BR112013031493B1 - Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, combinação de um composto, dispositivo e processo de preparação de um composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, COMBINAÇÃO DE UM COMPOSTO, DISPOSITIVO E PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO. A presente invenção relaciona-se a compostos atuando como antagonistas do receptor muscorínico e agonistas do receptor beta 2 adrenérgico, a processos para sua preparação, a composições compreendendo-os, a usos terapêuticas e combinações com outros princípios ativos farmacêuticos.
Description
A presente invenção relaciona-se a compostos de fórmula geral 1, atuando como antagonistas do receptor muscarínico e agonistas do receptor beta2 adrenérgico, a processos para sua preparação, a composições compreendendo-os, a usos terapêuticos e combinações com outros princípios ativos farmacêuticos.
Os distúrbios pulmonares, como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), são comumente tratados com broncodilatadores. Uma classe bem conhecida de broncodilatadores consiste de agonistas do receptor beta-2 adrenérgico, como salbutamol, fenoterol, formoterol e salmeterol. Esses compostos são geralmente administrados por inalação.
Outra classe bem conhecida de broncodilatadores consiste de antagonistas do receptor muscarínico (compostos anticolinérgicos), como ipratrópio e tiotrópio. Esses compostos são também tipicamente administrados por inalação.
As formulações inaladas dos agonistas beta-2 e antagonistas do receptor muscarínico são agentes valiosos no tratamento da asma e da DPOC, com ambas as classes de agentes fornecendo alívio sintomático devido a sua capacidade de relaxar as vias aéreas estreitadas. Observações de que os efeitos broncodilatadores das duas classes de agentes foram aditivos motivaram os estudos com combinações dois dois agentes. Em 1975, mostrou-se que esses efeitos benéficos poderiam ser atingidos através da combinação de dois componentes, como fenoterol e brometo de ipratrópio em um único aerossol. Isso motivou o desenvolvimento de combinações de dose fixa de brometo de ipratrópio primeiramente com fenoterol (Berodual, introduzido em 1980) e, então, com salbutamol (Combivente, introduzido em 1994).
Mais recentemente, a disponibilidade dos antagonistas muscarínicos de longo ação e os agonistas beta-2 de longa ação motivou o desenvolvimento de combinações desses agentes. Por exemplo, a publicação WO 00/69468 divulga composições medicamentosas contendo um antagonista do receptor muscarínico, como brometo de tiotrópio e os agonistas do receptor beta-2 adrenérgico, como fumarato de formoterol ou salmeterol e a publicação WO 2005/1 15467 divulga uma combinação que compreende um agonista beta-2 e um antagonista dos receptores M3 muscarínicos, que é um sal de 3{R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-l-(3- fenoxipropil)-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano.
Uma abordagem alternativa ao desenvolvimento das combinações de dose fixa é a identificação das moléculas que combinam ambas as atividades de antagonismo muscarínico e agonismo beta-2. Na verdade, os compostos que possuem tanto a atividade de agonista do receptor beta-2 adrenérgico quanto a atividade de antagonista do receptor muscarínico são altamente desejáveis já que esses compostos bifuncionais forneceriam broncodilatação através de dois mecanismos independentes de ação, ao mesmo tempo em que possuem uma farmacocinética de molécula simples.
Esse tipo de compostos foi descrito em alguns pedidos de patente, como nas publicações WO 2004/074246, WO 2004/074812, WO 2005/051946, WO 2006/023457, WO 2006/023460, WO 2010/123766 e WO 201 1/048409.
Descobriu-se agora que alguns derivados de carbamato particulares, além de possuírem a atividade de agonista do receptor beta-2 adrenérgico e de antagonista do receptor muscarínico, possuem afinidade elevada com relação aos receptores M3 muscarínicos e atividade broncodilatadora de longa duração.
A presente invenção relaciona-se a compostos de fórmula geral I, atuando como antagonistas do receptor muscarínico e agonistas do receptor beta2 adrenérgico, a processos para sua preparação, a composições compreendendo-os, a usos terapêuticos e combinações com outros princípios ativos farmacêuticos que são, por exemplo, aqueles atualmente usados no tratamento de distúrbios respiratórios, por exemplo, corticosteróides, inibidores da P38 MAP quinase, IKK2, inidores de HNE, inibidores de PDE4, moduladores de leucotrieno, NSAIDs e reguladores de muco.
Em particular, a invenção é direcionada a compostos de fórmula geral
em que Q é um grupo de fórmula Ql, Q2, Q3, Q4, Q5 ou Q6
Z é H OU OH; Y é selecionado de Y' e Yl, que são grupos divalentes da formula
Ou
em que Al e A2 são independentemente ausentes ou são selecionados do grupo consistindo de (Ci-Ci2)alquileno, (C3-Cs)cicloalquileno e (Cs-Csjheterocicloalquileno opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de (Ci-Có)alquila, aril(Ci-C6)alquila e heteroaril(Ci-Có)alquila; B é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (Cs-Cejcicloalquileno, IO (Cs-Cejheterocicloalquileno, arileno, heteroarileno ou é um grupo de fórmula BI
opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênios, nitrila, (Ci-Có)alquila, (Ci-Cójalcoxi e aril(Ci-Có)alquila; C é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CO-, -OC(O)-, - C(OO)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- e -N(R?)-, ou é um dos seguintes grupos C1-C18
em que R7 é H ou é selecionado do grupo consistindo de (Ci-Cs)alquila, (C3- Csjcicloalquila, (Cs-Csjheterocicloalquila, arila, arilfCi-CàJalquila, (Ci-Có)alcoxi(Ci- Có)alquila e heteroarila lineares ou ramificados e Rs é (Ci-Cs)alcoxicarbonila; D é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (Ci-Cizjalquileno, - C(CH3)2-, arileno, (Ca-Cujalquenileno, heteroarileno, (Ca-Cajheterocicloalquileno e (C2-Có)alquinileno; n é 0 ou um inteiro de l a 3; E é ausente ou é selecionado de -O-, -NR7-, -OC(O)- and -S-; G é arileno ou heteroarileno, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de átomos de halogênio, -OH, oxo (=O), -SH, -NO2, -CN, -CON|RS)2, -NH2, -NHCORÓ, -CO2RÓ, (Ci-Cio)alquilsulfanila, (Ci- Ciojalquilsulfinila, (Ci-Cio)alquilsulfonila, (Ci-Cio)alquila, arila, haloarila, heteroarila e (Ci-Cio)alcoxi; Ri e R2 são independentemente H ou selecionados do grupo consistindo de (Ci-Ce)alquila, (Cs-Cejcicloalquila, (Ca-Cejheterocicloalquila, arila, heteroarila, aril(Ci- Cójalquila, heteroarilfCi-CóJalquila e (C3-Cs)cicloalquil(Ci-C6)alquila, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio ou grupos (Ci-Ce)alquila ou, usados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, Ri e R2 podem formar um (Cs-Cejcicloalquila, em que RI e R2 não são simultaneamente H; M é -O- ou -N(Rs)-; R3 é H ou é selecionado do grupo consistindo de (Ci-Cs)alquila, (C3- Csjcicloalquila, arila e heteroarila; R4 é um grupo de fórmula Jl, J2, J3, J4 ou J5
Rs é um grupo de fórmula K
em que p é 0 ou um inteiro de 1 a 4: q é 0 ou um inteiro de 1 a 4; P é ausente ou é selecionado do grupo divalente consistindo de O, S, SO, SO2, CO, NR6 CH=CH, N(R4)SO2, N(R6)COO, N(R6)C(O), SO2N(R6), CO(O)N(R6) e C(O)N(R6); w é selecionado do grupo consistindo de H, (Ci-Csjalquila, (Cs-Cejcicloalquila, arila e heteroarila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo de átomos de halogênio, -OH, oxo (=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(RÓ)2, -NH2, -NHCORÓ, -CO2RÓ, (Ci-Cio)alquilsulfanila, (Ci-Cio)alquilsulfinila, (Ci-Cio)alquilsulfonila, (Ci-Cio)alquila e (Ci-Cio)alcoxi; X- é um ânion fisiologicamente aceitável; Rs é H ou selecionado do grupo consistindo de (Ci-Cio)alquila, (Ci- Csjhaloalquila, (C2-Có)alquinila, (C2-Có)alquenila, (Cs-Cejcicloalquila, (C3- Ca)cicloalquil(Ci-Có)alquila, heteroarila e arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo de átomos de halogênio. -OH, oxo (=O), -SH, -NO2, -CN, -CONH2, -COOH, (Ci-Cio)alcoxicarbonila, (Ci- C10)alquilsulfanila, (Ci-Cio)alquilsulfinila, (Ci-Cio)alquilsulfonila, (Ci-Cio)alquila e (Ci- Ciojalcoxí; e sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos destes.
A expressão “(Ci-Cx)alquila” refere-se aos grupos alquila de cadeia reta ou ramificada, em que a quantidade de átomos de carbono é de 1 a x. Os exemplos dos grupos são metila, etila, n-propila, isopropila, t-butila, pentila, hexila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila e afins.
Em uma maneira análoga, a expressão "(Ci-Cx)alquileno" refere-se aos grupos divalenfes, como metileno, efileno, n-propileno, isopropileno, t-bufileno, pentileno, hexileno, octileno, nonileno, decileno, undecileno, dodecileno e afins.
A expressão "(Ci-Cójhaloalquila" refere-se ao grupo "(Ci-Có)alquila" acima, em que um ou mais átomos de hidrogénio são substituído por um ou mais átomos de halogênio, que podem ser o mesmo ou diferentes um do outro.
Exemplos dos referidos grupos (Ci-Có)haloalquila incluem grupos alquila halogenados, poli-halogenados e totalmente halogenados, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, por exemplo, grupo trifluorometila.
As expressões “(Ci-Cio)alquilsulfanila", "(Ci-Cro)alquilsulfinila” ou “(Ci- Ciojalquilsulfonila” referem, respectivamente, aos grupos alquil-S-, alquil-SO- ou alquil- SO2-.
A expressão “hidroxi(Ci-C6)alquila" refere-se aos grupos -alquil-OH.
A expressão “(C2-Cx)alquenila" refere-se às cadeias de carbono retas ou ramificadas com uma ou mais ligações duplas, em que a quantidade de átomos de carbono é de 1 a x. Os exemplos dos referidos grupos compreendem etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, undecenila, dodecenila e afins.
Em uma maneira análoga, a expressão "(C2-Cx)alquenileno" refere-se aos grupos divalentes, como etileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, octenileno, nonenileno, decenileno, undecenileno, dodecenileno e afins.
A expressão "(C2-Cx)alquinila" refere-se às cadeias de carbono retas ou ramificadas com uma ou mais ligações triplas, em que a quantidade de átomos de carbono é de 1 a x. Os exemplos dos referidos grupos compreendem etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e afins.
Em uma maneira análoga, a expressão “(C2-Cx)alquinileno" refere-se aos grupos divalentes, como etinileno, propinileno, bufinileno, pentinileno, hexinileno e afins.
A expressão "(Ci-Cio)alcoxi" refere-se aos grupos alquil-oxi (por exemplo, alcoxi), sendo a porção alquila conforme definida acima. Os exemplos dos referidos grupos compreendem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobufoxi, sec- butoxi, ferc-butoxi, penfoxi, hexoxi e afins.
A expressão "(Cs-Csjcicloalquila" refere-se aos grupos hidrocarboneto mono ou bicicloalifáticos com 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopropíla, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, biciclo[2.2.1]hept-2-ila e afins.
A expressão “(Cs-Cejheterocicloalquila” refere-se aos grupos (C3- Cejcicloalquila, nos quais, no mínimo, um anel de átomo de carbono é substituído por um heteroátomo ou grupo heteroaromático (por exemplo, N, NH, S ou O). Os exemplos incluem quinuclidinila, pirrolidinila, piperidinila, azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ila e azoniabiciclo[2.2.2]octanila e afins.
Em uma maneira análoga, as expressões “(Ca-Cejcicloalquileno" e "(C3- Ca)heterocicloalquileno" referem-se aos grupos divalentes, como, respectivamente, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno, biciclo[2.2.1 ]hept-2-ileno e quinuclidinileno, pirrolidinileno, piperidinileno, azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ileno, azoniabiciclo[2.2.2]octanileno e afins.
A expressão “arila” refere-se aos sistemas de anel mono, bi- ou tricíclico, tendo 5 a 20, preferivelmente de 5 a 15, átomos de anel e em que, no mínimo, um anel é aromático.
A expressão “heteroarila" refere-se aos sistemas mono, bi- ou tricíclico com 5 a 20 átomos de anel, preferivelmente de 5 a 15, nos quais, no mínimo, um anel é aromático e nos quais, no mínimo, um átomo de anel de carbono é um heteroátomo ou grupo heteroaromático (por exemplo, N, NH, S ou O).
Exemplos de sistemas monocíclicos de arila ou heteroarila incluem, por exemplo, radicais tiofeno, benzeno, pirrol, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, piridina, imidazolidina, furano e afins.
Os exemplos de sistemas bicíclicos de arila ou heteroarila incluem radicais naftaleno, bifenileno, purina, pteridina, benzotriazol, quinolina, isoquinolina, indol, isoindol, benzotiofeno, diidrobenzo dioxina, düdro-indeno, diidrobenzo dioxepina, benzo oxazina e afins.
Os exemplos de sistemas tricíclicos de arila ou heteroarila incuem radicais fluoreno, bem como derivados benzocondensados dos sistemas bicíclicos heteroarila acima mencionados.
Em uma maneira análoga, as expressões “arileno” e "heteroarileno” referem- se aos grupos divalentes, como um fenileno, bifenileno e tienileno.
As expressões "aril(Ci-Có)alquila", “heteroaril(Ci-Có)alquila" e “(C3- C8)cicloalquil(Ci-C6)alquila" referem-se a um "(Ci-Có)alquila”, respectivamente, substituídos por um ou mais grupos arila, heteroarila ou (Ca-Csjcicloalquila, conforme definido acima.
Os exemplos de aril(Ci-CÓ)alquila incluem trifenilmetila.
Sempre que grupos amino básico ou amónio quaternário estiverem presentes nos compostos de fórmula I, ânions fisiológicos aceitáveis, selecionados entre cloreto, brometo, iodeto, trifluoroacetato, formato, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato, p- toluenosulfonato, pamoato e naftaleno dissulfonato podem estar presentes. De forma semelhante, na presença de grupos acídicos, como grupos COOH, sais de cátion fisiológico correspondentes também podem estar presentes, por exemplo, incluindo íons de metal alcalino ou alcalino terroso.
Será aparente que os compostos de fórmula geral I possam conter centros assimétricos. Portanto, a invenção também inclui qualquer um dos estereoisômeros, diastereoisômeros ópticos e misturas destes, em qualquer proporção.
Em particular, o átomo de carbono ligado aos grupos Ri, R2, G e M, dependendo dos significados fornecidos para Ri e R2 entre aqueles anteriormente relatados, pode representar um centro quiral.
Em uma configuração, a configuração é (S).
Em outra configuração, a configuração absoluta desse centro quiral é preferivelmente (R),
Em outra configuração preferida, os compostos de fórmula geral I descritos na presente invenção estão presentes como misturas de diastereoisômeros.
Em uma configuração, quando nos compostos de fórmula geral I, o R<é um grupo de fórmula Jl, J2 ou J5
o átomo de carbono marcado com um asterisco representa um centro quiral.
Em uma configuração preferida, esse centro quiral tem configuração (R).
Deve-se compreender que todos os grupos preferidos ou configurações descritos abaixo com relação aos compostos de fórmula I podem ser combinados entre eles e se aplicam também mutatis mutandis.
Um primeiro grupo preferido de compostos é aquele de fórmula geral I em que Q é um grupo de fórmula Ql, Q2, Q3, Q4, Q5 ou Q6.
Z é H ou OH; Y é um grupo de formula
em que Ai e A2 são, cada um independentemente, ausentes ou são selecionados do grupo consistindo de (Ci-Ci2)alquileno, (Cs-Cejcicloalquileno e (C3- Cβjheterocicloalquileno; B é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (C3- Csjcicloalquileno, (Cs-Csjheterocicloalquileno, arileno e heteroarileno; C é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(OO)-, -S-, -S(O}-, - S(O)2- e -NfR?)- em que R7 é H ou é selecionado do grupo consistindo de (Ci- Cs)alquila, (Cs-Cejcicloalquila, (Cs-Csjheterocicloalquila, arila, aril(Ci-Cs)alquila, (Ci- CsJalcoxifCi-CeJalquila e heteroarila; D é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (Ci-Ci2)alquileno, arileno, (C2-Ci2)alquenileno, heteroarileno, (C3- Cajheterocicloalquileno e (C2-C6)alquinileno; n é 0; E é ausente ou é selecionado de - O-, -NR7- e -S-; G é arileno ou heteroarileno, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de átomos de halogênio, -OH, oxo (=0), -SH, -NO2, -CN, -CON(RÓ)2, -NH2, -NHCORà, -CO2RÓ, (Ci-Cio)alquilsulfanila, (Ci- Ciojalquilsulfinila, (Ci-C 10)alquilsulfonila, (Ci-Cjo)alquila, arila, haloarila, heteroarila e (Ci-Cw)alcoxi; Ri, R2, M, R4 e RÓ são conforme definidos acima.
Ainda mais preteridos dentro deste primeiro grupo estão os compostos de fórmula geral I, em que Q é Q1
Z é -OH, Al é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (C3- Cs)heterocicloalquileno e (Ci-Ci2)alquileno, A2 é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (Ci-Cójalquileno, B é ausente ou arileno, C é ausente, D é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (Ci-Ci2)alquileno, heteroarileno e arileno, n é 0, E é ausente ou é -O-, G é arileno opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio.
Ainda mais preferidos dentro desta classe estão os compostos de fórmula geral I, em que Al é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno e nonileno, A2 é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de metileno e oxadiazoleno, B é selecionado do grupo consistindo de fenileno e ciclohexileno ou é ausente, C é ausente, D é ausente ou é selecionado de metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno, fenileno e oxadiazoleno; n é 0, G é selecionado do grupo consistindo de fluoro-bifenileno e fenileno.
Ainda mais preferidos dentro desta classe estão os compostos de fórmula geral I, em que Al é selecionado do grupo consistindo de etileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno e nonileno, D é ausente, n é 0, Ri é H, R2 é selecionado do grupo consistindo de fenila, bifenila, naftila, piridinila, difluorofenila, metílfenila, fluorofenila e tiofenila, M é -N(H)-, R4 é um grupo de fórmula J1
ou J3
ou J4
ou J5
em que Rs é um grupo de fórmula K, em que p é 0 ou 1, P é ausente ou é CO, 5 q é ausente ou 1 e W é H ou é selecionado do grupo consistindo de (Ci-Có)alquila e arila.
Outra classe é de compostos preferidos de fórmula geral I é aquela em que Q é Q3
Z é H, Al é ausente ou é (Ci-Cujalquileno, A2 é ausente, B é ausente, C é ausente, D é ausente ou (Ci-Cizjalquileno, E é -O-, G é arileno.
Ainda mais preferidos dentro desta classe estão os compostos de fórmula geral I, em que Al é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno e nonileno, A2 é ausente, B é ausente, C é ausente, D é ausente ou é selecionado de metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno, fenileno e oxadiazoleno; n é 0, G é fenileno.
Ainda mais preferido dentro desta classe estão os compostos de fórmula geral I, em que Al é nonileno, A2, B e C são ausentes, D é ausente, n é 0, Ri é H, Rj é fenila, M é -N(H)- e R< é Jl.
Outro grupo preferido de compostos é aquele de fórmula geral I em que Ri e Rs são independentemente H ou selecionados do grupo consistindo de (Ci-Csjalquila, (Cs-Csjcicloalquila, (Cs-Cejheterocicloalquila, arila, heteroarila, aril(Ci-Có)alquila, heteroarilfCi-CóJalquila e (C3-C8)cicioalquil(Ci-C6)alquila, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio ou grupos (Ci-Cs)alquila ou, usados em conjunto com o átomo de carbono ao qual são ligados. Ri e R2 podem formar um grupo (Cs-Csjcicloalquila, em que Ri e Ri não são simultaneamente H; M é -O- ou - NjRs)-; R3 é H ou é selecionado do grupo consistindo de (Ci-Ce)alquila, (C3- Cejcicloalquila, arila e heteroarila; Rs é um grupo de fórmula Jl, J2, J3, J4 ou J5
Rs é um grupo de fórmula K
em que p é 0 ou um inteiro de I a 4; q é 0 ou um inteiro de 1 a 4; P é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -S-, -S(O)-, -S(Oí)-, -C(O)-, -N(RÓ)-, - CH=CH-, N(Ré)S(O2)-, -N(R6)CO(O)-, -N(R4)C(O)-, -SO2N(RÓ)-, -CO(O)N(Ré)- e -C(O)N(R6)- ; W é selecionado do grupo consistindo de (Ci-Cójalquila, (Cs-Cejcicloalquila, arila e heteroarila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de átomos de halogênio, -OH, oxo (=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(RÓ)2, - NH2, -NHCORó, -CO2R0, (Ci-Cio)alquilsulfanila, (Ci-Cio)alquilsulfinila, (Ci- C10)alquilsulfonila, (Ci-Cio)alquila e (Ci-Cio)alcoxi; Rs é selecionado do grupo consistindo de H, (Ci-Cio)alquila, |Ci-Có)haloalquila, (Ca-Cejcicloalquila, heteroarila e 5 arila; G, Y, Z e Q são conforme definidos acima.
Ainda mais preferidos dentro desta classe estão os compostos de fórmula geral I em que Ri e R2 são independentemente H ou selecionados do grupo consistindo de (Ci-Cs)alquila, (Cs-Csjcicloalquila, arila e heteroarila, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio ou grupos (Ci-Ce)alquila ou, usados em conjunto 10 com o átomo de carbono ao qual são ligados, Ri e R2 podem formar um grupo (C3- Cejcicloalquila, em que Ri e R2 não são simultaneamente H; M é -NjRa)-; R3 é H; R4 é um grupo de fórmula J1
ou J3
ou J4
em que Rs é um grupo de fórmula K, em que p é 0, P é ausente, q é 1 e W é H ou é selecionado do grupo consistindo de (Ci-Có)alquila e arila.
Ainda mais preferidos dentro desta classe estão os compostos de fórmula geral I em que W é H ou fenila; Ri é H, Rié selecionado do grupo consistindo de fenila, bifenila, naftila, tiofenila, piridinila, difluorofenila, metilfenila e fluorofenila; M é -N(H)-; R4 é selecionado do grupo consistindo de quinuclidinila, benzilpiperidinila, metilpiperidinila, benzil-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ila e azoniabiciclo[2.2.2]octanila. Um segundo grupo de compostos preferidos é aquele de fórmula geral I em que Q é um grupo de fórmula Ql, Q2, Q3, Q4, Q5 ou Q6.
Z é H ou OH; Y1 é um grupo de formula
em que Ai é (Ci-Ci2)alquileno; C é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de - O-, -CO-, -OC(O)- ou um grupo de fórmula C1-C18
em que R? é H ou é selecionado do grupo consistindo de (Ci-Ce)alquila, (C3- Csjcicloalquila, (Ca-Csjheterocicloalquila, arila, (Ci-Cójarilalquila, (Ci-Có)alcoxi(Ci- Có)alquila e heteroarila lineares ou ramificados e Re é (Ci-Csjalcoxicarbonila; B é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (Ca-Csjcicloalquileno, arileno e 5 heteroarileno, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dos halogênios, nitrila, (Ci-Có)alquila, (Ci-Có)alcoxi e aril(Ci-Có)aluila; D é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (Ci-Ci2)alquileno, -C(CHa)2-, heteroarileno e arileno; n é 0 ou um inteiro de 1 a 2; E é -O-; G é arileno ou heteroarileno, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo 10 consistindo de átomos de halogênio, -OH, oxo (=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(RÓ}2, -NH2, - NHCORÓ, -CO2R6, (Ci-Cio)alquilsulfanila, (Ci-Cio)alquilsulfinila, (Ci-Cio)alquilsulfonila, (Ci-Cio)alquila, arila, haloarila, heteroarila e (Ci-Cio)alcoxi; Ri, R2, M e R4 são conforme definidos acima.
Ainda mais preferidos deste segundo grupo estão os compostos de fórmula 15 geral I, em que Q é Q1
Z é -OH, Ai é selecionado de [Ci-Ci2)alquileno e (Cs-Csjheterocicloalquileno; C é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CO-, -OC(O)-, Cl 1, 03, 04, 06, Cl7, 08 em que R? é H ou (Ci-Ce)alquila linear ou ramificado, C7 em que R? é H e C15 em que Re é (Ci-Cβ)αlcoxicαrbonilα; B é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (C3-Cθ)cicloalquileno, (Ca-Cajheterocicloalquileno, arileno e heteroarileno, opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; D é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (Ci-Ci2)alquileno, -C(CH3)2-, arileno e heteroarileno: n é 0 ou um inteiro de 1 a 2; E é -O-; G é arileno, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de átomos de halogênio, arila e heteroarila.
Ainda mais preferidos dentro desta classe estão os compostos de fórmula geral I, em que Al é selecionado do grupo consistindo de metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno e hexileno; C é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CO-, -OC(OJ-, C11, Cl3, Cl 4, Cl 6, C17, C18 em que R? é H ou é selecionado do grupo consistindo de metila, etila, isopropila e C15 em que n é 0 ou 1 e Rs é etoxicarbonila; B é ausente ou é selecionado de fenileno, piperidinileno, ciclopropileno, ciclohexileno, piridina-diila, furano-diila e oxazol-diila, opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; D é ausente ou é selecionado de metileno, - C(CHS)2-, fenileno e oxadiazolileno; n é 0 ou um inteiro de 1 a 2; E é -O-; G é selecionado de fenileno e bifenileno, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo de flúor, fenila e 2-tiofenila.
Ainda mais preferidos dentro desta classe estão os compostos de fórmula geral I, em que Al é selecionado do grupo consistindo de metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno e hexileno; C é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CO-, -OC(O)-, Cl 1, Cl3, C14, Cl6, Cl7, C18 em que R? é H ou é selecionado do grupo consistindo de metila, etila e isopropila e C15 em que n é 0 ou 1 e RB é etoxicarbonila; B é ausente ou é selecionado de fenileno, piperidinileno, ciclopropileno, ciclohexileno, piridina-diila, furano-diila e oxazol-diila, opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; D é ausente ou é selecionado de metileno, - C(CHS)2-, fenileno e oxadiazolileno; n é 0 ou um inteiro de l a 2; E é -O-; G é selecionado de fenileno e bifenileno, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo de flúor, fenila e 2-tiofenila; Ri é H, R2 é selecionado do grupo consistindo de fenila, ciclohexila, fluorofenila e clorofenila, M é -N[H)-, R4 é um grupo de fórmula Jl
ou J3
ou J4
ou J5
em que Rs é um grupo de fórmula K
em que p é 0 ou 1, P é ausente ou é CO, q é ausente ou é 1 e W é H ou é selecionado do grupo consistindo de (Ci-Csjalquila e arila.
Ainda mais preferidos dentro desta classe estão os compostos de fórmula geral I, em que Al é selecionado do grupo consistindo de metileno, etileno, propileno, 10 butileno, pentileno e hexileno; C é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CO-, -OC(O)-, Cl 1, C13, C14, Cló, C17 e C18 em que R/éHoué selecionado do grupo consistindo de metila, etila e isopropila e C15 em que n é 0 ou 1 e Re é etoxicarbonila; B é ausente ou é selecionado de fenileno, piperidinileno, ciclopropileno, ciclohexileno, piridinα-diilα, furαno-diilα e oxαzol-diilα, opcionαlmente substituído por um ou mais halogênios; D é ausente ou é selecionado de metileno, - C[CH3,2-, fenileno e oxadiazolileno; n é 1; E é -O-; G é fenileno opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo de fenila 5 e 2-tiofenila; Ri é H, R2 é selecionado do grupo consistindo de fenila, ciclohexila, fluorofenila e clorofenila, M é -N(H)-, R< é um grupo de fórmula J1 ou J5, em que Rs é um grupo de fórmula K, em que p é 0 ou um inteiro de 1 a 4; q é 0 ou um inteiro de 1 a 4; P é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O- e -C(O)-; W é arila; G, Y, ZeQ são conforme definidos acima.
A presente invenção também é direcionada a um processo com relação à preparação dos compostos de fórmula geral I, cujo processo compreende a reação de um composto de fórmula geral XIX
com um composto de fórmula geral XX
A presente invenção também é direcionada a um processo com relação à preparação dos compostos de fórmula geral I
cujo processo compreende a reaçao de um composto de fórmula geral XXVII
com um composto de fórmula geral XXIX
sob a condição de reação de acoplamento cruzado, catalizado por metal de transiçao. A presente invenção também é direcionada a um processo com relação à preparação dos compostos de fórmula geral I, cujo processo compreende a reação de um composto de fórmula geral XXIV
com um composto de fórmula XXX
A presente invenção também é direcionada a um processo com relação à preparação dos compostos de fórmula geral I em que R4 é J5
esse processo compreendendo a reação da amina terciária precursora correspondente de fórmula I em que Rs é um grupo J1-J4 
com um composto de fórmula XXXI
A presente invenção também é direcionada a um processo com relação à preparação dos compostos de fórmula geral I, em que M é -NR3-, esse processo compreendendo o tratamento de um composto de fórmula geral XV
com um composto de fórmula geral XVII
A presente invenção também é direcionada a um processo com relação à preparação dos compostos de fórmula gerai I, em que M é -NR3-, esse processo compreendendo o tratamento de um composto de fórmula geral XXXIX
com um composto de fórmula geral XL, seguido pela remoção do grupo protetor (PO) 
A presente invenção também é direcionada a um processo com relação à preparação de um composto de fórmula geral XXXIV
em suas duas formas enantioméricas, através da cristalização do sal diastereomérico correspondente, obtido por salificação da mistura racêmica com um ácido carboxílico enantiomericamente puro.
