KR20130141534A - 글리신 유도체 및 무스카린 수용체 길항제로서의 이들의 용도 - Google Patents

글리신 유도체 및 무스카린 수용체 길항제로서의 이들의 용도 Download PDF

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마우로 리카보니
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 무스카린 수용체 길항제로서 작용하는 알칼로이드 아미노에스터 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

글리신 유도체 및 무스카린 수용체 길항제로서의 이들의 용도{GLYCINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 무스카린 수용체 길항제(muscarinic receptor antagonist)로서 작용하는 글리신 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
무스카린(M) 수용체 길항제 약물로서 작용하는 4급 암모늄 염이 호흡기 질환의 치료를 위한 기관지 확장을 유도하는 요법에 현재 사용된다. 잘 알려진 M 수용체 길항제의 예는, 예를 들면 이프라트로피움 브로마이드 (ipratropium bromide) 및 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide)에 의해 나타내어진다.
선택적인 M3 수용체 길항제 약물로서 작용하는 몇몇의 화학적 계열(class)은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 예를 들면 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료를 위해 발달되어 왔다.
퀴누클리딘(quinuclidine) 카바메이트 유도체 및 M3 길항제로서 이들의 용도는, 예를 들면 WO 02/051841, WO 03/053966 및 WO 2008/012290에 개시되어있다.
상기 M 및 M3 수용체 길항제는 약물을 바로 작용 지점(site of action)으로 전달하여, 전신성 노출(systemic exposure) 및 전신성 흡수로 인한 임의의 원치않는 부작용을 제한하기 위해, 현재 흡입 경로를 통해 투여된다. 그러나, 비록 전신성 노출이 흡입 경로를 통해 감소될 수 있다고 하더라도, 종래의 화합물은 여전히, 적어도 잠재적으로, 전신성 흡수로 인한 원치않는 부작용을 나타낸다.
따라서, 높은 선택도 및 혈장의 불안정을 가지는 반면, 국소적으로 작용할 수 있는 M3 수용체 길항제를 제공하는 것이 매우 바람직하다. 일단 흡수되면, 상기 약물은, 무스카린 길항제의 전형적인 임의의 전신성 부작용이 없는 불활성 화합물로 분해된다.
WO 2010/072338은, 무스카린 수용체 길항제로서 작용하고, 추가로 상기 치료학적으로 바람직한 특성을 가지는, 아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 화합물을 기재한다.
놀랍게도, 하기 상세한 내용에 따라, 글리신 유도체는 상기 후자의 화합물에 비해 선택도 및 혈장 불안정성을 훨씬 더 향상시키고, 그에 따라 부작용도 최소화된다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 폐 내로 보다 지속적인 기관지 확장 효과를 생성할 수 있지만, 인간 혈장 안으로 전달 후 보다 지속적이고 빠르게 불활성 대사물질로 변형되기 때문에, 약한 마약(soft-drug)으로서 거동한다.
이러한 거동은 안전성에 관한 큰 이점을 제공한다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 무스카린 수용체 길항제로서 작용하는, 일반식 (I) 또는 (VI)의 글리신 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물, 치료학적 용도 및 기타 약학적 유효 성분, 이들 중, 예를 들면 호흡기 질병의 치료에 현재 사용되는 약학적 유효 성분, 예를 들면 베타2-아고니스트, 코르티코스테로이드, P38 MAP 키나아제 억제제, IKK2 억제제, HNE 억제제, PDE4 억제제, 류코트리엔 조절제(leukotriene modulator), NSAID 및 점액 조절제(mucus regulator)와의 조합에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 일반식 (I)의 글리신 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다
Figure pct00001
여기서:
R1은, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -N(R5)(R6), -CN, -CON(R5)2, -NHCO(R5), -COR5, -CO2R5, (C1-C10)알킬술파닐, (C1-C10)알킬술피닐, (C1-C10)알킬술포닐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카복실, (C1-C10)알콕시, 아릴, 아릴옥시 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, -H, 선형 또는 분지된 (C1-C10)알킬, (C2-C6)알케닐, 아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C10)헤테로시클로알킬, 아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 -OC(O)-, -SO2- 및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -N(R5)2, -CN, -CON(R5)2, -NHCO(R5), -CO(R5), -CO2(R5), (C1-C10)알킬술파닐, (C1-C10)알킬술피닐, (C1-C10)알킬술포닐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카복실, (C1-C10)알콕시, 아릴, 아릴옥시 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, -H, (C1-C10)알킬 및 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -N(R5)2, -CN, -CON(R5)2, -NHCO(R5), -CO(R5), -CO2(R5), (C1-C10)알킬술파닐, (C1-C10)알킬술피닐, (C1-C10)알킬술포닐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카복실, (C1-C10)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴(C1-C10)알킬렌옥시 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, -H, (C1-C10)알킬, 아릴, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 식 (i), (ii), (iii) 및 (iv)의 잔기(residue)로 이루어진 군으로부터 선택되고
Figure pct00002
여기서
m=1, 2 또는 3;
n=1, 2 또는 3;
A - 는 생리학적으로 허용가능한 음이온이고;
R4는 식 (Y)의 기이며
Figure pct00003
여기서,
p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
q는 0 또는 1 내지 4의 정수이며;
P는 부존재(absent) 또는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -N(R5)-, -CH=CH-, -N(R5)(SO2)-, -N(R5)(COO)-, -N(R5)(C(O))-, -S(O2)N(R5)-, -CO(O)N(R5)- 및 -C(O)N(R5)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -N(R5)2, -CN, -CON(R5)2, -NH(COR5), -CO(R5), -CO2(R5), (C1-C10)알킬술파닐, (C1-C10)알킬술피닐, (C1-C10)알킬술포닐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카복실, (C1-C10)알콕시, 아릴, 아릴옥시 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, H, 선형 또는 분지된 (C1-C10)알킬, (C2-C6)알케닐, 아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C10)헤테로시클로알킬, 아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5 및 R6은, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -CN, -CONH2, (C1-C10)알킬술파닐, (C1-C10)알킬술피닐, (C1-C10)알킬술포닐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카복실, (C1-C10)알콕시, 아릴, 아릴옥시 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, -H, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C10)알킬, 헤테로아릴, (C1-C10)알킬-헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한 일반식 (VI)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00004
여기서:
R1 , R2 , R3 및 G는 상기에서 정의한 바와 같고;
R7은 식 (v), (vi), (vii) 및 (viii)의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며
Figure pct00005
여기서
m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
식 (i) 내지 (viii)의 기(group) 내에서 별표(asterisk)는 나머지 분자와 부착 지점을 나타낸다.
본 개시에서, 달리 특정하지 않는 한, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다.
표현 "(C1-C10)알킬"은 탄소 원자의 수가 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 상기 기들의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이다.
표현 "(C2-C6)알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지된 탄소 사슬을 나타낸다. 상기 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등이다.
표현 "(C1-C10)알콕시"는 상기 알킬-옥시(예를 들면, 알콕시)기를 나타낸다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등이다.
유사하게, 표현 "(C1-C10)알킬술파닐", "(C1-C10)알킬술피닐", "(C1-C10)알킬술포닐" 또는 "(C1-C10)알킬카복실"은 각각 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO2- 또는 알킬-COO 기를 나타낸다.
표현 "(C3-C8)시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소원자들을 가지는 고리형의 비방향족 탄화수소 기를 의미한다. 예시들로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
표현 "(C5-C10)헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가, 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 대체된 (C5-C10)시클로알킬을 나타낸다.
표현 "아릴"은 6 내지 20, 바람직하게는 6 내지 15의 고리 원자들을 가지는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리계를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다.
표현 "아릴(C1-C6)알킬", "헤테로아릴(C1-C6)알킬 및 (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬은 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬 고리에 의해 추가로 치환된 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
표현 "아릴옥시"은 -O-아릴기를 나타낸다. 예는 페닐옥시일 수 있다.
표현 "(C1-C10)알킬렌"은 1 내지 10의 -CH2- 기를 가지는 사슬을 나타낸다. 예는 메틸렌일 수 있다.
표현 "(C1-C10)알킬렌옥시"는 -O(C1-C10)알킬렌을 나타낸다.
표현 "아릴(C1-C10)알킬렌옥시"는 아릴에 의해 추가로 치환된 (C1-C10)알킬렌옥시를 나타낸다. 예는 벤질옥시일 수 있다.
표현 "헤테로아릴"은 5 내지 20개, 바람직하게는, 5 내지 15의 고리원자들을 가지는 모노, 비- 또는 트리시클릭 고리계를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자 또는 헤테로방향족 기(예컨대, N, NH, S 또는 O)이다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 모노시클릭계의 예들로는, 예를 들면, 티오펜, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 이미다졸리딘 및 퓨란 잔기 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 비시클릭계의 예들로는, 벤조디옥솔(benzodioxole), 나프탈렌, 비페닐렌, 퓨린, 프테리딘(pteridine), 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 디히드로벤조디옥신, 디히드로벤조 디옥세핀(dioxepin) 및 벤조 옥사진(oxazine) 잔기 등을 포함한다.
유리하게는, 생리학적으로 허용 가능한 음이온 A-는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로아세테이트, 포메이트, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레이트(maleate), 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타트레이트(tartrate), 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된 것을 포함한다.
A- 음이온의 존재 이외에, 추가의 염기성 아미노기가 식 (I)의 화합물에 존재할 때마다, 앞서 나타낸 것 중, 추가의 생리학적으로 허용가능한 음이온이 존재할 수 있다. 유사하게, COOH 기와 같은 산성 기의 존재 하에, 대응(corresponding) 생리학적 양이온 염이 또한 존재할 수 있으며, 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리 토금속 이온을 포함한다.
일반식 (I) 또는 (VI)의 화합물 중 우선 바람직한 기는, G는 -OC(O)-, -SO2- 및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1은 할로겐 원자, -N(R5)(R6), (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카복실, (C1-C10)알콕시, 아릴옥시 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지된 (C1-C10)알킬, 아릴, (C3-C8)시클로알킬, 아릴(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C10)헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2는 H이고; R3 및 R6은 상기에서 정의한 바와 같다.
더 바람직하게는, 상기 계열 내에서, R1은 메틸, 에틸, 메톡시에톡실, tert-부틸, 에테닐, 시클로헥실, 페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 디플루오로페닐, 디메틸티아졸, 트리플루오로에틸, 페닐에틸, 시클로펜틸, 메틸에톡실, 옥소-페닐에틸, 티오페닐, 티아졸릴, 플루오로페닐, 아미노-페닐, tert-부톡시카보닐아미노-페닐 및 메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택된, 일반식 (I) 또는 (VI)의 화합물들이다.
상기 계열 내에서, 일반식 (I) 또는 (VI)의 화합물 중 다른 바람직한 기는, G, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같고; R3은 할로겐 원자, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 및 아릴(C1-C10)알킬렌옥시로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; R6은 상기 정의한 바와 같다.
일반식 (I) 또는 (VI)의 화합물 중 보다 더 바람직한 기는, G, R1 , R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같고, R6은 식 (i), (ii) 및 (iii)의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 A - 는 상기 정의한 바와 같고, R4는 식 (Y)기이고, 여기서 p는 0, 1 및 3이며, P는 -C(O)-이며, q는 0이고, W는 할로겐 원자, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, -OH 및 (C1-C10)알킬카복실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10)알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C5-C10)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 계열 내에서, 보다 더 바람직하게는, W가, 하나 이상의 할로겐 원자, OH, 메틸 및 메틸카복실에 의해 선택적으로 치환된, 페닐, 벤조티옥솔(benzothioxol), 티오페닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 일반식 (I) 또는 (VI)의 화합물이다.
구체적인 실시예에 따라, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다:
Figure pct00006
Figure pct00007

