JP6080051B2 - ムスカリン受容体拮抗薬及びβ2アドレナリン受容体作動薬活性を有する化合物 - Google Patents
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Description
Qは、式Q1、Q2、Q3、Q4、Q5又はQ6の基であり、
Yは式
又は
の二価基であるY’及びY1から選択され、
式中、
A1及びA2は独立して存在しないか又は(C1〜C12)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルキレン及び(C3〜C8)ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、任意選択的に(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル及びヘテロアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
Bは存在しないか又は(C3〜C8)シクロアルキレン、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか又は式B1の基であって、
Cは存在しないか又は−O−、−CO−、−OC(O)−、−C(OO)−、−S−、S(O)−、−S(O)2−及び−N(R7)−、からなる群から選択されるか又は以下の基C1〜C18の1つであり、
Dは存在しないか又は(C1〜C12)アルキレン、C(CH3)2−、アリーレン、(C2〜C12)アルケニレン、ヘテロアリーレン、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキレン及び(C2〜C6)アルキニレンからなる群から選択され;
nは0又は1〜3の整数であり;
Eは存在しないか又は−O−、−NR7−、−OC(O)−及び−S−から選択され;
Gはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO2、−CN、−CON(R6)2、−NH2、−NHCOR6、−CO2R6、(C1〜C10)アルキルスルファニル、(C1〜C10)アルキルスルフィニル、(C1〜C10)アルキルスルホニル、(C1〜C10)アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール及び(C1〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基によって選択されており;
R1及びR2は独立してHであるか又は(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル及び(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、任意選択的に1つ以上のハロゲン原子又は(C1〜C8)アルキル基で置換されている、又はR1及びR2はこれらが結合する炭素原子と合一して(C3〜C8)シクロアルキル基を形成してもよく(その際、R1及びR2は同時にHではない);
Mは−O−又は−N(R3)−であり;
R3はHであるか又は(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は式J1、J2、J3、J4又はJ5の基であり、
Pは存在しないか又はO、S、SO、SO2、CO、NR6CH=CH、N(R6)SO2、N(R6)COO、N(R6)C(O)、SO2N(R6)、CO(O)N(R6)及びC(O)N(R6)からなる二価基から選択され;
WはH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO2、−CN、−CON(R6)2、−NH2、−NHCOR6、−CO2R6、(C1〜C10)アルキルスルファニル、(C1〜C10)アルキルスルフィニル、(C1〜C10)アルキルスルホニル、(C1〜C10)アルキル及び(C1〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
X−は生理学的に許容可能なアニオンであり;
R6はHであるか又は(C1〜C10)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2C6)アルキニル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO2、−CN、−CONH2、−COOH、(C1〜C10)アルコキシカルボニル、(C1〜C10)アルキルスルファニル、(C1〜C10)アルキルスルフィニル、(C1〜C10)アルキルスルホニル、(C1〜C10)アルキル及び(C1〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている);
及びその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物に関する。
Yは次式の基であり、
式中、
A1及びA2は独立して存在しないか又は(C1〜C12)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルキレン及び(C3〜C8)ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され;Bは存在しないか又は(C3〜C8)シクロアルキレン、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され;Cは存在しないか又は−O−、CO−、−OC(O)−、−C(OO)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−及び−N(R7)−からなる群から選択され、式中、R7はHであるか又は(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ(C1〜C8)アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され;Dは存在しないか又は
(C1〜C12)アルキレン、アリーレン、(C2〜C12)アルケニレン、ヘテロアリーレン、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキレン及び(C2C6)アルキニレンからなる群から選択され;nは0であり;Eは存在しないか又は−O−、−NR7−及び−S−から選択され;Gはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO2、−CN、−CON(R6)2、−NH2、−NHCOR6、−CO2R6、(C1〜C10)アルキルスルファニル、(C1〜C10)アルキルスルフィニル、(C1〜C10)アルキルスルホニル、(C1〜C10)アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール及び(C1〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;R1、R2、M、R4及びR6は上記の定義による。
式中、R5は式Kの基であり、式中、pは0又は1であり、Pは存在しないか又はCOであり、qは存在しないか又は1であり、WはHであるか又は(C1〜C6)アルキル及びアリールからなる群から選択される。
Y1は次式の化合物であり、
式中、
A1は(C1〜C12)アルキレンであり;Cは存在しないか又は−O−、−CO−、−OC(O)−からなる群から選択されるか又は式C1〜C18の基であり、
この方法は、対応する式I(式中、R5はJ1〜J4基である)の三級アミン前駆体と
スキーム
HPLC設定
溶媒:0.1%(V/V)ギ酸含有アセトニトリル(遠紫外グレード)
0.1%ギ酸含有水(PureLab Option装置による高純度水)
カラム:Phenomenex Luna 5μ C18(2)、100×4.6mm(ガードカートリッジ付)
流量:2ml/分
グラジエント:A:水/ギ酸 B:MeCN/ギ酸
時間 A% B%
0.00 95 5
3.50 5 95
5.50 5 95
5.60 95 5
6.50 95 5
代表的注入量2〜7μl
HP又はWaters DADによるUV検出
開始レンジ(nm)210 終了レンジ(nm) 400 レンジインターバル(nm)4.0
Polymer Labs ELS−1000を用いた任意選択のELS検出
MS検出:Micromass ZQ、シングル四重極LC−MS装置
MSデータのスキャンレンジ(m/z)
開始(m/z)100
終了(m/z)650又は1000(必要な場合)
+ve/−veスイッチングあり
HPLC設定
溶媒:0.1%(V/V)ギ酸含有アセトニトリル(遠紫外グレード)
0.1%ギ酸含有水(PureLab Ultra装置による高純度水)
カラム:Supelco、Ascentis(登録商標)Express C18又はHichrom Halo C18、2.7μm C18、150×4.6mm
流量:1mL/分
グラジエント:A:水/ギ酸 B:MeCN/ギ酸
時間 A% B%
0.00 96 4
3.00 96 4
9.00 0 100
13.6 0 100
13.7 96 4
15 96 4
代表的注入量0.2〜10μl
最大圧力設定400bar
装置:Agilent1100、バイナリポンプ、Agilentサンプラー及びAgilent DAD検出器
ダイオードアレイ検出:(300nm、バンド幅200nm;基準450nm、バンド幅100nm)
HPLC設定
溶媒:0.1%(V/V)ギ酸含有アセトニトリル(遠紫外グレード)
0.1%ギ酸含有水(PureLab Ultra装置による高純度水)
カラム:Hichrom ACE3 C18−ARミックスモードカラム:100×4.6mm
流量:ml/分
グラジエント:A:水/ギ酸 B:MeCN/ギ酸
時間 A% B%
0.00 98 2
3.00 98 2
12.00 0 100
15.4 0 100
15.5 98 2
17 98 2
代表的注入量0.2〜10μl
最大圧力設定400bar
装置:Agilent 1100、バイナリポンプ、Agilentサンプラー及びAgilent DAD検出器
ダイオードアレイ検出:(300nm、バンド幅200nm;基準450nm、バンド幅)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.77(s,1H),3.41(t,2H),2.43(t,2H),1.90−1.80(m,2H),1.63(s,2H),1.43(s,2H),1.32(s,6H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.84(t,J=4.8Hz,1H),3.95−3.78(m,4H),3.43−3.37(m,2H),1.90−1.79(m,2H),1.69−1.54(m,2H),1.42(s,3H),1.32(s,7H)。
冷却した(−78℃)塩化オキサリル(11.66g、92mmol)のDCM(250mL)溶液に、ジメチルスルホキシド(DMSO)(13.0mL、183mmol)のDCM(50mL)溶液を15分かけて添加した。さらに5分後、9−ブロモノナノール(10.25g、45.9mmol)のDCM(50mL)溶液を15分かけて滴下した。得られた反応混合物を、この温度で45分間撹拌した。トリエチルアミン(32mL、230mmol)を添加し、反応混合物をこの温度で10分間撹拌した。冷却材を除去し、室温まで放置加温した。反応混合物を室温で40分間撹拌した後、水で希釈した。有機相を除去して、10%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、乾燥した(硫酸マグネシウム)。懸濁液を濾過し、濾液を減圧留去して、表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.07(s,1H),8.51(d,J=10.0Hz,1H),7.94−7.83(m,1H),7.60(d,J=7.5Hz,2H),7.44−7.27(m,4H),6.79−6.65(m,1H),5.53−5.39(s,2H);4.93(s,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.68(s,1H);8.19(d,J=9.9Hz,1H);7.58(d,J=7.5Hz,2H);7.41−7.36(m,2H);7.34−7.29(m,1H);7.23−7.19(m,2H);6.57(d,J=9.8Hz,1H);5.94(d,J=4.7Hz,1H);5.31(s,2H);5.25−5.19(m,1H);3.71−3.58(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.19(s,1H),8.23(dd,J=9.9,4.4Hz,1H),7.43(d,J=4.6Hz,5H),7.17(dd,J=8.3,4.5Hz,1H),7.03(dd,J=8.2,4.4Hz,1H),6.71(dd,J=9.9,3.7Hz,1H),5.18(d,J=4.5Hz,3H),3.63−3.56(m,1H),3.49(dd,J=10.4,4.8Hz,1H),0.88(t,J=4.4Hz,9H),0.14(d,J=4.4Hz,3H),−0.11(d,J=4.4Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.19(s,1H),8.18(d,J=9.9Hz,1H),7.45−7.36(m,4H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.70(dd,J=9.9,2.2Hz,1H),5.19−5.13(m,3H),3.48(dd,J=12.7,8.1Hz,1H),3.26(dd,J=12.7,3.8Hz,1H),0.89(s,9H),0.14(s,3H),−0.11(s,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.34(s,1H),8.31−8.22(m,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),6.98−6.90(m,1H),6.53(d,J=9.9Hz,1H),5.13(t,J=6.0Hz,1H),3.18(s,1H),2.84−2.73(m,2H),0.83(s,9H),0.06(s,3H),−0.17(s,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.43(d,J=10Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=10Hz,1H),5.14(m,1H),2.84−2.82(m,2H),0.96(s,9H),0.19(s,3H),0.00(s,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ 7.71(d,J=9.8Hz,1H),6.57(d,J=8.2Hz,1H),6.31(d,J=8.2Hz,1H),6.02(dd,J=9.8,6.5Hz,1H),4.58(dd,J=9.6,3.5Hz,1H),2.47−2.31(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.29(s,1H),4.05−3.95(m,1H),3.43(t,J=10.78Hz,1H),3.12(m,3H),3.10−2.95(m,1H),2.79(d,J=13.27Hz,1H),2.12−2.02(m,1H),1.98(m,J=3.36Hz,1H),1.89−1.78(m,1H),1.75−1.59(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.33(s,1H),7.60(d,J=13.85Hz,2H),7.47−7.44(m,3H),4.27(dd,J=16.57,5.30Hz,2H),3.66−3.56(m,1H),3.28(d,J=12.34Hz,1H),3.12(s,2H),2.91(q,J=11.35Hz,1H),1.94(d,J=13.65Hz,2H),1.77−1.62(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.63(s,1H);3.93−3.89(m,1H),3.36−3.27(m,1H),3.19−3.04(m,2H),2.97−2.86(m,1H),2.70−2.63(m,3H),2.00−1.85(m,2H),1.76−1.61(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.68(s,2H),7.47(s,3H),4.13(d,J=6.31Hz,1H),3.99−3.90(m,2H),3.72(s,2H),2.27(s,2H),1.88(t,J=11.52Hz,6H)。
