KR101944564B1 - 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물 - Google Patents

무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR101944564B1
KR101944564B1 KR1020137032136A KR20137032136A KR101944564B1 KR 101944564 B1 KR101944564 B1 KR 101944564B1 KR 1020137032136 A KR1020137032136 A KR 1020137032136A KR 20137032136 A KR20137032136 A KR 20137032136A KR 101944564 B1 KR101944564 B1 KR 101944564B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
methyl
amino
ethyl
Prior art date
Application number
KR1020137032136A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140033076A (ko
Inventor
파비오 란카티
안드레아 리치
가브리엘레 아마리
마테오 비아제티
이안 리니
Original Assignee
키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. filed Critical 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Publication of KR20140033076A publication Critical patent/KR20140033076A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101944564B1 publication Critical patent/KR101944564B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 양쪽 모두로서 작용하는 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물, 치료학적 용도 및 다른 약학적 유효 성분과의 조합에 관한 것이다.

Description

무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물{COMPOUNDS HAVING MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST AND BETA2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST ACTIVITY}
본 발명은 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 양쪽 모두로서 작용하는 일반식 I의 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물, 치료학적 용도 및 다른 약학적 유효 성분과의 조합에 관한 것이다.
천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)와 같은 폐 질병은 흔히 기관지확장제(bronchodilator)로 치료된다. 잘 알려진 계열(class)의 기관지확장제는 살부타몰(salbutamol), 페노테롤(fenoterol), 포모테롤(formoterol) 및 살메테롤(salmeterol)과 같은, 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제로 이루어진다. 이들 화합물은 일반적으로 흡입에 의해 투여된다.
다른 잘 알려진 계열의 기관지확장제는 이프라트로피움(ipratropium) 및 티오트로피움(tiotropium)과 같은 무스카린성 수용체 길항제(항콜린성 화합물)로 이루어진다. 이들 화합물 또한 전형적으로 흡입에 의해 투여된다.
베타-2 효능제 및 무스카린성 수용체 길항제 양 쪽 모두의 흡입 제제는, 수축된 기도를 이완할 수 있는 능력으로 인해 증상의 완화를 가져오는 양 쪽 계열의 제(agent)와 함께, 천식 및 COPD의 치료에 있어 가치있는 제들이다. 두 계열의 제들의 기관지확장제 효과가 부가된 관찰결과들은, 두 제들의 조합과 함께 연구를 촉진시켰다. 1975년에는 단일 에어로졸 내에 페노테롤 및 이프라트로피움 브로마이드와 같은 두 성분을 결합함에 의해 유익한 효과가 달성될 수 있는 것으로 나타났다. 이는 우선 페노테롤(Berodual, 1980년에 소개됨)과 그리고 이어서 살부타몰(Combivent, 1994년에 소개됨)과 이프라트로피움 브로마이드의 고정된 도즈 조합(fixed dose combination)의 개발을 촉진시켰다.
보다 최근에는, 장기간 작용하는(long-acting) 무스카린성 길항제 및 장기간 작용하는 베타-2 효능제 양 쪽 모두의 유용성이 이들 제의 조합의 개발을 촉진시켰다. 예를 들면, WO 00/69468은 티오트로피움 브로마이드와 같은 무스카린성 수용체 길항제 및 포모테롤 푸마레이트 또는 살메테롤과 같은 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제를 함유하는 약제 조성물을 개시하고, WO 2005/115467은 3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄의 염인 M3 무스카린성 수용체의 길항제 및 베타-2 효능제를 포함하는 조합을 개시한다.
고정된 도즈 조합의 개발에 대한 대안적인 접근법은 무스카린성 길항작용(antagonism) 및 베타-2 효현작용(agonism)의 활성 모두를 결합하는 분자의 발견(identification)이다. 사실, 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제 및 무스카린성 수용체 길항제 활성을 모두 가지는 화합물은, 그러한 이작용기 화합물들이 단일 분자 약동학(pharmacokinetics)을 가지는 반면, 2개의 독립 메카니즘 작용을 통해 기관지확장을 제공하기 때문에, 매우 바람직하다.
이러한 종류의 화합물들이 몇몇 특허 출원, 예를 들면, WO 2004/074246, WO 2004/074812, WO 2005/051946, WO 2006/023457, WO 2006/023460, WO 2010/123766 및 WO 2011/048409에 기재되어 있다.
일부 특정 카바메이트 유도체들은, 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제 및 무스카린성 수용체 길항제 활성을 모두 가지는 것 뿐만 아니라, M3 무스카린성 수용체에 대한 높은 친화성(affinity) 및 장시간 지속하는 기관지확장 활성을 가지는 것이 발견되었다.
발명의 요약
본 발명은, 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 양 쪽 모두로서 작용하는 일반식 I의 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물, 치료학적 용도 및 다른 약학적 유효 성분, 예를 들어 현재 호흡기 질병의 치료에 사용되는 것들, 예를 들면 코르티코스테로이드, P38 MAP 키나아제 억제제(kinase inhibitor), IKK2, HNE 억제제, PDE4 억제제, 류코트리엔 조절제(leukotriene modulator), NSAID 및 점액 조절제와의 조합에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 일반식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(solvates)에 관한 것이고
Figure 112013110821810-pct00001
여기서,
Q는 식 Q1 , Q2 , Q3 , Q4 , Q5 또는 Q6의 기이고
Figure 112013110821810-pct00002
Z는 H 또는 OH이며;
Y는 식
Figure 112013110821810-pct00003
또는
Figure 112013110821810-pct00004
의 2가의 기(divalent group)인 Y' 및 Y1으로부터 선택되고
여기서
A1 및 A2는 독립적으로 부존재(absent) 또는 (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴(C1-C6)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C12)알킬렌, (C3-C8)시클로알킬렌 및 (C3-C8)헤테로시클로알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
B는 부존재 또는 (C3-C8)시클로알킬렌, (C3-C8)헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 할로겐, 니트릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 아릴(C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 식 B1의 기이고
Figure 112013110821810-pct00005
;
C는 부존재 또는 -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(OO)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 -N(R7)-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 하기의 기 C1 - C18 중 하나이며
Figure 112013110821810-pct00006
Figure 112013110821810-pct00007
여기서 R 7 은 H, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 8 은 (C1-C8)알콕시카보닐이며;
D는 부존재 또는 (C1-C12)알킬렌, -C(CH3)2-, 아릴렌, (C2-C12)알케닐렌, 헤테로아릴렌, (C3-C8)헤테로시클로알킬렌 및 (C2-C6)알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1 내지 3의 정수이며;
E는 부존재 또는 -O-, -NR7-, -OC(O)- 및 -S-로부터 선택되고;
G는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬, 아릴, 할로아릴, 헤테로아릴 및 (C1-C10)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
R 1 및 R 2 는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬 및 (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C8)알킬기에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 탄소 원자와 함께 결합되어, R 1 및 R 2 는 (C3-C8)시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 R 1 및 R 2 는 동시에 H는 아니며;
M은 -O-, 또는 -N(R3)-이고;
R 3 은 H 또는 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R 4 는 식 J1 , J2 , J3 , J4 또는 J5의 기이고
Figure 112013110821810-pct00008
R 5 는 식 K이며
Figure 112013110821810-pct00009
여기서 p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고; q는 0 또는 1 내지 4의 정수이며;
P는 부존재 또는 O, S, SO, SO2, CO, NR6CH=CH, N(R6)SO2, N(R6)COO, N(R6)C(O), SO2N(R6), CO(O)N(R6) 및 C(O)N(R6)로 이루어지는 2가의 기로부터 선택되고;
W는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
X - 는 생리학적으로 허용가능한 염이며;
R 6 은 H 또는 (C1-C10)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -CN, -CONH2, -COOH, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
표현 "(C1-Cx)알킬"은 직선 또는 분지된 사슬 알킬기를 나타내고, 여기서 탄소 원자의 수는, 1 내지 x이다. 상기 기의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 데실 운데실, 도데실 등이다.
유사한 방식으로, 표현 "(C1-CX)알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, t-부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데실렌, 운데실렌, 도데실렌 등과 같은 2가의 기를 나타낸다.
표현 "(C1-C6)할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 "(C1-C6)알킬"을 나타내고, 이들은 서로 같거나 다를 수 있다.
상기 (C1-C6)할로알킬의 예는, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환된, 할로겐화(halogenated), 폴리-할로겐화 및 완전히(fully) 할로겐화된 알킬기를 포함하고, 예를 들면, 트리플루오로메틸기이다.
표현 "(C1-C10)알킬설파닐", "(C1-C10)알킬설피닐" 또는 "(C1-C10)알킬설포닐"은 각각 알킬-S-, 알킬-SO- 또는 알킬-SO2-기를 나타낸다.
표현 "히드록시(C1-C6)알킬"은 -알킬-OH기를 나타낸다.
표현 "(C2-Cx)알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 가지는 직선 또는 분지된 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 탄소 원자의 수는, 1 내지 x이다. 상기 기의 예는, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐(decenyl), 운데세닐, 도데세닐 등을 포함한다.
유사한 방식으로, 표현 "(C2-Cx)알케닐렌"은 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 옥테닐렌, 노네닐렌, 데세닐렌, 운데세닐렌, 도데세닐렌 등과 같은 2가의 기를 나타낸다.
표현 "(C2-Cx)알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 직선 또는 분지된 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 탄소 원자의 수는, 1 내지 x이다. 상기 기의 예는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함한다.
유사한 방식으로, 표현 "(C2-Cx)알키닐렌"은 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌 등과 같은 2가의 기를 나타낸다.
표현 "(C1-C10)알콕시"는 알킬 부분이 상기와 같이 정의되는, 알킬-옥시(예를 들면, 알콕시)기를 나타낸다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다.
표현 "(C3-C8)시클로알킬"은 3 내지 8의 탄소 원자를 가지는 모노 또는 비-시클로알리파틱(cycloaliphatic) 탄화수소기를 나타낸다. 예들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일 등을 포함한다.
표현 "(C3-C8)헤테로시클로알킬"은 (C3-C8)시클로알킬기를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리 탄소 원자는 헤테로원자 또는 헤테로방향족기(예를 들면, N, NH, S 또는 O)에 의해 대체된다. 예들은, 퀴누클리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄일 등을 포함한다.
유사한 방식으로, 표현 "(C3-C8)시클로알킬렌" 및 "(C3-C8)헤테로시클로알킬렌"은 각각, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일렌 및 퀴누클리디닐렌, 피롤리디닐렌, 피페리디닐렌, 아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일렌, 아조니아비시클로[2.2.2]옥타닐렌 등과 같은 2가의 기를 나타낸다.
표현 "아릴"은, 5 내지 20, 바람직하게는 5 내지 15의 고리 원자를 가지는 모노 또는 비- 또는 트리시클릭 고리계를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다.
표현 "헤테로아릴'은, 5 내지 20, 바람직하게는 5 내지 15의 고리 원자를 가지는 모노, 비- 또는 트리-시클릭 고리계를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 여기서 적어도 하나의 탄소 고리 원자는 헤테로원자 또는 헤테로방향족 기(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 모노시클릭 계의 예는, 예를 들면, 티오펜, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 이미다졸리딘, 푸란 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 비시클릭 계의 예는, 나프탈렌, 비페닐렌, 퓨린, 프테리딘, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 디히드로벤조 디옥신, 디히드로-인덴, 디히드로벤조 디옥세핀, 벤조 옥사진 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 트리시클릭 계의 예는, 앞서 언급한 헤테로아릴 비시클릭 계의 벤조축합된(benzocondensed) 유도체 뿐만 아니라 플루오렌(fluorene) 라디칼을 포함한다.
유사한 방식으로, 표현 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 페닐렌, 비페닐렌 및 티에닐렌과 같은, 2가의 기를 나타낸다.
표현 "아릴(C1-C6)알킬", "헤테로아릴(C1-C6)알킬" 및 "(C3-C8시클로알킬(C1-C6)알킬"은 각각 상기에서 정의된 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 (C3-C8)시클로알킬기에 의해 치환된 "(C1-C6)알킬"을 나타낸다.
아릴(C1-C6)알킬의 예는 트리페닐메틸을 포함한다.
기본 아미노 또는 4급 암모늄기가 식 I의 화합물에 존재할 때마다, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로아세테이트, 포메이트, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트(tartrate), 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(pamoate) 및 나프탈렌 디설포네이트 중 선택된 생리학적으로 허용가능한 음이온이 존재할 수 있다. 마찬가지로, COOH기와 같은 산성기의 존재시, 대응하는 생리학적 양이온 염이 또한 존재할 수 있고, 예를 들면 알칼리 또는 알칼리 토금속 이온을 포함한다.
일반식 I의 화합물이 비대칭 중심을 포함할 수 있다는 것은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 광학 입체이성질체, 부분입체이성질체(diastereoisomer) 및 이들의 혼합물(임의의 비율) 중 어느 것을 포함한다.
특히, 이전에 보고된 것들 중 R 1 및 R 2 에 제공된 의미(meaning)에 따라, R 1 , R 2 , G 및 M기와 연결된 탄소 원자는 키랄 중심을 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, 상기 배열은 (S)이다.
또 다른 구현예에서, 상기 키랄 중심의 절대 배열(absolute configuration)은 바람직하게는 (R)이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 기재된 일반식 I의 화합물은 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재한다.
또 다른 구현예에서, 일반식 I의 화합물에 R 4 가 J1 , J2 또는 J5의 기일 때
Figure 112013110821810-pct00010
별표(asterisk)로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 나타낸다.
바람직한 구현예에서, 상기 키랄 중심은 (R) 배열을 가진다.
식 I의 화합물에 대한 이하의 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 적절한 변경 뿐만 아니라 서로 결합되어 적용할 수 있다.
첫 번째 바람직한 기의 화합물은, Q가 식 Q1 , Q2 , Q3 , Q4 , Q5 또는 Q6의 기인 일반식 I의 것이다.
Figure 112013110821810-pct00011
Z는 H 또는 OH이고;
Y는 식
Figure 112013110821810-pct00012
의 기이며,
여기서
A1 및 A2는 서로 독립적으로, 부존재 또는 (C1-C12)알킬렌, (C3-C8)시클로알킬렌 및 (C3-C8)헤테로시클로알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; B는 부존재 또는 (C3-C8)시클로알킬렌, (C3-C8)헤테로시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; C는 부존재 또는 -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(OO)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 -N(R7)-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R 7 은 H, 또는 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; D는 부존재 또는 (C1-C12)알킬렌, 아릴렌, (C2-C12)알케닐렌, 헤테로아릴렌, (C3-C8)헤테로시클로알킬렌 및 (C2-C6)알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0이며; E는 부존재 또는 -O-, -NR7-, 및 -S-로부터 선택되고; G는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬, 아릴, 할로아릴, 헤테로아릴 및 (C1-C10)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고; R 1 , R 2 , M, R 4 및 R 6 은 앞서 정의한 바와 같다.
상기 첫 번째 기 내에서 보다 바람직한 것은, 일반식 I의 화합물이고, 여기서 Q는 Q1이며
Figure 112013110821810-pct00013
Z는 -OH이고, A1은 부존재 또는 (C3-C8)헤테로시클로알킬렌 및 (C1-C12)알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, A2는 부존재 또는 (C1-C6)알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, B는 부존재 또는 아릴렌이며, C는 부존재이고, D는 부존재 또는 (C1-C12)알킬렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, n은 0이고, E는 부존재 또는 -O-이며, G는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 아릴렌이다.
상기 계열(class) 내에서 보다 바람직한 것은 일반식 I의 화합물이고, 여기서 A1은 부존재 또는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌 및 노닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, A2는 부존재 또는 메틸렌 및 옥사디아졸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, B는 페닐렌 및 시클로헥실렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나 부존재이며, C는 부존재이고, D는 부존재이거나 또는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌, 페닐렌 및 옥사디아졸렌으로부터 선택되며; n은 0이고, G는 플루오로-비페닐렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 계열에서 보다 더 바람직한 것은 일반식 I의 화합물이고, 여기서 A1은 에틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌 및 노닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, D는 부존재이며, n은 0이고, R 1 은 H, R 2 는 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리디닐, 디플루오로페닐, 메틸페닐, 플루오로페닐 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, M은 -N(H)-, R 4 는 식 J1
Figure 112013110821810-pct00014
또는 J3
Figure 112013110821810-pct00015
또는 J4
Figure 112013110821810-pct00016
또는 J5
Figure 112013110821810-pct00017
의 기이고,
여기서 R 5 는 식 K의 기이며, 여기서 p는 0 또는 1이고, P는 부존재 또는 CO이며, q는 부존재 또는 1이고, W는 H 또는 (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 계열의 바람직한 일반식 I의 화합물은 Q는 Q3이고
Figure 112013110821810-pct00018
Z는 H이고, A1은 부존재 또는 (C1-C12)알킬렌이며, A2는 부존재이고, B는 부존재이며, C는 부존재이고, D는 부존재 또는 (C1-C12)알킬렌이며, E는 -O-이고, G는 아릴렌이다.
상기 계열 내의 보다 바람직한 것은 일반식 I의 화합물이고, 여기서 A1은 부존재 또는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌 및 노닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, A2는 부존재이고, B는 부존재이며, C는 부존재이고, D는 부존재 또는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌 및 노닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0이고, G는 페닐렌이다.
상기 계열 내의 보다 더 바람직한 것은 일반식 I의 화합물이고, 여기서 A1은 노닐렌이며, A2, B 및 C는 부존재이고, D는 부존재이며, n은 0이고, R 1 은 H이며, R 2 는 페닐이고, M은 -N(H)-이며, R 4 는 J1이다.
다른 바람직한 기의 화합물은 일반식 I의 기이고, 여기서 R 1 및 R 2 는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬 및 (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C8)알킬기에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 탄소 원자와 함께 결합되어, R 1 및 R 2 는 (C3-C8)시클로알킬기를 형성할 수 있고, 여기서 R 1 및 R 2 는 동시에 H는 아니며; M은 -O-, 또는 -N(R3)-이고; R 3 은 H 또는 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; R 4 는 식 J1 , J2 , J3 , J4 또는 J5의 기이고
Figure 112013110821810-pct00019
R 5 는 식 K의 기이고
Figure 112013110821810-pct00020
여기서 p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고; q는 0 또는 1 내지 4의 정수이며;
P는 부존재 또는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)-, -N(R6)-, -CH=CH-, -N(R6)S(O2)-, -N(R6)CO(O)-, -N(R6)C(O)-, -SO2N(R6)-, -CO(O)N(R6)- 및 -C(O)N(R6)-로 이루어지는 군으로부터 선택되고; W는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 선택적으로 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고; R 6 은 H, (C1-C10)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; G, Y, Z 및 Q는 상기 정의된 바와 같다.
상기 계열 내의 보다 바람직한 것은, 일반식 I의 화합물이고, 여기서 R 1 및 R 2 는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C8)알킬기에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 탄소 원자와 함께 결합되어, R 1 및 R 2 는 (C3-C8)시클로알킬기를 형성할 수 있고, 여기서 R 1 및 R 2 는 동시에 H는 아니며; M은 -N(R3)-이고; R 3 은 H이고; R 4 는 식 J1
Figure 112013110821810-pct00021
또는 J3
Figure 112013110821810-pct00022
또는 J4
Figure 112013110821810-pct00023
의 기이고,
여기서 R 5 는 식 K의 기이고, 여기서 p는 0이며, P는 부존재이고, q는 1이며, W는 H 또는 (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 계열 내에서 보다 더 바람직한 것은 일반식 I의 화합물이고, 여기서 W는 H 또는 페닐이고; R 1 은 H이며, R 2 는 페닐, 비페닐, 나프틸, 티오페닐, 피리디닐, 디플루오로페닐, 메틸페닐 및 플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; M은 -N(H)-이고; R 4 는 퀴누클리디닐, 벤질피페리디닐, 메틸피페리디닐, 벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
두번째 기의 바람직한 화합물은 일반식 I의 기이고, 여기서 Q는 식 Q1 , Q2 , Q3, Q4 , Q5 또는 Q6의 기이고
Figure 112013110821810-pct00024
Z는 H 또는 OH이며;
Y1은 식
Figure 112013110821810-pct00025
의 기이고,
여기서
A1은 (C1-C12)알킬렌이고; C는 부존재 또는 -O-, -CO-, -OC(O)- 또는 식 C1-C18의 기 중 하나이며
Figure 112013110821810-pct00026
여기서, R 7 은 H, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 아릴, (C1-C6)아릴알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 8 은 (C1-C8)알콕시카보닐이며; B는 부존재 또는 (C3-C8)시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 할로겐, 니트릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 아릴(C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며; D는 부존재 또는 (C1-C12)알킬렌, -C(CH3)2-, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0 또는 1 내지 2의 정수이며; E는 -O-이고; G는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬, 아릴, 할로아릴, 헤테로아릴 및 (C1-C10)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고; R 1 , R 2 , M 및 R 4 는 상기 정의된 바와 같다.
상기 두번째 기 내에서 보다 바람직한 것은, 일반식 I의 화합물이고, 여기서 Q는 Q1이며,
Figure 112013110821810-pct00027
Z는 -OH이고, A1은 (C1-C12)알킬렌 및 (C3-C8)헤테로시클로알킬렌으로부터 선택되며; C는 부존재 또는 -O-, -CO-, -OC(O)-, C11, C13, C14, C16, C17, C18(여기서 R 7 은 H 또는 선형 또는 분지된 (C1-C8)알킬), C7(여기서 R 7 은 H) 및 C15(여기서 R 8 은 (C1-C8)알콕시카보닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 부존재 또는 (C3-C8)시클로알킬렌, (C3-C8)헤테로시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며; D는 부존재 또는 (C1-C12)알킬렌, -C(CH3)2-, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0 또는 1 내지 2의 정수이며; E는 -O-이고; G는 아릴렌이며, 할로겐 원자, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
상기 계열 내에서 보다 바람직한 것은, 일반식 I의 화합물이고, 여기서 A1은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; C는 부존재 또는 -O-, -CO-, -OC(O)-, C11, C13, C14, C16, C17, C18(여기서 R 7 은 H 또는 메틸, 에틸, 이소프로필로 이루어지는 군으로부터 선택됨) 및 C15(여기서 n은 0 또는 1이고 R 8 은 에톡시카보닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 부존재 또는 페닐렌, 피페리디닐렌, 시클로프로필렌, 시클로헥실렌, 피리딘디일, 푸란디일 및 옥사졸디일로부터 선택되고, 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며; D는 부존재 또는 메틸렌, -C(CH3)2-, 페닐렌 및 옥사디아졸릴렌으로부터 선택되고; n은 0 또는 1 내지 2의 정수이며; E는 -O-이고; G는 페닐렌 및 비페닐렌으로부터 선택되고, 불소, 페닐 및 2-티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
상기 계열 내에서 보다 더 바람직한 것은 일반식 I의 화합물이고, 여기서 A1은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; C는 부존재 또는 -O-, -CO-, -OC(O)-, C11, C13, C14, C16, C17, C18(여기서 R 7 은 H 또는 메틸, 에틸, 이소프로필로 이루어지는 군으로부터 선택됨) 및 C15(여기서 n은 0 또는 1이고 R 8 은 에톡시카보닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 부존재 또는 페닐렌, 피페리디닐렌, 시클로프로필렌, 시클로헥실렌, 피리딘디일, 푸란디일 및 옥사졸디일로부터 선택되고, 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며; D는 부존재 또는 메틸렌, -C(CH3)2-, 페닐렌 및 옥사디아졸릴렌으로부터 선택되고; n은 0 또는 1 내지 2의 정수이며; E는 -O-이고; G는 페닐렌 및 비페닐렌으로부터 선택되고, 불소, 페닐 및 2-티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고; R 1 은 H이며, R 2 는 페닐, 시클로헥실, 플루오로페닐 및 클로로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, M은 -N(H)-이고, R 4 는 식 J1
Figure 112013110821810-pct00028
또는 J3
Figure 112013110821810-pct00029
또는 J4
Figure 112013110821810-pct00030
또는 J5
Figure 112013110821810-pct00031
의 기이고,
여기서 R 5 는 식 K의 기이며,
Figure 112013110821810-pct00032
여기서, p는 0 또는 1이고, P는 부존재 또는 CO이며, q는 부존재 또는 1이고, W는 H 또는 (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 계열 내에서 보다 더 바람직한 것은 일반식 I의 화합물이고, 여기서 A1은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; C는 부존재 또는 -O-, -CO-, -OC(O)-, C11, C13, C14, C16, C17 및 C18(여기서 R 7 은 H 또는 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어지는 군으로부터 선택됨) 및 C15(여기서 n은 0 또는 1이고 R 8 은 에톡시카보닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 부존재 또는 페닐렌, 피페리디닐렌, 시클로프로필렌, 시클로헥실렌, 피리딘디일, 푸란디일 및 옥사졸디일로부터 선택되고, 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며; D는 부존재 또는 메틸렌, -C(CH3)2-, 페닐렌 및 옥사디아졸릴렌으로부터 선택되고; n은 1이며; E는 -O-이고; G는 페닐렌이고, 페닐 및 2-티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고; R 1 은 H이며, R 2 는 페닐, 시클로헥실, 플루오로페닐 및 클로로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, M은 -N(H)-이고, R 4 는 식 J1 또는 J5의 기이며, 여기서 R 5 는 식 K의 기이며, 여기서, p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고; q는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, P는 부존재 또는 -O- 및 -C(O)-로부터 선택되며; W는 아릴이고, G, Y, Z 및 Q는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 일반식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 일반식 XIX의 화합물과 일반식 XX 화합물의 반응을 포함한다.
Figure 112013110821810-pct00033
Figure 112013110821810-pct00034
본 발명은 또한 일반식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이고,
Figure 112013110821810-pct00035
상기 방법은 전이 금속 촉매화된 크로스-커플링(cross-coupling) 반응 조건 하에서 일반식 XXVII의 화합물과 식 XXIX 화합물의 반응을 포함한다.
Figure 112013110821810-pct00036
Figure 112013110821810-pct00037
본 발명은 또한 일반식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 일반식 XXIV의 화합물과 식 XXX의 화합물의 반응을 포함한다.
Figure 112013110821810-pct00038
Figure 112013110821810-pct00039
본 발명은 또한 일반식 I(여기서 R 4 는 J5)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이고,
Figure 112013110821810-pct00040
상기 방법은 일반식 I(여기서 R 5 는 J1 - J4 기)의 대응하는(corresponding) 3급 아민 전구체와 식 XXXI의 화합물의 반응을 포함한다.
Figure 112013110821810-pct00041
Figure 112013110821810-pct00042
본 발명은 또한 일반식 I(여기서 M은 -NR3-)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 일반식 XVII의 화합물로 일반식 XV의 화합물의 처리를 포함한다.
Figure 112013110821810-pct00043
Figure 112013110821810-pct00044
본 발명은 또한 일반식 I(여기서 M은 -NR3-)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 일반식 XL의 화합물로 일반식 XXXIX의 화합물의 처리, 이어서 보호기(PG)를 제거하는 것을 포함한다.
Figure 112013110821810-pct00045
Figure 112013110821810-pct00046
본 발명은 또한, 거울상 이성질체적으로(enantiomerically) 순수한 카복실산과 라세미 혼합물의 염화(salification)에 의해 얻어진, 대응하는 부분입체이성질체 염의 결정화에 의해, 2개의 거울상 이성질체 형태에서 일반식 XXXIV의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112013110821810-pct00047
본 발명은 또한 일반식 I의 화합물의 단독 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 및/또는 부형제와의 결합 또는 혼합(admixture)으로 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 약제 제조를 위한 식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 임의의 기관지 폐쇄(broncho-obstructive) 또는 염증성 질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료를 위한 식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 임의의 기관지 폐쇄 또는 염증성 질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 임의의 기관지 폐쇄 또는 염증성 질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하고, 이것을 필요로 하는 환자에게 치료학적으로 유효한 양의 일반식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 흡입에 의한 투여에 적합한 약학적 조성물을 제공한다.
흡입성(inhalable) 제조는 흡입성 분말, 분사제 함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제를 포함한다.
본 발명은 또한 식 I의 화합물을 포함하는 단일 또는 다-용량 건조 분말 흡입기, 정량(metered) 도즈 흡입기 및 연무 분무기일 수 있는 장치에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식 I의 화합물 단독 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와의 결합 또는 혼합한 약학적 조성물 및 식 I의 화합물을 포함하는 단일 또는 다-용량 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 및 연무 분무기일 수 있는 장치를 포함하는 키트에 관한 것이다.
특정 구현예에 따라, 본 발명은 하기에 보고된 화합물을 제공한다:
Figure 112013110821810-pct00048

