TWI596094B - 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體致效劑活性之化合物 - Google Patents

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Description

具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β2腎上腺素受體致效劑活性之化合物
本發明係有關於作為蕈毒鹼受體拮抗劑及β2腎上腺素受體致效劑二者之通式I化合物、其製備方法、包含該等化合物之組成物、其治療用途及與其它醫藥上活性成分之組合物。
肺部病症諸如氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)常見使用支氣管擴張劑治療。眾所周知之一類支氣管擴張劑包含β2腎上腺素受體致效劑，諸如薩布摩(salbutamol)、芬特羅(fenoterol)、佛特羅(formoterol)及薩特羅(salmeterol)。此等化合物通常係藉吸入投藥。
眾所周知之另一類支氣管擴張劑包含蕈毒鹼受體拮抗劑(抗膽鹼激性化合物)，諸如伊托品(ipratropium)及堤托品(tiotropium)。此等化合物典型地也係藉吸入投藥。
β2致效劑及蕈毒鹼受體拮抗劑之吸入型配方乃氣喘及COPD治療上的有價值藥劑，兩類藥劑由於能夠弛張已縮窄的呼吸道因而提供症狀的緩解。觀察到兩類藥劑的支氣管擴張劑功率具有加成效果，促成使用兩類藥劑的組合進行研究。1975年顯示藉組合兩個成分諸如芬特羅與溴化伊托品於單一噴霧劑可達成有利效果。如此促成溴化伊托品組合下列藥劑之固定劑量組合物的發展，首先係組合芬特羅 (備勞喘(Berodual)，1980年問市)，及然後組合薩布摩(康必凡(Combivent)，1994年問市)。
更為晚近地，長效型蕈毒鹼拮抗劑及長效型β2致效劑二者的可利用性促成此二藥劑之組合物的發展。舉例言之，WO 00/69468揭示含有蕈毒鹼受體拮抗劑諸如溴化堤托品及β2腎上腺素受體致效劑諸如反丁烯二酸佛特羅或薩特羅之藥物組成物；及WO 2005/115467揭示一種組合物包含β2致效劑及M3蕈毒鹼受體拮抗劑，此乃3(R)-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙醯氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-四價氮二環[2.2.2]辛烷之鹽。
發展固定劑量組合物之另一個方案係組合蕈毒鹼拮抗及β2致效兩種分子活性之織別。實際上，高度期望有擁有β2腎上腺素受體致效劑及蕈毒鹼受體拮抗劑兩種活性的化合物，原因在於此種雙功能化合物將透過兩個獨立作用機轉提供支氣管擴張作用而同時只有單一分子藥力學作用。
此種化合物已經描述於若干專利申請案，諸如WO 2004/074246、WO 2004/074812、WO 2005/051946、WO 2006/023457、WO 2006/023460、WO 2010/123766及WO 2011/048409。
現已發現若干特定胺甲酸酯衍生物，除了具有β2腎上腺素受體致效劑及蕈毒鹼受體拮抗劑兩種活性外，又具有對M3蕈毒鹼受體升高的親和力及長效持續性支氣管擴張活 性。
本發明係有關於作為蕈毒鹼受體拮抗劑及β2腎上腺素受體致效劑二者之通式I化合物、其製備方法、包含該等化合物之組成物、其治療用途及與其它醫藥上活性成分之組合物，該等其它醫藥上活性成分例如為目前用於呼吸病症之治療者，例如皮質類固醇、P38 MAP激酶抑制劑、IKK2、HNE抑制劑、PDE4抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇抗發炎藥(NSAID)、及黏液調節劑。
更明確言之，本發明係有關於通式I化合物
其中Q為式Q1、Q2、Q3、Q4、Q5或Q6之基團
Z為H或OH；Y係選自於Y’及Y1其乃下式之二價基團
其中A1及A2各自獨立地為不存在或係選自於由(C1-C12)伸烷基、(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)雜伸環烷基所組成之組群，選擇性地經以選自於由(C1-C6)烷基、(C1-C6)芳基烷基及(C1-C6)雜芳基烷基所組成之組群中之一或多個取代基取代；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)雜伸環烷基、伸芳基、及伸雜芳基所組成之組群或為式B1之基團
選擇性地經以選自於鹵原子、腈基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基及芳基(C1-C6)烷基中之一或多個基團取代；C為不存在或係選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(OO)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及-N(R7)-或為如下基團C1-C18中之一 者
其中R7為H或係選自於由線性或分支(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、及雜芳基所組成之組群，及R8為(C1-C8)烷氧基甲醯基；D為不存在或係選自於由(C1-C12)伸烷基、-C(CH3)2-、伸芳基、(C2-C12)伸烯基、伸雜芳基、(C3-C8)雜伸環烷基、及(C2-C6)伸炔基所組成之組群；n為0或1至3之整數；E為不存在或係選自於-O-、-NR7-、-OC(O)-及-S-；G為伸芳基或伸雜芳基，選擇性地經以選自於由下列基團 所組成之組群中之一或多個取代基取代：鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN、-CON(R6)2、-NH2、-NHCOR6、-CO2R6、(C1-C10)烷基硫烷基、(C1-C10)烷基亞磺醯基、(C1-C10)烷基磺醯基、(C1-C10)烷基、芳基、鹵芳基、雜芳基、及(C1-C10)烷氧基；R1及R2各自獨立地為H或係選自於由(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、及(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基所組成之組群，選擇性地係經以一或多個鹵原子或(C1-C8)烷基取代，或與其鍵結的該碳原子一起，R1及R2可形成(C3-C8)環烷基，其中R1及R2非同時為H；M為-O-或-N(R3)-；R3為H或係選自於由(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基、及雜芳基所組成之組群；R4為式J1、J2、J3、J4或J5之基團
R5為式K之基團
其中p為0或1至4之整數；q為0或1至4之整數；P為不存在或係選自於由O、S、SO、SO2、CO、NR6CH=CH、N(R6)SO2、N(R6)COO、N(R6)C(O)、SO2N(R6)、CO(O)N(R6)、及C(O)N(R6)所組成之組群中之二價基團；W係選自於由H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基、及雜芳基所組成之組群，選擇性地經以選自於由下列基團所組成之組群中之一或多個取代基取代：鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN、-CON(R6)2、-NH2、-NHCOR6、-CO2R6、(C1-C10)烷基硫烷基、(C1-C10)烷基亞磺醯基、(C1-C10)烷基磺醯基、(C1-C10)烷基、及(C1-C10)烷氧基；X-為生理上可容許之陰離子；R6為H或係選自於由(C1-C10)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、雜芳基、及芳基所組成之組群，選擇性地經以選自於由下列基團所組成之組群中之一或多個取代基取代：鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN、-CONH2、-COOH、(C1-C10)烷氧基甲醯基、(C1-C10)烷基硫烷基、(C1-C10)烷基亞磺醯基、(C1-C10)烷基磺醯基、(C1-C10)烷基、及(C1-C10)烷氧基；及其醫藥上可容許鹽類或溶劑合物。
表示法「(C1-Cx)烷基」係指直鏈或分支鏈烷基，其中碳原子數為1至x。基團之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙 基、第三丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基等。
以類似方式，表示法「(C1-Cx)伸烷基」係指二價基團，諸如亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸第三丁基、伸戊基、伸己基、伸辛基、伸壬基、伸癸基、伸十一基、伸十二基等。
表示法「(C1-C6)鹵烷基」係指如上「(C1-C6)烷基」基團其中一或多個氫原子係經以一或多個鹵原子置換，該等鹵原子可彼此相同或相異。
該等(C1-C6)鹵烷基之實例包括鹵化、多鹵化、及全鹵化烷基基團其中一或多個氫原子係經由鹵原子置換，例如三氟甲基。
表示法「(C1-C10)烷基硫烷基」、「(C1-C10)烷基亞磺醯基」、或「(C1-C10)烷基磺醯基」分別係指烷基-S-、烷基-SO-、或烷基-SO2-。
表示法「羥基(C1-C6)烷基」係指-烷基-OH基團。
表示法「(C2-Cx)烯基」係指含一或多個雙鍵之直鏈或分支碳鏈，其中碳原子數為1至x。該等基團之實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基等。
以類似方式，表示法「(C2-Cx)伸烯基」係指二價基，諸如伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基、 伸庚烯基、伸辛烯基、伸壬烯基、伸癸烯基、伸十一碳烯基、伸十二碳烯基等。
表示法「(C2-Cx)炔基」係指含一或多個參鍵之直鏈或分支碳鏈，其中碳原子數為1至x。該等基團之實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
以類似方式，表示法「(C2-Cx)伸炔基」係指二價基團，諸如伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基等。
表示法「(C1-C10)烷氧基」係指烷基-氧基(例如烷氧基)，該烷基係如上定義。該等基團之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。
表示法「(C3-C8)環烷基」係指含3至8個碳原子之一-或二-環脂肪族烴基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環[2.2.1]庚-2-基等。
表示法「(C3-C8)雜環烷基」係指(C3-C8)環烷基其中至少一環碳原子係由一個雜原子或雜芳香族基(例如N、NH、S或O)所置換。其實例包括啶基、吡咯啶基、哌啶基、吖二環[3.2.1]辛-3-基、及四價氮二環[2.2.2]辛烷基等。
以類似方式，表示法「(C3-C8)伸環烷基」及「(C3-C8)雜伸環烷基」係指二價基團，分別地諸如伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚基、二環[2.2.1]伸庚-2- 基及伸啶基、伸吡咯啶基、伸哌啶基、吖二環[3.2.1]伸辛-3-基及四價氮二環[2.2.2]伸辛基。
表示法「芳基」係指含5至20個，較佳5至15個環原子之一環、二環或三環環系，及其中至少一個環為芳香環。
表示法「雜芳基」係指含5至20個環原子，較佳5至15個環原子之一環、二環或三環環系，其中至少一個環為芳香環及其中至少一個碳環原子為雜原子或雜芳香基(例如N、NH、S或O)。
適當芳基或雜芳基一環系之實例包括例如噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、異唑、唑、異噻唑、噻唑、吡啶、咪唑啶、呋喃基等。
適當芳基或雜芳基二環系之實例包括萘、聯苯、嘌呤、喋啶、苯并三唑、喹啉、異喹啉、吲哚、異吲哚、苯并噻吩、二氫苯并二、二氫茚、二氫苯并二呯、苯并基團等。
適當芳基或雜芳基三環系之實例包括芴基團以及前述雜芳基二環系之苯并縮合衍生物。
以類似方式，表示法「伸芳基」及「伸雜芳基」係指二價基團諸如伸苯基、伸聯苯基、及伸噻吩基。
表示法「芳基(C1-C6)烷基」、「雜芳基(C1-C6)烷基」、及「(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基」係指分別地經以一或多個如前文定義之芳基、雜芳基或(C3-C8)環烷基取代之「(C1-C6) 烷基」。
芳基(C1-C6)烷基之實例包括三苯基甲基等。
每當鹼性胺基或第四銨基存在於式I化合物中時可存在有生理上可容許之陰離子，選自於氯陰離子、溴陰離子、碘陰離子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根、對甲苯磺酸根、羥萘酸根(pamoate)及萘二磺酸根。同理，於酸性基團諸如COOH基存在下，也可存在有相對應之生理上陽離子鹽，例如包括鹼金屬離子或鹼土金屬離子。
顯然通式I化合物可含有非對稱中心。因此本發明也包括任何比例之光學立體異構物、非對映異構物及其混合物中之任一者。
更特別，取決於先前報告對R1及R2提供的定義，鍵聯至R1、R2、G及M基之碳原子可表示對掌中心。
於一具體例中，該組態為(S)。
於另一具體例中，此種對掌中心之絕對組態較佳地為(R)。
於另一較佳具體例中，本發明所述通式I化合物係呈非對映異構物之混合物存在。
於另一具體例中，當於通式I化合物中，R4為式J1、J2或J5基團時 標示以星號的該碳原子表示對掌中心。
於一較佳具體例中，此種對掌中心具有(R)組態。
須瞭解後文對式I化合物所述之全部較佳基團或具體例可彼此組合及作必要修正而應用。
第一較佳化合物群組為通式I化合物其中Q為式Q1、Q2、Q3、Q4、Q5或Q6之基團。
Z為H或OH；Y為下式基團
其中A1及A2各自獨立地為不存在或係選自於由(C1-C12)伸烷基、(C3-C8)伸環烷基及(C3-C8)伸雜環烷基所組成之組群；B 為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、(C3-C8)伸雜環烷基、伸芳基及伸雜芳基所組成之組群；C為不存在或係選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(OO)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及-N(R7)-所組成之組群，其中R7為H或係選自於由(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基及雜芳基所組成之組群；D為不存在或係選自於由(C1-C12)伸烷基、伸芳基、(C2-C12)伸烯基、伸雜芳基、(C3-C8)伸雜環烷基及(C2-C6)伸炔基所組成之組群；n為0；E為不存在或係選自於-O-、-NR7-及-S-；G為伸芳基或伸雜芳基，選擇性地經以選自於由下列基團所組成之組群中之一或多個取代基取代：鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN、-CON(R6)2、-NH2、-NHCOR6、-CO2R6、(C1-C10)烷基硫烷基、(C1-C10)烷基亞磺醯基、(C1-C10)烷基磺醯基、(C1-C10)烷基、芳基、鹵芳基、雜芳基、及(C1-C10)烷氧基；R1、R2、M、R4及R6係如前文定義。
又更佳於此第一群組內部者為通式I化合物，其中Q為Q1
Z為-OH，A1為不存在或係選自於由(C3-C8)伸雜環烷基及(C1-C12)伸烷基所組成之組群，A2為不存在或係選自於由 (C1-C6)伸烷基所組成之組群，B為不存在或為伸芳基，C為不存在，D為不存在或係選自於由(C1-C12)伸烷基、伸雜芳基及伸芳基所組成之組群，n為0，E為不存在或為-O-，G為選擇性地經以一或多個鹵原子取代之伸芳基。
又更佳落入於此類別內者為通式I化合物，其中A1為不存在或係選自於由亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基、及伸壬基所組成之組群，A2為不存在或係選自於由亞甲基及伸二唑基所組成之組群，B係選自於由伸苯基及伸環己基所組成之組群或為不存在，C為不存在，D為不存在或係選自於由亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基、伸壬基、伸苯基及伸二唑基所組成之組群；n為0，G係選自於由氟-伸聯苯基及伸苯基所組成之組群。
落入此類別內部之又更佳者為通式I化合物，其中A1係選自於由伸乙基、伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基、及伸壬基所組成之組群，D為不存在，n為0，R1為H，R2係選自於由苯基、聯苯基、萘基、吡啶基、二氟苯基、甲基苯基、氟苯基及硫苯基所組成之組群，M為-N(H)-、R4為式J1之基團 或J3 或J4 或J5 其中R5為式K基團，其中p為0或1，P為不存在或為CO，q為不存在或為1及W為H或係選自於由(C1-C6)烷基及芳基所組成之組群。
另一類較佳通式I化合物為其中Q為Q3
Z為H，A1為不存在或為(C1-C12)伸烷基、A2為不存在，B為不存在，C為不存在，D為不存在或(C1-C12)伸烷基，E為 -O-，G為伸芳基。
又更佳落入於此類別者為通式I化合物，其中A1為不存在或係選自於由亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基及伸壬基所組成之組群，A2為不存在，B為不存在，C為不存在，D為不存在或係選自於由亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基及伸壬基所組成之組群；n為0，G為伸苯基。
又更佳落入於此類別者為通式I化合物，其中A1為伸壬基，A2、B及C為不存在，D為不存在，n為0，R1為H、R2為苯基，M為-N(H)-及R4為J1。
另一組較佳化合物為通式I化合物其中R1及R2獨立地為H或係選自於由(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基及(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基所組成之組群，選擇性地經以一或多個鹵原子或(C1-C8)烷基取代，或連同其鍵聯之碳原子，R1及R2可形成(C3-C8)環烷基，其中R1及R2並非同時為H；M為-O-或-N(R3)-；R3為H或係選自於由(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基及雜芳基所組成之組群；R4為式J1、J2、J3、J4或J5之基團 R5為式K之基團 其中p為0或1至4之整數；q為0或1至4之整數；P為不存在或係選自於由-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(O)-、-N(R6)-、-CH=CH-、-N(R6)S(O2)-、-N(R6)CO(O)-、-N(R6)C(O)-、-SO2N(R6)-、-CO(O)N(R6)-及-C(O)N(R6)-所組成之組群；W係選自於由(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基及雜芳基所組成之組群，選擇性地經以選自於由下列所組成之組群中之一或多個取代基取代：鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN、-CON(R6)2、-NH2、-NHCOR6、-CO2R6、(C1-C10)烷基硫烷基、(C1-C10)烷基亞磺醯基、(C1-C10)烷基磺醯基、(C1-C10)烷基、及(C1-C10)烷氧基；R6係選自於由H、(C1-C10)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C8)環烷基、雜芳基、及芳基所組成之組群；G、Y、Z及Q係如前文定義。
又更佳落入於此類別者為通式I化合物其中R1及R2獨立地為H或係選自於由(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基及雜芳基所組成之組群，選擇性地經以一或多個鹵原子或(C1-C8)烷基取代，或與其鍵結之碳原子一起，R1及R2可形成(C3-C8)環烷基，其中R1及R2非同時為H；M為-N(R3)-；R3為H；R4為式J1之基團 或J3 或J4 其中R5為式K之基團，其中p為0，P為不存在，q為1及W為H或係選自於由(C1-C6)烷基及芳基所組成之組群。
又更佳落入於此類別者為通式I化合物其中W為H或苯基；R1為H，R2係選自於由苯基、聯苯基、萘基、硫苯基、吡啶基、二氟苯基、甲基苯基及氟苯基所組成之組群；M為-N(H)-；R4係選自於由啶基、苄基哌啶基、甲基哌啶基、苄基-8-吖二環[3.2.1]辛-3-基及四價氮二環[2.2.2]辛基。
較佳化合物之第二群組為通式I化合物其中Q為式Q1、Q2、Q3、Q4、Q5或Q6之基團。
Z為H或OH；Y1為下式之基團
其中A1為(C1-C12)伸烷基；C為不存在或係選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-所組成之組群或為式C1-C18之基團 其中R7為H或係選自於由線性或分支(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基、(C1-C6)芳基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基及雜芳基所組成之組群及R8為(C1-C8)烷氧基甲醯基；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、伸芳基及伸雜芳基所組成之組群，選擇性地經以選自於鹵原子、腈基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基及芳基(C1-C6)烷基所組成之組群中之一或多個基團取代；D為不存在或係選自於由(C1-C12)伸烷基，-C(CH3)2-、伸雜芳基及伸芳基所組成之組群；n為0或1至2之整數；E為-O-；G為伸芳基或伸雜芳基，選擇性地經以選自於由下列基團所組成之組群中之一或多個取代基取代：鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN、-CON(R6)2、-NH2、-NHCOR6、-CO2R6、(C1-C10)烷基硫烷基、(C1-C10)烷基亞磺醯基、(C1-C10)烷基磺醯基、(C1-C10)烷基、芳基、鹵芳基、雜芳基、及(C1-C10)烷氧基；R1、R2、M及R4係如前文定義。
於此第二群組內部又更佳者為通式I化合物，其中Q為Q1
Z為-OH，A1係選自於(C1-C12)伸烷基及(C3-C8)伸雜環烷基；C為不存在或係選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-、C11、 C13、C14、C16、C17、C18其中R7為H或線性或分支(C1-C8)烷基、C7其中R7為H、及C15其中R8為(C1-C8)烷氧基甲醯基所組成之組群；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、(C3-C8)伸雜環烷基、伸芳基及伸雜芳基所組成之組群，選擇性地經以一或多個鹵原子取代；D為不存在或係選自於由(C1-C12)伸烷基、-C(CH3)2-、伸芳基及伸雜芳基所組成之組群；n為0或1至2之整數；E為-O-；G為伸芳基，選擇性地經以選自於由鹵原子、芳基及雜芳基所組成之組群中之一或多個取代基取代。
於此類別內部之又更佳者為通式I化合物，其中A1係選自於由亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基所組成之組群；C為不存在或係選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-、C11、C13、C14、C16、C17、C18其中R7為H或係選自於由甲基、乙基、異丙基所組成之組群、及C15其中n為0或1及R8為乙氧基甲醯基所組成之組群；B為不存在或係選自伸苯基、伸哌啶基、伸環丙基、伸環己基、吡啶二基、呋喃二基及唑二基，選擇性地經以一或多個鹵原子取代；D為不存在或係選自亞甲基、-C(CH3)2-、伸苯基及伸二唑基；n為0或1至2之整數；E為-O-；G係選自伸苯基及伸聯苯基，選擇性地經以選自於由氟、苯基及2-硫苯基所組成之組群中之一或多個取代基取代。