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメート(化合物1)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.74(d,J=7.53Hz,2H),7.69−7.66(m,1H),7.60−7.53(m,2H),7.46−7.43(m,1H),7.28−7.20(m,3H),4.77−4.71(m,1H),4.04−3.97(m,2H),3.90−3.80(m,2H),3.79−3.69(m,2H),1.77−1.66(m,2H),1.57−1.50(m,2H),1.54−1.15(m,10H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.37(d,J=1.27Hz,2H),7.32−7.28(m,2H),7.23−7.16(m,2H),6.96−6.90(m,2H),6.75(dd,J=8.11,2.58Hz,1H),5.85(d,J=4.08Hz,1H),5.65(d,J=4.05Hz,1H),4.79−4.73(m,1H),3.93−3.80(m,4H),3.79−3.70(m,2H),1.73−1.62(m,2H),1.59−1.51(m,2H),1.73−0.95(m,10H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.39−7.18(m,6H),7.00−6.91(m,2H),6.76−6.73(m,1H),5.17(s,1H),4.84(t,J=4.8Hz,1H),4.00−3.83(m,6H),1.79−1.53(m,8H),1.43−1.33(m,8H)。
H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.41−7.18(m,6H),6.87−6.74(m,3H),5.96−5.82(br m,1H),5.32(br s,1H),4.86−4.82(m,1H),4.76−4.69(m,1H),4.01−3.81(m,6H),3.20(br s,1H),2.96−2.60(m,5H),2.00(br s,1H),1.79−1.19(m,17H)。
(R)−5−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン塩酸塩(0.17g、0.66mmol)のメタノール(2.5mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.18mL、1.32mmol)を添加し、反応混合を室温で10分間撹拌した。続いて、反応混合物に(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−オキソノニルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメート(0.33g、0.66mmol)のメタノール(2.5mL)溶液を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.26g、1.23mmol)、続いて酢酸(0.15mL、2.64mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を減圧濃縮した。この粗製物質を逆相分取HPLCによって精製し、表題化合物を得た(0.041g、9%)。
(R)−キヌクリジン−3−イル(4−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメート(化合物9)
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(チオフェン−2−イル)メチルカルバメート(化合物10)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.97(s,1H);7.46−7.40(m,2H);7.38(d,J=2.59Hz,1H);7.20−7.14(m,1H);4.84(t,J=4.82Hz,1H);4.05−3.93(m,4H);3.89−3.81(m,2H);1.85−1.74(m,2H);1.55−1.27(m,12H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.29−7.22(m,2H),7.05−6.95(m,2H),6.96−6.92(m,1H),6.89(dt,J=3.58,1.09Hz,1H),6.85−6.81(m,1H),6.02(s,1H),4.83(t,J=4.83Hz,1H),4.06−3.89(m,4H),3.89−3.81(m,2H),2.47(s,1H),1.81−1.69(m,2H),1.70−1.58(m,2H),1.49−1.21(m,10H)。
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)−(フェニル)メチルカルバメート(化合物21)
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(4−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメート(化合物22)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.29(m,4H),5.08−5.02(m,1H),4.67(d,J=5.97Hz,2H),4.00−3.78(m,4H),2.97(d,J=4.82Hz,2H),1.61−1.58(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.82−7.76(m,2H),7.63−7.55(m,1H),7.51−7.16(m,10H),5.11−5.05(m,3H),3.98−3.92(m,2H),3.87−3.82(m,2H),2.98(d,J=4.8Hz,2H)。
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート(化合物23)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 10.01(s,1H),7.79−7.74(m,2H),7.56(dt,J=7.6,1.5Hz,1H),7.51−7.43(m,1H),5.13−5.08(m,1H),3.96−3.81(m,4H),3.06(d,J=4.6Hz,2H)。
(3R)−3−((((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(3−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメート ホルメート(化合物3B)
(3R)−3−((((3−((4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物4B)
(3R)−3−((((3−クロロフェニル)(3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物5B)
(3R)−3−((((3−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物6B)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.75−7.72(m,1H);7.51−7.48(m,1H);7.45−7.34(m,5H);7.24−7.21(m,1H);5.34(s,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.76−7.75(m,1H);7.51−7.50(m,1H);7.45−7.34(m,5H);7.23−7.22(m,1H);5.35(s,2H);4.84(t,J=4.8Hz;1H);4.00−3.94(m,4H);3.86−3.83(m,2H);1.80−1.73(m 2H);1.68−1.63(m,2H);1.44−1.22(m,10H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.08(s,1H);6.97−6.96(m,1H);6.84(m,1H);4.84(t,J=4.8Hz,1H);4.66−4.63(m,2H);3.99−3.89(m,4H);3.84−3.81(m,2H);1.79−1.74(m,2H);1.66−1.63(m,2H);1.45−1.42(m,10H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.89(s,1H);7.56(m,1H);7.31(m,2H);4.85(t,J=4.8Hz,1H);4.10−3.95(m 4H);3.86−3.83(m,2H);1.82−1.75(m,2H);1.69−1.63(m,2H);1.45−1.34(m,10H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38−7.27(m,5H);7.10(d,J=1.52Hz,1H);6.95−6.91(m,1H);6.87(s,1H);5.74(d,J=3.46Hz,1H);4.84(t,J=4.83Hz,1H);3.99−3.93(m,2H);3.90(t,J=6.48Hz,2H);3.87−3.81(m,2H);2.28(d,J=4.43Hz,1H);1.78−1.60(m,4H);1.37(d,J=34.79Hz,10H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.40−7.19(m,5H);7.11−6.91(m,1H);6.97−6.95(m,1H);6.78(s,1H);5.61(s,1H);4.84(t,J=4.83Hz,1H);3.98−3.93(m,2H);3.92−3.86(m,2H);3.88−3.82(m,2H);1.79−1.61(m,4H);1.53−1.25(m,10H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38−7.29(m,5H);7.11(t,J=1.55Hz,1H);6.94−6.84(m,2H);5.12(s,1H);4.84(t,J=4.83Hz,1H);3.99−3.94(m,2H);3.93−3.81(m,4H);1.77−1.60(m,4H);1.48−1.28(m,10H)。
(R)−キヌクリジン−3−イル(2−クロロ−3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメート(化合物7B)
1H NMR(400MHz,CDCl3−d):δ 10.53(d,J=0.92Hz,1H);7.51(d,J=7.79Hz,1H);7.35−7.26(m,1H);7.15(d,J=8.16Hz,1H);4.86−4.81(m,1H);4.09−4.02(m,2H);4.00−3.93(m,2H);3.91−3.81(m,2H);1.91−1.76(m,3H);1.70−1.19(m,11H)。
(R)−キヌクリジン−3−イル((2,6−ジフルオロ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメート(化合物8B)
(R)−キヌクリジン−3−イル((2−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメート(化合物9B)
(3R)−3−((((2−クロロ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物10B)
(3R)−3−((((2,6−ジフルオロ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物11B)
(3R)−3−((((2−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物12B)
(3R)−3−((((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メチルフェニル)(フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物13B)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.06(d,J=8Hz,1H);6.86(s,1H);6.77(d,J=8Hz,1H);5.10(d,J=5.6Hz,1H);4.75(t,J=4.8Hz,1H);4.44(d,J=5.6Hz,2H);3.94(t,J=6.4Hz,2H);3.86−3.84(m,2H);3.76−3.74(m,2H);2.11(s,3H);1.73(m,2H);1.53(m,2H);1.35−1.30(m,10H)。