Figure pct00008

Figure pct00009

Figure pct00010

Figure pct00011
식 (I) 및 (VI)의 화합물은 R3이 H가 아닐 때, 적어도 하나의 키랄 중심을 나타낼 수 있다.
또한, R1 , R2 , R6 및 R7의 의미에 따라, 추가의 비대칭 중심이 식 (I) 및 (VI)의 화합물에 존재할 수 있음은 명확할 것이다. 그러므로, 본 발명은 또한 임의의 광학 입체 이성질체, 부분입체 이성질체 및 임의의 비율로의 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 실시예 중 하나에서, 고리 (i), (iii), (iv), (v), (vii), (viii) 및, m 및 n이 다를 때 (ii), (vi) 상의 키랄 중심은 R 배열을 보여준다.
본 발명에서, 부분입체 이성질체의 절대적인 배열은 항상 정의되는 것이 아니기 때문에, 이들은 부분입체 이성질체 1, 2 또는 이들의 혼합물로서 실시예에서 나타내어진다.
본 발명은 또한 식 (I) 또는 (VI) 화합물의 약학적 조성물 만을 제공하거나, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와의 혼합물 또는 조합을 제공한다.
본 발명은 또한 흡입에 의한 투여에 적합한 약학적 조성물, 예를 들면 흡입용(inhalable) 파우더, 분사제 포함 정량 에어로졸(metering aerosol) 또는 분사제가 없는(propellant-free) 흡입용 제제를 포함한다.
본 발명은 또한 약제로서의 용도를 위한 식 (I) 또는 (VI)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 기관지-폐쇄성(broncho-obstructive) 또는 염증성 질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료에서의 용도를 위한 식 (I) 또는 (VI)의 화합물을 제공한다.
추가의 특징에서, 본 발명은, 기관지-폐쇄성 또는 염증성 질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 식 (I) 또는 (VI)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 기관지-폐쇄성 또는 염증성 질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료용 방법을 제공하고, 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 일반식 (I) 또는 (VI)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 흡입에 의한 투여에 적합한 약학적 조성물, 예를 들면 흡입용 파우더, 분사제 포함 정량 에어로졸 또는 분사제가 없는 흡입용 제제를 포함한다.
본 발명은 또한, 식 (I) 및 (VI)의 화합물을 포함하는 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 및 연무(soft mist) 분무기일 수 있는 장치를 나타낸다.
본 발명은 또한 적절한 바이알(vial) 또는 용기 내 상기 약학적 조성물을 수용하고, 상기 바이알 또는 용기를 유지시키기 위해 적합한, 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 및 연무 분무기일 수 있는 장치를 포함하는 키트를 나타낸다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 식 (I) 또는 (VI)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 일반식 (III)의 화합물을
Figure pct00012
(b) 일반식 (II)의 화합물과 함께 반응시켜
Figure pct00013
일반식 (IV)의 대응 화합물을 제공
Figure pct00014
(c) 일반식 (IV) 및 (V)의 화합물 사이의 커플링(coupling)으로
Figure pct00015
일반식 (VI)의 화합물을 수득
Figure pct00016
(d) 적절한 이탈기인 A기에 연결된, 일반식 (Y)의 알킬화제에 의한 일반식 (VI)의 화합물을 알킬화하여
Figure pct00017
일반식 (I)의 화합물을 수득, 여기서 p, P, q, W, R1, R2, R3, R6 및 R7은 상기 보고된 의미를 가진다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 식 (VI)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 식 (IV)의 산을 하나 이상의 축합제(condensing agent)의 당량으로 처리하여 활성화된 중간체(intermediate)를 수득;
(b) 상기 활성화된 중간체를 일반식 (V)의 알코올과 함께 반응;
본 발명은 또한 하기를 포함하는 일반식 (VI)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 식 (IV)의 화합물(여기서, K=OH)을 식 (IV)의 대응(corresponding) 아실 할라이드(여기서, K=할라이드)로 전환
(b) 식 (IV)의 아실 할라이드를 식 (V)의 화합물과 반응
식 (I) 또는 (VI)의 화합물은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
식 (I) 또는 (VI)의 화합물의 제조를 위한 출발(starting) 물질 뿐만 아니라 공정의 임의의 반응물은 공지되거나 또는 공지된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 제조에서 사용될 수 있는 작동 조건은 하기에 보다 자세하게 기재되고, 하기 반응식 1에서 추가로 보고된다.
[반응식 1]
Figure pct00018
식 ( VI ) 및 (I)의 화합물의 제조 방법
본 발명에 보고된 화합물들은 일반식(II)의 화합물[여기서, K는 히드록실기 또는 적절한 보호(protecting) 히드록실기(예를 들면 K=(C1-C10)알콕시, 예를 들면 OMe) 중 하나 일 수 있다]로부터 출발하여 가장 편리하게 제조될 수 있다. 일반식 (II)의 화합물을 일반식 (III)의 화합물[여기서, z는, 적절한 이탈기(leaving group), 예를 들면, 할라이드(즉, 염소, 브롬, 불소) 또는 다른 R1-G기(예를 들면, R1이 tert-부틸기, G는 COO기 및 z는 -O-G-R1 기일 때, 화합물 (III)은 디-tert-부틸 디카보네이트 또는 Boc 무수물이고; R1이 메틸, G는 CO 및 z는 -O-G-R1 기일 때, 화합물 (III)은 아세트산 무수물이며; R1은 CF3, G는 SO2 및 z는 -O-G-R1 기일 때, 화합물 (III)은 트리플루오로메탄술폰산 무수물이다)로 치환된 산소이다]과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 문헌에서 보고된 표준 방법(standard procedure)에 따라 달성될 수 있다. 전형적인 방법에서, 식 (III)의 화합물을 적절한 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란 및 물) 내 식 (II)의 화합물의 용액에 첨가하여 일반식 (IV)의 대응 화합물을 제공한다. 상기 반응은 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 및 수산화 나트륨에 의해 편리하게 촉진된다. 상기 반응은 보통 30분 내지 74시간의 기간에 걸쳐 0℃ 내지 130℃의 온도 범위에서 수행된다. 상기 반응은 통상적인 가열(오일 베쓰 이용) 또는 마이크로웨이브 가열 하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 개방형 용기 또는 밀봉된 튜브 내에서 수행될 수 있다.
일반식 (III)의 시약은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 보고된 표준 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 (III)에서 z가 히드록실기(z=OH)일 때, 적절한 이탈기(예를 들면 무수물을 형성하기 위해 다른 R1-G 기로 치환된 산소 또는 할라이드)로 전환되거나 표준 아미드화 및 펩타이드 커플링 조건 하에서 식 (II)의 화합물에 축합될 수 있다.
일반식 (IV) 및 (V)의 화합물 사이의 커플링은 몇 가지 방식(적절한 반응의 조사는 Carey, F. A. 및 Sundeberg, R.J. Advanced Organic Chemistry, Third Edition (1990), Plenum Press, New York and London, pg 145에 의해 제공된다)으로 수행될 수 있다.
특히, K가 보호(protecting) 히드록실기인 경우, 보호기는 (V)와 커플링 전에 제거되어야 한다. 예를 들면, 만일 K=OMe라면, 에스터 모이어티(moiety)의 가수분해는, 상기 화합물 (IV)(여기서 K=OMe)를 적절한 용매(예를 들면, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등) 내 나트륨, 리튬 및 칼륨 히드록시드로부터 선택된 적절한 수용성 염기로 처리하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 실온(room temperature, RT)에서 1시간 내지 36시간에 걸쳐 진행된다.
대안(alternative) 1 - 전형적인 방법에서, 표준 아미드화 및 펩타이드 커플링 조건 하에, 화합물 (VI)은 식 (V) 및 (IV)의 화합물(여기서 K=OH) 사이의 축합(condensation)에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물 (IV)를 예를 들면 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 존재 내에서 카보디이미드(예를 들면 N,N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC) 등)와 같은 하나 이상 당량의 상업적으로 입수가능한 축합제로의 처리, 이어서 상기 활성화된 중간체를 알코올 (V)와의 반응에 의해, 식 (VI)의 화합물을 형성하게 된다. 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기가 또한 반응 혼합물 내에 존재할 수 있다. 상기 활성화된 중간체는 단리되거나, 또는 미리 형성되거나(pre-formed) 또는 현장에서(in situ) 생성될 수 있다. 커플링을 위한 적절한 용매는, 제한되지 않지만, 할로카본 용매(예를 들면 디클로로메탄), 테트라히드로퓨란, 디옥산 및 아세토니트릴을 포함한다. 상기 반응은 약 1시간 내지 72시간의 범위의 시간 동안 0℃ 내지 170℃의 온도 범위에서 진행된다. 상기 반응은 통상적인 가열(오일 베쓰 이용) 또는 마이크로웨이브 조사 하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 개방형 용기 또는 밀봉된 튜브 내에서 수행될 수 있다.
대안 2 - 본 발명의 일부 실시예에서, 식 (IV)의 화합물(여기서 K=OH)은 우선 대응 아실 할라이드(IV)(여기서 K=할라이드)로 전환된다. 상기 활성화(activation)는 문헌에 보고된 표준 방법 중 하나에 따라 달성될 수 있다. 예를 들면, 산 (IV)(여기서 K=OH)를, 디클로로메탄과 같은 할로카본 용매 내에서 촉매량(catalytic amount)의 디메틸포름아미드(DMF)의 존재 하에 하나 이상 당량의 옥살일 클로라이드(oxalyl chloride)로 0℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서의 처리는, 요구되는 아실 클로라이드 (IV)(여기서 K=Cl)를 제공한다.
알코올 (V)는, 이어서 공지된 방법을 사용하여 아실 할라이드(IV)와 반응된다. 상기 반응은 적절한 용매(예를 들면 디클로로메탄) 내 트리에틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기에 의해 촉진될 수 있다. 상기 반응은 1시간 내지 74시간의 기간에 걸쳐 0℃ 내지 130℃의 온도 범위에서 수행된다. 상기 반응은 통상적인 가열(오일 베쓰 이용) 또는 마이크로웨이브 가열 하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 개방형 용기 또는 밀봉된 튜브 내에서 수행될 수 있다.
대안 3 - 한편, 일반식 (VI)의 화합물을 제공하기 위한 알코올 (V)의 아실화(acylation)는, 산 (IV)(여기서 K=OH)를 현장에서 대응 아실 할라이드로 전환하는 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 알코올 (V)은 산 (IV)(여기서 K=OH)와 트리페닐포스핀 및 카본 테트라클로라이드 또는 디클로로메탄과 같은 할로카본 용매의 존재 하에 약 실온(RT)에서 16 시간의 최대 기간 내에 반응된다(Lee, J.B. J.Am.Chem.Soc., 1966, 88, 3440).
대안 4- 본 발명의 화합물의 다른 제조 방법에서, 산 (IV)(여기서 K=OH)는 적절한 용매(예를 들면 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란 및 DMF) 내 다른 상업적으로 입수가능한 활성화제, 예를 들면 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, PyBrOP) 또는 카보닐이미다졸과 약 RT에서 활성화될 수 있다. 알코올 (V)와 활성화된 중간체의 다음 반응은 원하는 식 (VI)의 화합물을 제공한다. 상기 반응은 또한 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기의 사용을 요구할 수 있고, 보통 대략 RT에서 진행한다.
대안 5- 본 발명의 화합물의 다른 제조 방법에서, 화합물 (VI)은, 전형적인 미츠노부 조건(Mitsunobu condition)(Kumara Swamy, K.C., Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651) 하에, 산 (IV)(여기서 K=OH) 및 알코올 (V) 사이의 축합에 의해 효율적으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 산 (IV) 및 알코올 (V)는, 테트라히드로퓨란과 같은 비양성자성 용매(aprotic solvent) 내 포스핀(예를 들면 트리페닐포스핀) 및 아자디카복실레이트 에스터(예를 들면 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트)의 존재 하에서 반응된다. 상기 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 약 30분 내지 72시간 범위의 시간 동안 진행한다.
본 발명의 일부 실시예에서, 일반식 (VI)의 화합물 내 R1-G- 기는 보호기(protecting group)로서 가장 편리하게 사용될 수 있고, 일반식 (VIII)의 화합물을 수득하기 위해 제거될 수 있다. 상기 보호기는 유기 합성의 표준 방법(Green T.W. and Wuts P.G.M.(1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons)에 따라 선택되고, 처리되며, 제거된다. 예를 들면, 만일 화합물 (VI)에서 R1이 tert-부틸이고, G는 O(CO)이면, tert-부틸옥시카보닐(boc) 보호기는 일반식 (VI)의 화합물을 염산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 프로톤성 산(protic acid)으로 처리함에 의해 절단될 수 있다. 탈보호(deprotection)를 위한 적절한 용매는, 이에 제한되지는 않지만, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄 및 메탄올을 포함한다. 물은 또한 반응 혼합물 내에 존재할 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 수 분 내지 72시간 범위의 시간 동안 진행한다.
일반식 (VIII)의 화합물은, 이어서 공지된 방법을 적용하여, 일반식 (III)의 화합물과 커플링되어 화합물 (VI)을 얻을 수 있다. 예를 들면, 커플링을 수행하기 위해 사용된 조건은, 반응식 1에서 화합물 (II) 및 (III) 사이에 커플링을 생성하기 위해 기재된 것들 중 선택될 수 있다.
일반식 (VI)의 화합물은 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물로써 얻어질 수 있다. 예컨대, R7이 식 (V)기인 경우에, 알코올은 R 또는 S 배열을 특징으로 한다. 만일 R-거울상이성질체(enantiomer)가 사용되면, 식 (VI)의 화합물은 S-R 배열, R-R배열, 또는 부분입체이성질체(R-R 및 S-R 배열)의 혼합물로서 수득될 수 있다.
부분입체이성질체의 혼합물은 반응식 1의 식 (I)의 화합물로 전환되거나, 분해되어 두 개의 단일 입체이성질체로 제공될 수 있고, 이것은 차례로 반응식 1의 식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 분리는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 방법은 특별히 제한되는 것은 아니나, 크로마토그래피 정제, 분취 HPLC 정제 및 결정화를 포함한다. 예를 들면, 두 개의 부분입체이성질체들은 DCM 및 메탄올 등과 같은 적절한 용매 또는 용매들의 혼합으로 용리하는(eluting) 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 본 발명의 다른 방법으로, 부분입체이성질체의 분리는 키랄 정지상, 예를 들면, Chiralpack® AY 또는 Chiralcel OD® 또는 Chiralcel OZ®로 충진된 컬럼을 이용하고, 예를 들면, 아세토니트릴로, 및/또는 아세토니트릴 및 알코올의 혼합물로 용리하여 얻을 수 있다. 한편, 부분입체이성질체의 분리는 적절한 염(예를 들면, D-타르타르산(tartaric acid))의 형성 후에 또는 유리 염기(free base)로서 적절한 용매(예를 들면, 에틸 에테르 및 아세톤)로부터의 결정화에 의해 가장 편리하게 수행될 수 있다.
할라이드(예를 들면, 브롬, 요오드, 염소) 및 설포네이트 에스터(즉, 토실레이트(tosylate), 트리플레이트(triflate), 메실레이트(mesylate))로 이루어진 군으로부터 선택된 적절한 이탈기 A에 연결된, 일반식 (Y)의 알킬화제에 의한 일반식 (VI)의 화합물의 알킬화(alkylation)는, 일반식 (I)의 화합물을 제공한다. 이러한 종류의 반응은 대체로 몇몇 상이한 조건들 하에 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 상기 반응은 그 자체 즉, 용매 부재하(neat)에서, 또는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, DMF, DMSO 및 테트라히드로퓨란으로부터 선택된 적절한 용매 내에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 몇 분 내지 72시간 범위의 시간 동안 0℃ 내지 170℃의 온도에서 진행된다. 상기 반응은 통상적인 가열(오일 베쓰 이용) 또는 마이크로웨이브 조사 하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 개방형 용기 또는 밀봉된 튜브 내에서 수행될 수 있다.