Figure 112013110821810-pct00049

Figure 112013110821810-pct00050

Figure 112013110821810-pct00051

Figure 112013110821810-pct00052

Figure 112013110821810-pct00053

Figure 112013110821810-pct00054

Figure 112013110821810-pct00055

Figure 112013110821810-pct00056

Figure 112013110821810-pct00057

Figure 112013110821810-pct00058

Figure 112013110821810-pct00059

Figure 112013110821810-pct00060

Figure 112013110821810-pct00061

Figure 112013110821810-pct00062

Figure 112013110821810-pct00063

본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 또는 당업계의 통상의 기술자가 쉽게 이용할 수 있는 기타 정보를 사용함에 의해 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 비록 본 발명의 특정 구현예가 본 명세서에 나타내어지거나 기재될 수 있지만, 당업계의 통상의 기술자는 본 발명의 모든 구현예 및 태양을 본 명세서에 기재된 방법 또는 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 기타 방법, 시약 및 출발 물질에 의해 인식할 수 있다. 또한 전형적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다른 공정 조건 또한 달리 언급하지 않는 한 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 특정 반응물 또는 사용된 용매에 따라 다양할 수 있는 반면, 그러한 조건은 일반적인 최적화 절차에 의해 당업계의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
일반식 I의 화합물은 다음의 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다.
[반응식]
Figure 112013110821810-pct00064