A presente invenção também fornece composições farmacêuticas de compostos de fórmula I isolados ou em combinação com ou em mistura com um ou mais catalisadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção também fornece o uso de compostos de fórmula I para preparação de um medicamento.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de compostos de fórmula I com relação à prevenção e/ou tratamento de qualquer doença bronco-obstrutiva ou inflamatória, preferivelmente asma ou bronquite crônica ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de compostos de fórmula I com relação à fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de qualquer doença bronco-obstrutiva ou inflamatória, preferivelmente asma ou bronquite crônica ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
A presente invenção ainda fornece um método para a prevenção e/ou tratamento de qualquer doença bronco-obstrutiva ou inflamatória, preferivelmente asma ou bronquite crônica ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I.
A presente invenção também fornece composições farmacêuticas adequadas para administração por inalação.
Preparações inaláveis incluem pós inaláveis, aerossóis de contagem contendo propelente ou formulações inaláveis sem propelenfe.
A invenção também é direcionada a um dispositivo que pode ser um inalador de pó seco de dose única ou múltipla, um inalador de dose medida e um nebulízador de névoa suave compreendendo os compostos de fórmula I.
A invenção também é direcionada a um kit compreendendo as composições farmacêuticas de compostos de fórmula I isolados ou em combinação com ou em mistura com um ou mais catalisadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e um dispositivo que pode ser um inalador de pó seco de dose única ou múltipla, um inalador de dose medida ou um nebulízador de névoa suave, compreendendo os compostos de 10 fórmula geral I.
De acordo com as configurações específicas, a presente invenção fornece os compostos relatados abaixo:
Os compostos do invenção podem ser preparados a partir de materiais iniciais prontamente disponíveis usando os seguintes métodos e procedimentos gerais ou usando outras informações prontamente disponíveis aos técnicos no assunto. Embora uma configuração particular da presente invenção possa ser mostrada ou descrita no presente, 5 os técnicos no assunto reconhecerão que todas as configurações ou aspectos da presente invenção podem ser preparados usando os métodos descritos no presente ou usando outros métodos, reagentes e materiais iniciais conhecidos pelos técnicos no assunto. Será também apreciado que onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões de mol de reagentes, solventes, pressões, etc.) 10 forem fornecidas, outras condições de processo podem também ser usadas a menos que, de outra forma, declarado. Enquanto as condições de reações favoráveis podem variar dependendo dos reagentes particulares ou solvente usado, essas condições podem ser prontamente determinadas por um técnico no assunto por procedimentos de otimização de rotina.
Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados de acordo com o Esquema sintético.
Os compostos de fórmula geral IX representam um composto em que Al é alquileno, cicloalquileno ou heterocicloalquileno substituído por oxo, levando a um aldeído ou cetona protegidos como acetal cíclico. O grupo protetor do acetal cíclico (PG) pode ser removido levando a um composto de fórmula geral XXVI.
No caso de Al ser ausente e B ser um cicloalquileno, heterocicloalquileno ou um grupo de fórmula Bl, a metade carbonila, como este ou protegido, deve ser considerada no grupo B.
A síntese de compostos de fórmula geral I pode exigir a proteção de funcionalidade reativa potencial além daqueles métodos já descritos. Nesse caso, exemplos de grupos protetores compatíveis (PG) e seus métodos particulares de proteção e desproteção são descritos em "Grupos protetores na Síntese orgânica'1 por T.W. Green e P. Wutz (Wíley-lnterscience publication, 1999). Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados, por exemplo, por reação de um composto de fórmula geral XIX com um composto de fórmula geral XX. Essa reação de aminação redutiva pode ser realizada seguindo diversos protocolos diferentes descritos na literatura e bem conhecidos pelos técnicos no assunto. Por exemplo, pode ser realizada em solvente, como metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF) ou diclorometano (DCM) usando um agente de redução, como NaBH4, NaCNBHa ou NaBAcCbH. Poderia ser útil para obter a imina antes da adição do agente de redução. A reação procede suavemente em temperatura ambiente (RT) durante 1 a 12 horas.
O intermediário de fórmula geral XIX pode ser facilmente preparado por reação de um composto de fórmula geral XIV com um composto de fórmula geral XVII, A reação ocorre suavemente em RT ou temperatura menor em um solvente, como DCM ou piridina durante 1-16 horas levando aos compostos de fórmula XVIII, que podem ser facilmente desprotegidos em solução ácida aquosa, levando a um composto de fórmula geral XIX.
Os compostos de fórmula geral XVII estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através da reação de um álcool de fórmula geral XVI com, por exemplo, difosgênio em um solvente, como DCM, THF ou acetonitrila (ACN) em RT ou temperatura menor, durante um período de tempo variando de 0,5 a 12 horas, levando a um composto de fórmula geral XVII, em que o grupo de partida LH é cloro. Alternativamente, o álcool de fórmula geral XVI pode ser reagido com, por exemplo, carbonildiimidazol (CDI) levando ao mesmo intermediário, em que LG é imidazol. Outros possíveis intermediários com outros LGs conhecidos podem ser preparados. conforme descrito no literatura.
O composto de fórmula geral XV, em que R3 é hidrogênio, pode ser preparado de um composto de fórmula geral XII através da reação de Ritter (acetonitrila e ácido sulfúrico em RT), seguido por hidrólise do intermediário acetamido, realizada sob condição básica.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral XV podem ser preparados por redução de azida de fórmula XIV através de hidrogenação com atmosfera de hidrogênio ou condições de transferência de hidrogênio. A reação ocorre em álcoois em RT ou temperatura maior e interrompe em 1 a 12 horas. Um método de redução alternativo poderia ser a reação de Staudinger, que envolve o tratamento da azida, primeiramente com, por exemplo, trifenilfosfina, seguida por hidrólise do intermediário iminofosforano com água. Essa reação ocorre em RT em um solvente miscível em água, como, por exemplo, THF. O uso de um forte agente de redução, como, por exemplo, LÍAIH4 em THF ou éter a -40°C ou temperatura menor poderia facilmente permitir a realização da conversão exigida do composto XIV em XV.
A azida XIV é obtida do composto de fórmula XII por reação com difenil- fosforil-azida. A reação é realizada em um ponto de ebulição alto, como tolueno ou xileno, na presença de uma forte base, como, entre outras, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) em uma temperatura variando de 80 a 120°C e completa-se em 12 a 24 horas. Alternativamente, a metade hidroxila do intermediário de fórmula XII pode ser convertida em um grupo de partida adequado (LG), como, por exemplo, mesila, tosila ou halogênio e, então, reagida com uma azida alcalina em um solvente polar, como acetonitrila, DMF ou N-Metil-2-pirrolidona (NMP) em RT ou temperatura maior.
Os compostos de fórmula geral XV, em que Rsé alquila, podem ser preparados de compostos de fórmula XV, em que R3 é hidrogênio, por aminação redutiva com um aldeído ou cetona adequados. A reação pode ser conduzida sob as mesmas condições de reação descritas com relação à preparação de compostos de fórmula I a partir de compostos de fórmula XIX e XX. Alternativamente, a alquilação da amina com haletos de alquila, tosilatos ou mesilatos de alquila sob condições de reação padrão, bem conhecidos pelos técnicos no assunto, pode ser considerada para atingir a conversão descrita.
Os compostos de fórmula geral I, em que M é -O-, podem ser preparados através do tratamento de um composto de fórmula geral XII com um composto de fórmula geral XVII. A reação ocorre em um solvente aprótico, como THF, DCM ou DMF e exige o uso de uma forte base, como alquil-lítio ou hidreto de sódio. Isto procede rapidamente a 0°C ou temperatura menor durante um período de tempo variando de 1 a 12 horas. A reação pode ser realizada usando o composto de fórmula geral XVII ou alternativamente o composto análogo no qual o átomo de cloro é substituído por outro grupo de partida usual, como imidazol ou p-nitro fenol, reagente típico com relação à preparação de carbonatos ou carbamatos assimétricos orgânicos.
Os intermediários de fórmula geral XII podem ser preparados de diversas maneiras. Por exemplo, eles podem ser preparados a partir da reação de um composto de fórmula geral VII, em que E é -O- ou -S- e um aldeído de fórmula geral V, em que D é funcionalizado com e grupo hidroxila que pode convenientemente reagir sob condições de Mitsunobu padrão. A reação é realizada em solventes, como THF ou N-metil-morfolina (NMM) em uma temperatura de -10°C a RT e completa-se em 1 a 24 horas. Ocorre na presença de azodicarboxilato dietílico [DEAD) ou azodicarboxilato düsopropílico (DIAD) e uma fosfina orgânica, como trifenilfosfina.
O álcool de fórmula geral VII está comercialmente disponível ou pode ser preparado do composto de fórmula II através da adição de reagente Grignard de fórmula VI. A reação é normalmente realizada em um solvente aprótico, como éter ou THF em RT ou temperatura menor e completa-se em 0,5 a 12 horas. Alternativamente, pode ser preparada através da redução de um composto de fórmula geral II, em que R2 não é hidrogênio, com um agente de redução, como, entre outros, NaBH4, levando, neste caso, a um composto de fórmula VII, em que Ri é hidrogênio. A reação é realizada em um solvente, como metanol, etanol ou THF e completa-se em um período de tempo variando de 1 a 12 horas. Um protocolo sintético similar pode ser usado para a preparação do intermediário XII a partir de compostos de fórmula geral IV ou IX.
É claro a um técnico no assunto que a preparação do composto de fórmula geral VII ou XII pode ser realizada através de reação inversa de Grignard, na qual o Grignard de fórmula G-MgBr reage com um composto de fórmula RIC(O]R2, sob as mesmas condições de reação descritas acima.
Se a reação for realizada em um composto de fórmula geral XIII, com um reagente Grignard bifuncional, como, por exemplo, BrMg-RiR∑-MgBr, um composto de fórmula geral XII, em que Ri e R2 estão conectados para formar um ciclo, pode ser obtido. Um protocolo sintético similar pode ser usado para a preparação de intermediários de fórmula VII, em que Ri e R2 estão conectados para formar um ciclo, a partir de compostos de fórmula geral VIII.
Os compostos de fórmula geral IV, em que E é -O- ou -S-, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula geral II, seguindo uma abordagem semelhante àquela descrita para a preparação de compostos de fórmula XII a partir da VIL Alternativamente, os compostos de fórmula geral IV podem ser obtidos através da alquilação de um composto de fórmula geral II, com um composto de fórmula geral III. em que LG é um grupo de partida adequada, como tosila, mesila ou halogênio. A reação é normalmente realizada em solventes polares, como acetonitrila ou DMF, ocorre em uma presença de uma base, como, por exemplo, carbonato alcalino, bicarbonatos ou bases orgânicas e completa-se em um período de tempo variando de 1 a 24 horas.
Os compostos de fórmula geral XII, em que D é alquenileno ou alquinileno, n é 0 e E é ausente, podem ser preparados através da reação de um composto de fórmula XI sob a mesma condição de reação descrita para a adição de um reagente Grignard de fórmula VI a um composto de fórmula II.
A preparação de compostos de fórmula XI pode ser atingida através da reação de um composto de fórmula geral X ou o análogo no qual o bromo é substituído por iodo ou triflato, com um composto de fórmula geral IX, sob as condições de reação de acoplamento cruzado, catalizado por metal de transição. Uma grande quantidade de protocolos, reagentes e catalisadores podem ser convenientemente usados para atingir a conversão desejada, como é conhecido a um técnico no assunto. É claro que um composto de fórmula XI, em que n é 0, E é ausente e D é alquenileno ou alquinileno, pode ser facilmente hidrogenado, levando a um composto de fórmula IV, em que D é o grupo alquila derivado da redução da ligação insaturada.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral I, em que M é -O-, podem ser preparados através do tratamento de um composto de fórmula geral XXXIX com um composto de fórmula geral XL.
Em outra configuração da presente invenção, os compostos de fórmula geral I podem ser preparados seguindo uma abordagem sintética diferente na qual um composto de fórmula geral XXVII é reagido com um composto de fórmula XXIX sob as condições de reação de acoplamento cruzado, catalizado por metal de transição. Alternativamente, pode ser preparada através da reação de um composto de fórmula XXIV, com um composto de fórmula XXX sob a condição descrita acima com relação à reação de um composto de fórmula II com um composto de fórmula III.
Os intermediários de fórmula XXVII e XXIV podem ser preparados através da reação de composto de fórmula XXII sob condições de aminação redutiva, descritas αcimα pαrα α reação de composto de fórmula XIX com XX, com composto de fórmula XXVI e XXIII, respectivamente. Alternativamente, os compostos de fórmula XXVII e XXIV podem ser preparados por alquilação do composto XXII com composto de fórmula XXVIII e XXV, respectivamente, sob a condição de alquilação descrita acima para a preparação de composto IV através da reação do composto II com o composto III.
Os compostos de fórmula geral XXII podem ser obtidos através da abertura dos intermediários de epóxido XXI com uma benzilamina opcionalmente substituída no anel fenila. A reação pode ser realizada puramente ou em solvente com alto ponto de ebulição, como tolueno, xileno, isopropanol ou butanol e ocorre em temperatura variando de 80 a 120°C. O Aquecimento térmico clássico ou com microondas é eficaz para direcionar a reação à conclusão em 1 a 24 horas.
Em uma configuração adicional da presente invenção, os compostos de fórmula I, em que FU é J5 ou outro grupo caracterizando um sal de amónio quaternário, podem ser preparados reagindo a amina terciária precursora correspondente de fórmula I, onde Rs é J1-J4 com um composto de fórmula XXXI. A reação procede suavemente em RT ou temperatura maior em solvente, como DCM, acetonitrila, metanol ou AcOEt durante um período de tempo variando de 1 a 24 horas.
Em outra configuração da presente invenção, os compostos de fórmula geral XXIV podem ser preparados através da reação de um intermediário de fórmula geral XXXII com uma amina de fórmula geral XXXIII. Essa reação é uma alquilação comum de amina na qual o grupo de partida LG (normalmente cloro, bromo ou sulfato) é substituído por um nucleófilo como a amina XXXIII, em que R3 é H ou um grupo alquilo que pode aumentar a seletividade e pode ser removido após a reação. Diversos métodos para realizar essa reação, que normalmente ocorre em um solvente polar em uma temperatura maior do que a temperatura ambiente, são descritos na literatura.
É aparente aos técnicos no assunto que os compostos de fórmula geral I em que R4 é J1 ou J2 contêm três centros estereogênicos, conforme indicado abaixo com o símbolo *. Isso significa que a estrutura de fórmual I é caracterizada por oito diferentes estereoisômeros.
Cαdα diastereoisomer© pode ser obtido teoricamente por separação cromatográfica da mistura obtida através da reação de misturas racêmicas dos intermediários exigidos. É claro que essa abordagem não é conveniente e que pode ser usada apenas para a separação de misturas contendo alguns diastereoisômeros.
Em uma abordagem mais conveniente, a síntese de cada estereoisômero simples pode ser realizada usando, nas reações descritas acima, apenas intermediários enantiomericamente puros.
O álcool enantiomericamente puro, exigido para a preparação de compostos de fórmula geral I em que R4 é J1, J2 ou J5 são comercialmente disponíveis.
A preparação dos compostos enantiomericamente puros únicos de fórmula geral XXXII, em que LG é bromo é descrita nos documentos W02005/080324, US2005- 2222128, W02004/032921, US2005/215590 e W02005/092861 (citadas pela W02007/107228). Esse composto pode ser facilmente convertido no epóxido XXI através do aquecimento do precursor (em que Z é oxigênio) em um solvente adequado na presença de uma base que cataliza a formação de epóxido.
Os compostos enantiomericamente puros de fórmula geral XXXV podem ser obtidos por separação cromatográfica quiral da mistura racêmica ou começando a partir de compostos amina enantiomericamente puros de fórmula geral XXXIV. Como compostos intermediários de fórmula XXXIV contêm um grupo básico, é possível obter os dois enantiômeros através da cristalização do sal diastereométrico, obtido pela salificação da mistura racêmica com um ácido carboxílico enantiomericamente puro. Os ácidos carboxílicos amplamente usados para esse fim são, por exemplo, ácido mandélico, ácido tartárico e seus derivados. A base XXXIV é dissolvida em um solvente polar adequado e, então, tratada com o ácido carboxílico causando a precipitação de um dos dois sais diastereoisoméricos. Pode- se exigir a repetição do procedimento diversas vezes para obter o nível desejado de pureza óptica.
Alternativamente, as aminas de fórmula XXXIV podem ser obtidas através da síntese enantiosseletiva seguindo, por exemplo, a abordagem descrita na literatura (Tetrahedron: Asymmetry 13 (2002) 303-310) na qual o aldeído de fórmula II, em que
Ra é H, é tratado com uma terc-butil sulfiniimida e, então, com RaMgBr ou R2L1 (em que R2 não é H), seguida pela hidrólise do intermediário, levando à formação de compostos enantiomericamente enriquecidos de fórmula XXXIV que podem ser usados como tal ou purificados adicionalmente para aumentar a pureza óptica.
A amina disponível de fórmula XXXIV pode ser facilmente ainda derivatizada sob as condições de reação descritas acima. Por exemplo, pode ser tratada com um aldeído protegido de fórmula III, sob as condições descritas para a alquilação de compostos de fórmula II com compostos de fórmula III, levando ao composto ou fórmula geral XXXVI. A desproteção do grupo amino e a reação dos compostos de fórmula XVII leva à proteção de um composto de fórmula geral XVIII.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral I podem ser preparados através do acomplamento de um composto de fórmula geral XXXIX com um composto de fórmula geral XL, levando a um composto de fórmula geral I, em que C é -OCO-. Esse éster pode ser obtido sob condição de reação diferente, bem conhecida aos técnicos no assunto. A reação exige a ativação do ácido XXXIX com o reagente, como DÇC, EDC, HBTU HATU ou pode ser convertido no cloreto de acila correspondente. O éster ativado pode suavemente reagir em DCM, piridina ou outros solventes apoiares, com o álcool de fórmula XL.
O composto de fórmula XXXIX pode ser preparado começando a partir de XXXV através da alquilação com composto de fórmula XXXVII, desproteção e reação com composto de fórmula XVII. As condições de reação dessa conversão são descritas acima e bem descritas na literatura. O ácido XXXIX pode ser facilmente reagido com um composto de fórmula XLI, conforme descrito acima para a reação com um composto de fórmula XL, levando ao composto de fórmula XVIII.
Um composto de fórmula geral XL pode ser preparado através da reação de um composto de fórmula geral XXXII com uma amina de fórmula PG-NH-ArB-Aj-OH, sob as condições de reação descritas com relação à reação de compostos de fórmula geral XXXII com compostos de fórmula geral XXXIII.
Com relação a tudo acima, a síntese dos compostos de fórmula geral I pode ser realizada seguindo diversas abordagens diferentes. Em particular, deve-se observar que a sequência de reação exigida depende fortemente da natureza dos ligantes Y e Y1 e dos grupos funcionais presentes no ligante. Os exemplos fornecidos acima para a preparação de compostos de fórmula I em que C é -OCO- permitem a apreciação desse aspecto da invenção.
Os métodos A, B e C de LCMS, usados para a caracterização dos compostos da presente invenção, são descritos na sequência:
Configuração da HPLC Solventes: Acetonitrila (grau UV Distante) com ácido fórmico a 0,1% (V/V) Água (Alta pureza através da unidade PureLab Option) com ácido fórmico a 0,1% Coluna: Phenomenex Luna 5μ 08 (2), 100 x 4,6mm. (Cartucho Plus guard) Taxa de Fluxo 2ml/min
Injeções Típicas a 2-7μl Detecção UV através de HP ou Waters DAD Variação de Início (nm) 210 Variação de Término (nm) 400 Intervalo de Variação (nm) 4,0 Detecção ELS opcional usando Polymer Labs ELS-1000. Detecção MS: Micromass ZQ, instrumento de LC-MS quadrupole, único. Variação de varredura de Dados MS (m/z) Início (m/z) 100 Final (m/z) 650 ou 1000 quando exigido Com troca +va/-va
A ionização é ionização por electrospray (ESI) ou química de pressão atmosférica (APCI) dependente dos tipos de composto.
Configuração da HPLC Solventes: Acetonitrila (grau UV Distante) com ácido fórmico a 0,1% (V/V) Água (Alta pureza através da unidade PureLab Ultra) com ácido fórmico a 0,1% Coluna: Supelco, Ascentis® Express C18 ou Hichrom Halo CI8, 2,7 μm Cl8, 150 x 4,6 mm. Taxa de Fluxo Iml/min
Injeções Típicas a 0,2-1 Oμl Configuração de pressão máxima a 400 bar. Instrumento: Amostrador Agilente, Bomba Binária, Agilent 1100 e detector Agilent DAD Detecção de arranjo de diodo: (300nm, Largura da Banda 200nm; Ref. (450nm, Largura da Banda 100 nm)
Configuração da HPLC Solventes: Acetonitrila (grau UV Distante) com ácido fórmico a 0,1% (V/V) Água (Alta pureza através da unidade PureLab Ultra) com ácido fórmico a 0,1% Coluna: Coluna de modo misto Hichrom ACE 3 C18-AR 100 x 4,6mm Taxa de Fluxo ml/min
Injeções Típicas a 0,2-1 Oμl Configuração de pressão máxima a 400 bar. Instrumento; Amostrador Agilente, Bomba Binária, Agilent 1100 e detector Agilent DAD Detecção de arranjo de diodo: (300nm, Largura da Banda 200nm; Ref. 450nm, Largura da Banda
A invenção também fornece composições farmacêuticas de compostos de fórmula I em mistura com um ou mais catalisadores farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, aqueles descritos na Apostila de Ciências Farmacêuticas de Remington, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A. [EUA].
A administração dos compostos da presente invenção pode ser realizada de acordo com as necessidades do paciente, por exemplo, oralmente, nasalmente, parenteralmente (subcutaneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intrasternalmente e por infusão), por inalação, retalmente, vaginalmente, topicamente, localmente, transdermicamente e por administração ocular.
Várias formas de dosagem oral sólida podem ser usadas para administração dos compostos da invenção, incluindo formas sólidas como comprimidos, cápsulas de gel, cápsulas, capsulets, grânulos, lozenges e pós a granel. Os compostos da presente invenção podem ser administrados isolados ou combinados com vários catalisadores farmaceuticamente aceitáveis, diluentes (como sacarose, manitol, lactose, amidos) e excipientes conhecidos, incluindo agentes de suspensão, solubilizadores, agentes de tamponamento, ligantes, desintegrantes, conservantes, corantes, aromatizantes, lubrificantes e afins. Cápsulas de liberação prolongada, comprimidos e géis também são vantajosos na administração dos compostos da presente invenção.
Várias formas de dosagem oral líquida podem também ser usadas para administração dos compostos da invenção, incluindo soluções aquosas e não- aquosas, emulsões, suspensões, xaropes e elixires. Essas formas de dosagem podem também conter diluentes inertes adequados conhecidos, como água e excipientes adequados conhecidos, como conservantes, agentes umectantes, adoçantes, aromatizantes, bem como agentes para emulsificar e/ou suspender os compostos da invenção. Os compostos da presente invenção podem ser injetados, por exemplo, intravenosamente, na forma de uma solução estéril isotônica. Outras preparações também são possíveis.
Supositórios para administração retal dos compostos da invenção podem ser preparados através da mistura do composto com um excipiente adequado, como manteiga de cacau, salicilatos e polietilenoglicóis.
Formulações para administração vaginal podem estar na forma de creme, gel, pasta, espuma ou fórmula em spray contendo, além do princípio ativo, como catalisadores adequados, também são conhecidos.
Para administração tópica, a composição farmacêutica pode estar na forma de cremes, pomadas, unguentos, loções, emulsões, suspensões, géis, soluções, pastas, pós, sprays e colírios adequados para a administração à pele, ao olho, ao ouvido ou nariz. A administração tópica pode também envolver a administração transdérmica, por exemplo, através de adesivos transdérmicos.
Para o tratamento das doenças do trato respiratório, os compostos, de acordo com a invenção, são preferivelmente administrados por inalação.
Preparações inaláveis incluem pós inaláveis, aerossóis de contagem contendo propelente ou formulações inaláveis sem propelente.
Para a administração com um pó seco, inaladores de dose única ou múltipla conhecidos a partir da técnica podem ser utilizados. Nesse caso, o pó pode ser preenchido em cápsulas de gelatina, plástico ou outras cápsulas, cartuchos ou embalagens de blister ou em um reservatório.
Um diluente ou catalisador, geralmente não-tóxico e quimicamente inerte aos compostos da invenção, por exemplo, lactose ou qualquer outro aditivo adequado para melhorar a fração respiratória pode ser adicionado aos compostos em pó da invenção.
Aerossóis de inalação contendo gás propelente, como hidrofluoralcanos podem conter os compostos da invenção em solução ou em forma dispersa. As formulações direcionadas por propelente também podem conter outros componentes, como co-solventes, estabilizadores e opcionaímente outros excipientes.
As formulações inaláveis sem propelente, compreendendo os compostos da invenção, podem estar na forma de soluções ou suspensões em um meio aquoso, alcoólico ou hidroalcoólico e podem ser distribuídas por nebulizadores a jato ou ultrassónicos conhecidos a partir da técnica ou por nebulizadores de névoa suave, como Respimat®.
Os compostos da invenção podem ser administrados como o único agente ativo ou em combinação com outros princípios ativos farmacêuticos, incluindo aqueles atualmente usados no tratamento de distúrbios respiratórios, por exemplo, corticosteróides, inbidores da P38 MAP quinase, IKK2, inibidores de HNE, inibidores de PDE4, moduladores de leucotrieno, NSAIDs e reguladores de muco.
As dosagens dos compostos da invenção dependem de uma variedade de fatores, incluindo a doença particular a ser tratada, a severidade dos sintomas, a via de administração, a frequência do intervalo de dosagem, o composto particular utilizado, a eficácia, o perfil de toxicologia e o perfil farmacocinético do composto.
Vantajosamente, os compostos de fórmula I podem ser administrados, por exemplo, em uma dosagem compreendida entre 0,001 e 1000mg/dia, preferivelmente entre 0,1 e 500mg/dia.
Quando os compostos de fórmula I são administrados via inalação, eles são preferivelmente administrados em uma dosagem compreendida entre 0,001 e 500mg/dia, preferivelmente entre 0,1 e 200mg/dia.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados para a prevenção e/ou tratamento de doenças bronco-obstrutivas ou inflamatórias, como asma, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), hiper-reatividade brônquica, tosse, enfisema ou rinite; distúrbios urológicos, como incontinência urinária, polaquiúria, cistospasmo, cistite crônica e bexiga superativa (OAB); distúrbios gastrintestinais, como síndrome intestinal, colite espástica, diverticulite, ulceração péptica, motilidade gastrintestinal ou secreção ácida gástrica; boca seca; midríase, taquicardia; intervenções oftálmicas, distúrbios cardiovasculares, como bradicardia sinusal vagalmente induzida.
A presente invenção agora será descrita adicionalmente através dos seguintes exemplos.
Os compostos intermediários da síntese de compostos finais de fórmula geral (I) foram obtidas através das preparações abaixo descritas.Preparação de 9-Bromononanal
Clorocromato de piridinio (38,7g, IδOmmolj e sílica 60A (39g, tamanho de partícula 35-70 micron) suspensos em DCM (250mL) foram agitados em RT durante 45 minutos. 9-Bromononanol (26,7g, 120mmol) foi adicionado, em uma porção, e a suspensão foi agitada em RT durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de celite e o filtrado resultante concentrado sob vácuo fornecendo o composto de título (28,0g, > 100%). O material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. 'H NMR (400 MHz, CDCh): 5 9,77 (s, 1 H), 3,41 (t, 2 H), 2,43 (t, 2 H), 1,90-1,80 (m, 2 H), 1,63 (s, 2 H), 1,43 (s, 2 H), 1,32 (s, 6 H).Preparação de 2-(8-Bromooctíl)-l,3-dioxolano
9-Bromononanal (28,0g, 120mmol presumidos), etilenoglicol (33,6mL, óOOmmol) e ácido para-toluenosulfônico (2,7g, 13mmol) em tolueno (210mL) foram aquecidos em refluxo durante 20 horas. A reação foi resfriada a RT e dissipada com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (300mL). A mistura resultante foi extraída com éter dietílico (2 x 500mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (300mL), água (300mL), salmoura (lOOmL), secos (sulfato de magnésio), filtrados e evaporados sob pressão reduzida para produzir o composto de título (25,2g, 79%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 4,84 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,95-3,78 (m, 4 H), 3,43-3,37 (m, 2 H), 1,90-1,79 (m, 2 H), 1,69-1,54 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,32 (s, 7 H).
Alternativamente, 9-Bromononanal poderia ser preparado conforme segue:
A uma solução resfriada (-78°C) de cloreto de oxalila (ll,66g, 92mmol) em DCM (250mL), uma solução de dimetilsulfóxido (DMSO) (13,0mL, 183mmol) em DCM (50mL) foi adicionada durante 15 minutos. Após um adicional de 5 minutos, uma solução de 9-bromononanol (10,25g, 45,9mmol) em DCM (50mL) foi adicionada em gotas durante 15 minutos. A mistura de reação resultante foi agitada nessa temperatura durante 45 minutos. Trietilamina (32mL, 230mmoi) foi adicionada e a mistura de reação agitada nessa temperatura durante 10 minutos. O líquido de refrigeração foi removido e deixou-se aquecer à RT. A mistura de reação foi agitada em RT durante 40 minutos e, então, diluída com água. A fase orgânica foi removida e lavada com hidrogênio sulfato de potássio aquoso a 10% e seca (sulfato de magnésio). A suspensão foi filtrada e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto de título.