甚至於此類別內部之又更佳者為通式I化合物，其中A1係 選自於由亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基所組成之組群；C為不存在或係選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-、C11、C13、C14、C16、C17、C18其中R7為H或係選自於由甲基、乙基、異丙基所組成之組群、及C15其中n為0或1及R8為乙氧基甲醯基所組成之組群；B為不存在或係選自伸苯基、伸哌啶基、伸環丙基、伸環己基、吡啶二基、呋喃二基及唑二基，選擇性地經以一或多個鹵原子取代；D為不存在或係選自亞甲基、-C(CH3)2-、伸苯基及伸二唑基；n為0或1至2之整數；E為-O-；G係選自伸苯基及伸聯苯基，選擇性地經以選自於由氟、苯基及2-硫苯基所組成之組群中之一或多個取代基取代；R1為H，R2係選自於由苯基、環己基、氟苯基及氯苯基所組成之組群，M為-N(H)-，R4為式J1之基團 或J3 或J4 或J5 其中R5為式K之基團 其中p為0或1，P為不存在或為CO，q為不存在或為1，及W為H或係選自於由(C1-C6)烷基及芳基所組成之組群。
甚至於此類別內部之又更佳者為通式I化合物，其中A1係選自於由亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基所組成之組群；C為不存在或係選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-、C11、C13、C14、C16、C17、C18其中R7為H或係選自於由甲基、乙基、異丙基所組成之組群、及C15其中n為0或1及R8為乙氧基甲醯基所組成之組群；B為不存在或係選自伸苯基、伸哌啶基、伸環丙基、伸環己基、吡啶二基、呋喃二基及唑二基，選擇性地經以一或多個鹵原子取代；D為不存在或係選自亞甲基、-C(CH3)2-、伸苯基及伸二唑基；n為1；E為-O-；G為伸苯基，選擇性地經以選自 於由苯基及2-硫苯基所組成之組群中之一或多個取代基取代；R1為H，R2係選自於由苯基、環己基、氟苯基及氯苯基所組成之組群，M為-N(H)-，R4為式J1或J5之基團，其中R5為式K之基團，其中p為0或1至4之整數；q為0或1至4之整數；P為不存在或係選自於由-O-及-C(O)-所組成之組群；W為芳基；G、Y、Z及Q係如前文定義。
本發明也係針對一種通式I化合物之製備方法，該方法包含通式XIX化合物
與通式XX化合物反應
本發明也係關於一種通式I化合物之製備方法
該方法包含通式XXVII化合物
與通式XXIX化合物
於過渡金屬催化交叉偶合反應條件下反應。
本發明也係關於一種通式I化合物之製備方法，該方法包含通式XXIV化合物
與通式XXX化合物反應
本發明也係針對一種通式I化合物之製備方法其中R4為J5
此種方法包含式I之相對應第三胺前驅物其中R5為J1-J4基團
與式XXXI化合物反應
本發明也係關於通式I化合物之製備方法其中M為-NR3-，此種方法包含處理通式XV化合物 該項處理係使用通式XVII化合物
本發明也係關於通式I化合物之製備方法其中M為-NR3-，此種方法包含處理通式XXXIX化合物 該項處理係使用通式XL化合物，接著去除保護基(PG)
本發明也係針對通式XXXIV化合物之製備方法 該化合物係利用相對應的非對映異構鹽之結晶化，經由使用對映異構純質羧酸鹽化外消旋混合物獲得呈兩種對映異 構形式。
本發明也提供式I化合物單獨或組合或混合一或多個醫藥上可容許之載劑及/或賦形劑之醫藥組成物。
本發明也提供式I化合物用於製備藥物之用途。
於又一態樣中，本發明提供式I化合物用於任何支氣管阻塞或發炎疾病之預防及/或治療之用途，較佳為氣喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。
於又一態樣中，本發明提供式I化合物用於支氣管阻塞疾病或發炎性疾病之預防及/或治療用藥物之製造之用途，該等疾病較佳為氣喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。
本發明又提供一種任何支氣管阻塞或發炎疾病之預防及/或治療之方法，較佳為氣喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)，該方法包含對有需要之個體投予治療上有效量之通式I化合物。
本發明也提供適合用於藉吸入投藥之醫藥組成物。
吸入型製劑包括吸入型散劑、含推進劑之定量噴霧劑及不含推進劑之吸入型配方。
本發明也係針對一種裝置，該裝置可以是包含式I化合物之單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器及軟霧噴霧器。
本發明也係針對一種套組，該套組包含式I化合物單獨或組合或混合一或多種醫藥上可容許之載劑及/或稀釋劑之醫 藥組成物，及一種裝置，該裝置可以是包含式I化合物之單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器及軟霧噴霧器。
依據特定具體例，本發明提供如下報告之化合物：
本發明化合物可使用下列方法及程序或使用熟諳技藝人士方便取得之其它資訊而從方便取得之起始物料製備。雖然於此處顯示及描述本發明之特定具體例，但熟諳技藝人士瞭解本發明之全部具體例及態樣可使用此處所述方法或使用熟諳技藝人士已知之其它方法、反應劑及起始物料製備。也須瞭解當給定典型或較佳方法條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，除非另行陳述否則也可使用其它方法條件。雖然最佳反應條件可取決於所使用之特定反應物或溶劑而改變，但此等條件方便由熟諳技藝人士藉例行最佳化程序決定。
通式I化合物可依據如下合成反應式製備。
製備通式I化合物之通用程序
通式IX化合物表示一種化合物，其中A1為伸烷基、伸環烷基或伸雜環烷基，以側氧基取代，其經保護成為環狀縮醛之醛或酮。環狀縮醛保護基(PG)可被去除結果導致獲得通式XXVI化合物。
於A1為不存在及B為伸環烷基、伸雜環烷基或式B1之基團之情況下，甲醯基部分或為就此或經保護須視為在基團B上。
除了前文已經敘述之該等方法外，通式I化合物之合成可能要求潛在反應性官能基的保護。於此種情況下，可相容性保護基(PG)及其特定保護及脫保護方法之實例係敘述於T.W.Green and P.Wutz之「有機合成保護基(Protecting groups in organic Synthesis)」(Wiley-Interscience publication,1999)。通式I化合物例如可經由通式XIX化合物與通式XX化合物反應製備。此種還原胺化反應可遵照參考文獻所述及熟諳技藝人士眾所周知之若干不同方案執行。舉例言之，可於溶劑諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)使用還原劑諸如NaBH4、NaCNBH3或NaBAcO3H進行。也可在添加還原劑之前用來獲得亞胺。反應係於室溫(RT)以1至12個小時時間平穩進行。
通式XIX之中間產物容易經由通式XIV化合物與通式XVII化合物反應製備。反應係於室溫或更低溫於溶劑諸如 DCM或吡啶經歷1至16小時時間平穩進行，結果獲得式XVIII化合物，該化合物容易於水性酸性溶液內脫去保護，結果獲得通式XIX化合物。
通式XVII化合物為市面上可購得或可經由通式XVI醇與例如雙光氣於溶劑諸如DCM、THF或乙腈(ACN)於室溫或更低溫，歷時0.5至12小時之時間週期反應，結果獲得通式XVII化合物其中脫離基LG為氯而製備。另外，通式XVI之醇可與例如甲醯基二咪唑(CDI)反應獲得相同中間產物其中LG為咪唑。具有其它已知脫離基LG的可能中間產物可如參考文獻所述製備。
通式XV化合物，其中R3為氫，可從通式XII化合物製備，該製備方法係透過Ritter反應(於室溫，乙腈及硫酸)接著於鹼性條件下進行中間產物乙醯胺之水解。
另外，通式XV化合物之製備方法，可經由於氫環境或氫轉移條件下透過氫化還原式XIV疊氮化物製備。該反應係於醇於室溫或更高溫進行及於1至12小時中止。另一種還原方法為Staudinger反應，該反應涉及首先使用三苯基膦處理疊氮化物，接著使用水水解亞胺基磷烷中間產物。本反應係於室溫於與水可相溶混之溶劑諸如THF進行。使用強力還原劑諸如LiAlH4於THF或醚於-40℃或更低溫容易許可執行所要求之化合物XIV轉化成XV。
疊氮化物XIV係從式XII化合物經由與二苯基磷醯基疊氮 反應獲得。該反應係於高沸點諸如甲苯或二甲苯，於強鹼存在下諸如但非限於1,8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下於80℃至120℃範圍之溫度進行及於12至24小時完成。另外，式XII中間產物之羥基部分可轉換成適當脫離基(LG)諸如甲烷磺醯基、甲苯磺醯基或鹵原子及然後與強鹼疊氮於極性溶劑諸如乙腈、DMF或N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)於室溫或更高溫反應。
通式XV化合物其中R3為烷基，可使用適當醛或酮藉還原性胺化而從式XV化合物其中R3為氫製備。反應係於針對從式XIX及XX化合物製備式I化合物所述相同反應條件下進行。另外，可考慮於熟諳技藝人士眾所周知之標準條件下使用烷基鹵、烷基甲苯磺酸酯或烷基甲烷磺酸酯進行胺之烷化來達成所述轉化。
其中M為-O-之通式I化合物可使用通式XVII化合物處理通式XII化合物製備。反應係出現於質子惰性溶劑諸如THF、DCM或DMF及要求使用強鹼諸如烷基鋰或氫化鈉。於0℃或更低溫以1至12小時之時間週期快速進行。該反應可使用通式XVII化合物進行，或另外類似化合物其中氯原子係經以另一個尋常脫離基諸如咪唑或對硝基酚取代之類似化合物，後者為用於製備有機非對稱性碳酸酯或胺甲酸酯之典型反應物。
通式XII之中間產物可以若干一般方式製備。例如可由通 式VII化合物其中E為-O-或-S-製備，及通式V之醛其中D係以羥基官能化，該羥基於標準Mitsunobu條件下方便地反應。反應係於溶劑諸如THF或N-甲基-啉(NMM)於-10℃至室溫之溫度進行及於1至24小時完成。發生於有偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)及有機膦諸如三苯基膦共存下。
通式VII醇為市面可得或可藉添加式VI化合物之格利亞(Grignard)試劑而從式II化合物製備。反應通常係於質子惰性溶劑諸如醚或THF於室溫或更低溫進行及於0.5至12小時完成。另外可經由使用還原劑諸如但非限於NaBH4，還原通式II化合物其中R2非為氫製備，於此種情況下結果獲得式VII化合物其中R1為氫。反應係於溶劑諸如甲醇、乙醇或THF進行及於1至12小時之時間週期完成。類似之合成方案可用以由通式IV或XI化合物製備中間產物XII。
熟諳技藝人士顯然易知通式VII或XII化合物之製備可透過反格利亞反應達成，其中式G-MgBr之格利亞試劑與式R1C(O)R2化合物於前述相同反應條件下反應。
若反應係使用雙官能格利亞試劑諸如BrMg-R1-R2-MgBr對通式XIII化合物執行，則可獲得通式XII化合物，其中R1及R2連結而形成一個環。類似之合成方案可用於由通式VIII化合物合成通式VII中間產物，其中R1及R2連結而形成一個環。
通式IV化合物其中E為-O-或-S-，可遵照類似於對由式VII化合物製備式XII化合物之辦法而從通式II化合物製備。另外，經由使用通式III化合物其中LG為適當脫離基諸如甲苯磺醯基、甲烷磺醯基或鹵原子烷化通式II化合物可獲得通式IV化合物。該反應通常係於極性溶劑諸如乙腈或DMF進行，反應係於鹼諸如強鹼碳酸鹽、強鹼碳酸氫鹽或有機鹼存在下進行及歷經1至24小時之時間週期完成。
通式XII化合物其中D為伸烯基或伸炔基，n為0及E為不存在，可經由於針對式VI格利亞試劑加成至式II化合物所述之相同反應條件下反應式XI化合物而製備。
式XI化合物之製備可藉下述方式達成，通式X化合物或類似物其中溴係經以碘或三氟甲烷磺酸根取代，與通式IX化合物於過渡金屬催化交叉偶合反應條件下反應。許多方案、試劑及催化劑可方便的用來達成期望的轉化，如熟諳技藝人士眾所周知之。顯然式XI化合物，其中n為0，E為不存在及D為伸烯基或伸炔基容易經氫化結果獲得式IV化合物其中D為從不飽和鍵還原衍生得之烷基。
另外，通式I化合物其中M為-O-，可經由使用通式XL化合物處理通式XXXIX化合物製備。
於本發明之另一個具體例中，通式I化合物可遵照不同合成辦法製備，其中通式XXVII化合物與式XXIX化合物於過渡金屬催化的交叉偶合條件下反應。另外，經由式XXIV化 合物與式XXX化合物於針對式II化合物與式III化合物反應之前述條件下反應而製備。
式XXVII及XXIV之中間產物之製法可經由於針對式XIX與XX化合物反應之前述還原胺化條件下，許可式XXII化合物與式XXVI及XXIII化合物分別反應而製備。另外，式XXVII及XXIV化合物之製法可經由於針對藉化合物II與化合物III反應製備化合物IV之前述烷化條件下，分別使用式XXVIII及XXV化合物烷化化合物XXII製備。
經由使用選擇性地取代於苯基環上的苄基胺開啟環氧化物中間產物XXI，可獲得通式XXII化合物。反應可淨進行或於高沸點溶劑諸如甲苯、二甲苯、異丙醇或丁醇內進行及發生於80℃至120℃之溫度。傳統加熱或微波加熱可有效驅使反應以1至24小時時間完成。
於本發明之額外具體例中，式I化合物其中R4為J5或第四銨鹽之另一個特徵性基團，可經由相對應式I之第三胺前驅物其中R5為J1-J4與式XXXI化合物反應製備。反應係於室溫或更高溫於溶劑諸如DCM、乙腈、甲醇或乙酸乙酯內經歷1至24小時範圍之時間週期順利進行。
於本發明之另一個具體例中，經由通式XXXII中間產物與通式XXXIII胺反應可製備通式XXIV化合物。此反應為常見胺之烷化反應，其中脫離基LG(通常為氯、溴或硫酸根)係以可提高反應性或於反應後可被去除之親核基團例如胺 XXXIII其中R3為H或烷基置換。數種常用於執行本反應，該反應通常係於極性溶劑於高於室溫之溫度進行，該反應係說明於參考文獻。
熟諳技藝人士顯然易知通式I化合物其中R4為J1或J2含有三個立體產生中心，如於下式中以符號*指示。如此表示式I結構係以八個不同的立體異構物決定特徵。
理論上經由反應所要求之中間產物的外消旋混合物藉所得混合物進行層析分離可獲得各種非對映異構物。顯然此種辦法並不方便，只可用於含數個非對映異構物之混合物的分離。
於一種更方便之辦法中，各個單一立體異構物之合成可於前述反應中只使用對映異構純質中間產物完成。
通式I化合物其中R4為J1、J2或J5之製備所要求之對映異構純質醇為市售可得。
通式XXXII之單一對映異構純質化合物之製備，其中LG為溴係說明於WO2005/080324、US2005-2222128、WO2004/032921、US2005/215590及WO2005/092861(由WO2007/107228所引用)。經由於可催化環氧化物形成之鹼 存在下，經由於適當溶劑加熱前驅物(其中Z為氧)，此種化合物溶液轉成環氧化物XXI。
對映異構純質通式XXXV化合物可經由外消旋混合物之對掌層析分離獲得，或始於對映異構純質通式XXXIV胺化合物獲得。式XXXIV中間產物化合物含有鹼性基團，經由使用對映異構純質羧酸鹽化外消旋混合物所得的非對映異構物鹽利用結晶化可獲得兩種對映異構物。廣泛用於此項目的之羧酸類例如為扁桃酸、酒石酸及其衍生物。鹼XXXIV溶解於適當極性溶劑及然後以羧酸處理造成兩種非對映異構物鹽中之一者沈澱。可要求重複該程序數次來獲得期望的光學純度。
另外，遵照於參考文獻(Tetrahedron：Asymmetry 13(2002)303-310)所述辦法，透過對映異構選擇性合成反應可獲得通式XXXIV胺，其中式II之醛，其中R2為H，首先以對映異構純質第三丁基亞磺醯亞胺處理，及然後以R2MgBr或R2Li(其中R2非為H)處理，接著水解中間產物獲得式XXXIV對映異構豐富化合物之形成，該化合物可就此使用或可進一步純化來提高光學純度。
式XXXIV可用之胺容易於前述反應條件下進一步衍生。舉例言之，可於針對使用式III化合物烷化式II化合物所述條件下使用式III經保護之醛處理，結果獲得通式XXXVI化合物。式XVII化合物胺基之脫去保護及反應，結果獲得通式 XVIII化合物之製備。
另外，式I化合物可藉偶合通式XXXIX化合物與通式XL化合物結果獲得通式I化合物其中C為-OCO-而製備。酯可於技藝界眾所周知之不同反應條件下獲得。反應要求酸XXXIX使用反應物諸如DCC、EDC、HBTU、HATU活化，或該化合物可轉成相對應之醯氯。活化酯於DCM、吡啶或其它無極性溶劑中與式XL醇順利反應。
式XXXIX化合物之製法可始於XXXV使用式XXXVII化合物烷化，脫去保護基保護式XVII化合物。此種轉換之反應條件係如前文說明及也徹底描述於參考文獻。如前文對與式XL化合物反應之前述式XLI化合物，酸XXXIX容易與式XLI化合物反應結果獲得式XVIII化合物。
於針對通式XXXII化合物與通式XXXIII化合物之反應所述反應條件下，經由通式XXXII化合物與式PG-NH-A1-B-A2-OH之胺反應而製備通式XL之化合物。
綜上所述，通式I化合物之合成容易遵照數種不同辦法。更明確言之，要求反應序列係與鍵聯基Y及Y1的本質及存在於鍵聯基上的官能基本質大有關聯。前文用於式I化合物其中C為-OCO-之製備實例可瞭解本發明之此一態樣。
用於本發明化合物特徵化之LCMS方法A、B及C係說明如下：
方法A(IS 10cm_ESCI_Formic_MeCN)
HPLC設定
溶劑：乙腈(遠紫外線級)含0.1%(V/V)甲酸水(透過PureLab Option設備之高純度水)含0.1%甲酸
管柱：Phenomenex Luna 5微米C18(2)，100×4.6毫米(Plus防衛卡匣)
流速：2毫升/分鐘
典型注入2至7微升
UV檢測透過HP或Waters DAD
起始範圍(奈米)210 結束範圍(奈米)400範圍區間(奈米)4.0
選擇性ELS檢測使用聚合物實驗室ELS-1000。
MS檢測：Micromass ZQ，單一四極LC-MS儀器。
MS資料之掃描範圍(m/z)
起始(m/z) 100
結束(m/z) 當需要時650或1000
使用+ve/-ve切換
離子化為視化合物形式電噴灑(ESI)或大氣壓化學離子化(APCI)。
方法B(IS 15 cm_Formic_ASCENTIS_HPLC_CH3CN)
HPLC設定
溶劑：乙腈(遠紫外線級)含0.1%(V/V)甲酸水(透過PureLab Ultra設備之高純度水)含0.1%甲酸
管柱：Supelco，Ascentis® Express C18或Hichrom Halo C18，2.7微米C18，150×4.6毫米。
流速：1毫升/分鐘
典型注入0.2至10微升
最大壓力設定值400巴。
儀器：Agilent 1100，二元泵浦，Agilent取樣器及Agilent DAD檢測器
二極體陣列檢測：(300奈米，帶寬200奈米；參考450奈米，帶寬100奈米)。
方法C(IS 10 cm_ESCI_Formic_MeCN)
HPLC設定
溶劑：乙腈(遠紫外線級)含0.1%(V/V)甲酸水(透過PureLab Ultra設備之高純度水)含0.1%甲酸
管柱：Hichrom ACE 3 C18-AR混合模式管柱100×4.6毫米
流速：毫升/分鐘
典型注入0.2至10微升
最大壓力設定值400巴。
儀器：Agilent 1100，二元泵浦，Agilent取樣器及Agilent DAD檢測器
二極體陣列檢測：(300奈米，帶寬200奈米；參考450奈米，帶寬
本發明也提供式I化合物之醫藥組成物混合一或多種醫藥上可容許之載劑，例如說明於Remington之Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.。
本發明化合物之投予可依據病人需求而完成，諸如經口、經鼻、經腸道外(皮下、靜脈、肌肉、胸骨內及藉輸注)、藉吸入、經直腸、經陰道、經表面、經局部、經皮、及經眼部投藥。
多種固體口服劑型可用於投予本發明化合物，包括下列固體劑型，諸如錠劑、凝膠膠囊劑、膠囊劑、小丸劑、粒劑、喉片及散劑。本發明化合物可單獨投予或組合多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑(諸如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、澱粉)及已知賦形劑投予，該等賦形劑包括懸浮劑、增溶劑、緩衝劑、連結劑、崩散劑、保藏劑、著色劑、矯味劑、潤滑劑等。定時釋放膠囊劑、錠劑及凝膠劑也可優異地用於投予本發明化合物。
多種液體口服劑型也可用於投予本發明化合物，包括水性及非水性溶液劑、乳液劑、懸浮液劑、糖漿劑、及酏劑。此等劑型也可含有適當已知之惰性稀釋劑諸如水及適當已知之賦形劑諸如保藏劑、濕潤劑、甘味劑、矯味劑，及本發明化合物之乳化劑或懸浮劑。本發明化合物可以等張無菌溶液形式注射例如靜脈注射。其它製劑亦屬可能。
本發明化合物之直腸投藥用之栓劑可藉混合化合物與適 當賦形劑諸如可可脂、水楊酸酯類及聚乙二醇類製備。
也已知陰道投藥用配方可呈乳膏劑、膠漿劑、糊劑、發泡劑或噴霧配方劑型，除了活性成分外含有諸如適當載劑。
用於局部投藥，醫藥組成物可呈適合投予皮膚、眼睛、耳朵或鼻之乳膏劑、軟膏劑、硬膏劑、洗劑、乳液劑、懸浮液劑、膠漿劑、溶液劑、糊劑、散劑、噴霧劑及滴劑等劑型。局部投藥也涉及透過諸如經皮貼片之裝置經皮投藥。
為了治療呼吸道疾病，依據本發明之化合物較佳係藉吸入投予。
吸入型製劑包括吸入型粉末、含推進劑之定量噴霧劑或不含推進劑之吸入型配方。
為了以乾粉投藥，可利用先前技術已知之單劑或多劑吸入器。該種情況下，粉末可填充於明膠膠囊、塑膠膠囊或其它膠囊、卡匣或罩板泡胞包裝內或填充於貯器內。
通常為無毒且對本發明化合物為化學惰性之稀釋劑或載劑例如乳糖或適合改良可呼吸分量之任何其它添加劑也可添加至本發明之粉狀化合物。
含推進劑氣體諸如氫氟烷類之吸入型噴霧劑可含有呈溶液形式或分散形式之本發明化合物。藉推進劑推進的配方也可含有其它成分諸如助溶劑、安定劑及選擇性地其它賦形劑。
包含本發明化合物之不含推進劑之吸入型配方可呈於水 性、醇性或水醇性介質之溶液劑或懸浮液劑劑型，可藉先前技術已知之噴射噴霧器或超音波噴霧器或藉軟霧噴霧器諸如Respimat®遞送。
本發明化合物可作為唯一活性成分或組合其它醫藥上活性成分投予，包括目前用於治療呼吸病症之活性成分諸如皮質類固醇類、P38 MAP激酶抑制劑、IKK2、HNE抑制劑、PDE4抑制劑、白三烯調節劑、NSAID及黏液調節劑。
本發明化合物之劑量係取決於多項因素，包括欲治療之特定疾病、症狀嚴重度、投藥途徑、給藥區間頻率、所利用的特定化合物、化合物之功效、毒理學資料、及藥力學資料。
優異地，式I化合物例如可以0.001至1000毫克/日，較佳0.1至500毫克/日之劑量投予。
當式I化合物係藉吸入途徑投予時，較佳係以0.001至500毫克/日，較佳0.1至200毫克/日之劑量投予。
式I化合物可投予用於支氣管阻塞或發炎疾病之預防及/或治療，諸如氣喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管過敏、咳嗽、肺氣腫或鼻炎；泌尿病症諸如尿失禁、頻尿、膀胱痙攣、慢性膀胱炎及膀胱過動症(OAB)；胃腸病症諸如大腸症候群、痙攣性結腸炎、憩室炎、胃潰瘍、胃腸蠕動或胃酸分泌；口乾；瞳孔散大、心搏過速；心血管病症之眼科介入諸如迷走神經誘導竇性徐脈。
現在將藉下列實施例進一步描述本發明。
用於合成最終通式I化合物之中間化合物係經由後述之製備方法獲得。
9-溴壬醛之製備
氯鉻酸吡啶鎓(38.7克，180毫莫耳)及二氧化矽60A(39克，粒徑35-70微米)懸浮於二氯甲烷(250毫升)於室溫攪拌45分鐘。一次添加9-溴壬醇(26.7克，120毫莫耳)，及懸浮液於室溫攪拌18小時。反應混合物通過希萊特(celite)管柱過濾，及所得濾液於真空濃縮獲得標題化合物(28.0克，>100%)。該材料未經進一步純化即用於次一步驟。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.77(s,1 H),3.41(t,2 H),2.43(t,2 H),1.90-1.80(m,2 H),1.63(s,2 H),1.43(s,2 H),1.32(s,6 H).