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物14B)
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−5−メトキシフェニル)(フェニル)−メチル)カルバメート(化合物15B)
1H NMR(400MHz,CDCl3−d):7.45−7.32(m,5H);7.20−7.18(m,2H);6.64−6.63(m,1H);5.35(s,2H);4.84(t,J=4.8Hz,1H);4.10−3.92(m,4H);3.86−3.82(m,5H);1.80−1.73(m,2H);1.68−1.63(m,2H);1.46−1.34(m,10H)。
(3R)−3−((((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メトキシフェニル)(フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物16B)
(3R)−3−((((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−5−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物17B)
(3R)−3−((((5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物18B)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.53(d,J=7.56Hz,2H);7.44−7.38(m,2H);7.38−7.27(m,6H);7.06(s,1H);7.01(s,1H);6.78(s,1H);5.95(br s,1H);5.4(br s,1H);4.86−4.81(t,J=4.81Hz,1H);4.77−4.71(m,1H);3.99−3.92(m,4H);3.86−3.81(m,2H);3.2−2.6(m,6H);2.03(s,1H);1.80−1.71(m,2H);1.7−1.3(m,15H)。
(3R)−3−((((3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物20B)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.25(m,1H),6.93−6.88(m,2H),6.82(m,1H),4.93(m,1H),4.66(m,2H),4.02−3.92(m,4H),3.87(m,2H),1.96−1.77(m,5H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.56(s,1H);8.38(d,J=9.9Hz,1H);7.33−7.20(m,8H);7.07−6.85(m,7H);6.70−6.65(m,1H);5.87(s,1H);5.43−5.36(m,1H);5.03(s,2H);4.92(m,1H);4.08−4.02(m,2H);3.51−3.50(m,1H);3.27−3.06(m,9H);2.30−1.60(m,9H)。
(3R)−3−((((3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−フェノキシエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物21B)
(3R)−3−((((3−((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物22B)
(3R)−3−((((3−((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−フェノキシエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物23B)
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−フルオロフェニル)(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)−フェニル)メチルカルバメート(化合物24B)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.99−9.92(m,1H);7.47−7.36(m,3H);7.19−7.13(m,1H);4.89−4.83(m,1H);4.04−3.82(m,6H);1.90−1.78(m,2H);1.74−1.65(m,2H);1.58−1.48(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.32−7.08(m,4H);6.98−6.89(m,3H);6.87−6.77(m,1H);5.79−5.75(m,1H);4.88−4.82(m,1H);4.01−3.78(m,6H);2.35−2.25(m,1H);1.82−1.65(m,4H);1.54−1.44(m,4H)。
(3R)−3−((((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(4−フェニルブチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物25B)
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−フルオロフェニル)(3−(3−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジルオキシ)−フェニル)メチルカルバメート(化合物26B)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.34−7.21(m,6H);7.13−7.06(m,2H);7.00(t,J=2.0Hz,1H);6.97−6.87(m,3H);5.77(d,J=3.5Hz,1H);5.10−4.99(m,3H);3.94−3.87(m,2H);3.88−3.78(m,2H);2.97(d,J=4.8Hz,2H);2.35(d,J=3.5Hz,1H)。
(3R)−3−((((3−フルオロフェニル)(3−((3−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル)オキシ)フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物27B)
(3R)−3−((((3−((4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物28B)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.47(d,J=8Hz,2H);7.37(d,J=8Hz,2H);5.81(s,1H);4.69(d,J=5.6Hz,2H);4.14(m,2H);4.05(m,2H),1.83(d,J=6Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.79−7.76(m,2H);7.58(m,1H);7.52−7.35(m,9H);7.20(m,1H);5.83(s,1H);5.13(s,2H);4.15(m,2H);4.06(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.37(m,1H);8.31(s,2H);8.16(m,1H);7.44−7.42(m,4H);7.38−7.34(m,5H);7.30−7.26(m,2H);7.13(d,J=8.4Hz,1H);7.08(s,1H);6.99−6.92(m,3H);6.55(d,J=10Hz,1H);5.87(d,J=9.6Hz,1H);5.21(m,1H);5.09(s,2H);4.72(m,1H);3.93(s,2H);3.32(m,1H);2.95−2.73(m,6H);2.06(s,1H);1.92(s,1H);1.74−1.51(m,3H)。
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−((4’−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ビフェニル−3−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート(化合物29B)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.52−7.36(m,2H);7.19−7.06(m,2H);5.03(t,J=4.6Hz,1H);3.95−3.85(m,2H);3.86−3.76(m,2H);2.93−2.86(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.58−7.45(m,4H);7.44−7.30(m,4H);5.09(t,J=4.8Hz,1H);4.73(d,J=5.0Hz,2H);3.99−3.83(m,4H);3.00(d,J=4.8Hz,2H);2.05−1.98(m,1H)。
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)−フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物30B)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.07(d,J=8.4Hz,2H);7.79(d,J=8.4Hz,2H);7.61−7.57(m,1H);7.52−7.37(m,8H);5.18(s,2H);3.93(s,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.05−8.03(m,2H);7.48−7.46(m,2H);7.39−7.25(m,6H);6.93−6.88(m,3H);5.67(s,1H);5.10(s,2H);3.92(s,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.10(d,J=8.09Hz,2H);7.51(d,J=8.03Hz,2H);7.38−7.27(m,6H);6.95−6.88(m,3H);5.67(s,1H);5.12(s,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.78(d,J=8.08Hz,2H);7.46(d,J=7.94Hz,2H);7.40−7.24(m,6H);6.94−6.83(m,3H);6.52(s,1H);5.67(s,1H);5.08(s,2H);4.58−4.48(m,1H);3.72−3.62(m,2H);3.56−3.46(m,4H);1.83−1.69(m,4H);1.21(t,J=7.04Hz,6H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.76(d,J=8.04Hz,2H);7.48(d,J=10.02Hz,2H);7.37−7.19(m,5H);7.03(d,J=2.34Hz,1H);6.98(d,J=7.60Hz,1H);6.83(d,J=2.79Hz,1H);6.41(s,1H);5.18(s,1H);5.02(s,2H);4.56−4.50(m,1H);3.67(dq,J=9.43,7.05Hz,2H);3.56−3.45(m,4H);1.89−1.80(m,2H);1.73(s,2H);1.21(t,J=7.05Hz,6H)。
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(4−(3−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)プロピルカルバモイル)ベンジルオキシ)−フェニル)(フェニル)メチルカルバメート(化合物31B)
(3R)−3−((((3−((4−((3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)プロピル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物32B)
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物33B)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.53−7.43(m,2H);7.39−7.25(m,8H);6.92(d,J=5.57Hz,3H);5.67(s,1H);5.10(s,2H);4.94(t,J=4.40Hz,1H);4.40−4.33(t,J=6.39Hz,2H);4.03−3.93(m,2H);3.93−3.81(m,2H);1.96−1.79(m,4H)。
以下の化合物を、実施例55、工程1において適切な臭化物を用いて調製した。
(3R)−3−((((3−((4−(1−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)カルボニル)シクロプロピル)ベンジル)−オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物36B)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.25−7.21(m,2H);7.14−7.10(m,2H);3.62(s,3H);2.34(s,3H);1.60−1.56(m,2H);1.18−1.14(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36−7.30(m,4H);4.49(s,2H);3.62(s,3H);1.63−1.59(m,2H);1.20−1.16(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.81−7.77(m,2H);7.61−7.56(m,1H);7.50−7.35(m,9H);7.23−7.19(m,1H);5.10(s,2H);3.62(s,3H);1.64−1.59(m,2H);1.22−1.17(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.40−7.22(m,10H);7.05−7.03(m,1H);6.98(d,J=7.7Hz,1H);6.87(dd,J=8.3,2.6Hz,1H);5.82(d,J=3.4Hz,1H);5.02(s,2H);3.62(s,3H);2.20(d,J=3.6Hz,1H);1.63−1.59(m,2H);1.20−1.16(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38−7.25(m,10H);6.95−6.89(m,3H);5.67(s,1H);5.01(s,2H);3.62(s,3H);1.63−1.59(m,2H);1.20−1.16(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.39−7.24(m,10H);6.94−6.88(m,3H);5.67(s,1H);5.00(s,2H);1.69−1.65(m,2H);1.28−1.24(m,2H)。