Todos os outros 1,3-dioxalanos (isto é, 2-(7-bromoheptil)-l ,3-dioxolano; 2-(6- bromohexil)-l,3-dioxolano; 2-(5-bromopentil)-l ,3-dioxolano e 2-(4-bromobutil)-l ,3- dioxolano) foram preparados pelo mesmo método.Preparação de 8-(Benziloxi)-5-(2-bromoacetil)quinolin-2(1 H)-ona
A uma suspensão de 5-acetil-8-(benziloxi)quinolin-2(lH)-ona (19,4g, 66,4mmol) em THF anidro (240mL) e metanol anidro (165mL) foi adicionada uma solução de tribrometo de fetra-n-butilamônio (54,5g, 113,0mmol) em THF anidro (130mL) em gotas durante 1,5 horas. A solução resultante foi agitada em RT durante a noite antes de concentração sob pressão reduzida sem aquecimento. O resíduo foi redissolvido em metanol (200mL). Solução de cloreto de amónio aquoso saturado (390mL) toi adicionada com resfriamento com gelo. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido lavado com água e seco no ar sob vácuo. O sólido foi suspenso em DCM e metanol (1:1 v/v, 100mL) durante 90 minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com DCM e seco em ar para produzir o composto de título (18,0g, 73%).:1H NMR (400 MHz, DMSO-dó): δ 11,07 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 7,94-7,83 (m, 1 H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,44-7,27 (m, 4 H), 6,79-6,65 (m, 1 H), 5,53-5,39 (s, 2 H); 4,93 (s, 2 H) Preparação de fR)-8-(Benziloxi)-5-(2-bromo-l -hidroxÍetil)-quinolin-2( 1 H)-ona
8-(Benziloxi)-5-(2-bromoacetil)quinolin-2(lH)-ona (26,0g, 69,9mmol) e (RJ-3,3- difenil-l-metiltetrahidro-3H-pirrolo[l ,2-c][l ,3,2]oxazaborol (21,3g, 76,8mmol) foram azeotropados com tolueno (x 3), então, suspensos em THF anidro (400mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi resfriada para -20°C (temperatura externa) e solução de complexo de borano-dimetilsulfeto (45,4mL, 90,8mmol, 2,0M de solução em THF) foi adicionada por bomba de seringa durante 3 horas. Após completar a adição, a mistura de reação foi agitada durante uma hora antes da dissipação com metanol (25mL). A reação foi aquecida a RT durante 20 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em ácido clorídrico aquoso (500ml, 1M de solução) e agitada a RT durante 18 horas. Após esse período, o sólido foi coletado por filtração e lavado com água (3 x 100mL). O sólido foi parcialmente dissolvido em acetato de etila e aquecido em refluxo durante 2 horas. O sólido remanescente foi removido por filtração a quente e o filtrado foi evaporado para produzir o composto de título. O sólido coletado do acetato de etila a quente foi novamente parcialmente dissolvido em acetato de etila e aquecido em refluxo durante 2 horas, então, filtrado para fornecer o filtrado contendo o produto puro. Esse processo foi repetido quatro vezes mais. O sólido combinado foi recristalizado a partir do acetato de etila e éter de petróleo para produzir o composto de título (20,0g, 76%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,68 (s, 1 H); 8,19 (d, J = 9,9 Hz, 1 H); 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 2 H); 7,41-7,36 (m, 2 H); 7,34-7,29 (m, 1 H): 7,23-7,19 (m, 2 H); 6,57 (d, J = 9,8 Hz, 1 H); 5,94 (d, J = 4,7 Hz, 1 H); 5,31 (s, 2 H); 5,25-5,19 (m, 1 H); 3,71-3,58 (m, 2 H). Preparação de ÍR)-8-(Benziloxi)-5-(2-bromo-1 -(ferc-butildimetilsililoxi)etil)quinolin-2(lH)-ona
2,6-Lutidine (6,9mL, 59,5mmol) foi adicionada a uma solução de (R)-8- (benziloxi)-5-(2-bromo-l-hidroxietil)quinolin-2( 1 H)-ona (10,1g, 27,0mmol) em DCM (100mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 5 minutos, então, terc- butildimetilsilil trifluorometanosulfonato (13,0mL, 56,8mmol) foi adicionado em gotas durante 15 minutos. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, seguida por RT durante a noite. Após esse período, a reação foi dissipada com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com DCM (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Iso-hexano (500mL) foi adicionado ao material cru e o sólido resultante coletada por filtração. O sólido foi recristalizado a partir do acetato de etila e éter de petróleo (40:. 60) para produzir o composto de título (11,3g, 85%).'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 9,19 (s, 1 H), 8,23 (dd, J = 9,9, 4,4 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 4,6 Hz, 5 H), 7,17 (dd, J ~ 8,3, 4,5 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,2, 4,4 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 9,9, 3,7 Hz, 1 H), 5,18 (d, J = 4,5 Hz, 3 H), 3,63-3,56 (m, 1 H), 3,49 (dd, J = 10,4, 4,8 Hz, 1 H), 0,88 (t, J = 4,4 Hz, 9 H), 0,14 (d, J = 4,4 Hz, 3 H), -0,1 1 (d, J = 4,4 Hz, 3 H).Preparação de /R)-5-(2-Azido-1-(ferc-butildímetilsilÍloxi)etil)-8-( benziloxi)quinolin- 2(lH)-ona
(R)-8-(Benziloxi)-5-(2-bromo-l-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-quinolin-2(lH)-onα (5,0g, 10,2mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (90mL) e água (10mL). lodeto de sódio (1,7g, ll,3mmol) e azida sódica (0,7g, ll,3mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura de reação foi agitada em RT até todo o sólido estar na solução. A solução foi aquecida a 80°C durante 40 horas, então, resfriada para RT e diluída com água (300mL), A camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo cru foi recristalizado a partir de acetato de etila e íso-hexano para produzir o composto desejado (3,6g, 78%). Usado sem purificação adicional na etapa seguinte.:1H NMR (400 MHz, CDCh): 6 9,19 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,45-7,36 (m, 4 H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 9,9, 2,2 Hz, 1 H), 5,195,13 (m, 3 H). 3,48 (dd, J = 12,7, 8,1 Hz, 1 H), 3,26 (dd, J = 12,7, 3,8 Hz, 1 H), 0,89 (s, 9 H), 0,14 (s, 3 H), -0,11 (s, 3 H).Preparação de Formato de fR)-5-(2-Amino-1-(ferc-butíldirnetilsililoxi)etil)-8- hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Paládio em carbono ativado (0,4g, 10% p/p) foi adicionado a uma suspensão de (R)-5-(2-azido-1 -(terc-bufildimetilsililoxi)etil)-8-(benziloxi)quinolin-2( 1 H)-ona (2,05g, 4,60mmol) e formato de amónio (2,87g, 63mmol) em metanol (50 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 1 hora. Se após esse período a reação não tiver sido concluída; a mistura de reação era filtrada através de celite, lavando com metanol. A mistura de reação foi concentrada a aproximadamente 50mL, então, formato de amónio (2,87g, 63,0mmol) e Paládio em carbono ativado (0,40g, 10% p/p) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 20 minutos e, então, filtrada através de celite, lavando com água. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com água, triturado com acetato de etila e coletado por filtração para produzir o composto de título (1,32g, 86%).’H NMR (400 MHz, DMSO-dí): δ 8,34 (s, 1 H), 8,31-8,22 (m, 1 H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,98-6,90 (m, 1 H), 6,53 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 5,13 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,18 (s, 1 H), 2,84- 2,73 (m, 2 H), 0,83 (s, 9 H), 0,06 (s, 3 H), -0,17 (s, 3 H).Preparação de (R)-5-(2-Amino-1 -(fere-butildimetilsililoxi)etil)-8-l-iidroxiquinolin-2(1 H)- ona
A uma suspensão resfriada com gelo de (R)-5-(2-azido-l-(terc- butildimetiisililoxi)etil)-8-(benziloxi)quinolin-2( 1 H)-ona (5,77g, 12,8mmol) e paládio em carvão ativado (5,8g, 10% p/p úmido) em etanol (50mL), 1,4-ciclohexadieno (12,0mL, 126mmol) foi adicionado em gotas. Após a agitação nessa temperatura durante 30 minutos, o líquido de refrigeração foi removido e substituído por um banho-maria a 30°C. A reação foi agitada nessa temperatura durante 1 hora. A suspensão foi filtrada e o bolo do filtro lavado com etanol adicional. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para secar. O sólido resultante foi suspenso em acetonitrila e agitado durante 1 hora. A suspensão foi filtrada e o sólido resultante seco em ar sob vácuo para produzir o composto de título (2,90g, 87%).’H NMR (400 MHz, DMSO-dó): δ 8,43 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,14 (m, 1 H), 2,84-2,82 (m, 2 H), 0,96 (s, 9 H), 0,19 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H).Preparação de cloridrato de (R)-5-(2-Amino-l-hÍdroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)- ona
Formato de (R)-5-(2-Amino-l-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-8-hidroxiquinolin-2(lH)- ona (0,23g, 0,61 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico (5mL, 4M de solução em dioxano) e metanol (5mL). A mistura de reação foi agitada em RT durante 16 horas antes da concentração em vácuo. O resíduo resultante foi lavado com acetato de etila e seco em uma estufa a vácuo durante 18 horas para produzir o composto de título (0,15g, 99%).'H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7,71 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,02 (dd, J = 9,8, 6,5 Hz, 1 H), 4,58 (dd, J = 9,6, 3,5 Hz, 1 H), 2,47-2,31 (m, 2 H). Preparação de cloridrato de fR)-Quiπiclidin-3-ila carbonocloridrato
A uma solução agitada ff?/-3-quinuclidinol (2,5g, 19,66mmol) em acetonitrila (200mL), cloroformato de triclorometila (3,06mL, 25,57mmol) foi adicionado em gotas a 0°C e agitado durante 1 hora. A mistura de reação foi agitada em RT durante 16 horas antes da concentração em vácuo para produzir o composto de título (4,39g, 98%).’H NMR (400 MHz, DMSO-dó): 8 10,29 (s, 1 H), 4,05-3,95 (m, 1 H), 3,43 (t, J = 10,78 Hz, 1 H), 3,12 (m, 3 H), 3,10-2,95 (m, 1 H), 2,79 (d, J = 13,27 Hz, 1 H), 2,12-2,02 (m, 1 H), 1,98 (m, J = 3,36 Hz, 1 H), 1,89-1,78 (m, 1 H), 1,75-1,59 (m, 2 H). Preparação de cloridrato de 1-Benzilpiperidin-4-ila carbonocloridrato
O composto de título preparado conforme descrito acima com relação ao /R)-quinuclidin-3-lla carbonocloridato para fornecer o composto de título (0,6g, 99%), que foi usado sem purificação adicional.'H NMR (400 MHz, DMSO-dó): δ 10,33 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 13,85 Hz, 2 H), 7,47-7,44 (m, 3 H), 4,27 (dd, J = 16,57, 5,30 Hz, 2 H), 3,66-3,56 (m, 1 H), 3,28 (d, J= 12,34 Hz, 1 H), 3,12 (s, 2 H), 2,91 (q, J = 11,35 Hz, 1 H), 1,94 (d, J = 13,65 Hz, 2 H), 1,77-1,62 (m, 2 H).Preparação de cloridrato de 1 -Metilpíperidin-4-ila carbonocloridrato
O composto de título preparado conforme descrito acima com relação ao (R/-quinuclidin-3-ila carbonocloridato para fornecer o composto de título (0,42g, 90%), que foi usado sem purificação adicional.’H NMR (400 MHz, DMSO-dó): 6 10,63 (s, 1 H); 3,93-3,89 (m, 1 H), 3,36-3,27 (m, 1 H), 3,19-3,04 (m, 2 H), 2,97-2,86 (m, 1 H), 2,70-2,63 (m, 3 H), 2,00-1,85 (m, 2 H), 1,76-1,61 (m, 2 H). Preparação de cloridrato de 8-Benzil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila carbonocloridrato
O composto de título preparado conforme descrito acima com relação ao 5 /R/-quinuclidin-3-ila carbonocloridato para fornecer o composto de título (0,3lg, 84%), que foi usado sem purificação adicional.'H NMR (400 MHz, DMSO-dí): δ 7,68 (s, 2 H), 7,47 (s, 3 H), 4,13 (d, J = 6,31 Hz, 1 H), 3,99-3,90 (m, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 2,27 (s, 2 H), 1,88 (t, J = 11,52 Hz, 6 H).
Exemplo 1 (R)-Quinuclidin-3-il(3-(9-((R)-2-hídroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etilαmino)noniloxi)fenil)(fenil)-metilcαrbαmαto (composto 1)
Etapa 1: (3-{8-(l ,3-Dioxolan-2-il)octiloxi)fenil)(fenil)metanona
2-{8-Bromooctil)-l,3-dioxolano (3,89g, 14,69mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-hidroxibenzofenona (3g, 15,13mmol) e carbonato de potássio (4,17g, 30,21mmol) em dimetilformamida (50mL). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila [x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado, solução de cloreto de amónio aquoso saturado e secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, com eluição em 0-100% de acetato de etila em iso-hexano para produzir o composto de título (4,73g, 84%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dó): δ 7,74 (d, J = 7,53 Hz, 2 H), 7,69-7,66 (m, 1 H), 7,607,53 (m, 2 H), 7,46-7,43 (m, 1 H), 7,28-7,20 (m, 3 H), 4,77- 4,71 (m, 1 H), 4,04-3,97 (m, 2 H), 3,90-3,80 (m, 2 H), 3,79-3,69 (m, 2 H), 1,77-1,66 (m, 2 H), 1,57-1,50 (m, 2 H), 1,54-1,15 (m, 10 H).Etapa 2: (3-(8-(1,3-Dioxoian-2-il)octiloxi)feníl)(fenil)methanol
A uma solução de (3-(8-(l,3-dioxolan-2-il)octiloxi)fenil)(fenil)-metanona (4,73g, 12,35mmol) em etanol (100mL) a 0°C, borohidreto de sódio (1,88g, 49,42mmol) foi adicionado em porções. O líquido de refrigeração foi removido e a mistura de reação foi deixada aquecer à RT e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi dissipada com água (30mL) a 0°C e, então, concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi dissolvido em DCM e lavado com cloreto de amónio aquoso saturado, seco (sulfato de sódio), filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto de título (4,33g, 91%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ 7,37 (d, J = 1,27 Hz, 2 H), 7,32-7,28 (m, 2 H), 7,237,16 (m, 2 H), 6,96-6,90 (m, 2 H), 6,75 (dd. J = 8,1 1, 2,58 Hz, 1 H), 5,85 (d, J = 4,08 Hz. 1 H), 5,65 (d, J = 4,05 Hz, 1 H), 4,79-4,73 (m, 1 H), 3,93-3,80 (m, 4 H), 3,79-3,70 (m, 2 H), 1,731,62 (m, 2 H), 1,59-1,51 (m, 2 H), 1,73-0,95 (m, 10 H).Etapa 3: 2-(8-(3-(Azido{fenil)metil)fenoxi)octil)-1,3-dioxolano
A uma solução agitada de (3-(8-(l,3-díoxolan-2-ii)octiloxi)fenil)-(fenil)metanol (l,63g, 4,24mmol) em tolueno (lOmL) sob uma atmosfera de nitrogênio, difenilfosforilazida (1,10mL, 5,10mmol) e DBU (0,77mL, 5,llmmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 45°C durante 3 horas e, então, a RT durante 1 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, com eluição em 0-100% de acetato de etila em íso-hexano para produzir o composto de título impuro (1,1 lg, 64%). Esse material foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 4: (3-(8-(1,3-Dioxo1an-2-il)octiloxi)fenÍl)(fenil)metanamina
A uma solução agitada de 2-(8-(3-(azido(fenil)metil)fenoxi)octíl)-l ,3-dioxolano (1,1 lg, 2,71mmol) em THF (15mL) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de hidreto de lítio e alumínio (2,0M em THF, 2,8mL, 5,60mmol) foi adicionada em gotas. Após a agitação da reação a -78°C durante 1 hora, a mistura de reação foi aquecida até 0°C durante 1 hora. A mistura de reação foi dissipada com água (304mL), hidróxido de sódio α 2M (304mL) e dguα (34mL x 3). O sulfato de magnésio anidro e acetato de etila foram adicionados e a mistura de reação filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna, com eluição de 100% de íso-hexano a 100% de DCM a 25:1 DCM:metanol (0,63g, 39% com base em (3-(8-(l,3-dioxolan-2-il)octiloxi)fenil)(fenil)metanol).:’H NMR (400 MHz, CDCh): 8 7,39-7,18 (m, 6 H), 7,00-6,91 (m, 2 H), 6,76-6,73 (m, 1H), 5,17 (s, 1 H), 4,84 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,00-3,83 (m, 6 H), 1,79-1,53 (m, 8 H), 1,43-1,33 (m, 8 H).Etapa 5: (fy-QuÍnuclidin-3-il(3-(8-(l,3-dioxolan-2-il)octiloxi)-fenil)(fenil)metilcarbamato
A uma solução agitada de (3-(8-( 1,3-dioxolan-2-il)octiloxi)fenil)-(fenil)- metanamina (0,62g, l,62mmol) em piridina (10mL) a 0°C, (R)-quinuclidin-3-il carbonocloridato (0,48g, 2,lmmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 0°C durante 1 hora e, então, deixada aquecer para RT durante 16 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila (x 3). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em um cartucho KP-NH Biotage, com eluição em 0-20% de metanol em acetato de etila para produzir o composto de título (0,67g, 78%).•H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,41-7,18 (m, 6 H), 6,87-6,74 (m, 3 H), 5,96-5,82 (br m, 1 H), 5,32 (br s, 1 H), 4,86-4,82 (m, 1 H), 4,76-4,69 (m, 1 H), 4,01-3,81 (m, 6 H), 3,20 (br s, 1 H), 2,96-2,60 (m, 5 H), 2,00 (br s, 1 H), 1,79-1,19 (m, 17 H).Etapa 6: (R)-Quinuclidin-3-ll(3-(9-oxononÍloxÍ)fenil)(fenil)-metilcarbamato
A uma solução agitada de (R)-quinuclidin-3-il(3-(8-(l ,3-dioxolan-2- il) octiloxi) fenil) (fenil) metilcarbamato (0,66g, l,23mmol) em THF (10mL), ácido clorídrico a 2M foi adicionado (20mL). A mistura de reação foi agitada a RT durante 3 horas. À mistura de reação foi adicionado carbonato de potássio aquoso a 10% e a mistura, extraída com DCM (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados, derramados através de um cartucho hidrofóbico e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto de título (0,64g, rendimento quantitativo). O material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 7: fR)-Quinuclidin-3-il(3-(9-((R)-2-hÍdroxÍ-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etila mi no)noniloxi)fe nil)-(fenil) metilcarbamato
A uma suspensão de cloridrato de (R)-5-(2-amino-l-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin- 2(lH)-ona (0,17g, 0,66mmol) em metanol (2,5mL), trietilamina (0,18mL, l,32mmol) foi adicionada e a mistura de reação agitada durante 10 minutos em RT. A mistura de reação foi, então, adicionada com uma solução de (R)-quinuclidin-3-il(3-(9- oxononiloxi)fenil) (fenil)-metilcarbamato (0,33g, 0,66mmol) em metanol (2,5mL) e a mistura de reação foi agitada a RT durante 1 hora. A mistura de reação foi adicionada com triacetoxiborohidreto de sódio (0,26g, l,23mmol), seguido por ácido acético (0,15mL, 2,64mmol). A mistura de reação foi agitada a RT durante 16 horas. Água foi adicionada e a mistura de reação, concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para produzir o composto de título (0,041 g, 9%).
Os compostos a seguir foram preparados usando o procedimento descrito com relação à preparação de composto 1:
Exemplo 9 (R)-Quinuclidin-3-il(4-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilαmino)noniloxi)fenil)(fenil)-metilcαrbαmαto (composto 9)
O composto de título foi preparado como no Exemplo 1 com 45 hidroxíbenzofenona substituindo 3-hidroxibenzofenona na Etapa 1. As etapas adicionais exigidas para criar o composto alvo são descritas na preparação do Exemplo 1.
Exemplo 10 (R)-Quinuclidin-3-il(3-(9-((K)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilαmino)noπiloxi)fenil){tiofen-2-il)metilcαrbαmαto (composto 10)
Etapa 1: 3-(8-(l,3-Dioxolan-2-il)octiloxi)benzaldeído
A uma solução agitada de 2-(8-bromooctil)-l ,3-dioxolano (5g, 18,85mmol) em dimetilformamida (100mL) foi adicionado 3-hidroxibenzaldeido (2,37g, 19,42mmol) e carbonato de potássio (5,37g, 30,83mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio aquoso, saturado e salmoura, secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, com eluição em 0-100% de acetato de etila em íso-hexano para produzir o composto de título (4,66g, 78%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): 6 9,97 (s, 1 H); 7,46-7,40 (m, 2 H); 7,38 (d, J = 2,59 Hz, 1 H); 7,20-7,14 (m, 1 H); 4,84 (t, J = 4,82 Hz, 1 H); 4,05-3,93 (m, 4 H); 3,89-3,81 (m, 2 H); 1,851,74 (m, 2 H); 1,55-1,27 (m, 12 H). Etapa 2: (3-(8-(l ,3-Dioxolan-2-il)octiloxi)fenil)(tiofen-2-il)methanol
A uma solução agitada de 3-(8-(l,3-dioxolan-2-il)octiloxi)benzaldeído (1,0g, 3,25mmol) em THF (30mL) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de brometo de 2-tienilmagnésio (1M em THF, 4,23mL, 4,23mmol) foi adicionada durante 10 minutos. Após a agitação a -78°C durante 1 hora, a reação foi deixada aquecer para RT e agitada durante 16 horas. A reação foi dissipada com solução de cloreto de amónio aquoso, saturada e extraída com acetato de etila (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, com eluição em 0-50% de acetato de etila em íso-hexano para produzir o composto de título (1,12g, 87%). :,H NMR (400 MHz, CDCh): 8 7,29-7,22 (m, 2 H), 7,05-6,95 (m, 2 H), 6,96-6,92 (m, 1 H), 6,89 (dt, J = 3,58, 1,09 Hz, 1 H), 6,85-6,81 (m, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 4,83 (t, J = 4,83 Hz, 1 H), 4,06-3,89 (m, 4 H), 3,89-3,81 (m, 2 H), 2,47 (s, 1 H), 1,81-1,69 (m, 2 H), 1,70-1,58 (m, 2 H), 1,49-1,21 (m, 10 H).
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 1 com (3(8-( 1,3-dioxolan-2-il)octiloxi)fenil)(tiofen-2-il)metanol substituindo (3-(8-( 1,3-dioxolan-2- il)octiloxi)fenil)(fenil)metanol na Etapa 3. As etapas adicionais exigidas para criar o composto alvo são descritas na preparação do Exemplo 1.
Os compostos a seguir foram preparados usando a metodologia descrita para α preparaçao do composto 10, usando o reagente Grignard adequado para introduzir bromoacetais adequados para gerar comprimentos de cadeia alternados(m).
Exemplo 21 5 (R)-QuinuclÍdin-3-il(3-(9-(2-(4-hldroxi-2-oxo-2,3-diidrobenzo[d]tiazol-7- il)etilamino)noniloxi)fenil)-(fenil)metilcarbamato (composto 21)
A preparação do composto 21 exige hidrobrometo de 7-{2-aminoetil)-4- hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (preparado conforme descrito na Pesquisa e Desenvolvimento de Processo Orgânico 2004, 8, 628-642) substituindo o cloridrato de (R)-5-(2-αmino-l-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1 HJ-ona na Etapa 7 do Exemplo 1. As etapas adicionais exigidas para criar o composto de título são descritas no Exemplo 1.Esquema do Exemplo 22
Exemplo 22 (R )-Quinuclidin-3-il(3-(4-(2-((R )-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino)etil)benziloxi)fenil)(fenil)-metilcarbamato (composto 22)
Etapa 1: (4-((1,3-Dioxolan-2-il)metil)fenil)methanol
A uma solução resfriada (0°C) de ácido 4-((l ,3-dioxolan-2-il)metil)benzóico 10 (l,02g, 4,92mmol) em THF anidro (63,5mL), uma solução de complexo de borano- dimetilsulfeto (2,0 M em THF, 12,29mL, 24,59mmol) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada nessa temperatura durante 5 minutos e, então, o líquido de refrigeração removido. A mistura de reação foi agitada a RT durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e metano (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi diluída com água e bicarbonato de sódio aquoso, saturado e, então, extraída com acetato de etila (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, com eluição em 0-50% de acetato de etila em íso-hexano para produzir o composto de título (0,936g, 98%). 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,29 (m, 4 H), 5,08-5,02 (m, 1 H), 4,67 (d, J = 5,97 Hz, 2 H), 4,00-3,78 (m, 4 H), 2,97 (d, J = 4,82 Hz, 2 H), 1,61-1,58 (m, 1H). Etapa 2: (3-(4-((l ,3-Dioxoian-2-il)metil)benziloxi)fenil)-{fenil)metanona
A uma solução resfriada (0°C) de (4-((l,3-dioxolan-2-il)metil)fenil)metanol (0,45g, 2,317mmol), 3-hidroxibenzofenona (0,551 g, 2,78mmol) e trifenilfosfina (0,729g, 2,78mmol) em THF anidro, di-iso-propilazodicarboxilato (1,027mL, 2,78mmol) foram adicionados em gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer para RT e agitada nessa temperatura durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com carbonato de potássio aquoso a 10%, salmoura e seca (sulfato de magnésio). A suspensão foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, com eluição em 100% de íso-hexano a 25% de acetato de etila em íso-hexano para produzir o composto de título (1,022g, > 100%).’H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,82-7,76 (m, 2 H), 7,63-7,55 (m, 1 H), 7,51-7,16 (m, 10 H), 5,11-5,05 (m, 3 H), 3,98-3,92 (m, 2 H), 3,87-3,82 (m, 2 H), 2,98 (d, J = 4,8 Hz, 2 H).
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 1 com (3(4-( (1,3-Dioxolan-2-il) metil) benziloxi) fenil) (fenil) metanona substituindo (3-(8- (1,3-Dioxolan-2-il)ocfiloxi)fenil)(fenil)metanona na Etapa 2.
As etapas adicionais exigidas para criar o composto alvo são descritas no Exemplo 1. Exemplo 23 (R)-QuinuclÍdÍn-3-il(3-(2-((R)-2-hÍdroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etilαmino)etil)fenil)(fenil)metilcαrbαmαto (composto 23)
Etapa 1: 3-((l,3-Dioxolan-2-il)metil)benzaldeído
A uma solução de (3-((b3-dioxolan-2-il)metil)fenil)metanol (preparação como no Exemplo 22, Etapa 1 com ácido 3-(( 1,3-dioxolan-2-il)metil)benzóico substituindo ácido 4-((l,3-dioxolan-2-il)metil)benzóico; 0,47g, 2,42mmol) em 1,4-dioxano (8mL), óxido de manganês (IV) (2,35g) foi adicionado. A suspensão resultante foi aquecida a IOO°C durante 16 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar e a suspensão filtrada através de uma almofada de celite. A almofada de celite foi lavada com acetato de etila e o filtrado evaporado em pressão reduzida para produzir o composto de título (0,352g, 76%).'H NMR (400 MHz, CDCb): 6 10,01 (s, 1 H), 7,79-7,74 (m, 2 H), 7,56 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 7,51-7,43 (m, 1 H), 5,13-5,08 (m, 1 H), 3,96-3,81 (m, 4 H), 3,06 (d, J = 4,6 Hz, 2 H).