2-(8-溴辛基)-1,3-二之製備
9-溴壬醛(28.0克，推定120毫莫耳)，乙二醇(33.6毫升，600毫莫耳)及對甲苯磺酸(2.7克，13毫莫耳)於甲苯(210毫升)回流加熱20小時。反應冷卻至室溫及以飽和水性碳酸氫鈉溶液(300毫升)淬熄。所得混合物以乙醚萃取(2×500毫升)。組合有機萃取物以飽和水性碳酸氫鈉溶液(300毫升)、水(300毫升)及鹽水(100毫升)洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發獲得標題化合物(25.2克，79%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 4.84(t,J=4.8 Hz,1 H),3.95-3.78(m,4 H),3.43-3.37(m,2 H),1.90-1.79(m,2 H),1.69-1.54(m,2 H),1.42(s,3 H),1.32(s,7 H).
另外，9-溴壬醛可如後述製備：
於草醯氯(11.66克，92毫莫耳)於DCM(250毫升)之冷(-78℃)溶液內，以15分鐘添加二甲亞碸(DMSO)(13.0毫升，183毫莫耳)於DCM(50毫升)之溶液。又經5分鐘後，以15分鐘時間逐滴添加9-溴壬醛(10.25克，45.9毫莫耳)於DCM(50毫升)之溶液。所得反應混合物於此溫度攪拌45分鐘。添加三乙基胺(32毫升，230毫莫耳)，反應混合物於此溫度攪拌10分鐘。去除冷媒及許可溫熱至室溫。反應混合物於室溫攪拌40分鐘，及然後以水稀釋。有機相經去除及以10%水性硫酸氫鉀洗滌及脫水(硫酸鎂)。懸浮液經過濾及濾液於減壓下蒸發獲得標題化合物。
全部其它1,3-二類(亦即2-(7-溴庚基)-1,3-二；2-(6-溴己基)-1,3-二；2-(5-溴戊基)-1,3-二及2-(4-溴丁基)-1,3-二)係藉相同方法製備。
8-(苄氧基)-5-(2-溴乙醯基)喹啉-2(1H)-酮之製備
於5-乙醯基-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮(19.4克，66.4毫莫耳)於無水THF(240毫升)及無水甲醇(165毫升)之懸浮液內以1.5小時時間逐滴添加三溴化四正丁基銨(54.5克，113.0毫莫耳)於無水THF(130毫升)之溶液。所得溶液於室溫攪拌隔夜隨後未經加熱於減壓下濃縮。殘餘物再度溶解於甲醇(200毫升)。以冰冷卻添加飽和水性氯化銨溶液(390毫升)。所得懸浮液經過濾，及固體以水洗滌及於減壓下乾燥。固體懸浮於二氯甲烷及甲醇(1：1 v/v，100毫升)歷時90分鐘。固體藉過濾收集，以二氯甲烷洗滌及風乾獲得標題化合物(18.0克，73%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.07(s,1 H),8.51(d,J=10.0 Hz,1 H),7.94-7.83(m,1 H),7.60(d,J=7.5 Hz,2 H),7.44-7.27(m,4 H),6.79-6.65(m,1 H),5.53-5.39(s,2 H)；4.93(s,2 H)
(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羥基乙基)喹啉-2(1H)-酮之製備
8-(苄氧基)-5-(2-溴乙醯基)喹啉-2(1H)-酮(26.0克，69.9毫莫耳)及(R)-3,3-二苯基-1-甲基四氫-3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]吖硼呃(21.3克，76.8毫莫耳)與甲苯共沸蒸餾(3次)，然後於氮氣環境下懸浮於無水THF(400毫升)。懸浮液冷卻至 -20℃(外部溫度)及硼烷二甲基硫化物錯合物溶液(45.4毫升，90.8毫莫耳，2.0 M於THF之溶液)以3小時時間藉注射幫浦添加。添加完成後，反應混合物攪拌1小時，隨後以甲醇(25毫升)淬熄。反應溫熱至室溫歷經20分鐘時間。混合物於減壓下濃縮及殘餘物懸浮於水性鹽酸(500毫升，1M溶液)及於室溫攪拌18小時。此段時間後，藉過濾收集固體及以水洗滌(3×100毫升)。固體部分溶解於乙酸乙酯及回流加熱2小時。其餘固體藉熱過濾分離，及濾液經蒸發獲得標題化合物。收集自熱乙酸乙酯之固體再度部分溶解於乙酸乙酯及回流加熱2小時，然後過濾獲得含純質產物之濾液。此種處理程序再重複四次。組合固體由乙酸乙酯及石油醚再結晶獲得標題化合物(20.0克，76%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.68(s,1 H)；8.19(d,J=9.9 Hz,1 H)；7.58(d,J=7.5 Hz,2 H)；7.41-7.36(m,2 H)；7.34-7.29(m,1 H)；7.23-7.19(m,2 H)；6.57(d,J=9.8 Hz,1 H)；5.94(d,J=4.7 Hz,1 H)；5.31(s,2 H)；5.25-5.19(m,1 H)；3.71-3.58(m,2 H).
(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮之製備
2,6-二甲基苯胺(6.9毫升，59.5毫莫耳)於0℃添加至 (R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羥基乙基)喹啉-2(1H)-酮(10.1克，27.0毫莫耳)於二氯甲烷(100毫升)之溶液。反應混合物攪拌5分鐘，然後以15分鐘時間逐滴添加三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯(13.0毫升，56.8毫莫耳)歷時15分鐘。混合物於0℃攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌隔夜。此時間後反應以飽和水性碳酸氫鈉溶液淬熄及以二氯甲烷萃取(三次)。組合有機萃取物經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。異己烷(500毫升)添加至粗產物及所得固體藉過濾收集。固體從乙酸乙酯及石油醚(40：60)再結晶獲得標題化合物(11.3克，85%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.19(s,1 H),8.23(dd,J=9.9,4.4 Hz,1 H),7.43(d,J=4.6 Hz,5 H),7.17(dd,J=8.3,4.5 Hz,1 H),7.03(dd,J=8.2,4.4 Hz,1 H),6.71(dd,J=9.9,3.7 Hz,1 H),5.18(d,J=4.5 Hz,3 H),3.63-3.56(m,1 H),3.49(dd,J=10.4,4.8 Hz,1 H),0.88(t,J=4.4 Hz,9 H),0.14(d,J=4.4 Hz,3 H),-0.11(d,J=4.4 Hz,3 H).
(R)-5-(2-疊氮-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-8-(苄氧基)-喹啉-2(1H)-酮之製備
(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(5.0克，10.2毫莫耳)溶解於二甲基甲醯胺 (90毫升)及水(10毫升)。依序添加碘化鈉(1.7克，11.3毫莫耳)及疊氮化鈉(0.7克，11.3毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌至全部固體皆於溶液為止。溶液於80℃加熱40小時然後冷卻至室溫及以水(300毫升)稀釋。水層以二氯甲烷萃取及組合有機萃取物經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。殘餘粗產物從乙酸乙酯及異己烷再結晶獲得期望化合物(3.6克，78%)，未經進一步純化即用於次一步驟。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.19(s,1 H),8.18(d,J=9.9 Hz,1 H),7.45-7.36(m,4 H),7.20(d,J=8.3 Hz,1 H),7.04(d,J=8.3 Hz,1 H),6.70(dd,J=9.9,2.2 Hz,1 H),5.19-5.13(m,3 H),3.48(dd,J=12.7,8.1 Hz,1 H),3.26(dd,J=12.7,3.8 Hz,1 H),0.89(s,9 H),0.14(s,3 H),-0.11(s,3 H).
(R)-5-(2-胺基-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮甲酸鹽之製備
鈀/活性碳(0.4克，10% w/w)添加至(R)-5-(2-疊氮-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-8-(苄氧基)-喹啉-2(1H)-酮(2.05克，4.60毫莫耳)及甲酸銨(2.87克，63毫莫耳)於甲醇(50毫升)之懸浮液。反應混合物於80℃攪拌1小時及然後通過希萊特過濾，以甲醇洗滌。反應混合物濃縮至約50毫升，然後添加甲酸銨(2.87克，63.0毫莫耳)及鈀/活性碳(0.40克，10% w/w)。反應混合物於80℃加熱20分鐘，及然後通過希萊特過濾，以水洗滌。反應混合物於減壓下濃縮。所得固體以水洗滌，使用乙酸乙酯濕磨及藉過濾收集獲得標題化合物(1.32克，86%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.34(s,1 H),8.31-8.22(m,1 H),7.03(d,J=8.1 Hz,1 H),6.98-6.90(m,1 H),6.53(d,J=9.9 Hz,1 H),5.13(t,J=6.0 Hz,1 H),3.18(s,1 H),2.84-2.73(m,2 H),0.83(s,9 H),0.06(s,3 H),-0.17(s,3 H).
(R)-5-(2-胺基-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮之製備
於(R)-5-(2-疊氮-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-8-(苄氧基)-喹啉-2(1H)-酮(5.77克，12.8毫莫耳)及鈀/活性碳(5.8克，10% w/w濕)於乙醇(50毫升)之以冰冷卻之懸浮液內逐滴添加1,4-環己二烯(12.0毫升，126毫莫耳)。於此溫度攪拌30分鐘後去除冷媒及替換成於30℃之水浴。反應於此溫度攪拌1小時。懸浮液經過濾及濾餅以額外乙醇洗滌。濾液於減壓下濃縮至乾。所得固體懸浮於乙腈及攪拌1小時。懸浮液經過濾及所得固體於減壓下風乾獲得標題化合物(2.90克，87%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.43(d,J=10 Hz,1 H),7.18(d,J=8.0 Hz,1 H),7.08(d,J=8.4 Hz,1 H),6.68(d,J=10 Hz,1 H),5.14(m,1 H),2.84-2.82(m,2 H),0.96(s,9 H),0.19(s,3 H),0.00(s,3 H).
(R)-5-(2-胺基-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽之製備
(R)-5-(2-胺基-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮甲酸鹽(0.23克，0.61毫莫耳)溶解於鹽酸(5毫升，4M於二溶液)及甲醇(5毫升)。反應混合物於室溫攪拌16小時隨後減壓濃縮。所得殘餘物以乙酸乙酯洗滌及於真空烤爐內乾燥18小時獲得標題化合物(0.15克，99%)。
1H NMR(400 MHz,MeOD)：δ 7.71(d,J=9.8 Hz,1 H),6.57(d,J=8.2 Hz,1 H),6.31(d,J=8.2 Hz,1 H),6.02(dd,J=9.8,6.5 Hz,1 H),4.58(dd,J=9.6,3.5 Hz,1 H),2.47-2.31(m,2 H).
氯代甲酸(R)-啶-3-基酯鹽酸鹽之製備
於(R)-3-啶醇(2.5克，19.66毫莫耳)於乙腈(200毫升)之經攪拌之溶液內於0℃逐滴添加氯甲酸三氯甲酯(3.06毫升，25.57毫莫耳)及攪拌1小時。反應混合物於室溫攪拌16小時隨後於減壓下濃縮獲得標題化合物(4.39克，98%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.29(s,1 H),4.05-3.95(m,1 H),3.43(t,J=10.78 Hz,1 H),3.12(m,3 H),3.10-2.95(m,1 H),2.79(d,J=13.27 Hz,1 H),2.12-2.02(m,1 H),1.98(m,J=3.36 Hz,1 H),1.89-1.78(m,1 H),1.75-1.59(m,2 H).
氯代甲酸1-苄基哌啶-4-基酯鹽酸鹽之製備
標題化合物係如前文對氯代甲酸(R)-啶-3-基酯所述製備來獲得標題化合物(0.6克，99%)，該化合物未經進一步純化即供使用。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.33(s,1 H),7.60(d,J=13.85 Hz,2 H),7.47-7.44(m,3 H),4.27(dd,J=16.57,5.30 Hz,2 H),3.66-3.56(m,1 H),3.28(d,J=12.34 Hz,1 H),3.12(s,2 H),2.91(q,J=11.35 Hz,1 H),1.94(d,J=13.65 Hz,2 H),1.77-1.62(m,2 H).
氯代甲酸1-甲基哌啶-4-基酯鹽酸鹽之製備
標題化合物係如前文對氯代甲酸(R)-啶-3-基酯所述製備來獲得標題化合物(0.42克，90%)，其未經進一步純化即供使用。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.63(s,1 H)；3.93-3.89(m,1 H),3.36-3.27(m,1 H),3.19-3.04(m,2 H),2.97-2.86(m,1 H),2.70-2.63(m,3 H),2.00-1.85(m,2 H),1.76-1.61(m,2 H).
氯代甲酸8-苄基-8-吖二環[3.2.1]辛-3-基酯鹽酸鹽之製備
標題化合物係如前文對氯代甲酸(R)-啶-3-基酯所述製備來獲得標題化合物(0.31克，84%)，其未經進一步純化即供使用。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 7.68(s,2 H),7.47(s,3 H),4.13(d,J=6.31 Hz,1 H),3.99-3.90(m,2 H),3.72(s,2 H),2.27(s,2 H),1.88(t,J=11.52 Hz,6 H).
[實施例1]
(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5- 基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物1)
步驟1：(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲酮
2-(8-溴辛基)-1,3-二(3.89克，14.69毫莫耳)添加至3-羥基二苯甲酮(3克，15.13毫莫耳)及碳酸鉀(4.17克，30.21毫莫耳)於二甲基甲醯胺(50毫升)之混合物。反應混合物於80℃攪拌16小時。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取(三次)。組合有機萃取物以飽和水性碳酸氫鈉溶液、飽和水性氯化銨溶液洗滌及脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化以0-100%乙酸乙酯於異-己烷洗提獲得標題化合物(4.73克，84%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 7.74(d,J=7.53 Hz,2 H),7.69-7.66(m,1 H),7.60-7.53(m,2 H),7.46-7.43(m,1 H),7.28-7.20(m,3 H),4.77-4.71(m,1 H),4.04-3.97(m,2 H),3.90-3.80(m,2 H),3.79-3.69(m,2 H),1.77-1.66(m,2 H),1.57-1.50(m,2 H),1.54-1.15(m,10 H).
步驟2：(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲醇
於(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲酮(4.73克，12.35毫莫耳)於乙醇(100毫升)之溶液內於0℃逐份添加硼氫化鈉(1.88克，49.42毫莫耳)。去除冷媒及允許反應混合物溫熱至室溫及攪拌1小時。反應混合物於0℃以水(30毫升)淬熄及然後於減壓下濃縮。粗產物料溶解於DCM及以飽和水性氯化銨洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物(4.33克，91%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 7.37(d,J=1.27 Hz,2 H),7.32-7.28(m,2 H),7.23-7.16(m,2 H),6.96-6.90(m,2 H),6.75(dd,J=8.11,2.58 Hz,1 H),5.85(d,J=4.08 Hz,1 H),5.65(d,J=4.05 Hz,1 H),4.79-4.73(m,1 H),3.93-3.80(m,4 H),3.79-3.70(m,2 H),1.73-1.62(m,2 H),1.59-1.51(m,2 H),1.73-0.95(m,10 H).
步驟3：2-(8-(3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)辛基)-1,3-二
於(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲醇(1.63克，4.24毫莫耳)於甲苯(10毫升)之經攪拌之溶液內，於氮氣環境下添加二苯基磷醯疊氮(1.10毫升，5.10毫莫耳)及DBU(0.77毫升，5.11毫莫耳)。反應混合物於45℃攪拌3小時 及然後於室溫攪拌16小時。反應混合物於減壓下濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以0-100%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得不純的標題化合物(1.11克，64%)。此物料直接用於次一步驟。
步驟4：(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲胺
於2-(8-(3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)辛基)-1,3-二(1.11克，2.71毫莫耳)於THF(15毫升)之經攪拌之溶液內，於-78℃於氮氣環境下逐滴添加氫化鋰鋁之溶液(2.0 M於THF，2.8毫升，5.60毫莫耳)。反應於-78℃攪拌1小時後，反應混合物溫熱至0℃歷1小時。反應混合物以水(304毫升)、2 M氫氧化鈉(304毫升)及水(304毫升×3)淬熄。添加無水硫酸鎂及乙酸乙酯及反應混合物經過濾及於減壓下濃縮。粗產物料藉管柱層析術純化，使用100%異己烷至100% DCM至25：1 DCM：甲醇洗提(0.63克，39%基於(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲醇)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.39-7.18(m,6 H),7.00-6.91(m,2 H),6.76-6.73(m,1 H),5.17(s,1 H),4.84(t,J=4.8 Hz,1H),4.00-3.83(m,6 H),1.79-1.53(m,8 H),1.43-1.33(m,8 H).
步驟5：(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲基 胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
於(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲胺(0.62克，1.62毫莫耳)於吡啶(10毫升)於0℃之經攪拌之溶液內添加氯代甲酸(R)-啶-3-基酯(0.48克，2.1毫莫耳)。反應於0℃攪拌1小時及然後讓其溫熱至室溫16小時。加水至反應混合物及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮。粗產物料於KP-NH Biotage卡匣上藉層析術純化，以0-20%甲醇於乙酸乙酯洗提獲得標題化合物(0.67克，78%)。
H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.41-7.18(m,6 H),6.87-6.74(m,3 H),5.96-5.82(br m,1 H),5.32(br s,1 H),4.86-4.82(m,1 H),4.76-4.69(m,1 H),4.01-3.81(m,6 H),3.20(br s,1 H),2.96-2.60(m,5 H),2.00(br s,1 H),1.79-1.19(m,17 H).
步驟6：(3-(9-側氧基壬基氧基)苯基)(苯基)-甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
於(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(0.66克，1.23毫莫耳)於THF(10毫升)之經攪拌之溶液內添加2M鹽酸(20毫升)。反應混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物內添加10%水性碳酸鉀及混合物以DCM萃取(3次)。組合有機萃取物經斥水性卡匣洗滌、傾注及於減壓下濃縮獲得標題化合物(0.64克，定量產率)。該材料未經進一步純化即直接用於次一步驟。
步驟7：(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
於(R)-5-(2-胺基-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(0.17克，0.66毫莫耳)於甲醇(2.5毫升)之懸浮液內，添加三乙基胺(0.18毫升，1.32毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌10分鐘。然後反應混合物添加(3-(9-側氧基壬基氧基)苯基)(苯基)-甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(0.33克，0.66毫莫耳)於甲醇(2.5毫升)之溶液及反應混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.26克，1.23毫莫耳)接著添加乙酸(0.15毫升，2.64毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌16小時。加水及反應混合物於減壓下濃縮。粗產物料藉反相製備性HPLC純化獲得標題化合物(0.041克，9%)。
下列化合物係使用對化合物1之製備所述程序而製備：
[實施例9]
(4-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物9)
標題化合物係如於實施例1中使用4-羥基二苯甲酮置換步 驟1中之3-羥基二苯甲酮而製備。製造目標化合物所要求之額外步驟係如實施例1之製備所述。
[實施例10]
(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物10)
步驟1：3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苄醛
於2-(8-溴辛基)-1,3-二(5克，18.85毫莫耳)於二甲基甲醯胺(100毫升)之經攪拌之溶液內添加3-羥基苄醛(2.37克，19.42毫莫耳)及碳酸鉀(5.37克，38.83毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌16小時。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機萃取物以飽和水性碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮。粗產物料藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，以0-100%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(4.66克，78%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.97(s,1 H)；7.46-7.40(m,2 H)；7.38(d,J=2.59 Hz,1 H)；7.20-7.14(m,1 H)；4.84(t,J=4.82 Hz,1 H)；4.05-3.93(m,4 H)；3.89-3.81(m,2 H)；1.85-1.74(m,2 H)；1.55-1.27(m,12 H).