반응식 1에서 일반식 (I)의 화합물은, 최종 생성물로서 고려되거나 또는 추가로 반응시켜 일반식 (I)의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 따라서, 일반식 (I) 내에 R1 , R2 , R3 또는 R6기의 모이어티(moiety)는 산화, 환원, 또는 절단(cleavage) 반응(예를 들면, 필요한 보호기를 제거하기 위하여)을 거쳐, 일반식 (I)의 다른 최종 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(carrier), 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed.,Mack Pub. N.Y., U.S.A.에 기재되어 있는 것들과의 혼합물로 일반식 (I) 또는 (VI)의 화합물의 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally), 및 주입(infusion)), 흡입, 직장, 질내, 국소(topically), 국부(locally), 경피, 및 안구(ocular) 투여에 의해 수행될 수 있다.
정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크 분말(bulk powder)과 같은 고체 형태을 포함하는 다양한 고체 경구 복용 형태(dosage form)를, 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 공지된 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로스, 만니톨, 락토스, 전분) 및 제한되지 않지만, 현탁제, 용해제(solubilizer), 완충제, 결합제(binder), 붕괴제(disintegrant), 보존제(preservative), 착색제(colorant), 풍미제(flavor), 윤활제 등을 포함하는 부형제(excipient)와 조합하여 투여할 수 있다. 서방성(time release) 캡슐, 정제 및 젤은 또한 유리하다.
수성 및 비수성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixir)를 포함하는 다양한 액체 경구 복용 형태를 본 발명의 화합물을 투여하는데 또한 사용할 수 있다. 상기 복용 형태는 또한 본 발명의 화합물을 유화 및/또는 현탁시키기 위한 제제 뿐만 아니라 물과 같은 적절한 공지의 불활성 희석제, 보존제, 습윤제, 감미제(sweentener), 풍미제와 같은 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 등장성(isotonic) 살균 용액의 형태로 정맥주사할 수 있다. 또한 다른 조제(preparation)도 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장투여용 좌약은 화합물을 코코아 버터, 살리실산염(salicylates) 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 부형제와 혼합시켜서 제조될 수 있다.
질내(vaginal) 투여용 제제는, 유효 성분 외에도 당업계에 공지된 적절한 담체를 포함하는 크림, 젤, 페이스트, 폼, 또는 비말(spray formula)의 형태일 수 있다.
국소투여용 약학 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 크림, 연고, 도찰제(liniments), 로션, 에멀젼, 현탁액, 젤, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 점적제(drops)의 형태일 수 있다. 국소투여는 또한 경피 패치와 같은 수단에 의한 경피투여를 포함할 수 있다.
기도질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
흡입용(inhalable) 조성물은 흡입용 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제가 없는 흡입용 제제를 포함한다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 공지된 단일(single) 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 일반적으로 비독성이고 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
히드로플루오로알칸과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제가 없는 흡입용 제제는 용액 또는 수용성, 알코올 또는 수성알콜(hydroalcoholic) 매질 내 현탁액의 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)로 또는 연무(soft-mist) 분무기로 전달할 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성화제(active agent) 단독으로 또는, 호흡기 질환의 치료에 현재 사용되고 있는 약학적 유효 성분, 예를 들면, 베타2-아고니스트, 코르티코스테로이드, P38 MAP 키나아제 억제제, IKK2 억제제, HNE 억제제, PDE4 억제제, 류코트리엔 조절제, NSAID 및 점액 조절제(mucus regulator)과의 조합으로 투여될 수 있다.
본 발명은 식 (I) 또는 (VI)의 화합물과, GSK-642444, 인다카테롤(indacaterol), 밀베테롤(milverterol), 아르포모테롤(arformoterol), 살부타몰(salbutamol), 레발부테롤(levalbuterol), 터부탈린(terbutaline), AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, 밤부테롤(bambuterol), 이소프로테레놀(isoproterenol), 프로카테롤(procaterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 리프로테롤(reproterol), 페노테롤(fenoterol) 및 ASF-1020으로 이루어진 군으로부터 선택된 베타2-아고니스트와의 조합을 또한 제공한다.
본 발명은 식 (I) 또는 (VI)의 화합물과, 프로피오네이트(propionate), 시클레소니드(ciclesonide), 모메타손 프로에이트 (mometasone furoate), 및 부데소니드(budesonide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 코르티코스테로이드와의 조합을 또한 제공한다.
본 발명은 식 (I) 또는 (VI)의 화합물과, 세마피모드(semapimod), 탈마피모드(talmapimod), 피르페니돈(pirfenidone), PH-797804, GSK-725, 미노킨(minokine) 및 로스마피모드(losmapimod)로 이루어진 군으로부터 선택되는 P38 억제제와의 조합을 또한 제공한다.
본 발명은 또한 식 (I) 또는 (VI)의 화합물과, IKK2 억제제와의 조합을 제공한다.
본 발명은 식 (I) 또는 (VI)의 화합물과, AAT, ADC-7828, 에리바(Aeriva), TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, 레스프리바(respriva), AZD-9668, 제마이라(zemaira), AAT IV, PGX-100, 엘라핀(elafin), SPHD-400, 프로라스틴(prolastin) C 및 흡입된 프로라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HNE 억제제와의 조합을 또한 제공한다.
본 발명은 식 (I) 또는 (VI)의 화합물과, AN-2728, AN-2898, CBS-3595, 아프레밀라스트(apremilast), ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, 시팜필린(cipamfylline), 실로밀라스트(cilomilast), 로플루밀라스트(roflumilast), BAY19-8004, 및 SCH-351591, AN-6415, 인더스(indus)-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, 오글레밀라스트(oglemilast), OX-914, 테토밀라스트(tetomilast), MEM-1414 및 RPL-554로 이루어진 군으로부터 선택된 PDE4 억제제와의 조합을 또한 제공한다.
본 발명은 몬테루카스트(montelukast), 자피르루카스트(zafirlukast) 및 프란루카스트(pranlukast)로 이루어진 화합물과의 조합을 또한 제공한다.
본 발명은 식 (I) 또는 (VI)의 화합물과, 이부프로펜(ibuprofen) 및 케토프로펜(ketoprofen)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 NSAID와의 조합을 또한 제공한다.
본 발명은 식 (I) 또는 (VI)의 화합물과, INS-37217, 디쿼포솔(diquafosol), 시베나뎃(sibenadet), CS-003, 탈네탄트(talnetant), DNK-333, MSI-1956 및 제피티닙(gefitinib)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 점액 조절제(mucus regulator)와의 조합을 또한 제공한다.
본 발명의 화합물의 복용량은, 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로, 복용량 간격의 빈도, 활용되는 특정 화합물, 효능, 독성학적 프로파일, 및 화합물의 약물동역학적 프로파일(pharmacokinetic profile)을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
유리하게는, 식 (I) 또는 (VI)의 화합물은, 예를 들면, 0.001 내지 1000 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다.
식 (I) 또는 (VI)의 화합물을 흡입 경로로 투여할 때, 0.001 내지 500 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 200 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 바람직하게 제공된다.
식 (I) 또는 (VI)의 화합물은 M3 길항제(antagonist)가 활성을 가지는 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다. 상기 질환은, 천식과 COPD와 같은 염증 관련 질환, 급성 비염; 소화성 궤양과 같은 위장관 관련 질환; 급성 심근 경색증과 같은 심혈관계 관련 질환; 신산통(renal colic)과 같은 비뇨생식관 관련 질환; 항콜린에스테라제 및 버섯독(mushroom poisoning); 마취에서의 용도; 안과에서의 용도를 포함한다.
이들은 또한, 파킨슨증상(Parkinsonism) 및 멀미(motion sickness)와 같은 신경 및 정신의학적 질병을 포함한다.
바람직하게는, 식 (I) 또는 (VI)의 화합물은, 천식 및 COPD의 경증(mild) 상태부터 급성의 중증(severe) 상태와 같은 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
기타 호흡기 질환은, 기관지염, 모세기관지염(bronchiolitis), 기관지확장증(bronchiectasis), 급성 비인두염, 급성 및 만성 축농증, 상악동염(maxillary sinusitis), 인두염(pharyngitis), 편도염(tonsillitis), 후두염, 기관염(tracheitis), 후두개염, 급성 폐쇄성 후두염(croup), 편도 및 아데노이드의 만성 질환, 편도 및 아데노이드의 비대, 편도 주위 농양, 비염, 코의 농양 또는 궤양, 폐렴, 바이러스 및 박테리아 폐렴, 기관지 폐렴, 인플루엔자, 외인성 알레르기성 폐포염, 탄광부 진폐증, 석면폐증, 진폐증, 폐병증(pneumonopathy), 화학 연기, 증기 및 다른 외부 물질로 인한 호흡기 상태, 폐기종(emphysema), 흉막염, 기흉, 폐와 종격(mediastinum)의 농양, 폐울혈(pulmonary congestion) 및 체액침하(hypostasis), 염증후 폐섬유증 (postinflammatory pulmonary fibrosis), 다른 폐포 및 벽측폐포 폐병증(alveolar and parietoalveolar pneumonopathy), 특발성 섬유 폐포염, Hamman-Rich 증후군, 무기폐(atelectasis), ARDS, 급성 호흡기 부전, 종격염(mediastinitis)를 포함한다.
본 발명은 하기 실시예들에 의해 추가로 기재될 것이다.
I = 중간체(intermediate)
C = 화합물
실시예 1
(R)-3-((R)-2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐 에틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C2 의 부분입체이성질체 1)의 제조
[반응식 2]
Figure pct00019
(R)-((R)- 퀴누클리딘 -3-일) 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-페닐아세테이트( C1의 부분입체이성질체 1)의 제조
(R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트산(1.00 g, 3.98 mmol), (R)-퀴누클리딘-3-올(0.51 g, 3.98 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(0.64 g, 4.78 mmol) 및 DCC(0.98 g, 4.78 mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서 THF를 진공 하에 제거하고 잔사를 EtOAc 및 2M K2CO3 사이에 분배(partition)하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조(evaporate to dryness)시켰다. 조물질(crude)을 플래시(flash) 크로마토그래피(DCM/MeOH=98/2 내지 95/5)에 의해 정제하여 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트를 수득하였다(612 mg; 43% 수율).
Figure pct00020
(R)-3-((R)-2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 제조( C2 의 부분입체이성질체)
2-브로모-1-페닐에탄온(27.6 mg, 0.14 mmol)을, EtOAc(3 ml) 내 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C1의 부분입체이성질체 1)(50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 밤새 교반하였다. 침전물을 흡인 여과(suction filtration)에 의해 수거하고 Et2O로 세척하여 (R)-3-((R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(65 mg; 84% 수율).
Figure pct00021
실시예 2
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드( C2 )의 제조
[반응식 3]
Figure pct00022
2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-페닐아세트산( I3 )의 제조:
수산화나트륨(50 ml, 100 mmol) 내 2-아미노-2-페닐아세트산(2.00 g, 13.2 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(3.47 g, 15.9 mmol)의 혼합물을 RT에서 1시간 교반하였다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 수용상(aqueous phase)을 HCl로 pH 약 5까지 산성화하며, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하며, 증발 건조시켜 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트산(1.42, g; 43% 수율)을 제공하였다. 상기 화합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세테이트(C1)의 제조
건조 THF(70 ml) 내 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트산(I3)(2.00 g, 7.96 mmol), (R)-퀴누클리딘-3-올(1.21 g, 9.55 mmol), HOBt(1.46 g, 9.55 mmol) 및 DCC(1.97 g, 9.55 mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서, THF를 증발시키고, 조 물질을 DCM으로 취하고(take up), 2M K2CO3 및 염수(brine)로 2회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하며, 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=95/5)로 정제하여 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(1.68 g; 58.5% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00023
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드( C2 )의 제조:
2-클로로-1-페닐에탄온(30.0 mg, 0.19 mmol)을 EtOAc(2 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C1)(70.0 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 Et2O(1 ml)를 첨가하고, 상기 반응물을 초음파 처리하였다. 고체를 흡인 여과에 의해 수거하여, (3R)-3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드(54.6 mg; 55% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00024
Figure pct00025
표 1에 열거된 화합물들을, 화합물 C1 및 적절한 상업적으로 입수가능한 알킬화제로부터 출발하여, C2에 대해 전술한 바와 같이 수득하였다.
[표 1]
Figure pct00026

