JP2014519508A - ムスカリン受容体拮抗薬及びβ2アドレナリン受容体作動薬活性を有する化合物 - Google Patents

ムスカリン受容体拮抗薬及びβ2アドレナリン受容体作動薬活性を有する化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】
【解決手段】本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬及びβ2アドレナリン受容体作動薬の両方として作用する化合物、前記化合物の調製方法、前記化合物を含む組成物、治療的使用及び他の医薬有効成分との組み合わせに関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬及びβ2アドレナリン受容体作動薬の両方として作用する一般式Iの化合物、その調製方法、前記化合物を含む組成物、治療的使用及び他の医薬有効成分との組み合わせに関する。
喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような肺疾患は、一般的に、気管支拡張薬で処置される。よく知られる種類の気管支拡張薬は、サルブタモール、フェノテロール、フォルモテロール及びサルメテロールのようなβ2アドレナリン受容体作動薬からなる。これらの化合物は一般的に吸入により投与される。
別のよく知られる種類の気管支拡張薬は、イプラトロピウム及びチオトロピウムのようなムスカリン受容体拮抗薬(抗コリン作用性化合物)である。これらの化合物も一般的に吸入により投与される。
β2作動薬及びムスカリン受容体拮抗薬の両方の吸入処方は、喘息及びCOPDの治療に役立つ薬剤であり、いずれの種類の薬剤も、狭窄した気道を弛緩する能力によって症状を緩和する。この2種類の薬剤の気管支拡張効果は付加的であるという観察から、この2種類の薬剤の併用が研究された。1975年、フェノテロール及び臭化イプラトロピウムのような2つの成分を1つのエアロゾルに組み合わせることによって有益効果が達成されることが明らかにされた。これが誘因となり、臭化イプラトロピウムとの多剤混合薬が、最初にフェノテロール(Berodual、1980年発売)、続いてサルブタモール(Combivent、1994年発売)との組み合わせで開発された。
さらに最近では、長時間作用性ムスカリン拮抗薬及び長時間作用性β2作動薬の両方が入手可能になったことで、これらの薬剤の併用が開発された。例えば、特許文献1は、臭化チオトロピウムのようなムスカリン受容体拮抗薬及びフマル酸フォルモテロール又はサルメテロールのようなβ2アドレナリン受容体作動薬を含有する薬物組成物を開示しており、特許文献2は、β2作動薬及び3(R)−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセトキシ)−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンの塩であるM3ムスカリン受容体拮抗薬を含む併用を開示している。
多剤混合薬の開発への別のアプローチは、ムスカリン拮抗作用及びβ2受容体活性化作用の両方の活性を組み合わせた分子を特定することである。事実、β2アドレナリン受容体作動薬及びムスカリン受容体拮抗薬活性の両方を有する化合物は、そのような二機能化合物は1つの分子薬物動態を有しながら2つの独立したメカニズムを通して気管支拡張作用を与えることから、非常に望ましい。
このような種類の化合物は、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8及び特許文献9のようないくつかの特許出願に開示されている。
今回、いくつかの特定のカルバメート誘導体が、β2アドレナリン受容体作動薬及びムスカリン受容体拮抗薬活性の両方を有することに加え、M3ムスカリン受容体に対する高い親和性及び持続的な気管支拡張活性を有することが明らかになった。
国際公開第00/69468号パンフレット 国際公開第2005/115467号パンフレット 国際公開第2004/074246号パンフレット 国際公開第2004/074812号パンフレット 国際公開第2005/051946号パンフレット 国際公開第2006/023457号パンフレット 国際公開第2006/023460号パンフレット 国際公開第2010/123766号パンフレット 国際公開第2011/048409号パンフレット
本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬及びβ2アドレナリン受容体作動薬の両方として作用する一般式Iの化合物、その調製方法、前記化合物を含む組成物、治療的使用並びに他の医薬有効成分との組み合わせ、特に例えば現在呼吸器疾患の治療に使用されている医薬有効成分、例えばコルチコステロイド、P38MAPキナーゼ阻害薬、IKK2、HNE阻害薬、PDE4阻害薬、ロイコトリエン修飾薬、NSAID及び粘膜調節薬との組み合わせに関する。
特に、本発明は、一般式Iの化合物
(式中、
Qは、式Q1、Q2、Q3、Q4、Q5又はQ6の基であり、
ZはH又はOHであり;
Yは式
Y’
又は
Y1
の二価基であるY’及びY1から選択され、
式中、
A1及びA2は独立して存在しないか又は(C〜C12)アルキレン、(C〜C)シクロアルキレン及び(C〜C)ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、任意選択的に(C〜C)アルキル、アリール(C〜C)アルキル及びヘテロアリール(C〜C)アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
Bは存在しないか又は(C〜C)シクロアルキレン、(C〜C)ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか又は式B1の基であって、
任意選択的にハロゲン、ニトリル、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ及びアリール(C〜C)アルキルから選択される1つ以上の基によって置換されており;
Cは存在しないか又は−O−、−CO−、−OC(O)−、−C(OO)−、−S−、S(O)−、−S(O)−及び−N(R)−、からなる群から選択されるか又は以下の基C1〜C18の1つであり、
式中、RはHであるか又は直鎖若しくは分枝鎖(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ(C〜C)アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され、Rは(C〜C)アルコキシカルボニルであり;
Dは存在しないか又は(C〜C12)アルキレン、C(CH−、アリーレン、(C〜C12)アルケニレン、ヘテロアリーレン、(C〜C)ヘテロシクロアルキレン及び(C〜C)アルキニレンからなる群から選択され;
nは0又は1〜3の整数であり;
Eは存在しないか又は−O−、−NR−、−OC(O)−及び−S−から選択され;
Gはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO、−CN、−CON(R、−NH、−NHCOR、−CO、(C〜C10)アルキルスルファニル、(C〜C10)アルキルスルフィニル、(C〜C10)アルキルスルホニル、(C〜C10)アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール及び(C〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基によって選択されており;