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 2 com 3- ((l,3-dioxolan-2-il)metil)benzaldeído substituindo 3-(8-(l ,3-dioxolan-2-il)octiloxi)benzaldeído na Etapa 2. As etapas adicionais exigidas para criar o composto alvo são descritas no Exemplo 1.Exemplo 24 (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinoiin-5- il)etil)amino)hexil)oxi)fenil)(fenil)metil)-carbamoil)oxí)-l-(2-oxo-2-feniletil)quinuclidin-l –io
A uma solução de (R)-quinuclidin-3-il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l ,2- diidroquinolin-5-il)etilamino)hexiloxi)-fenil)(fenil)metilcarbamato (Exemplo 4, 0,02g, 0,03mmol) em metanol (0,5mL) foi adicionada uma solução de 2-bromoacetofenona (0,007g, 0,04mmol) em metanol (0,5mL). A mistura de reação foi agitada a RT durante 1 hora. 2-bromoacetofenona adicional (0,007g, 0,04mmol) adicionado e a reação continuou durante 15 minutos. O solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para produzir o composto de título (0,010g, 43%). Exemplo 25 Formato de (R)-quinuclidin-3-il(3-(3-(2-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etilamino)etil)benzÍloxi)tenil)(fenil)-metílcarbamato (composto 3B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 22 com ácido 3-(( 1,3-dioxolan-2-il)metil)benzóico substituindo o ácido 4-((l,3-dioxolan-2- il)metil)benzóico na Etapa 1. As etapas adicionais exigidas para criar o composto alvo são descritas na preparação do Exemplo 1. Exemplo 26 (3R)-3-((((3-((4-(2-(((R);-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)etil)benzil)oxi)fenil)(fenil)-metil)carbamoil)oxi)-l -(2-OXO-2- feniletil)quinuclldin-1 -io (composto 4B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com (R)- quinuclidin-3-il(3-(4-(2-((R)-2-hidroxi-2-(8-hÍdroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5-il)etilamino)etil)benziloxi)fenil)(fenil)-metilcarbamato (Exemplo 22) substituindo o (RJ-quinuclidin-3-it(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etilamino)hexiloxi)-fenil)(fenil)metilcarbamato. Exemplo 27 (3R)-3-((((3-clorofenil)(3-((9-((R)-2-hidroxÍ-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)fenÍI)metil)-carbamoil)oxÍ)-1-(2-oxo-2-feniletil)quinuclÍdÍn-l -io (composto 5B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com ((R)-quinuclidin-3-il(3-clorofenil)(3-(9-(R)-2-hidroxÍ-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroquÍnolin-5-il)etilamino)noniloxi)fenil)-metilcarbamato (Exemplo 26) substituindo (R)-quinuclidin-3-il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- i1)etilamino)hexiloxi)fenil)-(fenil)metilcarbamato. Exemplo 28 (3R)-3-((((3-bromo-5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-cxo-l,2-diidroquinolÍn-5- il)etil)amino)nonil)oxÍ)fenÍI)(fenil)metil)-carbamoil)oxi)-1-(2-oxo-2-feniletil)quinuclidÍn-l-io (composto 68)
Etapa 1: Benzil 3-bromo-5-hidroxibenzoato
A uma solução agitada de ácido 3-bromo-5-hidroxibenzóico (2g, 9,22mmol) em dimetilformamida (50mL) foi adicionado carbonato de potássio (l,27g, 9,21 mmol) e agitado a 0°C durante 20 minutos. Brometo de benzila (1,1mL, 9,25mmol) foi adicionado e a mistura de reação deixar aquecer para temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto de título (2,85g, rendimento quantitativo). 'H NMR (400 MHz, CDCh): 6 7,75-7,72 (m, 1 H); 7,51-7,48 (m, 1 H): 7,45-7,34 (m, 5 H); 7,24-7,21 (m, 1 H); 5,34 (s, 2 H) Etapa 2: Benzil 3-((8-(l,3-dioxolan-2-il)octil)oxi)-5-bromobenzoato
A uma solução agitada de benzil 3-bromo-5-hidroxibenzoato (2,85g, 9,22mmol) em dimetilformamida (50mL) foi adicionado 2-(8-bromooctil) 1,3-dioxolano (2,44g, 9,21mmol) e carbonato de potássio (1,91g, 13,8mmol) e agitados a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com 10 água e extraída com acetato de etila (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição em 0-7% de acetato de etila em íso-hexano para produzir o composto de título (2,94g, 65%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,76-7,75 (m, 1 H); 7,51-7,50 (m, 1 H); 7,45-7,34 (m, 5 H); 7,23-7,22 (m, 1 H); 5,35 (s, 2 H); 4,84 (t, J = 4,8 Hz; 1 H); 4,00-3,94 (m, 4 H); 3,86-3,83 (m, 2 H); 1,80-1,73 (m 2 H); 1,68-1,63 (m, 2 H); 1,44-1,22 (m, 10 H).Etapa 3: (3-((8-(1,3-Dioxolan-2-il)octil)oxi)-5-bromofenil)methanol
A uma solução de benzil 3-((8-(l ,3-dioxolan-2-il)octil)oxi)-5-bromobenzoato em tetrahidrofurano (30mL) a -78°C foi adicionada uma solução de hidreto de lítio e alumínio em THF (2,0M, 3,3mL, 6,60mmol). A mistura de reação foi agitada durante 4 horas, então, dissipada com água (0,25mL), hidróxido de sódio a 2M (0,25mL) e água (0,75mL). O líquido de refrigeração foi removido e acetato de etila e sulfato de magnésio foram adicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A suspensão foi filtrada, lavada com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição em 0-17% de acetato de etila em íso-hexano para produzir o composto de título como uma razão de 10:7 de produto ao material inicial (l,69g, 73%). >H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,08 (s, 1 H); 6,97-6,96 (m, 1 H): 6,84 (m, 1 H); 4,84 (t, J = 4,8 Hz, 1 H); 4,66-4,63 (m, 2 H); 3,99-3,89 (m, 4 H); 3,84-3,81 (m, 2 H); 1,79-1,74 (m, 2 H); 1,66-1,63 (m, 2 H); 1,45-1,42 (m, 10 H).Etαpα 4: 3-((8-(l,3-Dioxolαn-2-il)octil)oxi)-5-bromobenzαldeido
A uma solução agitada de (3-((8-(l,3-dioxolan-2-il)octil)oxi)-5- bromofenil)metanol (1,69g, 4,36mmoi) em 1,4-dioxano (25mL) foi adicionado óxido de magnésio (IV) (1,90g, 21,9mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 16 horas. A suspensão foi filtrada, lavada com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto de título {1,25g, 74%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 9,89 (s, 1 H); 7,56 (m, 1 H); 7,31 (m, 2 H); 4,85 (t, J = 4,8 Hz, 1 H); 4,10-3,95 (m 4 H); 3,86-3,83 (m, 2 H); 1,82-1,75 (m, 2 H); 1,69-1,63 (m, 2 H); 1,45-1,34 (m, 10 H),Etapa 5: (3-((8-(l ,3-Dioxolan-2-il)octil)oxi)-5-bromofenil)(fenÍI)methanol
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 10, Etapa 2 com 3-((8-(1,3-díoxolan-2-il)octil)oxi)-5-bromobenzaldeído e brometo de fenilmagnésio substituindo 3-(8-(l,3-dioxolan-2-il)octiloxi)benzaldeído e brometo de 2-tienilmagnésio, respectivamente. 'H NMR (400 MHz, CDCh): 5 7,38-7,27 (m, 5 H); 7,10 (d, J = 1,52 Hz, 1 H); 6,95-6,91 (m, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 5,74 (d, J = 3,46 Hz, 1 H); 4,84 (t, J = 4,83 Hz, 1 H); 3,99-3,93 (m, 2 H); 3,90 (t, J = 6,48 Hz, 2 H); 3,87-3,81 (m, 2 H); 2,28 (d, J = 4,43 Hz, 1 H); 1,78-1,60 (m, 4 H); 1,37 (d, J = 34,79 Hz, 10 H). Etαpα 6: 2-(8-(3-(Azido(fenil)metil)-5-bromofenoxi)octil)-1,3-dioxolαno
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 1 Etapa 3 com (3-((8-(l,3-dloxolan-2-il)octil)oxi)-5-bromofenil)(fenil)metanol substituindo o (3(8-( 1,3-dioxoian-2-il)octiloxi)fenil)(fenil) metanol. >H NMR (400 MHz, CDCh): 6 7,40-7,19 (m, 5 H); 7,1 1-6,91 (m, 1 H); 6,97-6,95 (m, 1 H); 6,78 (s, 1 H): 5,61 (s, 1 H); 4,84 (t, J = 4,83 Hz, 1 H); 3,98-3,93 (m, 2 H); 3,92-3,86 (m, 2 H); 3,88-3,82 (m, 2 H); 1,79-1,61 (m, 4 H): 1,53-1,25 (m, 10 H).Etapa 7: (3-((8-(l,3-Dioxolan-2-il)octil)oxi)-5-bromofenil)(fenÍI)metanamina
A uma reação agitada de 2-(8-(3-(Azido(fenil)metil)-5-bromofenoxi)octil)-l,3- dioxolano (l,19g, 2,45mmol) em tetrahidofurano (15mL) e água (0,3mL) foi adicionado trifenilfosfina (0,71 g, 2,69mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada, concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel, com eluição em 0-100% de acetato de etila em isohexano para produzir o composto de título impuro como um óleo incolor (0,77g, 68%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): 6 7,38-7,29 (m, 5 H); 7,11 (t, J = 1,55 Hz, 1 H); 6,94-6,84 (m, 2 H); 5.12 (s, 1 H); 4,84 (t, J = 4,83 Hz, 1 H); 3,99-3,94 (m, 2 H); 3,93-3,81 (m, 4 H); 1,771,60 (m, 4 H); 1,48-1,28 (m, 10 H).Etapa 8: (RJ-quinuclidin-S-ilt^-Cfβ-il ,3-dioxolan-2-il)octil)oxi)-5-bromofenil)(fenil)metil)carbamato
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 1, Etapa 5 com (3-((8-(1,3-dioxolan-2-il)octil)oxi)-5-bromofenÍI)(fenil)-metanamina substituindo o (3-(8-(1,3- dÍoxolan-2-il)octiloxi)fenil)(fenil)-metanamina.Etapa 9: (R)-quinuclidin-3-il((3-bromo-5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)-(fenil)metil)carbamato
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 1 Etapas 6 e 7 com (R)-quinuclidin-3-il((3-((8-(l,3-dioxolan-2-il)octil)oxi)-5-bromofenil)(fenil)metil)carbamato substituindo o (R)-quinuclidin-3-il(3-(8-(1,3-dioxolan-2-il)octiloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato na Etapa 6 e o fRJ-Quinuclidin-3-il((3-bromo-5-((9-oxononil)oxi)fenÍI)(fenÍI)-metÍljcarbamato substituindo o (R)-quinuclidin-3-il(3-(9-oxononiloxÍ)-fenil)(fenil)metilcarbamato na Etapa 7.Etapa 10: (3R)-3-((((3-bromo-5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)(fenil)-metil)carbamoil)oxÍ)-l-(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-l-io (composto 6B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com (R)- quinuclidin-3-il((3-bromo-5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)(fenil)metil)-carbamato substituindo o (R)-quinuclidin-3- il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)hexiloxi)fenil)-(fenil)metlcarbamato. Exemplo 29 (R)-quinuclidin-3-il(2-cloro-3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hÍdroxi-2-oxo-l,2-díidroquÍnolin-5- il)etilamino)noniloxi)fenil)(fenil)-metilcarbamato (composto 78)
Etαpα 1: 3-((8-(l,3-Dioxolαn-2-il)octil)oxi)-2-clorobenzαldeido
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 10 Etapa 1 com 2-cloro-3-hidroxibenzaldeído substituindo 3-hidroxibenzaldeído. 'H NMR (400 MHz, CDCI3-d): δ 10,53 (d, J = 0,92 Hz, 1 H); 7,51 (d, J = 7,79 Hz, 1 H); 5 7,35-7,20 (m, 1 H); 7,15 (d, J = 8,16 Hz, 1 H); 4,86-4,81 (m, 1 H); 4,09-4,02 (m, 2 H); 4,00-3,93 (m, 2 H); 3,91-3,81 (m, 2 H); 1,91-1,76 (m, 3 H); 1,70-1,19 (m, 11 H). Etapa 2: (R)-quinuclidin-3-il(2-cioro-3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etilamino)noniloxi)fenil)-(fenil) metilcarbamato (composto 78)
O composto de título foi preparado como no Exemplo 10 com 3-((8-(1,3-dioxolan-2-il)octil)oxi)-2-clorobenzaldeído substituindo o 3-((8-(l,3-dioxolan-2- il)octil)oxi)-benzaldeído na Etapa 2 e usando as etapas subsequentes descritas no Exemplo 1. Exemplo 30 (R)-quinuclidin-3-il((2,6-difluoro-3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l ,2-dÍidroquinolln-5-il)etil)amÍno)nonil)oxÍ)fenÍI)-(fenil)metil)carbamato (composto 8B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 29 a partir do 2,6-difluoro-3-hidroxibenzaldeído comercialmente disponível. Exemplo 31 (R)-quinuclidin-3-il((2-bromo-5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin- 5-il)etil)αmino)nonil)oxi)fenil)-(fenil)metil)cαrbαmαto (composto 9B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 19 a partir 5 do 2-bromo-5-hidroxibenzaldeído comercialmente disponível. Exemplo 32 (3R)-3-((((2-cloro-3-((9-(((R)“2-hidroxi-2-(B-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)(fenil)metil)-carbamoil)oxi)-l -(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1-io (composto 10B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com (R)- quinuclidin-3-il(2-cloro-3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxÍ-2-oxo-l,2-diÍdroquÍnolin-5- il)etilamino)noniloxi)fenil)(fenil)-metilcarbamato (Exemplo 31) substituindo o (R)-quinuclidin-3- il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)hexiloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato, Exemplo 33 (3R)-3-((((2,6-difluoro-3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)(fenil)metil)-carbamoil)oxi)-l -(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-l-io (composto 11B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com (R)- quinuclidin-3-il((2,6-difluoro-3-((9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin- 5-il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)(fenil)metil)-carbamato (Exemplo 30) substituindo o (R)- quinuclidin-3-il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l ,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)-hexiloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato. Exemplo 34 (3R)-3-((((2-bromo-5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)(fenil)metil)-carbamoil)oxi)-l -(2-OXO-2- feniletil)quinuclidin-l-io (composto 12B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com (R)- quinuctidin-3-il((2-bromo-5-((9-(((R)-2-hÍdroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etíl)amino)nonil)oxi)fenil)(fenil)metil)-carbamato substituindo o (R)-quinuclidin-3- il(3-(6-((R)-2-hidroxÍ-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etila mino) hexiloxi)fenil)-(fenil) metilcarbamato. Exemplo 35 (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-hidroxÍ-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolln-5- il)etil)amino)nonil)oxi)-4-metilfenil)(fenil)-metil)carbamoil)oxÍ)-l-(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1 -io (composto 138)
Etapa 1: (3-((8-( 1,3-dioxolan-2-il)octil)oxi)-4-metilfenil)-metanol
A uma solução agitada de benzil 5-(hidroximetil)-2-metilfenol (0,57g, 4,15mmol) em dimetilformamida (15mL) foi adicionado 2-[8-bromooctil)l,3-dioxolano (l,00g. 3,77mmol) e carbonato de potássio (0,63g, 4,57mmol) e agitados a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição em 0-7% de acetato de etila em íso-hexano para produzir o composto de título (0,5g, 41%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dó): 6 7,06 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 6,77 (d, J = 8 Hz, 1 H); 5,10 (d, J = 5,6 Hz, I H); 4,75 (t, J = 4,8 Hz, 1 H); 4,44 (d, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 2 H); 3,86-3,84 (m, 2 H); 3,76-3,74 (m, 2 H); 2,11 (s, 3 H); 1,73 (m, 2 H); 1,53 (m, 2 H); 1,35-1,30 (m, 10 H). Etapa 2: (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- it)etil)amino)nonil)oxi)-4-metilfenil)(fenil)-metil)carbannoil)oxi)-l - (2-OXO-2- feniletiljquinuclidin-1 -io (composto 13B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 18 Etapas 4 a 9 com (3-({8-(l,3-dioxolan-2-il)octil)oxi)-4-metilfenil)metanol substituindo o (3-((8- (l,3-dÍoxolan-2-il)octil)oxi)-5-bromofenil)metanol na Etapa 4 e os produtos usados nas etapas subsequentes. Exemplo 36 (R)-quinuclidin-3-il((3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l ,2-diidroquinolin- 5-il)etil)amÍno)nonil)oxi)-4-metoxifenil)(fenil)metil)carbamato (composto 148)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 29 a partir do 3-hidroxi-4-metoxíbenzaldeído comercialmente disponível. Exemplo 37 (R)-quinuclÍdin-3-il((3-((9-(((R)-2-hÍdroxÍ-2-(8-hÍdroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin- 5-il)etil)αmino)nonil)oxi)-5-metoxifenil)(fenil)-metil)cαrbαmαto (composto 15B)
Etapa 1: Benzil 3-((8-(l,3-dioxolan-2-il)octil)oxi)-5-hidroxibenzoato
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 18 Etapa 1 e 2 com ácido 3,5-diidroxibenzóico substituindo o ácido 5-bromo-3-hidroxibenzóico na Etapa 1 e o produto usado na etapa subsequente.Etapa 2: Benzil 3-((8-(l,3-díoxolan-2-il)octil)oxi)-5-metoxibenzoato
A uma solução resfriada com gelo de benzil 3-((8-( 1,3-dioxolan-2-il)octil)oxi)-5- hidroxibenzoato (l,94g, 4,53mmol) em dimetilformamida (25mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,93g, 6,75mmol) seguido por iodometano (0,42mL, 6,75mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 16 horas e permaneceu em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos (MgSO-i), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto de título (l,76g, 88%). 'NMR (400 MHz, CDCh-d): 7,45-7,32 (m, 5 H); 7,20-7,18 (m, 2 H); 6,64-6,63 (m, 1 H); 5,35 (s, 2 H); 4,84 (t, J = 4,8 Hz, 1 H); 4,10-3,92 (m, 4 H);3,86-3,82 (m, 5 H); 1,80-1,73 (m, 2 H); 1,68-1,63 (m, 2 H); 1,46-1,34 (m, 10 H). Etapa 3: (R)-quinuclidin-3-il((3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etil)αmino)nonil)oxi)-5-metoxifenil)(fenil)metil)cαrbαmαto (composto 15B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 28 Etapas 3 a 9 com benzil 3-((β-(L3-dioxolan-2-il)octil)oxi)-5-metoxibenzoato substituindo o benzil 3-((8-(l,3-dioxolan-2-il)octil)oxi)-5-bromobenzoato na Etapa 3 e o produto usado nas etapas subsequentes. Exemplo 38 (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquínolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)-4-metilfenil)(fenil)-metil)carbamoil)oxi)-1 -(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-l-io (composto 16B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com (R)- quinuclidin-3-il((3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)-4-metoxifenil)(fenil)-metil)carbamato (Exemplo 36) substituindo o (R)- quinuclidin-3-il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8'hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)hexiloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato. Exemplo 39 (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxí-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etíl) amino) nonil)oxi)-5-metoxifenil)(fenil)metil)cαrbαmoil)oxi)-l-(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-l-io (composto 17B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com (R)- quinuclidin-3-il((3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)-5-metoxifenil)(fenil)-metil)carbamato (Exemplo 36) substituindo o (R)- quinuclidin-3-il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)hexiloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato.Exemplo 40 (3R)-3-((((5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolÍn-5- il)etil)amino)nonil)oxi)-[1,1 -bifenil]-3-il)-(fenil)metil)carbamoil)oxi)-1 -(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-l-io (composto 18B)
Etapa 1: (R)-quinuclidin-3-il((5-((8-(l ,3-dioxolan-2-il)octil)oxi)-[l, 1' - bifenil]-3- il)(fenil)metil)carbamato
A uma solução agitada de /R)-quinuclidin-3-il((3-((8-(l,3-dioxolan-2-il)octil)oxi)- 5-bromofenil)(feniljmetil)carbamato (0,2g, 0,33mmol) (preparado no Exemplo 28 Etαpα 8) em toluene (4mL) e águo (1mL) foi adicionado ácido fenilborônico (0,04g, 0,33mmol), carbonato de sódio (0,07g, 0,66mmol) e tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,04g, 0,03mmol). A mistura de reação foi aquecida no microondas a 120°C durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida, diluído com água e extraído com acetato de etila (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio), filtrados e o solvente, removido sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição em 0-10% de metanol em acetato de etila para produzir o composto de título como óleo incolor (0,1 4g, 71%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): 6 7,53 (d, J = 7,56 Hz, 2 H); 7,44-7,38 (m, 2 H); 7,38-7,27 (m, 6 H); 7,06 (s, 1 H); 7,01 (s, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 5,95 (br s, 1 H); 5,4 (br s, 1 H); 4,86-4,81 (t, J = 4,81 Hz, 1 H); 4,77-4,71 (m, 1 H); 3,99-3,92 (m, 4 H); 3,86-3,81 (m, 2 H); 3,2-2,6 (m, 6 H); 2,03 (s, 1 H); 1,80-1,71 (m. 2 H); 1,7-1,3 (m, 15 H). Etapa 2: 3R)-3-((((5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- ÍI)etÍI)amÍno)nonil)oxi)-[l,r-bifenil]-3-ii)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-1-(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-l-io {composto 18B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 28 Etapas 9 e 10 com (R)-quÍnuclÍdin-3-il((5-((8-(l ,3-dioxolan-2-il)octil)oxi)-[1,1 ’-bifenil]-3- il)(fenil)metil)carbamato substituindo o (R)-quinuclidin-3-il((3-bromo-5-((9-(((R)-2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato na Etapa 9 e o produto usado nas etapas subsequentes.
Também preparado pelo método do Exemplo 40
Exemplo 41 (3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l ,2-diidroquinolin-5- il)etil)αmino)butoxi)benzil)oxi)fenil)-(fenil)metil)cαrbαmoil)oxi)-l - (2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1 -io (composto 20B)
Etapa 1: (3-(3-(l,3-Dioxolan-2-il)propoxi)fenil)methanol
A uma solução resfriada com gelo de 3-(3-{l ,3-dioxolan-2- il)propoxi)benzaldeído (preparado como no Exemplo 10; Etapa 1) (3,08g. 13,lmmol) em etanol (66mL) foi adicionado borohidreto de sódio (1,98g, 52,4mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada em temperatura 10 ambiente durante 16 horas. A mistura de reaçao foi cuidadosamente dissipada com cloreto de amónio aquoso, saturado e extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram derramadas através de uma coluna hidrofóbica e o solvente evaporado em pressão reduzida para produzir o composto de título como um óleo incolor (2,96g, 95%). NMR (400 MHz, CDCh): 6 7,25 (m, 1 H), 6,93-6,88 (m, 2 H), 6,82 (m, 1 H), 4,93 (m, 1 H), 4,66 (m, 2 H), 4,02-3,92 (m, 4 H), 3,87 (m, 2 H), 1,96-1,77 (m, 5 H). Etapa 2: (RJ-Quinuclidin-3-il((3-((3-(4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxí-2-oxo-l,2-diidroqui noli n-5-il)etil)amino)butoxi)benzil)-oxi)fenil)(fenil)metil)carba mato
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 22 com (3- (3-(l ,3-dioxolan-2-il)propoxi)fenil)metanol substituindo o (4-((l,3-dioxolan-2- il)metil)fenil)metanol na Etapa 2. As etapas adicionais exigidas para criar o composto alvo são descritas na preparação do Exemplo 1. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,56 (s, 1 H); 8,38 (d, J = 9,9 Hz, 1 H); 7,33-7,20 (m, 8 H); 7,07-6,85 (m, 7 H); 6,70-6,65 (m, 1 H); 5,87 (s, 1 H); 5,43-5,36 (m, 1 H); 5,03 (s, 2 H); 4,92 (m, 1H); 4,08-4,02 (m, 2 H); 3,51-3,50 (m, 1 H); 3,27-3,06 (m, 9 H); 2,30-1,60 (m, 9 H). Etapa 3: (3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin- 5-il)etil)amino)butoxi)benzil)oxi)fenil)(fenil)-metil)carbamoÍI)oxi)-l -(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1 –io
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com (R)~ quinuclidin-3-il((3-((3-(4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxÍ-2-oxo-l,2-diidroquÍnolin-5- il)etil)amino)butoxi)benzil)oxi)fenil)-(fenil)metil)carbamato substituindo o (R)-quinuclidin-3- il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)hexiloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato. Exemplo 42 (3R)-3-{(((3-((3-(4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquÍnolin-5- il)etil)amino)butoxi)benzil)oxi)fenil)-(fenil)metil)carbamoil)oxi)-l - (2- fenoxietil)quinuclidin-l-io (composto 218)
O composto de título foi preparado como no Exemplo 24 com (R)-quinIclidin-3-íl((3- ((3-(4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)butoxi)benzil)oxi)fenil)-(fenil)metil)carbamato substituindo o (R)-quinuclidin-3- il(3-(6-((R)-2-hidroxÍ-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino)- hexiloxi)fenil)(fenil)metilcαrbαmαto e o Iβ-bromofenotol substituindo o 2- bromoacetofenona. Exemplo 43 (3R)-3-((((3-((3-((5-((R)-2-hidroxÍ-2-(8-hidroxí-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)pentil)oxi)benzil)oxi)fenil)(fenil)-metil)carbamoil)oxi)-1 -(2-oxo-2- feniletiljquinuclidin-1 -io (composto 22B)
O composto de título foi preparado conforme no Exemplo 22 com o (3-(4-(l,3- dioxolan-2-il)butiloxi)fenil)metanol substituindo o (3-(3-(l,3-dioxolan-2- il)propoxi)fenil)metanol na Etapa 2. As etapas adicionais exigidas para criar o composto alvo são descritas na preparação do Exemplo 1 e Exemplo 44. Exemplo 44 (3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquÍnolÍn-5- il)etil)amino)pentil)oxi)benzil)oxi)fenil)-(fenil)metil)carbamoil)oxi)-l -(2- fenoxietil)quinuclidin-1 -io (composto 23B)
O composto de título foi preparado como no Exemplo 24 com o (R)- quinuclidin-3-il((3-((3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l ,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)pentil)oxi)benzil)oxi)fenil)-(fenil)metil)carbamato substituindo o (R)- qumuclidin-3-ll(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)-hexiloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato e β-bromofenotol substituindo o 2- bromoacetofenona. Exemplo 45 (R)-quinuclidÍn-3-il(3-fluorofenil)(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroqui noli n-5-11) etila mino)hexiloxi)-fenil)metilcαrbα mato (composto 24B)
Etapa 1: 3-((5-(l,3-dioxoian-2-il)pentil)oxi)benzaldeído
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 10 Etapa 1 com 2-(5-bromopentil)-l,3-dioxolano substituindo o 2-(8-bromooctil)-l,3-dioxolano. 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 9,99-9,92 (m, 1 H): 7,47-7,36 (m, 3 H); 7,19-7,13 (m, 1 H); 4,89-4,83 (m, 1 H); 4,04-3,82 (m, 6 H); 1,90-1,78 (m, 2 H); 1,74-1,65 (m, 2 H); 1,58-1,48 (m, 4 H).Etapa 2: (3-((5-(l,3-dioxolan-2-il)pentil)oxi)fenil)(3-fluorofenil)methanol
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 10 Etapa 2 com brometo de 3-fluorofenilmagnésio e o 3-((5-(1,3-dioxolan-2- il)pentil)oxi)benzaldeído substituindo o brometo de 2-tienilmagnésio e o 3-(8-(l,3- dioxolan-2-il)octiloxí)benza1deído, respectiva mente. 'H NMR (400 MHz, CDCh): 6 7,32- 7,08 (m, 4 H); 6,98-6,89 (m, 3 H); 6,87-6,77 (m, 1H); 5,79-5,75 (m, 1 H); 4,88-4,82 (m, 1 H); 4,01-3,78 (m, 6 H); 2,35-2,25 (m, 1 H); 1,82-1,65 (m, 4 H); 1,54-1,44 (m, 4 H). Etαpα 3: (R)-quÍnuclÍdin-3-il(3-fluorofenil)(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2- oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilαmino)hexiloxi)-fenil) metilcarbamato
As etapas adicionais exigidas para preparar o composto de título são descritas no Exemplo 1 Etapas 3 a 7. Exemplo 46 (3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-hÍdroxÍ-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)(fenil)-metil)carbamoil)oxi)-1 -(4-fenilbutil)quinuclidin-1 -io (composto 258)
O composto de título foi preparado como no Exemplo 24 com (R)-quinuclidin- 3-il(3-(5-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l ,2-diidroquinoiin-5- il)etilamino)pentiloxi)fenil)(fenil)-metilcarbamato (Exemplo 5) substituindo o (R)- quinuclÍdin-3-ÍI(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l ,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)-hexiloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato e o (4-bromobutil)benzeno substituindo o 2-bromoacetofenona. Exemplo 47 (R)-Quinuclidin-3-íl(3-fluorofenil)(3-(3-(2-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroquÍnolÍn-5-ÍI)etilamino)etil)benziloxi)-fenil)metilcarbamato (composto 26 B)
Etαpα 1: 3-((3-((l,3-Dioxolαn-2-il)metil)benzil)oxi)benzαldeido
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 22 com o (3-((l,3-dioxolan-2-il)metil)feníl)metanol e o 3-hidroxibenzaldeído substituindo o (4- ((1,3-dioxolan-2-il)metil)fenil)metanol e o 3-hidroxibenzofenona, respectivamente, na Etapa 2. Etapa 2: (3-((3-((l,3-Dioxolan-2-il)metil)benzil)oxi)fenil)(3-fluorofenil)methanol
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 10 Etapa 2 com brometo de 3-fluorofenilmagnésio e o 3-({3-(1,3-dioxolan-2- il)pentil)oxi)benzaldeído substituindo o brometo de 2-tienÍlmagnésio e o 3-(8-(1,3- dioxolan-2-il)octiloxi)benzaldeído, respectivamente. 'H NMR (400 MHz, CDCh): 8 7,34-7,21 (m, 6 H); 7,13-7,06 (m, 2 H); 7,00 (t, J = 2,0 Hz, 1 H); 6,97-6,87 [m, 3 H); 5,77 (d, J = 3,5 Hz, 1 H); 5,10-4,99 (m, 3 H); 3,94-3,87 (m, 2 H); 3,88-3,78 (m, 2 H); 2,97 (d, J = 4,8 Hz, 2 H); 2,35 (d, J = 3,5 Hz. 1 H). Etapa 3: (R)-Quinuclidin-3-il(3-fluorofenil)(3-(3-(2-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2- oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino)etil)benziloxi)fenil)metilcarbamato (composto 278)
O composto de título foi preparado usando as etapas adicionais descritas no Exemplo 1 Etapas 3 a 7. Exemplo 48 (3R)-3-((((3-fluorofeni1)(3-((3-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5-il)etil)αmino)etil)benzil)oxi)fenil)-metil)cαrbαmoil)oxi)-l-(2-oxo-2- feniletiljquinuclidin-1-io (composto 278)
O composto de título foi preparado como no Exemplo 24 com (R)-quinuclidin-3-il(3- fluorofenil)(3-(3-(2-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)etil)benzlloxi)-fenil)metilcarbamato substituindo o (R)-quinuclidin-3-il(3-(6-((R)-2- hidroxi-2-(8-hidroxÍ-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)hexiloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato. Exemplo 49 (3R)-3-((((3-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)metil)benzil)oxi)fenil)(fenil)-metil)carbamoil)oxi)-l - (2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1 -io (composto 288)