Figure pct00027

Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030

실시예 3
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2-(티오펜-3-일)에틸)-1- 아조니아비시클로 [2.2.2]-옥탄 브로마이드( C17 )의 제조
[반응식 4]
Figure pct00031
2-브로모-1-(티오펜-3-일)에탄온(39.8 mg, 0.19 mmol)을 에틸 아세테이트(2 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C1)(70.0 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 밤새 교반하였다. Et2O(1 ml)를 첨가하고, 고체를 흡인 여과에 의해 수거하였다. 상기 화합물을 추가로 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=95/5)에 의해 정제하여 (3R)-3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-(티오펜-3-일)에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]-옥탄 브로마이드(55.6 mg; 51% 수율)를 얻었다.
Figure pct00032
실시예 4
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1- 메틸 -1- 아조니아비 시클로[ 2.2.2]옥탄 요오다이드(C18)의 제조
[반응식 5]
Figure pct00033
메틸 요오다이드(8.6 ㎕, 0.14 mmol)를 에틸 아세테이트 (2 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C1)(50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 밤새 교반하였다. Et2O(1 ml)를 첨가하고, 침전물을 흡인 여과에 의해 수거하며, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 생성물을 추가로 분취 HPLC에 의해 정제하여 (3R)-3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-메틸-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 요오다이드(24.2 mg; 35% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00034
표 2에 열거된 화합물을, 중간체 C1 및 (3-브로모프로폭시)벤젠으로부터 출발하여, C18에 대해 전술한 바와 같이 수득하였다.
[표 2]
Figure pct00035
실시예 5
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-(2-메톡시페닐)-2- 옥소에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C20 )의 제조
[반응식 6]
Figure pct00036
2-브로모-1-(2-메톡시페닐)에탄온(45.8 mg, 0.20 mmol)을 아세토니트릴(3 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C1)(72.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 밤새 교반하였다. 생성물을 흡인 여과에 의해 수거하여, (3R)-3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(112 mg; 95% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00037
표 3에 열거된 화합물을, 중간체 C1 및 3-(클로로메틸)-5-페닐-1,2,4-옥사디아졸로부터 출발하여, C20에 대해 전술한 바와 같이 수득하였다.
[표 3]
Figure pct00038
실시예 6
(3R)-1-(2- tert - 부톡시 -2- 옥소에틸 )-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 페닐 아세톡시)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C22 )의 제조
[반응식 6]
Figure pct00039
tert-부틸 2-브로모아세테이트(29.5 ㎕, 0.20 mmol)를 아세토니트릴(3 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C1)(72 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 밤새 교반하였다. 생성물을 흡인 여과에 의해 수거하고, 이어서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=98/2 내지 95/5)로 정제하여, (3R)-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(97 mg; 87% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00040
표 4에 열거된 화합물들을, 중간체 C1 및 2-브로모-1-(2-니트로페닐)에탄온 또는 2-브로모-1-(2-히드록시페닐)에탄온으로부터 출발하여, C22에 대해 전술한 바와 같이 수득하였다.
[표 4]
Figure pct00041

실시예 7
(3R)-3-(2-( 메톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1-아조니아비시클로[ 2.2.2]옥탄 브로마이드( C27 )의 제조
[반응식 8]
Figure pct00042
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-아미노-2- 페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)의 제조
THF(20 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C1)(1.25 g, 3.47 mmol)의 용액에, 37% 염화 수소(2.00 ml, 24.3 mmol)을 적가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 고체로서 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(1.16 g; 정량적(quantitative) 수율)를 수득하였다. 상기 화합물을 다음 단계에서 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-( 메톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세테이트(C26)의 제조
DCM(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)(150 mg, 0.45 mmol)의 현탁액(suspension)에, 트리에틸아민(188 ㎕, 1.35 mmol) 및 메틸 카보노클로리데이트[methyl carbonochloridate](41.7 ㎕, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 취하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(메톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(58.0 mg; 40% 수율)를 수득하였다. 상기 화합물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(3R)-3-(2-( 메톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1-아조니아비시클로[ 2.2.2]옥탄 브로마이드( C27 )의 제조
EtOAc(3 ml) 및 CH3CN(1 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(메톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C26)(58.0 mg, 0.18 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(39.9 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=95/5 내지 92/8)로 정제하고, 생성되는 생성물을 i-Pr2O와 함께 분쇄하여(triturate), (3R)-3-(2-(메톡시카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(55.2 mg; 58.6% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00043
실시예 8
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-아미노-2- 페닐아세테이트(I30)의 제조
[반응식 9]
Figure pct00044
2-( 벤질옥시카보닐아미노 )-2-페닐아세트산( I28 )의 제조
0℃에서 교반된, 2N 수산화나트륨(1.65 ml, 3.31 mmol) 내 2-아미노-2-페닐아세트산(500 mg, 3.31 mmol)의 용액에, 벤질 카보노클로리데이트[benzyl carbonochloridate](512 ㎕, 3.64 mmol) 및 2N 수산화나트륨(1.82 ml, 3.64 mmol)을 동시에 2개의 다른 주사기로부터 적가하였다. 상기 반응물을 45분 동안 RT에서 교반하여, 침전물이 나타났다. 물을 첨가하고, 용액을 Et2O로 추출하였다. 수용상을 1N HCl로 산성화하고, 원하는 생성물을 다시 Et2O로 추출하였다. 결합된(combined) 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세트산(855 mg; 91% 수율)을 수득하였다.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-( 벤질옥시카보닐아미노 )-2- 페닐아세테이트(C29)의 제조
THF(20 ml) 내 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세트산(I28)(855 mg, 3.00 mmol)의 용액에, (R)-퀴누클리딘-3-올(457 mg, 3.60 mmol), N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민[N,N'-methanediylidenedicyclohexanamine](742 mg, 3.60 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(486 mg, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 취하고, 불용성(insoluble) 고체를 여과 제거하며(filter off), 투명한(clear) 용액을 Na2CO3 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며 증발시켰다. 생성되는 조물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=9/1)에 의해 정제하여 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(벤질옥시-카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(925 mg; 78% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00045
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-아미노-2- 페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I30)의 제조
MeOH(7 ml) 및 37% 염화수소(20.8 ㎕, 0.25 mmol) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C29)(100 mg, 0.25 mmol)의 용액을, 활성탄(activate carbon) 상의 팔라듐 존재 하에(10 mg, 9.40 μmol), 파르 장치(Parr apparatus) 내에서 3시간 동안, 수소 대기 하(25 psi), RT에서 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을 MeOH 및 이어서 MeOH/NH4OH(97/3)으로 용리하는(eluting) SCX 카트리지에 의해 정제하여, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(55.0 mg; 65.1% 수율)를 수득하였다.
실시예 9
(3R)-3-(2-( 벤질옥시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C31 )의 제조
[반응식 10]
Figure pct00046
EtOAc(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C29)(100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 2-브로모-1-페닐에탄온(55.5 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성되는 조 물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=93/7)에 의해 정제하여 (3R)-3-(2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(127.5 mg; 85% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 10
(R)-((R)- 퀴누클리딘 -3-일) 2-( 벤질옥시카보닐아미노 )-2-페닐아세테이트( C31 의 부분입체이성질체 1)의 제조
[반응식 11]
Figure pct00048
(R)-((R)- 퀴누클리딘 -3-일) 2-( 벤질옥시카보닐아미노 )-2-페닐아세테이트( C29 의 부분입체이성질체 1)의 제조
(R)-퀴누클리딘-3-올(214 mg, 1.68 mmol), N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민(347 mg, 1.68 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(227 mg, 1.68 mmol)을 THF(15 ml) 내 (R)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세트산(400 mg, 1.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. DCM을 첨가하고, 불용성 고체를 여과 제거하였다. 유기상을 Na2CO3 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며 증발시켰다. 조 물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=9/1)에 의해 정제하여 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(63 mg; 11.4% 수율)를 수득하였다. ((R)-퀴누클리딘-3-일 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트 또한 수거하였다(300 mg; 54.2% 수율)).
Figure pct00049
Figure pct00050
(R)-3-((R)-2-( 벤질옥시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C31 의 부분입체이성질체 1)의 제조
EtOAc(3 ml) 내 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(40 mg, 0.10 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(22.2 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하며, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=93/7)에 의해 정제하여 (R)-3-((R)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(45.0 mg; 74.8% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 11
(3R)-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-3-(2- 페닐 -2-(비닐옥시카보닐아미노) 아세톡시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C33 )의 제조
[반응식 12]
Figure pct00052
(R)- 퀴누글리딘 -3-일 2- 페닐 -2-( 비닐옥시카보닐아미노 )아세테이트( C32 )의 제조
DCM(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)(110 mg, 0.33 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민(138 ㎕, 0.99 mmol) 및 비닐 카보노클로리데이트(36.2 ㎕, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 취하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켜, (R)-퀴누글리딘-3-일 2-페닐-2-(비닐옥시카보닐아미노)아세테이트(70 mg; 64% 수율)를 수득하였다. 생성물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(3R)-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-3-(2- 페닐 -2-( 비닐옥시카보닐아미노 ) 아세톡시 )-1-아 조니아비시클로[2.2.2]옥 탄 브로마이드( C33 )의 제조
EtOAc(2 ml) 및 아세토니트릴(0.5 ml) 내 (R)-퀴누글리딘-3-일 2-페닐-2-(비닐옥시카보닐아미노)아세테이트(C32)(70.0 mg, 0.21 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(46.4 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 생성되는 고체를 i-Pr2O/EtOAc(1/1)로 분쇄하여, (3R)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2-페닐-2-(비닐옥시카보닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(82.4 mg; 73% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 12
(3R)-3-(2-( 에톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1-아조니아비시클로[ 2.2.2]옥탄 브로마이드( C35 )의 제조
[반응식 13]
Figure pct00054
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-( 에톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세테이트(C34)의 제조
DCM(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)(110 mg, 0.33 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민(138 ㎕, 0.99 mmol) 및 에틸 카보노클로리데이트(38 ㎕, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. EtOAc로 첨가하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(에톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(60 mg; 55% 수율)를 수득하였다. 상기 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(3R)-3-(2-( 에톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1-아조니아비시클로[ 2.2.2]옥탄 브로마이드( C35 )의 제조
EtOAc(2 ml) 및 아세토니트릴(0.5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(에톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C34)(60.0 mg, 0.18 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(39.5 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 생성되는 고체를 i-Pr2O/EtOAc(1/1)로 분쇄하여, (3R)-3-(2-(에톡시카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(76 mg; 80% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 13
(3R)-3-(2-(( 메톡시에톡시 ) 카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐 에틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C37 )의 제조
[반응식 14]
Figure pct00056
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-((2- 메톡시에톡시 ) 카보닐아미노 )-2-페닐아세테이트( C36)의 제조:
DCM(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)(150 mg, 0.45 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민(188 ㎕, 1.35 mmol) 및 2-메톡시에틸 카보노클로리데이트(63 ㎕, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 취하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켜, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-((2-메톡시에톡시)카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(73.0 mg; 45% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-((2- 메톡시에톡시 ) 카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C37 )의 제조
EtOAc(3 ml) 및 아세토니트릴(1 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-((2-메톡시에톡시)카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C36)(73.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(44.1 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시키며, 생성되는 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=95/5 내지 93/7)에 의해 정제하였다. 생성물을 i-Pr2O로 분쇄하여, (3R)-3-(2-((2-메톡시에톡시)카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(61.3 mg; 54% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 14
(3R)-3-(2-( 시클로헥실옥시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C39 )의 제조
[반응식 15]
Figure pct00058
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-( 시클로헥실옥시카보닐아미노 )-2-페닐아세테이트( C38)의 제조
DCM(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)(150 mg, 0.45 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민(188 ㎕, 1.35 mmol) 및 시클로헥실 카보노클로리데이트(78 ㎕, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다.
잔사를 EtOAc로 취하고, 물 및 염수로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켜, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(시클로헥실옥시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(105 mg; 60% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-( 시클로헥실옥시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C39 )의 제조
EtOAc(3 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(시클로헥실옥시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C38)(105 mg, 0.27 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(59.5 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=95/5 내지 93/7)에 의해 정제하여, (3R)-3-(2-(시클로헥실옥시카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(83.8 mg; 53% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 15
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-p- 톨릴아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐 에틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C42 )의 제조
[반응식 16]
Figure pct00060
2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-p- 톨릴아세트산(I40)의 제조:
THF(30 ml) 및 물(30 ml) 내 2-아미노-2-p-톨릴아세트산(1.00 g, 6.05 mmol)의 현탁액에, 2N 수산화나트륨(30.3 ml, 60.5 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(2.64 g, 12.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 THF를 증발시켰다. 잔존하는 수용상을 냉각하고, 37% HCl로 pH 1까지 산성화시켰다. 원하는 화합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-p-톨릴아세트산(1.29 g; 80% 수율)를 수득하였다.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-p- 톨릴아세테이트(C41) 의 제조
THF(70 ml) 내 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-p-톨릴아세트산(I40)(1.29 g, 4.86 mmol)의 용액에, N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민(1.20 g, 5.83 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(0.79 g, 5.83 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-올(0.74 g, 5.83 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 취하고, 불용성 고체를 여과 제거하며, 유기 용액을 aq. Na2CO3 및 이어서 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/MeOH=8/2 내지 7/3)에 의해 정제하여 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-p-톨릴아세테이트(1.03 g; 57% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-p- 톨릴아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C42 )의 제조:
EtOAc(3 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-p-톨릴아세테이트(C41)(100 mg, 0.27 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(58.5 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 36시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 우선 i-Pr2O로 분쇄하며, 이어서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=95/5 내지 9/1)에 의해 정제하여, (3R)-3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-p-톨릴아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(94.4 mg; 62% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00061
Figure pct00062
실시예 16
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(4- 메톡시페닐 ) 아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C45 )의 제조
[반응식 17]
Figure pct00063
2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(4- 메톡시페닐 )아세트산( I43 )의 제조:
THF(30 ml) 및 물(30 ml) 내 2-아미노-2-(4-메톡시페닐)아세트산(360 mg, 1.99 mmol)의 현탁액에, 2N 수산화나트륨(20 ml, 40.0 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(867 mg, 3.97 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 잔존하는 수용상을 냉각하고, 37% HCl로 pH 1까지 산성화시켰다. 원하는 화합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-메톡시페닐)아세트산(430 mg; 77% 수율)을 제공하였다.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(4- 메톡시페닐 )아세테이트( C44)의 제조
건조 THF(60 ml) 내 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-메톡시페닐)아세트산(I43)(1.39 g, 4.94 mmol)의 용액에, N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민(1.22 g, 5.94 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(802 mg, 5.94 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-올(755 mg, 5.94 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 취하고, 불용성 고체를 여과 제거하며, 유기 용액을 aq. Na2CO3 및 이어서 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=95/5 내지 93/7)에 의해 정제하여 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-메톡시페닐)아세테이트(630 mg; 33% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(4- 메톡시페닐 ) 아세톡시 )-1-(2-옥소-2-페 닐에 틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C45 )의 제조
EtOAc(2 ml) 및 아세토니트릴(2 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-메톡시페닐)아세테이트(C44)(70.0 mg, 0.18 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(39.3 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시키고, 생성되는 무색의 오일을 우선 i-Pr2O/EtOAc(10/1) 및 이어서 i-Pr2O과 함께 분쇄하여, (3R)-3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-메톡시페닐)아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(60.9 mg; 58% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00064
Figure pct00065
실시예 17
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(4- 클로로페닐 ) 아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C48 )의 제조
[반응식 18]
Figure pct00066
2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(4- 클로로페닐 )아세트산( I46 )의 제조:
THF(30 ml) 및 물(30 ml) 내 2-아미노-2-(4-클로로페닐)아세트산(1.50 g, 8.08 mmol)의 현탁액에, 2N 수산화나트륨(40.4 ml, 81.0 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(3.53 g, 16.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 잔존하는 수용상을 냉각하고, 37% HCl로 pH 1까지 산성화시켰다. 원하는 화합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-클로로페닐)아세트산(2.17 g; 94% 수율)을 제공하였다.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(4- 클로로페닐 )아세테이트( C47)의 제조
건조 THF(70 ml) 내 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-클로로페닐)아세트산(I46)(2.17 g, 7.58 mmol)의 용액에, N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민(1.88 g, 9.10 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(1.23 g, 9.10 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-올(1.16 g, 9.10 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 취하고, 불용성 고체를 여과 제거하며, 유기 용액을 aq. Na2CO3 및 이어서 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/MeOH=8/2 내지 85/15)에 의해 정제하여 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-클로로페닐)아세테이트(1.33 g; 44% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(4- 클로로페닐 ) 아세톡시 )-1-(2-옥소-2-페 닐에 틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C48 )의 제조:
EtOAc(3 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-클로로페닐)아세테이트(C47)(100 mg, 0.25 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(55.4 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 36시간 동안 교반하고, 이어서 두번째 부분(portion)의 2-브로모-1-페닐에탄온(50.4 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 유기상을 aq. Na2CO3 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 증발시켰다. 조 물질을 아세토니트릴(3 ml) 내에 용해시키고, 2-브로모-1-페닐에탄온(60.0 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 100℃에서 45분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=95/5 내지 9/1)에 의해 정제하여, (3R)-3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-클로로페닐)아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(62.5 mg; 42% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 18
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C51 )의 제조
[반응식 19]
Figure pct00068
2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(4- 플루오로페닐 )아세트산( I49 )의 제조
아세톤(50 ml) 및 2N 수산화나트륨(50 ml, 100 mmol) 내 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세트산(1.00 g, 5.91 mmol)의 용액에, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.29 g, 5.91 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 아세톤을 증발시키고, 수용상을 37% HCl로 pH 1까지 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 생성되는 오일을 석유 에테르와 함께 분쇄하여, 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세트산(725 mg; 45% 수율)을 제공하였다.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(4- 플루오로페닐 )아세테이트( C50)의 제조
THF(20 ml) 내 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세트산(I49)(725 mg, 2.69 mmol)의 용액에, N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민(667 mg, 3.23 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(437 mg, 3.23 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-올(411 mg, 3.23 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 취하고, 불용성 고체를 여과 제거하며, 유기 용액을 aq. Na2CO3 및 이어서 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=95/5 내지 93/7)에 의해 정제하여 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세테이트(410 mg; 40% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C51 )의 제조
EtOAc(2 ml) 및 아세토니트릴(2 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세테이트(C50)(60.0 mg, 0.16 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(34.7 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 생성되는 잔사를 i-Pr2O/EtOAc(10/1) 및 이어서 i-Pr2O와 함께 분쇄하여, (3R)-3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(46.1 mg; 50% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 19
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(3- 플루오로페닐 ) 아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C54 )의 제조
[반응식 20]
Figure pct00070
2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(3- 플루오로페닐 )아세트산( I52 )의 제조:
THF(30 ml) 및 물(30 ml) 내, 2-아미노-2-(3-플루오로페닐)아세트산(1.00 g, 5.91 mmol)의 현탁액에, 2N 수산화나트륨(29.6 ml, 59.1 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(2.58 g, 11.8 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 수용상을 냉각하고, 37% HCl로 pH 1까지 산성화시켰다. 원하는 화합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(3-플루오로페닐)아세트산(1.10 g; 69% 수율)을 제공하였다.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(3- 플루오로페닐 )아세테이트( C53)의 제조:
THF(50 ml) 내 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(3-플루오로페닐)아세트산(I52)(1.10 g, 4.09 mmol)의 용액에, N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민(1.01 g, 4.90 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(0.66 g, 4.90 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-올(0.62 g, 4.90 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 취하고, 불용성 고체를 여과 제거하며, 유기 용액을 aq. Na2CO3 및 이어서 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 증발시켜, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(3-플루오로페닐)아세테이트(1.55 g; 정량적 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(3- 플루오로페닐 ) 아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C54 )의 제조
EtOAc(3 ml) 및 아세토니트릴(3 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(3-플루오로페닐)아세테이트(C53)(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(63.1 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그 래피(DCM/MeOH=94/6)에 의해 정제하여 (3R)-3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(3-플루오로페닐)아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(70.7 mg; 46% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00071
실시예 20
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(2- 플루오로페닐 ) 아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C57 )의 제조
[반응식 21]
Figure pct00072