及びRは独立してHであるか又は(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C〜C)アルキル、ヘテロアリール(C〜C)アルキル及び(C〜C)シクロアルキル(C〜C)アルキルからなる群から選択され、任意選択的に1つ以上のハロゲン原子又は(C〜C)アルキル基で置換されている、又はR及びRはこれらが結合する炭素原子と合一して(C〜C)シクロアルキル基を形成してもよく(その際、R及びRは同時にHではない);
Mは−O−又は−N(R)−であり;
はHであるか又は(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
は式J1、J2、J3、J4又はJ5の基であり、
は式Kの基であり、
式中、pは0又は1〜4の整数であり;qは0又は1〜4の整数であり;
Pは存在しないか又はO、S、SO、SO、CO、NRCH=CH、N(R)SO、N(R)COO、N(R)C(O)、SON(R)、CO(O)N(R)及びC(O)N(R)からなる二価基から選択され;
WはH、(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO、−CN、−CON(R、−NH、−NHCOR、−CO、(C〜C10)アルキルスルファニル、(C〜C10)アルキルスルフィニル、(C〜C10)アルキルスルホニル、(C〜C10)アルキル及び(C〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
は生理学的に許容可能なアニオンであり;
はHであるか又は(C〜C10)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C)アルキニル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)シクロアルキル(C〜C)アルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO、−CN、−CONH、−COOH、(C〜C10)アルコキシカルボニル、(C〜C10)アルキルスルファニル、(C〜C10)アルキルスルフィニル、(C〜C10)アルキルスルホニル、(C〜C10)アルキル及び(C〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている);
及びその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物に関する。
「(C〜C)アルキル」という表現は、炭素原子の数が1〜xである直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、t−ブチル、ペンチル、へキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等である。
同様に、「(C〜C)アルキレン」という表現は、メチレン、エチレン、n−プロピレン、イソプロピレン、t−ブチレン、ペンチレン、へキシレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン等のような二価基を指す。
「(C〜C)ハロアルキル」という表現は、上記の(C〜C)アルキル基の1つ以上の水素原子が1つ以上のハロゲン原子で置換されたものを指し、前記ハロゲン原子は互いに同じでも異なっていてもよい。
前記(C〜C)ハロアルキル基の例としては、1つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたハロゲン化、ポリハロゲン化及び全ハロゲン化アルキル基、例えばトリフルオロメチル基が挙げられる。
「(C〜C10)アルキルスルファニル」、「(C〜C10)アルキルスルフィニル」又は「(C〜C10)アルキルスルホニル」という表現は、それぞれ、アルキル−S−、アルキル−SO−又はアルキル−SO−基を指す。
「ヒドロキシ(C〜C)アルキル」という表現は、−アルキル−OH基を指す。
「(C〜C)アルケニル」という表現は、1つ以上の二重結合を有する直線状又は分枝状炭素鎖を指し、その炭素原子の数は1〜xである。前記基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、へプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル等がある。
同様に、「(C〜C)アルケニレン」という表現は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、へプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレン、ウンデセニレン、ドデセニレン等のような二価基を指す。
「(C〜C)アルキニル」という表現は、1つ以上の三重結合を有する直線状又は分枝状炭素鎖を指し、その炭素原子の数は1〜xである。前記基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等がある。
同様に、「(C〜C)アルキニレン」という表現は、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等のような二価基を指す。
「(C〜C10)アルコキシ」という表現は、アルキル−オキシ(例えば、アルコキシ)基を指し、このアルキル部分は上記の定義による。前記基の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等がある。
「(C〜C)シクロアルキル」という表現は、3〜8個の炭素原子を有する単環式又は二環式脂肪族炭化水素基を指す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル等が挙げられる。
「(C〜C)ヘテロシクロアルキル」という表現は、少なくとも1つの環炭素がヘテロ原子又は複素芳香族基(例えば、N、NH、S又はO)で置換された(C〜C)シクロアルキル基を指す。例としては、キヌクリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル及びアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタニル等が挙げられる。
同様に、「(C〜C)シクロアルキレン」及び「(C〜C)ヘテロシクロアルキレン」という表現は、二価基を指し、例えばそれぞれ、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イレン及びキヌクリジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イレン、アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタニレン等である。
「アリール」という表現は、5〜20個、好ましくは5〜15個の環原子を有する単環、二環又三環式の系を指し、その少なくとも1つの環は芳香族である。
「ヘテロアリール」という表現は、5〜20個、好ましくは5〜15個の環原子を有する単環、二環又三環式の系を指し、その少なくとも1つの環は芳香族であり、その少なくとも1つの炭素環原子がヘテロ原子又は複素芳香族基(例えば、N、NH、S又はO)である。
好適なアリール又はヘテロアリール単環系の例としては、例えば、チオフェン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、イミダゾリジン、フランラジカル等が挙げられる。