步驟2：(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲醇
於3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苄醛(1.0克，3.25毫莫耳)於THF(30毫升)之經攪拌之溶液內於-78℃於氮氣環境下以10分鐘時間添加2-噻吩基溴化鎂溶液(1M於THF，4.23毫升，4.23毫莫耳)。於-78℃攪拌1小時後，讓反應混合物溫熱至室溫及攪拌16小時。反應以飽和水性氯化銨溶液淬熄及以 乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-50%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(1.12克，87%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.29-7.22(m,2 H),7.05-6.95(m,2 H),6.96-6.92(m,1 H),6.89(dt,J=3.58,1.09 Hz,1 H),6.85-6.81(m,1 H),6.02(s,1 H),4.83(t,J=4.83 Hz,1 H),4.06-3.89(m,4 H),3.89-3.81(m,2 H),2.47(s,1 H),1.81-1.69(m,2 H),1.70-1.58(m,2 H),1.49-1.21(m,10 H).
標題化合物係如實施例1所述製備，使用(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲醇置換步驟3之(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲醇。製造目標化合物所需額外步驟係如實施例1之製備所述。
下列化合物係使用針對化合物10之製備所述方法製備，使用適當格利亞試劑來導入適當溴縮醛而產生其它鏈長度(m)。
[實施例21]
(3-(9-(2-(4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物21)
化合物21之製備要求7-(2-胺基乙基)-4-羥基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮氫溴酸鹽(如Organic Process Research & Development 2004，8，628-642所述製備)置換實施例1步驟7之(R)-5-(2-胺基-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮鹽酸 鹽。製造標題化合物所需額外步驟係說明於實施例1。
實施例22之反應式
[實施例22]
(3-(4-(2-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)乙基)苄基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物22)
步驟1：(4-((1,3-二-2-基)甲基)苯基)甲醇
於4-((1,3-二-2-基)甲基)苯甲酸(1.02克，4.92毫莫耳)於無水THF(63.5毫升)之經冷卻(0℃)之溶液內，逐滴添加硼烷二甲基硫化物錯合物溶液(2.0 M於THF，12.29毫升，24.59 毫莫耳)。反應混合物於此溫度攪拌5分鐘及然後去除冷媒。反應混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物冷卻至0℃及添加甲醇(1毫升)。反應混合物以水及飽和水性碳酸氫鈉稀釋及然後以乙酸乙酯萃取(兩次)。組合有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-50%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(0.936克，98%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.29(m,4 H),5.08-5.02(m,1 H),4.67(d,J=5.97 Hz,2 H),4.00-3.78(m,4 H),2.97(d,J=4.82 Hz,2 H),1.61-1.58(m,1H).
步驟2：(3-(4-((1,3-二-2-基)甲基)苄基氧基)苯基)-(苯基)甲酮
於(4-((1,3-二-2-基)甲基)苯基)甲醇(0.45克，2.317毫莫耳)，3-羥基二苯甲酮(0.551克，2.78毫莫耳)及三苯基膦(0.729克，2.78毫莫耳)於無水THF之經冷卻(0℃)之溶液內逐滴添加偶氮二甲酸二異丙基酯(1.027毫升，2.78毫莫耳)。讓反應混合物溫熱至室溫及於此溫度攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以10%水性碳酸鉀、鹽水洗滌及脫水(硫酸鎂)。懸浮液經過濾及於減壓下濃縮。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用100%異己烷至25%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(1.022克，>100%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.82-7.76(m,2 H),7.63-7.55(m,1 H),7.51-7.16(m,10 H),5.11-5.05(m,3 H),3.98-3.92(m,2 H),3.87-3.82(m,2 H),2.98(d,J=4.8 Hz,2 H).
標題化合物係如實施例1所述製備，使用(3-(4-((1,3-二 -2-基)甲基)苄基氧基)苯基)-(苯基)甲酮置換步驟2中之(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲酮。製造目標化合物所需額外步驟係如實施例1所述。
[實施例23]
(3-(2-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)乙基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物23)
步驟1：3-((1,3-二-2-基)甲基)苄醛
於(3-((1,3-二-2-基)甲基)苯基)甲醇(如實施例22步驟1所述製備，使用3-((1,3-二-2-基)甲基)苯甲酸置換4-((1,3-二-2-基)甲基)苯甲酸(0.47克，2.42毫莫耳)於1,4-二(8毫升)之溶液內添加氧化錳(IV)(2.35克)。所得懸浮液於100℃加熱16小時。讓反應混合物冷卻及懸浮液通過希萊特墊過濾。希萊特墊以乙酸乙酯洗滌及濾液於減壓下蒸發 獲得標題化合物(0.352克，76%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.01(s,1 H),7.79-7.74(m,2 H),7.56(dt,J=7.6,1.5 Hz,1 H),7.51-7.43(m,1 H),5.13-5.08(m,1 H),3.96-3.81(m,4 H),3.06(d,J=4.6 Hz,2 H).
標題化合物係如實施例2所述製備，於步驟2使用3-((1,3-二-2-基)甲基)苄醛置換3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苄醛。製造目標化合物所需額外步驟係說明於實施例1。
[實施例24]
(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓
於(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(實施例4，0.02克，0.03毫莫耳)於甲醇(0.5毫升)之溶液內添加2-溴二苯甲酮(0.007克，0.04毫莫耳)於甲醇(0.5毫升)之溶液。反應混合物於室溫攪拌1小時。添加額外2-溴二苯甲酮(0.007克，0.04毫莫耳)及持續反應15分鐘。於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉反相製備性HPLC純化獲得 標題化合物(0.010克，43%)。
[實施例25]
(3-(3-(2-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)乙基)苄基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯甲酸鹽(化合物3B)
標題化合物係如實施例22所述製備，使用3-((1,3-二-2-基)甲基)苯甲酸置換步驟1中之4-((1,3-二-2-基)甲基)苯甲酸。製造目標化合物所需額外步驟係如實施例1之製備中之說明。
[實施例26]
(3R)-3-((((3-((4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物4B)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用(3-(4-(2-((R)-2- 羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)乙基)苄基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(實施例22)置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)-苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例27]
(3R)-3-((((3-氯苯基)(3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物5B)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用(3-氯苯基)(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(實施例26)置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)-苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例28]
(3R)-3-((((3-溴-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲 基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物6B)
步驟1：3-溴-5-羥基苯甲酸苄酯
於3-溴-5-羥基苯甲酸(2克，9.22毫莫耳)於二甲基甲醯胺(50毫升)之經攪拌之溶液內添加碳酸鉀(1.27克，9.21毫莫耳)及於0℃攪拌20分鐘。添加苄基溴(1.1毫升，9.25毫莫耳)及讓反應混合物以16小時時間溫熱至室溫。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物(2.85克，定量產率)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.75-7.72(m,1 H)；7.51-7.48(m,1 H)；7.45-7.34(m,5 H)；7.24-7.21(m,1 H)；5.34(s,2 H)
步驟2：3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯甲酸苄酯
於3-溴-5-羥基苯甲酸苄酯(2.85克，9.22毫莫耳)於二甲基甲醯胺(50毫升)之經攪拌之溶液內添加2-(8-溴辛基)-1,3-二(2.44克，9.21毫莫耳)及碳酸鉀(1.91克，13.8毫莫耳)及於80℃攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-7%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(2.94克，65%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.76-7.75(m,1 H)；7.51-7.50(m,1 H)；7.45-7.34(m,5 H)；7.23-7.22(m,1 H)；5.35(s,2 H)；4.84(t,J=4.8 Hz；1 H)；4.00-3.94(m,4 H)；3.86-3.83(m,2 H)；1.80-1.73(m 2 H)；1.68-1.63(m,2 H)；1.44-1.22(m,10 H).
步驟3：(3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)甲醇
於3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯甲酸苄酯(30毫升)於-78℃之溶液內添加氫化鋰鋁於THF之溶液(2.0 M，3.3毫升，6.60毫莫耳)。反應混合物攪拌4小時，然後以水(0.25毫升)、2 M氫氧化鈉(0.25毫升)及水(0.75毫升)淬熄。去除冷媒及添加乙酸乙酯及硫酸鎂及混合物於室溫攪拌20分鐘。懸浮液經過濾，以乙酸乙酯洗滌及濾液於減壓下濃縮。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-17%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物呈產物對起始物料10：7之比(1.69 克，73%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.08(s,1 H)；6.97-6.96(m,1 H)；6.84(m,1 H)；4.84(t,J=4.8 Hz,1 H)；4.66-4.63(m,2 H)；3.99-3.89(m,4 H)；3.84-3.81(m,2 H)；1.79-1.74(m,2 H)；1.66-1.63(m,2 H)；1.45-1.42(m,10 H).
步驟4：3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-溴苄醛
於(3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)甲醇(1.69克，4.36毫莫耳)於1,4-二(25毫升)之經攪拌之溶液內添加氧化鎂(IV)(1.90克，21.9毫莫耳)。反應混合物加熱至100℃歷16小時。懸浮液經過濾，以乙酸乙酯洗滌及濾液於減壓下濃縮獲得標題化合物(1.25克，74%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.89(s,1 H)；7.56(m,1 H)；7.31(m,2 H)；4.85(t,J=4.8 Hz,1 H)；4.10-3.95(m 4 H)；3.86-3.83(m,2 H)；1.82-1.75(m,2 H)；1.69-1.63(m,2 H)；1.45-1.34(m,10 H).
步驟5：(3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)(苯基)甲醇
標題化合物係如實施例10步驟2所述製備，使用3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-溴苄醛及苯基溴化鎂分別置換 3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苄醛及2-噻吩基溴化鎂。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.38-7.27(m,5 H)；7.10(d,J=1.52 Hz,1H)；6.95-6.91(m,1 H)；6.87(s,1 H)；5.74(d,J=3.46 Hz,1 H)；4.84(t,J=4.83 Hz,1 H)；3.99-3.93(m,2 H)；3.90(t,J=6.48 Hz,2 H)；3.87-3.81(m,2 H)；2.28(d,J=4.43 Hz,1 H)；1.78-1.60(m,4 H)；1.37(d,J=34.79 Hz,10 H).
步驟6：2-(8-(3-(疊氮(苯基)甲基)-5-溴苯氧基)辛基)-1,3-二
標題化合物係如實施例1步驟3所述製備，使用(3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)(苯基)甲醇置換(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲醇。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.40-7.19(m,5 H)；7.11-6.91(m,1 H)；6.97-6.95(m,1 H)；6.78(s,1 H)；5.61(s,1 H)；4.84(t,J=4.83 Hz,1 H)；3.98-3.93(m,2 H)；3.92-3.86(m,2 H)；3.88-3.82(m,2 H)；1.79-1.61(m,4 H)；1.53-1.25(m,10 H).
步驟7：(3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)(苯基)甲胺
於2-(8-(3-(疊氮(苯基)甲基)-5-溴苯氧基)辛基)-1,3-二(1.19克，2.45毫莫耳)於四氫呋喃(15毫升)及水(0.3毫升)之經 攪拌之反應物內添加三苯基膦(0.71克，2.69毫莫耳)。反應混合物加熱至60℃歷16小時。反應混合物經冷卻，濃縮及藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-100%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得不純的標題化合物呈無色油(0.77克，68%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.38-7.29(m,5 H)；7.11(t,J=1.55 Hz,1H)；6.94-6.84(m,2 H)；5.12(s,1 H)；4.84(t,J=4.83 Hz,1 H)；3.99-3.94(m,2 H)；3.93-3.81(m,4 H)；1.77-1.60(m,4 H)；1.48-1.28(m,10 H).
步驟8：((3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
標題化合物係如實施例1步驟5所述製備，使用(3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)(苯基)甲胺置換(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)-甲胺。
步驟9：((3-溴-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
標題化合物係如實施例1步驟6及7所述製備，使用((3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換步驟6中之(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基 酯，及使用((3-溴-5-((9-側氧基壬基)氧基)苯基)(苯基)-甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換步驟7之(3-(9-側氧基壬基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
步驟10：(3R)-3-((((3-溴-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物6B)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用((3-溴-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例29]
(2-氯-3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物7B)
步驟1：3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-2-氯苄醛
標題化合物係如實施例10步驟1所述使用2-氯-3-羥基苄醛置換3-羥基苄醛而製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3-d)：δ 10.53(d,J=0.92 Hz,1 H)；7.51(d,J=7.79 Hz,1 H)；7.35-7.26(m,1 H)；7.15(d,J=8.16 Hz,1 H)；4.86-4.81(m,1 H)；4.09-4.02(m,2 H)；4.00-3.93(m,2 H)；3.91-3.81(m,2 H)；1.91-1.76(m,3 H)；1.70-1.19(m,11 H).
步驟2：(2-氯-3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物7B)
標題化合物係如實施例10所述使用3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-2-氯苄醛置換步驟2中之3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-苄醛及使用實施例1所述隨後各步驟製備。
[實施例30]
((2,6-二氟-3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基 甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物8B)
標題化合物係如實施例29所述從市售2,6-二氟-3-羥基苄醛而製備。
[實施例31]
((2-溴-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物9B)
標題化合物係如實施例19所述從市售2-溴-5-羥基苄醛製備。
[實施例32]
(3R)-3-((((2-氯-3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物10B)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用(2-氯-3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(實施例31)置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)-苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例33]
(3R)-3-((((2,6-二氟-3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物11B)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用((2,6-二氟-3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(實施例30)置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側 氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)-苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例34]
(3R)-3-((((2-溴-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物12B)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用((2-溴-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)-苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例35]
(3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-4-甲基苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物13B)
步驟1：(3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-4-甲基苯基)甲醇
於5-(羥基甲基)-2-甲基酚(0.57克，4.15毫莫耳)於二甲基甲醯胺(15毫升)之經攪拌之溶液內添加2-(8-溴辛基)-1,3-二 (1.00克，3.77毫莫耳)及碳酸鉀(0.63克，4.57毫莫耳)及於80℃攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-7%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(0.5克，41%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 7.06(d,J=8 Hz,1H)；6.86(s,1 H)；6.77(d,J=8 Hz,1 H)；5.10(d,J=5.6 Hz,1 H)；4.75(t,J=4.8 Hz,1 H)；4.44(d,J=5.6 Hz,2 H)；3.94(t,J=6.4 Hz,2 H)；3.86-3.84(m,2 H)；3.76-3.74(m,2 H)；2.11(s,3 H)；1.73(m,2 H)；1.53(m,2 H)；1.35-1.30(m,10 H).
步驟2：(3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-4-甲基苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物13B)
標題化合物係如實施例18步驟4至9所述製備，使用(3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-4-甲基苯基)甲醇置換步驟4之(3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)甲醇及產物用於隨後各步驟。
[實施例36]
((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物14B)
標題化合物係如實施例29所述從市售3-羥基-4-甲氧基苄醛製備。
[實施例37]
((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-5-甲氧基苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物15B)
步驟1：3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-羥基苯甲酸苄酯
標題化合物係如實施例28步驟1及2所述製備，使用3,5-二羥基苯甲酸置換步驟1之5-溴-3-羥基苯甲酸及產物用於隨後步驟。
步驟2：3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-甲氧基苯甲酸苄酯
於3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-羥基苯甲酸苄酯(1.94克，4.53毫莫耳)於二甲基甲醯胺(25毫升)之以冰冷卻之溶液內添加碳酸鉀(0.93克，6.75毫莫耳)接著添加碘甲烷(0.42毫升，6.75毫莫耳)。讓反應混合物以16小時時間溫熱至室溫及於室溫靜置3日。反應混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物(1.76克，88%)。
1NMR(400 MHz,CDCl3-d)：7.45-7.32(m,5 H)；7.20-7.18(m,2 H)；6.64-6.63(m,1 H)；5.35(s,2 H)；4.84(t,J=4.8 Hz,1 H)；4.10-3.92(m,4 H)；3.86-3.82(m,5 H)；1.80-1.73(m,2 H)；1.68-1.63(m,2 H)；1.46-1.34(m,10 H).
步驟3：((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-5-甲氧基苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物15B)
標題化合物係如實施例28步驟3至9以3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-甲氧基苯甲酸苄酯置換步驟3中之3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯甲酸苄酯及該產物用於隨後步驟而製備。
[實施例38]
(3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物16B)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(實施例36)置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)-苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例39]
(3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-5-甲氧基苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物17B)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-5-甲氧基苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(實施例36)置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)-苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例40]
(3R)-3-((((5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-[1,1’-聯苯]-3-基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物18B)
步驟1：((5-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-[1,1’-聯苯]-3-基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
於((3-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(0.2克，0.33毫莫耳)(於實施例28步驟8製備)於甲苯(4毫升)及水(1毫升)之經攪拌之溶液內添加苯基二羥基硼酸(0.04克，0.33毫莫耳)，碳酸鈉(0.07克，0.66毫莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.04克，0.03毫莫耳)。反應混合物於120℃於微波加熱30分鐘。於減壓下去除溶劑，以水洗滌及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機萃取物經脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下去除溶劑。粗產物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-10%甲醇於乙酸乙酯洗提獲得標 題化合物呈無色油(0.14克，71%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.53(d,J=7.56 Hz,2 H)；7.44-7.38(m,2 H)；7.38-7.27(m,6 H)；7.06(s,1 H)；7.01(s,1 H)；6.78(s,1 H)；5.95(br s,1 H)；5.4(br s,1 H)；4.86-4.81(t,J=4.81 Hz,1 H)；4.77-4.71(m,1 H)；3.99-3.92(m,4 H)；3.86-3.81(m,2 H)；3.2-2.6(m,6 H)；2.03(s,1 H)；1.80-1.71(m,2 H)；1.7-1.3(m,15 H).
步驟2：(3R)-3-((((5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-[1,1’-聯苯]-3-基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物18B)
標題化合物係如實施例28步驟9及10所述製備，使用((5-((8-(1,3-二-2-基)辛基)氧基)-[1,1’-聯苯]-3-基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換步驟9之((3-溴-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯及產物用於隨後步驟。
也係藉實施例40之方法製備。
[實施例41]
(3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物20B)
步驟1：(3-(3-(1,3-二-2-基)丙氧基)苯基)甲醇
於3-(3-(1,3-二-2-基)丙氧基)苄醛(如實施例10步驟1製備)(3.08克，13.1毫莫耳)於乙醇(66毫升)之以冰冷卻之溶液內添加硼氫化鈉(1.98克，52.4毫莫耳)。但反應混合物溫熱至周圍溫度及於周圍溫度攪拌16小時。反應混合物小心以飽和水性氯化銨淬熄及以DCM萃取兩次。組合有機相傾倒 通過斥水性管柱及溶劑於減壓下蒸發獲得標題化合物呈無色油(2.96克，95%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.25(m,1 H),6.93-6.88(m,2 H),6.82(m,1 H),4.93(m,1 H),4.66(m,2 H),4.02-3.92(m,4 H),3.87(m,2 H),1.96-1.77(m,5 H).
步驟2：((3-((3-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁氧基)苄基)-氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
標題化合物係如實施例22所述製備，使用(3-(3-(1,3-二 -2-基)丙氧基)苯基)甲醇置換步驟2之(4-((1,3-二-2-基)甲基)苯基)甲醇。製造目標化合物所需額外步驟係如實施例1之製備所述。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.56(s,1 H)；8.38(d,J=9.9 Hz,1 H)；7.33-7.20(m,8 H)；7.07-6.85(m,7 H)；6.70-6.65(m,1 H)；5.87(s,1 H)；5.43-5.36(m,1 H)；5.03(s,2 H)；4.92(m,1H)；4.08-4.02(m,2 H)；3.51-3.50(m,1 H)；3.27-3.06(m,9 H)；2.30-1.60(m,9 H).
步驟3：(3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓
標題化合物係如實施例24所述製備，使用((3-((3-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁氧基)苄基)-氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)-苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例42]
(3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-苯氧基乙基)啶-1-鎓(化合物21B)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用((3-((3-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側 氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)-己基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯及使用β-溴苯乙醚置換2-溴苯乙酮。
[實施例43]
(3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基)氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物22B)
標題化合物係如實施例22所述製備，使用(3-(4-(1,3-二 -2-基)丁基氧基)苯基)甲醇置換步驟2之(3-(3-(1,3-二-2-基)丙氧基)苯基)甲醇。製備標題化合物所需額外步驟係說明於實施例1及實施例44之製備。
[實施例44]
(3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基)氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-苯氧基乙基)啶-1-鎓(化合物23B)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用((3-((3-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基)氧基)苄基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)-己基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯及使用β-溴苯乙醚置換2-溴苯乙酮。
[實施例45]
(3-氟苯基)(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物24B)
步驟1：3-((5-(1,3-二-2-基)戊基)氧基)苄醛
標題化合物係如實施例10步驟1所述製備，使用2-(5-溴戊基)-1,3-二置換2-(8-溴辛基)-1,3-二。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.99-9.92(m,1 H)；7.47-7.36(m,3 H)；7.19-7.13(m,1 H)；4.89-4.83(m,1 H)；4.04-3.82(m,6 H)；1.90-1.78(m,2 H)；1.74-1.65(m,2 H)；1.58-1.48(m,4 H).步驟2：(3-((5-(1,3-二-2-基)戊基)氧基)苯基)(3-氟苯基)甲醇
標題化合物係如實施例10步驟2所述製備，分別使用3-氟苯基溴化鎂及3-((5-(1,3-二-2-基)戊基)氧基)苄醛置換2-噻吩基溴化鎂及3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苄醛。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.32-7.08(m,4 H)；6.98-6.89(m,3 H)；6.87-6.77(m,1 H)；5.79-5.75(m,1 H)；4.88-4.82(m,1 H)；4.01-3.78(m,6 H)；2.35-2.25(m,1 H)；1.82-1.65(m,4 H)；1.54-1.44(m,4 H).