2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(2- 플루오로페닐 )아세트산( I55 )의 제조:
THF(30 ml) 및 물(30 ml) 내, 2-아미노-2-(2-플루오로페닐)아세트산(1.00 g, 5.91 mmol)의 현탁액에, 2N 수산화나트륨(29.6 ml, 59.1 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(2.58 g, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 수용상을 0℃로 냉각하고, 37% HCl로 pH 1까지 산성화시켰다. 원하는 화합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세트산(1.11 g; 70% 수율)을 제공하였다.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(2- 플루오로페닐 )아세테이트( C56)의 제조
THF(50 ml) 내 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세트산(I55)(1.11 g, 4.12 mmol)의 용액에, N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민(1.02 g, 4.95 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(0.67 g, 4.95 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-올(0.63 g, 4.95 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 취하고, 불용성 고체를 여과 제거하며, 유기 용액을 aq. Na2CO3 및 이어서 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 증발시켜, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트(1.56 g; 정량적 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(2- 플루오로페닐 ) 아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C57 )의 제조
EtOAc(3 ml) 및 아세토니트릴(3 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트(C56)(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(57.9 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그 래피(DCM/MeOH=94/6)에 의해 정제하여 (3R)-3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(95.1 mg; 62% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00073
실시예 21
3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-8- 메틸 -8-(2-옥소-2- 페닐 에틸)-8- 아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드( C59 )의 제조
[반응식 22]
Figure pct00074
8- 메틸 -8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3-일 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-페닐아세테이트( C58)의 제조
THF(20 ml) 내 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트산(400 mg, 1.59 mmol)의 용액에, N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민(394 mg, 1.91 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(258 mg, 1.91 mmol) 및 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올(270 mg, 1.91 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 취하고, 불용성 물질을 여과 제거하며, 투명한 용액을 aq. Na2CO3 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 증발시켜, 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(460 mg; 77% 수율)를 제공하였다. 상기 생성물은 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-8-메틸-8-(2-옥소-2-페닐에틸)-8- 아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드( C59 )의 제조
DMF(15 ml) 및 아세토니트릴(5 ml) 내 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C58)(230 mg, 0.61 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(134 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 물질을 우선 i-Pr2O와 함께 분쇄하고, 이어서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=94/6)에 의해 정제하여 3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-8-메틸-8-(2-옥소-2-페닐에틸)-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드(196 mg; 56% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 22
3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-8,8-디메틸-8- 아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드(C60)의 제조
[반응식 23]
Figure pct00076
DMF(15 ml) 내 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C58)(230 mg, 0.61 mmol)의 용액에, 요오도메탄(42.1 ㎕, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 물질을 i-Pr2O와 함께 분쇄하고, 이어서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=95/5 내지 9/1)에 의해 정제하여 3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드(88.2 mg; 28% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00077
실시예 23
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1- 메틸 -1-(2-옥소-2-페닐에틸) 피롤리디늄 브로마이드( C62 )의 제조
[반응식 24]
Figure pct00078
(R)-1- 메틸피롤리딘 -3-일 2-( tert -( 부톡시카보닐아미노 )-2-페닐아세테이트( C61)의 제조
THF(20 ml) 내 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트산(I3)(400 mg, 1.59 mmol)의 용액에, (R)-1-메틸피롤리딘-3-올(193 mg, 1.91 mmol), N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민(394 mg, 1.91 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(258 mg, 1.91 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 취하고, 불용성 물질을 여과 제거하며, 투명한 용액을 aq. Na2CO3 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 증발시켜, (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-(tert-(부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(340 mg; 64% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1- 메틸 -1-(2-옥소-2-페닐에틸) 피롤리디늄 브로마이드( C62 )의 제조
DMF(5 ml) 및 아세토니트릴(3 ml) 내 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-(tert-(부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C61)(170 mg, 0.51 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(111 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=9/1)에 의해 정제하여 (3R)-3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-메틸-1-(2-옥소-2-페닐에틸)피롤리디늄 브로마이드(152 mg; 56% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 24
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세톡시 )-1- 메틸 -1-(2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸) 피롤리디늄 브로마이드( C63 )의 제조
[반응식 25]
Figure pct00080
DMF(5 ml) 및 아세토니트릴(3 ml) 내 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-(tert-(부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C61)(170 mg, 0.51 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-(티오펜-2-일)에탄온(115 mg, 0.56 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=9/1)에 의해 정제하여 (3R)-3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-메틸-1-(2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸)피롤리디늄 브로마이드(132 mg; 48% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 25
(3R)-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-3-(2- 페닐 -2-( 페닐술폰아미도 ) 아세톡시 )-1- 아조 니아비시클로[ 2.2.2]옥탄 클로라이드( C65 )의 제조
[반응식 26]
Figure pct00082
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-아미노-2- 페닐아세테이트(I30)의 제조
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세테이트(C1)(5.17 g, 14.3 mmol)을 THF(47.8 ml) 내에 용해시키고, RT에서 교반하면서, 37% HCl(4.71 ml, 57.4 mmol)을 적가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM/MeOH(9/1; 10 ml)에 용해시키고, 약 3 g의 SiO2를 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 실리카 겔 컬럼 상에 로딩(load)하며, DCM/MeOH/NH4OH(9/1/0.1)로 용리하여, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트(2.23 g; 60% 수율)를 수득하였다.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2- 페닐 -2-( 페닐술폰아미도 )아세테이트( C64 )의 제조
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트(I30)(100 mg, 0.38 mmol)를 DCM(4 ml) 및 TEA(0.11 ml, 0.77 mmol) 내에 용해시켰다. 벤젠술포닐 클로라이드(59 ㎕, 0.46 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물질(volatile)을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH=95/5/0.3)에 의해 정제하여 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-페닐-2-(페닐술폰아미도)아세테이트(101 mg;66% 수율)를 수득하였다.
(3R)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2-페닐-2-(페닐술폰아미도)아세톡시)-1-아조니아비시클로[ 2.2.2]옥탄 클로라이드( C65 )의 제조
EtOAc(1.6 ml) 및 아세토니트릴(0.8 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-페닐-2-(페닐술폰아미도)아세테이트(C64)(96 mg, 0.24 mmol)의 용액에, 2-클로로-1-페닐에탄온(40.8 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하에서 농축시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=95/5 내지 9/1)에 의해 정제하여 (3R)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2-페닐-2-(페닐술폰아미도)아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드(99 mg; 74% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 26
(3R)-1-(2-옥소-2-(티아졸-2-일)에틸)-3-(2- 페닐 -2-( 페닐술폰아미도 ) 아세톡시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C66)의 제조
[반응식 27]
Figure pct00084
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2- 페닐 -2-( 페닐술폰아미도 )아세테이트( C64 )의 제조:
DCM(25 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)(0.67 g, 2.01 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민(0.84 ml, 6.04 mmol) 및 벤젠술포닐 클로라이드(0.31 ml, 2.42 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 취하고, 물 및 염수로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-페닐-2-(페닐술폰아미도)아세테이트(370 mg; 46% 수율)를 제공하였다.
(3R)-1-(2-옥소-2-(티아졸-2-일)에틸)-3-(2- 페닐 -2-( 페닐술폰아미도 ) 아세톡 시)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C66)의 제조
EtOAc(2 ml) 및 아세토니트릴(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-페닐-2-(페닐술폰아미도)아세테이트(C64)(90.0 mg, 0.22 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-(티아졸-2-일)에탄온(50.9 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 39시간 동안 교반하고, 이어서 두번째 부분의 2-브로모-1-(티아졸-2-일)에탄온(46.3 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성되는 고체를 우선 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc=9/1)에 의해 이어서 분취(preparative) HPLC에 의해 정제하여 (3R)-1-(2-옥소-2-(티아졸-2-일)에틸)-3-(2-페닐-2-(페닐술폰아미도)아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(13.6 mg; 10% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00085
실시예 27
(3R)-1-(2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸)-3-(2- 페닐 -2-( 페닐술폰아미도 ) 아세톡 시)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C67)의 제조
[반응식 28]
Figure pct00086
EtOAc(2 ml) 및 아세토니트릴(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-페닐-2-(페닐술폰아미도)아세테이트(C64)(90.0 mg, 0.22 mmol)의 용액에, 2-클로로-1-(티오펜-2-일)에탄온(39.7 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서 2-클로로-1-(티오펜-2-일)에탄온(36.1 mg, 0.22 mmol)을 다시 첨가하고, 상기 반응물을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc=9/1)에 의해, 이어서 분취 HPLC에 의해 정제하여 (3R)-1-(2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸)-3-(2-페닐-2-(페닐술폰아미도)아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(11.9 mg; 8% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00087
실시예 28
(3R)-3-(2-(4- 메톡시페닐술폰아미도 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C69 )의 제조
[반응식 29]
Figure pct00088
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(4- 메톡시페닐술폰아미도 )-2- 페닐아세테이트 히드로클로라이드( C68 )의 제조:
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)(150 mg, 0.45 mmol)를 DCM(6 ml) 내에 현탁시키고, 트리에틸아민(99 ㎕, 1.35 mmol)으로 처리하였다. 이어서 4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드(112 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하며, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 Et2O와 함께 분쇄하여, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(4-메톡시페닐술폰아미도)-2-페닐아세테이트 히드로클로라이드(105 mg; 50% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-(4- 메톡시페닐술폰아미도 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C69 )의 제조
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-(4-메톡시페닐술폰아미도)-2-페닐아세테이트 히드로클로라이드(C68)(96 mg, 0.22 mmol)을 DCM 내에 용해시키고, 1M K2CO3로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하며, 여과하고, 증발시켰다. 생성되는 고체를 EtOAc(2 ml)에 용해시키고, 2-브로모-1-페닐에탄온(49.2 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 aq. K2CO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 여과하고, 증발시켜, (3R)-3-(2-(4-메톡시페닐술폰아미도)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(75 mg; 53% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 29
(3R)-3-(2-(4- 클로로페닐술폰아미도 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C71 )의 제조
[반응식 30]
Figure pct00090
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(4- 클로로페닐술폰아미도 )-2- 페닐아세테이트(C70)의 제조
DCM(5 ml) 및 트리에틸아민(190 ㎕, 1.35 mmol) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)(150 mg, 0.45 mmol)의 용액에, 4-클로로벤젠-1-술포닐 클로라이드(114 mg, 0.54 mol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc로 취하고, 물, 염수 및 이어서 K2CO3로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하며, 여과하고, 증발 건조시켜, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(4-클로로페닐술폰아미도)-2-페닐아세테이트(62 mg; 32% 수율)를 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(3R)-3-(2-(4- 클로로페닐술폰아미도 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C71 )의 제조
EtOAc(2.5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(4-클로로페닐술폰아미도)-2-페닐아세테이트(C70)(62 mg, 0.14 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(31.2 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시키고, 조 물질을 Et2O와 함께 분쇄하여, (3R)-3-(2-(4-클로로페닐술폰아미도)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(38 mg; 42% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 30
(3R)-3-(2-(3,4- 디플루오로페닐술폰아미도 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페 닐에틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트( C73)의 제조
[반응식 31]
Figure pct00092
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(3,4- 디플루오로페닐술폰아미도 )-2-페닐아세테이트( C72)의 제조
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)(110 mg, 0.33 mmol)를 DCM(4 ml)에 현탁시키고, 트리에틸아민(121 ㎕, 1.65 mmol)을 첨가하여 용액을 수득하였다. 3,4-디플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드(53.1 ㎕, 0.40 mmol)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하며, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 Et2O와 함께 분쇄하여, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3,4-디플루오로페닐술폰아미도)-2-페닐아세테이트(40 mg; 28% 수율)를 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(3R)-3-(2-(3,4-디플루오로페닐술폰아미도)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C73)의 제조