好適なアリール又はヘテロアリール二環系の例としては、ナフタレン、ビフェニレン、プリン、プテリジン、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロ−インデン、ジヒドロベンゾジオキセピン、ベンゾオキサジンラジカル等が挙げられる。
好適なアリール又はヘテロアリール三環系の例としては、フルオレンラジカル並びに上記ヘテロアリール二環系のベンゾ縮合誘導体が挙げられる。
同様に、「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」という表現は、フェニレン、ビフェニレン及びチエニレンのような二価基を指す。
「アリール(C〜C)アルキル」、「ヘテロアリール(C〜C)アルキル」及び「(C〜C)シクロアルキル(C〜C)アルキル」という表現は、それぞれ、上記の定義によるアリール、ヘテロアリール又は(C〜C)シクロアルキル基での1つ以上で置換された(C〜C)アルキルを指す。
アリール(C〜C)アルキルの例としては、トリフェニルメチルが挙げられる。
塩基性アミノ基又は四級アンモニウム基が式Iの化合物に存在する場合はいつでも、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロアセタート、ホルメート、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホナート、ニトレート、マレエート、アセタート、シトレート、フマレート、タータラート、オキサレート、スクシナート、ベンゾエート、p−トルエンスルホナート、パモエート及びナフタレンジスルホナートから選択される生理学的に許容可能なアニオンが存在してもよい。同様に、COOH基のような酸性基の存在下では、対応する生理学的カチオン塩、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンも存在してもよい。
一般式Iの化合物が不斉中心を含有してもよいことは明らかであろう。したがって、本発明は、光学的立体異性体、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物を任意の比率で包含してもよい。
特に、R、R2、G及びM基に結合した炭素原子は、上記のうちR及びRに与えられた意味に応じて、キラル中心を表す場合がある。
1つの実施形態では、立体配置は(S)である。
別の実施形態では、このキラル中心の絶対配置は好ましくは(R)である。
別の好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式Iの化合物は、ジアステレオ異性体の混合物として存在する。
別の実施形態では、Rは、一般式Iの化合物中にあるとき、式J1、J2又はJ5の基であり、
アスタリスクが付けられた炭素はキラル中心を表す。
好ましい実施形態では、このキラル中心は(R)配置を有する。
式Iの化合物に関して本明細書で以下に示すの好ましい群又は実施形態はすべて、互いに組み合わせてもよく、必要な変更を加えて適用してもよいことは理解されるべきである。
化合物の第1の好ましい群は、一般式Iの群であって、式中、Qは式Q1、Q2、Q3、Q4、Q5又はQ6の基であり、
ZはH又はOHであり;
Yは次式の基であり、
Y’
式中、
A1及びA2は独立して存在しないか又は(C〜C12)アルキレン、(C〜C)シクロアルキレン及び(C〜C)ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され;Bは存在しないか又は(C〜C)シクロアルキレン、(C〜C)ヘテロシクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され;Cは存在しないか又は−O−、CO−、−OC(O)−、−C(OO)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−及び−N(R)−からなる群から選択され、式中、RはHであるか又は(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ(C〜C)アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され;Dは存在しないか又は
(C〜C12)アルキレン、アリーレン、(C〜C12)アルケニレン、ヘテロアリーレン、(C〜C)ヘテロシクロアルキレン及び(C)アルキニレンからなる群から選択され;nは0であり;Eは存在しないか又は−O−、−NR−及び−S−から選択され;Gはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO、−CN、−CON(R、−NH、−NHCOR、−CO、(C〜C10)アルキルスルファニル、(C〜C10)アルキルスルフィニル、(C〜C10)アルキルスルホニル、(C〜C10)アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール及び(C〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;R、R、M、R及びRは上記の定義による。
この第1の群でさらにより好ましいのは一般式Iの化合物であって、式中、QはQ1であり、
Zは−OHであり、A1は存在しないか又は(C〜C)ヘテロシクロアルキレン及び(C〜C12)アルキレンからなる群から選択され、A2は存在しないか又は(C〜C)アルキレンからなる群から選択され、Bは存在しないか又はアリーレンであり、Cは存在せず、Dは存在しないか又は(C〜C12)アルキレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンからなる群から選択され、nは0であり、Eは存在しないか又は−O−であり、Gはアリーレンであって任意選択的に1つ以上のハロゲン原子で置換されている。
この分類でさらにより好ましいのは一般式Iの化合物であり、式中、A1は存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンからなる群から選択され、A2は存在しないか又はメチレン及びオキサジアゾレンからなる群から選択され、Bはフェニレン及びシクロヘキシレンからなる群から選択されるか又は存在せず、Cは存在せず、Dは存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、フェニレン及びオキサジアゾレンから選択され;nは0であり、Gはフルオロ−ビフェニレン及びフェニレンからなる群から選択される。
この分類でなお一層好ましいのは、一般式Iの化合物であり、式中、A1はエチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンからなる群から選択され、Dは存在せず、nは0であり、RはHであり、Rフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、フルオロフェニル及びチオフェニルからなる群から選択され、Mは−N(H)−であり、Rは式J1
又はJ3
又はJ4
又はJ5
の基であり、
式中、Rは式Kの基であり、式中、pは0又は1であり、Pは存在しないか又はCOであり、qは存在しないか又は1であり、WはHであるか又は(C〜C)アルキル及びアリールからなる群から選択される。
一般式Iの化合物の別の好ましい分類は、QがQ3であり、
ZはHであり、A1は存在しないか又は(C〜C12)アルキレンであり、A2は存在せず、Bは存在せず、Cは存在せず、Dは存在しないか又は(C〜C12)アルキレンであり、Eは−O−であり、Gはアリーレンである。