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−(2−(4’−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)エトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物37B)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.44−7.39(m,2H);7.34−7.18(m,6H);7.16−7.11(m,2H);6.84−6.74(m,3H);5.86(s,1H);5.12(s,1H);4.15−4.08(m,2H);3.01(t,J=6.8Hz,2H);1.43(s,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.95(s,3H);7.53−7.27(m,10H);7.14−7.10(m,1H);7.05−7.00(m,1H);6.96−6.90(m,1H);5.61−5.54(m,1H);4.18(t,J=6.7Hz,2H);3.02(t,J=6.7Hz,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.45−7.39(m,2H);7.37−7.19(m,6H);7.16−7.10(m,2H);6.87−6.75(m,3H);5.90(s,1H);5.29(s,1H);4.75−4.68(m,1H);4.16−4.07(m,2H);3.26−3.13(m,1H);3.01(t,J=6.8Hz,2H);2.93−2.62(m,5H);2.02−1.96(m,1H);1.86−1.75(m,1H);1.71−1.44(m,2H);1.42−1.29(m,1H)。
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(2−(3’−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)エトキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート(化合物38B)
6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)へキシル2−(3−(フェニル(((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)−カルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)アセタート(化合物39B)
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メチルフェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物16C)
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメート(化合物17C)
(R)−キヌクリジン−3−イル((5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物18C)
(R)−キヌクリジン−3−イル((2−ブロモ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメート(化合物19C)
(R)−キヌクリジン−3−イル((3’−フルオロ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物20C)
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメート(化合物21C)
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)ベンジル)オキシ)−フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物22C)
(3R)−3−(((シクロヘキシル(3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)メチル)カルバモイル)−オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物23C)
(3R)−3−((((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(チオフェン−2−イル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物24C)
(3R)−3−((((3−フルオロフェニル)(3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物25C)
(3R)−3−((((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(チオフェン−3−イル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物26C)
(3R)−3−((((3−((4−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物27C)
(3R)−3−((((3−((7−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘプチル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物28C)
(3R)−3−((((3−((7−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘプチル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(3−フェニルプロピル)キヌクリジン−1−イウム(化合物29C)
(3R)−3−((((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物30C)
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル1−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)フェニル)シクロペンタンカルボキシレート(化合物31C)
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル1−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート(化合物32C)
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−メチル−2−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)フェニル)プロパノエート(化合物33C)
8−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)オクチル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート(化合物34C)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.44(s,1H);8.27(m,1H);8.01(m,1H);7.86(m,2H);7.61(m,2H);7.50(m,2H);3.94(s,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.07(s,1H);7.90(m,2H);7.58(m,1H);7.40−7.21(m,6H);5.87(s,1H);3.88(s,3H);2.46(s,1H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.09(s,1H);7.99(m,1H);7.50−7.20(m,7H);5.75(s,1H);3.93(s,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.15(s,1H);8.00(m,1H);7.56(m,1H);7.47(m,1H),7.40−7.20(m,5H);5.72(s,1H)。
(2S)−4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル3−フェニル−2−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンズアミド)プロパノエート(化合物43C)
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.39−7.28(m,5H);7.21−7.13(m,1H);6.79(d,J=7.78Hz,1H);6.73−6.68(m,2H);5.45(s,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.76(s,1H);9.07(s,3H);7.59−7.53(m,2H);7.51−7.37(m,3H);7.26(t,J=7.89Hz,1H);6.99(d,J=7.75Hz,1H);6.90(t,J=1.97Hz,1H);6.81(dd,J=8.10,2.32Hz,1H);5.58(d,J=5.82Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36−7.16(m,6H);6.80(d,J=7.79Hz,1H);6.74−6.69(m,2H);5.83(s,1H);5.15(s,1H);1.53−1.30(s,9H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.04(d,J=8.2Hz,2H);7.46(d,J=8.2Hz,2H);7.34−7.20(m,6H);6.90−6.81(m,3H);5.87(s,1H);5.13(s,1H);5.07(s,2H);3.92(s,3H);1.44(s,9H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.21(s,2H);8.03(d,J=8.1Hz,2H);7.64(d,J=8.1Hz,2H);7.59(d,J=7.6Hz,2H);7.49−7.34(m,5H);7.17(d,J=7.7Hz,1H);7.06(dd,J=8.3,2.4Hz,1H);5.64(s,1H);5.28(s,2H);3.91(s,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.41(d,J=9.4Hz,1H);7.99(d,J=7.9Hz,2H);7.58(d,J=8.0Hz,2H);7.42−7.26(m,6H);7.09(s,1H);7.02−6.91(m,2H);5.87(d,J=9Hz,1H);5.21(s,2H);4.76(s,1H);3.98−2.72(m,6H);2.12−1.54(m,5H)。
表題化合物は、3工程で調製した。実施例79工程7の生成物を、実施例51工程4に記載の方法を用いて実施例79工程8の生成物とカップリングした。得られた生成物を、実施例1工程6、その後実施例1工程7の方法に用いた。
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−(4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物44C)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.69−7.53(m,2H);7.48−7.34(m,2H);5.08(t,J=4.5Hz,1H);3.94−3.81(m,4H);3.03(t,J=4.5Hz,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.57(s,1H);7.62−7.49(m,2H);7.34−7.23(m,2H);5.76(s,2H);5.03−4.90(m,1H);3.95−3.66(m,4H);2.91(dd,J=16.6,4.9Hz,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.04−7.96(m,2H);7.45−7.37(m,2H);6.96−6.88(m,3H);5.88(s,1H);5.29(s,2H);5.19−5.07(m,2H);3.98−3.80(m,4H);3.03(d,J=4.6Hz,2H);1.44(s,9H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.02(d,J=8.0Hz,2H);7.42−7.15(m,8H);7.12−7.01(m,2H);6.88(dd,J=8.2,2.7Hz,1H);5.34−5.27(m,2H);5.19(s,1H);4.60−4.54(m,1H);3.38−3.31(m,6H);2.98(d,J=5.6Hz,2H)。
(R)−キヌクリジン−3−イル((5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)ピリジン−3−イル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物45C)
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−フルオロフェニル)(5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバメート(化合物46C)
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバメート(化合物41B)