Figure 112013110821810-pct00065

식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차
일반식 IX의 화합물은 A1이 옥소로 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌이고, 시클릭 아세탈로서 보호된 알데히드 또는 케톤에 이르는 화합물을 나타낸다. 상기 시클릭 아세탈 보호기(protecting group, PG)는 일반식 XXVI의 화합물에 이르도록 제거될 수 있다.
A1이 부존재이고, B가 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌 또는 식 B1의 기인 경우, 그 자체 또는 보호된 카보닐 부위(moiety)가 B 기 상에 고려되어야 한다.
일반식 I의 화합물의 합성은 이미 기재된 방법들에 추가하여 잠재적인 반응성 작용기의 보호를 요구할 수 있다. 이러한 경우에, 양립가능한 보호기(PG)의 예 및 이들의 특정 보호 방법 및 탈보호(deprotection)는 "Protecting groups in organic Synthesis" by T.W. Green and P. Wutz(Wiley-Interscience publication, 1999)에 기재되어 있다. 일반식 I의 화합물은 예를 들면, 일반식 XIX의 화합물과 일반식 XX 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 환원성(reductive) 아민화 반응은, 문헌에 기재되고 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 다음의 몇 가지 다른 프로토콜로 수행될 수 있다. 예를 들면, NaBH4, NaCNBH3 또는 NaBAcO3H와 같은 환원제를 사용하여 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디클로로메탄(DCM)과 같은 용매 내에서 수행될 수 있다. 환원제를 첨가하기 전에 이민을 얻는 것은 유용할 수 있다. 상기 반응은 1 내지 12 시간에 걸쳐 실온(RT)에서 원활하게 진행한다.
일반식 XIX의 중간체는 일반식 XIV의 화합물과 일반식 XVII의 화합물의 반응에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 상기 반응은, RT 이하의 온도에서 DCM 또는 피리딘과 같은 용매 내에서 1-16 시간에 걸쳐 원활하게 나타나고, 수용성 산성 용액 내에서 쉽게 탈보호되어 일반식 XIX의 화합물에 이를 수 있는, 식 XVIII의 화합물에 이르게 한다.
일반식 XVII의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 또는 RT 이하의 온도에서, 0.5 내지 12 시간의 범위의 기간에 걸쳐, DCM, THF 또는 아세토니트릴(ACN)과 같은 용매 내에서 일반식 XVI의 알코올을 예를 들면 디포스겐(diphosgene)과 반응시켜 제조될 수 있고, 이탈기(leaving group, LG)가 염소인 일반식 XVII의 화합물에 이른다. 대안적으로 일반식 XVI의 알코올은, 예를 들면 카보닐디이미다졸(CDI)과 반응하여 LG가 이미다졸인 동일 중간체에 이를 수 있다. 다른 알려진 LG를 가지는 기타 가능한 중간체는 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반식 XV의 화합물(여기서 R 3 은 수소)은 리터(Ritter) 반응(RT에서 아세토니트릴 및 황산), 이어서 염기 조건 하에 수행된 중간체 아세트아미드의 가수분해에 의해 일반식 XII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
대안적으로 일반식 XV의 화합물은 수소 분위기 또는 수소 전달(hydrogen transfer) 조건 하에서 수소첨가(hydrogenation)를 통해 아지드(azide) 식 XIV의 환원에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온 이상의 온도에서 알코올 내에서 일어나고, 1 내지 12 시간 내에 중지된다. 대안적인 환원 방법은, 우선 예를 들면 트리페닐포스핀으로 상기 아지드를 처리하고, 이어서 물과 이미노포스포란 중간체의 가수분해를 포함하는, 슈타우딩거(Staudinger) 반응일 수 있다. 상기 반응은 RT에서 물과 혼합가능한 용매, 예를 들면 THF 내에서 일어난다. -40℃ 이하의 온도에서 THF 또는 에테르 내에서 LiAlH4와 같은 강한 환원제의 사용은 XIV 화합물의 XV로의 요구되는 전환(conversion)을 용이하게 수행할 수 있게 한다.
아지드 XIV는 디페닐 포스포릴 아지드와의 반응에 의해 식 XII의 화합물로부터 얻어진다. 상기 반응은 80 내지 120℃의 온도 범위에서 비제한적으로 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)과 같은 강 염기의 존재 하에 톨루엔 또는 자일렌과 같은 고비점에서 수행되고 12 내지 24시간에 걸쳐 완료된다. 대안적으로 식 XII의 중간체의 히드록실 부위는 적절한 이탈기(LG), 예를 들면 메실, 토실 또는 할로겐으로 전환될 수 있고, 이어서 아세토니트릴, DMF 또는 N-메틸-피롤리돈(NMP)과 같은 극성 용매 내에서 실온 이상의 온도에서 알칼리 아지드(alkaline azide)와 반응될 수 있다.
일반식 XV의 화합물(여기서 R 3 은 알킬)은 식 XV의 화합물(여기서 R 3 은 수소)로부터 적절한 알데히드 또는 케톤과의 환원성 아민화에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 식 XIX 및 XX의 화합물로부터 식 I의 화합물의 제조를 위해 기재된 동일한 반응 조건 하에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진, 표준 반응 조건 하에서 알킬 할라이드, 알킬 토실레이트 또는 메실레이트와 아민의 알킬화는 상기 기재된 전환을 달성하기 위해 고려될 수 있다.
일반식 I의 화합물(여기서 M은 -O-)은 일반식 XII의 화합물을 일반식 XVII의 화합물로 처리하여 제조될 수 있다. 상기 반응은 THF, DCM 또는 DMF와 같은 비양자성(aprotic) 용매 내에서 일어나고, 알킬 리튬 또는 수소화나트륨과 같은 강 염기의 사용을 요구한다. 이는 0℃ 이하의 온도에서 1 내지 12 시간의 기간에 걸쳐 빠르게 진행한다. 상기 반응은 일반식 XVII의 화합물 또는 대안적으로 유기 비대칭 카보네이트 또는 카바메이트의 제조를 위한 전형적인 반응물인, 염소 원자가 다른 보통의 이탈기, 예를 들면 이미다졸 또는 p-니트로 페놀과 치환될 수 있는 유사체 화합물을 사용하여 수행될 수 있다.
일반식 XII의 중간체는 몇 가지 다른 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 이들은 일반식 VII의 화합물(여기서 E는 -O- 또는 -S-) 및 일반식 V(여기서 D는 표준 미쯔노부(Mitsunobu) 조건 하에 편리하게 반응할 수 있는 히드록실기로 작용화됨)의 알데히드의 반응으로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 THF 또는 N-메틸-모폴린(NMM)과 같은 용매에서 -10℃ 내지 RT의 온도에서 수행되고, 1 내지 24시간 안에 완결된다. 이는 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 및 트리페닐포스핀과 같은 유기 포스핀의 존재 하에 일어난다.
일반식 VII의 알코올은 상업적으로 입수가능하거나 또는 화학식 VI의 그리나르(Grinard) 시약의 첨가에 의해 식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 보통 에테르 또는 THF와 같은 비양자성 용매 내에서 실온 이하에서 수행되고 0.5 내지 12 시간에 걸쳐 완결된다. 대안적으로, 환원제, 예를 들면 비제한적으로 NaBH4와 함께 일반식 II의 화합물(여기서 R 2 는 수소가 아님)의 환원에 의해 제조되어, 이 경우 식 VII의 화합물(여기서 R 1 은 수소)에 이를 수 있다. 상기 반응은 메탄올, 에탄올 또는 THF와 같은 용매 내에서 수행되고 1 내지 12 시간의 기간에 걸쳐 완결된다. 유사한 합성 프로토콜이 일반식 IV 또는 XI의 화합물로부터 중간체 XII의 제조를 위해 사용될 수 있다.
일반식 VII 또는 XII의 화합물의 제조가, 식 G-MgBr의 그리나르가 상기 서술된 동일 반응 조건 하에 식 R1C(O)R2의 화합물과 반응하는 역(inverse) 그리나르 반응에 의해 수행될 수 있음은 당업계의 통상의 기술자에게 있어 명백하다.
만일 상기 반응이 일반식 XIII의 화합물 상에서 이작용기의(bi-functional) 그리나르 시약, 예를 들면 BrMg-R1-R2-MgBr과 수행된다면, 일반식 XII의 화합물(여기서 R 1 및 R 2 는 연결되어 고리를 형성)을 얻을 수 있다. 유사한 합성 프로토콜이 일반식 VIII의 화합물로부터 식 VII의 중간체(여기서, R 1 및 R 2 는 연결되어 고리를 형성)의 제조를 위해 사용될 수 있다.
일반식 IV의 화합물(여기서 E는 -O- 또는 -S-)은, VII로부터 식 XII의 화합물의 제조를 위해 기재된 것과 유사한 접근법에 따라, 일반식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 대안적으로 일반식 IV의 화합물은 일반식 III의 화합물(여기서 LG는 토실, 메실 또는 할로겐과 같은 적절한 이탈기임)과 일반식 II의 화합물의 알킬화에 의해 얻어질 수 있다. 상기 반응은 보통 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 극성 용매에서 수행되고, 예를 들면 알칼리 카보네이트, 비카보네이트(bicarbonate) 또는 유기 염기와 같은 염기의 존재 하에서 일어나고, 1 내지 24시간의 기간에 걸쳐 완결된다.
일반식 XII의 화합물(여기서 D는 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, n은 0이고 E는 부존재임)은 식 II의 화합물에 식 VI의 그리나르 시약의 첨가에 대체 기재된 도일 반응 조건 하에 식 XI의 화합물을 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
식 XI의 화합물의 제조는, 전이 금속 촉매화된 크로스-커플링 반응 조건 하에, 일반식 X의 화합물, 또는 브롬이 요오드 또는 트리플레이트(triflate)에 의해 치환된 유사체의 일반식 IX의 화합물과의 반응에 의해 얻어질 수 있다. 많은 프로토콜, 시약 및 촉매들이, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 원하는 전환을 얻기 위해 편리하게 사용될 수 있다. 식 XI의 화합물(여기서, n은 0, E는 부존재이고 D는 알케닐렌 또는 알키닐렌임)이 용이하게 수소첨가되어 식 IV의 화합물(여기서 D는 불포화 결합의 환원으로부터 얻은 알킬기임)에 이를 수 있다.
대안적으로, 일반식 I의 화합물(여기서 M은 -O-)은 일반식 XXXIX의 화합물을 일반식 XL의 화합물로 처리하여 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 일반식 I의 화합물은, 일반식 XXVII의 화합물이 전이 금속 촉매화된 크로스-커플링 반응 조건 하에서 식 XXIX 화합물과 반응하는 다른 반응 접근법에 따라 제조될 수 있다. 대안적으로, 식 II의 화합물과 식 III 화합물의 반응에 대해 상기에 기재된 조건 하에서 식 XXIV 화합물과 식 XXX 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
식 XXVII 및 XXIV의 중간체는, 식 XIX의 화합물과 XX와의 반응에 대해 상기에 기재된, 환원성의 아민화 조건 하에, 식 XXII의 화합물과 각각 식 XXVI 및 XXIII의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로 식 XXVII 및 XXIV의 화합물은, 화합물 II와 화합물 III의 반응에 의한 화합물 IV의 제조에 대해 상기 기재된 알킬화 조건 하에 식 XXVIII 및 XXV 화합물 각각과 화합물 XXII의 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
일반식 XXII의 화합물은 에폭시드 중간체 XXI를 선택적으로 페닐 고리 상에 치환된 벤질 아민으로 개열함에 의해 얻어질 수 있다. 상기 반응은 니트(neat) 또는 톨루엔, 크실렌, 이소프로판올 또는 부탄올과 같은 고비점 용매에서 수행될 수 있고 80 내지 120℃의 온도 범위에서 일어난다. 고전적인(classical) 열적 또는 마이크로웨이브 가열은 상기 반응이 1 내지 24시간에 걸쳐 완결하도록 하는데 효과적이다.
본 발명의 추가적인 구현예에서, 식 I의 화합물(여기서, R 4 는 J5 또는 4급 암모늄 염을 특징으로 하는 다른 기)은 대응하는 식 I의 3급 아민 전구체(여기서 R 5 는 J1 - J4)와 식 XXXI의 화합물과의 반응으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온 이상의 온도에서 DCM, 아세토니트릴, 메탄올 또는 AcOEt와 같은 용매 내에서 1 내지 24시간의 기간에 걸쳐 원활히 진행한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 일반식 XXIV의 화합물은 일반식 XXXII의 중간체와 일반식 XXXIII의 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 이탈기 LG(보통 염소, 브롬 또는 설페이트)가 아민 XXXIII(여기서 R3은 H 또는 선택도(selectivity)가 증가하고 반응 후 제거될 수 있는 알킬기임)와 같은 친핵체에 의해 대체되는 아민의 일반적인 알킬화이다. 보통 극성 용매 내에서 실온보다 높은 온도에서 일어나는, 상기 반응을 수행하는 몇 가지 방법은 문헌에 기재되어 있다.
일반식 I의 화합물(여기서 R4는 J1 또는 J2)이 기호*로 하기에 나타낸 바와 같이, 3개의 입체이성질체 중심을 포함하는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 자명하다. 이는 식 I의 구조는 8개의 다른 입체이성질체에 의해 특성화된다는 것을 의미한다.
Figure 112013110821810-pct00066
각 부분입체이성질체는 요구되는 중간체의 라세미 혼합물의 반응에 의해 얻어진 혼합물의 크로마토그래피 분리에 의해 이론적으로 얻어질 수 있다. 상기 접근법이 편리하지 않고 오직 약간의 부분입체이성질체를 함유하는 혼합물의 분리를 위해서만 사용될 수 있다는 점은 명확하다.
보다 편리한 접근법으로, 각 단일(single) 입체이성질체의 합성은 상기에 기재된 반응에서 오직 거울상 이성질체적으로(enantiomerically) 순수한 중간체를 사용하여 수행될 수 있다.
일반식 I의 화합물(여기서 R 4 는 J1 , J2 또는 J5)의 제조를 위해 요구되는 상기 거울상 이성질체적으로 순수한 알코올은 상업적으로 입수가능하다.
일반식 XXXII(여기서 LG는 브롬)의 단일 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물의 제조는 WO2005/080324, US2005-2222128, WO2004/032921, US2005/215590 및 WO2005/092861(WO2007/107228에 의해 인용됨)에 기재되어 있다. 상기 화합물은 에폭시드 형성을 촉매화하는 염기의 존재 하에 적절한 용매 내에서 전구체(여기서 Z는 산소)를 가열함에 의해 에폭시드 XXI로 용이하게 전환될 수 있다.
거울상 이성질체적으로 순수한 일반식 XXXV의 화합물은 일반식 XXXIV의 거울상 이성질체적으로 순수한 아민 화합물로부터 출발하거나, 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 얻어질 수 있다. 식 XXXIV의 중간체 화합물이 염기성 기를 함유하기 때문에, 거울상 이성질체적으로 순수한 카복실산과 라세미 혼합물의 염화에 의해 얻어지는 부분입체이성질체 염의 결정화에 의해 2개의 거울상 이성질체를 얻는 것이 가능하다. 상기 목적을 위해 널리 사용되는 카복실산은 예를 들면, 만델산(mandelic acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 이의 유도체이다. 염기 XXXIV는 적절한 극성 용매 내에서 용해되고 이어서 2개의 부분 입체이성질체 염 중 하나의 침전을 일으키는 카복실산으로 처리된다. 광학적 순도의 원하는 레벨을 얻기 위해 수회 상기 절차를 반복하는 것이 요구될 수 있다.
대안적으로, 식 XXXIV 의 아민은, 예를 들면 식 II의 알데히드(여기서 R2는 H)가 우선 거울상 이성질체적으로 순수한 tert-부틸 설핀이미드와 이어서 R2MgBr 또는 R2Li(여기서 R2는 H가 아님)로, 이어서 광학 순도를 증가시키기 위해 그 자체로 또는 추가로 정제되어 사용될 수 있는, 거울상 이성질체적으로 풍부한(enriched) 식 XXXIV의 화합물의 형성에 이르도록, 중간체의 가수분해에 의해 처리되는 문헌(Tetrahedron: Asymmetry 13 (2002) 303-310)에 기재된 접근법에 따른 광학 선택적(enantioselective) 합성을 통해 얻어질 수 있다.
식 XXXIV의 이용가능한 아민은 상기 기재된 반응 조건 하에서 추가로 용이하게 유도체화(derivatized) 될 수 있다. 예를 들면, 일반식 XXXVI의 화합물에 이르는, 식 III의 화합물과 식 II의 화합물의 알킬화를 위해 기재된 조건 하에서 식 III의 보호된 알데히드로 처리될 수 있다. 아미노기의 탈보호 및 식 XVII의 화합물의 반응은 일반식 XVIII의 화합물의 제조를 가져온다.
대안적으로, 일반식 I의 화합물은, 일반식 I의 화합물(여기서 C는 -OCO-)에 이르게 하는 일반식 XXXIX의 화합물과 일반식 XL 화합물의 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 에스터는 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 다른 반응 조건 하에서 얻어질 수 있다. 상기 반응은 DCC, EDC, HBTU HATU와 같은 반응물과 함께 산 XXXIX의 활성화를 요구하거나 대응하는 아실 클로라이드로 전환될 수 있다. 활성화된 에스터는 DCM, 피리딘 또는 다른 무극성(apolar) 용매에서 식 XL의 알코올과 원활히 반응할 수 있다.
식 XXXIX의 화합물은 XXXV로부터 출발하여 식 XXXVII의 화합물과의 알킬화, 탈보호 및 식 XVII의 화합물과의 반응을 통해 제조될 수 있다. 이러한 전환을 위한 상기 반응 조건은 상기에 기재된 바와 같고, 문헌에 잘 기재되어 있다. 산 XXXIX는 식 XVIII의 화합물에 이르는 식 XL의 화합물과의 반응을 위해 상기 기재된 바와 같이, 식 XLI의 화합물과 용이하게 반응될 수 있다.
일반식 XL의 화합물은, 일반식 XXXII의 화합물의 일반식 XXXIII의 화합물과의 반응을 위해 기재된 반응 조건 하에서, 일반식 XXXII의 화합물의 식 PG-NH-A1-B-A2-OH의 아민과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 모두를 위한, 일반식 I 화합물의 합성은 다음의 몇 가지 상이한 방법으로 수행될 수 있다. 특히, 요구되는 일련의 반응은 링커 Y 및 Y1의 성격 및 링커 상에 존재하는 작용기에 강하게 의존한다. C는 -OCO-인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 상기에서 주어진 실시예는 본 발명의 이러한 태양을 이해할 수 있게 한다.
본 발명의 화합물의 특성화(characterization)를 위해 사용된 LCMS 방법 A, B 및 C가 하기에 기술된다:
방법 A( IS 10 cm_ESCI _ Formic _ MeCN )
HPLC 셋업(setup)
용매: 0.1%(V/V) 포름산과 함께 아세토니트릴(Far UV grade)
0.1% 포름산과 함께 물(PureLab Option 유닛을 통한 고순도)
컬럼: Phenomenex Luna 5μC18(2), 100 x 4.6 mm(Plus guard cartridge)
유속: 2 ml/min
기울기(gradient): A:물/포름산 B:MeCN/포름산
시간 A% B%
0.00 95 5
3.50 5 95
5.50 5 95
5.60 95 5
6.50 95 5
전형적인 주사(injection) 2-7 μl
HP 또는 Waters DAD를 통한 UV 검출
시작 범위(Start Range)(nm) 210 종료 범위(End Range) 400 범위 간격(nm) 4.0
Polymer Labs ELS-1000을 사용한 선택적인 ELS 검출
MS 검출: Micromass ZQ, 단일 사극자(single quadrapole) LC-MS 장비
시작(m/z) 100
종료(m/z) 650 또는 1000 요청시
+ve/-ve 스위칭
이온화(ionisation)는 화합물 형태에 따라 전기분무 이온화(electrospray ionization, ESI) 또는 대기압화학 이온화(atmospheric-pressure chemical ionizaition, APCI) 중 어느 하나이다.
방법 B( IS 15 cm _ Formic _ ASCENTIS _ HPLC _ CH 3 CN )
HPLC 셋업
용매: 0.1%(V/V) 포름산과 함께 아세토니트릴(Far UV grade)
0.1% 포름산과 함께 물(PureLab Option 유닛을 통한 고순도)
컬럼: Supelco, Ascentis® Express C18 또는 Hichrom Halo C18, 2.7μm C18, 150 x 4.6 mm.
유속: 1 ml/min
기울기: A:물/포름산(formic) B:MeCN/포름산
시간 A% B%
0.00 96 4
3.00 96 4
9.00 0 100
13.6 0 100
13.7 96 4
15 96 4
전형적인 주사 0.2-10 μl
최대 압력 세팅 400 bar
장비: Agilent 100, Binary Pump, Agilent Sampler 및 Agilent DAD 검출기
다이오드 어레이(Diode array) 검출: (300 nm, Band Width 200 nm; Ref. 450 nm, Band Width 100 nm)
방법 C( IS 10 cm _ ESCI _ Formic _ MeCN )
HPLC 셋업
용매: 0.1%(V/V) 포름산과 함께 아세토니트릴(Far UV grade)
0.1% 포름산과 함께 물(PureLab Option 유닛을 통한 고순도)
컬럼: Hichrom ACE 3 C18-AR 혼합 모드 컬럼(mixed mode column) 100 x 4.6 mm.
유속: ml/min
기울기: A:물/포름(formic) B:MeCN/포름
시간 A% B%
0.00 98 2
3.00 98 2
12.00 0 100
15.4 0 100
15.5 98 2
17 98 2
전형적인 주사 0.2-10 μl
최대 압력 세팅 400 bar
장비: Agilent 100, Binary Pump, Agilent Sampler 및 Agilent DAD 검출기
다이오드 어레이 검출: (300 nm, Band Width 200 nm; Ref. 450 nm, Band Width
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(carrier), 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed.,Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 기재되어 있는 것들과의 혼합물로 식 I의 화합물의 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally), 및 주입(infusion)), 흡입, 직장, 질내, 국소(topically), 국부(locally), 경피, 및 안구(ocular) 투여에 의해 수행될 수 있다.
정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 형태을 포함하는 다양한 고체 경구 복용 형태(dosage form)를, 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 공지된 약학적으로 허용가능한
담체, 희석제(예를 들면, 수크로스, 만니톨, 락토스, 전분) 및 현탁제, 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제 등을 포함하는 공지된 부형제(excipient)와 조합하여 투여할 수 있다. 서방성(time release) 캡슐, 정제 및 젤은 본 발명의 화합물을 투여함에 있어 또한 유리하다.
수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함하는 다양한 액체 경구 복용 형태를 본 발명의 화합물을 투여하는데 또한 사용할 수 있다. 상기 복용 형태는 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 물과 같은 적절한 공지의 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제(sweenteners), 풍미제와 같은 적절한 공지의 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 등장성(isotonic) 살균 용액의 형태로 정맥주사할 수 있다. 또한 다른 조제(preparation)도 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장투여용 좌약은 화합물을 코코아 버터, 살리실산염(salicylates) 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 부형제와 혼합시켜서 제조될 수 있다.
질내(vaginal) 투여용 제제는, 유효 성분에 더하여 크림, 젤, 페이스트, 폼, 또는 비말(spray formula)의 형태일 수 있고, 상기 적절한 담체는 또한 공지되어 있다.
국소투여용 약학적 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 크림, 연고, 도찰제(liniments), 로션, 에멀젼, 현탁액, 젤, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 점적제(drops)의 형태일 수 있다. 국소투여는 또한 경피 패치와 같은 수단에 의한 경피투여를 포함할 수 있다.
기도질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
흡입성(inhalable) 제조는 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제를 포함한다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 당업계에 공지된 단일(single) 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 일반적으로 비독성이고 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
히드로플루오로알칸과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는 용액 또는 수용성, 알코올 또는 수성알콜(hydroalcoholic) 매질 내 현탁액의 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 당업계에 공지된 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)로 또는 Respimat®와 같은 연무(soft-mist) 분무기로 전달할 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성화제(active agent) 단독 또는, 호흡기 질환의 치료에 현재 사용되고 있는 것들, 예를 들면, 코르티코스테로이드, P38 MAP 키나아제 억제제, IKK2 억제제, HNE 억제제, PDE4 억제제, 류코트리엔 조절제, NSAIDs 및 점액 조절제(mucus regulator)를 포함하는 다른 약학적 유효 성분(active ingredients)과의 조합으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 복용량은, 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로, 복용량 간격의 빈도, 활용되는 특정 화합물, 효능, 독성학적 프로파일, 및 화합물의 약물동역학적(pharmacokinetic) 프로파일을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
유리하게는, 식 I의 화합물은, 예를 들면, 0.001 내지 1000 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다.
식 I의 화합물을 흡입 경로로 투여할 때, 0.001 내지 500 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 200 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 바람직하게 제공된다.
식 I의 화합물은 기관지 폐쇄 또는 염증성 질환, 예를 들면 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지 과민반응(bronchial hyperreactivity), 기침, 폐기종 또는 비염; 비뇨기과적 질병, 예를 들면 요실금(urinary incontinence), 빈뇨(pollakiuria), 방광연축(cystospasm), 만성 방광염 및 과민성 방광(overactive bladder, OAB); 위장 질병, 예를 들면 대장 증후군(bowel syndrome), 경련성 장염(spastic colitis), 게실염(diverticulitis), 소화성 궤양, 위장관 운동(gastrointestinal motility) 또는 위산 분비; 구강 건조증(dry mouth); 산동(mydriasis), 빈맥(tachycardia); 안과 간섭 심혈관(ophthalmic intervention cardiovascular) 질병, 예를 들면 미주신경(vagally) 유도된 동성 서맥(sinus bradycardia)의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
본 발명은 이제 다음의 실시예에 의해 추가로 기술될 것이다.
일반식 (I)의 최종 화합물의 합성을 위한 중간체 화합물은 다음에 기술되는 제조를 통해 얻어진다.
9- 브로모노나날(bromononanal)의 제조
Figure 112013110821810-pct00067
DCM(250 mL) 내에 현탁된(suspended) 피리디늄 클로로크로메이트(38.7 g, 180 mmol) 및 실리카 60A(39 g, 입자 크기 35-70 마이크론)를 실온에서 45분 동안 교반하였다. 9-브로모노나놀(26.7 g, 120 mmol)을 하나의 부분(portion)에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그(plug)를 통해 여과하고, 생성된 여액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(28.0 g, >100%). 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112013110821810-pct00068
2-(8- 브로모옥틸 )-1,3- 디옥솔란의 제조
Figure 112013110821810-pct00069
톨루엔(210 mL) 내 9-브로모노나날(28.0 g, 120 mmol로 추정), 에틸렌 글리콜(33.6 mL, 600 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산(2.7 g, 13 mmol)을 환류에서 20시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 실온으로 냉각하고, 포화 수용성 탄산수소나트륨 용액과 함께 켄치(quench)하였다. 생성된 혼합물을 디에틸에테르(2 X 500 mL)로 추출하였다. 결합된(combined) 유기 추출물을 포화 수용성 탄산수소나트륨 용액(300 mL), 물(300 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 여과하고 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다(25.2 g, 79%).
Figure 112013110821810-pct00070
대안으로, 9- 브로모노나날을 다음과 같이 제조할 수 있다:
DCM(250 mL) 내 옥살일 클로라이드(11.66 g, 92 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에, DCM(50 mL) 내 디메틸술폭시드(DMSO)(13.0 mL, 183 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 추가 5 분 후에, DCM(50 mL) 내 9-브로모노나놀(10.25 g, 45.9 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 45분 동안 이 온도에서 교반하였다. 트리에틸아민(32 mL, 230 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10분 동안 이 온도에서 교반하였다. 냉각제(coolant)를 제거하고, 실온까지 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 이어서 물로 희석하였다. 유기 상을 제거하고, 10% 수용성 포타슘 하이드로젠 설페이트로 세척하고 건조하였다(황산 마그네슘). 현탁액을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
모든 다른 1,3-디옥솔란(예를 들면, 2-(7-브로모헵틸)-1,3-디옥솔란; 2-(6-브로모헥실)-1,3-디옥솔란; 2-(5-브로모펜틸)-1,3-디옥솔란 및 2-(4-브로모부틸)-1,3-디옥솔란)을 동일한 방법에 의해 제조했다.
8-( 벤질옥시 )-5-(2- 브로모아세틸 )퀴놀린-2(1H)-온의 제조
Figure 112013110821810-pct00071
무수 THF(240 mL) 및 무수 메탄올(165 mL) 내 5-아세틸-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온(19.4 g, 66.4 mmol)의 현탁액에 무수 THF(130 mL) 내 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드(54.5 g, 113.0 mmol)를 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 가열 없이 감압 하에 농축시키기 전에 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 잔사(residue)는 메탄올(200 mL) 내에 재용해되었다. 포화 수용성 암모늄 클로라이드 용액(390 mL)을 얼음-냉각(ice-cooling)과 함께 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척하며 진공 하에서 공기 건조(air-dried)하였다. 고체는 여과에 의해 수거되고, DCM으로 세척하고, 공기 건조하여 표제 화합물을 얻었다(18.0 g, 73%).
Figure 112013110821810-pct00072
(R)-8-( 벤질옥시 )-5-(2- 브로모 -1- 히드록시에틸 )-퀴놀린-2(1H)-온의 제조
Figure 112013110821810-pct00073
8-(벤질옥시)-5-(2-브로모아세틸)퀴놀린-2(1H)-온(26.0 g, 69.9 mmol) 및 (R)-3,3-디페닐-1-메틸테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(21.3 g, 76.8 mmol)을 톨루엔(x 3)과 함께 공비 혼합되고(azeotroped), 이어서 질소 분위기 하에서 무수 THF(400 mL) 내에 현탁하였다. 현탁액을 -20℃(외부 온도)까지 냉각하고, 보란 디메틸 설피드 복합체(borane dimethyl sulfide complex) 용액(45.4 mL, 90.8 mmol, THF 내 2.0 M용액)을 시린지 펌프로 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완결 후, 반응 혼합물을 메탄올(25 mL)로 켄칭 전 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 분에 걸쳐 실온에서 가온하였다. 혼합물을 감압 하에 농축되었고 잔사는 수용성 염산(500 mL, 1 M 용액) 내에 현탁되었으며 실온에서 18시간을 교반하였다. 이 시간 후 고체를 여과에 의해 수거하고 물(3 x 100 mL)로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 내에 부분적으로 용해시키고, 2 시간 동안 환류에서 가열하였다. 잔존하는 고체를 열 여과(hot filtration)에 의해 제거하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. 뜨거운 에틸 아세테이트로부터 수거된 고체를 다시 부분적으로 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 환류에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 여과하여 순수한 생성물을 포함하는 여액을 얻었다. 상기 공정을 4회 이상 반복했다. 결합된 고체를 에틸 아세테이트 및 석유 에테르로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다(20.0 g, 76%).
Figure 112013110821810-pct00074
(R)-8-( 벤질옥시 )-5-(2- 브로모 -1-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )퀴놀린-2(1H)-온의 제조
Figure 112013110821810-pct00075
2,6-루티딘(6.9 mL, 59.5 mmol)을 DCM(100 mL) 내 (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-히드록시에틸)퀴놀린-2(1H)-온(10.1 g, 27.0 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(13.0 mL, 56.8 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 상기 반응은 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 켄치되고 DCM(x 3)으로 추출되었다. 결합된 유기 추출물을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. iso-헥산(500 mL)을 조물질에 첨가하고, 생성되는 고체를 여과에 의해 수거하였다. 고체를 에틸 아세테이트와 석유 에테르(40:60)로 재결정하여 표제 화합물을 얻었다(11.3 g, 85%).
Figure 112013110821810-pct00076
Figure 112013110821810-pct00077
(R)-5-(2- 아지도 -1-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온의 제조
Figure 112013110821810-pct00078
(R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-퀴놀린-2(1H)-온(5.0 g, 10.2 mmol)을 디메틸 포름아미드(90 mL) 및 물(10 mL)에 용해시켰다. 요오드화 나트륨(1.7 g, 11.3 mmol) 및 아지드화 나트륨(sodium azide)(0.7 g, 11.3 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 모든 고체가 용액 내에 있을 때까지 교반하였다. 상기 용액을 80℃에서 40시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 냉각하고 물(300 mL)로 희석하였다. 수용층을 DCM으로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조(crude) 잔사를 에틸 아세테이트 및 iso-헥산으로부터 재결정하여 원하는 화합물(3.6 g, 78%)을 얻었다(3.6 g, 78%). 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용된다.
Figure 112013110821810-pct00079
(R)-5-(2-아미노-1-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 포메이트의 제조
Figure 112013110821810-pct00080
활성탄 상 팔라듐(0.4 g,10% w/w)을 메탄올(50 mL) 내 (R)-5-(2-아지도-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온(2.05 g, 4.60 mmol) 및 암모늄 포메이트(2.87 g, 63 mmol)의 현탁액(suspension)에 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열했다. 만일 이 시간 후에 상기 반응이 완료에 이르지 않았다면; 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 세척한다. 상기 반응 혼합물을 대략 50 mL로 농축시키고, 이어서 암모늄 포메이트(2.87 g, 63.0 mmol) 및 활성탄 상 팔라듐(0.40 g, 10% w/w)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하고, 이어서 셀라이트로 여과하고 물로 세척했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 물로 세척하고, 에틸 아세테이트와 함께 분쇄(triturate)하며, 여과에 의해 수거하여 표제 화합물을 얻었다(1.32 g, 86%).
Figure 112013110821810-pct00081
(R)-5-(2-아미노-1-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온의 제조
Figure 112013110821810-pct00082
에탄올(50 mL) 내 (R)-5-(2-아지도-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온(5.77 g, 12.8 mmol) 및 활성탄 상 팔라듐(5.8 g, 10% w/w 습식(wet))의 빙냉(ice-cooled) 현탁액에 1,4-시클로헥사디엔(12.0 mL, 126 mmol)을 적가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, 냉각제(coolant)를 제거하고 30℃에서 수욕(water bath)으로 대체하였다. 상기 반응물을 1 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 필터 케이트(filetr cake)를 추가의 에탄올로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 건조(dryness)까지 증가시켰다. 생성된 고체를 아세토니트릴에 현탁시키고 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 생성된 고체를 진공 하에 공기 건조하여 표제 화합물을 얻었다(2.90 g, 87%).
Figure 112013110821810-pct00083
(R)-5-(2-아미노-1- 히드록시에틸 )-8- 히드록시퀴놀린 -2(1H)-온 히드로클로라 이드의 제조
Figure 112013110821810-pct00084
(R)-5-(2-아미노-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 포메이트(0.23 g, 0.61 mmol)를 염산(5 mL, 디옥산 내 4M 용액) 및 메탄올(5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 진공 내 농축 전에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 오븐에서 18시간 동안 건조하여 표제 화합물을 얻었다(0.15 g, 99%).
Figure 112013110821810-pct00085
Figure 112013110821810-pct00086
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 카보노클로리데이트 히드로클로라이드{(R)- quinuclidin -3- yl carbonochloridate hydrochloride }의 제조
Figure 112013110821810-pct00087
아세토니트릴(200 mL) 내 (R)-3-퀴누클리디놀(2.5 g, 19.66 mmol)의 교반 용액에, 트리클로로메틸 클로로포메이트(3.06 mL, 25.57 mmol)를 0℃에서 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내 농축 전 실온에서 16시간 동안 교반하여 표제 화합물을 얻었다(4.39 g, 98%).
Figure 112013110821810-pct00088
1- 벤질피페리딘 -4-일 카보노클로리데이트 히드로클로라이드의 제조
Figure 112013110821810-pct00089
표제 화합물을 (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트에 대해 전술한 바와 같이 제조하여 상기 표제 화합물을 얻었고(0.6 g, 99%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013110821810-pct00090
1- 메틸피페리딘 -4-일 카보노클로리데이트 히드로클로라이드의 제조
Figure 112013110821810-pct00091
표제 화합물을 (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트에 대해 전술한 바와 같이 제조하여 상기 표제 화합물을 얻었고(0.42 g, 90%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013110821810-pct00092
8-벤질-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3-일 카보노클로리데이트 히드로클로라이드의 제조
Figure 112013110821810-pct00093
표제 화합물을 (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트에 대해 전술한 바와 같이 제조하여 상기 표제 화합물을 얻었고(0.31 g, 84%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013110821810-pct00094