Etapa 1: (4-(l,3-DÍoxolan-2-il)fenil)methanol
Uma mistura de tereftaldeído (5,4g, 40mmol), ácido para-toluenosulfônico-monoidratado (0,4g, 2mmol) e etilenoglicol em tolueno (80mL) foi aquecida a 110°C durante 4 horas, A mistura de reação foi deixar resfriada e foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e seca com sulfato de magnésio anidro. O filtrado foi evaporado em pressão reduzida para produzir um óleo. O óleo foi dissolvido em etanol (200mL) e, então, a mistura de reação resfriada para 0°C. O borohidreto de sódio (5,9g, lóOmmol) foi adicionado em porções e a mistura de reação resultante deixada aquecer à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi dissipada com bicarbonato de sódio saturado e subsequentemente extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro e o solvente evaporado em pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel com eluição de 100% de iso-hexano a 50% de acetato de etila em iso-hexano para produzir o composto de título conforme um óleo incolor (3,4g, 48%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): 6 7,47 (d, J = 8 Hz, 2 H); 7,37 (d, J = 8 Hz, 2 H); 5,81 (s, 1 H); 4,69 (d, J = 5,6 Hz, 2 H); 4,14 (m, 2 H); 4,05 (m, 2 H), 1,83 (d, J = 6 Hz, 1 H). Etapa 2: (3-((4-(l,3-Dioxolan-2-il)benzil)oxi)fenil)-(fenil)metanona
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 22 com o (4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)metanol substituindo o (4-((l,3-dioxolan-2- il)metil)feníl)metanol na Etapa 2. 'H NMR (400 MHz, CDCh): 5 7,79-7,76 (m, 2 H); 7,58 (m, 1 H); 7,52-7,35 (m, 9 H); 7,20 (m, 1 H); 5,83 (s, 1 H); 5,13 (s, 2 H); 4,15 (m, 2 H); 4,06 (m, 2 H). Etapa 3: (R)-quinuclidin-3-il((3-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hídroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-ÍI)etil)amino)metil)benzil)oxi)fenil)-(fenil)metil)carbamato
O composto de título foi preparado usando as etapas adicionais descritas no Exemplo 1 Etapas 3 a 7. ’H NMR (400 MHz, DMSO-dô): 8 8,37 (m, 1 H); 8,31 (s, 2 H); 8,16 (m, 1 H); 7,44-7,42 (m, 4 H); 7,38-7,34 (m, 5 H); 7,30-7,26 (m, 2 H); 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,08 (s, 1 H); 6,99-6,92 (m, 3 H); 6,55 (d, J = 10 Hz, 1 H); 5,87 (d, J = 9,6 Hz, 1 H); 5,21 (m, 1 H); 5,09 (s, 2 H); 4,72 (m, 1 H); 3,93 (s, 2 H); 3,32 (m, 1 H); 2,95-2,73 (m, 6 H); 2,06 (s, 1 H); 1,92 (s, 1 H); 1,74-1,51 (m, 3 H) Etαpα 4: (3R)-3-((3-(4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxl-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etilαmino)metil)benziloxi)fenil)(fenil)-metilcαrbαmoiloxi)-l -(2-oxo-2-feniletil)-l - azoniabiciclo[2.2.2]octano
O composto de título foi preparado como no Exemplo 24 com ((R}-quinuclidin-3- il((3-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)metil)benzil)oxi)fenil)(fenil)-metil)carbamato substituindo o (R)-quinuclidin-3- il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinotin-5-il)etilamino)hexiloxi)fenil)- (fenil)metilcarbamato. Exemplo 50 (R)-Quinuclidin-3-il(3-((4'-(2-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxÍ-2-oxo-l,2- diidroquÍnolin-5-il)etilamino)etil)bifenÍI-3-il)metoxi)fenil)(fenil)metilcarbamato (composto 29B)
Etapa 1: 2-(4-Bromobenzil)-l,3-dioxolano
A uma solução resfriada (0°C) de álcool 4-bromofenetílico (3,9g, 19,4mmol) em DCM (50mL) foi adicionado o reagente Dess-Martin (8,22g, 19,4mmol). Após 10 minutos, o líquido de refrigeração foi removido e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi dissipada com carbonato de potássio aquoso a 10% e a mistura, separada. A fase aquosa foi extraída com DCM adicional (x 2) e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro e o solvente evaporado em pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição de 100% de íso- hexano a 50% de acetato de etila em íso-hexano para produzir um óleo. O óleo foi dissolvido em tolueno (35mL), ácido para-toluenosulfônico-monoidratado (0,lg, 0,52mmol) e etilenoglicol (5,3mL, 94,2mmol) foi adicionado e a mistura aquecida em refluxo sob condições de Dean e Stark durante 2 horas. O solvente foi evaporado em pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com carbonato de potássio aquoso a 10%, seca com sulfato de magnésio anidro e o solvente, evaporado em pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição de 100% de íso-hexano a 50% de acetato de etila em íso-hexano para produzir um óleo (2,3g, 49%).•H NMR (400 MHz, CDCh): 8 7,52-7,36 (m, 2 H); 7,19-7,06 (m, 2 H); 5,03 (t, J = 4,6 Hz, 1 H): 3,95-3,85 (m, 2 H); 3,86-3,76 (m, 2 H); 2,93-2,86 (m, 2 H).Etapa 2: (4'-((l ,3-Dioxolan-2-il)metil)-[l ,T-bifenÍI]-3-il)methanol
Uma mistura de 2-(4-bromobenzil)-l ,3-dioxolano (2,0g, 8,2mmol), ácido 3- formilborônico (2,45g, 16,4mmol), tetrakis-(trifenilfosfina)-paládio (0) (0,763g,0,66mmol) e carbonato de sódio (l,74g, 1 6,4mmol) em dioxano/água (15mL/3mL) em um recipiente de microondas foi desgaseificado em uma corrente de nitrogênio durante 10 minutos. O recipiente foi selado e aquecido no microondas a 125°C durante 30 minutos. O solvente foi decantado e os resíduos sólidos lavados com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas e o solvente, evaporado em pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição de 100% de íso-hexano a 50% de acetato de etila em íso-hexano para produzir um óleo. O óleo foi dissolvido em metanol (25mL) e resfriado a 0°C. O borohidreto de sódio (0,393g, 10,4mmol) foi adicionado em porções e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos, seguidos por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi dissipada com água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro e o solvente evaporado em pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição de 100% de íso-hexano a 100% de acetate de etila em iso-hexano para produzir um óleo (1,1 6g, 52%). ’H NMR (400 MHz, CDCh): 6 7,58-7,45 (m, 4 H); 7,44-7,30 (m, 4 H); 5,09 (t, J = 4,8 Hz, 1 H); 4,73 (d, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,99-3,83 (m, 4 H); 3,00 (d, J = 4,8 Hz, 2 H); 2,05-1,98 (m, 1 H). Etαpα 3: terc-butil ((3-((4'-((l,3-dioxolan-2-il)metil)-[l,r-bifenil]-3- il)metoxi)fenil)(fenil)metil)carbamato
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 22 Etapa 2 com o (4’-((1,3-dioxolan-2-il)metil)-[l ,T-bifenilJ-3-il)metanol e terc-butil (3- hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato substituindo o (4-((l ,3-dioxolan-2- il)metil)fenil)metanol e 3-hidroxibenzofenona, respectivamente. Etapa 4: Cloridrato de (3-((4’-((l,3-dioxolan-2-il)metil)-[1 ,T-bifenil]-3- il)metoxi)fenil)(fenil) meta na mina
A uma solução de terc-butil ((3-((4'-((1,3-dioxolan-2-il)metil)-[ 1,1 ’-bífenil]-3- il)metoxi)fenil)(fenil)metil)carbamato (l,44g, 2,6mmol) em metanol (6,5mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio em dioxano (6,5mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado para produzir uma mistura do composto de título e o dimetilacetal correspondente. O material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 5: (R)-Quinuclidin-3-il(3-((4'-(2-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l ,2- diidroquínolin-5-il)etilamino)etil)bifenil-3-il)metoxi)fenil)(fenil)metÍlcarbamato (composto 29B)
O composto de título foi preparado usando as etapas adicionais descritas no Exemplo 1 Etapas 3 a 7. Esquema sintético da preparação de análogos de éster e amida
Exemplo 51 (R)-quinuclidin-3-il((3-((4-((4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxÍ-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etil)αmino)butil)cαrbαmoil)benzil)oxi)-fenil)(fenil)metil)cαrbαmαto (composto 30B) Etapa 1: Metil 4-((3-benzoilfenoxi)metil)benzoate
A uma solução agitada de 3-hidroxibenzofenona (l,00g, 5,04mmol) em dimetilformamida (lOmL) foi adicionado carbonato de potássio (l,05g, 7,61mmol) e agitado durante 10 minutos em temperatura ambiente. 4-bromobenzoato de metila (l,30g, 6,05mmol) em dimetilformamida (5mL) foi adicionado e a mistura de reação deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco (MgSCU) e concentrado sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição de 0-17% de acetato de etila em íso-hexano para produzir o composto de título (1,64g, 99%). 'H NMR (400 MHz. CDCh): δ 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,79 {d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,617,57 (m, 1 H); 7,52-7,37 (m, 8 H); 5,18 (s, 2 H); 3,93 (s, 3 H). Etapa 2: 4-((3-(azido(fenil)metil)fenoxi)-metii)benzoato de metila
A uma suspensão resfriada com gelo de 4-((3-benzoilfenoxi)metil)benzoato de metila (l,62g, 4,88mmol) em metanol (20mL) foi adicionado borohidreto de sódio (0,27g, 7,32mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos (MgSCU) e concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo. A uma solução do óleo em tolueno (25mL) foram adicionados difenil-fosforil-azida (1,26mL, 5,85mmol) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (881 μL, 5,85mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com água, salmoura, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição de 0-10% de acetato de etila em isohexano para produzir o composto de título (1,62g, 92% em 2 etapas). 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,05-8,03 (m, 2 H); 7,48-7,40 (m, 2 H); 7,39-7,25 (m, 6 H); 6,93-6,88 (m, 3 H); 5,67 (s, 1 H); 5,10 (s, 2 H); 3,92 (s, 3 H).Etapa 3: Ácido 4-((3-(Azido(fenil)metil)fenoxi)metil)benzóico
A uma suspensão agitada de 4-((3-(azido(fenil)metil)fenoxi)metil)benzoato de metila (lg, 2,79mmol) em metanol (25mL) foi adicionado hidróxido de sódio a 2M (25mL). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 dias. Tetrahidrofurano (lOmL) foi adicionado à mistura de reação e agitado a 50°C durante 4 horas, seguidas por 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a 10%, extraída com diclorometano, seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (lg, quantitativo). 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,10 (d, J = 8,09 Hz, 2 H); 7,51 (d, J = 8,03 Hz, 2 H): 7,38-7,27 (m, 6 H); 6,95-6,88 (m, 3 H); 5,67 (s, 1 H); 5,12 (s, 2 H). Etαpα 4: 4-((3-(Azido(fenil)metil)fenoxi)metil)-N-(4,4-dietoxibutil)benzαmidα
A uma solução agitada de ácido 4-((3-(azido(fenil)metíl)fenoxi)-metíl)benzóico (0,5g, l,39mmol) em dimetilformamida (14mL) foram adicionados cloridrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,29g, l,53mmol), 2-hidroxipiridina-N-óxido (0,16g, 5 l,53mmol) e trietilamina (0,49 ml, 3,48mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Éter dietílico de 4-Amino-butiraldeído (0,27g, l,67mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com. água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos (sulfato 10 de sódio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição de 0-100% de acetato de etila de isohexano para produzir um composto de título como um óleo incolor (0,51 g, 73%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,78 (d, J = 8,08 Hz, 2 H); 7,46 (d, J = 7,94 Hz, 2 H); 7,40-7,24 (m, 6 H); 6,94-6,83 (m, 3 H); 6,52 (s, 1 H); 5,67 (s, 1 H); 5,08 (s, 2 H); 4,58-4,48 (m, 15 1 H); 3,72-3,62 (m, 2 H); 3,56-3,46 (m, 4 H); 1,83-1,69 (m, 4 H); 1,21 (t, J = 7,04 Hz, 6 H). Etapa 5: 4-((3-(Amino(fenil)mefil)fenoxi)metil)-N-(4,4-dietoxibutil)benzamida
A uma solução de 4-((3-(azido(fenil)metÍI)fenoxi)metil)-N-(4,4- dietoxibutil)benzamida (0,51 g, l,03mmol) em tetrahidrofurano (10mL) foram adicionados trifenilfosfina apoiada por polímero (3mmol/g, 0,38g, l,13mmol) e água (O,2mL). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 16 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, filtrada, o bolo do filtro lavado com diclorometano e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (0,41g, 83%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): 6 7,76 (d, J = 8,04 Hz, 2 H); 7,48 (d, J = 10,02 Hz, 2 H); 7,37-7,19 (m, 5 H); 7,03 (d, J = 2,34 Hz, 1 H); 6,98 (d, J = 7,60 Hz, 1 H); 6,83 (d, J = 2,79 Hz, 1 H); 6,41 (s, 1 H); 5,18 (s, 1 H); 5,02 (s, 2 H); 4,56-4,50 (m, 1 H); 3,67 (dq, J = 9,43, 7,05 Hz, 2 H); 3,56-3,45 (m, 4 H); 1,89-1,80 (m, 2 H); 1,73 (s, 2 H); 1,21 (t, J = 7,05 Hz, 6 H). Etapa 6: (R.)-Quinuclidin-3-il((3-((4-((4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diÍdroquinolÍn-5-il)etil)amino)butil)carbamoil)-benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato (composto 30B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 1 Etapa 5 a 7 com 4-((3-(Amino(fenil)metil)fenoxi)metil)-N-(4,4-dietoxibutil)benzamida (3-(8-( 1,3- dÍoxolan-2-il)octiloxi)fenil)-(fenil)metanamina na Etapa 5 e o produto usado nas etapas subsequentes. Exemplo 52 (RJ-quinuclidin-3-il(3-(4-(3-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin- 5-il)etilamino)propiicarbamoil)benziloxi)-fenil)(fenil)metilcarbamato (composto 31 B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 51 com éter díetílico de 3-amino-propilaldeído na Etapa 4 e o produto usado nas etapas subsequentes. Exemplo 53 (3R)-3-((((3-((4-((3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etil)αmino)propil)cαrbαmoil)benzil)oxi)fenil)-(fenil)metil)cαrbαmoil)oxi)-l -(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1-io (composto 32B)
O composto de título foi preparado como no Exemplo 24 com (R)-quinuclidín-3-ÍI(3- (4-(3-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxO'1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)propilcarbamoil)benziloxi)fenil)-(fenil)metilcarbamato (Exemplo 52) substituindo o (R)-quinuclidin-3-il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)hexiloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato. Exemplo 54 4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l ,2-diidroquinolin-5-il)etÍI)amino)butil 4- ((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)-amino)metil)fenoxi)metil)benzoato (composto 33B)
Etapa 1: 3-(1,3-Dioxolan-2-il)propil 4-((3-(azido(fenil)metii)tenoxi)metil)benzoate
A uma solução agitada de 3-cloropropil-l,3-dioxolano {0,2g, l,35mmol) em dimetilformamida (14mL) foram adicionados ácido 4-((3- (azido(fenil)metil)fenoxi)metil)benzóico (Exemplo 51 Etapa 3) (0,5g, l,39mmol) e carbonato de potássio (0,38g, 2,78mmol). A reação foi agitada a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila (x 3). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição de 0-100% de acetato de etila em íso-hexano para produzir o composto de título (0,63g, 96%). »H NMR (400 MHz, CDCh): 8 7,53-7,43 (m, 2 H); 7,39-7,25 (m, 8 H); 6,92 (d, J = 5,57 Hz, 3 H); 5,67 (s, 1 H); 5,10 (s, 2 H); 4,94 (t, J = 4,40 Hz, 1 H); 4,40-4,33 (t, J = 6,39 Hz, 2 H); 4,03-3,93 (m, 2 H); 3,93-3,81 (m, 2 H); 1,96-1,79 (m, 4 H). Etapa 2: 4-(((R)-2-HidroxÍ-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4- ((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato (composto 33B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 54 Etapas 5 a 6 com 3-(l,3-dioxolan-2-il)propll 4-((3-(azldo(fenÍI)metil)fenoxi)-metil)benzoato substituindo o 4-((3-(azido(fenil)metil)fenoxi)metil)-N-(4,4-dietoxibuti1)benzamida na Etapa 5 e o produto usado em etapas subsequentes.
Os compostos a seguir foram preparados usando os brometos adequados no Exemplo 55, Etapa 1
Os compostos α seguir foram preparados através do acoplamento de ácido 4-((3-{azido(fenil)metil)fenoxi)metil)benzóÍco (Exemplo 51 Etapa 3) com o álcool adequado usando o protocolo abaixo e o produto assim formado usado nas etapas subsequentes para a preparação do Exemplo 51.
A uma solução agitada do ácido 4-((3-(azido(fenil)metil)fenoxi)metil)benzóico e o álcool adequado (2,0 equivalentes) em DMF (0,2M) foram adicionados diisopropiletilamina (1,5 equivalentes) e HATU (1,2 equivalentes). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e foi lavada sequencialmente com hidróxido de sódio a 1M aquoso, água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, com eluição de 0-50% de acetato de etila em íso-hexano para produzir o composto exigido.
Exemplo 56 (3R)-3-((((3-((4-(l-((4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- 11 )etil)αmino)butoxi)cαrbonil)ciclopropil) benzil)-oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-1 - (2-oxo-2-feniletil)quinuclidin-l-io (composto 36B)
Etαpα 1: Metil l-(p-tolil)ciclopropanocarboxilato
A uma solução agitada de ácido l-(p-tolil)ciclopropanocarboxílico (6g, 34,05mmol) em metanol (48mL) foi adicionado ácido para-toluenosulfônico monoidratado (0,648g, 3,405mmol). A reação foi agitada a 75°C durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre acetato de 10 etila e solução de bicarbonato de sódio aquoso, saturado. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquoso, saturado (x 2), salmoura e seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto de título como um óleo laranja (6,279g, 97%). O material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,25-7,21 (m, 2 H); 7,14-7,10 (m, 2 H); 3,62 (s, 3 H); 2,34 (s, 3 H); 1,60-1,56 (m, 2 H); 1,18-1,14 (m, 2 H).Etapa 2: Metil 1 -(4-(bromometil)fenil)ciclopropanocarboxilato
A uma solução agitada de metil l-(p-tolil)ciclopropanocarboxilato (3g, 15,77mmoi) em acetonitrila (42mL) foi adicionado N-bromosuccinimida (2,807g, 15,77mmol), seguido por peroxide de benzoila (0,164,g, 0,473mmol). A reação foi agitada a 80°C durante 2 horas e 40 minutos e, então, deixada resfriar para temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (x 3). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo vermelho. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, com eluição de 0-9% de acetato de etila em íso-hexano para produzir o composto de título (2,478g, 58%).'H NMR (400 MHz, CDCh): 6 7,36-7,30 (m, 4 H): 4,49 (s, 2 H); 3,62 (s, 3 H); 1,631,59 (m, 2 H); 1,20-1,16 (m, 2 H).Etapa 3: Metil 1 -(4-((3-benzoilfenoxi)metil)-fenil)ciclopropanocarboxilato
O metil l-(4-(bromometil)fenil)ciclopropanocarboxilato (2,478g, 9,207mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-hidroxibenzofenona (2,19g, ll,05mmol) e carbonato de potássio (3,054g, 22,10mmol) em dimetilformamida (46mL). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com carbonato de potássio aquoso a 10% (x 5), NaOH a 2M (x 5), salmoura e secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto de título (3,721 g, rendimento quantitativo). O material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,81-7,77 (m, 2 H): 7,61-7,56 (m, 1 H); 7,50-7,35 (m, 9 H); 7,23-7,19 (m, 1 H); 5,10 (s, 2 H); 3,62 (s, 3 H); 1,64-1,59 (m, 2 H); 1,22-1,17 (m, 2 H). Etapa 4: Metil l-(4-((3-(hidroxi(fenil)metil)fenoxi)-metil)fenil)ciclopropanocarboxilato
A uma solução agitada de metil l-(4-((3- benzoilfenoxi)metil)fenil)ciclopropanocarboxilato (1,85g, 4,787mmol) em metanol (22,6mL) α 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado borohidreto de sódio (0,181g, 4,787mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora e, então, deixada aquecer à temperatura ambiente. Após a agitação durante 40 minutos, a reação foi resfriada a 0°C e borohidreto de sódio adicional (0,091 g, 2,380mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A reação foi dissipada com água (3,5mL), filtrada para remover o material insolúvel e, então, concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com carbonato de potássio aquoso a 10% (x 2), salmoura, secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto de título como um óleo vermelho (1,824g, 98%). O material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. 'H NMR (400 MHz, CDCh): 8 7,40-7,22 (m, 10 H); 7,05-7,03 (m, 1 H); 6,98 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 6,87 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1 H); 5,82 (d, J = 3,4 Hz, 1 H); 5,02 (s, 2 H); 3,62 (s, 3 H); 2,20 (d, J = 3,6 Hz, 1 H); 1,63-1,59 (m, 2 H); 1,20-1,16 (m, 2 H). Etapa 5: Metil l-(4-((3-(azido(fenÍI)metil)fenoxi)metil)-fenil)ciclopropanocarboxilato
A uma solução agitada de metil 1 -(4-((3-(hidroxi(fenil)metil)- fenoxi)metil)fenil)ciclopropanocarboxilato (l,824g, 4,695mmol) em tolueno (21,8mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada difenilfosforilazida (1,21 mL, 5,635mmol) seguida por l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,84mL, 5,635mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 3 horas e, então, deixada resfriar à temperatura ambiente. A reação foi dissipada pela adição de solução de cloreto de amónio aquoso, saturado e extraída com acetato de etila (x 3). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo marrom. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição de 0-14% de acetato de etila em iso-hexano para produzir o composto de título como um óleo incolor (1,214g, 62%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,38-7,25 (m, 10 H); 6,95-6,89 (m, 3 H); 5,67 (s, 1 H); 5,01 (s, 2 H); 3,62 (s, 3 H); 1,63-1,59 (m, 2 H); 1,20-1,16 (m, 2 H). Etαpα 6: Ácido l-(4-((3-(Azido(fenil)metil)fenoxi)metil}fenil)-ciclopropαnocαrboxilico
A uma solução agitada de metil l-(4-((3-(azido(fenil)metil)- fenoxi)metil)fenil)ciclopropanocarboxilato (0,569g, l,375mmol) em metanol (12,9mL) e tetrahidrofurano (5,1 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 2M (12,9mL). A reação foi agitada a 50°C durante 3 horas e 30 minutos e, então, em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o pH ajustado para pH4 usando ácido clorídrico aquoso a 2M com agitação. A mistura foi extraída com diclorometano (x 3) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secos (sulfato de magnésio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto de título (0,552g, rendimento quantitativo). O material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,39-7,24 (m, 10 H); 6,94-6,88 (m, 3 H); 5,67 (s, 1 H); 5,00 (s, 2 H); 1,69-1,65 (m, 2 H); 1,28-1,24 (m, 2 H). Etapa 7: 4.(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxÍ-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 1- (4-((3-(fenil((((R)-quinuciidin-3-iloxi)- carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)fenil)ciclopropanocarboxilato
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 54 Etapa 1 a 2 com o ácido l-(4-((3-(Azido(fenil)metil)fenoxi)metil)tenil)-ciclopropanocarboxílico substituindo o ácido 4-((3-(azido(fenÍI)metil)-fenoxÍ)metil)benzóico na Etapa 1 e o produto usado nas etapas subsequentes. Etαpα 8: (3R)-3-((((3-((4-(l-((4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)αmino)butoxi)cαrbonil)ciclopropil)-benzil)oxi)fenil)(fenil)rnetil)cαrbαmoil)oxi)-l-(2-oxo- 2-feniletil)qulnuclidin-l-io (composto 36B)
O composto de título foi preprado como no Exemplo 24 com hidroxi-2-(8-hidroxi-2- oxo-1,2-dÍÍdroquinolin-5-il)etÍI)amino)butil 1 -(4-((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)-fenoxi)metil)fenil)ciclopropanocarboxilato substituindo (R)- quinuclidin-3-il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)hexiloxi)fenil)(fenil)-metilcarbamato. Exemplo 57 (RJ-quinuclidin-3-il((3-(2-(4'-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-[l,r-bifenil]-4-il)etoxi)fenil)(fenil)metll)carbamato (composto 37B)
Etαpα 1: ferc-Butil ((3-(4-bromofenetoxi)-fenil)(fenil)metil)carbamato
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 22 Etapa 2 15 com o álcool 4-bromofenetílico e terc-butil (3-hidroxifenil)(fenil)metilcarbamafo substituindo o (4-((l,3-dioxolan-2-il)metil)fenil)metanol e 3-hidroxibenzofenona, respectiva mente. 'H NMR (400 MHz, CDCh): 6 7,44-7,39 (m, 2 H); 7,34-7,18 (m, 6 H); 7,16-7,11 (m, 2 H): 6,84-6,74 (m, 3 H); 5,86 (s, 1 H); 5,12 (s, 1 H); 4,15-4,08 (m, 2 H); 3,01 (t, J = 6,8 Hz, 2 H); 1,43 (s, 9 H). Etαpα 2: Cloridrαto de (3-(4-bromofenetoxi)fenll)(fenil)metαnαminα
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 50 Etαpα 4 com terc-butyl ((3-(4-bromofenetoxi)fenil)(fenil)metil)carbamato substituindo o ferc-butil ((3-((4’- ((l,3-dioxolan-2-il)metil)-[1,r-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)(fenil)metil)carbamato 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,95 (s, 3 H); 7,53-7,27 (m, 10 H); 7,14-7,10 (m, 1 H); 7,05-7,00 (m, 1 H); 6,96-6,90 (m, 1 H); 5,61-5,54 (m, 1 H); 4,18 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 3,02 (t, J = 6,7 Hz, 2 H). Etαpα 3: (R)-quinuclidin-3-il((3-(4-bromofenetoxl)fenil)-(fenil)metil)carbamato
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 1 Etapa 5 com cloridrαto de (3-(4-bromofenetoxi)fenil)(fenil)metanamina substituindo o (3(8- (1,3-dioxolan-2-il)octiloxi)fenil)(fenil)metanamÍna 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,45-7,39 (m, 2 H); 7,37-7,19 (m, 6 H); 7,16-7,10 (m, 2 H); 6,87-6,75 (m, 3 H); 5,90 (s, 1 H); 5,29 (s, 1 H); 4,75-4,68 (m, 1 H); 4,16-4,07 (m, 2 H); 3,26-3,13 (m, 1 H); 3,01 (t, J = 6,8 Hz, 2 H); 2,93-2,62 (m, 5 H); 2,02-1,96 (m, 1 H); 1,86-1,75 (m, 1 H); 1,71-1,44 (m, 2 H); 1,42-1,29 (m, 1 H). Etαpα 4: (R)-cjuinucl1din-3-íl((3-(2-(4’-formil-[1,1'-bífenil]-4-il)etoxi)fenil)(fenil)metil)cαrbαmαto
O (R)-quinuclidin-3-il( (3-(4-bromofenetoxi) fenil) (fenil) metil)-carbamato (0,40g, 0,747mmol), ácido 4-formilfenilborônico (0,123g, 0,822mmol), carbonato de sódio (0,158g, l,494mmol) foram combinados em tolueno (9,94mL) e água (2,48mL). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 minutos. Tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,087g, 0,075mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 120°C durante 30 minutos em um microondas. A mistura foi filtrada e o filtrado dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo marrom. O material cru foi parcialmente purificado usando um cartucho flash C18 com eluição de 30-60% de acetonitrila em água para produzir um óleo marrom (0,174g). O material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 5: (R)-quinuclidin-3-il((3-(2-(4’-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-[1,V-bifenil]-4-il)etoxí)fenil)(fenil)metil)carbamato
Exemplo 58 (R)-quÍnuclidin-3-il(3-(2-(3’-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etilαmino)metil)bifenil-4-il)etoxi)fenil)(fenil)metilcαrbαmαto {composto 38B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 57 com ácido 3-formilborônico substituindo o ácido 4-formilborônico na Etapa 4 e o produto usado na etapa subsequente. Exemplo 59 6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino)hexil 2-(310 (tenil(((R)-quinuclidin-3-iloxi)-carbonilamíno)metil)fenoxi)acetato (composto 39B)
Etapa 1: 2-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)-(fenil)metil)fenoxÍ)acetato de metila
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 1 Etapa 1 com o ferc-butil (3-hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato e bromoacetato de metila substituindo o 3- hidroxibenzofenona e 2-(8-bromooctil)l,3-dioxolano, respectivamente, Etapa 2: Ácido 2-(3-(((terc-Butoxicarbonil)amino)(fenil)-metil)fenoxi)acético
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 56 Etapa 6 com 2-(3-(((ferc-butoxicarbonil)amino)(fenil)metil)-fenoxi)acetato de metila substituindo o l-(4- ((3-(azido(fenil)metil)fenoxi)-metil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila. Etαpα 3: 5-(l,3-Dioxolαn-2-il)pentil butoxicarbonil)amino)(fenil)metil)fenoxi)acetate
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 54 Etapa 1 com ácido -(3-(((terc-Butoxicarbonil)amino)(fenil)metil)fenoxi)acético e ácido 4-((35 (azido(fenil)metil)fenoxi)-metil)benzóico de 2-(5-bromopentil)-l,3-dioxolano e 2-(3- cloropropil)-l,3-dioxolano, respectivamente. Etapa 4: 6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroqulnolin-5-il)etilamino)hexil 2- (3-(fenil(((R)-quinuclidin-3-iloxi)-carbonilamino)metil)fenoxi)acetato (composto 40B)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 53 Etapa 3 e Etapa 4 com 5-(1,3-dioxolan-2-il)pentil 2-(3-(((terc-butoxicarbonil)- amino)(fenil)metil)fenoxi)acetato substituindo o terc-butil ((3-((4'-((l,3-dioxolan-2- il)metil)-[lJ’-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)(fenil)-mefil)carbamato na Etapa 3 e o produto usado nas etapas subsequentes.