步驟3：(3-氟苯基)(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
製備標題化合物所需額外步驟係如實施例1步驟3至7所述。
[實施例46]
(3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二 氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基)氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(4-苯基丁基)啶-1-鎓(化合物25B)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用(3-(5-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)戊基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(實施例5)置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)-己基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯及使用(4-溴丁基)苯置換2-溴苯乙酮。
[實施例47]
(3-氟苯基)(3-(3-(2-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)乙基)苄基氧基)苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物26B)
步驟1：3-((3-((1,3-二-2-基)甲基)苄基)氧基)苄醛
標題化合物係如實施例22所述製備，使用(3-((1,3-二-2-基)甲基)苯基)甲醇及3-羥基苄醛分別置換步驟2之(4-((1,3-二-2-基)甲基)苯基)甲醇及3-羥基二苯甲酮。
步驟2：(3-((3-((1,3-二-2-基)甲基)苄基)氧基)苯基)(3-氟苯基)甲醇
標題化合物係如實施例10步驟2製備，使用3-氟苯基溴化鎂及3-((3-((1,3-二-2-基)甲基)苄基)氧基)苄醛分別置換2-噻吩基溴化鎂及3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苄醛
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.34-7.21(m,6 H)；7.13-7.06(m,2 H)；7.00(t,J=2.0 Hz,1 H)；6.97-6.87(m,3 H)；5.77(d,J=3.5 Hz,1 H)；5.10-4.99(m,3 H)；3.94-3.87(m,2 H)；3.88-3.78(m,2 H)；2.97(d,J=4.8 Hz,2 H)；2.35(d,J=3.5 Hz,1 H).
步驟3：(3-氟苯基)(3-(3-(2-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)乙基)苄基氧基)苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物27B)
標題化合物係使用如實施例1步驟3至7所述額外步驟製 備。
[實施例48]
(3R)-3-((((3-氟苯基)(3-((3-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苄基)氧基)苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物27B)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用(3-氟苯基)(3-(3-(2-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)乙基)苄基氧基)-苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)-苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例49]
(3R)-3-((((3-((4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物28B)
步驟1：(4-(1,3-二-2-基)苯基)甲醇
對苯二甲醛(5.4克，40毫莫耳)，對甲苯磺酸-一水合物(0.4克，2毫莫耳)及乙二醇於甲苯(80毫升)之混合物於110℃加熱4小時。讓反應混合物冷卻及以飽和碳酸氫鈉洗滌及以無水硫酸鎂脫水。濾液於減壓下蒸發獲得油。油溶解於乙醇(200毫升)及然後反應混合物冷卻至0℃。分成數份添加硼氫化鈉(5.9克，160毫莫耳)及任所得反應混合物以16小時溫熱至周圍溫度。反應混合物以飽和碳酸氫鈉淬熄及接著以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機萃取物以無水硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用100%異己烷至50%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物呈無色油(3.4克，48%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.47(d,J=8 Hz,2 H)；7.37(d,J=8 Hz,2 H)；5.81(s,1 H)；4.69(d,J=5.6 Hz,2 H)；4.14(m,2 H)；4.05(m,2 H),1.83(d,J=6 Hz,1 H).
步驟2：(3-((4-(1,3-二-2-基)苄基)氧基)苯基)-(苯基)甲酮
標題化合物係如實施例22所述製備，使用(4-(1,3-二-2-基)苯基)甲醇置換步驟2之(4-((1,3-二-2-基)甲基)苯基)甲醇。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.79-7.76(m,2 H)；7.58(m,1 H)；7.52-7.35(m,9 H)；7.20(m,1 H)；5.83(s,1 H)；5.13(s,2 H)；4.15(m,2 H)；4.06(m,2 H).
步驟3：((3-((4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
標題化合物係使用實施例1步驟3至7所述額外步驟製備。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.37(m,1 H)；8.31(s,2 H)；8.16(m,1 H)；7.44-7.42(m,4 H)；7.38-7.34(m,5 H)；7.30-7.26(m,2 H)；7.13(d,J=8.4 Hz,1 H)；7.08(s,1 H)；6.99-6.92(m,3 H)；6.55(d,J=10 Hz,1 H)；5.87(d,J=9.6 Hz,1 H)；5.21(m,1 H)；5.09(s,2 H)；4.72(m,1 H)；3.93(s,2 H)；3.32(m,1 H)；2.95-2.73(m,6 H)；2.06(s,1 H)；1.92(s,1 H)；1.74-1.51(m,3 H)
步驟4：(3R)-3-((3-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)甲基)苄基氧基)苯基)(苯基)-甲基胺基甲醯基氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)-1-四價 氮二環[2.2.2]辛烷
標題化合物係如實施例24所述製備，使用((3-((4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)-苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例50]
(3-((4’-(2-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)乙基)聯苯-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物29B)
步驟1：2-(4-溴苄基)-1,3-二
於4-溴苯乙醇(3.9克，19.4毫莫耳)於DCM(50毫升)之經冷卻的(0℃)溶液內添加Dess-Martin試劑(8.22克，19.4毫莫 耳)。10分鐘後去除冷媒及反應混合物於周圍溫度攪拌2小時。反應混合物以10%水性碳酸鉀淬熄及混合物經分離。水相又以DCM萃取(兩次)及組合有機相以無水硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用100%異己烷至50%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得油。油溶解於甲苯(35毫升)，添加對甲苯磺酸-一水合物(0.1克，0.52毫莫耳)及乙二醇(5.3毫升，94.2毫莫耳)及混合物於汀史塔克(Dean and Stark)條件下回流加熱2小時。於減壓下蒸發去除溶劑及殘餘物溶解於乙酸乙酯。溶液以10%水性碳酸鉀洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用100%異己烷至50%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得油(2.3克，49%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.52-7.36(m,2 H)；7.19-7.06(m,2 H)；5.03(t,J=4.6 Hz,1 H)；3.95-3.85(m,2 H)；3.86-3.76(m,2 H)；2.93-2.86(m,2 H).
步驟2：(4’-((1,3-二-2-基)甲基)-[1,1’-聯苯]-3-基)甲醇
2-(4-溴苄基)-1,3-二(2.0克，8.2毫莫耳)，3-甲醯基二羥基硼酸(2.45克，16.4毫莫耳)，肆-(三苯基膦)-鈀(0)(0.763克，0.66毫莫耳)及碳酸鈉(1.74克，16.4毫莫耳)於二/水(15毫升/3毫升)之混合物於微波容器內於氮氣流下除氣10分鐘。容器經密封及於125℃於微波爐內加熱30分鐘。傾析去 除溶劑及固體殘餘物以乙酸乙酯洗滌。有機相經組合及溶劑於減壓下蒸發。粗產物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用100%異己烷至50%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得油。油溶解於甲醇(25毫升)及冷卻至0℃。分成數份添加硼氫化鈉(0.393克，10.4毫莫耳)及反應混合物於0℃攪拌30分鐘接著於周圍溫度攪拌1小時。反應混合物以水淬熄及以乙酸乙酯萃取二次。組合有機萃取物以無水硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用100%異己烷至100%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(1.16克，52%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.58-7.45(m,4 H)；7.44-7.30(m,4 H)；5.09(t,J=4.8 Hz,1 H)；4.73(d,J=5.0 Hz,2 H)；3.99-3.83(m,4 H)；3.00(d,J=4.8 Hz,2 H)；2.05-1.98(m,1 H).
步驟3：((3-((4’-((1,3-二-2-基)甲基)-[1,1’-聯苯]-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係如實施例22步驟2所述製備，使用(4’-((1,3-二-2-基)甲基)-[1,1’-聯苯]-3-基)甲醇及(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯分別置換(4-((1,3-二-2-基)甲基)苯基)甲醇及3-羥基二苯甲酮。
步驟4：(3-((4’-((1,3-二-2-基)甲基)-[1,1’-聯苯]-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲胺鹽酸鹽
於((3-((4’-((1,3-二-2-基)甲基)-[1,1’-聯苯]-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.44克，2.6毫莫耳)於甲醇(6.5毫升)之溶液內添加鹽酸於二(6.5毫升)。反應混合物於周圍溫度攪拌16小時。溶劑經蒸發獲得標題化合物與相對應二甲基縮醛之混合物。該物料未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟5：(3-((4’-(2-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)乙基)聯苯-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物29B)
標題化合物係使用實施例1步驟3至7所述額外步驟製備。
酯及醯胺類似物之製備之合成方案
[實施例51]
((3-((4-((4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物30B)
步驟1：4-((3-苄醯基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
於3-羥基二苯甲酮(1.00克，5.04毫莫耳)於二甲基甲醯胺(10毫升)之經攪拌之溶液內添加碳酸鉀(1.05克，7.61毫莫耳)及於室溫攪拌10分鐘。添加4-溴苯甲酸甲酯(1.30克，6.05毫莫耳)於二甲基甲醯胺(5毫升)及讓反應混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)及於減壓下濃縮。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-17%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(1.64克，99%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.07(d,J=8.4 Hz,2 H)；7.79(d,J=8.4 Hz,2 H)；7.61-7.57(m,1 H)；7.52-7.37(m,8 H)；5.18(s,2 H)；3.93(s,3 H).
步驟2：4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸甲酯
於4-((3-苄醯基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(1.62克，4.88毫莫耳)於甲醇(20毫升)之以冰冷卻之懸浮液內添加硼氫化鈉(0.27克，7.32毫莫耳)。讓反應混合物經2小時時間溫熱至室溫。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)及於減壓下濃縮獲得油。油於甲苯(25毫升)之溶液內添加二苯基磷醯疊氮(1.26毫升，5.85毫莫耳)及1,8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯(881微升，5.85毫莫 耳)。反應混合物於100℃攪拌3小時。讓反應混合物溫熱至室溫，以乙酸乙酯稀釋及以水、鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及濃縮。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-10%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(1.62克，92%經2步驟)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.05-8.03(m,2 H)；7.48-7.46(m,2 H)；7.39-7.25(m,6 H)；6.93-6.88(m,3 H)；5.67(s,1 H)；5.10(s,2 H)；3.92(s,3 H).
步驟3：4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸
於4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(1克，2.79毫莫耳)於甲醇(25毫升)之經攪拌之懸浮液內添加2M氫氧化鈉(25毫升)。讓反應於室溫攪拌3日。添加四氫呋喃(10毫升)至反應混合物及於50℃攪拌4小時，接著於室溫攪拌16小時。反應混合物以10%鹽酸酸化，以二氯甲烷萃取，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物(1克，定量)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.10(d,J=8.09 Hz,2 H)；7.51(d,J=8.03 Hz,2 H)；7.38-7.27(m,6 H)；6.95-6.88(m,3 H)；5.67(s,1 H)；5.12(s,2 H).
步驟4：4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-N-(4,4-二乙氧基丁基)苄醯胺
於4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸(0.5克，1.39毫莫耳)於二甲基甲醯胺(14毫升)之經攪拌之溶液內添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽(0.29克，1.53毫莫耳)，2-羥基吡啶-N-氧化物(0.16克，1.53毫莫耳)及三乙基胺(0.49毫升，3.48毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌10分鐘。添加4-胺基-丁醛二乙基醚(0.27克，1.67毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-100%乙酸乙酯於異己烷洗提，獲得標題化合物呈無色油(0.51克，73%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.78(d,J=8.08 Hz,2 H)；7.46 (d,J=7.94 Hz,2 H)；7.40-7.24(m,6 H)；6.94-6.83(m,3 H)；6.52(s,1 H)；5.67(s,1 H)；5.08(s,2 H)；4.58-4.48(m,1 H)；3.72-3.62(m,2 H)；3.56-3.46(m,4 H)；1.83-1.69(m,4 H)；1.21(t,J=7.04 Hz,6 H).
步驟5：4-((3-(胺基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-N-(4,4-二乙 氧基丁基)苄醯胺
於4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-N-(4,4-二乙氧基丁基)苄醯胺(0.51克，1.03毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)之溶液內添加經聚合物支載之三苯基膦(3毫莫耳/克，0.38克，1.13毫莫耳)及水(0.2毫升)。反應混合物於60℃攪拌16小時。讓反應混合物冷卻至室溫，過濾，濾餅以二氯甲烷洗滌及於減壓下濃縮獲得標題化合物(0.41克，83%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.76(d,J=8.04 Hz,2 H)；7.48(d,J=10.02 Hz,2 H)；7.37-7.19(m,5 H)；7.03(d,J=2.34 Hz,1 H)；6.98(d,J=7.60 Hz,1 H)；6.83(d,J=2.79 Hz,1 H)；6.41(s,1 H)；5.18(s,1 H)；5.02(s,2 H)；4.56-4.50(m,1 H)；3.67(dq,J=9.43,7.05 Hz,2 H)；3.56-3.45(m,4 H)；1.89-1.80(m,2 H)；1.73(s,2 H)；1.21(t,J=7.05 Hz,6 H).
步驟6：((3-((4-((4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物30B)
標題化合物係如實施例1步驟5至7所述製備，使用 4-((3-(胺基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-N-(4,4-二乙氧基丁基)苄醯胺置換步驟5之(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)-(苯基)甲胺及產物用於隨後步驟。
[實施例52]
(3-(4-(3-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)丙基胺基甲醯基)苄基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物31B)
標題化合物係如實施例51所述製備，使用3-胺基-丙醛二乙基醚置換步驟4之4-胺基-丁醛二乙基醚及產物用於隨後步驟。
[實施例53]
(3R)-3-((((3-((4-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丙基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物32B)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用(3-(4-(3-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)丙基胺基甲醯基)苄基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(實施例52)置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)-苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例54]
4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物33B)
步驟1：4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯
於3-氯丙基-1,3-二(0.2克，1.35毫莫耳)於二甲基甲醯胺(14毫升)之經攪拌之溶液內添加4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸(實施例51步驟3)(0.5克，1.39毫莫耳)及碳酸鉀(0.38克，2.78毫莫耳)。讓反應混合物於80℃攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋及以乙酸乙酯萃取(3次)。有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-100%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(0.63克，96%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.53-7.43(m,2 H)；7.39-7.25(m,8 H)；6.92(d,J=5.57 Hz,3 H)；5.67(s,1 H)；5.10(s,2 H)；4.94(t,J=4.40 Hz,1 H)；4.40-4.33(t,J=6.39 Hz,2 H)；4.03-3.93(m,2 H)；3.93-3.81(m,2 H)；1.96-1.79(m,4 H).
步驟2：4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物33B)
標題化合物係如實施例54步驟5至6所述製備，使用4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯置換步驟5之4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-N-(4,4-二乙氧基丁基)苄醯胺及產物用於隨後步驟。
下列化合物係於實施例55步驟1使用適當溴化物製備
下列化合物係經由使用下述方案偶合4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸(實施例51步驟3)與適當醇製備，及如此所形成之產物用於實施例51之製備中之隨後步驟。
於4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸及適當醇(2.0當量)於DMF(0.2 M)之經攪拌之溶液內添加二異丙基乙基胺(1.5當量)及HATU(1.2當量)。反應混合物於60℃加熱24小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及循序使用水性1 M氫氧化鈉、水及鹽水洗滌。有機相以無水硫酸鎂脫水，過濾及 於減壓下濃縮。粗產物殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-50%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得所需化合物。
[實施例56]
(3R)-3-((((3-((4-(1-((4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)丁氧基)甲醯基)環丙基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物36B)
步驟1：1-(對-甲苯基)環丙烷甲酸甲酯
於1-(對-甲苯基)環丙烷甲酸(6克，34.05毫莫耳)於甲醇(48毫升)之經攪拌之溶液內添加對-甲苯磺酸一水合物(0.648克，3.405毫莫耳)。反應於75℃攪拌16小時。混合物於減壓下濃縮及殘餘物分溶於乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉溶液。有機層經以飽和水性碳酸氫鈉溶液(2次)、鹽水洗滌及脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物呈橙色油(6.279克，97%)。該物料未經進一步純化即直接用於次一步驟。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.25-7.21(m,2 H)；7.14-7.10(m,2 H)；3.62(s,3 H)；2.34(s,3 H)；1.60-1.56(m,2 H)；1.18-1.14(m,2 H).
步驟2：1-(4-(溴甲基)苯基)環丙烷甲酸甲酯
於1-(對-甲苯基)環丙烷甲酸甲酯(3克，15.77毫莫耳)於乙腈(42毫升)之經攪拌之溶液內添加N-溴丁二醯亞胺(2.807克，15.77毫莫耳)，接著添加過氧化苯甲醯(0.164克，0.473毫莫耳)。反應於80℃攪拌2小時40分及然後任其冷卻至室溫。反應混合物以水稀釋及以二氯甲烷萃取(3次)。組合有機萃取物以鹽水洗滌及脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮獲得紅色油。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-9%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(2.478克， 58%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.36-7.30(m,4 H)；4.49(s,2 H)；3.62(s,3 H)；1.63-1.59(m,2 H)；1.20-1.16(m,2 H).
步驟3：1-(4-((3-苄醯基苯氧基)甲基)-苯基)環丙烷甲酸甲酯
1-(4-(溴甲基)苯基)環丙烷甲酸甲酯(2.478克，9.207毫莫耳)添加至3-羥基二苯甲酮(2.19克，11.05毫莫耳)及碳酸鉀(3.054克，22.10毫莫耳)於二甲基甲醯胺(46毫升)之混合物。反應混合物於60℃攪拌16小時。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機萃取物以10%水性碳酸鉀(5次)、2 M NaOH(5次)、鹽水洗滌及脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物(3.721克，定量產率)。該物料未經進一步純化即直接用於次一步驟。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.81-7.77(m,2 H)；7.61-7.56(m,1 H)；7.50-7.35(m,9 H)；7.23-7.19(m,1 H)；5.10(s,2 H)；3.62(s,3 H)；1.64-1.59(m,2 H)；1.22-1.17(m,2 H).
步驟4：1-(4-((3-(羥基(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯基)環丙烷甲酸甲酯
於1-(4-((3-苄醯基苯氧基)甲基)-苯基)環丙烷甲酸甲酯(1.85克，4.787毫莫耳)於甲醇(22.6毫升)之經攪拌之溶液內於0℃於氮氣環境下一次添加硼氫化鈉(0.181克，4.787毫莫耳)。反應混合物於0℃攪拌1小時及然後任其溫熱至室溫。攪拌40分鐘後，反應冷卻至0℃及添加額外硼氫化鈉(0.091克，2.380毫莫耳)。讓反應混合物溫熱至室溫及攪拌30分鐘。反應以水(3.5毫升)淬熄，過濾去除不溶性物料及然後於減壓下濃縮。加水至殘餘物及以乙酸乙酯萃取(2次)。組合有機萃取物以10%水性碳酸鉀洗滌(2次)，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物呈紅色油(1.824克，98%)。該物料未經進一步純化即直接用於次一步驟。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.40-7.22(m,10 H)；7.05-7.03(m,1 H)；6.98(d,J=7.7 Hz,1 H)；6.87(dd,J=8.3,2.6 Hz,1 H)；5.82(d,J=3.4 Hz,1 H)；5.02(s,2 H)；3.62(s,3 H)；2.20(d,J=3.6 Hz,1 H)；1.63-1.59(m,2 H)；1.20-1.16(m,2 H).
步驟5：1-(4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-苯基)環丙烷甲酸甲酯
於1-(4-((3-(羥基(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯基)環丙烷甲酸甲酯(1.824克，4.695毫莫耳)於甲苯(21.8毫升)之經攪拌之溶液內於氮氣環境下添加二苯基磷醯疊氮(1.21毫升，5.635 毫莫耳)接著添加1,8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.84毫升，5.635毫莫耳)。反應混合物於100℃攪拌3小時及然後任其冷卻至室溫。反應藉添加飽和水性氯化銨溶液淬熄及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機萃取物以鹽水洗滌及脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下獲得褐色油。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-14%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物呈無色油(1.214克，62%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.38-7.25(m,10 H)；6.95-6.89(m,3 H)；5.67(s,1 H)；5.01(s,2 H)；3.62(s,3 H)；1.63-1.59(m,2 H)；1.20-1.16(m,2 H).
步驟6：1-(4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯基)-環丙烷甲酸
於1-(4-((3-(疊氮(苯基)甲基)-苯氧基)甲基)苯基)環丙烷甲酸甲酯(0.569克，1.375毫莫耳)於甲醇(12.9毫升)及四氫呋喃(5.1毫升)之經攪拌之溶液內添加2 M水性氫氧化鈉(12.9毫升)。反應於50℃攪拌3小時30分及然後於室溫攪拌16小時。反應混合物於減壓下濃縮及pH使用2 M水性鹽酸以攪拌調整至pH 4。混合物以二氯甲烷萃取(3次)及組合有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物(0.552克，定量產率)。材料未經進一步純化即直接用 於次一步驟。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.39-7.24(m,10 H)；6.94-6.88(m,3 H)；5.67(s,1 H)；5.00(s,2 H)；1.69-1.65(m,2 H)；1.28-1.24(m,2 H).
步驟7：1-(4-((3-苯基((((R)-啶-3-基氧基)-甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)環丙烷甲酸4-(((R)-2-間基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯
標題化合物係如實施例54步驟1至2所述製備，使用1-(4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)環丙烷甲酸置換步驟1中之4-((3-(疊氮(苯基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酸，及產物用於隨後步驟。
步驟8：(3R)-3-((((3-((4-(1-((4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)丁氧基)甲醯基)環丙基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物36B)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用1-(4-((3-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)環丙烷甲酸4-(((R)-2-間基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)-苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例57]
((3-(2-(4’-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-[1,1’-聯苯]-4-基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物37B)
步驟1：((3-(4-溴苯乙氧基)-苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係如實施例22步驟2所述製備，使用4-溴苯乙醇及(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯分別置換(4-((1,3-二-2-基)甲基)苯基)甲醇及3-羥基二苯甲酮。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.44-7.39(m,2 H)；7.34-7.18(m,6 H)；7.16-7.11(m,2 H)；6.84-6.74(m,3 H)；5.86(s,1 H)；5.12(s,1 H)；4.15-4.08(m,2 H)；3.01(t,J=6.8 Hz,2 H)；1.43(s,9 H).