Figure 112013110821810-pct00095

실시예 1
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 노닐옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트 (화합물 1)
Figure 112013110821810-pct00096
단계 1; (3-(8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메탄온
Figure 112013110821810-pct00097
2-(8-브로모옥틸)-1,3-디옥솔란(3.89 g, 14.69 mmol)을 디메틸 포름아미드(50 mL) 내 3-히드록시벤조페논(3 g, 15.13 mmol) 및 탄산칼륨(4.17 g, 30.21 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화 암모늄 수용액으로 세척하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 iso-헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는(eluting) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(4.73 g, 84%).
Figure 112013110821810-pct00098
단계 2; (3-(8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 페닐 )( 페닐 )메탄올
Figure 112013110821810-pct00099
0℃에서 에탄올(100 mL) 내 (3-(8-(1,3-디옥솔란-2-일)옥틸옥시)페닐)(페닐)메탄온(4.73 g, 12.35 mmol) 용액에 수소화 붕소 나트륨(1.88 g, 49.42 mmol)을 부분씩(portion wise) 첨가하였다. 냉각제를 제거하고 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하며 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(30 mL)로 0℃에서 켄치하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM 내에 용해시키고 포화 수용성 염화 암모늄으로 세척하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(4.33 g, 91%).
Figure 112013110821810-pct00100
단계 3; 2-(8-(3-( 아지도(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 옥틸 )-1,3- 디옥솔란
Figure 112013110821810-pct00101
질소 분위기 하에서 톨루엔(10 mL) 내 (3-(8-(1,3-디옥솔란-2-일)옥틸옥시)페닐)(페닐)메탄올(1.63 g, 4.24 mmol)의 교반 용액에 디페닐포스포릴 아지드(1.10 mL, 5.10 mmol) 및 DBU(0.77 mL, 5.11 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 45℃에서 3시간, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 iso-헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순물이 있는(impure) 표제 화합물을 얻었다(1.11 g, 64%). 이 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 4; (3-(8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메탄아민
Figure 112013110821810-pct00102
질소 분위기 하에 -78℃에서 THF(15 mL) 내 2-(8-(3-(아지도(페닐)메틸)페녹시)옥틸)-1,3-디옥솔란(1.11 g, 2.71 mmol)의 교반 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 용액(THF 내 2.0 M, 2.8 mL, 5.60 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 상기 반응물을 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃까지 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 물(304 mL), 2M 수산화나트륨(304 mL) 및 물(304 mL x 3)로 켄치하였다. 무수 황산 마그네슘 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 100% iso-헥산 내지 100% DCM 내지 25:1 DCM:메탄올로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(0.63 g, (3-(8-(1,3-디옥솔란-2-일)옥틸옥시)페닐)(페닐)메탄올을 기초로 39%).
Figure 112013110821810-pct00103
단계 5; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트
Figure 112013110821810-pct00104
0℃에서 피리딘(10 mL) 내 (3-(8-(1,3-디옥솔란-2-일)옥틸옥시)페닐)(페닐)메탄아민(0.62 g, 1.62 mmol)의 교반 용액에, (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트(0.48 g, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 16시간 동안 실온까지 가온하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하였다. 결합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 내 0-20% 메탄올로 용리하는 KP-NH Biotage 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.67 g, 78%).
Figure 112013110821810-pct00105
Figure 112013110821810-pct00106
단계 6; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(9- 옥소노닐옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트
Figure 112013110821810-pct00107
THF(10 mL) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(8-(1,3-디옥솔란-2-일)옥틸옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트(0.66 g, 1.23 mmol)의 교반 용액에 2M 염산을 첨가하였다(20 mL). 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 10% 수용성 탄산칼륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 소수성 카트리지를 통해 부어 세척하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(0.64 g, 정량적(quantitative) 수율). 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 7; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 노닐옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트
메탄올(2.5 mL) 내 (R)-5-(2-아미노-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드(0.17 g, 0.66 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민(0.18 mL, 1.32 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 이어서 메탄올(2.5 mL) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(9-옥소노닐옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트(0.33 g, 0.66 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.26 g, 1.23 mmol), 이어서 아세트산(0.15 mL, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 분취(reverse phase preparative) HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.041 g, 9%).
다음의 화합물들을 화합물 1의 제조에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure 112013110821810-pct00108

Figure 112013110821810-pct00109
실시예 9
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (4-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 노닐옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트 (화합물 9)
Figure 112013110821810-pct00110
단계 1의 3-히드록시벤조페논을 4-히드록시벤조페논으로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 타겟 화합물을 제조하기 위해 요구되는 추가의 단계는 실시예 1의 제조에서 기재된다.
Figure 112013110821810-pct00111
실시예 10
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 노닐옥시 ) 페닐 (티오펜-2-일) 메틸카바메이트 (화합물 10)
Figure 112013110821810-pct00112
단계 1; 3-(8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 벤즈알데히드
Figure 112013110821810-pct00113
디메틸 포름아미드(100 mL) 내 2-(8-브로모옥틸)-1,3-디옥솔란(5 g, 18.85 mmol)의 교반 용액에 3-히드록시벤즈알데히드(2.37 g, 19.42 mmol) 및 탄산칼륨(5.37 g, 38.83 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 iso-헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(4.66 g, 78%).
Figure 112013110821810-pct00114
단계 2; (3-(8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 페닐 )(티오펜-2-일)메탄올
Figure 112013110821810-pct00115
질소 분위기 하에 -78℃에서 THF(30 mL) 내 3-(8-(1,3-디옥솔란-2-일)옥틸옥시)벤즈알데히드(1.0 g, 3.25 mmol)의 교반 용액에, 2-티에닐마그네슘 브로마이드의 용액(THF 내 1M, 4.23 mL, 4.23 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 1 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 상기 반응물을 실온까지 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 염화 암모늄 수용액으로 켄치하고 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 iso-헥산 내 0-50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.12 g, 87%).
Figure 112013110821810-pct00116
(3-(8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 페닐 )(티오펜-2-일)메탄올로 단계 3의 (3-(8-(1,3-디옥솔란-2-일) 옥틸옥시 ) 페닐 )( 페닐 )메탄올을 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 타겟 화합물을 제조하기 위해 요구되는 추가의 단계는 실시예 1의 제조에서 기재되었다.
다음의 화합물들은 교차(alternate) 사슬 길이(m)를 생성하기 위해 적절한 브로모아세탈을 도입하기 위해 적절한 Grignard 시약을 사용하여 화합물 10의 제조에 대해 기재된 방법론을 사용하여 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00117