1H NMR(400MHz,CH3OH−d4):δ 7.39−7.28(m,5H);7.21−7.13(m,1H);6.79(d,J=7.78Hz,1H);6.73−6.68(m,2H);5.45(s,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.76(s,1H);9.07(s,3H);7.59−7.53(m,2H);7.51−7.37(m,3H);7.26(t,J=7.89Hz,1H);6.99(d,J=7.75Hz,1H);6.90(t,J=1.97Hz,1H);6.81(dd,J=8.10,2.32Hz,1H);5.58(d,J=5.82Hz,1H)。
3−(アミノ(フェニル)メチル)フェノール(878g、4.4mol)を17.5lのiPrOHに溶解し、加熱還流した。この混合物に、R−マンデル酸(737g、4.8mol)のiPrOH溶液1760mLを滴下した。混合物を1時間還流した後、10℃まで放置冷却した(一晩)。沈殿を濾過し、冷iPrOHで洗浄して、35℃の真空オーブン内で乾燥した。回収した塩を95%iPrOH中で1時間還流した後、70℃(結晶化開始)までゆっくりと冷却し、一定温度で5時間撹拌した。混合物を10℃まで一晩放置冷却した。固体を濾過し、冷iPrOHで洗浄して、35℃の真空オーブン内で乾燥した。
Chiralpak IC,4.6mm×250mm−(A)エタノール+0.1%TEA(B)ヘキサン+0.1%TEA 流量:1ml/分(10%A;90%B)
ee>99%保持時間10.58分
1H NMR(600MHz,d6−DMSO)4.65(s,1H),5.34(s,1H),6.70(m,1H,Ar),6.82(m,1H,Ar),6.86(m,1H,Ar),7.12(m,1H,Ar),7.18(m,1H,Ar),7.23−7.29(m,3H,Ar),7.33−7.38(m,4H,Ar),7.42(m,2H,Ar)。
[α]20 D−0.019°(c=4.4、MeOH)
生成物を、工程2aの記載と同様に、S−マンデル酸を用いて調製した。
ee>99%保持時間16.37分
1H NMR(400MHz,CDCl3−d):δ 7.36−7.16(m,6H);6.80(d,J=7.79Hz,1H);6.74−6.69(m,2H);5.83(s,1H);5.15(s,1H);1.53−1.30(s,9H)。
ラセミ混合物を、CHIRALPAK(登録商標)AD20μM 250×110mmカラムを用いたSFCで、n−ヘプタン/2−プロパノール/ジエチルアミン(60/40/0.1)を溶出液として用い、流量570mL/分、25℃にて精製した。54.1gの粗製物質から、第1溶出鏡像異性体(Rt=4.5分、26.7g、>99.9%e.e.)及び第2溶出異性体(Rt=8.5〜8.6分、23.9g、99.2%e.e.)が分離された。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.34−7.13(m,6H);6.81−6.76(m,3H);5.85(br s,1H);5.10(br s,1H);4.86(t,J=4.8Hz,1H);3.97−3.83(m,6H);1.78−1.66(m,4H);1.50−1.44(m,4H),1.30(s,9H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38−7.18(m,6H);6.94−6.92(m,2H);6.73−6.73(m,1H);5.17(s,1H);4.38(t,J=5.6Hz,1H);3.93(t,J=6.4Hz,2H);3.32(s,6H);1.80−1.73(m,4H);1.65−1.60(m,2H);1.49−1.40(m,4H)。
表題化合物は、実施例1の工程5、6及び7を用いて調製した。
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバメート(化合物42B)
(3R)−3−((((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物43B)
(3R)−3−((((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物44B)
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物45B)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.06−7.98(m,2H);7.44(d,J=8.0Hz,2H);4.96−4.88(m,1H);4.77(d,J=4.0Hz,2H);4.36(t,J=6.4Hz,2H);4.02−3.94(m,2H);3.92−3.81(m,2H);1.96−1.80(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.04−8.02(m,2H);7.47−7.45(m,2H);7.33−7.21(m,6H);6.88−6.84(m,3H);5.87(br s,1H);5.15(br s,1H);5.08(s,2H);4.95−4.93(m,1H);4.38−4.35(m,2H);4.10−3.97(m,2H);3.88−3.85(m,2H);1.94−1.90(m,2H);1.86−1.83(m,2H),1.30(s,9H)。
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物46B)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.04(d,J=8.2Hz,2H);7.46(d,J=8.2Hz,2H);7.34−7.20(m,6H);6.90−6.81(m,3H);5.87(s,1H);5.13(s,1H);5.07(s,2H);3.92(s,3H);1.44(s,9H)。
1H NMR(DMSO−d6):δ 7.94(3H,m),7.54(2H,d,J=7.97Hz),7.43(1H,d,J=7.98Hz),7.37−7.15(5H,m),7.02(1H,s),6.96−6.84(2H,m),5.79(1H,d,J=9.68Hz),5.16(2H,s),1.39(9H,s)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.04−8.02(m,2H);7.47−7.45(m,2H);7.33−7.21(m,6H);6.88−6.84(m,3H);5.87(br s,1H);5.15(br s,1H);5.08(s,2H);4.95−4.93(m,1H);4.38−4.35(m,2H);4.10−3.97(m,2H);3.88−3.85(m,2H);1.94−1.90(m,2H);1.86−1.83(m,2H),1.30(s,9H)。
5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)−カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート(化合物53C)
5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)−カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート(化合物54C)
6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート(化合物55C)
6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート(化合物56C)
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)プロピル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)−フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物57C)
N−ベンジルメチルアミン(1当量)、2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキサラン(1.5当量)及び炭酸カリウム(1.5当量)のアセトニトリル溶液(0.4M)を80℃で24時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を、SCX−2カートリッジを用いたロマトグラフィーによって精製した。この物質を(R)−5−(2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンの合成で記載した手順に用いた。
3−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)−フェノキシ)プロピル4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンゾエート(化合物75C)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.03(d,J=7.7Hz,2H);7.60−7.52(m,1H);7.48−7.40(m,2H);7.35−7.19(m,6H);6.85−6.76(m,3H);5.86(s,1H);5.13(s,1H);4.54−4.47(m,2H);4.16−4.05(m,2H);2.29−2.19(m,2H);1.43(s,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.95(s,3H);7.98(d,J=7.7Hz,2H);7.71−7.63(m,1H);7.52(dd,J=15.3,7.6Hz,4H);7.46−7.29(m,4H);7.17(s,1H);7.05(d,J=7.7Hz,1H);6.96(d,J=8.3Hz,1H);5.60(s,1H);4.47−4.40(m,2H);4.18−4.11(m,2H);2.24−2.16(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.05−8.00(m,2H);7.60−7.53(m,1H);7.48−7.40(m,2H);7.37−7.29(m,2H);7.28−7.18(m,4H);6.88−6.78(m,3H);5.91(s,1H);5.31(s,1H);4.72(s,1H);4.54−4.47(m,2H);4.16−4.06(m,2H);3.20(s,1H);2.93−2.63(s,4H);2.28−2.19(m,2H);2.03−1.48(br,6H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38−7.20(m,6H);6.83(t,J=8.5Hz,3H);5.91(s,1H);5.30(s,1H);4.72(s,1H);4.16−4.06(m,2H);3.83(t,J=5.8Hz,2H);3.19(s,1H);2.94−2.62(m,4H);2.04−1.96(m,2H);1.90−1.32(m,7H)。
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−(2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)エチル)ベンゾエート(化合物76C)
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−(5−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾエート(化合物77C)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.16−8.12(m,2H);7.77−7.73(m,2H);4.97−4.89(m,1H);4.44−4.36(m,2H);4.04−3.83(m,4H);1.97−1.88(m,2H);1.86−1.79(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.16(s,4H);7.40−7.33(m,6H);7.00−6.88(m,3H);5.35−5.26(m,2H);4.97−4.92(m,1H);4.45−4.35(m,2H);4.04−3.93(m,2H);3.93−3.83(m,2H);2.01−1.81(m,4H);1.43(s,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.05(s,3H);8.18−8.07(m,4H);7.50(d,J=7.6Hz,2H);7.42−7.30(m,5H);7.15(d,J=7.8Hz,1H);7.10(dd,J=8.3,2.6Hz,1H);5.71−5.53(m,3H);4.86−4.81(m,1H);4.35−4.27(m,2H);3.91−3.81(m,2H);3.79−3.73(m,2H);1.86−1.68(m,4H)。
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)−カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化合物78C)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.40−7.18(m,11H);6.82(d,J=7.7Hz,1H);6.79−6.73(m,2H);5.86(s,1H);5.13(s,3H);4.23(s,2H);3.76(d,J=6.3Hz,2H);2.81(m,2H);1.99−1.89(m,1H);1.82(d,J=13.1Hz,2H);1.44(s,9H);1.33−1.22(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38−7.17(m,6H);6.82−6.73(m,3H);5.86(s,1H);5.15(s,1H);3.78−3.68(m,2H);3.13(d,J=12.3Hz,2H);2.65(td,J=12.1,2.5Hz,2H);1.96−1.78(m,5H);1.33−1.18(m,9H)(交換可能は観察されなかった)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.98(d,J=8.0Hz,2H);7.39(d,J=8.0Hz,2H);7.35−7.16(m,6H);6.83−6.73(m,3H);5.86(s,1H);5.13(s,1H);4.96−4.91(m,1H);4.40−4.32(m,2H);4.00−3.95(m,2H);3.90−3.84(m,2H);3.76(d,J=5.8Hz,2H);3.55(s,2H);2.89(d,J=11.1Hz,2H);2.05−1.97(m,2H);1.97−1.77(m,7H);1.63−1.19(m,11H)。
2−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)エチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物79C)