步驟2：(3-(4-溴苯乙氧基)苯基)(苯基)甲胺鹽酸鹽
標題化合物係如實施例50步驟4所述製備，使用((3-(4-溴苯乙氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯置換((3-((4’-((1,3-二-2-基)甲基)-[1,1’-聯苯]-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.95(s,3 H)；7.53-7.27(m,10 H)；7.14-7.10(m,1 H)；7.05-7.00(m,1 H)；6.96-6.90(m,1 H)；5.61-5.54(m,1 H)；4.18(t,J=6.7 Hz,2 H)；3.02(t,J=6.7 Hz,2 H).
步驟3：((3-(4-溴苯乙氧基)苯基)-(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
標題化合物係如實施例1步驟5所述製備，使用(3-(4-溴苯乙氧基)苯基)(苯基)甲胺鹽酸鹽置換(3-(8-(1,3-二-2-基) 辛基氧基)苯基)(苯基)甲胺。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.45-7.39(m,2 H)；7.37-7.19(m,6 H)；7.16-7.10(m,2 H)；6.87-6.75(m,3 H)；5.90(s,1 H)；5.29(s,1 H)；4.75-4.68(m,1 H)；4.16-4.07(m,2 H)；3.26-3.13(m,1 H)；3.01(t,J=6.8 Hz,2 H)；2.93-2.62(m,5 H)；2.02-1.96(m,1 H)；1.86-1.75 (m,1 H)；1.71-1.44(m,2 H)；1.42-1.29(m,1 H).
步驟4：((3-(2-(4’-甲醯基-[1,1’-聯苯]-4-基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
((3-(4-溴苯乙氧基)苯基)(苯基)甲基)-胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(0.40克，0.747毫莫耳)，4-甲醯基苯基二羥基硼酸(0.123克，0.822毫莫耳)，碳酸鈉(0.158克，1.494毫莫耳)組合於甲苯(9.94毫升)及水(2.48毫升)。混合物使用氮氣除氣10分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.087克，0.075毫莫耳)，及混合物於微波於120℃加熱30分鐘。混合物經過濾及濾液分溶於乙酸乙酯及水。有機層經脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮獲得褐色油。粗產物料使用急速C18卡匣純化，使用30-60%乙腈於水洗提獲得褐色油(0.174克)。該物料未經進一步純化即直接用於次一步驟。
步驟5：((3-(2-(4’-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-[1,1’-聯苯]-4-基)乙氧基) 苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
標題化合物係如實施例1步驟7所述製備，使用((3-(2-(4’-甲醯基-[1,1’-聯苯]-4-基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換(3-(9-側氧基壬基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例58]
(3-(2-(3’-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)甲基)聯苯-4-基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物38B)
標題化合物係如實施例57所述製備，使用3-甲醯基二羥基硼酸置換步驟4之4-甲醯基二羥基硼酸及產物用於隨後步驟。
[實施例59]
2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)-甲醯基)甲基)苯氧基)乙酸6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基酯(化合物39B)
步驟1：2-(3-(((第三-丁氧基甲醯基)胺基)-(苯基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯
標題化合物係如實施例1步驟1所述製備，使用(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯及溴乙酸甲酯分別地置換3-羥基二苯甲酮及2-(8-溴辛基)-1,3-二。
步驟2：2-(3-(((第三-丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)-甲基)苯氧基)乙酸
標題化合物係如實施例56步驟6所述製備，使用2-(3-(((第三-丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)-苯氧基)乙酸甲酯置換1-(4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯基)環丙烷甲酸甲酯。
步驟3：2-(3-(((第三-丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)乙酸5-(1,3-二-2-基)戊基酯
標題化合物係如實施例54步驟1所述製備，使用2-(3-(((第 三-丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)乙酸及2-(5-溴戊基)-1,3-二分別地置換4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸及2-(3-氯丙基)-1,3-二。
步驟4：2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙酸6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基酯(化合物40B)
標題化合物係如實施例53步驟3及步驟4所述製備，使用2-(3-(((第三-丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)乙酸5-(1,3-二-2-基)戊基酯置換步驟3之((3-((4’-((1,3-二 -2-基)甲基)-[1,1’-聯苯]-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)-甲基)胺基甲酸第三丁酯及產物用於隨後步驟。
下列化合物係使用實施例59步驟1之適當烷化劑及適當偶合對偶置換實施例59步驟3之2-(5-溴戊基)-1,3-二。
化合物14C之偶合對偶係使用實施例步驟1之標準烷化條件由1-(第三-丁氧基甲醯基)哌啶-4-甲酸及2-(3-溴丙基)-1,3-二製備。
[實施例60]
((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-4-甲基苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物16C)
標題化合物係如實施例35所述製備。
[實施例61]
((3-溴-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹 喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物17C)
標題化合物係如實施例28所述製備。
[實施例62]
((5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-[1,1’-聯苯]-3-基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物18C)
標題化合物係如實施例40所述製備。
[實施例63]
((2-溴-3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物19C)
標題化合物係如實施例29所述製備，步驟1使用2-溴-3-羥 基苄醛。
[實施例64]
((3’-氟-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-[1,1’-聯苯]-3-基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物20C)
標題化合物係如實施例40所述製備，使用3-氟苯基二羥基硼酸置換步驟1之苯基二羥基硼酸
[實施例65]
((3-((3-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物21C)
標題化合物係如實施例42步驟2所述製備。
[實施例66]
((3-((3-(5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基)氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基) 胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物22C)
標題化合物係如實施例44所述製備。
[實施例67]
(3R)-3-(((環己基(3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物23C)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用化合物1C置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)-苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例68]
(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物24C)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用化合物2C置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例69]
(3R)-3-((((3-氟苯基)(3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物25C)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用化合物24B置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例70]
(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲基) 胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物26C)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用化合物3C置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例71]
(3R)-3-((((3-((4-((4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基)胺基甲醯基基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物27C)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用化合物31B置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例72]
(3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)庚基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物28C)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用化合物3置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例73]
(3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)庚基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(3-苯基丙基)啶-1-鎓(化合物29C)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用化合物3置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯，及使用(3-溴丙基)苯置換溴苯乙酮。
[實施例74]
(3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物30C)
標題化合物係如實施例24所述製備，使用化合物5置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯。
[實施例75]
1-(4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)-胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)環戊烷甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物31C)
標題化合物係如實施例56步驟1至步驟7所述使用1-(對-甲苯基)環戊烷甲酸置換步驟1中之1-(對-甲苯基)環丙烷甲酸而製備。
[實施例76]
1-(4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)環己烷甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物32C)
標題化合物係如實施例56步驟1至步驟7所述使用1-(對-甲苯基)環己烷甲酸置換步驟1中之1-(對-甲苯基)環丙烷甲酸而製備。
[實施例77]
2-甲基-2-(4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)丙酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側 氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物33C)
標題化合物係如實施例56步驟1至步驟7所述使用2-甲基-2-(對-甲苯基)丙酸置換步驟1中之1-(對-甲苯基)環丙烷甲酸而製備。
苯甲酸衍生物之合成：
[實施例78]
3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯甲酸8-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)辛基酯(化合物34C)
步驟1：3-苄醯基苯甲酸甲酯
3-苄醯基苯甲酸(10.0克，44.4毫莫耳)及p-TSA(0.85克，4.39毫莫耳)於甲醇(200毫升)之經攪拌之溶液內於75℃加熱18小時。讓反應混合物冷卻及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物分溶於乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉。有機相經以無水硫酸鈉脫水，過濾及濾液於減壓下蒸發獲得標題化合物(9.55克，90%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.44(s,1H)；8.27(m,1 H)；8.01(m,1 H)；7.86(m 2 H)；7.61(m,2 H)；7.50(m,2 H)；3.94(s,3 H).
步驟2：3-(羥基(苯基)甲基)苯甲酸甲酯
標題化合物係如實施例1步驟2所述使用3-苄醯基苯甲酸甲酯置換(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲酮而製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.07(s,1 H)；7.90(m,2 H)；7.58(m,1 H)；7.40-7.21(m,6 H)；5.87(s,1 H)；3.88(s,3 H)；2.46(s,1 H).
步驟3：3-(疊氮(苯基)甲基)苯甲酸甲酯
標題化合物係如實施例1步驟3所述使用3-(羥基(苯基)甲基)苯甲酸甲酯置換(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲醇而製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.09(s,1 H)；7.99(m,1 H)；7.50-7.20(m,7 H)；5.75(s,1 H)；3.93(s,3 H).
步驟4：3-(疊氮(苯基)甲基)苯甲酸
標題化合物係如實施例56步驟6所述製備，使用3-(疊氮(苯基)甲基)苯甲酸甲酯置換1-(4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯基)環丙烷甲酸甲酯。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.15(s,1 H)；8.00(m,1 H)；7.56(m,1 H)；7.47(m,1 H),7.40-7.20(m,5 H)；5.72(s,1 H).
步驟5：3-(疊氮(苯基)甲基)苯甲酸7-(1,3-二-2-基)庚基酯
標題化合物係如實施例54步驟1所述製備，使用3-(7-溴庚基)-1,3-二及3-(疊氮(苯基)甲基)苯甲酸分別置換2-(3-氯丙基)-1,3-二及4-((3-(疊氮(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸。
步驟6：3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基) 苯甲酸8-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)辛基酯(化合物34C)
標題化合物係如實施例54步驟2所述製備。
下列化合物係使用實施例80步驟5之適當烷化劑及使用隨後步驟之產物製備。基於醇之烷化劑係使用實施例22步驟2所述條件而與以適當醇置換(4-((1,3-二-2-基)甲基)苯基)甲醇偶合。基於胺之烷化劑係使用實施例51步驟4所述條件而與以適當胺置換4-胺基-丁醛乙醚偶合。
[實施例79]
3-苯基-2-(4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺基)丙酸(2S)-4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物43C)
步驟1：N-((3-羥基苯基)(苯基)甲基)甲醯胺
3-羥基二苯甲酮(25克，126.1毫莫耳)於甲醯胺(130毫升，3.3毫莫耳)加熱至180℃歷18小時。讓反應略微冷卻然後倒入冰冷水中及攪拌30分鐘，過濾及以水洗滌。固體於水(60毫升)及乙醇(60毫升)攪拌及加熱至50℃ 1小時，然後任其冷 卻。固體經過濾及以水洗滌獲得標題化合物(33.94克，118%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.39-7.28(m,5 H)；7.21-7.13(m,1 H)；6.79(d,J=7.78 Hz,1 H)；6.73-6.68(m,2 H)；5.45(s,1 H).
步驟2：3-(胺基(苯基)甲基)酚鹽酸鹽
甲醇(125毫升)冷卻至0℃及乙醯氯(17.8毫升)逐滴添加獲得2 M甲醇性鹽酸溶液。N-((3-羥基苯基)(苯基)甲基)甲醯胺與2 M甲醇性鹽酸於40℃攪拌1.5小時。於減壓下去除溶劑，及殘質再度溶解於甲醇，及溶劑於減壓下去除。此種處理程序重複三次獲得標題化合物(29.09克，97.9%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 9.76(s,1 H)；9.07(s,3 H)；7.59-7.53(m,2 H)；7.51-7.37(m,3 H)；7.26(t,J=7.89 Hz,1 H)；6.99(d,J=7.75 Hz,1 H)；6.90(t,J=1.97 Hz,1 H)；6.81(dd,J=8.10,2.32 Hz,1 H)；5.58(d,J=5.82 Hz,1 H).
步驟3：(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯
3-(胺基(苯基)甲基)酚鹽酸鹽(29.09克，123.4毫莫耳)於二氯甲烷(450毫升)冷卻至0℃，及徐緩添加二異丙基乙基胺(65.9毫升，370.2毫莫耳)及二碳酸二第三丁酯(59.2克，271.5 毫莫耳)。反應於0℃攪拌2小時，然後溫熱至室溫歷16小時。去除溶劑及化合物通過二氧化矽柱塞純化，以0-20%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得黑色油。此混合物於甲醇(300毫升)內添加碳酸鉀(51克，370.2毫莫耳)及於室溫攪拌16小時。懸浮液經過濾，濾液於減壓下蒸發，殘餘物再度溶解於乙酸乙酯(370毫升)。添加二氧化矽(73克)及懸浮液攪拌30分鐘，過濾，濾餅又以乙酸乙酯洗滌。濾液蒸發至乾。深色固體殘餘物溶解於乙酸乙酯(200毫升)，添加木炭，懸浮液回流加熱1小時。懸浮液經希萊特過濾，溶劑於減壓下去除。深色固體溶解於二氯甲烷及添加異己烷，然後蒸發去除溶劑(重複3次)獲得標題化合物(34.81克，92%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.36-7.16(m,6 H)；6.80(d,J=7.79 Hz,1 H)；6.74-6.69(m,2 H)；5.83(s,1 H)；5.15(s,1 H)；1.53-1.30(s,9 H).
步驟4：4-((3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(3.20克，10.7毫莫耳)，4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.70克，11.8毫莫耳)及碳酸鉀(2.20克，16.1毫莫耳)於乙腈(54毫升)之混合物於室溫攪 拌16小時。反應混合物於減壓下濃縮及殘餘物分溶於乙酸乙酯及水。水相又以乙酸乙酯萃取及組合有機萃取物經組合，以無水硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物從乙酸乙酯及異己烷再結晶獲得標題化合物(3.25克，68%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.04(d,J=8.2 Hz,2 H)；7.46(d,J=8.2 Hz,2 H)；7.34-7.20(m,6 H)；6.90-6.81(m,3 H)；5.87(s,1 H)；5.13(s,1 H)；5.07(s,2 H)；3.92(s,3 H)；1.44(s,9 H).
步驟5：4-((3-(胺基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
於4-((3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(3.21克，7.20毫莫耳)於甲醇(36毫升)之溶液內添加氯化氫於二(4 M，9.0毫升，36毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌16小時。於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(2.65克，>95%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.21(s,2 H)；8.03(d,J=8.1 Hz,2 H)；7.64(d,J=8.1 Hz,2 H)；7.59(d,J=7.6 Hz,2 H)；7.49-7.34(m,5 H)；7.17(d,J=7.7 Hz,1 H)；7.06(dd,J=8.3,2.4 Hz,1H)；5.64(s,1 H)；5.28(s,2 H)；3.91(s,3 H).
步驟6：4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲 基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
標題化合物係如實施例1步驟5製備，使用4-((3-(胺基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽置換(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲胺。
步驟7：4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸
於4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(2.27克，4.50毫莫耳)於THF(23毫升)之經攪拌之溶液內添加氫氧化鋰水溶液(2.0 M，9.0毫升，18.0毫莫耳)。混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物之pH藉添加4 M水性鹽酸調整至6。然後混合物以10%甲醇性乙酸乙酯萃取(兩次)及組合有機萃取物於減壓下蒸發。然後殘餘物溶解於乙醇及於減壓下再度蒸發獲得標題化合物(1.85克，84%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.41(d,J=9.4 Hz,1 H)；7.99(d,J=7.9 Hz,2 H)；7.58(d,J=8.0 Hz,2 H)；7.42-7.26(m,6 H)；7.09(s,1 H)；7.02-6.91(m,2 H)；5.87(d,J=9 Hz,1 H)；5.21(s,2 H)；4.76(s,1 H)；3.98-2.72(m,6 H)；2.12-1.54(m,5 H).
步驟8：2-胺基-3-苯基丙酸(S)-3-(1,3-二-2-基)丙基酯
標題化合物係以二步驟製備。Boc-Phe-OH依據實施例10步驟1與2-(3-氯丙基)-1,3-二反應及隨後產物依據實施例79步驟5而與氯化氫於二反應。
步驟9：3-苯基-2-(4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺基)丙酸(2S)-4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物43C)
標題化合物係以三步驟製備。使用實施例51步驟4所述方法，得自實施例79步驟7之產物偶合至得自實施例79步驟8之產物。然後隨後產物用於實施例1步驟6之方法接著為實施例1步驟7。
[實施例80]
((3-((3-(4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物44C)
步驟1：4-((1,3-二-2-基)甲基)苄腈
於4-(2-羥基乙基)苄腈(1.09克，7.41毫莫耳)於DCM(20毫升)之經攪拌之溶液內添加Dess-Martin全碘烷(3.77克，8.84毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌1小時。添加飽和水性碳酸氫鈉與飽和硫代硫酸鈉之1：1混合物及攪拌二相混合物1小時。有機相經分離及水相又以DCM萃取(3次)。組合有機萃取物以無水硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物溶解於甲苯(40毫升)及乙二醇(2.29克，37.05毫莫耳)及添加對甲苯磺酸(0.14克，0.74毫莫耳)。混合物於汀史塔克(Dean and Stark)條件下加熱2小時。於減壓下蒸發去除溶劑，殘餘物分溶於飽和水性碳酸氫鈉及乙酸乙酯。有機相經去除，水相又以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機相以無水硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(1.40克，99%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.69-7.53(m,2 H)；7.48-7.34(m,2 H)；5.08(t,J=4.5 Hz,1 H)；3.94-3.81(m,4 H)；3.03(t,J=4.5 Hz,2 H).
步驟2：4-((1,3-二-2-基)甲基)-N’-羥基苯甲醯亞胺醯 胺
於4-((1,3-二-2-基)甲基)苄腈(1.40克，7.41毫莫耳)於乙醇(10毫升)之溶液內添加50%水性羥基胺(5毫升)，所得混合物於80℃攪拌16小時。於減壓下蒸發去除溶劑及殘餘物分溶於乙酸乙酯及鹽水。有機相經去除及水相又以乙酸乙酯萃取(兩次)。組合有機萃取物以水性硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發獲得標題化合物(1.21克，73%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 9.57(s,1 H)；7.62-7.49(m,2 H)；7.34-7.23(m,2 H)；5.76(s,2 H)；5.03-4.90(m,1 H)；3.95-3.66(m,4 H)；2.91(dd,J=16.6,4.9 Hz,2 H).
步驟3：((3-((3-(4-((1,3-二-2-基)甲基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
於4-((1,3-二-2-基)甲基)-N’-羥基苯甲醯亞胺醯胺(0.747克，3.35毫莫耳)及2-(3-(((第三-丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)乙酸(實施例59步驟2，1.0克，2.79毫莫耳)於乙腈(5毫升)之經攪拌之溶液內添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽(0.8克，4.18毫莫耳)。反應混合物於周圍溫度攪拌16小時。反應混合物以吡啶(1毫升) 稀釋及於微波爐內於150℃加熱30分鐘。反應以飽和鹽水稀釋及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機選分以硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。材料係未經進一步純化即用於次一步驟(1.01克，65%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.04-7.96(m,2 H)；7.45-7.37(m,2 H)；6.96-6.88(m,3 H)；5.88(s,1 H)；5.29(s,2 H)；5.19-5.07(m,2 H)；3.98-3.80(m,4 H)；3.03(d,J=4.6 Hz,2 H)；1.44(s,9 H).
步驟4：(3-((3-(4-(2,2-二甲氧基乙基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)甲氧基)苯基(苯基)甲胺
氯化氫於二(4.0 M，5毫升，24毫莫耳)添加至((3-((3-(4-((1,3-二-2-基)甲基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.01克，1.85毫莫耳)於甲醇(5毫升)，及所得溶液於周圍溫度攪拌2小時。於減壓下蒸發去除溶劑及殘餘物載荷至SCX-2卡匣上。卡匣以甲醇洗提(8管柱體積)接著以氨/甲醇洗提。含產物之洗提分經組合及於減壓下蒸發獲得標題化合物(0.796克，96%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.02(d,J=8.0 Hz,2 H)；7.42-7.15(m,8 H)；7.12-7.01(m,2 H)；6.88(dd,J=8.2,2.7 Hz,1 H)；5.34-5.27(m,2 H)；5.19(s,1 H)；4.60-4.54(m,1 H)；3.38-3.31(m,6 H)；2.98(d,J=5.6 Hz,2 H).
步驟5：((3-((3-(4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基) 甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物44C)
標題化合物係如實施例1步驟5、6及7所述製備。
[實施例81]
((5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)吡啶-3-基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物45C)
標題化合物係如實施例10所述以5-羥基菸鹼醛置換步驟1中之3-羥基苄醛及以苯基溴化鎂置換步驟2中之2-噻吩基溴化鎂製備。
[實施例82]
((3-氟苯基)(5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)吡啶-3-基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物46C)
標題化合物係如實施例10所述，使用5-羥基菸鹼醛置換步驟1中之3-羥基苄醛及使用3-氟苯基溴化鎂置換步驟2中之2-噻吩基溴化鎂而製備。
單一非對映異構物之合成
[對掌實施例1]
((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)啶-3-基酯(化合物41B)
步驟1：N-((3-羥基苯基)(苯基)甲基)甲醯胺
3-羥基二苯甲酮(25克，126.1毫莫耳)於甲醯胺(130毫升，3.3毫莫耳)加熱至180℃ 18小時。允許反應略微冷卻然後倒入冰冷水中及攪拌30分鐘，過濾及以水洗滌。固體於水(60毫升)及乙醇(60毫升)中攪拌及加熱至50℃ 1小時，然後任其冷卻。固體經過濾及以水洗滌獲得標題化合物(33.94克，118%)。
1H NMR(400 MHz,CH3OH-d4)：δ 7.39-7.28(m,5 H)；7.21-7.13(m,1 H)；6.79(d,J=7.78 Hz,1 H)；6.73-6.68(m,2 H)；5.45(s,1 H).