Figure 112013110821810-pct00118
실시예 21
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(9-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3- 디히드로벤조[d]티아졸 -7-일) 에틸아미노 ) 노닐옥시 ) 페닐 ( 페닐 ) 메틸카바메이트 (화합물 21)
Figure 112013110821810-pct00119
화합물 21의 제조는 실시예 1 단계 7의 (R)-5-(2-아미노-1- 히드록시에틸 )-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드를 대체하는 7-(2- 아미노에틸 )-4- 히드록 시벤조[ d]티아졸 -2(3H)-온 히드로브로마이드(Organic Process Research & Development 2004, 8, 628-642에 기재된 바와 같이 제조)를 요구한다. 표제 화합물을 제조하기 위해 요구되는 추가의 단계는 실시예 1에 기재되어 있다.
실시예 22에 대한 반응식
Figure 112013110821810-pct00120
실시예 22
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(4-(2-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 )에틸) 벤질옥시 ) 페닐) ( 페닐 ) 메틸카바메이트 (화합물 22)
Figure 112013110821810-pct00121
단계 1; (4-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 ) 페닐 )메탄올
Figure 112013110821810-pct00122
무수 THF(63.5 mL) 내 4-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)벤조산(1.02 g, 4.92 mmol)의 냉각(0℃) 용액에, 보란 디메틸설파이드 착체(complex)의 용액(THF 내 2.0M, 12.29 mL, 24.59 mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 5분 동안 교반하고, 이어서 냉각제를 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메탄올(1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 물 및 포화 수용성의 탄산수소나트륨으로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 iso-헥산 내 0-50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.936 g, 98%).
Figure 112013110821810-pct00123
단계 2; (3-(4-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메탄온
Figure 112013110821810-pct00124
무수 THF 내 (4-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)페닐)메탄올(0.45 g, 2.317 mmol), 3-히드록시벤조페논(0.551 g, 2.78 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.729 g, 2.78 mmol)의 냉각(0℃) 용액에, 디-iso-프로필아조디카복실레이트(1.027 mL, 2.78 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 10% 수용성 탄산 칼륨, 염수로 세척하고 건조하였다(황산 마그네슘). 현탁액을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 100% iso-헥산 내지 iso-헥산 내 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.022 g, > 100%).
Figure 112013110821810-pct00125
단계 2의 (3-(8-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메탄온을 대체하는 (3-(4-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메탄온과 함께, 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 타겟 화합물을 제조하기 위해 요구되는 추가의 단계는 실시예 1에 기재되어 있다.
실시예 23
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(2-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 )에틸) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트 (화합물 23)
Figure 112013110821810-pct00126
단계 1; 3-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 ) 벤즈알데히드
Figure 112013110821810-pct00127
1,4-디옥산(8 mL) 내 (3-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)페닐)메탄올의(4-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)벤조산을 대체하는 3-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)벤조산으로 실시에 22, 단계 1에서와 같이 제조; 0.47 g, 2.42 mmol) 용액에, 산화 망간(IV)(2.35 g)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다(0.352 g, 76%).
Figure 112013110821810-pct00128
단계 2의 (3-(8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 벤즈알데히드를 (3-((1,3- 디옥 솔란-2-일) 메틸 ) 벤즈알데히드로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 타겟 화합물을 제조하기 위해 요구되는 추가의 단계는 실시 예 1에 기재되어 있다.
실시예 24
(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 헥실 ) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움
Figure 112013110821810-pct00129
메탄올(0.5 mL) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)헥실옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트(실시예 4, 0.02 g, 0.03 mmol)의 용액에 메탄올(0.5 mL) 내 2-브로모아세토페논(0.007 g, 0.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가로 2-브로모아세토페논(0.007 g, 0.04 mmol)을 첨가하고, 상기 반응을 15분 동안 계속하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.010 g, 43&).
실시예 25
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(3-(2-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 )에틸) 벤질옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트 포메이 트(화합물 3B)
Figure 112013110821810-pct00130
단계 1의 4-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 )벤조산을 (3-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 )벤조산으로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 바와 같이 제조하였다. 타겟 화합물을 제조하기 위해 요구되는 추가의 단계는 실시예 1에 기재되어 있다.
실시예 26
(3R)-3-((((3-((4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로 퀴놀린-5-일)에틸)아미노) 헥실 ) 옥시 )벤질) 옥시 ) 페닐 )(페닐) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 4B)
Figure 112013110821810-pct00131
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(4-(2-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 )에틸) 벤질옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트 ( 실시예 22)로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 27
(3R)-3-((((3- 클로로페닐 )(3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 ) 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 5B)
Figure 112013110821810-pct00132
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3- 클로로페닐 )(3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로 퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 노닐옥시 ) 페닐 ) 메틸카바메이트 ( 실시예 26)로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 24에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 28
(3R)-3-((((3- 브로모 -5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 6B)
Figure 112013110821810-pct00133
단계 1; 벤질 3- 브로모 -5- 히드록시벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00134
디메틸 포름아미드(50 mL) 내 3-브로모-5-히드록시벤조산(2 g, 9.22 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(1.27 g, 9.21 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(1.1 mL, 9.25 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(2.85 g, 정량적 수율).
Figure 112013110821810-pct00135
단계 2; 벤질 3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-5- 브로모벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00136
디메틸 포름아미드(50 mL) 내 벤질 3-브로모-5-히드록시벤조에이트(2.85 g, 9.22 mmol)의 교반 용액에 2-(8-브로모옥틸)-1,3-디옥솔란(2.44 g, 9.21 mmol) 및 탄산칼륨(1.91 g, 13.8 mmol)을 첨가하고 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(x 3). 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 iso-헥산 내 0-7% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(2.94 g, 65%).
Figure 112013110821810-pct00137
단계 3; (3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-5- 브로모페닐 )메탄올
Figure 112013110821810-pct00138
-78℃에서 테트라히드로푸란(30 mL) 내 벤질 3-((8-(1,3-디옥솔란-2-일)옥틸)옥시)-5-브로모벤조에이트의 용액에 THF 내 리튬 알루미늄 히드라이드 용액(2.0M, 3.3 mL, 6.60 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 이어서 물(0.25 mL), 2M 수산화나트륨(0.25 mL) 및 물(0.75 mL)로 켄치했다. 냉각제를 제거하고 에틸 아세테이트 및 황산 마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반했다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 iso-헥산 내 0-17% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 출발 물질에 대한 생성물의 10:7의 비율로서 표제 화합물을 얻었다(1.69 g, 73%).
Figure 112013110821810-pct00139
단계 4; 3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-5- 브로모벤즈알데히드
Figure 112013110821810-pct00140
1,4-디옥산(25 mL) 내 (3-((8-(1,3-디옥솔란-2-일)옥틸)옥시)-5-브로모페닐)메탄올(1.69 g, 4.36 mmol)의 교반 용액에 산화 마그네슘(IV)(1.90 g, 21.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃까지 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하며, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(1.25 g, 74%).
Figure 112013110821810-pct00141
단계 5; (3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-5- 브로모페닐 )( 페닐 )메탄올
Figure 112013110821810-pct00142
3-(8-(1,3-디옥솔란-2-일)옥틸옥시)벤즈알데히드 및 2-티에닐마그네슘 브로마이드를 각각 3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-5- 브로모벤즈알데히드 및 페닐마그네슘 브로마이드로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 10 단계 2에서 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00143
단계 6; 2-(8-(3- 아지도(페닐)메틸 )-5- 브로모페녹시 ) 옥틸 )-1,3- 디옥솔란
Figure 112013110821810-pct00144
3-(8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 페닐 )( 페닐 )메탄올을 (3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-5- 브로모페닐 )( 페닐 )메탄올로 대체함과 함께 표제 화합물을 실 시예 1 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00145
단계 7; (3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-5- 브로모페닐 )( 페닐 ) 메탄아민
Figure 112013110821810-pct00146
테트라히드로푸란(15 mL) 및 물(0.3 mL) 내 2-(8-(3- 아지도(페닐)메틸 )-5- 브로모페녹시 ) 옥틸 )-1,3- 디옥솔란(1.19 g, 2.45 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀(0.71 g, 2.69 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키며, iso-헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 불순물 있는 표제 화합물을 얻었다(0.77 g, 68%).
Figure 112013110821810-pct00147
단계 8; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-5- 브로모페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트
Figure 112013110821810-pct00148
(3-(8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메탄아민을 (3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-5- 브로모페닐 )( 페닐 ) 메탄아민으로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 9; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3- 브로모 -5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 )카 바메이트
단계 6의 (R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-5- 브로모페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트로 대체하고, 단계 7의 (R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(9- 옥소노닐옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)- 퀴누클 리딘-3-일 ((3- 브로모 -5-((9- 옥소노닐 ) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 6 및 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 10; (3R)-3-((((3- 브로모 -5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 6B)
Figure 112013110821810-pct00149
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3- 브로모 -5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴 놀린-5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 29
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (2- 클로로 -3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 노닐옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트 (화합물 7B)
Figure 112013110821810-pct00150
단계 1; 3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-2- 클로로벤즈알데히드
Figure 112013110821810-pct00151
3-히드록시벤즈알데히드를 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 10 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00152
단계 2; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 (2- 클로로 -3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 노닐옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트 (화합물 7B)
단계 2의 3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )- 벤즈알데히드를 3-((8-(1,3-디옥솔란-2-일) 옥틸 ) 옥시 )-2- 클로로벤즈알데히드로 대체하고, 실시예 1에 기재된 추가의 단계를 사용함과 함께, 표제 화합물을 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 30
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((2,6- 디플루오로 -3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바 메이트 (화합물 8B)
Figure 112013110821810-pct00153
상업적으로 입수가능한 2,6-디플루오로-3-히드록시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 31
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((2- 브로모 -5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 9B)
Figure 112013110821810-pct00154
상업적으로 입수가능한 2-브로모-5-히드록시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 32
(3R)-3-((((2- 클로로 -3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 10B)
Figure 112013110821810-pct00155
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)-퀴누클리딘-3-일 (2- 클로로 -3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀 린-5-일) 에틸아미노 ) 노닐옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트 ( 실시예 31)로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 33
(3R)-3-((((2,6- 디플루오로 -3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 )옥시)-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 11B)
Figure 112013110821810-pct00156
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)-퀴누클리딘-3-일 ((2,6- 디플루오로 -3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트 ( 실시예 30)로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 34
(3R)-3-((((2- 브로모 -5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 12B)
Figure 112013110821810-pct00157
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)-퀴누클리딘-3-일 ((2- 브로모 -5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 35
(3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 )-4- 메틸페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 13B)
Figure 112013110821810-pct00158
단계 1; (3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-4- 메틸페닐 )-메탄올
Figure 112013110821810-pct00159
디메틸 포름아미드(15 mL) 내 5-(히드록시메틸)-2-메틸페놀(0.57 g, 4.15 mmol)의 교반 용액에 2-(8-브로모옥틸)-1,3-디옥솔란(1.00 g, 3.77 mmol) 및 탄산칼륨(0.63 g, 4.57 mmol)을 첨가하고 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(x 3). 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 iso-헥산 내 0-7% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.5 g, 41%).
Figure 112013110821810-pct00160
Figure 112013110821810-pct00161
단계 2; (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 )-4- 메틸페닐 )(페닐) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 13B)
Figure 112013110821810-pct00162
단계 4의 3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-5- 브로모페닐 )메탄올을 (3-((8-(1,3-디옥솔란-2-일) 옥틸 ) 옥시 )-4- 메틸페닐 )-메탄올로 대체하고, 생성물을 추가의 단계에서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 18 단계 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 36
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 )-4- 메톡시페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 14B)
Figure 112013110821810-pct00163
상업적으로 입수가능한 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 37
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 )-5- 메톡시페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 15B)
Figure 112013110821810-pct00164
단계 1; 벤질 3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-5- 히드록시벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00165
5-브로모-3-히드록시벤조산을 3,5-디히드록시벤조산으로 대체함과 함께 생성물을 추가의 단계에 사용하여, 표제 화합물을 실시예 28 단계 1 및 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 2; 벤질 3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-5- 메톡시벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00166
디메틸 포름아미드(25 mL) 내 벤질 3-((8-(1,3-디옥솔란-2-일)옥틸)옥시)-5-히드록시벤조에이트(1.94 g, 4.53 mmol)의 빙냉(ice-cooled) 용액에 탄산칼륨(0.93 g, 6.75 mmol), 이어서 아이오도메탄(0.42 mL, 6.75 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온하고, 실온에서 3일 동안 정치시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(1.76 g, 88%).
Figure 112013110821810-pct00168
단계 3; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 )-5- 메톡시페닐 )( 페닐 ) 메틸 )카 바메이트 (화합물 15B)
Figure 112013110821810-pct00169
단계 3의 벤질 3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-5- 브로모벤조에이트를 벤질 (3-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-5- 메톡시벤조에이트로 대체하고, 생성물을 추가의 단계에서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 28 단계 3 내지 9에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 38
(3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀 린-5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 )-4- 메톡시페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 16B)
Figure 112013110821810-pct00170
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 )-4- 메톡시페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트 (실 시예 36)로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 39
(3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 )-5- 메톡시페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 17B)
Figure 112013110821810-pct00171
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 )-5- 메톡시페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트 ( 실시예 36)로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 40
(3R)-3-((((5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀 린-5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 )-[1,1'-비페닐]-3-일)( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 18B)
Figure 112013110821810-pct00172
단계 1; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((5-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-[1,1'-비페닐]-3-일)( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트
Figure 112013110821810-pct00173
톨루엔(4 mL) 및 물(1 mL) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-((8-(1,3-디옥솔란-2-일)옥틸)옥시)-5-브로모페닐)(페닐)메틸)카바메이트(0.2 g, 0.33 mmol)(실시예 28 단계 8에서 제조됨)의 교반 용액에 페닐보론산(0.04 g, 0.33 mmol), 탄산칼륨(0.07 g, 0.66 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.04 g, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(x 3). 결합된 유기 추출물을 건조시키고(황산 나트륨), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 내 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.14 g, 71%).
Figure 112013110821810-pct00174
단계 2; (3R)-3-((((5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 )-[1,1'-비페닐]-3-일)(페닐) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 18B)
Figure 112013110821810-pct00175
단계 9의 (R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3- 브로모 -5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카 바메이트를 (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((5-((8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸 ) 옥시 )-[1,1'-비페닐]-3-일)( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트로 대체하고, 생성물을 추가의 단계에서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 28 단계 9 및 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.
또한, 실시예 40의 방법에 의해 다음을 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00176
Figure 112013110821810-pct00177
실시예 41
(3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로 퀴놀린-5-일)에틸)아미노) 부톡시 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 20B)
Figure 112013110821810-pct00178
단계 1; (3-(3-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 프로폭시 ) 페닐 )메탄올
Figure 112013110821810-pct00179
에탄올(66 mL) 내 3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로폭시)벤즈알데히드(실시예 10; 단계 1에서와 같이 제조됨)(3.08 g, 13.1 mmol)의 빙냉 용액에 수소화 붕소 나트륨(1.98 g, 52.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도(ambient temperature)까지 가온하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수용성 암모늄 클로라이드로 조심해서 켄치하고 DCM으로 2회 추출하였다. 결합된 유기 상을 소수성 컬럼을 통해 붓고 용매를 감압 하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(2.96 g, 95%).
Figure 112013110821810-pct00180
단계 2; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((3-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 부톡시 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트
Figure 112013110821810-pct00181
단계 2의 (4-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 ) 페닐 )메탄올을 (3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일) 프로폭시 ) 페닐 )메탄올로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 바와 같이 제조하였다. 타겟 화합물을 제조하기 위해 요구되는 추가적인 단계는 실시예 1의 제조에서 기재되어 있다.
Figure 112013110821810-pct00182
단계 3; (3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노) 부톡시 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 )옥 시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움
Figure 112013110821810-pct00183
(R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)헥실옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트를 (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-((3-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노) 부톡시 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 42
(3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로 퀴놀린-5-일)에틸)아미노) 부톡시 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-페녹시에틸) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 21B)
Figure 112013110821810-pct00184
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)- 퀴누클리 딘-3-일 ((3-((3-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노) 부톡시 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트로 대체하고 2-브로모아세토페논을 β-브로모페네톨(bromophenotole)로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 43
(3R)-3-((((3-((3-(5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로 퀴놀린-5-일)에틸)아미노) 펜틸 ) 옥시 )벤질) 옥시 ) 페닐 )(페닐) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페녹시에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 22B)
Figure 112013110821810-pct00185
단계 2의 (3-(3-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 프로폭시 ) 페닐 )메탄올을 (3-(4-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 부틸옥시 ) 페닐 )메탄올로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 바와 같이 제조하였다. 타겟 화합물을 제조하기 위해 요구되는 추가적인 단계는 실시예 1 및 실시예 44의 제조에서 기재되어 있다.
실시예 44
(3R)-3-((((3-((3-(5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 펜틸 ) 옥시 )벤질) 옥시 ) 페닐 )(페닐) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2- 페녹시에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 23B)
Figure 112013110821810-pct00186
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)- 퀴누클리 딘-3-일 ((3-((3-(5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노) 펜틸 ) 옥시 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트로 대체하고 2-브로모아세토페논을 β-브로모페네톨로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 45
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3- 플루오로페닐 )(3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 ) 메틸카바메이트 (화합물 24B)
Figure 112013110821810-pct00187
단계 1; 3-((5-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 펜틸 ) 옥시 ) 벤즈알데히드
Figure 112013110821810-pct00188
2-(8-브로모옥틸)-1,3-디옥솔란을 2-(5-브로모펜틸)-1,3-디옥솔란으로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 10 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00189
단계 2; (3-((5-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 펜틸 ) 옥시 ) 페닐 )(3- 플루오로페닐 )메탄올
Figure 112013110821810-pct00190
2-티에닐마그네슘 브로마이드 및 3-(8-(1,3-디옥솔란-2-일)옥틸옥시)벤즈알데히드를 각각 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 및 3-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 10 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00191
단계 3; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3- 플루오로페닐 )(3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 ) 메틸카바메이트
Figure 112013110821810-pct00192
표제 화합물을 제조하기 위해 요구되는 추가의 단계는 실시예 1 단계 3 내지 7에 기재되어 있다.
실시예 46
(3R)-3-((((3-((3-(5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로 퀴놀린-5-일)에틸)아미노) 펜틸 ) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(4- 페닐부 틸) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 25B)
Figure 112013110821810-pct00193
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)- 퀴누클리 딘-3-일 (3-(5-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에 틸아미노) 펜틸옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트 ( 실시예 5)로 대체하고 2-브로모아세토페논을 (4-브로모부틸)벤젠으로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 47
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3- 플루오로페닐 )(3-(3-(2-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 )에틸) 벤질옥시 ) 페닐 ) 메틸카바메 이트(화합물 26B)
Figure 112013110821810-pct00194
단계 1; 3-((3-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 )벤질) 옥시 ) 벤즈알데히드
Figure 112013110821810-pct00195
단계 2의 (4-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 ) 페닐 )메탄올 및 3- 히드록시벤조페논을 각각 (3-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 ) 페닐 )메탄올 및 3- 히드록시벤즈알데히드로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 2; (3-((3-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 )벤질) 옥시 ) 페닐 )(3- 플루오로페닐 )메탄올
Figure 112013110821810-pct00196
2-티에닐마그네슘 브로마이드 및 3-(8-(1,3-디옥솔란-2-일)옥틸옥시)벤즈알데히드를 각각 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 및 3-((3-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)벤질)옥시)벤즈알데히드로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 10 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00197
Figure 112013110821810-pct00198
단계 3; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3- 플루오로페닐 )(3-(3-(2-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 )에틸) 벤질옥 시) 페닐 ) 메틸카바메이트 (화합물 27B)
Figure 112013110821810-pct00199
표제 화합물을 실시예 1 단계 3 내지 7에 기재된 추가의 단계를 사용하여 제조하였다.
실시예 48
(3R)-3-((((3- 플루오로페닐 )(3-((3-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)에틸)벤질) 옥시 ) 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )퀴누클리딘-1- 이움 (화합물 27B)
Figure 112013110821810-pct00200
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)- 퀴누클리 딘-3-일 (3- 플루오로페닐 )(3-(3-(2-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디 히드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 )에틸) 벤질옥시 ) 페닐 ) 메틸카바메이트로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 49
(3R)-3-((((3-((4-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 메틸 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 28B)
Figure 112013110821810-pct00201
단계 1; (4-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 페닐 )메탄올
Figure 112013110821810-pct00202
톨루엔(80 mL) 내 테레프탈데히드(5.4 g, 40 mmol), 파라-톨루엔술폰산-모노히드레이트(0.4 g, 2 mmol) 및 에틸렌 글리콜의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 여액을 감압 하에 증발시켜 오일을 얻었다. 상기 오일을 에탄올(200 mL)에 용해시키고, 이어서 상기 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 수소화 붕소 나트륨(5.9 g, 160 mmol)을 부분씩(portionwise) 첨가하고, 생성되는 반응 혼합물을 주위 온도까지 16시간에 걸쳐 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 켄치하고, 이어서 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 100% iso-헥산 내지 iso-헥산 내 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(3.4 g, 48%).
Figure 112013110821810-pct00203
Figure 112013110821810-pct00204
단계 2; (3-((4-(1,3- 디옥솔란 -2-일)벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메탄온
Figure 112013110821810-pct00205
단계 2의 (4-((1,3- 디옥솔란 -2-일)벤질) 페닐 )메탄올을 (4-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 페닐 )메탄올로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 22에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00206
단계 3; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((4-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 메틸 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트
Figure 112013110821810-pct00207
표제 화합물을 실시예 1 단계 3 내지 7에 기재된 추가의 단계를 사용하여 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00208
단계 4; (3R)-3-((3-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드 로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바모일옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄
Figure 112013110821810-pct00209
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((4-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 메틸 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 50
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-((4'-(2-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 )에틸)비페닐-3-일) 메톡시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트 (화합물 29B)
Figure 112013110821810-pct00210
단계 1; 2-(4- 브로모벤질 )-1,3- 디옥솔란
Figure 112013110821810-pct00211
DCM(50 mL) 내 4-브로모페네틸알코올(3.9 g, 19.4 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 Dess-Martin 시약(8.22 g, 19.4 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 냉각제를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 상기 반응 혼합물을 10% 수용성 탄산 칼륨으로 켄치하고 혼합물을 분리하였다. 수용상을 추가의 DCM(x 2)으로 추출하고, 결합된 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 100% iso-헥산 내지 iso-헥산 내 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 상기 오일을 톨루엔(35 mL) 내에 용해시키고, 파라-톨루엔설폰산-모노히드레이트(0.1 g, 0.52 mmol) 및 에틸렌 글리콜(5.3 mL, 94.2 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 딘스탁(Dean and Stark) 조건 하에 환류로 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 용액을 10% 수용성 탄산칼륨으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 100% iso-헥산 내지 iso-헥산 내 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었다(2.3 g, 49%).
Figure 112013110821810-pct00212
단계 2; (4'-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올
Figure 112013110821810-pct00213
마이크로웨이브 용기에서 디옥산/물(15 mL/3 mL) 내 2-(4-브로모벤질)-1,3-디옥솔란(2.0 g, 8.2 mmol), 3-포름일보론산(2.45 g, 16.4 mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.763 g, 0.66 mmol) 및 탄산나트륨(1.74 g, 16.4 mmol) 의 혼합물을 10분 동안 질소의 흐름에 의해 탈기(degassed)하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 내 125℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 용매를 디캔트(decant)하여 제거하고 고체 잔사를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기상이 결합되고, 용매는 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 100% iso-헥산 내지 iso-헥산 내 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 상기 오일을 메탄올(25 mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 수소화 붕소 나트륨(0.393 g, 10.4 mmol)을 부분씩 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 이어서 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄치하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 100% iso-헥산 내지 iso-헥산 내 100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.16 g, 52%).
Figure 112013110821810-pct00214
단계 3; tert -부틸 ((3-((4'-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트
Figure 112013110821810-pct00215
(4-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)페닐)메탄올 및 3-히드록시벤조페논을 각각 (4'-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올 및 tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 22 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 4; (3-((4'-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메탄아민 히드로클로라이드
Figure 112013110821810-pct00216
메탄올(6.5 mL) 내 tert-부틸 ((3-((4'-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(1.44 g, 2.6 mmol)의 용액에 디옥산(6.5 mL) 내 염화 수소를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 및 상응하는 디메틸 아세탈의 혼합물을 얻었다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 5; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-((4'-(2-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 )에틸)비페닐-3-일) 메톡시 ) 페닐 )( 페닐 )메 틸 ) 카바메이트 (화합물 29B)
Figure 112013110821810-pct00217
표제 화합물을 실시예 1 단계 3 내지 7에 기재된 추가의 단계를 사용하여 제조하였다.
에스터 및 아미드 유사체( analogues )의 제조를 위한 합성 반응식
Figure 112013110821810-pct00218
실시예 51
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((4-((4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸) 카바모일 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 )메틸) 카바메이트 (화합물 30B)
단계 1; 메틸 4-((3- 벤조일페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00219
디메틸 포름아미드(10 mL) 내 3-히드록시벤조페논(1.00 g, 5.04 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(1.05 g, 7.61 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 디메틸 포름아미드(5 mL) 내 메틸 4-브로모벤조에이트(1.30 g, 6.05 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하도록 했다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 iso-헥산 내 0-17% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.64 g, 99%).
Figure 112013110821810-pct00220
단계 2; 메틸 4-((3-( 아지도(페닐)메틸 ) 페녹시 - 메틸 ) 벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00221
메탄올(20 mL) 내 메틸 4-((3-벤조일페녹시)메틸)벤조에이트(1.62 g, 4.88 mmol)의 빙냉 현탁액에 수소화 붕소 나트륨(0.27 g, 7.32 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하며(MgSO4) 감압 하에 농축시켜 오일을 얻었다. 톨루엔(25 mL) 내 오일의 용액에 디페닐포스포릴 아지드(1.26 mL, 5.85 mmol) 및 1,8-디아자비클로[5.4.0]운덱-7-엔(881 μL, 5.85 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세척하며, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 iso-헥산 내 0-10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.62 g, 2 단계에 대해 92%).
Figure 112013110821810-pct00222
단계 3; 4-((3-( 아지도(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )벤조산
Figure 112013110821810-pct00223
메탄올(25 mL) 내 메틸 4-((3-( 아지도(페닐)메틸 ) 페녹시 - 메틸 ) 벤조에이트(1 g, 2.79 mmol)의 교반 현탁액에 2M 수산화나트륨(25 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하도록 했다. 테트라히드로푸란(10 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 50℃에서 4시간 동안, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 염산으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(1 g, 정량적)을 얻었다.
Figure 112013110821810-pct00224
단계 4; 4-((3-( 아지도(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )-N-(4,4- 디에톡시부틸 ) 벤즈아미드
Figure 112013110821810-pct00225
디메틸 포름아미드(14 mL) 내 4-((3-(아지도(페닐) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )벤조산(0.5 g, 1.39 mmol)의 교반 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드(0.29 g, 1.53 mmol), 2-히드록시피리딘-N-옥시드(0.16 g, 1.53 mmol) 및 트리에틸아민(0.49 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 4-아미노-부티랄데히드 디에틸 에테르(0.27 g, 1.67 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며(황산 나트륨), 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 iso-헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.51 g, 73%).
Figure 112013110821810-pct00226
단계 5; 4-((3-( 아미노(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )-N-(4,4- 디에톡시부틸 ) 벤즈아미드
Figure 112013110821810-pct00227
테트라히드로푸란(10 mL) 내 4-((3-( 아지도(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )-N-(4,4-디에톡시부틸) 벤즈아미드(0.51 g, 1.03 mmol)의 용액에 고분자 지지된(supported) 트리페닐포스핀(3 mmol/g, 0.38 g, 1.13 mmol) 및 물(0.2 mL)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각하도록 하고, 여과하고, 필터-케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(0.41 g, 83%).
Figure 112013110821810-pct00228
단계 6; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((4-((4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸) 카바모일 )벤질) 옥시 )페닐)( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 30B)
Figure 112013110821810-pct00229
단계 5의 (3-(8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메탄아민을 4-((3-(아미노( 페닐 )메틸) 페녹시 ) 메틸 )-N-(4,4- 디에톡시부틸 ) 벤즈아미드로 대체하고, 생성물을 추가의 단계에서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1 단계 5 내지 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 52
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(4-(3-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 프로필카바모일 ) 벤질옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메 이트(화합물 31B)
Figure 112013110821810-pct00230
단계 4의 4-아미노-부티랄데히드 디에틸 에테르를 3-아미노-프로필알데히드 디에틸 에테르로 대체하고, 생성물을 추가의 단계에서 사용하여 실시예 51에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 53
(3R)-3-((((3-((4-((3-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로 퀴놀린-5-일)에틸)아미노)프로필) 카바모일 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥 시)-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 32B)
Figure 112013110821810-pct00231
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(4-(3-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 프로필카바모일 ) 벤질옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트 ( 실시예 52)로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 54
4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 ) 메 틸) 벤조에이트 (화합물 33B)
Figure 112013110821810-pct00232
단계 1; 3-(1,3- 디옥솔란 -2-일)프로필 4-((3-(아지도(페닐) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00233
디메틸 포름아미드(14 mL) 내 3-클로로프로필-1,3-디옥솔란(0.2 g, 1.35 mmol)의 교반 용액에 4-((3-( 아지도(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )벤조산( 실시예 51 단계 3)(0.5 g, 1.39 mmol) 및 탄산칼륨(0.38 g, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(x 3). 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며(황산 나트륨), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 iso-헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.63 g, 96%).
Figure 112013110821810-pct00234
단계 2; 4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘- 3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸)페녹시) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 33B)
Figure 112013110821810-pct00235
단계 5의 4-((3-( 아지도(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )-N-(4,4- 디에톡시부틸 ) 벤즈 아미드를 3-(1,3- 디옥솔란 -2-일)프로필 4-((3-( 아지도(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조 에이트로 대체하고, 생성물을 추가의 단계에서 사용하여 실시예 54 단계 5 내지 6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
다음의 화합물들은 실시예 55, 단계 1에서 적절한 브로마이드를 사용하여 제조되었다.
Figure 112013110821810-pct00236
Figure 112013110821810-pct00237
다음의 화합물들은 하기 프로토콜을 사용하여 4-((3-(아지도(페닐)메틸)페녹시)메틸)벤조산(실시예 51 단계 3)을 적절한 알코올과 커플링함에 의해 제조되었고, 그렇게 형성된 생성물은 실시예 51의 제조를 위해 추가의 단계에서 사용되었다.
DMF(0.2 M) 내 4-((3-(아지도(페닐)메틸)페녹시)메틸)벤조산 및 적절한 알코올(2.0 당량)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(1.5 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수용성 1M 수산화나트륨, 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘에 대해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔사를 iso-헥산 내 0-50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 요구되는 화합물을 얻었다.
Figure 112013110821810-pct00238
Figure 112013110821810-pct00239
실시예 56
(3R)-3-((((3-((4-(1-((4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 부톡시 ) 카보닐 ) 시클로프로필 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 )메틸) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 36B)
Figure 112013110821810-pct00240
단계 1; 메틸 1-(p- 톨릴 ) 시클로프로판카복실레이트
Figure 112013110821810-pct00241
메탄올(48 mL) 내 1-(p-톨릴)시클로프로판카복실산(6 g, 34.05 mmol)의 교반 용액에 파라-톨루엔설폰산 모노히드레이트(0.648 g, 3.405 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사는 에틸 아세테이트 및 포화 수용성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배되었다(partition). 유기층을 포화 수용성 중탄산나트륨 용액(x 2), 염수로 세척하고 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고 감압 하에 농축시켜 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(6.279 g, 97%), 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112013110821810-pct00242
단계 2; 메틸 1-(4-( 브로모메틸 ) 페닐 ) 시클로프로판카복실레이트
Figure 112013110821810-pct00243
아세토니트릴(42 mL) 내 1-(p-톨릴)시클로프로판카복실레이트(3 g, 15.77 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드(2.807 g, 15.77 mmol), 이어서 벤조일 퍼옥시드(0.164 g, 0.473 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 2시간 40분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄(x 3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 적색 오일을 얻었다. 조 물질을 iso-헥산 내 0-9% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(2.478 g, 58%).
Figure 112013110821810-pct00244
단계 3; 메틸 1-(4-((3- 벤조일페녹시 ) 메틸 ) 페닐 ) 시클로프로판카복실레이트
Figure 112013110821810-pct00245
메틸 1-(4-(브로모메틸)페닐)시클로프로판카복실레이트(2.478 g, 9.207 mmol)를 디메틸 포름아미드(46 mL) 내 3-히드록시벤조페논(2.19 g, 11.05 mmol) 및 탄산칼륨(3.054 g, 22.10 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 10% 수용성 탄산 칼륨(x 5) 2M NaOH(x 5), 염수로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(3.721 g, 정량적 수율). 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112013110821810-pct00246
단계 4; 메틸 1-(4-((3-( 히드록시(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 페닐 ) 시클로프로판카복실레이트
Figure 112013110821810-pct00247
0℃ 질소 분위기 하에서 메탄올(22.6 mL) 내 메틸 1-(4-((3-벤조일페녹시)메틸)페닐)시클로프로판카복실레이트(1.85 g, 4.787 mmol)의 교반 용액에 수소화 붕소 나트륨(0.181 g, 4.787 mmol)을 하나의 부분(portion)으로 첨가하였다.상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 실온까지 가온하였다. 40분 동안 교반한 후 상기 반응물을 0℃까지 냉각시키고 추가의 수소화 붕소 나트륨(0.091 g, 2.380 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온하도록 하고 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(3.5 mL)로 켄치하고, 불용 물질을 제거하기 위해 여과하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 물을 잔사에 추가하고 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 10% 수용성 탄산 칼륨(x 2), 염수로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(1.824 g, 98%). 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112013110821810-pct00248
단계 5; 메틸 1-(4-((3-( 아지도(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 페닐 ) 시클로프로판카복실레이트
Figure 112013110821810-pct00249
질소 분위기 하에서 톨루엔(21.8 mL) 내 메틸 1-(4-((3-(히드록시(페닐)메틸)페녹시)메틸)페닐)시클로프로판카복실레이트(1.824 g, 4.695 mmol)의 교반 용액에 디페닐포스포릴 아지드(1.21 mL, 5.635 mmol), 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.84 mL, 5.635 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하고 이어서 실온까지 냉각하도록 하였다. 상기 반응물을 포화 수용성 염화 암모늄 용액의 첨가에 의해 켄치하고, 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 물질을 iso-헥산 내 0-14% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(1.214 g, 62%).
Figure 112013110821810-pct00250
단계 6; 1-(4-((3-( 아지도(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 페닐 ) 시클로프로판카복실산
Figure 112013110821810-pct00251
메탄올(12.9 mL) 및 테트라히드로푸란(5.1 mL) 내 메틸 1-(4-((3-(아지도(페닐)메틸)페녹시)메틸)페닐)시클로프로판카복실레이트(0.569 g, 1.375 mmol)의 교반 용액에 2M 수용성의 수산화나트륨(12.9 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 50℃에서 3시간 30분 동안, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 2M 수용성 염산을 사용하여 교반하면서 pH를 pH 4로 조정하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(x 3)으로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(0.552 g, 정량적 수율). 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112013110821810-pct00252
단계 7; 4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 1-(4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 ) 메틸 ) 페닐 ) 시클로프로판카복실레이트
Figure 112013110821810-pct00253
단계 1의 4-((3-( 아지도(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )벤조산을 1-(4-((3-(아지도(페닐) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 페닐 ) 시클로프로판카복실산으로 대체하고, 생성물을 추가의 단계에서 사용하여 실시예 54 단계 1 내지 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 8; (3R)-3-((((3-((4-(1-((4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 부톡시 ) 카보닐 ) 시클로프로필 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 )옥시)-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 36B)
Figure 112013110821810-pct00254
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 1-(4-((3-(페 닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아 미노)메틸) 페녹시 ) 메틸 ) 페닐 )시클로프로판카복실레이트로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 57
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-(2-(4'-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일) 에톡시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 37B)
Figure 112013110821810-pct00255
단계 1; tert -부틸 ((3-(4- 브로모페네톡시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트
Figure 112013110821810-pct00256
(4-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)페닐)메탄올 및 3-히드록시벤조페논을 각각 4-브로모페네틸 알코올 및 tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 22 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00257
단계 2; (3-(4- 브로모페네톡시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메탄아민 히드로클로라이드
Figure 112013110821810-pct00258
tert -부틸 ((3-((4'-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )페닐)( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트를 tert -부틸 ((3-(4- 브로모페네톡시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 )카바메이트로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 50 단계 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00259
단계 3; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-(4- 브로모페네톡시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트
Figure 112013110821810-pct00260
(3-(8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메탄아민을 (3-(4- 브로모페네톡시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메탄아민 히드로클로라이드로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 1 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00261
단계 4; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-(2-(4'- 포름일 -[1,1'-비페닐]-4-일) 에톡시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트
Figure 112013110821810-pct00262
(R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-(4-브로모페네톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(0.40 g, 0.747 mmol), 4-포름일페닐보론산(0.123 g, 0.822 mmol), 탄산 나트륨(0.158 g, 1.494 mmol)을 톨루엔(9.94 mL) 및 물(2.48 mL) 내에서 결합했다. 상기 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.087 g, 0.075 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 조 물질을 물 내에서 30-60% 아세토니트릴로 용리하는 플래시 C18 카트리지를 사용하여 부분적으로 정제하여 갈색 오일을 얻었다(0.174 g). 상기 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 5; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-(2-(4'-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)에톡시) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트
Figure 112013110821810-pct00263
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(9- 옥소노닐옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-(2-(4'- 포름일 -[1,1'-비페닐]-4-일) 에톡시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 1 단계 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 58
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(2-(3'-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 ) 메틸 )비페닐-4-일) 에톡시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트 (화합물 38B)
Figure 112013110821810-pct00264
단계 4의 4-포름일보론산을 3-포름일보론산으로 대체하고, 생성물을 추가의 단계에 사용하여, 표제 화합물을 실시예 57에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 59
6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미 노) 헥실 2-(3-(페닐(((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐아미노 )메틸) 페녹시 )아세테이트(화합물 39B)
Figure 112013110821810-pct00265
단계 1; 메틸 2-(3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)( 페닐 ) 메틸 ) 페녹시 )아세테이트
Figure 112013110821810-pct00266
3-히드록시벤조페논 및 2-(8-브로모옥틸)-1,3-디옥솔란을 각각 tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트 및 메틸 브로모아세테이트로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 1 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 2; 2-(3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)( 페닐 ) 메틸 ) 페녹시 )아세트산
Figure 112013110821810-pct00267
메틸 1-(4-((3-(아지도(페닐)메틸)페녹시)메틸)페닐)시클로프로판카복실레이트를 메틸 2-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)페녹시)아세테이트로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 56 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 3; 5-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 펜틸 2-(3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)( 페닐 ) 메틸 ) 페녹시 )아세테이트
Figure 112013110821810-pct00268
4-((3-( 아지도(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )벤조산 및 2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥솔란을 각각 -(3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)( 페닐 ) 메틸 ) 페녹시 )아세트산 및 2-(5-브로모펜틸)-1,3-디옥솔란으로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 54 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 4; 6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸아미노) 헥실 2-(3-( 페닐 (((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 )-카보닐아미노) 메틸 ) 페녹시 )아세테이트(화합물 40B)
Figure 112013110821810-pct00269
단계 3의 tert -부틸 ((3-((4'-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 )-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트를 5-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 펜틸 2-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)( 페닐 ) 메틸 ) 페녹시 )아세테이트로 대체하고, 생성물을 추가의 단계에서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 53 단계 3 및 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
다음의 화합물들을 실시예 59 단계 1의 적절한 알킬화제 및 실시예 59 단계 3의 2-(5-브로모펜틸)-1,3-디옥솔란을 대체하는 적절한 커플링 상대(partner)를 사용하여 제조되었다;
Figure 112013110821810-pct00270
Figure 112013110821810-pct00271
화합물 14C에 대한 커플링 상대는 실시예 1 단계 1에 상세하게 기재한 표준 알킬화 조건을 사용하여 1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산 및 2-(3-브로모프로필)-1,3-디옥솔란으로부터 제조되었다.
실시예 60
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 )-4- 메틸페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 16C)
Figure 112013110821810-pct00272
표제 화합물을 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 61
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3- 브로모 -5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 ) 페닐 )(페닐) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 17C)
Figure 112013110821810-pct00273
표제 화합물을 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 62
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 )-[1,1'-비페닐]-3-일)( 페닐 ) 메틸 ) 카바 메이트(화합물 18C)
Figure 112013110821810-pct00274
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 63
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((2- 브로모 -3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 ) 페닐 )(페닐) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 19C)
Figure 112013110821810-pct00275
표제 화합물을 단계 1에서 사용된 2-브로모-3-히드록시벤즈알데히드를 가지고 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 64
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3'- 플루오로 -5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 )-[1,1'-비페닐]-3-일)( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 20C)
Figure 112013110821810-pct00276
단계 1의 페닐보론산을 3-플루오로페닐보론산으로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 40에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 65
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((3-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 부톡시 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카 바메이트(화합물 21C)
Figure 112013110821810-pct00277
표제 화합물을 실시예 42 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 66
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((3-(5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 펜틸 ) 옥시 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 )카바메이트(화합물 22C)
Figure 112013110821810-pct00278
표제 화합물을 실시예 44에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 67
(3R)-3-(((시클로헥실(3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 ) 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2-페닐에틸) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 23C)
Figure 112013110821810-pct00279
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 화합물 1C로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 68
(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 헥실 ) 옥시 ) 페닐 )(티오펜-2-일) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 24C)
Figure 112013110821810-pct00280
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 화합물 2C로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 69
(3R)-3-((((3- 플루오로페닐 )(3-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 헥실 ) 옥시 ) 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 25C)
Figure 112013110821810-pct00281
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 화합물 24B로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 70
(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 헥실 ) 옥시 ) 페닐 )(티오펜-3-일) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 26C)
Figure 112013110821810-pct00282
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 화합물 3C로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 71
(3R)-3-((((3-((4-((4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로 퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸) 카바모일 )벤질) 옥시 ) 페닐 )(페닐) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐에틸 ) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 27C)
Figure 112013110821810-pct00283
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 화합물 31B로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 72
(3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 헵틸 ) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐 에틸) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 28C)
Figure 112013110821810-pct00284
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 화합물 3으로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 73
(3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 헵틸 ) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(3- 페닐프로필 )퀴누클리딘-1- 이움 (화합물 29C)
Figure 112013110821810-pct00285
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 화합물 3으로 대체하고, 브로모아세토페논을 (3-브로모프로필)벤젠으로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 74
(3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀 린-5-일)에틸)아미노) 펜틸 ) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐 에틸) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 30C)
Figure 112013110821810-pct00286
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 화합물 5로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 75
4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 1-(4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 )메틸( 페닐)시클로펜탄카복실레이트 (화합물 31C)
Figure 112013110821810-pct00287
단계 1의 1-(p-톨릴)시클로프로판카복실산을 1-(p-톨릴)시클로펜탄카복실산으로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 56 단계 1 내지 단계 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 76
4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 1-(4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 )메틸( 페닐)시클로헥산카복실레이트 (화합물 32C)
Figure 112013110821810-pct00288
단계 1의 1-(p-톨릴)시클로프로판카복실산을 1-(p-톨릴)시클로헥산카복실산으로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 56 단계 1 내지 단계 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 77
4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 2- 메틸 -2-(4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸)페녹시) 메틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트 (화합물 33C)
Figure 112013110821810-pct00289
단계 1의 1-(p-톨릴)시클로프로판카복실산을 2-메틸-2-(p-톨릴)프로판산으로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 56 단계 1 내지 단계 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
벤조산 유도체의 합성:
Figure 112013110821810-pct00290
실시예 78
8-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 옥틸 3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 벤조에이트 (화합물 34C)
Figure 112013110821810-pct00291
단계 1; 메틸 3- 벤조일벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00292
메탄올(200 mL) 내 3-벤조일벤조산(10.0 g, 44.4 mmol) 및 p-TSA(0.85 g, 4.39 mmol)의 교반 용액을 75℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 수용성 탄산수소나트륨 사이에 분배하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다(9.55 g, 90%).
Figure 112013110821810-pct00293
단계 2; 메틸 3-( 히드록시(페닐)메틸 ) 벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00294
(3-(8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메탄온을 메틸 3- 벤조일벤조 에이트로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 1 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00295
단계 3; 메틸 3-( 아지도(페닐)메틸 ) 벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00296
(3-(8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메탄온을 메틸 3-(히드록시(페닐) 메틸 ) 벤조에이트로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 1 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00297
단계 4; 3-( 아지도(페닐)메틸 )벤조산
Figure 112013110821810-pct00298
메틸 1-(4-((3-( 아지도(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 페닐 ) 시클로프로판카복실레이 트를 메틸 3-( 아지도(페닐)메틸 ) 벤조에이트로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시 예 56 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00299
단계 5; 7-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 헵틸 3-( 아지도(페닐)메틸 ) 벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00300
2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥솔란 및 4-((3-( 아지도(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )벤조산을 각각 3-(7-브로모헵틸)-1,3-디옥솔란 및 3-( 아지도(페닐)메틸 )벤조산으로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 54 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 6; 8-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 옥틸 3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 벤조에이트 (화합물 34C)
Figure 112013110821810-pct00301
표제 화합물을 실시예 54 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
다음의 화합물들은 실시예 80 단계 5에서 적절한 알킬화제를 사용하고 상기 생성물을 추가의 단계에서 사용하여 제조되었다. 알코올계 알킬화제는 실시예 22 단계 2에 기재된 조건을 사용하여 (4-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)페닐)메탄올을 대체하는 적절한 알코올과 함께 커플링되었다. 아민계 알킬화제는 실시예 51 단계 4에 기재된 조건을 사용하여 4-아미노-부티랄데히드 디에틸 에테르(4-amino-butyraldehyde diethyl ether)를 대체하는 적절한 아민과 함께 커플링되었다.
Figure 112013110821810-pct00302
Figure 112013110821810-pct00303
Figure 112013110821810-pct00304
실시예 79
2(S)-4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 3- 페닐 -2-(4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 ) 메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미도 ) 프로파노에이트 (화합물 43C)
Figure 112013110821810-pct00305
단계 1; N-((3- 히드록시페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 포름아미드
Figure 112013110821810-pct00306
포름아미드(130 mL, 3.3 mmol) 내 3-히드록시벤조페논(25 g, 126.1 mmol)을 180℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 약간 냉각시키도록 하고, 이어서 빙냉 물 안으로 부어 30분 동안 교반하고, 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 물(60 mL) 및 에탄올(60 mL) 내에서 교반하고 1시간 동안 50℃까지 가열하고, 이어서 냉각했다. 고체를 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 얻었다(33.94 g, 118%).
Figure 112013110821810-pct00307
Figure 112013110821810-pct00308
단계 2; 3-( 아미노(페닐)메틸 )페놀 히드로클로라이드
Figure 112013110821810-pct00309
메탄올(125 mL)을 0℃까지 냉각하고, 아세틸 클로라이드(17.8 mL)를 적가하여 2M 용액의 메탄올 염화수소(methanolic hydrogen chloride)를 얻었다. N-((3- 히드록시페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 포름아미드를 40℃에서 1.5 시간 동안 2M 메탄올 염화수소와 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 메탄올 내에 재용해하고 감압 하에 상기 용매를 제거했다. 이 공정을 3회 반복하여 표제 화합물을 얻었다(29.09 g, 97.9%).
Figure 112013110821810-pct00310
단계 3; tert -부틸 (3- 히드록시페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트
Figure 112013110821810-pct00311
디클로로메탄(450 mL) 내 3-( 아미노(페닐)메틸 )페놀 히드로클로라이드(29.09 g, 123.4 mmol)를 0℃까지 냉각하고, 디이소프로필에틸아민(65.9 mL, 370.2 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(59.2 g, 271.5 mmol)를 천천히 가하였다. 상기 반응을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 16시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다.용매를 제거하고, 화합물을 iso-헥산 내 0-20% 에틸 아세테이트로 용리하는, 실리카 플러그(plug)를 통해 정제하여 검은색 오일을 얻었다. 메탄올(300 mL) 내 상기 혼합물에 탄산칼륨(51 g, 370.2 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트(370 mL)에 재용해했다. 실리카(73 g)를 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 건조(dryness)까지 증발시켰다. 어두운 고체 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시키고, 활성탄(charcoal)이 추가되고, 현탁액을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 어두운 고체를 디클로로메탄 내에 용해시키고, iso-헥산을 추가하고, 이어서 용매를 증발시켜(3회) 표제 화합물을 얻었다(34.81 g, 92%).
Figure 112013110821810-pct00312
단계 4; 메틸 4-((3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)( 페닐 ) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00313
아세토니트릴(54 mL) 내 tert -부틸 (3- 히드록시페닐 )(페닐) 메틸카바메이트(3.20 g, 10.7 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(2.70 g, 11.8 mmol) 및 탄산칼륨(2.20 g, 16.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수용액 상을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기 추출물은 결합되고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 iso-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다(3.25 g, 68%).
Figure 112013110821810-pct00314
단계 5; 메틸 4-((3-( 아미노(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트 히드로클로라이드
Figure 112013110821810-pct00315
메탄올(36 mL) 내 메틸 4-((3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)( 페닐 ) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트(3.21 g, 7.20 mmol)의 용액에 디옥산 내 염화수소(4M, 9.0 mL, 36 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 얻었다(2.65 g, >95%).
Figure 112013110821810-pct00316
단계 6; 메틸 4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸)페녹시) 메틸 ) 벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00317
(3-(8-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 옥틸옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메탄아민을 메틸 4-((3-(아미노( 페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트 히드로클로라이드로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 1 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 7; 4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3-일옥시) 카보닐 )아미노) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )벤조산
Figure 112013110821810-pct00318
THF(23 mL) 내 메틸 4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트(2.27 g, 4.50 mmol)의 교반 용액에 리튬 히드록시드 수용액을 첨가했다(2.0 M, 9.0 ml, 18.0 mmol). 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 pH를 4M 수용성 염산의 첨가에 의해 6까지 조정했다. 혼합물을 이어서 10% 메탄올 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였고, 결합된 유기 추출무을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 이어서 에탄올 내에 용해시키고, 감압 하에서 재증발시켜 표제 화합물을 얻었다(1.85 g, 84%).
Figure 112013110821810-pct00319
단계 8; (S)-3-(1,3- 디옥솔란 -2-일)프로필 2-아미노-3- 페닐프로파노에이트
Figure 112013110821810-pct00320
표제 화합물을 2개 단계에서 제조하였다. Boc-Phe-OH를 실시예 10 단계 1에 따라 2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥솔란과 함께 반응시키고, 추가의 생성물을 실시 예 79 단계 5에 따라 디옥산 내 염화 수소와 반응했다.
단계 9; (2S)-4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 3- 페닐 -2-(4-((3-( 페닐 ((((R)-퀴누클리딘-3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미도 ) 프로파노에 이트(화합물 43C)
표제 화합물을 3개 단계에서 제조하였다. 실시예 51 단계 4에 기재된 방법을 사용하여 실시예 79 단계 7로부터 생성물을 실시예 79 단계 8로부터 생성물에 커플링하였다. 이어서, 추가의 생성물은 실시예 1 단계 6의 방법, 이어서 실시예 1 단계 7의 방법으로 사용되었다.
실시예 80
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((3-(4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)에틸) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메톡시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 44C)
Figure 112013110821810-pct00321
단계 1; 4-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 ) 벤조니트릴
Figure 112013110821810-pct00322
DCM(20 mL) 내 4-(2-히드록시에틸)벤조니트릴(1.09 g, 7.41 mmol)의 교반 용액에 Dess-Martin Periodinane(3.77 g, 8.84 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 포화 수용성 탄산수소나트륨 및 포화 티오황산 나트륨의 1:1 혼합물을 첨가하고, 2상의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수용성상을 추가의 DCM(x 3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 톨루엔(40 mL)에 용해시키고, 에틸렌 글리콜(2.29g, 37.05 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.14 g, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 딘스탁 조건 하에 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 포화 수용성 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 제거하고 수용성상을 추가의 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다(1.40 g, 99%).
Figure 112013110821810-pct00323
단계 2; 4-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 )- N' - 히드록시벤즈이미드아미드
Figure 112013110821810-pct00324
에탄올(10 ml) 내 4-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 ) 벤조니트릴(1.40 g, 7.41 mmol)의 용액에 50% 수용성 히드록실아민(5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분배하였다. 유기상을 제거하고 수용성 상을 추가의 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 수용성 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다(1.21 g, 73%).
Figure 112013110821810-pct00325
단계 3, tert -부틸 ((3-((3-(4-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메톡시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트
Figure 112013110821810-pct00326
아세토니트릴(5 mL) 내 4-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 )- N' - 히드록시벤즈이미드 아미드(0.747 g, 3.35 mmol) 및 2-(3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)( 페닐 ) 메틸 ) 페 녹시)아세트산(실시예 59 단계 2, 1.0 g, 2.79 mmol)의 교반 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드(0.8 g, 4.18 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 피리딘(1 mL)으로 희석시키고, 마이크로웨이브 내 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 포화 염수로 희석시키고 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 분획(fraction)을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다(1.01 g, 65%).
Figure 112013110821810-pct00327
단계 4; (3-((3-(4-(2,2- 디메톡시에틸 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메톡시 )페닐)( 페닐 ) 메탄아민
Figure 112013110821810-pct00328
디옥산 내 염화수소(4.0 M, 5 mL, 24 mmol)를 메탄올(5 mL) 내 tert-부틸 ((3-((3-(4-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(1.01 g, 1.85 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔사를 SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 카트리지를 메탄올(8 컬럼 부피), 이어서 암모니아/메탄올로 용리하였다. 생성물을 포함하는 분획을 결합시키고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다(0.796 g, 96%).
Figure 112013110821810-pct00329
단계 5; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((3-(4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)에틸) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메톡시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 44C)
Figure 112013110821810-pct00330
표제 화합물을 실시예 1 단계 5, 6 및 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 81
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 )피리딘-3-일)( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 45C)
Figure 112013110821810-pct00331
단계 1의 3-히드록시벤즈알데히드를 5-히드록시니코틴알데히드로 대체하고, 단계 2의 2-티에닐마그네슘 브로마이드를 페닐 마그네슘 브로마이드로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 82
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3- 플루오로페닐 )(5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)노닐) 옥시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 46C)
Figure 112013110821810-pct00332
단계 1의 3-히드록시벤즈알데히드를 5-히드록시니코틴알데히드로 대체하고, 단계 2의 2-티에닐마그네슘 브로마이드를 3-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단일( single ) 부분입체이성질체의 합성
Figure 112013110821810-pct00333
키랄 실시예 1
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노) 헥실 ) 옥시 ) 페틸 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 41B)
Figure 112013110821810-pct00334
단계 1; N-((3- 히드록시페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 포름아미드
Figure 112013110821810-pct00335
포름아미드(130 mL, 3.3 mmol) 내 3-히드록시벤조페논(25 g, 126.1 mmol)을 180℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 조금 냉각시키고, 이어서 빙냉 물에 붓고 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척했다. 고체를 물(60 mL) 및 에탄올(60 mL)에서 교반하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 냉각되도록 했다. 고체를 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 얻었다(33.94 g, 118%).
Figure 112013110821810-pct00336
단계 2; 3-( 아미노(페닐)메틸 )페놀 히드로클로라이드
Figure 112013110821810-pct00337
메탄올(125 mL)을 0℃까지 냉각하고, 아세틸 클로라이드(17.8 mL)를 적가하여 2M 용액의 메탄올 염화수소를 얻었다. N-((3-히드록시페닐)(페닐)메틸)포름아미드를 40℃에서 1.5 시간 동안 2M 메탄올 염화수소와 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 메탄올 내에 재용해하고 감압 하에 상기 용매를 제거했다. 이 공정을 3회 반복하여 표제 화합물을 얻었다(29.09 g, 97.9%).
Figure 112013110821810-pct00338
단계 2a; 거울상 이성질체적으로 ( enantiomerically ) 순수한 3-( 아미노(페닐) 메틸)페놀 만델레이트 (빠르게 용출하는( eluting ) 거울상이성질체 )의 합성
3-(아미노(페닐)메틸)페놀(878 g, 4.4 mmol)을 17.5 l의 iPrOH에 용해시키고 환류(reflux)하며 가열하였다. 상기 혼합물에, 1760 ml의 iPrOH 내 R-만델산(mandelic acid)(737 g, 4.8 mmol)의 용액을 적가했다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류하고 이어서 10℃까지 냉각시켰다(밤새). 침전물을 여과하고, 차가운(cold) iPrOH로 세척하고 35℃ 진공 오븐 내에서 건조했다. 수거된 염을 95% iPrOH 내에서 1시간 동안 환류하고, 이어서 천천히 70℃까지 냉각시키며(결정화 시작), 일정한 온도에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 밤새 10℃까지 냉각시켰다. 고체를 여과하고 차가운 iPrOH로 세척하고 35℃ 진공 오븐에서 건조했다.
키랄 분석은 자유(free) 아민(탄산 수소 나트륨으로 처리되고, AcOEt로 추출되며, 유기층을 농출시킨 염)에 대해 이루어졌다.
Chiralpak IC, 4.6 mm x 250 mm - (A)에탄올 + 0.1% TEA (B)헥산 + 0.1% TEA 흐름:1 ml/min(10%A; 90%B)
ee>99% 보유 시간(retention time) 10.58 min
Figure 112013110821810-pct00339
아민의 샘플을 대응하는 히드로클로라이드로 전환시켰다.
Figure 112013110821810-pct00340
아민의 샘플을 하기의 단계 3에 기재된 바와 같이 대응하는 BOC 유도체로 전환시키고 키랄 HPLC에 의해 분석하여 BOC 보호된(protected) 빠르게 용출하는 거울상 이성질체의 동일한(identical) 보유 시간을 확인했다.
단계 2b; 거울상 이성질체적으로 ( enantiomerically ) 순수한 3-( 아미노(페닐)메틸 )페놀 만델레이트 (천천히 용출하는( eluting ) 거울상이성질체 )의 합성
상기 생성물을 S-만델산을 사용하여 단계 2a에 기재된 바와 같이 제조했다.
ee>99% 보유 시간 16.37 min
아민의 샘플을 대응하는 히드로클로라이드로 전환시켰다.
Figure 112013110821810-pct00341
아민의 샘플을 하기의 단계 3에 기재된 바와 같이 대응하는 BOC 유도체로 전환시키고 키랄 HPLC에 의해 분석하여 BOC 보호된 천천히 용출하는 거울상 이성질체의 동일한 보유 시간을 확인했다.
단계 3; tert -부틸 (3- 히드록시페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트
Figure 112013110821810-pct00342
디클로로메탄(450 mL) 내 3-(아미노(페닐)메틸)페놀 히드로클로라이드(29.09 g, 123.4 mmol)를 0℃까지 냉각하고, 디이소프로필에틸아민(65.9 mL, 370.2 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(59.2 g, 271.5 mmol)를 천천히 가하였다. 상기 반응을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 16시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다.용매를 제거하고, 화합물을 iso-헥산 내 0-20% 에틸 아세테이트로 용리하는, 실리카 플러그(plug)를 통해 정제하여 검은색 오일을 얻었다. 메탄올(300 mL) 내 상기 혼합물에 탄산칼륨(51 g, 370.2 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트(370 mL)에 재용해했다. 실리카(73 g)를 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 건조까지 증발시켰다. 어두운 고체 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시키고, 활성탄(carcoal)이 추가되고, 현탁액을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 어두운 고체를 디클로로메탄 내에 용해시키고, iso-헥산을 추가하고, 이어서 용매를 증발시켜(3회) 표제 화합물을 얻었다(34.81 g, 92%).
Figure 112013110821810-pct00343
Figure 112013110821810-pct00344
단계 4; 제1 및 제2 용출 이성질체로 라세미 혼합물의 분할( resolution )
라세미 혼합물을 25℃에서 570 ml/min의 유속으로, 용리액으로서 n-헵탄/2-프로판올/디에틸아민(60/40/0.1)을 사용하는 CHIRALPAK® AD 20μM 250 x 110 mm 컬럼을 사용하는 SFC에 의해 정제하였다. 54.1 g의 조 물질로부터 제1 용출 거울상 이성질체(Rt = 4.5 min, 26.7 g, >99.9% e.e.) 및 제2 용출 이성질체(Rt = 8.5-8.6 min, 23.9 g, 99.2 e.e.)를 분리하였다.
단계 5; tert -부틸 ((3-((5-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 펜틸 ) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 )카바메이트
Figure 112013110821810-pct00345
탄산 칼륨(0.566 g, 4.10 mmol)을 아세토니트릴(6 ml) 내 tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트(제1 용출 이성질체로부터 얻음, 0.614 g, 2.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, 2-(5-브로모펜틸)-1,3-디옥솔란(0.549 g, 2.46 mmol)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열했다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 물 및 DCM으로 희석했다. 상기 혼합물을 소수성 프릿(frit)을 통해 붓고, 유기상을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 100% iso-헥산 내지 iso-헥산 내 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.503 g, 56%).
Figure 112013110821810-pct00346
Figure 112013110821810-pct00347
단계 6; (3-((6,6- 디메톡시헥실 ) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메탄아민
Figure 112013110821810-pct00348
메탄올(4 mL) 내 tert-부틸 ((3-((5-(1,3-디옥솔란-2-일)펜틸)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트(0.483 g, 1.10 mmol)의 용액에 디옥산 내 염화수소(4 M, 4 mL, 16 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 7 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 SCX-2 카트리지에 로딩하였다. 상기 카트리지를 메탄올(8 컬럼 부피), 이어서 암모니아/메탄올에 의해 용리하였다. 생성물을 포함하는 분획을 결합시키고 감압 하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.322 g, 85%).
Figure 112013110821810-pct00349
단계 7; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 헥실 ) 옥시 ) 페틸 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 41B)
표제 화합물을 실시예 1의 단계 5, 6 및 7을 사용하여 제조하였다.
키랄 실시예 2
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노) 헥실 ) 옥시 ) 페틸 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 42B)
단계 5에서 사용된 단계 4로부터의 제2 용출 이성질체와 함께, 표제 화합물을 키랄 실시예 1에서와 같이 제조하였다.
키랄 실시예 3
(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀 린-5-일)에틸)아미노) 헥실 ) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐 에틸) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 43B)
Figure 112013110821810-pct00350
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 키랄실시예 1로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
키랄 실시예 4
(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 헥실 ) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 옥시 )-1-(2-옥소-2- 페닐 에틸) 퀴누클리딘 -1- 이움 (화합물 44B)
Figure 112013110821810-pct00351
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히 드로퀴놀린-5-일) 에틸아미노 ) 헥실옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 키랄실시예 2로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
키랄 실시예 5
4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 45B)
Figure 112013110821810-pct00352
단계 1; 3-(1,3- 디옥솔란 -2-일)프로필 4-( 히드록시메틸 ) 벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00353
DMF(100 mL) 내 4-히드록시메틸벤조산(3.33 g, 21.9 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(5.67 g, 41.04 mmol), 이어서 2-(3-브로모프로필)-1,3-디옥솔란(3.0 g, 19.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 2회 염수로 연속하여 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 100% iso-헥산 내지 iso-헥산 내 100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(2.55 g, 48%).
Figure 112013110821810-pct00354
단계 2; 3-(1,3- 디옥솔란 -2-일)프로필 4-((3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)(페닐) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00355
(4-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)페닐)메탄올 및 3-히드록시벤조페논을 각각 3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필 4-(히드록시메틸)벤조에이트 및 tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트(키랄 실시예 1 단계 4로부터 제 1 용출 이성질체)로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 22 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00356
단계 3; 3-(1,3- 디옥솔란 -2-일)프로필 4-((3-(아미노(페닐) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트 히드로클라이드
Figure 112013110821810-pct00357
디옥산 내 염화수소(4.0 M, 6 mL, 24 mmol)를 3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필 4-((3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(0.756 g, 1.38 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다(0.750 g, 100%).
단계 4; 4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘- 3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸)페녹시) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 45B)
Figure 112013110821810-pct00358
표제 화합물을 실시예 1의 단계 5, 6 및 7을 사용하여 제조하였다.
키랄 실시예 6
4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 ) 메 틸) 벤조에이트 (화합물 46B)
Figure 112013110821810-pct00359
단계 2의 tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트(키랄 실시예 1 단계 4로부터 제1 용출 이성질체)를 tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트(키랄 실시예 1 단계 4로부터 제2 용출 이성질체)로 대체하여 표제 화합물을 키랄 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
키랄 실시예 5 또는 키랄 실시예 6에서 키(key) 중간체 A를 제조하기 위한 대안적 방법을 하기에 상세히 설명한다. 하기 실시예는 키랄 실시예 1 단계 4로부터 얻은 제2 용출 이성질체의 사용을 상세히 설명한다.
Figure 112013110821810-pct00360
단계 1; 메틸 4-((3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)( 페닐 ) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00361
tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트를 키랄 실시예 1 단계 4로부터의 제2 용출 이성질체로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 106 단계 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00362
단계 2; 4-((3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)( 페닐 ) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )벤조산
Figure 112013110821810-pct00363
메틸 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트를 메틸 4-((3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 81 단계 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00364
단계 3; 3-(1,3- 디옥솔란 -2-일)프로필 4-((3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)(페닐) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00365
키랄 실시예 5 단계 1의 방법에 따라 4-((3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)페녹시)메틸)벤조산 및 2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥솔란으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00366
단계 1의 적절한 알킬화제를 사용하여 tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트의 제2 용출 이성질체로부터 출발하는 상기 대체 합성을 사용하여 하기의 화합물들을 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00367
Figure 112013110821810-pct00368