Os seguintes compostos foram preparados usando o agente alquilante 15 adequado no Exemplo 59 Etapa 1 e o parceiro de acoplamento adequado substituindo o 2-(5-bromopentíl)-l,3-dioxolano no Exemplo 59 Etapa 3:
O parceiro de acoplamento do Composto 14C foi preparado a partir do ácido 1 -(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico e 2-[3-bromopropil)-l ,3-dioxolano usando condições de alquilação padrão detalhadas no Exemplo t Etapa 1. Exemplo 60 (R)-Quinuclidin-3-il((3-((9-(((R)-2-hídroxÍ-2-(8-hidroxi-2-oxo-l ,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)nonil)oxi)-4-metilfenil)(fenil)metil)carbamato (Composto 16C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 35. Exemplo 61 (R)-Quinuclidin-3-il((3-bromo-5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etil)αmino)nonil)oxi)fenil)-(fenil)metil)cαrbαmαto (Composto 17C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 28. Exemplo 62 (R)-Quinuclidin-3-il((5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin- 5-il)etil)amino)noníl)oxÍ)-(l,T-bifenil]-3-il)(fenil)metil)carbamato (Composto 18C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 40. Exemplo 63 (R)-Quinuclidin-3-il((2-bromo-3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5-il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)-(fenil)metil)carbamato (Composto 19C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 29 com 2- bromo-3-hidroxibenzaldeído usado na Etapa 1. Exemplo 64 (Rj>-Quinuclidin-3-il((3'-fluoro-5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etil)αmino)nonil)oxi)'{1,l '-bifenil]-3-il)(fenil)metil)cαrbαmαto (Composto 20C)
O título de composto foi preparado conforme descrito no Exemplo 40 com ácido 3-fluorofenilborônico substituindo o ácido fenilborônico na Etapa 1. Exemplo 65 (R)-QuinuclÍdín-3-il((3-((3-(4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5-il)etil)amino)butoxi)benzil)oxi)fenil)-(fenil)metil)carbamato (Composto 21C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 42 Etapa 2. Exemplo 66 (R)-Quinuclidin-3-íl((3-((3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquínolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)benzil)oxi)-fenil)(fenil)metil)carbamato (Composto 22C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 44 Exemplo 67 (3R)-3-(((Ciclohexil(3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin- 5-il)etil)αmino)nonil)oxi)fenil)metil)cαrbαmoil)-oxi)-1 -(2-oxo-2-feniletil)quinuclidin-l - lo (Composto 23C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com o Composto 1C substituindo o fR}-quinuclidin-3-il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo- 1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino)hexiloxi)-fenil)(fenil)metilcarbamato. Exemplo 68 (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-Hldroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)hexil)oxi)fenil)(tiofen-2-il)metil)carbamoil)oxÍ)-1 -(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1-io (Composto 24C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com o Composto 2C substituindo o (R)-quinuclidin-3-il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo- l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino)hexiloxi)fenil)-(fenil)metilcarbamato. Exemplo 69 (3R)-3-((((3-Fluorofenil)(3-((6-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etil)amino)hexil)oxi)fenil)metii)-carbamoil)oxi)-l -(2-OXO-2- feniletil)quinuclidin-l-io (Composto 25C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com o Composto 24B substituindo o (R)-quinuclidin-3-il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2- oxo-1,2-diidroquinoli n-5-il)etilami no) hexiloxijfenil)-(fenil) metilcarbamato. Exemplo 70 (3R)-3-((((3-((6-((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)hexil)oxi)fenil)(tiofen-3-il)metil)carbamoil)oxi)-l -(2-OXO-2- feniletil)quinuclldin-1-io (Composto 26C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com o Composto 3C substituindo o (R)-quinuclidin-3-il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo- 10 1,2-dÍÍdroquinolin-5-il)etilamino)-hexÍloxÍ)fenil)(fenil)metilcarbamato. Exemplo 71 (3R)-3-((((3-((4-((4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)butil)carbamoil)benzil)oxi)fenil)-(fenil)metil)carbamoil)oxi)-l -(2-oxo-2- feníletil)quinuclidin-l-lo (Composto 27C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com o Composto 31B substituindo o (R)-quinuclídÍn-3-ÍI(3-(6-((R)-2-hÍdroxi-2-(8-hidroxi-2- oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etila mino) hexiloxi)fenil)(fe nil) metilcarbamato. Exemplo 72 (3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)αmino)heptil)oxi)fenil)(fenil)metil)-cαrbαmoil)oxi)-l -(2-OXO-2- feniletil)quinuclidin-1 -io (Composto 28C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com o Composto 3 substituindo o (R)-quinuclldÍn-3-il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo- l,2-diidroquinolin-5-il)etilamino)hexiloxi)fenil)-(fenil)metilcarbamato. Exemplo 73 (3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)heptil)oxi)fenil)(fenil)metil)-carbamoil)oxi)-l -(3-fenllpropil)quÍnuclidin-l ■ io (Composto 29C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com o Composto 3 substituindo o (R)-quinuclidÍn-3-ÍI(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hÍdroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etilamino)hexiloxi)fenii)-(fenil)metilcarbamato e (3-bromopropil)benzeno substituindo o bromoacetofenona. Exemplo 74 (3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diÍdroquÍnolin-5- il)etil)αmino) pentil)oxi)fenil)(fenil) metil)-cαrbαmoil)oxi)-l -(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-l-io (Composto 30C)
O composto de título toi preparado conforme descrito no Exemplo 24 com o Composto 5 substituindo o (R)-quinuclidin-3-il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hÍdroxi-2-oxo- 1,2-diidroquinotin-5-il)etilamino)hexiloxi)fenil)(fenil)metÍlcarbamato. Exemplo 75 4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-íl)etil)amino)butil 1 -(4 ((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)-amino)metll)fenoxi)metil)fenil)ciclopentanocarboxilato (Composto 31C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 56 Etapa 1 à Etapa 7 com ácido 1-(p-tolil)ciclopentanocarboxílico substituindo o ácido l-(p- tolil)ciclopropanocarboxílico na Etapa 1. Exemplo 76 4-(((R)-2-Hidroxl-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)αmino)butil 1 -(4- ((3-(fenÍI((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)-amino)metil)fenoxl)metil)fenil)ciclohexanocarboxilato (Composto 32C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 56 Etapa 1 à Etapa 7 com ácido 1-(p-tolil)ciclohexanocarboxílico substituindo o ácido 1-(p- tolil)ciclopropanocarboxílico na Etapa 1. Exemplo 77 4-(((R)-2-Hldroxi-2-(8-hidroxÍ-2-oxo-l ,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 210 metil-2-(4-((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metll)fenoxi)metil)fenil)propanoato (Composto 33C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 56 Etapa 1 à Etapa 7 com ácido 2-metil-2-(p-tolil)propanóico substituindo o ácido l-(p- tolil)ciclopropanocarboxílico na Etapa 1. Síntese de derivados de ácido benzóico:
Exemplo 78 8-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)octil 3- (fenil((((R)-quinuclÍdÍn-3-iloxÍ)carbonÍI)amino)metÍI)benzoato (Composto 34C)
Etapa 1: 3-benzoilbenzoato de metila
Uma solução agitada de ácido 3-benzoilbenzóico (10,0g, 44,4mmol) e p-TSA (0,85g, 4,39mmol) no metanol (200mL) foi aquecida a 75°C durante 18 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar e o solvente evaporado em pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso, 10 saturado. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado evaporado em pressão reduzida para produzir o composto de título (9,55g, 90%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): 8 8,44 (s, 1H); 8,27 (m, 1 H); 8,01 (m, 1 H); 7,86 (m 2 H): 7,61 (m, 2 H); 7,50 (m, 2 H); 3,94 (s, 3 H). Etαpα 2: 3-(hidroxi(fenil)mefil)benzoαto de metila
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 1 Etapa 2 com 3-benzoilbenzoato de metila substituindo o (3-(S-(l,3-dioxolan-2- il)octiloxi)feníl)(fenil) meta nona. 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,07 (s, 1 H); 7,90 (m, 2 H); 7,58 (m, 1 H); 7,40-7,21 (m, 6 H); 5,87 (s, 1 H); 3,88 (s, 3 H); 2,46 (s, 1 H). Etapa 3: 3-(azido(fenil)metil)benzoato de metila
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 1 Etapa 3 com 3-(hidroxi(fenÍI)metil)benzoato de metila substituindo o (3-(8-(l,3-dioxolan-2- 10 il)octiloxi)fenil)(fenil)metanol. 'H NMR (400 MHz, CDCh): 5 8,09 (s, 1 H); 7,99 (m, 1 H); 7,50-7,20 (m, 7 H); 5,75 (s, 1 H); 3,93 (s, 3 H). Step 4: Ácido 3-(AzÍdo(fenil)metil)benzóico
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 56 Etapa 6 com 3-(azido(fenil)metil)benzoato de metila substituindo o l-(4-((3- (azido(fenil)metil)fenoxi)metil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila. :IH NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,15 (s, 1 H); 8,00 (m, 1 H); 7,56 (m, 1 H); 7,47 (m, 1 H), 7,40-7,20 (m, 5 H); 5,72 (s, 1 H). Etαpα 5: 3-(αzido(fenil)metil)benzoαto de 7-(1,3-Dioxolan-2-il)heptila N3
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 54 Etapa 1 com 3-(7-bromoheptil)-l,3-dioxolano e ácido 3-(azido(fenil)metil)benzóico substituindo o 2-(3-cloropropil)-l,3'dioxolano e o ácido 4-((35 (azido(fenil)metil)fenoxi)metil)benzóico, respectivamente. Etapa 5: 8-(((R)-2-hidroxÍ-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-ÍI)etil)amino)octil 3-(fenil(((R)-quinuclidÍn-3-iloxi)carbonll)-amino)metil)benzoato (Composto 34C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 54 Etapa 2.
Os seguintes compostos foram preparados usando o agente alquilante adequado no Exemplo 80 Etapa 5 e usando os produtos nas etapas subsequentes. Os agentes alquilantes à base de álcool foram acoplados usando as condições descritas no Exemplo 22 Etapa 2 com o álcool adequado substituindo o (4-((l,3- dÍoxolan-2-il)metil)fenil)metanol. Os agentes alquilantes à base de amina foram acoplados usando as condições descritas no Exemplo 51 Etapa 4 com a amina adequada substituindo o éter dietílico de 4-amino-butiraldeído.
Exemplo 79 3-fenil-2-(4-((3-(fenil((((R)-quÍnuclidin-3-iloxi)cαrbonil)αmino)metil)fenoxi)metil)benzαmido)propαnoαto (Composto 43C)
Etapa 1: Etapa 1: N-((3-hidroxifenil)(fenil)metil)formamida 
3-Hidroxibenzofenonα (25g, 126,1 mmol) em formamida (130mL, 3,3mmol) fol aquecido a 180°C durante 18 horas. A reação foi deixada resfriar levemente, então, derramada em água gelada com gelo e agitada durante 30 minutos, filtrada e lavada com água. O sólido foi agitado em água (60mL) e etanol (60mL) e aquecido a 50°C durante 1 hora, então, deixado resfriar. O sólido foi filtrado e lavado com água para fornecer o composto de título (33,94g; 118%). 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,39-7,28 (m, 5 H); 7,21-7,13 (m, 1 H); 6,79 (d, J = 7,78 Hz, 1 H); 6,73-6,68 (m, 2 H); 5,45 (s, 1 H). Etapa 2: Cloridrαto de 3-(Amino(fenil)metil)fenol
Metanol (125mL) foi resfriado a 0°C e cloreto de acetila (17,8mL) adicionado em gotas para fornecer uma solução a 2M de hidrogênio cloreto metanólico. N-((3- hidroxifenil)(fenil)metil)formamida foi agitada a 40°C durante 1,5 horas com o hidrogênio cloreto metanólico a 2M. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo redissolvido em metanol e o solvente removido sob pressão reduzida. Esse processo foi repetido três vezes para fornecer o composto de título (29,09g, 97,9%). :IH NMR (400 MHz, DMSO-dó): δ 9,76 (s, 1 H); 9,07 (s, 3 H); 7,59-7,53 (m, 2 H); 7,517,37 (m, 3 H): 7,26 (t, J = 7,89 Hz, 1 H); 6,99 (d, J = 7,75 Hz, 1 H); 6,90 (t, J = 1,97 Hz, 1 H); 6,81 (dd, J = 8,10, 2,32 Hz, 1 H); 5,58 (d, J = 5,82 Hz, 1 H). Etapa 3: ferc-Butil (3-hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato
Cloridrαto de 3-(Amino(fenil)metil)fenol (29,09g, 123,4mmol) em diclorometano (450mL) foi resfriado a 0°C e diisopropiletilamina (65,9mL, 370,2mmol) e di-ferc-butil bicarbonato (59,2g, 271,5mmol) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada a 0°C durante 2 horas, então, à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido e o composto purificado através de um tampão de sílica, com eluição de 0-20% de acetato de etila em iso-hexano para fornecer um óleo preto. A esta mistura no metanol (300mL) foi adicionado carbonato de potássio (51g, 370,2mol) e agitado em temperatura ambiente durante 16 horas. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado em pressão reduzida e o resíduo redissolvido em acetato de etila (370mL). Sílica (73g) foi adicionado e a suspensão foi agitada durante 30 minutos, filtrada e bolo do filtro lavado com acetato de etila adicional. O filtrado foi evaporado à secura. O resíduo sólido escuro foi dissolvido em acetato de etila (200mL) foi carvão vegetal adicionado e a suspensão foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A suspensão foi filtrada através de celite e o solvente removido em pressão reduzida. O sólido escuro foi dissolvido em diclorometano e íso-hexano adicionado, então, o solvente evaporado (repetido 3 vezes) para fornecer o composto de título (34,81 g, 92%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,36-7,16 (m, 6 H); 6,80 (d, J = 7,79 Hz, 1 H); 6,74-6,69 (m, 2 H); 5,83 (s, 1 H); 5,15 (s, 1 H); 1,53-1,30 (s, 9 H). Etapa 4: 4-((3-{{{ferc-butoxicarbonil)amino)(fenil)metil)fenoxÍ)metil)benzoato de metila
Uma mistrua de terc-butil (3-hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato (3,20g, 10,7mmol), 4-(bromometil)benzoato de metila (2,70g, ll,8mmol) e carbonato de potássio (2,20g, 16,lmmol) em acetonitrila (54mL) foi agitado em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo dividido entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila adicional e os extratos orgânicos combinados, secos com sulfato de magnésio anidro, filtrados e o solvente evaporado em pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do acetato de etila e íso-hexano para produzir o composto de título (3,25g, 68%). iH NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,347,20 (m, 6 H): 6,90-6,81 (m, 3 H); 5,87 (s, 1 H): 5,13 (s, 1 H); 5,07 (s, 2 H); 3,92 (s, 3 H); 1,44 (s,9H). Etαpα 5: Cloridrαto de metil 4-((3-(αmino(fenil)metil)fenoxi)-metil)benzoαto
A uma solução de 4-((3-(((terc-butoxicarbonil)amino)- (fenil)metil)fenoxi)metil)benzoato de metila (3,21g, 7,20mmol) em metanol (36mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio em dioxano (4M, 9,0 mL, 36mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido em pressão reduzida para produzir o composto de título (2,65g, > 95%). ’H NMR (400 MHz, CDCh): δ 9,21 (s, 2 H); 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 2 H); 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2 H); 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 2 H); 7,49-7,34 (m, 5 H); 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,06 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1 H); 5,64 (s, 1 H); 5,28 (s, 2 H); 3,91 (s, 3 H). Etapa 6: 4-((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato de metila
O composto de títutlo foi preparado como no Exemplo 1 Etapa 5 com cloridrαto de metil 4-((3-(amino(fenil)metil)fenoxi)metil)benzoato substituindo o (3-(8- (1,3-dioxolan-2-il)octiloxi)fenil)(fenil)metanamina. Etapa 7: Ácido 4-((3-(Fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxÍ)carbonil)amino)- metil)fenoxi)metil)benzóico
A uma solução agitada de 4-((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato de metila (2,27g, 4,50mmol) em THF (23mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de lítio (2,DM, 9,0ml, 18,0mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O pH da mistura de reação foi ajustado para 6 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 4M, A mistura foi, então, extraída com acetato de etila metanólico a 10% (x2) e os extratos orgânicos combinados evaporados em temperatura reduzida. O resíduo foi, então, dissolvido em etanol e re-evaporado em pressão reduzida para produzir o composto de título (1,85g, 84%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dó): δ 8,41 (d, J = 9,4 Hz, 1 H); 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 2 H); 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,42-7,26 (m, 6 H); 7,09 (s, 1 H); 7,02- 6,9! (m, 2 H); 5,87 (d, J = 9 Hz, 1 H); 5,21 (s, 2 H); 4,76 (s, 1 H); 3,98-2,72 (m, 6 H); 2,12-1,54 (m, 5 H). Etapa 8: (S)-3-(l,3-Dioxolan-2-il)propil 2-amino-3-fenilpropanoato
O composto de título foi preparado em duas etapas. Boc-Phe-OH foi reagido com 2-(3-cloropropil)-l,3-dioxolano, de acordo com o Exemplo 10 Etapa 1 e o produto subsequente reagido com cloreto de hidrogênio em dioxano, de acordo com o Exemplo 79 Etapa 5. Etapa 9: 2S)-4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dÍidroquinolin-5- il)etil)amino)butil 3-fenÍI-2-(4-((3-(feníl((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)-benzamido)propanoato (Composto 43C)
O composto de título foi preparado em três etapas. O produto do Exemplo 79 Etapa 7 foi acoplado ao produto do Exemplo 79 Etapa 8 usando o método descrito no Exemplo 51 Etapa 4. O produto subsequente foi, então, usado nos métodos do Exemplo 1 Etapa 6, seguido pelo Exemplo 1 Etapa 7. Exemplo 80 (RJ-Quinuclidin-3-il((3-((3-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5-il)etil)αmino)etil)fenil)-l,2,4-oxαdiαzol-5- il)metoxi)fenil)(fenil)metil)carbamato (Composto 44C)
Etapa 1: 4-((l,3-Dioxolan-2-il)metil)benzonítrila
A uma solução agitada de 4-(2-hidroxietil)benzonitrila (l,09g, 7,41 mmol) em DCM (20mL) foi adicionado Dess-Martin Periodinane (3,77g, 8,84mmol) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Uma mistura 1:1 de hidrogênio de carbonato de sódio aquoso, saturado e tiossulfato de sódio saturado foi adicionada e a mistura bifásica agitada durante 1 hora. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com DCM adicional (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro e o solvente evaporado em pressão reduzida. O material cru foi dissolvido em tolueno (40mL) e etilenoglicol (2,29g, 37,05mmol) e ácido p-toluenosulfônico (0,14g, 0,74mmol) adicionado. A mistura foi aquecida sob condições de Dean e Stark durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre bicarbonato de sódio aquoso, saturado e acetato de etila. A fase orgânica foi removida e a fase aquosa extraída com acetato de etila adicional (x3). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro e o solvente evaporado em pressão reduzida para produzir o composto de título (1,40g, 99%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): 6 7,69-7,53 (m, 2 H); 7,48-7,34 (m, 2 H); 5,08 (t, J = 4,5 Hz, 1 H); 3,94-3,81 (m, 4 H); 3,03 (t, J = 4,5 Hz, 2 H). Etapa 2: 4-((l ,3-Dioxolan-2-il)metil)-N’-hidroxÍbenzimidamida
A uma solução de 4-((l ,3-dioxolan-2-il)metil)benzonitrila (1,40g, 7,41mmol) em etanol (10mL) foi adicionada hidroxilamina aquosa a 50% (5mL) e a mistura resultante aquecida a 80°C durante 16 horas. O solvente foi evaporado em pressão reduzida e o resíduo dividido entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi removida e a fase aquosa extraída com acetato de etila adicional (x2). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro e evaporados em pressão reduzida para produzir o composto de título (l,21g, 73%). :IH NMR (400 MHz, DMSO-dó): 6 9,57 (s, 1 H); 7,62-7,49 (m, 2 H); 7,34-7,23 (m, 2 H); 5,76 (s, 2 H); 5,03-4,90 (m, 1 H); 3,95-3,66 (m, 4 H); 2,91 (dd, J= 16,6, 4,9 Hz, 2 H). Etapa 3: terc-butil ((3-((3-(4-((l,3-Dioxolan-2-il)metil)fenil)-l,2,4-oxadiazol-5- ii)metoxi)fenil)(fenil)metil)carbamato
A uma solução agitada de 4-((l ,3-dioxolan-2-il)metil)-N’-hidroxibenzimidamida (0,747g, 3,35mmol) e ácido 2-(3-(((ferc-butoxicarbonÍI)amino)(fenil)metil)fenoxi)acético (Exemplo 59 Etapa 2, l,0g, 2,79mmol)) em acetonitrila (5mL) foi adicionado cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,8g, 4,18mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com piridina (ImL) e aquecida a 150°C durante 30 minutos em um microondas. A reação foi diluída com salmoura saturada e extraída com acetato de etila (x3). As frações orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e o solvente evaporado em pressão reduzida. O material usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional (1,01 g, 65%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,04-7,96 (m, 2 H); 7,45-7,37 (m, 2 H); 6,96-6,88 (m, 3 H); 5,88 (s, 1 H); 5,29 (s, 2 H); 5,19-5,07 (m, 2 H); 3,98-3,80 (m, 4 H); 3,03 (d, J = 4,6 Hz, 2 H); 1,44 (s, 9 H). Etapa 4: (3-((3-(4-(2,2-dimetoxietil)fenil)-1,2,4-oxadiazoi-5- il)metoxi)fenil)(fenil)metanamina
Cloreto de hidrogênio em díoxano (4,0M, 5mL, 24mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil ((3-((3-(4-((1 ,3-dioxolan-2-il)metil)fenil)-l ,2.4-oxadiazol-5- il)metoxi)fenil)(fenil)metiljcarbamato (1,01 g, l,85mmol) em metanol (5mL) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado em pressão reduzida e o resíduo carregado em um cartucho SCX-2. O cartucho foi eluído com metanol (oito volumes de coluna) seguido por amônia/metanol. As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas em pressão reduzida para produzir o composto de título (0,796g, 96%). >H NMR (400 MHz, CDCh): 6 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,42-7,15 (m, 8 H); 7,12-7,01 (m, 2 H); 6,88 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 1 H); 5,34-5,27 (m, 2 H); 5,19 (s, 1 H); 4,60-4,54 (m, 1 H); 3,38-3,31 (m, 6 H); 2,98 (d. J = 5,6 Hz, 2 H). Etapa 5: (R)-quinuclidin-3-il((3-((3-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etil)amÍno)etil)fenil)-l ,2,4-oxadiazol-5- ll)metoxi)fenil)(fenil)metil)carbamato (Composto 44C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 1 Etapa 5, 6 e 7. Exemplo 81 (R)-QuinuclidÍn-3-il((5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin- 5-il)etil)amino)nonil)oxi)piridin-3-il)(fenil)metil)carbamato (Composto 45C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 10 com 5- hidroxinicotínaldeído substituindo o 3-hidroxibenzaldeído na Etapa 1 e brometo de fenil magnésio substituindo o brometo de 2-tienilmagnésio na Etapa 2. Exemplo 82 (R)-Quinuclidin-3-il((3-fluorofenil)(5-(((9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hÍdroxÍ-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etil)αmino)nonil)oxi)piridin-3-il)metil)cαrbαmαto (Composto 46C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 10 com 5- 5 hidroxinicotinaldeído substituindo o 3-hidroxibenzaldeído na Etapa 1 e o brometo de 3-fluorofenil magnésio substituindo o brometo de 2-tienilmagnésio na Etapa 2. Síntese de diastereoisômeros simples
Exemplo Quiral 1 (R)-Quinuclidin-3-il((3-((6-(((R)-2-hidroxi-2-(8-liidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin- 5-il)etil)amino)hexil)oxÍ)fenil)(fenil)’metil)carbamato (composto 41 B)
Etapa 1: N’((3-hidroxifenil)(fenil)metil)formamida
3-Hidroxibenzofenona (25g, 126,lmmol) em tormamida {130mL, 3,3mmol) foi aquecido a 180°C durante 18 horas. A reação foi deixada para resfriar levemente, então, derramada em água gelada com gelo e agitada durante 30 minutos, filtrada e lavada com água. O sólido foi agitado em água (60mL) e etanol (60mL) e aquecido a 50°C durante 1 hora, então, deixado para resfriar. O sólido foi filtrado e lavado com água para fornecer o composto de título (33,94g; 118%). 'H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): 8 7,39-7,28 (m, 5 H); 7,21-7,13 (m, 1 H); 6,79 (d, J = 7,78 Hz, 1 H); 6,73-6,68 (m, 2 H); 5,45 (s, 1 H). Etapa 2: Cloridrato de 3-(AmÍno(fenil)metil)fenol
Metanol (125mL) foi resfriado a 0°C e cloreto de acetila (17,8mL) adicionado em gotas para fornecer uma solução a 2M de hidrogênio cloreto metanólico. N-((3- hidroxifenil)(fenil)metil)formamida foi agitado a 40°C durante 1,5 horas com o cloreto de hidrogênio metanólico a 2M. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo redissolvido em metanol e o solvente removido sob pressão reduzida. Esse processo foi repetido três vezes para fornecer o composto de título (29,09g, 97,9%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-dé): δ 9,76 (s, 1 H); 9,07 (s, 3 H); 7,59-7,53 (m, 2 H): 7,517,37 (m, 3 H); 7,26 (t, J = 7,89 Hz, 1 H); 6,99 (d, J = 7,75 Hz, 1 H); 6,90 (t, J = 1,97 Hz, 1 H); 6,81 (dd, J = 8,10, 2,32 Hz, 1 H); 5,58 (d, J = 5,82 Hz, 1 H).Etapa2a: Síntese de Mandelato de 3-(Amino(fenll)metil)fenol enantiomerlcamente puro (enantiômero de rápida eluição) 3-(Amino(fenil)metil)fenol (878g, 4,4mol) foi dissolvido em 17,51 de iPrOH e aquecido ao refluxo. À mistura uma solução de ácido R-mandélico (737g, 4,8mol) em 1760ml de iPrOH foi inserida em gotas. A mistura foi colocada em refluxo durante lh e, então, deixada resfriar para 10°C (durante a noite). O precipitado foi filtrado, lavado com iPrOH gelado e seco em estufa a vácuo a 35°C. O sal coletado foi colocado em refluxo em iPrOH a 95% durante lh, então, lentamente resfriado para 70°C (início da cristalização) e agitado em temperatura constante durante 5h. A mistura foi deixada resfriar para 10°C durante a noite. O sólido foi filtrado, lavado com iPrOH gelado e seco em estufa a vácuo a 35°C.
Análises quirais foram feitas com relação à amina livre (o sal tratado com bicarbonato de sódio, extraído com AcOEt e a camada orgânica concentrada). Chiralpak IC, 4,6mmx250mm - (A) Etanol + 0,1% de TEA (B) Hexano + 0,1% de TEA fluxo: 1 ml/min. (10% de A; 90% de B) ee >99% tempo de retenção 10,58 min. 'H NMR (600 MHz, dó-DMSO) 4,65 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 6,70 (m, 1H, Ar), 6,82 (m, 1H, Ar), 6,86 (m, IH, Ar), 7,12 (m, IH, Ar), 7,18 (m, IH, Ar), 7,23-7,29 (m, 3H, Ar), 7,33-7,38 (m, 4H, Ar), 7,42 (m, 2H, Ar).
Uma amostra de amina foi convertida no cloridrato correspondente.
Uma amostra de amina foi convertida nos derivados de BOC correspondentes, conforme descrito na Etapa 3 seguinte e analisada por HPLC quiral que confirmou tempo de retenção idêntico de BOC de enantiômero de eluição rápida protegido.Etapa2b: Síntese de AAandelato de 3-(Amino(fenil)metil)fenol enantiomericamente puro (enantiômero de eluição lenta)
O produto foi preparado conforme descrito na Etapa 2a usando ácido S- mandélico. ee >99% tempo de retenção 16,37 min.
Uma amostra de amina foi convertida no cloridrato correspondente.