この分類でさらにより好ましいのは一般式Iの化合物であり、式中、A1は存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンからなる群から選択され、A2は存在せず、Bは存在せず、Cは存在せず、Dは存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンから選択され;nは0であり、Gはフェニレンである。
この分類でなお一層好ましいのは一般式Iの化合物であり、式中、A1はノニレンであり、A2、B及びCは存在せず、Dは存在せず、nは0であり、RはHであり、Rはフェニルであり、Mは−N(H)−であり、RはJ1である。
化合物の別の好ましい群は一般式Iの群であり、式中、R及びRは独立してHであるか又は(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C〜C)アルキル、ヘテロアリール(C〜C)アルキル及び(C〜C)シクロアルキル(C〜C)アルキルからなる群から選択され、任意選択的に1つ以上のハロゲン原子又は(C〜C8)アルキル基で置換されているか又は、R及びRはそれらが結合する炭素原子と合一して(C〜C)シクロアルキル基を形成してもよく(その際、R及びRは同時にHではない);Mは−O−又は−N(R)−であり;RはHであるか又は(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;Rは式J1、J2、J3、J4又はJ5の基であり、
は式Kの基であり、
式中、pは0又は1〜4の整数であり;qは0又は1〜4の整数であり;Pは存在しないか又は−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、−N(R)−、−CH=CH−、−N(R)S(O)−、−N(R)CO(O)−、−N(R)C(O)−、−SON(R)−、CO(O)N(R)−及び−C(O)N(R)−からなる群から選択され;Wは(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO、−CN、−CON(R、−NH、−NHCOR、−CO、(C〜C10)アルキルスルファニル、(C〜C10)アルキルスルフィニル、(C〜C10)アルキルスルホニル、(C〜C10)アルキル及び(C〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;RはH、(C〜C10)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され;G、Y、Z及びQは上記の定義による。
この分類でさらにより好ましいのは一般式Iの化合物であり、式中、R及びRは独立してHであるか又は(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択的に1つ以上のハロゲン原子又は(C〜C)アルキル基によって置換されている、又はR及びRはそれらが結合する炭素原子と合一して(C〜C)シクロアルキル基を形成してもよく(その際、R及びRは同時にHではない);Mは−N(R)−であり;RはHであり;Rは式J1
又はJ3
又はJ4の基であり、
式中、Rは式Kの基であり、式中、pは0であり、Pは存在せず、qは1であり、WはHであるか又は(C〜C)アルキル及びアリールからなる群から選択される。
この分類でさらにより好ましいのは一般式Iの化合物であり、式中、WはH又はフェニルであり;RはHであり、Rはフェニル、ビフェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル及びフルオロフェニルからなる群から選択され;Mは−N(H)−であり;Rはキヌクリジニル、ベンジルピペリジニル、メチルピペリジニル、ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル及びアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタニルからなる群から選択される。
好ましい化合物の第2の群は一般式Iの化合物であって、式中、Qは式Q1、Q2、Q3、Q4、Q5又はQ6の基であり、
ZはH又はOHであり;
Y1は次式の化合物であり、
Y1
式中、
A1は(C〜C12)アルキレンであり;Cは存在しないか又は−O−、−CO−、−OC(O)−からなる群から選択されるか又は式C1〜C18の基であり、
式中、RはHであるか又は直鎖若しくは分枝鎖(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、アリール、(C〜C)アリールアルキル、(C〜C)アルコキシ(C〜C)アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され、Rは(C〜C)アルコキシカルボニルであり;Bは存在しないか又は(C〜C)シクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン、ニトリル、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ及びアリール(C〜C)アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されており;Dは存在しないか又は(C〜C12)アルキレン、−C(CH−、ヘテロアリーレン及びアリーレンからなる群から選択され;nは0又は1〜2の整数であり;Eは−O−であり;Gはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO、−CN、−CON(R、−NH、−NHCOR、−CO、(C〜C10)アルキルスルファニル、(C〜C10)アルキルスルフィニル、(C〜C10)アルキルスルホニル、(C〜C10)アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール及び(C〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;R、R、M及びRは上記の定義による。
第2の群でさらにより好ましいのは一般式Iの化合物であり、式中、QはQ1であり、
Zは−OHであり、A1は(C〜C12)アルキレン及び(C〜C)ヘテロシクロアルキレンから選択され;Cは存在しないか又は−O−、−CO−、−OC(O)−、C11、C13、C14、C16、C17、C18(式中、RはH又は直鎖若しくは分枝鎖(C〜C)アルキルである)、C7(式中、RはHである)及びC15(式中、Rは(C〜C)アルコキシカルボニルである)からなる群から選択され;Bは存在しないか又は(C〜C)シクロアルキレン、(C〜C)ヘテロシクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、任意選択的に1つ以上のハロゲンで置換されており;Dは存在しないか又は(C〜C12)アルキレン、−C(CH−、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され;nは0又は1〜2の整数であり;Eは−O−であり;Gはアリーレンであって、任意選択的にハロゲン原子、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