키랄 실시예 7
5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 펜틸 2-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 )아세테이트(화합물 53C)
Figure 112013110821810-pct00369
키랄 실시예 1 단계 4로부터의 제2 용출 이성질체로부터 출발하는 것 외에, 표제 화합물을 화합물 9C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
키랄 실시예 8
5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 펜틸 2-(3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 )아세테이트(화합물 54C)
Figure 112013110821810-pct00370
키랄 실시예 1 단계 4로부터의 제1 용출 이성질체로부터 출발하는 것 외에, 표제 화합물을 화합물 9C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
키랄 실시예 9
6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 헥실 2-(3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 )아세테이트(화합물 55C)
Figure 112013110821810-pct00371
키랄 실시예 1 단계 4로부터의 제2 용출 이성질체로부터 출발하는 것 외에, 표제 화합물을 실시예 59에 기재된 바와 같이 제조하였다.
키랄 실시예 10
6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 헥실 2-(3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 )아세테이트(화합물 56C)
Figure 112013110821810-pct00372
키랄 실시예 1 단계 4로부터의 제1 용출 이성질체로부터 출발하는 것 외에, 표제 화합물을 실시예 59에 기재된 바와 같이 제조하였다.
키랄 실시예 11
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((4-((3-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)프로필) 카바모일 )벤질) 옥시 ) 페닐 )(페닐) 메틸 ) 카바메이트 (화합물 57C)
Figure 112013110821810-pct00373
단계 1; 4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3-일옥시) 카보닐 )아미노) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )벤조산
Figure 112013110821810-pct00374
단계 4의 tert -부틸 (3- 히드록시페닐 )( 페닐 ) 메틸카바메이트를 키랄 실시예 1 단계 4로부터의 제2 용출 이성질체로 대체함과 함께 표제 화합물을 실시예 79 단계 4-7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 2; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((4-((3,3- 디에톡시프로필 ) 카바모일 )벤질)옥시) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트
Figure 112013110821810-pct00375
DMF(2.5 mL) 내 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조산(0.300 g, 0.57 mmol)의 교반 용액에 HATU(0.262 g, 0.69 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.250 mL, 1.43 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-아미노-3,3-디에톡시프로판(0.139 mL, 0.86 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 표화 탄산 수소 나트륨 및 염수(x 2)로 연속해서 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 조 물질을 100% iso-헥산 내지 iso-헥산 내 100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었고(0.347 g, 99%), 바로 다음 단계에서 사용했다.
단계 3; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-((4-((3-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)프로필) 카바모일 )벤질) 옥시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트
Figure 112013110821810-pct00376
실시예 1 단계 6 및 단계 7에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
다음의 화합물들을 단계 2에서 적절한 아민을 사용하여 키랄 실시예 11과 같은 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00377
Figure 112013110821810-pct00378
화합물 59C, 60C, 61C, 65C 및 66C를 위한 아민을 하기에 기재된 바와 같이 제조하였다(화합물 60C를 위한 아민에 대해 예시됨);
아세토니트릴(0.4 M) 내 N-벤질메틸아민(1 당량), 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥살란(1.5 당량) 및 탄산 칼륨(1.5 당량)을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 수용성 염수로 연속해서 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 SCX-2 카트리지 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 물질을 (R)-5-(2-아미노-1-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온의 합성에 기재된 방식에 적용하였다.
실시예 54 단계 1의 프로토콜에 따라 트랜스-4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)시클로헥산카복실산을 2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥솔란과 알킬화하고, 이어서 실시예 81 단계 5의 프로토콜에 따라 보호기를 제거하여 화합물 62C를 위한 아민을 제조했다.
키랄 실시예 11 단계 2의 프로토콜에 따라 (S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메톡시-4-옥소부탄산 및 2,2-디메톡시-N-메틸에탄아민을 커플링하고, 이어서 실시예 81 단계 5의 프로토콜에 따라 보호기를 제거하여 화합물 63C를 위한 아민을 제조했다.
다음의 화합물들을 단계 2에서 적절한 알코올(60℃에서 가열)을 사용하는 것 이외에 키랄 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00379
Figure 112013110821810-pct00380
Figure 112013110821810-pct00381
화합물 67C를 제조하기 위해 요구되는 알코올을 Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu, 101153000, 02 Apr 2008에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 68C 및 69C를 제조하기 위해 요구되는 알코올을 필요한(requisite) 아민 및 히드록시아세트산으로부터 제조하였다.
화합물 70C 및 71C를 제조하기 위해 요구되는 알코올을 필요한 아민 및 히드록시아세트산으로부터 제조하였다.
화합물 72C 및 73C를 제조하기 위해 요구되는 알코올을 에틸렌 글리콜 및 필요한 브로마이드로부터 제조하였다.
키랄 실시예 12
3-(3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 )프로필 4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)에틸) 벤조에이트 (화합물 75C)
Figure 112013110821810-pct00382
단계 1; 3-(3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)( 페닐 ) 메틸 ) 페녹시 )프로필 벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00383
(4-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)페닐)메탄올 및 3-히드록시벤조페논을 각각 3-히드록시프로필 벤조에이트(Organic & Biomolecular Chemistry, 8(24), 5505-5501; 2010에 개략적으로 기술된 바와 같이 제조됨) 및 tert-부틸 ((3-히드록시페닐)(페닐)메틸)카바메이트(키랄 실시예 1 단계 4의 제2 용출 이성질체로부터 얻음)로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 22 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00384
단계 2; 3-(3- 아미노(페닐)메틸 ) 페녹시 )프로필 벤조에이트 히드로클로라이드
Figure 112013110821810-pct00385
디옥산 내 염화수소(4M, 3.30 mL, 13.2 mmol)를 3-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)페녹시)프로필 벤조에이트(0.359 g, 0.78 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 표제 화합물을 얻었다(0.271 g, 88%).
Figure 112013110821810-pct00386
단계 3; 3-(3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 )프로필 벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00387
(3-(8-(1,3-디옥솔란-2-일)옥틸옥시)페닐)(페닐)메탄아민을 3-(3-아미노(페닐)메틸)페녹시)프로필 벤조에이트 히드로클로라이드로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 1 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00388
단계 4; (R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3-(3- 히드록시프로폭시 ) 페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바메이트
Figure 112013110821810-pct00389
메탄올(3.6 mL) 내 3-(3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)프로필 벤조에이트(0.370 g, 0.72 mmol)의 교반 용액에 물(1.2 mL) 내 리튬 히드록시드 모노히드레이트의 용액(0.060 g, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가로 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.060 g, 1.44 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 3.5시간 동안 가열하고 냉각되도록 했다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수용성 상을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다(x 2). 결합된 유기 추출물을 10% 수용성 탄산칼륨(x 2), 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 상기 혼합물을 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다(0.275 g, 93%).
Figure 112013110821810-pct00390
단계 5: 3-(3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 )프로필 4-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 ) 벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00391
4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조산 및 1-아미노-3,3-디에톡시프로판을 각각 (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-(3-히드록시프로폭시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트 및 4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)벤조산으로 대체함과 함께, 표제 화합물을 키랄 실시예 11 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 6; 3-(3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 )프로필 4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 벤조에이트 (화합물 75C)
Figure 112013110821810-pct00392
표제 화합물을 실시예 1 단계 6 및 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
키랄 실시예 13
4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 4-(2-(3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 )에틸) 벤조에이트 (화합물 76C)
Figure 112013110821810-pct00393
단계 1의 tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트(키랄 실시예 1 단계 4로부터 제2 용출 이성질체)를 4-(2-히드록시에틸)벤조산으로 대체하여 표제 화합물을 키랄 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
키랄 실시예 14
4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 4-(5-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 )메틸)-1,2,4- 옥사디아졸 -3일) 벤조에이트 (화합물 77C)
Figure 112013110821810-pct00394
단계 1; 3-(1,3- 디옥솔란 -2-일)프로필 4- 시아노벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00395
4-히드록시메틸벤조산을 4-시아노벤조산으로 대체함과 함께, 표제 화합물을 키랄 실시예 4 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00396
단계 2; 3-(1,3- 디옥솔란 -2-일)프로필 4-( N' - 히드록시카밤이미도일 ) 벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00397
에탄올(5 mL) 내 3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필 4-시아노벤조에이트(1.00 g, 4.38 mmol)의 용액에 히드록실아민(50% 수용액, 5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 포화 염수로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(x 3). 결합된 유기 분획을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 바로 사용했다.
단계 3; 메틸 2-(3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)( 페닐 ) 메틸 ) 페녹시 )아세테이트
Figure 112013110821810-pct00398
tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트를 키랄 실시예 1 단계 4로부터의 제2 용출 이성질체로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 79 단계 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 4; 2-(3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)( 페닐 ) 메틸 ) 페녹시 )아세트산
Figure 112013110821810-pct00399
메틸 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트를 메틸 2-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)페녹시)아세테이트로 대체함과 함께, 표제 화합물을 실시예 79 단계 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 5; 3-(1,3- 디옥솔란 -2-일)프로필 4-(5-((3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)( 페닐 ) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00400
아세토니트릴(1 mL) 내 2-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)페녹시)아세트산(0.087 g, 0.34 mmol) 및 3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필 4-(N'-히드록시카밤이미도일)벤조에이트(0.10 g, 0.28 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드(0.087 g, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 피리딘으로 희석시키고, 마이크로웨이브 내 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 포화 염수로 희석시키고 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다(0.142 g, 87%).
Figure 112013110821810-pct00401
단계 6; 3-(1,3- 디옥솔란 -2-일)프로필 4-(5-((3-( 아미노(페닐)메틸 ) 페녹시 )메틸)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 벤조에이트 히드로클로라이드
Figure 112013110821810-pct00402
디옥산 내 염화수소(4.0 M, 5 mL, 24 mmol)를 3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필 4-(5-((3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트(0.237 g, 0.41 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 표제 화합물을 얻었다(0.212 g, 100%).
Figure 112013110821810-pct00403
단계 7; 4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 4-(5-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 ) 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 벤조에이트 (화합물 77C)
Figure 112013110821810-pct00404
표제 화합물을 실시예 1의 단계 5, 6 및 7을 사용하여 제조하였다.
키랄 실시예 15
4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 4-((4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3-일옥시) 카보닐 )아미노) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 78C)
Figure 112013110821810-pct00405
단계 1; 벤질 4-(3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)( 페닐 ) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112013110821810-pct00406
DMF(15 mL) 내 tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트(키랄 실시예 1 단계 4로부터의 제2 용출 이성질체, 1.00 g , 3.34 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(0.554 g, 4.01 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 벤질 4-((토실옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(Bioorganic & Medicianl Chemistry Letters, 20(1), 380-382; 2010, 1.48 g, 3.67 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 2일 동안, 이어서 80℃에서 5일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 포화 염수(x 2)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 100% iso-헥산 내지 iso-헥산 내 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.12 g, 63%).
Figure 112013110821810-pct00407
단계 2; tert -부틸 ( 페닐(3-피페리딘-4-일메톡시)페닐 ) 메틸 ) 카바메이트
Figure 112013110821810-pct00408
에탄올(10 mL) 내 벤질 4-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.12 g, 2.11 mmol)의 교반 용액에 활성탄 상 10% 팔라듐(0.22 g) 및 1-메틸 1,4-시클로헥사디엔(1.18 mL, 10.55 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 7일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터-패드를 추가의 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다(0.716 g, 85%).
Figure 112013110821810-pct00409
단계 3; 3-(1,3- 디옥솔란 -2-일)프로필 4-(4-((3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)( 페닐 ) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 벤조에이트
Figure 112013110821810-pct00410
DCM(5 ml) 내 tert-부틸 (페닐(3-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)메틸)카바메이트(0.335 g, 0.84 mmol) 및 3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필 4-포름일벤조에이트(0.706 g, 2.67 mmol)의 교반 용액에 소듐 트라아세톡시보로히드라이드(0.213 g, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 물, 포화 수용성 탄산 수소 나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 화산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 iso-헥산/디에틸 에테르(3:1)와 함께 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다(0.286 g, 0.44 mmol).
Figure 112013110821810-pct00411
단계 4; 4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 4-((4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 78C)
Figure 112013110821810-pct00412
표제 화합물을 키랄 실시예 5 단계 3 및 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
다음의 화합물들은 tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트의 제1 용출 이성질체(키랄 실시예 1 단계 4)를 사용하여 상기에 기재한 바와 같이 제조되었다.
키랄 실시예 16
2-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 부톡시 )에틸 4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 79C)
Figure 112013110821810-pct00413
tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트의 제1 용출 이성질체를 사용하여 표제 화합물을 화합물 73C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
키랄 실시예 17
4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)에틸)벤질 4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 80C)
Figure 112013110821810-pct00414
tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트의 제1 용출 이성질체를 사용하여 표제 화합물을 화합물 8C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
키랄 실시예 18
2-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 에톡시 )에틸 4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 81C)
Figure 112013110821810-pct00415
tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트의 제1 용출 이성질체를 사용하여 표제 화합물을 화합물 72C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
키랄 실시예 19
4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 2- 클로로 -4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)메틸)페녹시) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 82C)
Figure 112013110821810-pct00416
tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트의 제1 용출 이성질체를 사용하여 표제 화합물을 화합물 47C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
키랄 실시예 20
4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노)부틸 2- 플루오로 -4-((3-(페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3-일옥시) 카보닐 )아미노) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트 (화합물 83C)
Figure 112013110821810-pct00417
tert-부틸 (3-히드록시페닐)(페닐)메틸카바메이트의 제1 용출 이성질체를 사용하여 표제 화합물을 화합물 48C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112013110821810-pct00418