4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物80C)
2−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エトキシ)エチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物81C)
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−クロロ−4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物82C)
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−フルオロ−4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物83C)
*NMR
s=一重線;d=二重線;t=三重線;q=四重線;dd=二重線の二重線;m=多重線;br=ブロード
M3受容体放射性リガンド結合アッセイ
ヒトM3受容体メンブレン(15μg/ウェル)(Perkin Elmerより)を0.52nMスコポールアミンメチルクロリド、[N−メチル−3H]の試験化合物あり又はなしで、又は非特異的結合の測定のための飽和濃度のアトロピン(5μM)でインキュベートした。アッセイは、96ウェルのポリプロピレンプレートで、容量250μlにて実施した。使用したアッセイバッファーは50mMトリス塩酸、154mM NaClであった(pH7.4)。DMSOの最終アッセイ濃度は0.5%(v/v)であった。プレートをシールし、オービタルシェーカー(低速)上で室温にて2時間インキュベートした。メンブレンを、0.5%ポリエチレンイミン(v/v)で前処理した96ウェルのユニフィルターGF/Cフィルタープレートに採取し、フィルターマニホールドを用いて、200μlのアッセイバッファーで4回洗浄した。プレートを乾燥した後、50μlのmicroscint−0を添加し、シールした後、Trilux Microbetaシンチレーションカウンタで読み取った。非線形曲線当てはめプログラムを用いて、競合曲線からIC50値を求めた。Ki値を、Cheng−Prusoff方程式によりIC50値から計算した。
β2アドレノレセプター放射性結合アッセイ
ヒトβ2アドレノレセプターメンブレン(7.5μg/ウェル)(Perkin Elmerより)を、0.3nM 125−Iシアノピンドロールの試験化合物あり又はなしで、又は非特異的結合の測定のための飽和濃度のs−プロプラノロール(2μM)でインキュベートした。アッセイは、96ウェルのポリプロピレンプレートで、容量200μlにて実施した。使用したアッセイバッファーは25mM HEPES、0.5%BSA(w/v)、1mM EDTA、0.02%アスコルビン酸(v/v)であった(pH7.4)。DMSOの最終アッセイ濃度は0.5%(v/v)であった。プレートをシールし、オービタルシェーカー(低速)上で室温にて1時間インキュベートした。メンブレンを、0.5%ポリエチレンイミン(v/v)で前処理した96ウェルのユニフィルターGF/Cフィルタープレートに採取し、フィルターマニホールドを用いて、10mM HEPES及び500mM NaClを含有する200μlの洗浄バッファーで6回洗浄した。プレートを乾燥した後、50μlのmicroscint−0を添加し、シールした後、Trilux Microbetaシンチレーションカウンタで読み取った。非線形曲線当てはめプログラムを用いて、競合曲線からIC50値を求めた。Ki値を、Cheng−Prusoff方程式によりIC50値から計算した。
Claims (22)
- 一般式Iの化合物、
Qは、式Q1、Q2、Q3、Q4、Q5又はQ6の基であり、
Yは式
Y’
又は
Y1
の二価基であるY’及びY1から選択され、
式中、
A1及びA2は独立して存在しないか又は(C1〜C12)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルキレン及び(C3〜C8)ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択されて任意選択的に(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アリールアルキル及び(C1〜C6)ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
Bは存在しないか又は(C3〜C8)シクロアルキレン、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか又は式B1の基であって
任意選択的にハロゲン、ニトリル、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ及び(C1〜C6)アリールアルキルから選択される1つ以上の基によって置換されており;
Cは存在しないか又は−O−、−CO−、−OC(O)−、C(OO)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R7)−、−N(CO)R7−、−N(CO)NHR
−、N(SO2)R7− からなる群から選択されるか又は以下の基C1〜C18の1つであり、
式中、R7はHであるか又は直鎖若しくは分枝鎖(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され、R8は(C1〜C8)アルコキシカルボニルであり;
Dは存在しないか又は(C1〜C12)アルキレン、−C(CH3)2−、アリーレン、(C2〜C12)アルケニレン、ヘテロアリーレン、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキレン及び(C2〜C6)アルキニレンからなる群から選択され;
nは0又は1〜3の整数であり;
Eは存在しないか又は−O−、−NR7−、−OC(O)−及び−S−から選択され;
Gはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO2、−CN、−CON(R6)2、−NH2、−NHCOR6、−CO2R6、(C1〜C10)アルキルスルファニル、(C1〜C10)アルキルスルフィニル、(C1〜C10)アルキルスルホニル、(C1〜C10)アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール及び(C1〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されており;
R1及びR2は独立してHであるか又は(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル及び(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、任意選択的に1つ以上のハロゲン原子又は(C1〜C8)アルキル基で置換されている、又はR1及びR2はこれらが結合する炭素原子と合一して(C3〜C8)シクロアルキル基を形成してもよく(その際、R1及びR2は同時にHではない);
Mは−O−又は−N(R3)−であり;
R3はHであるか又は(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は式J1、J2、J3、J4又はJ5の基であり、
R5は式Kの基であり、
式中、pは0又は1〜4の整数であり;qは0又は1〜4の整数であり;
Pは存在しないか又はO、S、SO、SO2、CO、NR6、CH=CH、N(R6)SO2、N(R6)COO、N(R6)C(O)、SO2N(R6)、CO(O)N(R6)及びC(O)N(R6)からなる二価基から選択され;
WはH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO2、−CN、−CON(R6)2、−NH2、−NHCOR6、−CO2R6、(C1〜C10)アルキルスルファニル、(C1〜C10)アルキルスルフィニル、(C1〜C10)アルキルスルホニル、(C1〜C10)アルキル及び(C1〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
X−は生理学的に許容可能なアニオンであり;
R6はHであるか又は(C1〜C10)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2C6)アルキニル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO2、−CN、−CONH2、−COOH、(C1〜C10)アルコキシカルボニル、(C1〜C10)アルキルスルファニル、(C1〜C10)アルキルスルフィニル、(C1〜C10)アルキルスルホニル、(C1〜C10)アルキル及び(C1〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている);
及びこれらの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物であって、式中、Bは存在しないか又は(C3〜C8)シクロアルキレン、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され;Cは存在しないか又は−O−、−CO−、−OC(O)−、−C(OO)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−,及び−N(R7)−からなる群から選択され、式中、R7はHであるか又は(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;Gはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的に、ハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO2、−CN、−CON(R6)2、−NH2、−NHCOR6、−CO2R6、(C1〜C10)アルキルスルファニル、(C1〜C10)アルキルスルフィニル、(C1〜C10)アルキルスルホニル、(C1〜C10)アルキル及び(C1〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、式中、Q、Z、A1、A2、D、E、G、R1、R2、M、R4及びR6は請求項1の定義による、化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、式中、QはQ1であり、
- 請求項3に記載の化合物であって、式中、A1は存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンからなる群から選択され、A2は存在しないか又はメチレンであり、Bは存在しないか又はフェニレンであり、Cは存在せず、Dは存在しないか又メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、フェニレン及びオキサジアゾレンから選択され;Gはフルオロ−ビフェニレン及びフェニレンからなる群から選択される、化合物。
- 請求項4に記載の化合物であって、式中、A1はエチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンからなる群から選択され、Dは存在せず、R1はHであり、R2はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、フルオロフェニル及びチオフェニルからなる群から選択され、Mは−N(H)−であり、R4は式J1
- 請求項2に記載の化合物であって、QはQ3であり、
- 請求項6に記載の化合物であって、式中、A1は存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンからなる群から選択され、A2は存在せず、Bは存在せず、Cは存在せず、Dは存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンから選択され;Gはフェニレンである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、式中、R1及びR2は独立してHであるか又は(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル及び(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、任意選択的に1つ以上のハロゲン原子又は(C1〜C8)アルキル基によって置換されている、又はR1及びR2はこれらが結合する炭素原子と合一して(C3〜C8)シクロアルキル基を形成してもよく(その際、R1及びR2は同時にHではない);Mは−O−又は−N(R3)−であり;R3はHであるか又は(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;R4は式J1、J2、J3、J4又はJ5の基であり、
式中、pは0又は1〜4の整数であり;qは0又は1〜4の整数であり;Pは存在しないか又は−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−C(O)−、−N(R6)−、−CH=CH−、−N(R6)S(O2)−、−N(R6)CO(O)−、−N(R6)C(O)−、−SO2N(R6)−、CO(O)N(R6)−及び−C(O)N(R6)−からなる群から選択され;Wは(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO2、−CN、−CON(R6)2、−NH2、−NHCOR6、−CO2R6、(C1〜C10)アルキルスルファニル、(C1〜C10)アルキルスルフィニル、(C1〜C10)アルキルスルホニル、(C1〜C10)アルキル及び(C1〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;R6はH、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され;
G、Y、Z及びQは請求項1の定義による、化合物。 - 請求項8に記載の化合物であって、式中、R1及びR2は独立してHであるか又は(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択的に1つ以上のハロゲン原子又は(C1〜C8)アルキル基で置換されているか、又はR1及びR2はこれらが結合する炭素原子と合一して(C3〜C8)シクロアルキル基を形成してもよく(その際、R1及びR2は同時にHではない);Mは−N(R3)−であり;R3はHであり;R4は式J1