この分類でさらにより好ましいのは一般式Iの化合物であり、式中、A1はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びへキシレンからなる群から選択され;Cは存在しないか又は−O−、−CO−、−OC(O)−、C11、C13、C14、C16、C17、C18(式中、RはH又はメチル、エチル、イソプロピルからなる群から選択される)及びC15(式中、nは0又は1であり、Rはエトキシカルボニルである)からなる群から選択され;Bは存在しないか又はフェニレン、ピペリジニレン、シクロプロピレン、シクロヘキシレン、ピリジンジイル、フランジイル及びオキサゾールジイルから選択され、任意選択的に1つ以上のハロゲンで置換されており;Dは存在しないか又はメチレン、−C(CH−、フェニレン及びオキサジアゾリレンから選択され;nは0又は1〜2の整数であり;Eは−O−であり;Gはフェニレン及びビフェニレンから選択され、任意選択的にフッ素、フェニル及び2−チオフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
この分類でより一層好ましいのは一般式Iの化合物であり、式中、A1はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びへキシレンからなる群から選択され;Cは存在しないか又は−O−、−CO−、−OC(O)−、C11、C13、C14、C16、C17、C18(式中、RはHであるか又はメチル、エチル及びイソプロピルからなる群から選択される)及びC15(式中、nは0又は1であり、Rはエトキシカルボニルである)からなる群から選択され;Bは存在しないか又はフェニレン、ピペリジニレン、シクロプロピレン、シクロヘキシレン、ピリジンジイル、フランジイル及びオキサゾールジイルから選択され、任意選択的に1つ以上のハロゲンで置換されており;Dは存在しないか又はメチレン、−C(CH−、フェニレン及びオキサジアゾリレンから選択され;nは0又は1〜2の整数であり;Eは−O−であり;Gはフェニレン及びビフェニレンから選択され、任意選択的にフッ素、フェニル及び2−チオフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;RはHであり、Rはフェニル、シクロヘキシル、フルオロフェニル及びクロロフェニルからなる群から選択され、Mは−N(H)−であり、Rは式J1
又はJ3
又はJ4
又はJ5の基であり、
式中、Rは式Kの基であり、
式中、pは0又は1であり、Pは存在しないか又はCOであり、qは存在しないか又1であり、WはHであるか又は(C〜C)アルキル及びアリールからなる群から選択される。
この分類でより一層好ましいのは一般式Iの化合物であり、式中、A1はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びへキシレンからなる群から選択され;Cは存在しないか又は−O−、−CO−、−OC(O)−、C11、C13、C14、C16、C17及びC18(式中、RはHであるか又はメチル、エチル及びイソプロピルからなる群から選択される)及びC15(式中、nは0又は1であり、及びRはエトキシカルボニルである)からなる群から選択され;Bは存在しないか又はフェニレン、ピペリジニレン、シクロプロピレン、シクロヘキシレン、ピリジンジイル、フランジイル及びオキサゾールジイルから選択され、任意選択的に1つ以上のハロゲンで置換されており;Dは存在しないか又はメチレン、−C(CH−、フェニレン及びオキサジアゾリレンから選択され;nは1であり;Eは−O−であり;Gはフェニレンであって任意選択的にフェニル及び2−チオフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;RはHであり、Rはフェニル、シクロヘキシル、フルオロフェニル及びクロロフェニルからなる群から選択され、Mは−N(H)−であり、Rは式J1又はJ5の基であり、式中、Rは式Kの基であり、式中、pは0又は1〜4の整数であり;qは0又は1〜4の整数であり;Pは存在しないか又は−O−及び−C(O)−からなる群から選択され;Wはアリールであり;G、Y、Z及びQは上記の定義による。
本発明は、一般式Iの化合物の調製方法にも関し、この方法は、一般式XIXの化合物と
一般式XXの化合物の反応を含む。
本発明は、一般式Iの化合物の調製方法にも関し、
この方法は、一般式XXVIIの化合物と
式XXIXの化合物の
遷移金属触媒クロスカップリング反応条件下での反応を含む。
本発明は、一般式Iの化合物の調製方法にも関し、この方法は、一般式XXIVの化合物と
式XXXの化合物の反応を含む。
本発明は、一般式(式中、RはJ5である)の化合物の調製方法にも関し、
J5
この方法は、対応する式I(式中、RはJ1〜J4基である)の三級アミン前駆体と
式XXXIの化合物の反応を含む。
本発明は一般式I(式中、Mは−NR−である)の化合物の調製方法にも関し、この方法は、一般式XVの化合物を
一般式XVIIの化合物で処理する工程を含む。
本発明は一般式I(式中、Mは−NR−である)の化合物の調製方法にも関し、この方法は、一般式XXXIXの化合物を
一般式XLの化合物で処理した後、保護基(PG)を除去する工程を含む。
本発明は、一般式XXXIVの化合物を、
ラセミ混合物を鏡像異性的に純粋なカルボン酸で塩化(salification)することで得られる、対応するジアステレオマー塩の結晶化により、2種類の鏡像体の形で調製する方法にも関する。
本発明は、式Iの化合物の単独又は1つ以上の薬学的に許容可能なキャリア及び/若しくは賦形剤との組み合わせ又は混合物での医薬組成物も提供する。
本発明は、式Iの化合物の薬物の製造への使用も提供する。
さらなる態様において、本発明は、気管支閉塞性又は炎症性疾患、好ましくは喘息又は慢性気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防及び/又は治療のための式Iの化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、気管支閉塞性又は炎症性疾患、好ましくは喘息又は慢性気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防及び/又は治療のための薬物の製造への式Iの化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、気管支閉塞性又は炎症性疾患、好ましくは喘息又は慢性気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防及び/又は治療のための方法を提供し、該方法は、その必要がある患者に治療的に有効な量の一般式Iの化合物を投与する工程を含む。
本発明は、吸入による投与に適した医薬組成物も提供する。
吸入製剤としては、吸入用粉末、噴射剤含有計量エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入用処方が挙げられる。
本発明は、式Iの化合物を含む単回又は複数回投与粉末吸入器、定量吸入器及びソフトミストネブライザーであってもよいデバイスにも関する。
本発明は、式Iの化合物の単独又は1つ以上の薬学的に許容可能なキャリア及び/若しくは賦形剤との組み合わせ又は混合物での医薬組成物を含むキット並びに一般式Iの化合物を含む単回又は複数回投与粉末吸入器、定量吸入器及びソフトミストネブライザーであってもよいデバイスにも関する。
特定の実施形態によると、本発明は以下に報告する化合物を提供する。

