Uma amostra de amina foi convertida nos derivados de BOC correspondentes, conforme descrito na Etapa 3 seguinte e analisada por HPLC quiral que confirmou tempo de retenção idêntico de BOC de enantiômero de eluição lenta protegido. Etapa 3: ferc-Butil (3-hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato
Cloridrato de 3-(Amino(fenil)metil)fenol (29,09g, 123,4mmol) em diclorometano (450mL) foi resfriado a 0°C e diisopropiletilamina (65,9mL, 370,2mmol) e di-terc-butil dicarbonato (59,2g, 271,5mmol) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada a 0°C durante 2 horas, então, à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido e o composto purificado através de um tampão de sílica, com eluição de 0-20% de acetato de etila em iso-hexano para fornecer um óleo preto. A esta mistura no metanol (300mL) foi adicionado carbonato de potássio (51 g, 370,2mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 16 horas. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado em pressão reduzida e o resíduo redissolvido em acetato de etila (370mL). Sílica (73g) foi adicionado e a suspensão foi agitada durante 30 minutos, filtrada e bolo do filtro lavado com acetato de etila adicional. O filtrado foi evaporado à secura. O resíduo sólido escuro foi dissolvido em acetato de etila (200mL) carvão vegetal foi adicionado e a suspensão foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A suspensão foi filtrada através de celite e o solvente removido. O sólido escuro foi dissolvido em diclorometano e iso-hexano adicionado, então, o solvente evaporado (repetido 3 vezes) para fornecer o composto de título (34,8lg, 92%). ’H NMR (400 MHz, CDCh-d): 8 7,36-7,16 (m, 6 H); 6,80 (d, J = 7,79 Hz, 1 H); 6,746,69 (m, 2 H); 5,83 (s, 1 H); 5,15 (s, 1 H); 1,53-1,30 (s, 9 H).Etapa 4: Resolução da mistura racêmica nos primeiro e segundo isômeros de eluição
A mistura racêmica foi purificada por SFC usando uma coluna CHIRALPAK® AD 20 μM 250 x HOmm usando n-heptano/2-propanol/dietilamina (60/40/0,1) como eluente com uma taxa de fluxo de 570 ml/min. a 25°C. A partir de 54,lg de material cru, o primeiro enantiômero de eluição (Rt = 4,5 min., 26,7g, >99,9% e.e.) e o segundo isômero de eluição (Rt = 8,5-8,6 min., 23,9 g, 99,2 e.e.) foram separados.Etapa 5: ferc-Butil ((3-((5-(l,3-dioxolan-2-il)pentil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato
Carbonato de potássio (0,566g, 4,10mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil (3-hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato (derivado do primeiro isômero de eluição, 0,61 4g, 2,05mmol) em acetonitrila (6mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e 2-(5-bromopentil)-l ,3-dioxolano (0,549g, 2,46mmol) adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 20 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar e diluída com água e DCM. A mistura foi derramada através de um frit hidrofóbico e a fase orgânica foi evaporada em pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição de 100% de íso-hexano a 10% de acetato de etila de íso-hexano para produzir um composto de título como um óleo incolor (0,503g, 56%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,34-7,13 (m, 6 H); 6,81-6,76 (m, 3 H); 5,85 (br s, 1 H); 5,10 (br s, 1 H); 4,86 (t, J = 4,8 Hz, 1 H); 3,97-3,83 (m, 6 H); 1,78-1,66 (m, 4 H); 1,50-1,44 (m, 4 H), 1,30 (s, 9 H). Etαpα 6: (3-((6,6-Dimetoxihexil)oxi)fenil)(fenil)metαnαminα
A uma solução de ferc-butil ({3-((5-(l ,3-dioxolan-2- il)pentil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato (0,483g, l.lOmmol) em metanol (4mL) fol adicionado cloreto de hidrogênio em dioxano (4M, 4mL, lómmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. O solvente foi evaporado em pressão reduzida e o resíduo carregado em um cartucho SCX-2. O cartucho foi eluído com metanol (oito volumes de coluna) seguido por amônia/metanol. As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas em pressão reduzida para produzir o composto de título como um óleo incolor (0,322g, 85%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): 8 7,38-7,18 (m, 6 H); 6,94-6,92 (m, 2 H); 6,73-6,73 (m, 1 H); 5,17 (s, 1 H); 4,38 (t, J = 5,6 Hz, 1 H); 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2 H); 3,32 (s, 6 H); 1,80-1,73 (m, 4 H); 1,65-1,60 (m, 2 H); 1,49-1,40 (m, 4 H).Etapa 7: (R)-quinuclidin-3-il((3-((6-(((R)-2-hÍdroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ÍI)etil)amino)hexil)oxi)fenil)(fenil)-metil)carbamato (composto 41 B)
O composto de título foi preparado usando a Etapa 5, 6 e 7 do Exemplo 1. Exemplo Quiral 2 (R)-QuinuclÍdÍn-3-il((3-((6-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxÍ-2-oxo-l,2-diidroquinolin- 5-il)etil)amino)hexil)oxi)fenil)(fenÍI)-metil)carbamato (composto 428)
O composto de título foi preparado conforme no Exemplo Quiral 1 com o segundo isômero de eluição da Etapa 4 usado na Etapa 5. Exemplo Quirαl 3 (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hldroxÍ-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etil)αmino)hexil)oxi)fenil)(fenil)nrietil)-cαrbαmoil)oxi)-l-(2-oxo-2-feniletil)quinuclidin- 1-io (composto 43B)
O composto de título foi preparado conforme no Exemplo 24 com o Exemplo Quirαl 1 substituindo o (R)-quÍnuclidin-3-il(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etilamino)hexiloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato. Exemplo Quirαl 4 (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l ,2-diidroquinolin-5- 10 il)etil)amino)hexÍI)oxÍ)fenil)(fenil)metil)-carbamoil)oxi)-l-(2-oxo-2.feniletil)quinuclidin- 1 -io (composto 448)
O composto de título foi preparado conforme no Exemplo 24 com o Exemplo Quirαl 2 substituindo o (R)-quinuclidin-3-il(3-(6-((R)*2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etilamino)hexiloxi)fenil)-(fenil)metilcarbamato. Exemplo Quirαl 5 4-(({R)-2-Hídroxi-2-(8-hidroxÍ-2-oxo-l ,2-dÍÍdroquÍnolÍn-5-Íi)etil)amino)butil 4- ((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)-amino)metil)fenoxi) metil) benzoato (composto 458)
Etαpα 1: 3-(l ,3-Dioxolαn-2-il)propil 4-(hidroximetil)benzoate
A uma solução agitada de ácido 4-hidroximetilbenzóico (3,33g, 21,9mmol) em DMF (100mL) foi adicionado carbonato de potássio (5,67g, 41,04mmol) seguido por 2- (3-bromopropil)-l,3-dioxolano (3,0g, 19,9mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada sequencialmente com água e duas vezes com salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e o filtrado evaporado em pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição de 100% de iso-hexano a 100% de acetato de etila de iso-hexano para produzir um composto de título como um óleo incolor (2,55g, 48%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): 5 8,06-7,98 (m, 2 H); 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 4,96-4,88 (m, 1 H); 4,77 (d, J = 4,0 Hz, 2 H); 4,36 (t, J = 6,4 Hz, 2 H); 4,02-3,94 (m, 2 H); 3,92-3,81 (m, 2 H); 1,96-1,80 (m, 4 H). Etapa 2: 3-(l ,3-Dioxolan-2-il)propil 4-((3-(((ferc-butoxicarbonil)amino)(fenil)metil)fenoxi)metil)benzoate
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 22 Etapa 2 com 3-(l,3-dioxolan-2-il)propil 4-(hidroximetil)benzoato e terc-butil (3- hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato (primeiro isômero de eluição do Exemplo Quiral 1 Etapa 4) substituindo o (4-((l ,3-dioxolan-2-il)metil)fenil)metanol e 3- hidroxibenzofenona, respectivamente. 'H NMR (400 MHz, CDCh): 5 8,04-8,02 (m, 2 H); 7,47-7,45 (m, 2 H); 7,33-7,21 (m, 6 H); 6,88-6,84 (m, 3 H); 5,87 (br s. 1 H); 5,15 (br s, 1 H); 5,08 (s, 2 H); 4,95-4,93 (m, 1 H); 4,38-4,35 (m, 2 H); 4,10-3,97 (m, 2 H); 3,88-3,85 (m, 2 H); 1,94-1,90 (m, 2 H); 1,86-1,83 (m, 2 H), 1,30 (s, 9 H). Etαpα 3: Cloridrato de 3-(l ,3-Dioxolan-2-il)propil 4-((3-(a mi no(fenil)metil)fenoxi) metil) benzoate
Cloreto de hidrogênio em dioxano (4,0M, 6,mL, 24mmol) foi adicionado ao 3- (l,3-dioxolan-2-il)propil 4-((3-(((terc-butoxicarbonil)amino)(fenil)- metil)fenoxi)metil)benzoato (0,756g, l,38mmol) e a solução resultante fol agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado em pressão reduzida para produzir o composto de título (0,750g, 100%). Etapa 4: 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4- ((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metÍI)fenoxi)metil)benzoato (composto 10 45B)
O composto de título foi preparado usando a Etapa 5, 6 e 7 do Exemplo 1. Exemplo Quiral 6 4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4-{(3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)-amino)metil)fenoxi)metii)benzoato (composto 46B)
O material de título foi preparado conforme descrito no Exemplo Quiral 5 com terc-butil (3-hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato (segundo isómero de eluição do Exemplo Quiral 1 Etapa 4) substituindo o terc-butyl (3- hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato (primerio isômero de eluição do Exemplo Quiral 1 Etαpα 4) nα Etαpα 2.
Um método alternativo para preparar o intermediário A principal no Exemplo Quiral 5 ou Exemplo Quiral 6 é detalhado abaixo. O exemplo abaixo detalha o uso do segundo isômero de eluição derivado do Exemplo Quiral 1 Etapa 4.
Etapa 1: 4-((3-(((terc-butoxicarbonil)amino)-(fenil)metil)fenoxi)metil)benzoato de metila
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 106 Etapa 4 com o segundo isômero de eluição do Exemplo Quiral 1 Etapa 4 substituindo o terc- butyl (3-hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato. 10 'H NMR (400 MHz, CDCh): 8 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,34 7,20 (m, 6 H); 6,90-6,81 (m, 3 H); 5,87 (s, 1 H): 5,13 (s, 1 H); 5,07 (s, 2 H); 3,92 (s, 3 H): 1,44 (s, 9 H). Etapa 2: Ácido 4-((3-(((terc-Butoxicarbonil)amino)(fenil)metil)-fenoxi)metil)benzóico
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 81 Etapa 7 com 4-((3-(((terc-butoxicarbonil)amino)(fenil)metil)fenoxi)-mefil)benzoato de metila substituindo o 4-((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato de metila. >H NMR (DMSO-dà): 6 7,94 (3 H, m), 7,54 (2 H, d, J = 7,97 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 7,98 5 Hz), 7,37-7,15 (5 H, m), 7,02 (1 H, s), 6,96-6,84 (2 H, m), 5,79 (1 H, d, J = 9,68 Hz), 5,16 (2 H, s), 1,39 (9 H, s) Etapa 3: 3-(1,3-Dioxolan-2-il)propil 4-((3-(((terc - butoxicarbonil)amino)(fenil)metil)fenoxi)metil)benzoate
O composto de título foi preparado a partir do ácido 4-((3-(((terc- 10 butoxicarbonil)amino)(fenil)metil)fenoxi)metil)benzóico e 2-(3-cloropropil)-l,3-dioxolano de acordo com o método do Exemplo Quiral 5 Etapa 1. ;1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,04-8,02 (m, 2 H); 7,47-7,45 (m, 2 H); 7,33-7,21 (m, 6 H); 6,88-6,84 (m, 3 H); 5,87 (br s, 1 H); 5,15 (br s, 1 H); 5,08 (s, 2 H); 4,95-4,93 (m, 1 H); 4,38-4,35 (m, 2 H); 4,10-3,97 (m, 2 H); 3,88-3,85 (m, 2 H); 1,94-1,90 (m, 2 H); 1,86-1,83 (m, 15 2 H), 1,30 (S, 9 H),
Os compostos seguintes foram criados usando essa síntese alternativa começando do segundo isômero de eluição de terc-butil (3- hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato usando o agente alquilante adequado na Etapa 1.
Exemplo Quiral 7 5-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxÍ-2-oxo-l,2-dÍidroquinolin-5-il)etÍI)amino)pentil 2-(3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)-carbonil)amino)metil)fenoxi)acetato (Composto 53C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Composto 9C, mas 5 começando com o segundo isômero de eluição do Exemplo Quiral 1 Etapa 4. Exemplo Quiral 8 5-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil 2-(3- {fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)-carbonil)amino)metil)fenoxi)acetato (Composto 54C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Composto 9C, mas começando com o primeiro isômero de eluição do Exemplo Quiral 1 Etapa 4. Exemplo Quiral 9 6-(((R)-2-HidroxÍ-2-(8-hidroxl-2-oxo-1,2-diidroquinolÍn-5-il)etil)amino)hexit 2-(3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)-amino)metil)fenoxi)acetato (Composto 55C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 59, mas começando com o segundo isômero de eluição do Exemplo Quiral 1 Etapa 4. Exemplo Quiral 10 6-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)hexil 2-(3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)-amino)metil)fenoxi)acetato (Composto 56C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 59, mas 10 começando com o primeiro isômero de eluição do Exemplo Quiral 1 Etapa 4. Exemplo Quiral 11 (R)-Quinuclidin-3-il((3-((4-((3-(((R)-2-hidroxl-2-(8-hÍdroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin-5-il)etil)amino)propil)carbamoil)benzil)oxi)-fenil)(fenil)metil)carbamato (Composto 57C)
Etαpα 1: Ácido 4-((3-(Fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metn)benzóico
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 79 Etapas 4-7 com o segundo isômero de eluição do Exemplo Quiral 1 Etapa 4 substituindo o ferc-butyl (3-hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato na Etapa 4. Etapa 2: (R)-QuinuclidÍn-3-il((3-{(4-((3,3-dietoxipropil)carbamoil)benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato
A uma solução agitada de ácido 4-((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzóico (0,300g, 0,57mmol) em DMF (2,5mL) foram adicionados HATU (0,262g, 0,69mmol) e diisopropiletilamina (0,250mL, l,43mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. 1-Amino-3,3-dietoxipropano (0,139mL, 0,86mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio saturado e salmoura (x2). A fase orgânica foi extinguida com sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente evaporado em pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição de 100% de íso-hexano a 100% de acetato de etila em íso-hexano para produzir o composto de título (0,347g, 99%), usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 3: (R)-quinuclidin-3-ii((3-((4-((3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hídroxi-2-oxo-l,2- diidroquinolin’5-il)etil)amino)propil)carbamoil)-benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 1 Etapa 6 e Etapa 7.
Os compostos a seguir foram preparados no mesmo modelo que o Exemplo Quirαl 11 usando a amina adequada na Etapa 2
As αminαs dos Compostos 59C, 60C, 61C, 65C e 66C foram preparados conforme descrito abaixo [exemplificado com relação à amina do Composto 60C);
N-Benzilmetialmina (1 equivalente), 2-(2-bromoetil)-l ,3-dioxalano (1,5 equivalentes) e carbonato de potássio (1,5 equivalentes) em acetonitrila [0,4 M) foi aquecido a 80°C durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada sequencialmente com água e salmoura aquosa saturada. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente evaporado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em um cartucho SCX-2. O material foi submetido ao procedimento descrito na síntese de (R)-5-(2- Amino-1 -(fere- butildimetilsililoxi)etil)-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona.
A amina do Composto 62C foi preparada pelo ácido trans-4-(((fere- butoxicarbonil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico alquilante com 2-(3-cloropropil)- 1,3-dioxolano, de acordo com o protocolo no Exemplo 54 Etapa 1, seguido pela remoção do grupo protetor de acordo com o protocolo no Exemplo 81 Etapa 5.
A amina do Composto 63C foi preparada através do acoplamento do ácido (S)-3-[(ferc-butoxicarbonil)amino)-4-metoxi-4-oxobutanóico e 2,2-dimetoxi-N- metiletanamina, de acordo com o protocolo no Exemplo Quirαl 11 Etapa 2, seguida pela remoção do grupo protetor, de acordo com o protocolo no Exemplo 81 Etapa 5.
Os seguintes compostos foram preparados em um modelo semelhante ao Exemplo Quirαl 11, mas usando o álcool adequado (aquecido a 60°C) na Etapa 2.
O álcool exigido para preparar o Composto 67C foi preparado conforme descrito em Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu. 101153000, 2 de abril de 2008.
O álcool exigido para preparar os Compostos 68C e 69C foi preparado a partir 5 da amina e do ácido clorídrico necessários.
O álcool exigido para preparar os Compostos 70C e 71C foi preparado a partir do álcool e do ácido clorídrico necessários.
O álcool exigido para preparar os Compostos 72C e 73C foi preparado a partir do etilenoglicol e do brometo necessário. Exemplo Quiral 12 3-(3-(Fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)-fenoxi)propÍI 4-(2-(((R)-2- hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-ÍI)etil)amino)etil)benzoato (Composto 75C)
Etapa 1: 3-(3-(((ferc-Butoxicarbonil)amino(fenil)metil)-fenoxi)propil benzoate
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 22 Etapa 3 com 3-hidroxipropil benzoato [preparado conforme destacado em Organic & Biomolecular Chemistry [Química Orgânica e Biomolecular], 8(24), 5505-5510; 2010) e o ferc-butil ((3-hidroxifenil)(fenil)metil)carbamato [derivado do segundo isômero de eluição do Exemplo Quiral 1 Etapa 4) substituindo o (4-(( 1,3-dioxolan-2- il)metil)fenil)metanol e 3-hidroxibenzofenona, respectivamente. >H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,03 (d, J = 7,7 Hz, 2 H); 7,60-7,52 (m, 1 H); 7,48-7,40 [m, 2 H); 7,35-7,19 (m, 6 H);6,85-6,76 (m, 3 H); 5,86 (s, 1 H); 5,13 (s, 1 H); 4,54-4,47 (m, 2 H); 4,16-4,05 (m, 2 H); 2,29-2,19 (m, 2 H); 1,43 (s, 9 H). Etapa 2: Cloridrαto de 3-(3-(Amino(fenil)metil)fenoxi)propil benzoate
O cloreto de hidrogênio em dioxano (4M, 3,30mL, 13,2mmol) foi adicionado ao 3-(3-(({ferc-butoxicarbonil)amino)(fenil)metil)fenoxi)propil benzoato (0,359g, 0,78mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado em pressão reduzida para produzir o composto de título (0,27lg, 88%). ’H NMR [400 MHz, DMSO-d6): 5 8,95 (s, 3 H); 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 2 H); 7,71-7,63 (m, 1 H); 7,52 (dd, J = 15,3, 7,6 Hz, 4 H); 7,46-7,29 (m, 4 H); 7,17 (s, 1 H); 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1 H);5,60(s, 1 H); 4,47-4,40 (m, 2 H); 4,18-4,1 1 (m, 2 H); 2,24-2,16 (m, 2 H). Etαpα 3: 3-(3-(Fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)cαrbonil)αmino)metil)fenoxi)propil benzoate
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 1 Etapa 5 com cloridrato de 3-(3-(amino(fenil)metil)fenoxi)propil benzoato substituindo o (3-(8- (1,3-dioxolan-2-il)octiloxl)fenÍI)(fenil)metanamina. iH NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,05-8,00 (m, 2 H); 7,60-7,53 (m, 1 H); 7,48-7,40 (m, 2 H); 7,37-7,29 (m, 2 H); 7,28-7,18 (m, 4 H); 6,88-6,78 (m, 3 H); 5,91 (s, 1 H); 5,31 (s, 1 H); 4,72 (s, 1 H); 4,54-4,47 (m, 2 H); 4,16-4,06 (m, 2 H); 3,20 (s, 1 H); 2,93-2,63 (s, 4 H); 2,282,19 (m, 2 H); 2,03-1,48 (br, 6 H). Etapa 4: (R)-Quinuclidin-3-il((3-(3-hidroxipropoxi)fenil)-(fenil)metil)carbamato
A uma solução agitada de 3-(3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)propil benzoato (0,370g, 0,72mmol) em metanol (3,6mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (0,060g, l,44mmol) em água (1,2mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Hidróxido de lítio monoidratado adicional (0,060g, l,44mmol) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante um adicional de 16 horas. A mistura de reação foi aquecida a 40°C durante 3,5 horas e deixada resfriar. O solvente foi evaporado em pressão reduzida e o resíduo dividido entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi ainda extraída com acetato de etila (x2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com carbonato de potássio aquoso a 10% (x2), salmoura saturada e secos com sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e o solvente evaporado em pressão reduzida para produzir o composto de título (0,275g, 93%). ’H NMR (400 MHz, CDCh): 6 7,38-7,20 (m, 6 H); 6,83 (t, J = 8,5 Hz, 3 H); 5,91 (s, 1 H); 5,30 (s, 1 H); 4,72 (s, 1 H); 4,16-4,06 (m, 2 H); 3,83 (t, J = 5,8 Hz, 2 H); 3,19 (s, 1 H); 2,942,62 (m, 4 H): 2,04-1,96 (m, 2 H); 1,90-1,32 m, 7 H). Etαpα 5: 3-(3-(Fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)cαrbonil)αmino)-metil)fenoxi)propil 4-((l ,3-dioxolan-2-il)metil)benzoate
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo Quiral 11 Etapa 2 com o (R)-quinuclidin-3-il((3-(3-hÍdroxipropoxÍ)fenil)-(fenil)metil)carbamato e o ácido 4-(l,3-dioxolan-2-ilmetil)-benzóico substituindo o ácido 4-({3-(fenil((((R)- quinuclidin-3-iloxi)carbonii)amino)-metil)fenoxi)metil)benzóico e 1 -amino-3,3- dietoxipropano, respectivamente. Etapa 6: 3-(3-(Fenil((((R)-quÍnuclidin-3-iloxi)carbonÍI)amino)-metil)fenoxi)propil 4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l ,2-díÍdroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoato (Composto 75C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 1 Etapa 6 e 7. Exemplo Quiral 13 4-(((R)-2-Hídroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4-(2- (3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)-amino)metil)fenoxi)etil)benzoato (Composto 76C)
O composto de título foi preparado como no Exemplo Quiral 5 com ácido 4- (2-hidroxietil)benzóico substituindo o ácido 4-hidroximetilbenzóico e usando o terc- butil (3-hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato (segundo isômero de eluição do Exemplo Quiral 1 Etapa 4) na Etapa 1. Exemplo Quiral 14 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butÍ1 4-(5-((3- I (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)-amino)metil)fenoxi)metil)-l,2,4-oxadiazol-3- il)benzoato (Composto 77C)
Etapa 1: 3-(1,3-Dioxolan-2-il)propil 4-cianobenzoato
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo Quiral 4 Etapa 1 com o ácido 4-cianobenzóico substituindo o ácido 4-hidroximetilbenzóico. 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,16-8,12 (m, 2 H); 7,77-7,73 (m, 2 H); 4,97-4,89 (m, 1 H); 4,44-4,36 (m, 2 H); 4,04-3,83 (m, 4 H); 1,97-1,88 (m, 2 H); 1,86-1,79 (m, 2 H). Etapa 2: 3-(l,3-Dioxolan-2-il)propil 4-(N-hidroxicarbamimidoil)benzoate
A uma solução de 3-( 1,3-dioxolan-2-il)propil 4-cianobenzoato (l,00g, 4,38mmol) em etanol (5mL) foi adicionado hidroxilamina (solução aquosa a 50%, 5mL) e a mistura aquecida a 80°C durante 4 horas. A reação foi diluída com salmoura saturada e extraída com acetato de etila (x3). As frações orgânicas combinadas 15 foram secas com sulfato de magnésio e o solvente evaporado em pressão reduzida. O material usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: 2-(3-(((terc-butoxicarbonÍI)amino)-(fenil)metil)fenoxi)acetato de metila
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 79 Etapa 4 com o segundo isômero de eluição do Exemplo Quirαl 1 Etapa 4 substituindo o ferc- butil {3-hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato. Etapa 4: Ácido 2-(3-(((ferc-Butoxicarbonil)amino)-(fenil)metil)fenoxi)acético
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo 79 Etapa 7 com ácido de 2-(3-(((ferc-butoxicarbonil)amino)(fenil)metil)fenoxi)-acetato de metila susbtituindo o 4-((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato de metila. Etapa 5: 3-(1,3-Dioxolan-2-il)propil 4-(5-((3-(((terc-butoxicarbonil)-amino)(fenil)metil)fenoxi)metil)-l,2,4-oxadiazol-3-il)benzoate
A uma solução de ácido 2-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)(fenil)- metil)fenoxi)acético (0,087g. 0,34mmol) e 3-(l ,3-dioxolan-2-il)propil 4-(N'- hidroxicarbamimidoiljbenzoato (0,10g, 0,28mmol) em acetonitrila (ImL) foi adicionado cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,087g, 0,42mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com piridina e aquecida a 150°C durante 30 minutos no microondas. A reação foi diluída com salmoura saturada e extraída com acetato de etila (x3). As frações orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e o solvente evaporado em pressão reduzida. O material usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional (0,1 42g, 87%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): 8 8,16 (s, 4H); 7,40-7,33 (m, 6 H); 7,00-6,88 (m, 3 H); 5,35-5,26 (m, 2 H); 4,97-4,92 (m, 1 H); 4,45-4,35 (m, 2 H); 4,04-3,93 (m, 2 H); 3,93-3,83 (m, 2 H); 2,01-1,81 (m, 4 H); 1,43 (s, 9 H). Etαpα 6: Cloridrαto de 3-(l ,3-dioxolαn-2-il)propil 4-(5-({3-(amino(fenil)metil)fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il) benzoate
Cloreto de hidrogênio em dioxano (4,0M, 5mL, 24mmol) foi adicionado a 3- (1,3-dioxolan-2-il)propil 4-(5-((3-(({terc-butoxicarbonil)amino)(fenil)-metil)fenoxi)metil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato (0,237g, 0,41 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado em pressão reduzida para produzir o composto de título (0,212g, 100%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dó): 6 9,05 (s, 3 H); 8,18-8,07 (m, 4 H); 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 2 H); 7,42-7,30 (m, 5 H); 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,10 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1 H); 5,71-5,53 (m, 3 H); 4,86-4,81 (m, 1 H); 4,35-4,27 (m, 2 H); 3,91-3,81 (m, 2 H); 3,79-3,73 (m, 2 H); 1,861,68 (m, 4 H). Etapa 7: 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etil)amÍno)butil 4- (5-{(3-(fenil((((R)-quÍnuclidin-3-ÍloxÍ)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzoato (Composto 77C)
O composto de título foi preparado usando a Etapa 5, 6 e 7 do Exemplo 1. Exemplo Quiral 15 4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4-((4-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)-carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)piperidin-l- il)metil)benzoato (Composto 78C)
Etapa 1: Benzil 4-((3-(((terc-butoxicarbonil)amino)- (fenil)metil)fenoxi)metil)piperidina-1 –carboxilato
A uma solução agitada de ferc-butil (3-hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato (o segundo isômero de eluição do Exemplo Quirαl 1 Etαpα 4, 1,00g e 3,34mmol) em DMF (15mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,554g, 4,01 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos e benzil 4-((tosiloxi)metil)piperictina-1 -carboxilato (preparado de acordo com as Cartas de Química Bio-orgânica e Medicinal, 20(1), 380-382; 2010, 1,48g, 3,67mmol) adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 2 dias seguida por 80°C durante 5 dias. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura saturada (x2). A fase orgânica tai seca com sulfato de magnésio anidro e o solvente evaporado em pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel, com eluição em 100% de íso-hexano a 50% de acetato de etila em íso-hexano para produzir o composto de título (l,12g, 63%). 'H NMR (400 MHz, CDCh): 6 7,40-7,18 (m, 1 1 H); 6,82 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 6,79-6,73 (m, 2 H); 5,86 (s, 1 H); 5,13 (s, 3 H); 4,23 (s, 2 H); 3,76 (d, J = 6,3 Hz, 2 H): 2,81 (m, 2 H); 1,99-1,89 (m, 1 H); 1,82 (d, J = 13,1 Hz, 2 H); 1,44 (s, 9 H); 1,33-1,22 (m, 2 H). Etapa 2: ferc-Butil (fenil(3-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)metil)carbamato
A uma solução agitada de benzil 4-((3-(((terc- butoxicarbonil)amino)(fenil)metil)fenoxi)metil)piperidina-l-carboxilato (l,12g, 2,llmmol) em etanol (10mL) foram adicionados paládio a 10% em carvão vegetal (0,22g) e 1-metil 1,4- ciclohexadieno (1,18mL, 10,55mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 7 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e a almofada do filtro lavada com etanol adicional. O filtrado foi evaporado em pressão reduzida para produzir o composto de título (0,716g, 85%). 'H NMR [400 MHz, CDCh): δ 7,38-7,17 (m, 6 H); 6,82-6,73 (m, 3 H); 5,86 (s, 1 H); 5,15 (s, 1 H): 3,78-3,68 (m, 2 H); 3,13 (d, J = 12,3 Hz, 2 H); 2,65 (td, J = 12,1, 2,5 Hz, 2 H); 1,96-1,78 (m, 5 H); 1,33-1,18 (m, 9 H) (nenhuma troca observada) Etαpα 3: 3-(1,3-Dioxolan-2-il)propil 4-((4-((3-(((ferc-butoxicarbonil)amino)(fenil)metil)fenoxi)metil)piperidin-l -il)metil)benzoate
A uma solução agitada de terc-butil (fenil(3-(piperidin-4- ilmetoxi)fenil)metil)carbamato (0,335g, 0,84mmol) e 3-( 1,3-dioxolan-2-il)propil 4- formilbenzoato (O,7O6,g, 2,67mmol) em DCM (5mL) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (0,213g, 1,01 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso, saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e o solvente evaporado em pressão reduzida. O resíduo foi titulado com íso-hexano/éter dietílico (3:1) para produzir o composto de título (0,286g, 0,44mmol). 'H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,357,16 (m, 6 H): 6,83-6,73 (m, 3 H); 5,86 (s, 1 H); 5,13 (s, 1 H); 4,96-4,91 (m, 1 H); 4,40-4,32 (m, 2 H); 4,00-3,95 (m, 2 H); 3,90-3,84 (m, 2 H); 3,76 (d, J = 5,8 Hz, 2 H); 3,55 ($, 2 H); 2,89 (d, J= 1 1,1 Hz, 2 H); 2,05- 1,97 (m, 2 H); 1,97-1,77 (m, 7 H); 1,63-1,19 (m, 11 H). Etapa 4: 4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquino1in-5-il)etil)amino)butil 4- ((4-((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)piperidin-l - il)metil)benzoato (Composto 78C)
O composto de título foi preparado conforme descrito no Exemplo Quirαl 5 Etapa 3 e 4.