- 請求項1に記載の化合物であって、式中、WはH又はフェニルであり;R1はHであり、R2はフェニル、ビフェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル及びフルオロフェニルからなる群から選択され;Mは−N(H)−であり;R4はキヌクリジニル、ベンジルピペリジニル、メチルピペリジニル、ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル及びアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタニルからなる群から選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、式中、Qは式Q1、Q2、Q3、Q4、Q5又はQ6の基であり、ZはH又はOHであり;Y1は次式の基であり、
Y1
式中、 A1は(C1〜C12)アルキレンであり;Cは存在しないか又は−O−、−CO−、−OC(O)− からなる群から選択されるか又は式C1〜C18の基であり、式中、R7はHであるか又は直鎖若しくは分枝鎖(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され、R8は(C1〜C8)アルコキシカルボニルであり;Bは存在しないか又は(C3〜C8)シクロアルキレン及びアリーレンからなる群から選択され;Dは存在しないか又は(C1〜C12)アルキレン、−C(CH3)2−、ヘテロアリーレン及びアリーレンからなる群から選択され;nは0又は1〜2の整数であり;Eは−O−であり;Gはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO2、−CN、−CON(R6)2、−NH2、−NHCOR6、−CO2R6、(C1〜C10)アルキルスルファニル、(C1〜C10)アルキルスルフィニル、(C1〜C10)アルキルスルホニル、(C1〜C10)アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール及び(C1〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;R1、R2、M及びR4は請求項1の定義による、化合物。 - 請求項11に記載の化合物であって、式中、A1はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びへキシレンからなる群から選択され;Cは存在しないか又は−O−、−CO−、−OC(O)−、C11、C13、C14、C16、C17、C18からなる群から選択され、式中、R7はHであるか又はメチル、エチル及びイソプロピル及びC15(式中、nは0又は1であり、R8はエトキシカルボニルである)からなる群から選択され、;Bは存在しないか又はフェニレン、シクロプロピレン、シクロヘキシレンから選択され、任意選択的に1つ以上のハロゲンで置換されており;Dは存在しないか又はメチレン、−C(CH3)2−、フェニレン及びオキサジアゾリレンから選択され;nは0又は1〜2の整数であり;Eは−O−であり;Gはフェニレン及びビフェニレンから選択され、任意選択的にフッ素、フェニル及び2−チオフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(8−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(7−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘプチルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(5−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒ
ドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ペンチル
オキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
1−ベンジルピペリジン−4−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
1−メチルピペリジン−4−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル(3−(9−((R
)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−
5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(4−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒ
ドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオ
キシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(チオフェン−2−イル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イルビフェニル−4−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(ナフタレン−1−イル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イルビフェニル−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(ピリジン−2−イル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3,5−ジフルオロフェニル)(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3,4,5−トリフルオロフェニル)(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(o−トリル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(m−トリル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(p−トリル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(4−フルオロフェニル)(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−フルオロフェニル)(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−クロロフェニル)(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(シクロヘキシル(3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)メチル)カルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(チオフェン−2−イル)メチル)カルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(チオフェン−3−イル)メチル)カルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(4−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
(3R)−3−((3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバモイルオキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(3−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート ホルメート;
(3R)−3−((((3−((4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((3−クロロフェニル)(3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((3−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(R)−キヌクリジン−3−イル(2−クロロ−3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((2,6−ジフルオロ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((2−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(3R)−3−((((2−クロロ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((2,6−ジフルオロ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((2−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メチルフェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−5−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(3R)−3−((((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−5−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
(3R)−3−((((3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−フェノキシエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((3−((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((3−((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−フェノキシエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−フルオロフェニル)(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
(3R)−3−((((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(4−フェニルブチル)キヌクリジン−1−イウム;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−フルオロフェニル)(3−(3−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
(3R)−3−((((3−フルオロフェニル)(3−((3−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル)オキシ)フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((3−((4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−((4’−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ビフェニル−3−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(4−(3−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)プロピルカルバモイル)ベンジルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
(3R)−3−((((3−((4−((3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)プロピル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
5−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ペンチル4−((3−(フェニル(((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)へキシル4−((3−(フェニル(((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
7−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘプチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)ベンジル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)フェニル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
(3R)−3−((((3−((4−(1−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)カルボニル)シクロプロピル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(2−(3’−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)エトキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(2−(3’−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)エトキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)へキシル2−(3−(フェニル(((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)アセタート;
5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート;
5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル2−メチル−2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)プロパノエート;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−メチル−2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)プロパノエート;