本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質から、以下の一般的方法及び手順を用いて、又は当業者に容易に入手できるその他の情報を用いることによって、調製することができる。本発明の特定の実施形態を本明細書に示し又は記載する場合があるが、当業者は、本発明のすべての実施形態又は態様を、本明細書に記載の方法又は当業者に既知のその他の方法、試薬及び出発物質を用いることで調製できることを理解するであろう。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等)が与えられた場合、特記のない限りその他のプロセス条件も使用できることも理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する具体的な反応物質又は溶媒によって変動する場合があるが、このような条件を、当業者は通常の最適化手順により容易に決定できる。
一般式Iの化合物は、以下の合成スキームに従って調製されてもよい。
スキーム
式Iの化合物を調製するため一般的な手順
一般式IXの化合物は、A1がオキソで置換されたアルキレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンである化合物を表し、これは環状アセタールとして保護されたアルデヒド又はケトンを生じる。環状アセタール保護基(PG)は除去されて一般式XXVIの化合物を生じる。
A1が存在せず、かつBがシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン又は式B1の基である場合、カルボニル部分は、そのまま又は保護された状態で、B基上と考えなければならない。
一般式Iの化合物の合成は、すでに記載の方法に加えて、潜在的な反応性官能基の保護を必要とする場合がある。このような場合、適合性のある保護基(PG)の例並びにその保護及び脱保護の具体的な方法は、T.W.Green及びP.Wutzによって「Protecting groups in organic Synthesis」(Wiley−Interscience publication、1999)に記載されている。一般式Iの化合物は、例えば一般式XIXの化合物と一般式XXの化合物の反応によって調製できる。この還元的アミノ化反応は、文献に記載及び当業者に周知の数種類のプロトコルに従って実施できる。例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン(THF)又はジクロロメタン(DCM)のような溶媒中で、NaBH、NaCNBH又はNaBAcOHのような還元剤を用いて実施できる。還元剤を添加する前にイミンを得ると有用となり得る。反応は室温(RT)で1〜12時間で円滑に進む。
一般式XIXの中間体は、一般式XIVの化合物と一般式XVIIの化合物との反応により容易に調製できる。反応は、室温以下の温度でDCM又はピリジンのような溶媒中で1〜16時間かけて円滑に起こり、式XVIIIの化合物を生じ、これは酸性水溶液中で容易に脱保護でき、一般式XIXの化合物が得られる。
一般式XVIIの化合物は、市販品であるか、又は一般式XVIのアルコールを例えばジホスゲンと、DCM、THF又はアセトニトリル(ACN)のような溶媒中で、室温以下の温度で0.5〜12時間反応することによって、脱離基LGが塩素である一般式XVIIの化合物を得ることによって調製できる。別の方法として、一般式XVIのアルコールを例えばカルボニルジイミダゾール(CDI)と反応させることができ、この場合LGがイミダゾールである同じ中間体が得られる。その他の既知のLGを有するその他の可能な中間は、文献の記載に従って調製できる。
一般式XVの化合物(式中、Rは水素である)は、一般式XIIの化合物から、リッター反応(室温にてアセトニトリル及び硫酸)の後中間体アセトアミドの加水分解を塩基性条件下で実施することで調製してもよい。
別の方法として、一般式XVの化合物を、アジド式XIVを水素雰囲気下又は水素転移条件下での水素添加により還元することで調製できる。この反応は、アルコール中で室温以上の温度で起こり、1〜12時間で停止する。別の還元方法はシュタウディンガー反応で、この反応はアジドを最初に例えばトリフェニルホスフィンで処理し、その後イミノホスホラン中間体を水で加水分解する。この反応は、例えばTHFのような水混和性溶媒中で室温にて起こる。例えばLiAlHのTHF又はエーテル溶液のような強還元剤を−40℃又はそれ以下の温度で使用することで、化合物XIVからXVへの所望の変換が容易に可能となる。
アジドXIVは、式XIIの化合物から、ジフェニルリン酸アジドとの反応により得られる。この反応は、トルエン又はキシレンのような高沸点中で、例えば1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)であるがこれに限定されない強塩基の存在下で、80〜120℃の範囲の温度で実施され、12〜24時間で完了する。あるいは、式XIIの中間体のヒドロキシル部分を、例えばメシル、トシル又はハロゲンのような好適な脱離基(LG)に変換した後、アセトニトリル、DMF又はN−メチル−2−ピロリドン(NMP)のような極性溶媒中で、室温以上の温度でアルカリアジドと反応させることができる。
一般式XVの化合物(式中、Rはアルキルである)は、式XVの化合物(式中、Rは水素である)から、適切なアルデヒド又はケトンとの還元的アミノ化により調製できる。この反応は、式XIX及びXXの化合物からの式Iの化合物の調製に関して記載した反応条件と同じ条件下で実施できる。あるいは、記載の変換を実現するために、アミンを当業者に周知の標準反応条件下でハロゲン化アルキル、トシル酸アルキル又はメシル酸アルキルでアルキル化することを考えることができる。
一般式Iの化合物(式中、Mは−O−である)は、一般式XIIの化合物を一般式XVIIの化合物で処理することによって調製できる。反応はTHF、DCM又はDMFのような非プロトン性溶媒中で起こり、アルキルリチウム又は水素化ナトリウムのような強塩基の使用を必要とする。反応は0℃以下の温度で1〜12時間で素早く進行する。反応は、一般式XVIIの化合物又は別の方法として、有機非対称カルボネート又はカルバメートの調製の代表的な反応物質である、塩素原子がイミダゾール又はp−ニトロフェノールのような別の有用な脱離基で置換された類似化合物を用いて実施することができる。
一般式XIIの中間体は、数通りの方法で調製できる。例えば、一般式VIIの化合物(式中、Eは−O−又は−S−である)及び一般式Vのアルデヒド(式中、Dは標準的な光延条件下で簡便に反応できるヒドロキシ基で官能化されている)の反応から調製できる。反応は、THF又はN−メチル−モルホリン(NMM)のような溶媒中で−10℃〜室温の温度で行われ、1〜24時間で完了する。反応はアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)及びトリフェニルホスフィンのような有機ホスフィンの存在下で起こる。
一般式VIIのアルコールは、市販品であるか又は式VIのグリニャール試薬の添加によって式IIの化合物から調製できる。反応は通常、エーテル又はTHFのような非プロトン性溶媒中で室温以下の温度で実施され、0.5〜12時間で完了する。あるいは一般式IIの化合物(式中、Rは水素ではない)を例えばNaBHであるがこれに限定されない還元剤で還元することによって調製でき、この場合式VIIの化合物(式中、Rは水素である)が得られる。反応は、メタノール、エタノール又はTHFのような溶媒中で実施され、1〜12時間で完了する。類似の合成プロトコルを用いて、一般式IV又はXIの化合物から中間体XIIを調製できる。
一般式VII又はXIIの化合物の調製は、式G−MgBrのグリニャールと式RC(O)Rの化合物を上記と同じ反応条件下で反応させる逆グリニャール反応により実施できることは、当業者には明らかである。