EtOAc(3 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3,4-디플루오로페닐술폰아미도)-2-페닐아세테이트(C72)(40 mg, 0.09 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(20.1 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고, 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시키고, 조 물질을 우선 석유 에테르와 함께 분쇄하며, 이어서 분취 HPLC에 의해 정제하여, (3R)-3-(2-(3,4-디플루오로페닐술폰아미도)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(13 mg; 21% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 31
(3R)-3-(2-(2,4-디메틸티아졸-5- 술폰아미도 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C75)의 제조
[반응식 32]
Figure pct00094
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(2,4-디메틸티아졸-5- 술폰아미도 )-2-페닐아세테이트( C74)의 제조
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)(116 mg, 0.35 mmol)를 DCM(6 ml)에 현탁시키고, 트리에틸아민(102 ㎕, 1.39 mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 2,4-디메틸티아졸-5-술포닐 클로라이드(88.0 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 와 함께 건조하며, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=85/15)에 의해 정제하여, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(2,4-디메틸티아졸-5-술폰아미도)-2-페닐아세테이트(67 mg; 44.2% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-(2,4-디메틸티아졸-5- 술폰아미도 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C75)의 제조:
EtOAc(2 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(2,4-디메틸티아졸-5-술폰아미도)-2-페닐아세테이트(C74)(67.0 mg, 0.15 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(33.7 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여, (3R)-3-(2-(2,4-디메틸티아졸-5-술폰아미도)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(18 mg; 18% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 32
(3R)-3-(2-( 메틸술폰아미도 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C77 )의 제조
[반응식 33]
Figure pct00096
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-( 메틸술폰아미도 )-2- 페닐아세테이트(C76)의 제조:
DCM(6 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)(120 mg, 0.36 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민(79 ㎕, 1.08 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(33.4 ㎕, 0.43 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 휘발물질을 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc로 취하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하며, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 Et2O와 함께 분쇄하여, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(메틸술폰아미도)-2-페닐아세테이트(38.9 mg; 32% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-( 메틸술폰아미도 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C77 )의 제조
EtOAc(1 ml) 및 아세토니트릴(0.5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(메틸술폰아미도)-2-페닐아세테이트(C76)(38.9 mg, 0.11 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(25.2 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 물질을 Et2O와 함께 분쇄하여, (3R)-3-(2-(메틸술폰아미도)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(40 mg; 64.7% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 33
(3R)-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-3-(2- 페닐 -2-(2,2,2- 트리플루오로에틸술폰아미 도) 아세톡시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C79 )의 제조
[반응식 34]
Figure pct00098
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2- 페닐 -2-(2,2,2- 트리플루오로에틸술폰아미도 )아세테이트( C78)의 제조
DCM(4 ml) 및 트리에틸아민(105 ㎕, 1.44 mmol) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)(120 mg, 0.36 mmol)의 용액에, 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐 클로라이드(47.5 ㎕, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, DCM으로 희석시키고, 물, 염수 및 1M K2CO3로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 와 함께 건조하며, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=9/1)에 의해 정제하여, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-페닐-2-(2,2,2-트리플루오로에틸술폰아미도)아세테이트(60 mg; 41% 수율)를 수득하였다.
(3R)-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-3-(2- 페닐 -2-(2,2,2- 트리플루오로에틸술폰아미도 ) 아세톡시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C79 )의 제조
EtOAc(2 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-페닐-2-(2,2,2-트리플루오로에틸술폰아미도)아세테이트(C78)(60 mg, 0.15 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(35.3 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=9/1)에 의해 정제하여, (3R)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2-페닐-2-(2,2,2-트리플루오로에틸술폰아미도)아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(5 mg; 6% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 34
((3R)-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-3-(2- 페닐 -2-(페닐메틸술폰아미도) 아세톡시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C81 )의 제조
[반응식 35]
Figure pct00100
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2- 페닐 -2-( 페닐메틸술폰아미도 )아세테이트( C80 )의 제조
DCM(4 ml) 및 트리에틸아민(65.8 ㎕, 0.90 mmol) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)(100 mg, 0.30 mmol)의 용액에, 페닐메탄술포닐 클로라이드(68.6 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 13시간 동안 교반하였다. DCM을 증발시키고, 조 물질을 EtOAc로 채우며, 1M Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하며, 여과하고, 증발시켜, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-페닐-2-(페닐메틸술폰아미도)아세테이트(74 mg; 59.5% 수율)를 수득하였다.
(3R)-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-3-(2- 페닐 -2-( 페닐메틸술폰아미도 ) 아세톡시 )-1-아조니아비시클로[ 2.2.2]옥탄 브로마이드( C81 )의 제조
EtOAc(2 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-페닐-2-(페닐메틸술폰아미도)아세테이트(C80)(41 mg, 0.10 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(21.7 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 Et2O로 분쇄하여, (3R)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2-페닐-2-(페닐메틸술폰아미도)아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(50 mg; 82% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00101
실시예 35
(3R)-3-(2-(4- 플루오로페닐 )-2-( 페닐술폰아미도 ) 아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐 에틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C84)의 제조
[반응식 36]
Figure pct00102
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-아미노-2-(4- 플루오로페닐 )아세테이트 디히드로클로라이드( I82)의 제조
THF(20 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세테이트(C50)(350 mg, 0.92 mmol)의 용액에, 37% 염화 수소(1.0 ml, 12.2 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 15시간 교반하였다. 이어서 두번째 부분의 37% 염화 수소(1.0 ml, 12.2 mmol)을 다시 첨가하고, 상기 반응물을 추가로 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발물질을 진공 하에 증발시켜 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 디히드로클로라이드(325 mg; 정량적 수율)를 수득하였다.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(4- 플루오로페닐 )-2-(페닐술폰아미도)아세테이트( C83 )의 제조
DCM(10 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 디히드로클로라이드(I82)(325 mg, 0.92 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민(386 ㎕, 2.78 mmol) 및 벤젠술포닐 클로라이드(142 ㎕, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 취하고, 1M Na2CO3, 물 및 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 증발 건조시켜 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(4-플루오로페닐)-2-(페닐술폰아미도)아세테이트(150 mg; 39% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-(4-플루오로페닐)-2-(페닐술폰아미도)아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C84)의 제조
EtOAc(2 ml) 및 아세토니트릴(2 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(4-플루오로페닐)-2-(페닐술폰아미도)아세테이트(C83)(150 mg, 0.36 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(78 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 (3R)-3-(2-(4-플루오로페닐)-2-(페닐술폰아미도)아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(97.9 mg; 42% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00103
실시예 36
(3R)-3-(2- 벤즈아미도 -2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드( C86 )의 제조
[반응식 37]
Figure pct00104
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2- 벤즈아미도 -2- 페닐아세테이트(C85)의 제조
DCM(4 ml) 및 트리에틸아민(0.08 ml, 0.58 mmol) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트(I30)(100 mg, 0.38 mmol)의 용액에, 벤조일 클로라이드(58.0 ㎕, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 휘발물질을 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH=95/5/0.3)에 의해 정제하여, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-벤즈아미도-2-페닐아세테이트(70 mg; 50% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2- 벤즈아미도 -2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드( C86 )의 제조
EtOAc(1 ml) 및 아세토니트릴(1 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-벤즈아미도-2-페닐아세테이트(C85)(70 mg, 0.19 mmol)의 용액에, 2-클로로-1-페닐에탄온(32.7 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc(8 ml)와 함께 분쇄하여, (3R)-3-(2-벤즈아미도-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드(72 mg; 72% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 37
(3R)-3-(2- 벤즈아미도 -2- 페닐아세톡시 )-1-(2-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소에틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C87)의 제조
[반응식 38]
Figure pct00106
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2- 벤즈아미도 -2- 페닐아세테이트(C85)의 제조
DCM(25 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)(0.67 g, 2.01 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민(0.84 ml, 6.04 mmol) 및 벤조일 클로라이드(0.28 ml, 2.42 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc로 취하고, 물 및 염수로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-벤즈아미도-2-페닐아세테이트(310 mg; 42% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-벤즈아미도-2-페닐아세톡시)-1-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C87)의 제조
EtOAc(1 ml) 및 아세토니트릴(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-벤즈아미도-2-페닐아세테이트(C85)(77.5 mg, 0.21 mmol)의 용액에, 2-클로로-1-(4-플루오로페닐)에탄온(40.4 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 물질을 i-Pr2O/EtOAc(5/1)와 함께 분쇄하고 이어서 분취 HPLC에 의해 정제하여, (3R)-3-(2-벤즈아미도-2-페닐아세톡시)-1-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(50.8 mg; 39% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00107
표 5에 열거된 화합물들을, 화합물 C85 및 적절한 상업적으로 입수가능한 알킬화제로부터 출발하여, C87에 대해 전술한 바와 같이 수득하였다.
[표 5]
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
실시예 38
(3R)-3-(2- 아세트아미도 -2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아 비시클로[ 2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C93)의 제조
[반응식 39]
Figure pct00111
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2- 아세트아미도 -2- 페닐아세테이트(C92)의 제조
DCM(10 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)(140 mg, 0.42 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민(175 ㎕, 1.26 mmol) 및 아세틸 클로라이드(35.8 ㎕, 0.50 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사를 약간의 EtOAc로 취하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 유기상을 증발 건조시켜 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아세트아미도-2-페닐아세테이트(127 mg; 정량적 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2- 아세트아미도 -2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아 비시클로[ 2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C93)의 제조
EtOAc(2 ml) 및 아세토니트릴(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아세트아미도-2-페닐아세테이트(C92)(127 mg, 0.42 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(92 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여, (3R)-3-(2-아세트아미도-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(20.5 mg; 9% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 39
(3R)-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-3-(2- 페닐 -2- 피발아미도아세톡시 )-1- 아조니아비 시클로[ 2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C95)의 제조
[반응식 40]
Figure pct00113
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2- 페닐 -2- 피발아미도아세테이트(C94)의 제조
DCM(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(I25)(140 mg, 0.42 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민(175 ㎕, 1.26 mmol) 및 피발로일(pivaloyl) 클로라이드(62.1 ㎕, 0.50 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 취하고, Na2CO3, 물 및 염수로 세척하며, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하며, 증발시켜 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-페닐-2-피발아미도아세테이트(95 mg; 66% 수율)를 수득하였다.
(3R)-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-3-(2- 페닐 -2- 피발아미도아세톡시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C95)의 제조
EtOAc(2 ml) 및 아세토니트릴(2 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-페닐-2-피발아미도아세테이트(C94)(95 mg, 0.28 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(60.4 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여, (3R)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-(2-페닐-2-피발아미도아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(118.6 mg; 75% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00114
표 6에 열거된 화합물들을, 중간체 I25를 적절한 상업적으로 입수가능한 아실 할라이드(acyl halides)로 처리하고, 2-브로모-1-페닐에탄온의 4차화반응(quaternization) 및 분취 HPLC에 의한 정제에 의해, C95에 대해 전술한 바와 같이 수득하였다.
[표 6]
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119