步驟2：3-(胺基(苯基)甲基)酚鹽酸鹽
甲醇(125毫升)冷卻至0℃及逐滴添加乙醯氯(17.8毫升)獲得甲醇性鹽酸之2 M溶液。N-((3-羥基苯基)(苯基)甲基)甲醯胺於40℃與2 M甲醇性鹽酸一起攪拌1.5小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物再度溶解於甲醇及於減壓下去除溶劑。本處理程序重複三次獲得標題化合物(29.09克，97.9%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 9.76(s,1 H)；9.07(s,3 H)；7.59-7.53(m,2 H)；7.51-7.37(m,3 H)；7.26(t,J=7.89 Hz,1 H)；6.99(d,J=7.75 Hz,1 H)；6.90(t,J=1.97 Hz,1 H)；6.81(dd,J=8.10,2.32 Hz,1 H)；5.58(d,J=5.82 Hz,1 H).
步驟2a：對映異構純質3-(胺基(苯基)甲基)酚扁桃酸鹽(快速洗提對映異構物)之合成。
3-(胺基(苯基)甲基)酚(878克，4.4莫耳)溶解於17.5升異丙醇及加熱至回流。於該混合物內逐滴添加R-扁桃酸(737克，4.8莫耳)於1760毫升異丙醇之溶液。混合物回流1小時及然後允許其冷卻至10℃(隔夜)。沈澱經過濾，以冷異丙醇洗滌及於35℃於真空烤爐乾燥。收集鹽於95%異丙醇回流1小時，然後徐緩冷卻至70℃(結晶化起點)及於恆溫攪拌5小時。讓混合物冷卻至10℃隔夜。固體經過濾，以冷異丙醇洗滌及於35℃於真空烤爐乾燥。
對自由態胺進行對掌分析(鹽使用碳酸氫鈉處理，以乙酸乙酯萃取及有機層經濃縮)。
Chiralpak IC,4.6毫米×250毫米-(A)乙醇+0.1%TEA(B)己烷+0.1%TEA流速：1毫升/分鐘(10%A：90%B)
ee>99%滯留時間10.58分鐘
1H NMR(600 MHz,d6-DMSO)4.65(s,1H),5.34(s,1H),6.70(m,1H,Ar),6.82(m,1H,Ar),6.86(m,1H,Ar),7.12(m,1H,Ar),7.18(m,1H,Ar),7.23-7.29(m,3H,Ar),7.33-7.38(m,4H,Ar),7.42(m,2H,Ar).
胺樣本轉成相對應鹽酸鹽。
=-0.019°(c=4.4,MeOH)
如下步驟3所述，胺樣本轉成相對應BOC衍生物，及藉對掌性HPLC分析，證實快速洗提之經BOC保護之對映異構物具有相同滯留時間。
步驟2b：對映異構純質3-(胺基(苯基)甲基)酚扁桃酸鹽(緩慢洗提對映異構物)之合成。
產物係如步驟2a所述使用S-扁桃酸製備。
ee>99%滯留時間16.37分鐘
胺樣本轉換成為相對應鹽酸鹽。
=+0.019°(c=4.4,MeOH)
如下步驟3所述，胺樣本轉換成相對應之BOC衍生物，及藉對掌性HPLC分析證實經BOC保護之旋緩洗提對映異構物具有相同滯留時間。
步驟3：(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯
3-(胺基(苯基)甲基)酚鹽酸鹽(29.09克，123.4毫莫耳)於二氯甲烷(450毫升)冷卻至0℃，徐緩添加二異丙基乙基胺(65.9毫升，370.2毫莫耳)及二碳酸二第三丁酯(59.2克，271.5毫莫耳)。反應於0℃攪拌2小時然後溫熱至室溫歷時16小時。去除溶劑及化合物通過二氧化矽柱塞純化，以0-20%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得黑色油。此混合物於甲醇(300毫升)內添 加碳酸鉀(51克，370.2毫莫耳)及於室溫攪拌16小時。懸浮液經過濾及濾液於減壓下蒸發，殘餘物再度溶解於乙酸乙酯(370毫升)。添加二氧化矽(73克)，懸浮液攪拌30分鐘，過濾，濾餅又以乙酸乙酯洗滌。濾液蒸發至乾。深色固體殘餘物溶解於乙酸乙酯(200毫升)，添加木炭及懸浮液回流加熱1小時。懸浮液通過希萊特過濾及去除溶劑。深色固體溶解於二氯甲烷及添加異己烷，然後蒸發去除溶劑(重複3次)獲得標題化合物(34.81克，92%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3-d)：δ 7.36-7.16(m,6 H)；6.80(d,J=7.79 Hz,1 H)；6.74-6.69(m,2 H)；5.83(s,1 H)；5.15(s,1 H)；1.53-1.30(s,9 H).
步驟4：外消旋混合物光學分割成第一洗提異構物及第二洗提異構物。
外消旋混合物使用CHIRALPAK® AD 20 μM 250×110毫米管柱，使用正-庚烷/2-丙醇/二乙基胺(60/40/0.1)作為洗提劑，以570毫升/分鐘流速於25℃藉SFC純化。由54.1克粗產物料分離第一洗提異構物(Rt=4.5分鐘，26.7克，>99.9% e.e.)及第二洗提異構物(Rt=8.5-8.6分鐘，23.9克，99.2 e.e.)。
步驟5：((3-((5-(1,3-二-2-基)戊基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
碳酸鉀(0.566克，4.10毫莫耳)添加至(3-羥基苯基)(苯基) 甲基胺基甲酸第三丁酯(衍生自第一洗提異構物，0.614克，2.05毫莫耳)於乙腈(6毫升)之溶液。反應混合物於周圍溫度攪拌10分鐘及添加2-(5-溴戊基)-1,3-二(0.549克，2.46毫莫耳)。反應混合物於60℃加熱20小時。允許反應混合物冷卻及以水及DCM稀釋。混合物通過斥水性玻璃料傾注及有機相於減壓下蒸發。粗產物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用100%異己烷至10%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物呈無色油(0.503克，56%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.34-7.13(m,6 H)；6.81-6.76(m,3 H)；5.85(br s,1 H)；5.10(br s,1 H)；4.86(t,J=4.8 Hz,1 H)；3.97-3.83(m,6 H)；1.78-1.66(m,4 H)；1.50-1.44(m,4 H),1.30(s,9 H).
步驟6：(3-((6,6-二甲氧基己基)氧基)苯基)(苯基)甲胺
於((3-((5-(1,3-二-2-基)戊基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.483克，1.10毫莫耳)於甲醇(4毫升)之溶液內添加氯化氫於二(4 M，4毫升，16毫莫耳)。反應於周圍溫度攪拌7小時。於減壓下蒸發去除溶劑及殘餘物載荷至SCX-2卡匣上。卡匣以甲醇(8管柱體積)洗提接著藉氨/甲醇洗提。含產物之洗提分經組合及於減壓下蒸發獲得標題化合物呈無色油(0.322克，85%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.38-7.18(m,6 H)；6.94-6.92(m,2 H)；6.73-6.73(m,1 H)；5.17(s,1 H)；4.38(t,J=5.6 Hz, 1H)；3.93(t,J=6.4 Hz,2 H)；3.32(s,6 H)；1.80-1.73(m,4 H)；1.65-1.60(m,2 H)；1.49-1.40(m,4 H).
步驟7：((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物41B)
標題化合物係使用實施例1步驟5、6及7製備。
[對掌實施例2]
((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)(R)-啶-3-基酯(化合物42B)
標題化合物係如對掌實施例1以得自步驟4用於步驟5之第二洗提異構物而製備。
[對掌實施例3]
(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物43B)
標題化合物係如實施例24所述以對掌實施例1置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)-苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯而製備。
[對掌實施例4]
(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓(化合物44B)
標題化合物係如實施例24所述以對掌實施例2置換(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯而製備。
[對掌實施例5]
4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫 喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物45B)
步驟1：4-(羥基甲基)苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯
於4-羥基甲基苯甲酸(3.33克，21.9毫莫耳)於DMF(100毫升)之經攪拌之溶液內添加碳酸鉀(5.67克，41.04毫莫耳)接著添加2-(3-溴丙基)-1,3-二(3.0克，19.9毫莫耳)。所得混合物於80℃加熱16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及接著以水洗滌及以鹽水洗滌二次。有機相以無水硫酸鎂脫水，過濾，及濾液於減壓下蒸發。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，以100%異己烷至100%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物呈無色油(2.55克，48%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.06-7.98(m,2 H)；7.44(d,J=8.0 Hz,2 H)；4.96-4.88(m,1 H)；4.77(d,J=4.0 Hz,2 H)；4.36(t,J=6.4 Hz,2 H)；4.02-3.94(m,2 H)；3.92-3.81(m,2 H)；1.96-1.80(m,4 H).
步驟2：4-((3-(((第三丁氧基羰基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯
標題化合物係如實施例22步驟2所述，以4-(羥基甲基)苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯及(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(得自對掌實施例1步驟4之第一洗提異構物)分別地置換(4-((1,3-二-2-基)甲基)苯基)甲醇及3-羥基二苯甲酮而製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.04-8.02(m,2 H)；7.47-7.45(m,2 H)；7.33-7.21(m,6 H)；6.88-6.84(m,3 H)；5.87(br s,1 H)；5.15(br s,1 H)；5.08(s,2 H)；4.95-4.93(m,1 H)；4.38-4.35(m,2 H)；4.10-3.97(m,2 H)；3.88-3.85(m,2 H)；1.94-1.90(m,2 H)；1.86-1.83(m,2 H),1.30(s,9 H).
步驟3：4-((3-(胺基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯鹽酸鹽
鹽酸於二(4.0 M，6毫升，24毫莫耳)添加至4-((3-(((第三丁氧基羰基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯(0.756克，1.38毫莫耳)，所得溶液於周圍溫度攪拌2小時。溶劑於減壓下蒸發獲得標題化合物(0.750克，100%)。
步驟4：4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物45B)
標題化合物係使用實施例1步驟5、6及7製備。
[對掌實施例6]
4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物46B)
標題化合物係如對掌實施例5所述，以(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(得自對掌實施例1步驟4之第二洗提異構物)置換步驟2中之(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(得自對掌實施例1步驟4之第一洗提異構物)而製備。
另一種於對掌實施例5或對掌實施例6製備關鍵中間產物A之另一種方法詳細說明如下。如下實施例詳細說明衍生自對掌實施例1步驟4之第二洗提異構物之使用。
步驟1：4-((3-(((第三丁氧基羰基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
標題化合物係如實施例106步驟4所述，以得自對掌實施例1步驟4之第二洗提異構物置換(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯而製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.04(d,J=8.2 Hz,2 H)；7.46(d,J=8.2 Hz,2 H)；7.34-7.20(m,6 H)；6.90-6.81(m,3 H)；5.87(s,1 H)；5.13(s,1 H)；5.07(s,2 H)；3.92(s,3 H)；1.44(s,9 H).
步驟2：4-((3-(((第三丁氧基羰基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸
標題化合物係如實施例81步驟7所述以4-((3-(((第三丁氧基羰基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯置換4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯而製備。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.94(3 H,m),7.54(2 H,d,J=7.97 Hz),7.43(1 H,d,J=7.98 Hz),7.37-7.15(5 H,m),7.02(1 H,s),6.96-6.84(2 H,m),5.79(1 H,d,J=9.68 Hz),5.16(2 H,s),1.39(9 H,s)
步驟3：4-((3-(((第三丁氧基羰基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基) 甲基)苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯
標題化合物係依據對掌實施例5步驟1之方法從4-((3-(((第三丁氧基羰基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸及2-(3-氯丙基)-1,3-二製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.04-8.02(m,2 H)；7.47-7.45(m,2 H)；7.33-7.21(m,6 H)；6.88-6.84(m,3 H)；5.87(br s,1 H)；5.15(br s,1 H)；5.08(s,2 H)；4.95-4.93(m,1 H)；4.38-4.35(m,2 H)；4.10-3.97(m,2 H)；3.88-3.85(m,2 H)；1.94-1.90(m,2 H)；1.86-1.83(m,2 H),1.30(s,9 H).
下列化合物係使用本替代合成方法始於(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯之第二洗提異構物使用適當烷化劑於步驟1而製備。
[對掌實施例7]
2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙酸5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基酯(化合物53C)
標題化合物係如化合物9C所述，但始於得自對掌實施例1 步驟4之第二洗提異構物而製備。
[對掌實施例8]
2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙酸5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基酯(化合物54C)
標題化合物係如化合物9C所述但始於得自對掌實施例1步驟4之第一洗提異構物而製備。
[對掌實施例9]
2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙酸6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基酯(化合物55C)
標題化合物係如實施例59所述但始於得自對掌實施例1步驟4之第二洗提異構物而製備。
[對掌實施例10]
2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙酸6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基酯(化合物56C)
標題化合物係如實施例59所述但始於得自對掌實施例1步驟4之第一洗提異構物而製備。
[對掌實施例11]
((3-((4-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丙基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物57C)
步驟1：4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸
標題化合物係如實施例79步驟4-7所述，以得自對掌實施例1步驟4之第二洗提異構物置換步驟4之外消旋(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯而製備。
步驟2：((3-((4-((3,3-二乙氧基丙基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
於4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(0.300克，0.57毫莫耳)於DMF(2.5毫升)之經攪拌之溶液內添加HATU(0.262克，0.69毫莫耳)及二異丙基乙基胺(0.250毫升，1.43毫莫耳)，及反應混合物於室溫攪拌30分鐘。添加1-胺基-3,3-二乙氧基丙烷(0.139毫升，0.86毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌(2次)。有機相以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術純化，以100%異己烷至100%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(0.347克，99%)直接用於次一步驟。
步驟3：((3-((4-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丙基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
標題化合物係如實施例1步驟6及步驟7所述製備。
下列化合物係以對掌實施例11之相同方式使用步驟2之適 當胺製備。
化合物59C、60C、61C、65C及66C之胺係如後文詳細說明製備(對化合物60C之胺舉例說明)；N-苄基甲基胺(1當量)，2-(2-溴乙基)-1,3-二(1.5當量) 及碳酸鉀(1.5當量)於乙腈(0.4 M於80℃加熱24小時)。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及依序以水及飽和水性鹽水洗滌。有機相以無水硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物於SCX-2卡匣上藉層析術純化。該物料接受於(R)-5-(2-胺基-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮之合成中所述程序。
化合物62C之胺係依據實施例54步驟1之方案經由以2-(3-氯丙基)-1,3-二烷化反-4-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)甲基)環己烷甲酸，接著依據實施例81步驟5之方案去除保護基而製備。
化合物63C之胺係經由依據對掌實施例11步驟2之方案偶合(S)-3-((第三丁氧基甲醯基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁酸及2,2-二甲氧基-N-甲基乙胺接著依據實施例81步驟5之方案去除保護基而製備。
下列化合物係以對掌實施例11之類似方式但於步驟2使用適當醇(於60℃)加熱而製備。
製備化合物67C所需之醇係如Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu,101153000，2008年4月2日所述製備。
製備化合物68C及69C所需之醇係由必要之胺及羥基乙酸而製備。
製備化合物70C及71C所需之醇係由必要之醇及羥基乙酸而製備。
製備化合物72C及73C所需之醇係由乙二醇及必要之溴化物而製備。
[對掌實施例12]
4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苯甲酸3-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基) 甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)丙基酯(化合物75C)
步驟1：苯甲酸3-(3-(((第三-丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)丙基酯
標題化合物係如實施例22步驟3所述，以苯甲酸3-羥基丙酯(如Organic & Biomolecular Chemistry,8(24),5505-5510；2010之摘述製備)及((3-羥基苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(衍生自對掌實施例1步驟4之第二洗提異構物)分別置換(4-((1,3-二-2-基)甲基)苯基)甲醇及3-羥基二苯甲酮而製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.03(d,J=7.7 Hz,2 H)；7.60-7.52(m,1 H)；7.48-7.40(m,2 H)；7.35-7.19(m,6 H)；6.85-6.76(m,3 H)；5.86(s,1 H)；5.13(s,1 H)；4.54-4.47(m,2 H)；4.16-4.05(m,2 H)；2.29-2.19(m,2 H)；1.43(s,9 H).
步驟2：苯甲酸3-(3-(胺基(苯基)甲基)苯氧基)丙基酯鹽酸鹽
氯化氫於二(4 M，3.30毫升，13.2毫莫耳)添加至苯甲 酸3-(3-(((第三-丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)-苯氧基)丙基酯(0.359克，0.78毫莫耳)及所得混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(0.271克，88%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.95(s,3 H)；7.98(d,J=7.7 Hz,2 H)；7.71-7.63(m,1 H)；7.52(dd,J=15.3,7.6 Hz,4 H)；7.46-7.29(m,4 H)；7.17(s,1 H)；7.05(d,J=7.7 Hz,1 H)；6.96(d,J=8.3 Hz,1 H)；5.60(s,1 H)；4.47-4.40(m,2 H)；4.18-4.11(m,2 H)；2.24-2.16(m,2 H).
步驟3：苯甲酸3-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)丙基酯
標題化合物係如實施例1步驟5所述，以苯甲酸3-(3-(胺基(苯基)甲基)苯氧基)丙基酯鹽酸鹽置換(3-(8-(1,3-二-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲胺而製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.05-8.00(m,2 H)；7.60-7.53(m,1 H)；7.48-7.40(m,2 H)；7.37-7.29(m,2 H)；7.28-7.18(m,4 H)；6.88-6.78(m,3 H)；5.91(s,1 H)；5.31(s,1 H)；4.72(s,1 H)；4.54-4.47(m,2 H)；4.16-4.06(m,2 H)；3.20(s,1 H)；2.93-2.63(s,4 H)；2.28-2.19(m,2 H)；2.03-1.48(br,6 H).
步驟4：((3-(3-羥基丙氧基)苯基)-(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
於苯甲酸3-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲 基)苯氧基)丙基酯(0.370克，0.72毫莫耳)於甲醇(3.6毫升)之經攪拌之溶液內添加氫氧化鋰一水合物(0.060克，1.44毫莫耳)於水(1.2毫升)之溶液。反應混合物於室溫攪拌1小時。加入額外氫氧化鋰一水合物(0.060克，1.44毫莫耳)及反應又於室溫攪拌16小時。反應混合物於40℃攪拌3.5小時及讓其冷卻。於減壓下蒸發去除溶劑及殘餘物分溶於乙酸乙酯及水。水相又以乙酸乙酯萃取(2次)。組合有機萃取物以10%水性碳酸鉀(2次)、飽和鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。混合物經過濾及於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(0.275克，93%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.38-7.20(m,6 H)；6.83(t,J=8.5 Hz,3 H)；5.91(s,1 H)；5.30(s,1 H)；4.72(s,1 H)；4.16-4.06(m,2 H)；3.83(t,J=5.8 Hz,2 H)；3.19(s,1 H)；2.94-2.62(m,4 H)；2.04-1.96(m,2 H)；1.90-1.32m,7 H).
步驟5：4-((1,3-二-2-基)甲基)苯甲酸3-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)丙基酯
標題化合物係如對掌實施例11步驟2以((3-(3-羥基丙氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯及4-(1,3-二-2-基甲基)-苯甲酸分別置換4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸及1-胺基-3,3-二 乙氧基丙烷而製備。
步驟6：4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苯甲酸3-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)丙基酯(化合物75C)
標題化合物係如實施例1步驟6及7所述製備。
[對掌實施例13]
4-(2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物76C)
標題化合物係如對掌實施例5所述，以4-(2-羥基乙基)苯甲酸置換4-羥基甲基苯甲酸及使用(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(得自對掌實施例1步驟4之第二洗提異構物)於步驟1而製備。
[對掌實施例14]
4-(5-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合 物77C)
步驟1：4-氰基苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯
標題化合物係如對掌實施例4步驟1所述以4-氰基苯甲酸置換4-羥基甲基苯甲酸而製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.16-8.12(m,2 H)；7.77-7.73(m,2 H)；4.97-4.89(m,1 H)；4.44-4.36(m,2 H)；4.04-3.83(m,4 H)；1.97-1.88(m,2 H)；1.86-1.79(m,2 H).
步驟2：4-(N’-羥基胺基甲醯亞胺基)苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯
於4-氰基苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯(1.00克，4.38毫莫耳)於乙醇(5毫升)之溶液內添加羥基胺(50%水溶液，5毫升)及混合物於80℃加熱4小時。反應以飽和鹽水稀釋及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機洗提分以硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。該物料未經進一步純化即直接用於次一步驟。
步驟3：2-(3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)-(苯基)甲基)苯氧 基)乙酸甲酯
標題化合物係如實施例79步驟4所述，以得自對掌實施例1步驟4之第二洗提異構物置換(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯而製備。
步驟4：2-(3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)-(苯基)甲基)苯氧基)乙酸
標題化合物係如實施例79步驟7所述，以2-(3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)-(苯基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯置換4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯而製備。
步驟5：4-(5-((3-(((第三-丁氧基甲醯基)-胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯
於2-(3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)-(苯基)甲基)苯氧基)乙酸(0.087克，0.34毫莫耳)及4-(N’-羥基胺基甲醯亞胺基)苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯(0.10克，0.28毫莫耳)於乙腈(1毫升)之溶液內添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-甲二醯亞胺鹽酸鹽(0.087克，0.42毫莫耳)。反應混合物於周圍溫度攪拌16小時。反應混合物以吡啶稀釋及於微波爐於150℃加熱30分鐘。反應以飽和鹽水稀釋及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機選分以硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。該物料未經進一步純化即用於次一步驟(0.142克，87%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.16(s,4H)；7.40-7.33(m,6 H)；7.00-6.88(m,3 H)；5.35-5.26(m,2 H)；4.97-4.92(m,1 H)；4.45-4.35(m,2 H)；4.04-3.93(m,2 H)；3.93-3.83(m,2 H)；2.01-1.81(m,4 H)；1.43(s,9 H).