この反応を、一般式XIIIの化合物に、例えばBrMg−R−R−MgBrのような二官能グリニャール試薬を用いて実施した場合、一般式XIIの化合物(式中、R及びRは結合して環を形成する)を得ることができる。類似の合成プロトコルを使用して、一般式VIIIの化合物から式VII(式中、R及びRは結合して環を形成する)の中間体を形成できる。
一般式IVの化合物(式中、Eは−O−又は−S−である)は、VIIからの式XIIの化合物の調製で記載した方法と類似の方法に従って、一般式IIの化合物から調製できる。あるいは、一般式IVの化合物は、一般式IIの化合物を一般式IIIの化合物(式中、LGはトシル、メシル又はハロゲンのような好適な脱離基である)でアルキル化することによって得ることができる。反応は通常、アセトニトリル又はDMFのような極性溶媒中で実施され、例えばアルカリ炭酸塩、重炭酸塩又は有機塩基のような塩基の存在下で起こり、1〜24時間で完了する。
一般式XIIの化合物(式中、Dはアルケニレン又はアルキニレンであり、nは0であり、Eは存在しない)は、式XIの化合物を、式VIのグリニャール試薬の式IIの化合物への添加に関する記載と同じ反応条件下で反応することによって調製できる。
式XIの化合物の調製は、一般式Xの化合物、又はその類似体(臭素がヨウ素又はトリフラートで置換されている)を一般式IXの化合物と、遷移金属触媒クロスカップリング反応条件下で反応させることによって実現できる。当業者に既知であるように、所望の変換を達成するために多数のプロトコル、試薬及び触媒を簡便に使用できる。式XIの化合物(式中、nは0であり、Eは存在せず、Dはアルケニレン又はアルキニレンである)は容易に水素化されて式IVの化合物(式中、Dは不飽和結合の還元から誘導されるアルキル基である)が得られる。
あるいは、一般式Iの化合物(式中、Mは−O−である)は、一般式XXXIXの化合物を一般式XLの化合物で処理することによって調製できる。
本発明の別の実施形態では、一般式XXVIIの化合物と式XXIXの化合物を遷移金属触媒クロスカップリング反応条件下で反応させるという異なる合成アプローチに従って一般式Iの化合物を調製できる。あるいは、式XXIVの化合物と式XXXの化合物を、上記の式IIの化合物と式IIIの化合物の反応の条件下で反応させることによって調製できる。
式XXVII及びXXIVの中間体は、式XXIIの化合物を、上で式XIXとXXの化合物の反応に関して記載した還元的アミノ化条件下で、それぞれ式XXVI及びXXIIIの化合物と反応させることで調製できる。あるいは、式XXVII及びXXIVの化合物は、上で化合物IIと化合物IIIとの反応による化合物IVの調製に関して記載したアルキル化条件下で化合物XXIIをそれぞれ式XXVIII及びXXVの化合物でアルキル化することによって調製できる。
一般式XXIIの化合物は、エポキシド中間体XXIを、任意選択的にフェニル環上が置換されたベンジルアミンを用いて開環することによって得ることができる。反応は、ニートで又はトルエン、キシレン、イソプロパノール又はブタノールのような高沸点溶媒中で実施でき、80〜120℃の温度で起こる。古典的な熱的加熱又はマイクロ波加熱は、反応を促進して1〜24時間で完了するのに有効である。
本発明の追加的実施形態において、式Iの化合物(式中、RはJ5又は四級アンモニウム塩を特徴とする別の基である)は、式Iの(式中、RはJ1〜J4である)対応する三級アミン前駆体を式XXXIの化合物と反応させることで調製できる。反応は室温以上の温度で、DCM、アセトニトリル、メタノール又はAcOEtのような溶媒中で、1〜24時間かけて円滑に進む。
本発明の別の実施形態では、一般式XXIVの化合物は、一般式XXXIIの中間体を一般式XXXIIIのアミンと反応させることで調製できる。この反応は、脱離基LG(通常は塩素、臭素又はサルフェート)が、アミンXXXIII(式中、R3は、H又は選択性を増大することができて反応後に除去することができるアルキル基である)のような求核剤によって置換される一般的なアミンのアルキル化である。この反応は通常は極性溶媒中で室温よりも高い温度で起こり、反応を実施する複数の方法が文献に記載されている。
一般式Iの化合物(式中、R4はJ1又はJ2である)が、下に記号*で示すように、3個の不斉中心を有することは当業者に明らかである。これは、式Iの構造が8種類の立体異性体で特徴づけられることを意味する。
それぞれのジアステレオ異性体は、理論的には、所望の中間体のラセミ混合物を反応させることで得られる混合物をクロマトグラフィー分離することによって得ることができる。この方法は簡便でないこと及びジアステレオ異性体をほとんど含有しない混合物の分離にしか使うことができないことは明らかである。
より簡便なアプローチにおいて、単一の立体異性体の各々の合成を、上記の反応で、鏡像異性的に純粋な中間体のみを用いて実施することができる。
一般式Iの化合物(式中、R4はJ1、J2又はJ5である)の調製に必要な鏡像異性的に純粋なアルコールは市販されている。
一般式XXXIIの鏡像異性的に純粋な単一化合物(式中、LGは臭素である)は、WO2005/080324、US2005−2222128、WO2004/032921、US2005/215590及びWO2005/092861(WO2007/107228により引用されている)に記載されている。この化合物は、エポキシド生成を触媒する塩基の存在下で前駆体(式中、Zは酸素である)を好適な溶媒中で加熱することによって、エポキシドXXIに容易に変換できる。
鏡像異性的に純粋な一般式XXXVの化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離によって、又は一般式XXXIVの鏡像異性的に純粋なアミン化合物から出発することによって、得ることができる。式XXXIVの中間体化合物は塩基性基を含有することから、ラセミ混合物を鏡像異性的に純粋なカルボン酸で塩化(salification)することで得られるジアステレオ塩の結晶化によって2種類のエナンチオマーを得ることができる。この目的で使用される、広く使用されているカルボン酸としては、例えば、マンデル酸、酒石酸及びその誘導体が挙げられる。塩基XXXIVを好適な極性溶媒に溶解し、その後カルボン酸で処理することで、2種類のジアステレオマー塩のうち1種類が沈殿する。所望のレベルの光学純度を得るには、この手順を数回繰り返す必要がある場合がある。
別の方法として、式XXXIVのアミンは、例えば文献(Tetrahedron:Asymmetry13(2002)303−310)に記載の方法に従うエナンチオ選択的合成によって得ることができ、この方法では式IIのアルデヒド(式中、R2はHである)を最初に鏡像異性的に純粋なtert−ブチルスルフィンイミド(sulfiniimide)で、次にRMgBr又はRLi(式中、R2はHではない)で処理し、続いて中間体の加水分解により、そのままで又は光学的純度を増大するためにさらに精製して使用できるエナンチオマー的に富んだ式XXXIVの化合物を生成する。
入手可能な式XXXIVのアミンは、上記の反応条件下で容易に更に誘導体化することができる。例えば、式IIの化合物と式IIIの化合物のアルキル化で記載した条件下で、式IIIの保護されたアルデヒドで処理して、一般式XXXVIの化合物を生成することができる。アミノ基の脱保護及び式XVIIの化合物の反応により、一般式XVIIIの化合物が調製される。
別の方法として、一般式Iの化合物は、一般式XXXIXの化合物を一般式XLの化合物とカップリングして一般式Iの化合物(式中、Cは−OCO−である)を生成することによって調製できる。このエステルは、当業者に周知の異なる反応条件下で得ることができる。反応には、酸XXXIXをDCC、EDC、HBTU HATUのような反応物質で活性化することが必要であり、又は対応する塩化アシルに変換してもよい。活性化されたエステルは、DCM、ピリジン又はその他の極性溶媒中で、式XLのアルコールと円滑に反応できる。