Figure 112013110821810-pct00419

Figure 112013110821810-pct00420

Figure 112013110821810-pct00421

Figure 112013110821810-pct00422

Figure 112013110821810-pct00423

Figure 112013110821810-pct00424
Figure 112013110821810-pct00425

Figure 112013110821810-pct00426

Figure 112013110821810-pct00427

Figure 112013110821810-pct00428

Figure 112013110821810-pct00429

Figure 112013110821810-pct00430

Figure 112013110821810-pct00431
Figure 112013110821810-pct00432
Figure 112013110821810-pct00433

Figure 112013110821810-pct00434

Figure 112013110821810-pct00435

Figure 112013110821810-pct00436

Figure 112013110821810-pct00437

Figure 112013110821810-pct00438

Figure 112013110821810-pct00439

Figure 112013110821810-pct00440

Figure 112013110821810-pct00441

Figure 112013110821810-pct00442

Figure 112013110821810-pct00443

Figure 112013110821810-pct00444

Figure 112013110821810-pct00445

Figure 112013110821810-pct00446
Figure 112013110821810-pct00447

Figure 112013110821810-pct00448

범례
*NMR
s=일중항(singlet); d=이중항(doublet); t=삼중항(triplet); q=사중항(quartet); dd=이중항의 이중항(doublet of doublets); m=다중항(multiplet); br=넓은(broad)
생물학적 특성화
실시예 83
M3 수용체 방사성리간드 ( radioligand ) 결합 분석( assay )
인간 M3 수용체 막(15ug/웰, Perkin Elmer)을 비특이적 결합을 측정하기 위해 0.52nM 스코폴아민 메틸 클로라이드, 테스트 화합물과 함께 또는 없이 [N-메틸-3H], 또는 포화농도의 아트로핀 (5μM)으로 인큐베이션하였다. 분석은 250ul의 부피로 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 사용된 분석 완충액은 50mM Tris-HCl, 154mM NaCl (pH 7.4)이었다. DMSO의 최종 분석 농도는 0.5%(v/v) 였다. 플레이트들을 밀봉하고, 오비탈쉐이커(느린 속도)로 실온에서 2시간동안 인큐베이션하였다. 막들을, 필터 매니폴드(manifold)를 이용하여, 0.5% 폴리에틸렌이민(v/v)으로 전처리된 96-웰 단일필터(unifilter) GF/C 필터 플레이트들상에 거두어놓고(harvest), 분석 완충액 200ul로 4회 세척하였다. 플레이트들을 건조시킨 다음, 50㎕ 마이크로신트-0 (microscint-0)을 첨가하고, 밀봉하여, Trilux Microbeta 신틸레이션 카운터(scintillation counter)로 판독(read)하였다. IC50 값은 비선형 곡선 피팅 프로그램 (non-linear curve fitting program)을 사용하여 경쟁 곡선들로부터 측정하였다. Ki 값들은 Cheng and Prusoff 방정식에 의해 IC50 값들로부터 계산하였다.
테스트된 화합물들의 Ki 값들은 10nM 보다 적었다.
실시예 84
β2 아드레날린수용체( adrenoreceptor ) 방사성리간드 결합 분석
인간 β2 아드레날린수용체 막들(7.5ug/웰, Perkin Elmer)을 비특이적 결합을 측정하기 위해, 테스트 화합물과 함께 또는 없이 0.3nM 125-I 시아노핀돌올(cyanopindolol), 또는 포화농도의 s-프로프라놀올 (s-propranolol) (2μM)로, 인큐베이션하였다. 분석은 200 ul의 부피로 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 사용된 분석 완충액은 25mM HEPES, 0.5% BSA(w/v), 1mM EDTA, 0.02% 아스코르브산 (v/v)(pH 7.4)였다. DMSO의 최종 분석 농도는 0.5%(v/v) 였다. 플레이트들을 밀봉하고, 오비탈쉐이커 (느린 속도)로 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 막들을, 필터 매니폴드(manifold)를 이용하여, 0.5% 폴리에틸렌이민(v/v)으로 전처리된 96-웰 단일필터(unifilter) GF/C 필터 플레이트들상에 거두어놓고 (harvest), 10mM HEPES 및 500mM NaCl을 함유한 세척 완충액 200 ul로 6회 세척하였다. 플레이트들을 건조시킨 다음, 50㎕ 마이크로신트-0 (microscint-0)을 첨가하고, 밀봉하여, Trilux Microbeta 신틸레이션 카운터(scintillation counter)로 판독(read)하였다. IC50 값은 비선형 곡선 피팅 프로그램 (non-linear curve fitting program)을 사용하여 경쟁 곡선들로부터 측정하였다. Ki 값들은 Cheng and Prusoff 방정식에 의해 IC50 값들로부터 계산하였다.
테스트된 화합물들의 Ki 값들은 5nM 보다 적었다.