步驟6：4-(5-((3-(胺基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯鹽酸鹽
氯化氫於二(4.0 M，5毫升，24毫莫耳)添加至4-(5-((3-(((第三-丁氧基甲醯基)-胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯(0.237克，0.41毫莫耳)內及所得溶液於周圍溫度攪拌2小時。於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(0.212克，100%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 9.05(s,3 H)；8.18-8.07(m,4 H)；7.50(d,J=7.6 Hz,2 H)；7.42-7.30(m,5 H)；7.15(d,J=7.8 Hz,1 H)；7.10(dd,J=8.3,2.6 Hz,1 H)；5.71-5.53(m,3 H)；4.86-4.81(m,1 H)；4.35-4.27(m,2 H)；3.91-3.81(m,2 H)；3.79-3.73(m,2 H)；1.86-1.68(m,4 H).
步驟7：4-(5-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物77C)
標題化合物係使用實施例1步驟5、6及7製備。
[對掌實施例15]
4-((4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物78C)
步驟1：4-((3-(((第三-丁氧基甲醯基)胺基)-(苯基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
於(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(得自對掌實施例1步驟4之第二洗提異構物，1.00克，3.34毫莫耳)於DMF(15毫升)之經攪拌之溶液內添加碳酸鉀(0.554克，4.01毫莫耳)。反應混合物攪拌10分鐘及添加4-((甲苯磺醯基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(依據Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,20(1),380-382；2010製備，1.48克，3.67毫莫耳)。反應混合物於60℃加熱2日接著於80℃加熱5日。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水及飽和鹽水洗滌(2次)。有機相以無水硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物料藉二氧化矽凝膠層析術，以100%異己烷至50%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(1.12克，63%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.40-7.18(m,11 H)；6.82(d,J=7.7 Hz,1 H)；6.79-6.73(m,2 H)；5.86(s,1 H)；5.13(s,3 H)；4.23(s,2 H)；3.76(d,J=6.3 Hz,2 H)；2.81(m,2 H)；1.99-1.89(m,1 H)；1.82(d,J=13.1 Hz,2 H)；1.44(s,9 H)；1.33-1.22(m,2 H).
步驟2：(苯基(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
於4-((3-(((第三-丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基) 甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.12克，2.11毫莫耳)於乙醇(10毫升)之經攪拌之溶液內添加10%鈀/木炭(0.22克)及1-甲基1,4-環己二烯(1.18毫升，10.55毫莫耳)。反應混合物加熱至80℃ 7小時。反應混合物通過希萊特襯墊過濾及過濾墊又以乙醇洗滌。濾液於減壓下蒸發，獲得標題化合物(0.716克，85%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.38-7.17(m,6 H)；6.82-6.73(m,3 H)；5.86(s,1 H)；5.15(s,1 H)；3.78-3.68(m,2 H)；3.13(d,J=12.3 Hz,2 H)；2.65(td,J=12.1,2.5 Hz,2 H)；1.96-1.78(m,5 H)；1.33-1.18(m,9 H)(未觀察得可替換者)
步驟3：4-((4-((3-(((第三-丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯
於(苯基(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.335克，0.84毫莫耳)及4-甲醯基苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯(0.706克，2.67毫莫耳)於DCM(5毫升)之經攪拌之溶液內添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.213克，1.01毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物以DCM稀釋及以水、飽和水性碳酸氫鈉及鹽水洗滌。有機相以無水硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物以異己烷/乙醚(3：1)濕磨獲得標題化合物(0.286克，0.44毫莫耳)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.98(d,J=8.0 Hz,2 H)；7.39(d,J=8.0 Hz,2 H)；7.35-7.16(m,6 H)；6.83-6.73(m,3 H)；5.86(s,1 H)；5.13(s,1 H)；4.96-4.91(m,1 H)；4.40-4.32(m,2 H)；4.00-3.95(m,2 H)；3.90-3.84(m,2 H)；3.76(d,J=5.8 Hz,2 H)；3.55(s,2 H)；2.89(d,J=11.1 Hz,2 H)；2.05-1.97(m,2 H)；1.97-1.77(m,7 H)；1.63-1.19(m,11 H).
步驟4：4-((4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物78C)
標題化合物係如對掌實施例5步驟3及4所述製備。
下列化合物係如前文說明使用(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯之第一洗提異構物(對掌實施例1步驟4)製備。
[對掌實施例16]
4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁氧基)乙基酯(化合物79C)
標題化合物係如對化合物73C之說明使用(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯之第一洗提異構物而製備。
[對掌實施例17]
4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)-胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苄基酯(化合物80C)
標題化合物係如對化合物8C之說明使用(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯之第一洗提異構物而製備。
[對掌實施例18]
4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙氧基)乙基酯(化合物81C)
標題化合物係如對化合物72C之說明使用(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯之第一洗提異構物而製備。
[對掌實施例19]
2-氯-4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物82C)
標題化合物係如對化合物47C之說明使用(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯之第一洗提異構物而製備。
[對掌實施例20]
2-氟-4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物83C)
標題化合物係如對化合物48C之說明使用(3-羥基苯基)(苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯之第一洗提異構物而製備。
說明：
*NMR
s=單峰；d=雙峰；t=三峰；q=四峰；dd=雙峰之雙峰；m=多峰；br=寬
生物學特徵化 [實施例83]
M3受體放射性配體結合檢定分析
得自Perkin Elmer之人類M3受體膜(15微克/孔)與0.52 nM東莨菪鹼甲基氯化物，[N-甲基-3H]含或不含測試化合物，或飽和濃度阿托品(Atropine)(5 μM)共同培養用於非特異性結合之測定。檢定分析係於96孔聚丙烯孔板以250微升體積進行。使用之檢定分析緩衝液為50 mM Tris-HCl，154 mM NaCl(pH 7.4)。DMSO之終檢定分析濃度為0.5%(v/v)。孔板經密 封及於軌道振搖器(慢速度)上於室溫培養2小時。膜使用過濾歧管於使用0.5%聚伸乙基亞胺(v/v)前處理之96孔unifilter GF/C過濾板上收穫，以200微升檢定分析緩衝液洗四次。添加50微升microscint-0之前孔板係經乾燥，密封，然後於Trilux Microbeta閃爍計數器上讀取。IC50值係使用非線性曲線匹配程式從競爭曲線測定。Ki值係藉陳氏及蒲氏(Cheng and Prusoff)方程式從IC50值求出。
測試化合物之Ki值係小於10 nM。
[實施例84]
β2腎上腺素受體放射性配體結合檢定分析
得自Perkin Elmer之人類β2腎上腺受體膜(7.5微克/孔)與0.3 nM 125-I氰基丙洛(Cyanopindolol)含或不含測試化合物，或飽和濃度S-普潘奈(s-propranolol)(2 μM)共同培養用於非特異性結合之測定。檢定分析係於96孔聚丙烯孔板以200微升體積進行。使用之檢定分析緩衝液為25 mM HEPES、0.5% BSA(w/v)、1 mM EDTA、0.02%抗壞血酸(v/v)，(pH 7.4)。DMSO之終檢定分析濃度為0.5%(v/v)。孔板經密封及於軌道振搖器(慢速度)上於室溫培養1小時。該等膜係使用過濾歧管膜收穫在使用0.5%聚伸乙基亞胺(v/v)前處理的96孔unifilter GF/C過濾板上，以200微升含10 mM HEPES及500 mM NaCl之洗滌緩衝液洗滌六次。添加50微升microscint-0之前孔板經乾燥，密封然後於Trilux Microbeta 閃爍計數器內讀取。IC50值係使用非線性曲線匹配程式從競爭曲線測定。Ki值係藉陳氏與蒲氏(Cheng and Prusoff)方程式由IC50值求出。
測試化合物之Ki值係小於5 nM。

Claims (20)

  1. 一種通式I化合物 其中Q為式Q1或Q3之基團 Z為H或OH；Y係選自於下式Y’及Y1之二價基團 或其中A1及A2各自獨立地為不存在或係選自於由(C1-C12)伸烷基、(C3-C8)伸環烷基及(C3-C8)雜伸環烷基所組成之組群，其選擇性地經以選自於由(C1-C6)烷基、(C1-C6)芳基烷基及 (C1-C6)雜芳基烷基所組成之組群中之一或多個取代基取代；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、(C3-C8)雜伸環烷基、伸芳基及伸雜芳基所組成之組群，或為式B1之基團 其選擇性地經以選自於鹵原子、腈基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)芳基烷基中之一或多個基團取代；C為不存在或係選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(OO)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R7)-、-N(CO)R7-、-N(CO)NHR7-、-N(SO2)R7-所組成之組群，或為如下基團C1-C18中之一者 其中R7為H或係選自於由線性或分支(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基、(C1-C6)芳基烷基、(C1-C6) 烷氧基(C1-C6)烷基及雜芳基所組成之組群，及R8為(C1-C8)烷氧基甲醯基；D為不存在或係選自於由(C1-C12)伸烷基、-C(CH3)2-、伸芳基、(C2-C12)伸烯基、伸雜芳基、(C3-C8)雜伸環烷基及(C2-C6)伸炔基所組成之組群；n為0或1至3之整數；E為-O-；G為伸苯基，其選擇性地經以選自於由下列基團所組成之組群中之一或多個取代基取代：鹵原子、(C1-C10)烷基、苯基、鹵苯基、及(C1-C10)烷氧基；或G為伸吡啶基；R1及R2中之一者為H及另一者為(C3-C8)環烷基或係選自於由苯基、萘基及聯苯基所組成之組群，其選擇性地係經以一或多個鹵原子或(C1-C8)烷基取代；或R1及R2中之一者為H及另一者為選自於由吡啶基及噻吩基所組成之組群；M為-O-或-N(R3)-；R3為H或係選自於由(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基、及雜芳基所組成之組群；R4為式J1或J5之基團 R5為式K之基團 其中p為0或1至4之整數；q為0或1至4之整數；P為不存在或係選自於由O、S、SO、SO2、CO、NR6、CH=CH、N(R6)SO2、N(R6)COO、N(R6)C(O)、SO2N(R6)、CO(O)N(R6)、及C(O)N(R6)所組成之組群中之二價基團；W係選自於由H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基、及雜芳基所組成之組群，其選擇性地經以選自於由下列基團所組成之組群中之一或多個取代基取代：鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN、-CON(R6)2、-NH2、-NHCOR6、-CO2R6、(C1-C10)烷基硫烷基、(C1-C10)烷基亞磺醯基、(C1-C10)烷基磺醯基、(C1-C10)烷基及(C1-C10)烷氧基；X-為生理上可接受之陰離子；R6為H或係選自於由(C1-C10)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、雜芳基、及芳基所組成之組群，其選擇性地經以選自於由下列基團所組成之組群中之一或多個取代基取代：鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN、-CONH2、-COOH、(C1-C10)烷氧基甲醯基、(C1-C10)烷基硫烷基、(C1-C10)烷基亞磺醯基、(C1-C10)烷基磺醯基、(C1-C10)烷基及(C1-C10)烷 氧基；及其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)雜伸環烷基、伸芳基及伸雜芳基所組成之組群；C為不存在或係選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(OO)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及-N(R7)-所組成之組群，其中R7為H或係選自於由(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基及雜芳基所組成之組群；及其中Q、Z、A1、A2、D、E、G、R1、R2、M、R4及R6係如申請專利範圍第1項之定義。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中，Q為Q1 Z為-OH，A1為不存在或係選自於由(C3-C8)雜伸環烷基及(C1-C12)伸烷基所組成之組群，A2為不存在或(C1-C6)伸烷基，B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基及伸芳基所組成之組群，C為不存在，D為不存在或係選自於由(C1-C12)伸烷基、伸雜芳基及伸芳基所組成之組群，E為不存在或係為-O-，G為選擇性地經以一或多個鹵原子或以鹵苯基取代之伸苯基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中，A1為不存在或係選自於由亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基及伸壬基所組成之組群，A2為不存在或亞甲基，B係選自於由伸苯基及伸環己基所組成之組群或為不存在，C為不存在，D為不存在或係選自亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基、伸壬基、伸苯基及伸二唑基；G係選自於由伸苯基或經氟苯基取代的伸苯基所組成之組群。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中，A1係選自於由伸乙基、伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基、及伸壬基所組成之組群，D為不存在，R1為H，R2係選自於由苯基、聯苯基、萘基、吡啶基、二氟苯基、甲基苯基、氟苯基及硫苯基所組成之組群，M為-N(H)-，R4為式J1之基團 或J5 其中R5為式K之基團，其中p為0或1，P為不存在或為CO，q為0或為1，及W為H或係選自於由(C1-C6)烷基 及芳基所組成之組群。
  6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中，Q為Q3 Z為H，A1為不存在或為(C1-C12)伸烷基，A2為不存在，B為不存在，C為不存在，D為不存在或為(C1-C12)伸烷基，G為伸苯基。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中，A1為不存在或係選自於由亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基及伸壬基所組成之組群，A2為不存在，B為不存在，C為不存在，D為不存在或係選自亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基及伸壬基；G係為伸苯基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，M為-O-或-N(R3)-；R3為H或係選自於由(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基、及雜芳基所組成之組群；R4為式J1或J5之基團 R5為式K之基團 其中p為0或1至4之整數；q為0或1至4之整數；P為不存在或係選自於由-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(O)-、-N(R6)-、-CH=CH-、-N(R6)S(O2)-、-N(R6)CO(O)-、-N(R6)C(O)-、-SO2N(R6)-、-CO(O)N(R6)-及-C(O)N(R6)-所組成之組群；W係選自於由H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基、及雜芳基所組成之組群，其選擇性地經以選自於由下列基團所組成之組群中之一或多個取代基取代：鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN、-CON(R6)2、-NH2、-NHCOR6、-CO2R6、(C1-C10)烷基硫烷基、(C1-C10)烷基亞磺醯基、(C1-C10)烷基磺醯基、(C1-C10)烷基及(C1-C10)烷氧基；R6係選自於由H、(C1-C10)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C8)環烷基、雜芳基及芳基所組成之組群；R1、R2、G、Y、Z及Q係如申請專利範圍第1項之定義。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中，M為-N(R3)-；R3為H；R4為式J1之基團 其中R5為式K之基團，其中p為0，P為不存在，q為1， 及W為H或係選自於由(C1-C6)烷基及芳基所組成之組群。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中，W為H或苯基；R1為H；R2係選自於由苯基、聯苯基、萘基、硫苯基、吡啶基、二氟苯基、甲基苯基、及氟苯基所組成之組群；M為-N(H)-；R4係選自於由啶基及四價氮二環[2.2.2]辛基所組成之組群。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，Q為式Q1或Q3之基團，Z為H或OH；Y1為下式之基團 其中A1為(C1-C12)伸烷基；C為不存在或係選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-所組成之組群，或為式C1-C18之基團，其中R7為H或係選自於由線性或分支(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環烷基、芳基、(C1-C6)芳基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基及雜芳基所組成之組群，及R8為(C1-C8)烷氧基甲醯基；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、(C3-C8)雜伸環烷基、伸雜芳基及伸芳基所組成之組群；D為不存在或係選自於由(C1-C12)伸烷基、-C(CH3)2-、雜芳基及芳基所組成之組群；n為0或1至2之整數；E為-O-；G為伸苯基，選擇性地經以選自於由下列基團所組成之組群中之一或多個取代基取代：鹵原子、(C1-C10)烷基、苯基、鹵苯基；或G為伸吡啶基；R1、R2、M及R4係如申請專利範圍 第1項之定義。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中，A1係選自於由亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、及伸己基所組成之組群；C為不存在或係選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-、C11、C13、C14、C16、C17、C18所組成之組群，其中R7為H或係選自於由甲基、乙基及異丙基所組成之組群，及C15其中n為0或1，及R8為乙氧基甲醯基；B為不存在或係選自於由伸苯基、伸哌啶基、伸環丙基、伸環己基、吡啶二基、呋喃二基、唑二基所組成之組群，選擇性地經以一或多個鹵原子取代；D為不存在或係選自亞甲基、-C(CH3)2-、伸苯基及伸唑基；n為0或1至2之整數；E為-O-；G係選自於伸苯基及伸聯苯基，其選擇性地經以選自於由氟、苯基及2-硫苯基所組成之組群中之一或多個取代基取代。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係為(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫唑喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-(8-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-(7-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5- 基)乙基胺基)庚基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-(5-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)戊基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸1-苄基哌啶-4-基酯；(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸1-甲基哌啶-4-基酯；(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸8-苄基-8-吖二環[3.2.1]辛-3-基酯；(4-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲基胺基甲酸(R)- 啶-3-基酯；聯苯-4-基(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(萘-1-基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；聯苯-3-基(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3,5-二氟苯基)(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3,4,5-二氟苯基)(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(鄰甲苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯； (3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(間甲苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(對甲苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(4-二氟苯基)(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-氟苯基)(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-氯苯基)(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(環己基(3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉 -5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-(9-(2-(4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑7-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-(4-(2-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)乙基)苄基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-(2-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)乙基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3R)-3-((3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲醯基氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)-1-四價氮二環[2.2.2]辛烷；(3-(3-(2-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)乙基)苄基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯甲酸鹽；(3R)-3-((((3-((4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3R)-3-((((3-氯苯基)(3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓； (3R)-3-((((3-溴-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(2-氯-3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((2,6-二氟-3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((2-溴-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3R)-3-((((2-氯-3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3R)-3-((((2,6-二氟-3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3R)-3-((((2-溴-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓； (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-4-甲基苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-5-甲氧基苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-5-甲氧基苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3R)-3-((((5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-[1,1’-聯苯]-3-基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5- 基)乙基胺基)壬基氧基)-5-(噻吩-2-基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-苯氧基乙基)啶-1-鎓；(3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基)氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基)氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-苯氧基乙基)啶-1-鎓；(3-氟苯基)(3-(6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基氧基)苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(4-苯基丁基)啶-1-鎓； (3-氟苯基)(3-(3-(2-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)乙基)苄基氧基)苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3R)-3-((((3-氟苯基)(3-((3-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苄基)氧基)苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3R)-3-((((3-(((4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3-((4’-(2-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)乙基)聯苯-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((3-((4-((4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-(4-(3-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)丙基胺基甲醯基)苄基氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3R)-3-((((3-((4-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丙基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙 基)啶-1-鎓；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)戊基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸7-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)庚基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苄基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苯基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苯基酯； 4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苄基酯；(3R)-3-((((3-((4-(1-((4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)丁氧基)甲醯基)環丙基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3-(2-(3’-(((R)-2-羥基-2-(8-在基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)甲基)聯苯-4-基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3-(2-(3’-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)甲基)聯苯-4-基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基胺基)甲基)苯氧基)乙酸6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基胺基)己基酯；((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯； (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙酸5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基酯；2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；2-甲基-2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)丙酸5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基酯；2-甲基-2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲 基)苯氧基)丙酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；2,2-二甲基-3-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)丙酸5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基酯；1-(2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙醯基)哌啶-4-甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙酸4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苄基酯；((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-4-甲基苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((3-溴-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-[1,1’-聯苯]-3-基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((2-溴-3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸 (R)-啶-3-基酯；((3’-氟-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)-[1,1’-聯苯]-3-基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((3-((3-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((3-((3-(5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；(3R)-3-(((環己基(3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3R)-3-((((3-氟苯基)(3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓； (3R)-3-((((3-((4-((4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)庚基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；(3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)庚基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(3-苯基丙基)啶-1-鎓；(3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲醯基)氧基)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)啶-1-鎓；1-(4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)環戊烷甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；1-(4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)環己烷甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；2-甲基-2-(4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)丙酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯； 3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯甲酸8-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)辛基酯；3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯甲酸9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基酯；3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯甲酸7-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)庚基酯；3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯甲酸6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基酯；3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯甲酸5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基酯；3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯甲酸4-((4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基)胺基甲醯基)苄基酯；3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯甲酸4-(N-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基)胺基磺醯基)苄基酯；3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯甲酸 4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苄基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苄醯胺基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；3-苯基-2-(4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺基)丙酸(2S)-4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；((3-((3-(4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)吡啶-3-基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((3-氟苯基)(5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)壬基)氧基)吡啶-3-基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；2-氯-4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；2-氟-4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2- 二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；6-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)菸鹼酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；5-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；2-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)唑-4-甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；3-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙酸5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基酯；2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙酸5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基酯；2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙酸5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基酯； 2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙酸5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)己基酯；((3-((4-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丙基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((3-((4-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((3-((4-(乙基(3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丙基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((3-((4-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丙基)(甲基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；((3-((4-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丙基)(異丙基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯；4-((4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺基)甲基)環己烷甲酸(1R,4R)-4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯； 4-((2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-側氧基-2-(4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺基)丁酸(2S)-甲基酯；4-((3-(苯基(((啶-4-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸((1R,4R)-4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)甲基)環己基)甲基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-((4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁氧基)-2-側氧基乙基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基)氧基)-2-側氧基乙基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙氧基)乙基酯； 4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁氧基)乙基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)戊基)氧基)-2-側氧基乙基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙氧基)乙基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁氧基)乙基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸3-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苄基酯；4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苯甲酸3-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)丙基酯；4-(2-(3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；4-(5-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯 氧基)甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；4-((4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁氧基)乙基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苄基酯；4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)乙氧基)乙基酯；2-氯-4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯；2-氟-4-((3-(苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹喏啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯。
  14. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至13項中任一項定義之式I化合物，及一或多個醫藥上可接受之載劑 及/或賦形劑。
  15. 一種申請專利範圍第1至13項中任一項式I化合物用於製造預防及/或治療支氣管阻塞疾病或發炎性疾病之藥物之用途。
  16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中，該支氣管阻塞疾病或發炎性疾病為氣喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。
  17. 一種申請專利範圍第1至13項中任一項定義之式I化合物及選自於由下列所組成之組群中之一或多個活性成分的組合物：皮質類固醇、P38 MAP激酶抑制劑、IKK2抑制劑、HNE抑制劑、PDE4抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇抗發炎藥(NSAID)、及黏液調節劑。
  18. 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其係藉吸入投藥。
  19. 如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其係選自於吸入型散劑、含推進劑之定量噴霧劑、或不含推進劑之吸入型配方。
  20. 一種包含申請專利範圍第19項醫藥組成物之裝置，該裝置可為單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器、或軟霧噴霧器。
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