실시예 40
(3R)-3-(2- 벤즈아미도 -2-(4- 메톡시페닐 ) 아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1-아조니아비시클로[ 2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C108)의 제조
[반응식 41]
Figure pct00120
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-아미노-2-(4- 메톡시페닐 )아세테이트 디히드로클로라이드( I106)의 제조
THF(20 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-메톡시페닐)아세테이트(C44)(560 mg, 1.43 mmol)의 용액에, 37% 염화 수소(1.0 ml, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 교반하였다. 이어서 두번째 부분의 37% 염화 수소(1.0 ml, 12.2 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-(4-메톡시페닐)아세테이트 디히드로클로라이드(521 mg; 정량적 수율)를 수득하였다.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2- 벤즈아미도 -2-(4- 메톡시페닐 )아세테이트( C107 )의 제조
DCM(10 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-(4-메톡시페닐)아세테이트 디히드로클로라이드(I106)(325 mg, 0.89 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민(374 ㎕, 2.68 mmol) 및 벤조일 클로라이드(125 ㎕, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 취하고, Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하며, 여과하고, 증발시켜 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-벤즈아미도-2-(4-메톡시페닐)아세테이트(145 mg; 41% 수율)를 수득하였다. 생성물은 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
(3R)-3-(2-벤즈아미도-2-(4-메톡시페닐)아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[ 2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C108)의 제조
EtOAc(2 ml) 및 아세토니트릴(2 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-벤즈아미도-2-(4-메톡시페닐)아세테이트(C107)(145 mg, 0.37 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(80 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 (3R)-3-(2-벤즈아미도-2-(4-메톡시페닐)아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(52.4 mg; 23% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 41
(3R)-3-(2- 벤즈아미도 -2-p- 톨릴아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C111)의 제조
[반응식 42]
Figure pct00122
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-아미노-2-p- 톨릴아세테이트 디히드로클로라이드( I109)의 제조
THF(50 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-p-톨릴아세테이트(C41)(250 mg, 0.67 mmol)의 용액에, 37% 염화 수소(1.0 ml, 12.2 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 15시간 교반하였다. 용매를 증발시켜 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-p-톨릴아세테이트 디히드로클로라이드(232 mg; 정량적 수율)를 수득하였다.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2- 벤즈아미도 -2-p- 톨릴아세테이트(C110)의 제조
DCM(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-p-톨릴아세테이트 디히드로클로라이드(I109)(116 mg, 0.33 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민(139 ㎕, 1.00 mmol) 및 벤조일 클로라이드(46.5 ㎕, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 취하고, Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하며, 여과하고, 증발시켜 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-벤즈아미도-2-p-톨릴아세테이트(70.0 mg; 55% 수율)를 수득하였다. 생성물은 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
(3R)-3-(2-벤즈아미도-2-p-톨릴아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[ 2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C111)의 제조
EtOAc(3 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-벤즈아미도-2-p-톨릴아세테이트(C110)(70.0 mg, 0.18 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(40.5 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 2-브로모-1-페닐에탄온(36.8 mg, 0.18 mmol)을 다시 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 (3R)-3-(2-벤즈아미도-2-p-톨릴아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(54.8 mg; 48% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00123
실시예 42
(3R)-3-(2- 벤즈아미도 -2-(4- 클로로페닐 ) 아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1-아조니아비시클로[ 2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C114)의 제조
[반응식 43]
Figure pct00124
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-아미노-2-(4- 클로로페닐 )아세테이트 디히드로클로라이드( I112)의 제조
THF(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-클로로페닐)아세테이트(C47)(250 mg, 0.63 mmol)의 용액에, 37% 염화 수소(1.0 ml, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 교반하였다. 용매를 증발시켜 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-(4-클로로페닐)아세테이트 디히드로클로라이드(233 mg; 정량적 수율)를 수득하였다.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2- 벤즈아미도 -2-(4- 클로로페닐 )아세테이트( C113 )의 제조
DCM(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-(4-클로로페닐)아세테이트 디히드로클로라이드(I112)(0.12 g, 0.32 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민(0.13 ml, 0.95 mmol) 및 벤조일 클로라이드(44.0 ㎕, 0.38 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc로 취하고, Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하며, 여과하고, 증발시켜 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-벤즈아미도-2-(4-클로로페닐)아세테이트(0.126 g; 정량적 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2- 벤즈아미도 -2-(4- 클로로페닐 ) 아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1-아조니아비시클로[ 2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C114)의 제조
EtOAc(3 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-벤즈아미도-2-(4-클로로페닐)아세테이트(C113)(126 mg, 0.32 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(69.2 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 두번째 부분의 2-브로모-1-페닐에탄온(62.9 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 (3R)-3-(2-벤즈아미도-2-(4-클로로페닐)아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(46.0 mg; 23% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 43
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(티오펜-2-일) 아세톡시 )-1-(2-옥소-2-페 닐에 틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드( C116 )의 제조
[반응식 44]
Figure pct00126
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(티오펜-2-일)아세테이트( C115 )의 제조
THF(20 ml) 내 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(티오펜-2-일)아세트산(710 mg, 2.76 mmol), (R)-퀴누클리딘-3-올(421 mg, 3.31 mmol), DCC(683 mg, 3.31 mmol), HOBT(507 mg, 3.31 mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고, 조 물질을 EtOAc 및 1M K2CO3 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하며, 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=98/2)에 의해 정제하여 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(티오펜-2-일)아세테이트(509 mg; 50.3% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(티오펜-2-일) 아세톡시 )-1-(2-옥소-2-페 닐에 틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드( C116 )의 제조
2-클로로-1-페닐에탄온(43.0 mg, 0.28 mmol)을 EtOAc(3 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(티오펜-2-일)아세테이트(102 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 Et2O(2 ml)와 함께 분쇄하고, 진공 하에서 건조하여, (3R)-3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(티오펜-2-일)아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드(70 mg; 48.3% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00127
실시예 44
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-3-(1H-인돌-3-일) 프로파노일옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마 이드( C118)의 제조
[반응식 45]
Figure pct00128
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-3-(1H-인돌-3-일) 프로파노에이트 ( C117)의 제조
DMF(2 ml) 내 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로피온산(100 mg, 0.33 mmol), (R)-퀴누클리딘-3-올(50.1 mg, 0.39 mmol), HOBT(53.3 mg, 0.39 mmol) 및 EDC(76 mg, 0.39 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 취하고, 1N Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하며, 증발시켜, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트(95 mg; 69.9% 수율)를 수득하였고, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
(3R)-3-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-3-(1H-인돌-3-일) 프로파노일옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C118 )의 제조
EtOAc(3 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트(95 mg, 0.23 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(54.9 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=94/6)에 의해 정제하여, (3R)-3-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로파노일옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(31.0 mg; 22% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00129
실시예 45
((R)-3-((S)-3-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-2-( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 프로파노일 옥시)-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C120 의 부분입체이성질체 1)의 제조
[반응식 46]
Figure pct00130
Bz는 벤질기를 나타낸다.
(S)-((R)- 퀴누클리딘 -3-일) 3-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-2-( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 프로파노에이트 ( C119 의 부분입체이성질체 1)의 제조
건조 THF(10 ml) 내 (S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로피온산(500 mg, 1.35 mmol), DCC(333 mg, 1.61 mmol) 및 HOBT(247 mg, 1.61 mmol)의 혼합물을, 질소 분위기 하에 1시간 동안 RT에서 교반하였다. (R)-퀴누클리딘-3-올(205 mg, 1.61 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 sat. NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 Et2O(30 ml)와 함께 분쇄하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 상기 용액을 증발시켜, (S)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로파노에이트(590 mg; 91% 수율)를 수득하였다.
(R)-3-((S)-3-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-2-( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 프로파노일옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C120 의 부분입체이성질체 1)의 제조
EtOAc(15 ml) 내 (S)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로파노에이트(590 mg, 1.23 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(232 mg, 1.17 mmol)을 부분씩(portionwise) 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 Et2O와 함께 분쇄하고, 여과하며 진공 하에서 건조하여, (R)-3-((S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로파노일옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(720 mg; 86% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00131
실시예 46
(R)-3-((S)-2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-3-(4-히드록시페닐) 프로파노일옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로 [2.2.2]옥탄 브로마이드( C122 의 부분입체이성질체 1)의 제조
[반응식 47]
Figure pct00132
(S)-((R)- 퀴누클리딘 -3-일) 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 ( C121 의 부분입체이성질체 1)의 제조
MeOH(30 ml) 내 (R)-3-((S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로파노일옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(720 mg, 1.06 mmol) 및 10% Pd/C(100 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 25 psi에서 2시간 동안 수소처리하였다(hydrogenate). 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔사를 DCM 내 용해시키고, SCX 카트리지를 통해 여과하였다. 상기 용액을 증발시켜 (S)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(260 mg, 62.9% 수율)를 수득하였다.
(R)-3-((S)-2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-3-(4- 히드록시페닐 ) 프로파노일옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C122 의 부분입체이성질체 1)의 제조
건조 아세토니트릴(10 ml) 내 (S)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(260 mg, 0.67 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(126 mg, 0.63 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=85/15)에 의해 정제하고, 회수된 생성물을 i-PrOH와 함께 분쇄하여, (R)-3-((S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로파노일옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(74 mg; 18.8% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 47
(R)-3-((S)-2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-3- 페닐프로파노일옥시 )-1-(2-옥소-2-페 닐에 틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C124 의 부분입체이성질체 1)의 제조
[반응식 48]
Figure pct00134
(S)-((R)- 퀴누클리딘 -3-일) 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-3-페닐프로파노에이트( C123의 부분입체이성질체 1)의 제조
건조 THF(15 ml) 내 (S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-페닐프로피온산(500 mg, 1.88 mmol), DCC(467 mg, 2.26 mmol) 및 HOBT(346 mg, 2.26 mmol)의 혼합물을 30분 동안 RT에서 교반하였다. 이어서 (R)-퀴누클리딘-3-올(288 mg, 2.26 mmol)을 부분씩 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc 내에 용해시키며, 불용성 물질을 여과제거하였다. 유기상을 sat. NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 여과하고, 증발시켜 (S)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-페닐프로파노에이트(600 mg, 85% 수율)를 수득하였다.
(R)-3-((S)-2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-3- 페닐프로파노일옥시 )-1-(2-옥소-2-페 닐에 틸)-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드( C124 의 부분입체이성질체 1)의 제조
EtOAc(10 ml) 내 (S)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-페닐프로파노에이트(600 mg, 1.60 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(303 mg, 1.52 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 상기 반응물을 RT에서 3일 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 진공 하에 건조시켜, (R)-3-((S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-페닐프로파노일옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드(740 mg; 81% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00135
실시예 48
(3R)-3-(2-(2-아미노-2- 페닐아세트아미도 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 2,2,2-트리플루오로아세트산( C127)의 제조
[반응식 49]
Figure pct00136
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세트아미도 ) -2-페닐아세테이트( C125 )의 제조
THF(15 ml) 및 DCM(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 디히드로클로라이드(500 mg, 1.50 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민(591 ㎕, 4.25 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 DCC(309 mg, 1.50 mmol), HOBT(203 mg, 1.50 mmol) 및 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트산(314 mg, 1.25 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 15시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM으로 취하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 유기 용액을 1N Na2CO3 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=95/5)에 의해 정제하여 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도)-2-페닐아세테이트(210 mg; 34% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 페닐아세트아미도 )-2- 페닐아세톡 시)-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드( C126 )의 제조
EtOAc(3 ml) 및 아세토니트릴(3 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도)-2-페닐아세테이트(210 mg, 0.42 mmol)의 용액에, 2-클로로-1-페닐에탄온(65.8 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 2-클로로-1-페닐에탄온(19.7 mg, 0.13 mmol)을 더 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=94/6 내지 93/7)에 의해 정제하여, (3R)-3-(2-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 (65.3 mg; 23.7% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2-(2-아미노-2- 페닐아세트아미도 )-2- 페닐아세톡시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 2,2,2-트리플루오로아세트산( C127)의 제조
디옥산(4 ml) 내 (3R)-3-(2-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드(50 mg, 0.08 mmol)의 0℃에서 냉각된 용액에, 염화 수소(디옥산 내 4M 용액, 23 ㎕)를 첨가하고, 상기 반응물을 15시간 동안 RT에서 교반하였다. 다른 염화 수소(디옥산 내 4M 용액, 193 ㎕)를 첨가하고, 상기 반응물을 7시간 동안 RT에서 교반하였다. 이어서 37% 염화 수소(0.5 ml, 6.09 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 조물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 (3R)-3-(2-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 2,2,2-트리플루오로아세트산(14.8 mg; 25.9% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 49
(3R)-3-(2- 벤즈아미도 -3- 메틸부타노일옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니 아비시클로[ 2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C130)의 제조
[반응식 50]
Figure pct00138
2- 벤즈아미도 -3- 메틸부탄산(C128)의 제조
2N NaOH(2.35 ml, 4.69 mmol) 내 2-아미노-3-메틸부탄산(500 mg, 4.27 mmol)의 용액을 RT에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하며, 벤조일 클로라이드(471 ㎕, 4.05 mmol) 및 2N NaOH(2.35 ml, 4.69 mmol)를 순차적으로 2개의 다른 주사기로부터 적가하였다. 상기 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수용상을 Et2O로 세척하고, 이어서 1M HCl로 산성화하였으며, Et2O로 역추출하고(back-extracted), Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 i-Pr2O와 함께 분쇄하여 2-벤즈아미도-3-메틸부탄산(780 mg; 83% 수율)를 수득하였다.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 2- 벤즈아미도 -3- 메틸부타노에이트(C129)의 제조
THF(25 ml) 내 2-벤즈아미도-3-메틸부탄산(780 mg, 3.53 mmol)의 용액에, (R)-퀴누클리딘-3-올(538 mg, 4.23 mmol), DCC(873 mg, 4.23 mmol) 및 HOBt(572 mg, 4.23 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. EtOAc를 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 유기 용액을 1N Na2CO3 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 증발 건조시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=99/1 내지 8/2)에 의해 정제하여, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-벤즈아미도-3-메틸부타노에이트(436 mg; 37.4% 수율)를 수득하였다.
(3R)-3-(2- 벤즈아미도 -3- 메틸부타노일옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C130)의 제조
EtOAc(2 ml) 및 아세토니트릴(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-벤즈아미도-3-메틸부타노에이트(218 mg, 0.66 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-페닐에탄온(158 mg, 0.79 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴과 함께 분쇄하였다. 조 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 (3R)-3-(2-벤즈아미도-3-메틸부타노일옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(15.5 mg; 4.2% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 50
(3R)-3-(2- 벤즈아미도 -3- 메틸부타노일옥시 )-1-(2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸)-1-아 조니아비시클로[2.2.2]옥 탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(C131)의 제조
[반응식 51]
Figure pct00140
EtOAc(2 ml) 및 CH3CN(5 ml) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-벤즈아미도-3-메틸부타노에이트(218 mg, 0.66 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-(티오펜-2-일)에탄온(162 mg, 0.79 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=98/2 내지 85/15)에 의해 정제하였다. 생성물을 i-Pr2O와 함께 분쇄하고, 추가로 분취 HPLC에 의해 정제하여 (3R)-3-(2-벤즈아미도-3-메틸부타노일옥시)-1-(2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(30.6 mg; 8.2% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00141
생물학적 특성화( characterisation )
실시예 51
클론된 ( cloned ) 인간 무스카린 ( muscarinic ) 수용체 및 인간 베타 아드레날린 수용체를 위한 방사성리간드( radioligand ) 결합 분석의 예시
인간 M1-, M2- 또는 M3-수용체를 발현하는 CHO-K1 클론 세포 (각각, Euroscreen, Swissprot P11229, P08172, P20309, Genbank: J02960)를 Ca++/Mg++ 가 없는(Ca++/Mg++ free) 인산염-완충 식염수에서 배양하고, 4℃에서 1500 rpm으로 10분 동안 원심분리하여 모았다. 펠렛을 차가운 얼음 완충액 A (15 mM 트리스-HCI pH 7.4, 2 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA)에 재현탁시켰다. M1-, M2- 및 M3- 수용체를 발현하는 클론 세포들은 PBI 폴리트론(politron)에 의해 균질화시켰다(15초 동안 세팅 5). 미가공 막 분획(Crude membrane fraction)를 두번의 연속적인 원심분리 단계에 의해 40000g에서 20분 동안 4℃에서 모았으며, 완충액 A에서의 세척단계에 의해 분리시켰다.
상기 3개의 세포주로부터 얻은 펠렛을 최종적으로 완충액 C(75 mM 트리스 HCl pH 7.4, 12.5 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM 수크로스)에서 재현탁시키고, 분취액(aliquot)을 -80℃에서 저장하였다.
실험 날에, M1-, M2-, 및 M3-수용체 냉동된 막을 완충액 D(50 mM 트리스-HCl pH 7.4, 2.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA)에 재현탁시켰다. 비선택적 무스카린 방사성리간드 [3H]-N-메틸 스코폴아민(Mol. Pharmacol. 45 : 899-907)을 M1, M2, 및 M3 결합 위치를 표시하는데 사용되었다. 결합 실험을 96 웰 플레이트에서 0.1 내지 0.3 nM의 방사성리간드 농도로 두 번 실시하였다(10 포인트 농도 곡선). 비특이적 결합을 차가운 N-메틸 스코폴아민 10 μM의 존재에서 확인하였다. 시료(최종부피 0.75 mL)를 M1 결합 분석의 경우, 120분 동안, M2 결합 분석의 경우 60분 동안, M3 결합 분석의 경우 90분 동안 RT에서 배양하였다.
반응을 패커드 필터메이트 하비스터(Packard Filtermate Harvester)를 이용하여 차가운 완충액으로 두 번 세척(0.75 ml) 및 GF/B 유니필터(Unifilter) 플레이트를 통해 빠른 여과에 의해 종결시켰다. 필터 상의 방사능을 마이크로플레이트
섬광계수기 TopCount NXT(Canberra Packard)로 측정하였다.
본 분석에서, 테스트된 화합물들의 Ki값은 공지된 방법에 따라 측정된 IC50값으로부터 결정되었다. 낮은 Ki값은 테스트된 화합물이 수용체에 대하여 높은 결합 친화도를 가진다는 것을 나타낸다.
반응식 1에서 일반식 (I)의 대표적인 화합물에 대한 Ki M2/Ki M3의 비율은 30 내지 157 사이에 포함된다.
M3 무스카린 수용체와의 상호작용은 테스트 화합물의 효능 및 단리된(isolated) 기니 피그 기도에서 길항제 세척 후 생산되는 억제 활성의 상쇄(offset)를 평가하는 시험관 내(in vitro) 연구 결과와, 기니 피그에서 아세틸콜린-유발 기관지 경련에 대한 체내(in vivo)에서의 작용의 유지 결과에 의해 평가될 수 있다.
실시예 52
혈장 안정성( plasma stability )
화합물이 분해되는 것을 증명하기 위해, 1 및 5 시간에서 인간 혈장의 안정성을 본 발명의 화합물에 대해 테스트하였다. 요약하면, 아세토니트릴 내 250 μM의 화합물의 원액 10 ㎕를 1 ml의 인간 혈장에 첨가하고, 시료를 37℃에서 배양하였다. 혈장 (50 ㎕)을 배양한지 0, 1 및 5 시간 후에 취하고, 내부표준 (250 ng/ml)으로서 베라파밀(verapamil)을 첨가하면서 140 ㎕의 아세토니트릴에 첨가하였다. 시료를 HPLC-MS/MS 분석으로 분석하였다.
혈장 안정성은, 1 또는 5 시간에서의 피크면적을 0 시간에서의 피크면적으로 나누어, 1 및 5 시간 후 남은 백분율로서 계산된다.
배양한지 5 시간 후, 반응식 1에서 일반식 (I)의 대표적인 화합물에 대한 혈장 안정성 값은 0.6 내지 13.1% 사이에 포함되었고, 이는 본 발명의 화합물이 인간 혈장내에서 매우 불안정하다는 것을 보여준다.