Os compostos seguintes foram preparados conforme descrito acima usando o primeiro isômero de eluição de terc-butil (3-hidroxifenil) (fenil)metilcarbamato (Exemplo Quirαl 1 Etapa 4). Exemplo Quiral 16 2-(4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)butoxi)etil 4-((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato (Composto 79C)
O composto de título foi preparado conforme descrito para o Composto 73C usando o primeiro isômero de eluição terc-butil (3-hidroxifenil) (fenil)metilcarbamato. Exemplo Quiral 1 7 4-(2-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinoíin-5- il)etil)amino)etil)benzil 4-((3-(fenil((((R)-quinuclidín-3-iloxi)carbonil)- amino)metil)fenoxi)metil)benzoato (Composto 80C)
O composto de título foi preparado conforme descrito para o Composto 8C usando o primeiro isômero de eluição terc-butil (3-hidroxifenil)-(fenil)metilcarbamato. Exemplo Quiral 18 2-(2-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diÍdroquinolin-5-il)etil)amino)etoxÍ)etil 4 ((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carboníl)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato (Composto 81C)
O composto de título foi preparado conforme descrito para o Composto 72C usando o primeiro isômero de eluição terc-butil (3-hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato. Exemplo Quiral 1 9 4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 2- c loro-4-((3-(f enil(((( R) - quinuclidi n-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi) metil) benzoato (Composto 82C)
O composto de título foi preparado conforme descrito para o Composto 47C usando o primeiro isômero de eluição terc-butil (3-hidroxifenil) (fenil)metilcarbamato. Exemplo Quiral 20 4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 2- fluoro-4-((3-(fenil((((R)-qulnuclídin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato (Composto 83C)
O composto de título foi preparado conforme descrito para o Composto 48C usando o primeiro isômero de eluição terc-butil (3-hidroxifenil)(fenil)metilcarbamato.
As membranas de receptor M3 humano (15pg/poço) da Perkin Elmer forma incubadas com Cloreto de Metila Escopolamina a 0,52nM, [N-metil-3H] com ou sem compostos de teste ou uma concentração de saturação de Atropina (5μM) para a determinação de ligação não-específica. O ensaio foi realizado em placas de polipropileno de 96 poços em um volume de 250μl. O tampão do ensaio usado foi Tris-HCI a 50mM, NaCI a 154mM (pH 7,4). A concentração de ensaio final de DMSO foi 0,5% (v/v). As placas foram seladas e incubadas durante 2h em temperatura ambiente em um agitador orbital (velocidade baixa). As membranas foram coletadas em placas de filtro GF/C unifiltro de 96 poços, pré-tratadas com polietilenoimina a 0,5% (v/v), usando um manifold de filtragem, lavado quatro vezes com 200μl de tampão de ensaio. As placas foram secas antes da adição de 50μl de microscint-0, seladas, então, lidas em um contador de cintilação Trilux Microbeta. Os valores de ICso determinados a partir de curvas de concorrência usando um programa de ajusta de curva não-linear. Os valores Ki foram calculados a partir dos valores de ICso pela equação de Cheng e Prusoff.
Os valores Ki dos compostos testados são menores do que lOnM.
As membranas de adrenoceptor βz humanas (7,5pg/poço) da Perkin Elmer foram incubadas com 125-1 Cianopindolol a 0,3nM com ou sem compostos de teste ou uma concentração de saturação de s-propanolol (2μM) para a determinação de ligação não-específica. O ensaio foi realizado em placas de polipropileno de 96 poços em um volume de 200μl. O tampão de ensaio usado foi HEPES a 25mM, BSA a 0,5% (p/v), EDTA a ImM, ácido ascórbico a 0,02% (v/v), (pH 7,4). A concentração de ensaio final de DMSO foi 0,5% (v/v). As placas foram seladas e incubadas durante lh em temperatura ambiente em um agitador orbital (velocidade baixa). As membranas foram coletadas em placas de filtro GF/C unifiltro de 96 poços, pré- tratadas com polietilenoimina a 0,5% (v/v), usando um manifold de filtragem, lavado seis vezes com 200μl de tampão de ensaio contendo HEPES a lOmM e NaCI a 500mM.
As placas foram secas antes da adição de 50μl de microscint-0, seladas, então, lidas em um contador de cintilação Trilux Microbeta. Os valores de IC50 determinados a partir de curvas de concorrência usando um programa de ajusta de curva não- linear. Os valores Ki foram calculados a partir dos valores de IC50 pela equação de Cheng e Prusoff.
Os valores Ki dos compostos testados são menores do que 5nM.
Claims (18)
1. COMPOSTO de fórmula geral I
caracterizado pelo fato de que Q é um grupo de fórmula Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 ou Q6
Z é H ou OH; Y é selecionado de Y’ e Y1, que são grupos divalentes da formula
Ou
em que A1 e A2 são independentemente ausentes ou são selecionados do grupo consistindo de (C1-C12)alquileno, (C3-C8)cicloalquileno e (C3-C8)heterocicloalquileno opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de (C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila e (C1-C6)heteroarilalquila; B é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (C3-C8)cicloalquileno, (C3 C8) heterocicloalquileno, arileno, heteroarileno ou é um grupo de fórmula B1
opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênios, nitrila, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcoxi e (C1-C6)arilalquila; C é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(OO)-, -S, -S(O)-, -S(O)2- e -N(R7)-, N(CO) R7-, -N(CO) NHR7-, -N(SO2)R7- ou é um dos seguintes grupos C1-C18
em que R7 é H ou é selecionado do grupo consistindo de (C1-C8)alquila, (C3- C8)cicloalquila, (C3-C8)heterocicloalquila, arila, (C1-C6)arilalquila, (C1-C6)alcoxi(C1- C6)alquila e heteroarila lineares ou ramificados e R8 é (C1-C8)alcoxicarbonila; D é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (C1-C12)alquileno, -C(CH3)2-, arileno, (C2-C12) alquenileno, heteroarileno, (C3-C8)heterocicloalquileno e (C2-C6)alquinileno; n é 0 ou um inteiro de 1 a 3; E é ausente ou é selecionado de -O-, -NR7-, -OC(O)- e -S-; G é arileno ou heteroarileno, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de átomos de halogênio, -OH, oxo (=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)alquilsulfanila, (C1-C10)alquilsulfinila, (C1-C10)alquilsulfonila, (C1-C10)alquila, arila, haloarila, heteroarila e (C1-C10)alcoxi; R1 e R2 são independentemente H ou selecionados do grupo consistindo de (C1- C8)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)heterocicloalquila, arila, heteroarila, aril(C1- C6)alquila, heteroaril(C1-C6)alquila e (C3-C8)cicloalquil(C1-C6)alquila, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C8)alquila ou, usados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, R1 e R2 podem formar um (C3-C8)cicloalquila, em que R1 e R2 não são simultaneamente H; M é -O- ou -N(R3)-; R3 é H ou é selecionado do grupo consistindo de (C1-C8)alquila, (C3-C8)cicloalquila, arila e heteroarila; R4 é um grupo de fórmula J1, J2, J3, J4 ou J5
R5 é um grupo de fórmula K
em que p é 0 ou um inteiro de 1 a 4; q é 0 ou um inteiro de 1 a 4; P é ausente ou é selecionado do grupo divalente consistindo de O, S, SO, SO2, CO, NR6 CH=CH, N(R6)SO2, N(R6)COO, N(R6)C(O), SO2N(R6), CO(O)N(R6) e C(O)N(R6); W é selecionado do grupo consistindo de H, (C1-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, arila e heteroarila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo de átomos de halogênio, -OH, oxo (=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, - NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)alquilsulfanila, (C1-C10)alquilsulfinila, (C1- C10)alquilsulfonila, (C1-C10)alquila e (C1-C10)alcoxi; X- é um ânion fisiologicamente aceitável; R6 é H ou selecionado do grupo consistindo de (C1-C10)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C2- C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)cicloalquil(C1-C6)alquila, heteroarila e arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo de átomos de halogênio, -OH, oxo (=O), -SH, -NO2, -CN, -CONH2, -COOH, (C1-C10)alcoxicarbonila, (C1-C10)alquilsulfanila, (C1- C10)alquilsulfinila, (C1-C10)alquilsulfonila, (C1-C10)alquila e (C1-C10)alcoxi; em que "aril" refere-se a sistemas de anel mono, bi- ou tricíclicos com 5 a 15 átomos de anel e em que pelo menos um anel é aromático; em que "heteroaril" refere-se a sistemas mono, bi ou tricíclicos com 5 a 15, em que pelo menos um anel é aromático e em que pelo menos um átomo de carbono do anel é selecionado de N, NH, S ou O; em que "arileno" e "heteroarileno" referem-se aos referidos "aril" e "heteroaril" quando tomados como grupos bivalentes; e sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (C3-C8)cicloalquileno, (C3C8) heterocicloalquileno, arileno e heteroarileno; C é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(OO)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, e -N(R7)-, em que R7 é H ou é selecionado do grupo consistindo de (C1-C8)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8) heterocicloalquila, arila e heteroarila; G é arileno ou heteroarileno, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de átomos de halogênio, -OH, oxo (=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, - NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)alquilsulfanila, (C1-C10)quilsulfinila, (C1-C10)alquilsulfonila, (C1- C10)alquila e (C1-C10)alcoxi e em que Q, Z, A1, A2, D, E, G, R1, R2 M, R4 e R6 são conforme definidos na reivindicação 1.
3. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Q é Q1.
Z é -OH, A1 é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (C3C8) heterocicloalquileno e (C1-C12)alquileno, A2 é ausente ou (C1-C6)alquileno, B é ausente ou arileno, C é ausente, D é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (C1-C12)alquileno, heteroarileno e arileno, E é ausente ou é -O-, G é arileno 5 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio.
4. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que A1 é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno e nonileno, A2 é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de metileno e oxadiazoleno, B é selecionado do 10 grupo consistindo de fenileno e ciclohexileno ou é ausente, C é ausente, D é ausente ou é selecionado de metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno, fenileno e oxadiazoleno; G é selecionado do grupo consistindo de fluoro-bifenileno e fenileno.
5. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que A1 é selecionado do grupo consistindo do etileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno e nonileno, D é ausente, R1 é H, R2 é selecionado do grupo consistindo de fenila, bifenila, naftila, piridinila, difluorofenila, metilfenila, fluorofenila e tiofenila, M é - N(H)-, R4 é um grupo de fórmula J1
ou J3
ou J4
ou J5
em que R5 é um grupo de fórmula K, em que p é 0 ou 1, P é ausente ou é CO, q é ausente ou é 1 e W é H ou é selecionado do grupo consistindo de (C1-C6)alquila e 5 arila.
6. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Q é Q3.
Z é H, A1 é ausente ou é (C1-C12)alquileno, A2 é ausente, B é ausente, C é ausente, D é ausente ou (C1-C12)alquileno, E é -O-, G é arileno.
7. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que A1 é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno e nonileno, A2 é ausente, B é ausente, C é ausente, D é ausente ou é selecionado de metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno, fenileno e oxadiazoleno; G é fenileno.
8. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são independentemente H ou selecionados do grupo consistindo de (C1- C8)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)heterocicloalquila, arila, heteroarila, aril(C1- C6)alquila, heteroaril(C1-C6)alquila e (C3-C8)cicloalquil(C1-C6)alquila, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C8)alquila ou, usados em conjunto com o átomo de carbono ao qual são ligados, R1 e R2 podem formar um grupo (C3-C8)cicloalquila, em que R1 e R2 não são simultaneamente H; M é -O- ou - N(R3)-; R3 é H ou é selecionado do grupo consistindo de (C1-C8)alquila, (C3- C8)cicloalquila, arila e heteroarila; R4 é um grupo de fórmula J1, J2, J3, J4 ou J5
R5 é um grupo de fórmula K 
em que p é 0 ou um inteiro de 1 a 4; q é 0 ou um inteiro de 1 a 4; P é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)-, -N(R6)-, -CH=CH-, - N(R6)S(O2)-, -N(R6)CO(O)-, -N(R6)C(O)-, -SO2N(R6)-, -CO(O)N(R6)- e -C(O)N(R6)-; W é selecionado do grupo consistindo de (C1-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, arila e heteroarila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de átomos de halogênio, -OH, oxo (=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, - NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)alquilsulfanila, (C1-C10)alquilsulfinila, (C1- C10)alquilsulfonila, (C1-C10)alquila e (C1-C10)alcoxi; R6 é selecionado do grupo consistindo de H, (C1-C10)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C8)cicloalquila, heteroarila e arila; G, Y, Z e Q são conforme definidos na reivindicação 1.
9. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são independentemente H ou selecionados do grupo consistindo de (C1- C8)alquila, (C3-C8)cicloalquila, arila e heteroarila, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C8)alquila ou, usados em conjunto com o átomo de carbono ao qual são ligados, R1 e R2 podem formar um grupo (C3- C8)cicloalquila, em que R1 e R2 não são simultaneamente H; M é -N(R3)-; R3 é H; R4 é um grupo de fórmula J1
ou J3 
ou J4
em que R5 é um grupo de fórmula K, em que p é 0, P é ausente, q é 1 e W é H ou é selecionado do grupo consistindo de (C1-C6)alquila e arila.
10. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que W é H ou fenila; R1 é H, R2 é selecionado do grupo consistindo de fenila, bifenila, naftila, tiofenila, piridinila, difluorofenila, metilfenila e fluorofenila; M é -N(H)-; R4 é selecionado do grupo consistindo de quinuclidinila, benzilpiperidinila, metilpiperidinila, benzil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila e azoniabiciclo[2.2.2]octanila.
11. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é um grupo de fórmula Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 ou Q6, Z é H ou OH; Y1 é um grupo de formula
em que A1 é (C1-C12)alquileno; C é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CO-, -OC(O)- ou um grupo de fórmula C1-C18 em que R7 é H ou é selecionado do grupo consistindo de (C1-C8)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)heterocicloalquila, arila, aril(C1-C6)alquila, (C1-C6)alcoxi(C1-C6)alquila e heteroarila lineares ou ramificados e R8 é (C1-C8)alcoxicarbonila; B é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (C3-C8)cicloalquileno e arileno; D é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de (C1-C12)alquileno, -C(CH3)2-, heteroarileno e arileno; n é 0 ou um inteiro de 1 a 2; E é -O-; G é arileno ou heteroarileno, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de átomos de halogênio, -OH, oxo (=O), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)alquilsulfanila, (C1- C10)alquilsulfinila, (C1-C10)alquilsulfonila, (C1-C10)alquila, arila, haloarila, heteroarila e (C1-C10)alcoxi; R1, R2, M e R4 são conforme definidos na reivindicação 1.
12. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que A1 é selecionado do grupo consistindo de metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno e hexileno; C é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CO-, -OC(O)-, C11, C13, C14, C16, C17, C18 em que R7 é H ou é selecionado do grupo consistindo de metila, etila e isopropila e C15 em que n é 0 ou 1 e R8 é etoxicarbonila; B é ausente ou é selecionado de fenileno, piperidinileno, ciclopropileno, ciclohexileno, piridina-diila, furano-diila e oxazol-diila, opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; D é ausente ou é selecionado de metileno, -C(CH3)2-, fenileno e oxadiazolileno; n é 0 ou um inteiro de 1 a 2; E é -O-; G é selecionado de fenileno e bifenileno, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo de flúor, fenila e 2-tiofenila.
13. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: - (R)-quinuclidin-3-il (3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)noniloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato; - (R)-quinuclidin-3-il (3-(8-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)octiloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato; - (R)-quinuclidin-3-il(3-(7-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5- il)etilamino)heptiloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato; - (R)-quinuclidin-3-il (3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)hexiloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato; - (R)-quinuclidin-3-il (3-(5-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)pentiloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato; - l-benzilpiperidin-4-il (3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)noniloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato; - l-metilpiperidin-4-il (3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)noniloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato; - 8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il (3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5-il)etilamino)noniloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato; (R)-quinuclidin-3-il (4-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)noniloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato; (R)-quinuclidin-3-il (3-(9-((R)-2- hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino)noniloxi)fenil)(tiofen-2- il)metilcarbamato; - (R)-quinuclidin-3-il bifenil-4-il(3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin- 5-il)etilamino)noniloxi)fenil)metilcarbamato; - (R)-quinuclidin-3-il (3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)noniloxi)fenil)(naftalen-1-il)metilcarbamato; - (R)-quinuclidin-3-il bifenil-3-il(3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin- 5-il)etilamino)noniloxi)fenil)metilcarbamato; (R)-quinuclidin-3-il (3-(9-((R)-2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino)noniloxi)fenil)(piridin-2- il)metilcarbamato; - (R)-quinuclidin-3-il (3,5-difluorofenil)(3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5-il)etilamino)noniloxi)fenil)metilcarbamato; - (R)-quinuclidin-3-il (3,4,5-difluorofenil)(3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5-il)etilamino)noniloxi)fenil)metilcarbamato - (R)-quinuclidin-3-il (3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)noniloxi)fenil)(o-tolil)metilcarbamato; (R)-quinuclidin-3-il (3-(9-((R)-2- hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino)noniloxi)fenil)(m- tolil)metilcarbamato; (R)-quinuclidin-3-il (3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5-il)etilamino)noniloxi)fenil)(p-tolil)metilcarbamato; (R)-quinuclidin-3-il (4-difluorofenil)(3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)noniloxi)fenil)metilcarbamato; (R)-quinuclidin-3-il (3-fluorofenil)(3-(9-((R)- 2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)noniloxi)fenil)metilcarbamato; (R)-quinuclidin-3-il (3-clorofenil)(3-(9-((R)- 2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)noniloxi)fenil)metilcarbamato; (R)-quinuclidin-3-il (ciclohexil(3-((9-(((R)- 2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)metil)carbamato; - (R)-quinuclidin-3-il ((3-((6-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)hexil)oxi)fenil)(tiofen-2-il)meti1)carbamato; - (R)-quinuclidin-3-il ((3-((6-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)hexil)oxi)fenil)(tiofen-3-il)metil)carbamato - (R)-quinuclidin-3-il (3-(9-(2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-diidrobenzo[d]tiazol-7- il)etilamino)noniloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato; (R)-quinuclidin-3-il (3-(4-(2-((R)-2- hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)etil)benziloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato; - (R)-quinuclidin-3-il (3-(2-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)etil)fenil)(fenil)metilcarbamato; - (3R)-3-((3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)hexiloxi)fenil)(fenil)metilcarbamoiloxi)-l-(2-oxo-2-feniletil)-l- azoniabiciclo[2.2.2]octano; - (R)-quinuclidin-3-il (3-(3-(2-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)etil)benziloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato formato; (3R)-3-((((3-((4-(2- (((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)etil)benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-l-(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1-io; - (3R)-3-((((3-clorofenil)(3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)metil)carbamoil)oxi)-1-(2-oxo-2-feniletil)quinuclidin-1-io; - (3R)-3-((((3-bromo-5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-l-(2-oxo-2-feniletil)quinuclidin- 1-io; - (R)-quinuclidin-3-il (2-cloro-3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)noniloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato; (R)-quinuclidin-3-il ((2,6-difluoro-3- ((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato; (R)-quinuclidin-3-il ((2-bromo-5- ((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato; - (3R)-3-((((2-cloro-3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-l-(2-oxo-2-feniletil)quinuclidin- 1-io; - (3R)-3-((((2,6-difluoro-3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-l-(2-oxo-2-feniletil)quinuclidin- 1-io; - (3R)-3-((((2-bromo-5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-l-(2-oxo-2-feniletil)quinuclidin- 1-io; - (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)-4-metilfenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-1-(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1-io; - (R)-quinuclidin-3-il ((3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)-4-metoxifenil)(fenil)metil)carbamato; - (R)-quinuclidin-3-il ((3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)-5- - metoxifenil)(fenil)metil)carbamato; - (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)-4-metoxifenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-1-(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1-io; - (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)-5-metoxifenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-1-(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1-io; - (3R)-3-((((5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-1 -(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1-io; (R)-quinuclidin-3-il (3-(9-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5-il)etilamino)noniloxi)-5-(tiofen-2-il)fenil)(fenil)metilcarbamato; - (3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)butoxi)benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-1-(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1-io; - (3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)butoxi)benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-1-(2- fenoxietil)quinuclidin-1-io; - (3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)pentil)oxi)benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-1-(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1-io; (3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)benzil)oxi)fenil) (fenil)metil)carbamoil)oxi) -1- (2-fenoxietil)quinuclidin-1-io; - (R)-quinuclidin-3-il (3-fluorofenil)(3-(6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5-il)etilamino)hexiloxi)fenil)metilcarbamato; (3R)-3-((((3-((5-(((R)-2- hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-l-(4-fenilbutil)quinuclidin-1-io; - (R)-Quinuclidin-3-il (3-fluorofenil)(3-(3-(2-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5-il)etilamino)etil)benziloxi)fenil)metilcarbamato; - (3R)-3-((((3-fluorofenil)(3-((3-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)etil)benzil)oxi)fenil)metil)carbamoil)oxi)-l-(2-oxo-2-feniletil)quinuclidin-1- io; - (3R)-3-((((3-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)metil)benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-l-(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1-io; - (R)-Quinuclidin-3-il (3-((4'-(2-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)etil)bifenil-3-il)metoxi)fenil)(fenil)metilcarbamato; - (R)-quinuclidin-3-il ((3-((4-((4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)butil)carbamoil)benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato; (R)-quinuclidin- 3-il (3-(4-(3-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)propilcarbamoil)benziloxi)fenil)(fenil)metilcarbamato; (3R)-3-((((3-((4- ((3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)propil)carbamoil)benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamo il)oxi)-1 -(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1-io; - 4-(((R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 5-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino)pentil 4-((3- (fenil(((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonilamino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino)hexil 4-((3- (fenil(((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonilamino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 7-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)heptil 4-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; 4-((((R)-2- hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzil 4-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; 4-(2-(((R)- 2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)fenil 4-((3-(fenil((((R)- quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; 4-((((R)-2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)fenil 4-((3-(fenil((((R)- quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato - 4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzil 4- ((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - (3R)-3-((((3-((4-(1-((4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)butoxi)carbonil)ciclopropil)benzil)oxi)fenil)(fenil)met il)carbamoil)oxi)-1 -(2-oxo-2-feniletil)quinuclidin-1-io; - (R)-quinuclidin-3-il (3-(2-(3'-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)metil)bifenil-4-il)etoxi)fenil)(fenil)metilcarbamato; - (R)-quinuclidin-3-il (3-(2-(3'-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etilamino)metil)bifenil-4-il)etoxi)fenil)(fenil)metilcarbamato; - 6-((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etilamino)hexil 2-(3- (fenil(((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonilamino)metil)fenoxi)acetato; - (R)-quinuclidin-3-il ((3-((6-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)hexil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato; (R)-quinuclidin-3-il ((3-((6-(((R)-2- hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)hexil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato; (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-hidroxi-2-(8- hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)hexil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-l-(2-oxo-2-feniletil)quinuclidin- 1-io; - (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)hexil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-l-(2-oxo-2-feniletil)quinuclidin- 1-io; - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil 2-(3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)acetato; - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 2-(3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)acetato; - 5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil 2-metil-2- (3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)propanoato; - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 2-metil-2-(3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)propanoato; - 5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil 2,2-dimetil- 3-(3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)propanoato; 4-(((R)-2- hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 1-(2-(3-(fenil((((R)- quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)acetil)piperidine-4-carboxilato; 4-(2- (((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzil 2-(3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)acetato; - (R)-quinuclidin-3-il ((3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)-4-metilfenil)(fenil)metil)carbamato; - (R)-Quinuclidin-3-il ((3-bromo-5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5-il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato; (R)-quinuclidin-3- il ((5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)nonil)oxi)- [1,1’-bifenil]-3-il)(fenil)metil)carbamato; - (R)-quinuclidin-3-il ((2-bromo-3-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1.2- diidroquinolin-5-il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato; (R)-quinuclidin-3- il ((3'-fluoro-5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1.2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)(fenil)metil)carbamato; - (R)-quinuclidin-3-il ((3-((3-(4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)butoxi)benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato; (R) -quinuclidin-3-il ((3-((3- ((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)pentil)oxi)benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato; (3R)-3-(((ciclohexil(3- ((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)fenil)metil)carbamoil)oxi)-1-(2-oxo-2-feniletil)quinuclidin-1-io; - (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)hexil)oxi)fenil)(tiofen-2-il)metil)carbamoil)oxi)-l-(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1-io; - (3R)-3-((((3-fluorofenil)(3-((6-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)hexil)oxi)fenil)metil)carbamoil)oxi)-1-(2-oxo-2-feniletil)quinuclidin-1-io; - (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)hexil)oxi)fenil)(tiofen-3-il)metil)carbamoil)oxi)-l-(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1-io; (3R)-3-((((3-((4-((4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5- il)etil)amino)butil)carbamoil)benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-1-(2-oxo-2- feniletil)quinuclidin-1-io; - (3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)heptil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-l-(2-oxo-2-feniletil)quinuclidin- 1-io; - (3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)heptil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-l-(3-fenilpropil)quinuclidin-1- io; - (3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamoil)oxi)-l-(2-oxo-2-feniletil)quinuclidin- 1-io; - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 1 -(4-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)fenil)ciclopentanocarboxilato; 4-(((R)-2- hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 1-(4-((3-(fenil((((R)- quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)fenil)ciclohexanecarboxilato; - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 2-metil-2-(4- ((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)fenil)propanoato; - 8-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)octil 3-(fenil((((R)- quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)benzoato; - 9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)nonil 3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)benzoato; - 7-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)heptil 3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)benzoato; - 6-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)hexil 3-(fenil((((R)- quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)benzoato; - 5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil 3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)benzoato; - 4-((4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)butil)carbamoil)benzil 3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil) amino) metil) benzoato; - 4-(N-(4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)butil)sulfamoil)benzil 3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil) amino) metil) benzoato; - 4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzil 3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)benzoato; - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)benzamido)metil)benzoato; (2S)- 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 3-fenil-2-(4- ((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)propanoato; (R)-quinuclidin-3-il ((3-((3-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)etil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi)fenil)(fenil)metil)carbamato; - (R)-quinuclidin-3-il ((5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)nonil)oxi)piridin-3-il)(fenil)metil)carbamato; - (R)-quinuclidin-3-il ((3-fluorofenil)(5-((9-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-5-il)etil)amino)nonil)oxi)piridin-3-il)metil)carbamato; - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 2-cloro-4-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 2-fluoro-4- ((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 6-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinato; - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 5-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)furan-2-carboxilato - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 2-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)oxazol-4-carboxilato - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 3-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil 2-(3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)acetato; - 5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil 2-(3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)acetato; - 5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)hexil 2-(3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)acetato; - 5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)hexil 2-(3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)acetato; - (R)-quinuclidin-3-il ((3-((4-((3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- - il)etil)amino)propil)carbamoil)benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato; (R) - quinuclidin-3-il ((3-((4-((3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)etil)carbamoil)benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato; (R)-quinuclidin-3- il ((3-((4-(etil(3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)propil)carbamoil)benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato; (R)- quinuclidin-3-il ((3-((4-((3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)propil)(metil)carbamoil)benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato; - (R)-quinuclidin-3-il ((3-((4-((3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)propil)(isopropil)carbamoil)benzil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato; - (1R,4R)-4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5 -il)etil)amino)butil 4- ((4-((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)metil)ciclohexan ecarboxilato; - (2S)-metil 4-((2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)etil)(metil)amino)-4-oxo-2-(4-((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzamido)butanoato; - ((lR,4R)-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5- il)etil)amino)metil)ciclohexil)metil 4-((3-(fenil(((quinuclidin-4- iloxi)carbonil) amino) metil) fenoxi)metil) benzoato; - 2-((4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil)amino)- 2-oxoetil 4-((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 2-((3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)propil)amino)- 2-oxoetil 4-((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil) amino)metil) fenoxi)metil) benzoato; - 2-(4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butoxi)-2- oxoetil 4-((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil) amino) metil) fenoxi)metil) benzoato; - 2-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)-2- oxoetil 4-((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil) amino) metil) fenoxi)metil)benzoato; - 2-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)etoxi)etil 4-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 2-(4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butoxi)etil 4- ((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 2-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)-2- oxoetil 4-((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 2-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)etoxi)etil 4-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 2-(4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butoxi)etil 4- ((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 3-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzil 4- ((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 3-(3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)propil 4-(2-(((R)-2- hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoato; - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4-(2-(3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)etil)benzoato; 4-(((R)-2- hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4-(5-((3-(fenil((((R)- quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato; - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 4-((4-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)piperidin-1 - il)metil) benzoato; - 2-(4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butoxi)etil 4- ((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; 4-(2- (((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzil 4-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; 2-(2-(((R)- 2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)etoxi)etil 4-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 2-cloro-4-((3- (fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato; - 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-il)etil)amino)butil 2-fluoro-4- ((3-(fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato.
14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula I conforme definido por uma das das reivindicações de 1 a 13, com um ou mais catalisadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 14, caracterizadao pelo fato de que é administrada por inalação, como pós inaláveis, aerossóis de contagem contendo propelente ou formulações inaláveis sem propelente.
16. USO DE UM COMPOSTO de fórmula I, conforme definido por uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de qualquer doença bronco- obstrutiva ou inflamatória, preferivelmente asma ou bronquite crônica ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
17. COMBINAÇÃO DE UM COMPOSTO de fórmula I conforme definido em das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que compreende um ou mais princípios ativos selecionados das classes consistindo de corticosteróides, inibidores da P38 MAP quinase, inibidores de IKK2, inibidores de HNE, inibidores de PDE4, moduladores de leucotrieno, NSAIDs e reguladores de muco.
18. DISPOSITIVO caracterizado pelo fato de que compreende a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 4 ou 15, em que pode ser um inalador de pó seco de dose única ou múltipla, um inalador de dose medida ou um nebulizador de névoa suave.
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