Claims (21)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
    Figure 112018083845416-pct00449

    여기서,
    Q는 식 Q1 또는 Q3의 기이고;
    Figure 112018083845416-pct00470
    Figure 112018083845416-pct00471

    Z는 H 또는 OH이며;
    Y는 2가 기(divalent group)의 식
    Figure 112018083845416-pct00451

    또는
    Figure 112018083845416-pct00452
    인 Y' 및 Y1으로부터 선택되고
    여기서
    A1 및 A2는 독립적으로 부존재(absent) 또는 (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴(C1-C6)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C12)알킬렌, (C3-C8)시클로알킬렌 및 (C3-C8)헤테로시클로알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    B는 부존재 또는 (C3-C8)시클로알킬렌, (C3-C8)헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 할로겐, 니트릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 아릴(C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 식 B1의 기이고
    Figure 112018083845416-pct00453
    ;
    C는 부존재 또는 -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(OO)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R7)-, -N(CO)R7-, -N(CO)NHR7-, -N(SO2)R7-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 하기의 기 C1-C18 중 하나이며
    Figure 112018083845416-pct00454

    Figure 112018083845416-pct00455

    여기서 R7 은 H, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8 은 (C1-C8)알콕시카보닐이며;
    D는 부존재 또는 (C1-C12)알킬렌, -C(CH3)2-, 아릴렌, (C2-C12)알케닐렌, 헤테로아릴렌, (C3-C8)헤테로시클로알킬렌 및 (C2-C6)알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1 내지 3의 정수이며;
    E는 부존재 또는 -O- 이고;
    G는 페닐렌 또는 피리딘디일이며, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬, 아릴, 할로아릴, 헤테로아릴 및 (C1-C10)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
    R1 은 H 이고, R2 는 (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C8)알킬기에 의해 선택적으로 치환되고;
    M은 -N(R3)-이고;
    R3 은 H 이며;
    R4 는 식 J1, J4 또는 J5의 기이고
    Figure 112018083845416-pct00472
    Figure 112018083845416-pct00473
    Figure 112018083845416-pct00474

    R5 는 식 K의 기이며
    Figure 112018083845416-pct00457

    여기서 p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고; q는 0 또는 1 내지 4의 정수이며;
    P는 부존재 또는 O, S, SO, SO2, CO, N(R6)SO2, N(R6)COO, N(R6)C(O), SO2N(R6), CO(O)N(R6) 및 C(O)N(R6)로 이루어지는 2가의 기로부터 선택되고;
    W는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
    X- 는 생리학적으로 허용가능한 음이온이며;
    R6 은 H 또는 (C1-C10)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -CN, -CONH2, -COOH, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, B는 부존재 또는 (C3-C8)시클로알킬렌, (C3-C8)헤테로시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; C는 부존재 또는 -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(OO)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 -N(R7)-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R7 은 H, 또는 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; G는 페닐렌 또는 피리딘디일이며, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 Q, Z, A1, A2, D, E, G, R1, R2, M, R4 및 R6 은 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Q는 Q1이고
    Figure 112018083845416-pct00458

    Z는 -OH이며, A1은 부존재 또는 (C3-C8)헤테로시클로알킬렌 및 (C1-C12)알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, A2는 부존재 또는 (C1-C6)알킬렌이고, B는 부존재 또는 아릴렌이며, C는 부존재이고, D는 부존재 또는 (C1-C12)알킬렌, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, E는 부존재 또는 -O-이고, G는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 페닐렌인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, A1은 부존재 또는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌 및 노닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, A2는 부존재 또는 메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, B는 페닐렌이거나 부존재이고, C는 부존재이며, D는 부존재이거나 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌, 페닐렌 및 옥사디아졸렌으로부터 선택되고; G는 페닐렌인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, A1은 에틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌 및 노닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, D는 부존재이며, R1 은 H이고, R2 는 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리디닐, 디플루오로페닐, 메틸페닐, 플루오로페닐 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, M은 -N(H)-이고, R4 는 식 J1
    Figure 112018083845416-pct00459

    또는 J4
    Figure 112018083845416-pct00461

    또는 J5
    Figure 112018083845416-pct00462

    의 기이고,
    여기서 R5 는 식 K의 기이며, 여기서 p는 0 또는 1이고, P는 부존재 또는 CO이며, q는 0 또는 1이고, W는 H 또는 (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제2항에 있어서, Q는 Q3이고
    Figure 112018083845416-pct00463

    Z는 H이며, A1은 부존재 또는 (C1-C12)알킬렌이고, A2는 부존재이며, B는 부존재이고, C는 부존재이며, D는 부존재 또는 (C1-C12)알킬렌이고, E는 -O-이며, G는 페닐렌인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, A1은 부존재 또는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌 및 노닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, A2는 부존재이며, B는 부존재이고, C는 부존재이며, D는 부존재 또는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌 및 노닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; G는 페닐렌인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1 은 H 이고, R2 는 (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C8)알킬기에 의해 선택적으로 치환되며; M은 -N(R3)-이고; R3 은 H 이며; R4 는 식 J1, J4 또는 J5의 기이고
    Figure 112018083845416-pct00475
    Figure 112018083845416-pct00476
    Figure 112018083845416-pct00477

    R5 는 식 K의 기이고
    Figure 112018083845416-pct00465

    여기서 p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고; q는 0 또는 1 내지 4의 정수이며;
    P는 부존재 또는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)-, -N(R6)S(O2)-, -N(R6)CO(O)-, -N(R6)C(O)-, -SO2N(R6)-, -CO(O)N(R6)- 및 -C(O)N(R6)-로 이루어지는 군으로부터 선택되고; W는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고; R6 은 H, (C1-C10)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; G, Y, Z 및 Q는 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1은 H 이고, R2는 (C3-C8)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C8)알킬기에 의해 선택적으로 치환되고; M은 -N(R3)-이며; R3 은 H이고; R4 는 식 J1
    Figure 112018083845416-pct00466

    또는 J4
    Figure 112018083845416-pct00468

    의 기이며,
    여기서 R5 는 식 K의 기이고, 여기서 p는 0이며, P는 부존재이고, q는 1이며, W는 (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, W는 페닐이고; R1 은 H이며, R2 는 페닐, 비페닐, 나프틸, 티오페닐, 피리디닐, 디플루오로페닐, 메틸페닐 및 플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; M은 -N(H)-이고; R4 는 퀴누클리디닐, 벤질피페리디닐, 메틸피페리디닐, 벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Q는 식 Q1 또는 Q3의 기이고, Z는 H 또는 OH이며; Y1은 식
    Figure 112018083845416-pct00469
    의 기이고,
    여기서
    A1은 (C1-C12)알킬렌이고; C는 부존재 또는 -O-, -CO-, -OC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 식 C1-C18의 기이며, 여기서, R7 은 H, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8 은 (C1-C8)알콕시카보닐이며; B는 부존재 또는 (C3-C8)시클로알킬렌 및 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; D는 부존재 또는 (C1-C12)알킬렌, -C(CH3)2-, 헤테로아릴렌 및 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0 또는 1 내지 2의 정수이며; E는 -O-이고; G는 페닐렌 또는 피리딘디일이며, 할로겐 원자, -OH, 옥소(=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)알킬설파닐, (C1-C10)알킬설피닐, (C1-C10)알킬설포닐, (C1-C10)알킬, 아릴, 할로아릴, 헤테로아릴 및 (C1-C10)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고; R1, R2, M 및 R4 는 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  12. 제11항에 있어서, A1은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; C는 부존재 또는 -O-, -CO-, -OC(O)-, C11, C13, C14, C16, C17, C18(여기서 R7 은 H 또는 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어지는 군으로부터 선택됨) 및 C15(여기서 n은 0 또는 1이고 R8 은 에톡시카보닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 부존재 또는 페닐렌, 시클로프로필렌 또는 시클로헥실렌으로부터 선택되고, 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며; D는 부존재 또는 메틸렌, -C(CH3)2-, 페닐렌 및 옥사디아졸릴렌으로부터 선택되고; n은 0 또는 1 내지 2의 정수이며; E는 -O-이고; G는 페닐렌이고, 불소, 페닐 및 2-티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 화합물.
  13. 다음 화합물들 중에서 선택된 청구항 1에 따른 일반식(I)의 화합물.
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(8-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)옥틸옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(7-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)헵틸옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)헥실옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(5-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)펜틸옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    1-벤질피페리딘-4-일 (3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    1-메틸피페리딘-4-일 (3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 (3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (4-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)(티오펜-2-일)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 비페닐-4-일(3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)(나프탈렌-1-일)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 비페닐-3-일(3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)(피리딘-2-일)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3,5-디플루오로페닐)(3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3,4,5-트리플루오로페닐)(3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)-페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)(o-톨릴)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)(m-톨릴)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)(p-톨릴)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (4-플루오로페닐)(3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-플루오로페닐)(3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-클로로페닐)(3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (시클로헥실(3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)페닐)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)헥실)옥시)페닐)(티오펜-2-일)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)헥실)옥시)페닐)(티오펜-3-일)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(9-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(4-(2-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)벤질옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(2-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    (3R)-3-((3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)헥실옥시)페닐)(페닐)메틸카바모일옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(3-(2-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)벤질옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트 포메이트;
    (3R)-3-((((3-((4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((3-클로로페닐)(3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((3-브로모-5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (2-클로로-3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((2,6-디플루오로-3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((2-브로모-5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트;
    (3R)-3-((((2-클로로-3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((2,6-디플루오로-3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((2-브로모-5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)-4-메틸페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)-4-메톡시페닐)(페닐)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)-5-메톡시페닐)(페닐)메틸)카바메이트;
    (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)-4-메톡시페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)-5-메톡시페닐)(페닐)-메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐옥시)-5-(티오펜-2-일)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    (3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부톡시)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부톡시)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-페녹시에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-페녹시에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-플루오로페닐)(3-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)헥실옥시)페닐)메틸카바메이트;
    (3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(4-페닐부틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-플루오로페닐)(3-(3-(2-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)벤질옥시)페닐)메틸카바메이트;
    (3R)-3-((((3-플루오로페닐)(3-((3-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤질)옥시)페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((3-((4-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤질)옥시)-페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-((4'-(2-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)비페닐-3-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-((4-((4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸)카바모일)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(4-(3-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)프로필카바모일)벤질옥시)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    (3R)-3-((((3-((4-((3-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)프로필)카바모일)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    5-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)펜틸 4-((3-(페닐(((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)헥실 4-((3-(페닐(((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    7-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)헵틸 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    4-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)벤질 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)페닐 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    4-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)페닐 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤질 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    (3R)-3-((((3-((4-(1-((4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부톡시)카보닐)시클로프로필)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(2-(3'-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)메틸)비페닐-4-일)에톡시)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 (3-(2-(3'-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)메틸)비페닐-4-일)에톡시)페닐)(페닐)메틸카바메이트;
    6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)헥실 2-(3-(페닐(((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐아미노)메틸)페녹시)아세테이트;
    5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸 2-(3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)아세테이트;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 2-(3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)아세테이트;
    5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸 2-메틸-2-(3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)프로파노에이트;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 2-메틸-2-(3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)프로파노에이트;
    5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸 2,2-디메틸-3-(3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)프로파노에이트;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-에틸)아미노)부틸 1-(2-(3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)아세틸)피페리딘-4-카복실레이트;
    4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤질 2-(3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)아세테이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)-4-메틸페닐)(페닐)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-브로모-5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)(페닐)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((2-브로모-3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3'-플루오로-5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)(페닐)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-((3-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부톡시)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-((3-((5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트;
    (3R)-3-(((시클로헥실(3-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)헥실)옥시)페닐)(티오펜-2-일)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((3-플루오로페닐)(3-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)헥실)옥시)페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)헥실)옥시)페닐)(티오펜-3-일)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((3-((4-((4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸)카바모일)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)헵틸)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)헵틸)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(3-페닐프로필)퀴누클리딘-1-이움;
    (3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바모일)옥시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)퀴누클리딘-1-이움;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 1-(4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)페닐)시클로펜탄카복실레이트;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 1-(4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)페닐)시클로헥산카복실레이트;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 2-메틸-2-(4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)페닐)프로파노에이트;
    8-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)옥틸 3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)벤조에이트;
    9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐 3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)벤조에이트;
    7-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)헵틸 3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)벤조에이트;
    6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)헥실 3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)벤조에이트;
    5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸 3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)벤조에이트;
    4-((4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸)카바모일)벤질 3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)벤조에이트;
    4-(N-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸)설파모일)벤질 3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)벤조에이트;
    4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤질 3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)벤조에이트;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)벤즈아미도)메틸)벤조에이트;
    (2S)-4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 3-페닐-2-(4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로파노에이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-((3-(4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)피리딘-3-일)(페닐)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-플루오로페닐)(5-((9-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)노닐)옥시)피리딘-3-일)메틸)카바메이트;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 2-클로로-4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 2-플루오로-4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 6-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)니코티네이트;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 5-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실레이트;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 2-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)옥사졸-4-카복실레이트;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 3-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)헥실 2-(3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)아세테이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-((4-((3-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)카바모일)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-((4-(에틸(3-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)프로필)카바모일)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-((4-((3-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)프로필)(메틸)카바모일)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트;
    (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-((4-((3-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)프로필)(이소프로필)카바모일)벤질)옥시)페닐)(페닐)메틸)카바메이트;
    (1R,4R)-4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 4-((4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤즈아미도)메틸)시클로헥산카복실레이트;
    (2S)-메틸 4-((2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-옥소-2-(4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤즈아미도)부타노에이트;
    ((lR,4R)-4-((((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)메틸)시클로헥실)메틸 4-((3-(페닐-(((퀴누클리딘-4-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    2-((4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸)아미노)-2-옥소에틸 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    2-((3-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)프로필)아미노)-2-옥소에틸 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    2-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부톡시)-2-옥소에틸 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    2-((5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)-2-옥소에틸 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    2-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에톡시)에틸 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    2-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부톡시)에틸 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    2-((5-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)-2-옥소에틸 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    2-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에톡시)에틸 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    2-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부톡시)에틸 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    3-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤질 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    3-(3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)프로필 4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤조에이트;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 4-(2-(3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)에틸)벤조에이트;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 4-(5-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)-l,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 4-((4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
    2-(4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부톡시)에틸 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    4-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에틸)벤질 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    2-(2-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)에톡시)에틸 4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트;
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 2-클로로-4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트; 또는
    4-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸 2-플루오로-4-((3-(페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트.
  14. 청구항 1에 정의된 일반식(I)의 화합물과 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  15. 약효유효성분으로 청구항 1에 정의된 일반식(I)의 화합물을 포함하는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 또는 치료용 약제.
  16. 삭제
  17. 제14항에 있어서, 흡입성 분말, 분사제-함유 정량 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제 중에서 선택된 흡입에 의해 투여되는 약학적 조성물.
  18. 단일- 또는 다-용량 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 또는 연무 분무기 중에서 선택된, 제17항에 따른 약학적 조성물을 포함하는 장치.
  19. 삭제
  20. 제1항에 있어서, A2는 옥사디아졸렌이고, B는 시클로헥실렌인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, B는 피페리디닐렌, 피리딘디일, 푸란디일 또는 옥사졸디일로부터 선택된, 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 화합물.
KR1020137032136A 2011-06-10 2012-06-07 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물 KR101944564B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11169537.5 2011-06-10
EP11169537 2011-06-10
EP12165283 2012-04-24
EP12165283.8 2012-04-24
PCT/EP2012/060795 WO2012168359A1 (en) 2011-06-10 2012-06-07 Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140033076A KR20140033076A (ko) 2014-03-17
KR101944564B1 true KR101944564B1 (ko) 2019-01-31

Family

ID=46395589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137032136A KR101944564B1 (ko) 2011-06-10 2012-06-07 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물

Country Status (31)

Country Link
US (1) US8877774B2 (ko)
EP (1) EP2718280B1 (ko)
JP (1) JP6080051B2 (ko)
KR (1) KR101944564B1 (ko)
CN (1) CN103562198B (ko)
AR (1) AR088023A1 (ko)
AU (1) AU2012266378B2 (ko)
BR (1) BR112013031493B1 (ko)
CA (1) CA2838765C (ko)
CL (1) CL2013003527A1 (ko)
CO (1) CO6821950A2 (ko)
CY (1) CY1116892T1 (ko)
DK (1) DK2718280T3 (ko)
EA (1) EA022342B1 (ko)
ES (1) ES2552538T3 (ko)
HR (1) HRP20151317T1 (ko)
HU (1) HUE027000T2 (ko)
IL (1) IL229867A (ko)
MA (1) MA35187B1 (ko)
ME (1) ME02297B (ko)
MX (1) MX346559B (ko)
MY (1) MY169479A (ko)
PE (1) PE20141614A1 (ko)
PL (1) PL2718280T3 (ko)
PT (1) PT2718280E (ko)
RS (1) RS54365B1 (ko)
SG (1) SG195375A1 (ko)
SI (1) SI2718280T1 (ko)
TW (1) TWI596094B (ko)
WO (1) WO2012168359A1 (ko)
ZA (1) ZA201309242B (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150090108A (ko) * 2012-12-06 2015-08-05 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물
KR20150092126A (ko) * 2012-12-06 2015-08-12 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
CA2838777C (en) 2011-06-10 2019-04-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
ES2750523T3 (es) 2012-12-18 2020-03-26 Almirall Sa Derivados de ciclohexil y quinuclidinil carbamato que tienen actividades de agonista beta2 adrenérgicos y antagonistas muscarínicos M3
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201617343A (zh) * 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
TWI703138B (zh) * 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
EP3383867B1 (en) 2015-12-03 2021-04-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
WO2018011090A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
US11447485B2 (en) 2016-12-14 2022-09-20 Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. Class of bifunctional compounds with quanternary ammonium salt structure
CN108456213B (zh) * 2017-02-22 2021-01-15 浙江九洲药业股份有限公司 一种3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯的制备方法
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN110343068B (zh) * 2018-04-04 2022-02-11 沈阳药科大学 2-氨基-2-喹啉基乙醇类β2-受体激动剂及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020042516A1 (en) 2000-08-11 2002-04-11 Tom Norma J. Methods of making quinoline amides

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4983771A (en) * 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
EP0564397A1 (en) * 1992-03-03 1993-10-06 Sandoz Ltd. Antiatherosclerotic substituted phenylquinazoline derivatives
FR2783246B1 (fr) * 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
JP2004059492A (ja) * 2002-07-29 2004-02-26 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの製造方法
AP2005003283A0 (en) 2002-10-11 2005-06-30 Pfizer Indole derivatives useful for the treatment os diseases
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
ES2329586T3 (es) 2003-11-21 2009-11-27 Theravance, Inc. Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino.
JP4036343B2 (ja) 2004-01-22 2008-01-23 ファイザー・インク 疾患の治療のためのスルフォンアミド誘導体
WO2005092861A1 (en) 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
US7538141B2 (en) 2004-03-23 2009-05-26 Alan Daniel Brown Compounds for the treatment of diseases
PL1730103T3 (pl) 2004-03-23 2010-10-29 Pfizer Pochodne formamidu użyteczne jako adrenoreceptor
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
EP1778626A1 (en) 2004-08-16 2007-05-02 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
JP2008510015A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
FR2898640B1 (fr) 2006-03-20 2008-04-25 Siemens Vdo Automotive Sas Procede de transmission d'information relatif au fonctionnement d'un moteur a combustion interne
GB0613154D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
WO2008096129A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd Nitrogen containing hetrocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta- 2 receptors
EP2080523A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
SI2421849T1 (sl) 2009-04-23 2013-07-31 Theravance, Inc. Diamidne spojine, ki imajo za muskarinske receptorje antagonistično in za beta 2 adrenergične receptorje agonistično aktivnost
US9072734B2 (en) * 2009-04-30 2015-07-07 Teijin Pharma Limited Quaternary ammonium salt compounds
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020042516A1 (en) 2000-08-11 2002-04-11 Tom Norma J. Methods of making quinoline amides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Indian Journal of Chemistry 48B:1261-1273(2009)*

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150090108A (ko) * 2012-12-06 2015-08-05 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물
KR20150092126A (ko) * 2012-12-06 2015-08-12 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물
KR20200027049A (ko) * 2012-12-06 2020-03-11 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물
KR102156443B1 (ko) * 2012-12-06 2020-09-17 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물
KR102156441B1 (ko) * 2012-12-06 2020-09-17 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물
KR102240459B1 (ko) * 2012-12-06 2021-04-16 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
IL229867A (en) 2016-06-30
HUE027000T2 (en) 2016-08-29
CA2838765C (en) 2019-05-07
EA022342B1 (ru) 2015-12-30
CN103562198B (zh) 2016-08-24
RS54365B1 (en) 2016-04-28
HRP20151317T1 (hr) 2016-01-01
CY1116892T1 (el) 2017-04-05
DK2718280T3 (en) 2016-01-11
WO2012168359A1 (en) 2012-12-13
EP2718280A1 (en) 2014-04-16
ME02297B (me) 2016-02-20
JP2014519508A (ja) 2014-08-14
JP6080051B2 (ja) 2017-02-15
PT2718280E (pt) 2015-11-25
MX346559B (es) 2017-03-24
EA201391662A1 (ru) 2014-03-31
AU2012266378B2 (en) 2017-03-02
CL2013003527A1 (es) 2014-08-08
CN103562198A (zh) 2014-02-05
BR112013031493B1 (pt) 2022-04-19
EP2718280B1 (en) 2015-09-16
AU2012266378A1 (en) 2014-01-09
SI2718280T1 (sl) 2015-12-31
ES2552538T3 (es) 2015-11-30
TWI596094B (zh) 2017-08-21
MA35187B1 (fr) 2014-06-02
MY169479A (en) 2019-04-15
ZA201309242B (en) 2015-05-27
CA2838765A1 (en) 2012-12-13
US8877774B2 (en) 2014-11-04
US20130045169A1 (en) 2013-02-21
SG195375A1 (en) 2013-12-30
CO6821950A2 (es) 2013-12-31
TW201302729A (zh) 2013-01-16
KR20140033076A (ko) 2014-03-17
AR088023A1 (es) 2014-05-07
PE20141614A1 (es) 2014-11-20
PL2718280T3 (pl) 2016-03-31
MX2013013786A (es) 2013-12-16
BR112013031493A2 (pt) 2016-12-27
NZ618727A (en) 2016-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101944564B1 (ko) 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물
RU2606121C2 (ru) Соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов и агонистической активностью в отношении бета2-адренорецепторов
US10004728B2 (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and BETA2 adrenergic receptor agonist activity
US9199980B2 (en) Compounds
KR20150092126A (ko) 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물
US9090606B2 (en) Compounds
US9133185B2 (en) Heteroaryl derivatives
US8604015B2 (en) Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof
US9662323B2 (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
US10087176B2 (en) 3,5-dichloro,4-(3,4-(cyclo-)alkoxyphenyl)--2-carbonyloxy)ethyl)pyridine derivatives as PDE-4 inhibitors
NZ618727B2 (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right