Claims (14)

  1. 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염
    Figure pct00142

    여기서:
    R1은, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -N(R5)(R6), -CN, -CON(R5)2, -NHCO(R5), -COR5, -CO2R5, (C1-C10)알킬술파닐, (C1-C10)알킬술피닐, (C1-C10)알킬술포닐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카복실, (C1-C10)알콕시, 아릴, 아릴옥시 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, -H, 선형 또는 분지된 (C1-C10)알킬, (C2-C6)알케닐, 아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C10)헤테로시클로알킬, 아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는 -OC(O)-, -SO2- 및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -N(R5)2, -CN, -CON(R5)2, -NHCO(R5), -CO(R5), -CO2(R5), (C1-C10)알킬술파닐, (C1-C10)알킬술피닐, (C1-C10)알킬술포닐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카복실, (C1-C10)알콕시, 아릴, 아릴옥시 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, -H, (C1-C10)알킬 및 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -N(R5)2, -CN, -CON(R5)2, -NHCO(R5), -CO(R5), -CO2(R5), (C1-C10)알킬술파닐, (C1-C10)알킬술피닐, (C1-C10)알킬술포닐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카복실, (C1-C10)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴(C1-C10)알킬렌옥시 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, -H, (C1-C10)알킬, 아릴, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6은 식 (i), (ii), (iii) 및 (iv)의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고
    Figure pct00143

    여기서
    m=1, 2 또는 3;
    n=1, 2 또는 3;
    A - 는 생리학적으로 허용가능한 음이온이고;
    R4는 식 (Y)의 기이며
    Figure pct00144

    여기서,
    p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    q는 0 또는 1 내지 4의 정수이며;
    P는 부존재(absent) 또는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -N(R5)-, -CH=CH-, -N(R5)(SO2)-, -N(R5)(COO)-, -N(R5)(C(O))-, -S(O2)N(R5)-, -CO(O)N(R5)- 및 -C(O)N(R5)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -N(R5)2, -CN, -CON(R5)2, -NH(COR5), -CO(R5), -CO2(R5), (C1-C10)알킬술파닐, (C1-C10)알킬술피닐, (C1-C10)알킬술포닐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카복실, (C1-C10)알콕시, 아릴, 아릴옥시 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, H, 선형 또는 분지된 (C1-C10)알킬, (C2-C6)알케닐, 아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C10)헤테로시클로알킬, 아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5 및 R6은, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -CN, -CONH2, (C1-C10)알킬술파닐, (C1-C10)알킬술피닐, (C1-C10)알킬술포닐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카복실, (C1-C10)알콕시, 아릴, 아릴옥시 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, -H, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C10)알킬, 헤테로아릴, (C1-C10)알킬-헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, G는 -OC(O)-, -SO2- 및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1은 할로겐 원자, -N(R5)(R6), (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카복실, (C1-C10)알콕시, 아릴옥시 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지된 (C1-C10)알킬, 아릴, (C3-C8)시클로알킬, 아릴(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C10)헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2는 H인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 메톡시에톡실, tert-부틸, 에테닐, 시클로헥실, 페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 디플루오로페닐, 디메틸티아졸, 트리플루오로에틸, 페닐에틸, 시클로펜틸, 메틸에톡실, 옥소-페닐에틸, 티오페닐, 티아졸릴, 플루오로페닐, 아미노-페닐, tert-부톡시카보닐아미노-페닐 및 메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3은 할로겐 원자, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 및 아릴(C1-C10)알킬렌옥시로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10)알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R6은 식 (i), (ii) 및 (iii)의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4는 식 (Y)의 기이고, 여기서 p는 0, 1 및 3이고, P는 CO이며, q는 0이고, W는 할로겐 원자, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, OH 및 (C1-C10)알킬카복실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10)알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C5-C10)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, W는, 하나 이상의 할로겐 원자, OH, 메틸 및 메틸카복실에 의해 선택적으로 치환된, 페닐, 벤조티옥솔, 티오페닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 일반식 (VI)의 화합물
    Figure pct00145

    여기서:
    R1, R2, R3 및 G는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    R7은 식 (v), (vi), (vii) 및 (viii)의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며
    Figure pct00146

    여기서
    m 및 n은 제1항에 기재된 바와 같다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 식 (I) 또는 (VI)의 화합물에 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제가 함께 포함된 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 용도를 위한 식 (I) 또는 식 (VI)의 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 기관지-폐쇄성 또는 염증성 질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료 용도를 위한 식 (I) 또는 식 (VI)의 화합물.
  11. 기관지-폐쇄성 또는 염증성 질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 또는 식 (VI)의 화합물의 용도.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 식 (I) 또는 식 (VI)의 화합물과 베타2-아고니스트, 코르티코스테로이드, P38 MAP 키나아제 억제제, IKK2 억제제, HNE 억제제, PDE4 억제제, 류코트리엔 조절제(leukotriene modulator), NSAID 및 점액 조절제(mucus regulator)로 이루어진 계열(class)로부터 선택된 하나 이상의 유효 성분과의 조합.
  13. 제8항에 있어서, 흡입용 분말, 분사제-함유 정량 에어로졸 또는 분사제가 없는 흡입용 제제와 같은 흡입에 의해 투여되는 약학적 조성물.
  14. 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 및 연무 분무기 (soft mist nebulizer)일 수 있는 제13항에 따른 약학적 조성물을 포함하는 장치.
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