5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル2,2−ジメチル−3−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)プロパノエート;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル1−(2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセチル)ピペリジン−4−カルボキシレート;
4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メチルフェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((2−ブロモ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((3’−フルオロ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(3R)−3−(((シクロヘキシル(3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(チオフェン−2−イル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((3−フルオロフェニル)(3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(チオフェン−3−イル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((3−((4−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((3−((7−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘプチル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((3−((7−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘプチル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(3−フェニル プロピル)キヌクリジン−1−イウム;
(3R)−3−((((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル1−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)フェニル)シクロペンタンカルボキシレート;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル1−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート;
8−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)オクチル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート;
9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート;
7−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘプチル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート;
6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート;
5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート;
4−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)カルバモイル)ベンジル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート;
4−(N−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)スルファモイル)ベンジル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート;
4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル3−(フェニル(((
(R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−(4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)ピリジン−3−イル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−フルオロフェニル)(5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバメート;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−クロロ−4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−フルオロ−4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル6−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチナート;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル5−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)フラン−2−カルボキシレート;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−4−カルボキシレート;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル3−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−(エチル(3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)プロピル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ) プロピル)(メチル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ) プロピル)(イソプロピル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(1R,4R)−4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンズアミド)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート;
(2S)−メチル4−((2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−オキソ−2−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンズアミド)ブタノエート;
((1R,4R)−4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)メチル4−((3−(フェニル(((キヌクリジン−4−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
2−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)アミノ)−2−オキソエチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
2−((3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ) プロピル)アミノ)−2−オキソエチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
2−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)−2−オキソエチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
2−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)−2−オキソエチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
2−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エトキシ)エチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
2−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)エチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
2−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)−2−オキソエチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
2−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エトキシ)エチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
2−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)エチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
3−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
3−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)プロピル4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンゾエート;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−(2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)エチル)ベンゾエート;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−(5−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾエート;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート;
2−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)エチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
2−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エトキシ)エチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−クロロ−4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−フルオロ−4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート
である、化合物。 - 4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−メチル−2−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)フェニル)プロパノエートという化学式で記述される化合物、及びこれらの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
- 4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンズアミド)メチル)ベンゾエートという化学式で記述される化合物、及びこれらの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
- (2S)−4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル3−フェニル−2−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンズアミド)プロパノエートという化学式で記述される化合物、及びこれらの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
- 請求項1〜16のうちいずれか一項に記載の化合物を、1つ以上の薬学的に許容可能なキャリア及び/又は賦形剤と共に含む医薬組成物。
- 気管支閉塞性又は炎症性疾患の予防及び/又は治療のための薬物のための、請求項1〜16のうちいずれか一項に記載の化合物からなる医薬組成物。
- 喘息又は慢性気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防及び/又は治療のための薬物のための、請求項1〜16のうちいずれか一項に記載の化合物からなる医薬組成物。
- 請求項1〜16のうちいずれか一項に記載の化合物と、コルチコステロイド、P38MAPキナーゼ阻害薬、IKK2阻害薬、HNE阻害薬、PDE4阻害薬、ロイコトリエン修飾薬、NSAID及び粘膜調節薬からなる群から選択される1つ以上の有効成分を組み合わせた医薬組成物。
- 吸入用粉末、噴射剤含有計量エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入用処方のような、吸入によって投与される請求項17に記載の医薬組成物。
- 単回又は複数回投与粉末吸入器、定量吸入器及びソフトミストネブライザーであってもよい、請求項20に記載の医薬組成物を含むデバイス。
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