式XXXIXの化合物は、XXXVから出発して、式XXXVIIの化合物とのアルキル化、脱保護及び式XVIIの化合物との反応によって調製できる。この変換の反応条件は上に記載されているほか、文献に十分に記載されている。酸XXXIXは、上でXLの化合物との反応について記載したように、式XLIの化合物と容易に反応し、式XVIIIの化合物を生成する。
一般式XLの化合物は、一般式XXXIIの化合物と式PG−NH−A−B−A−OHのアミンを、一般式XXXIIの化合物と一般式XXXIIIの化合物の反応に関して記載した反応条件下で反応させることによって調製できる。
上記全てに関して、一般式Iの化合物の合成は、数種類のアプローチに従って実施できる。特に、必要な反応のシークエンスは、リンカーY及びY1の性質及びリンカーに存在する官能基に強く依存する。式Iの化合物(式中、Cは−OCO−である)の調製に関して上で示した例は、本発明のこの側面の理解を可能にする。
本発明の化合物の特性決定に使用されるLCMS法A、B及びCを以下に記載する:
方法A(IS 10cm_ESCI_Formic_MeCN)
HPLC設定
溶媒:0.1%(V/V)ギ酸含有アセトニトリル(遠紫外グレード)
0.1%ギ酸含有水(PureLab Option装置による高純度水)
カラム:Phenomenex Luna 5μ C18(2)、100×4.6mm(ガードカートリッジ付)
流量:2ml/分
グラジエント:A:水/ギ酸 B:MeCN/ギ酸
時間 A% B%
0.00 95 5
3.50 5 95
5.50 5 95
5.60 95 5
6.50 95 5
代表的注入量2〜7μl
HP又はWaters DADによるUV検出
開始レンジ(nm)210 終了レンジ(nm) 400 レンジインターバル(nm)4.0
Polymer Labs ELS−1000を用いた任意選択のELS検出
MS検出:Micromass ZQ、シングル四重極LC−MS装置
MSデータのスキャンレンジ(m/z)
開始(m/z)100
終了(m/z)650又は1000(必要な場合)
+ve/−veスイッチングあり
イオン化は、化合物の種類によって、エレクトロスプレーイオン化(ESI)又は大気圧化学イオン化(APCI)のいずれかである。
方法B(IS 15cm_Formic_ASCENTIS_HPLC_CHCN)
HPLC設定
溶媒:0.1%(V/V)ギ酸含有アセトニトリル(遠紫外グレード)
0.1%ギ酸含有水(PureLab Ultra装置による高純度水)
カラム:Supelco、Ascentis(登録商標)Express C18又はHichrom Halo C18、2.7μm C18、150×4.6mm
流量:1mL/分
グラジエント:A:水/ギ酸 B:MeCN/ギ酸
時間 A% B%
0.00 96 4
3.00 96 4
9.00 0 100
13.6 0 100
13.7 96 4
15 96 4
代表的注入量0.2〜10μl
最大圧力設定400bar
装置:Agilent1100、バイナリポンプ、Agilentサンプラー及びAgilent DAD検出器
ダイオードアレイ検出:(300nm、バンド幅200nm;基準450nm、バンド幅100nm)
方法C(IS 10cm_ESCI_Formic_MeCN)
HPLC設定
溶媒:0.1%(V/V)ギ酸含有アセトニトリル(遠紫外グレード)
0.1%ギ酸含有水(PureLab Ultra装置による高純度水)
カラム:Hichrom ACE3 C18−ARミックスモードカラム:100×4.6mm
流量:ml/分
グラジエント:A:水/ギ酸 B:MeCN/ギ酸
時間 A% B%
0.00 98 2
3.00 98 2
12.00 0 100
15.4 0 100
15.5 98 2
17 98 2
代表的注入量0.2〜10μl
最大圧力設定400bar
装置:Agilent 1100、バイナリポンプ、Agilentサンプラー及びAgilent DAD検出器
ダイオードアレイ検出:(300nm、バンド幅200nm;基準450nm、バンド幅)
本発明は、式Iの化合物の医薬組成物を、1つ以上の薬学的に許容可能なキャリア、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.Aに記載のキャリアとの混合物でも提供する。
本発明の化合物の投与は、患者の必要性に従って、例えば、経口、経鼻、非経口(皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び輸液)、吸入、直腸内、膣内、局所、局部、経皮、及び眼球投与によって行ってもよい。
本発明の投与には種々の固形経口剤形を用いることができ、その例としては錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジ及び混合散剤のような固形剤形が挙げられる。本発明の化合物は、単独で、又は種々の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤(例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、澱粉)及び既知の賦形剤(懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、風味料、潤滑剤等)と組み合わせて投与することができる。徐放性のカプセル、錠剤およびゲルも本発明の化合物の投与に有利である。
本発明の化合物を投与するために、種々の液状経口剤形も用いることができ、その例として水性および非水性溶液、乳剤、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。このような剤形は、水のような好適な既知の不活性希釈剤、及び好適な既知の賦形剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、甘味料、風味料、並びに本発明の化合物を乳化及び/又は懸濁するための剤も含有することができる。本発明の化合物は、例えば、等張滅菌溶液の形で静脈内投与されてもよい。他の製剤も可能である。
本発明の化合物を直腸投与するための座剤は、本発明の化合物を、カカオバター、サリチル酸塩およびポリエチレングリコールのような好適な賦形剤と混合することにより調製することができる。
膣内投与するための製剤は、クリーム、ゲル、ペースト、泡の形態であることができ、又は有効成分に加えて、好適なキャリア等を含有するスプレー処方も既知である。
局所投与のためには、医薬組成物は、皮膚、眼、耳又は鼻への投与に適したクリーム、軟膏、塗布薬、ローション、乳剤、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレー及びドロップの形態であることができる。局所投与は、経皮パッチのような手段を介する経皮投与も含んでもよい。
気管の疾患の治療のため、本発明の化合物は好ましくは吸入により投与される。
吸入製剤としては、吸入性粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤不含吸入製剤が挙げられる。
乾燥粉末として投与するために、先行技術で既知の単回又は複数回投与吸入器を使用してもよい。その場合、粉末はゼラチン、プラスチック若しくはその他のカプセル、カートリッジ又はブリスタパックに充填されてもよく、又はリザーバ内にあってもよい。
一般的に無毒で本発明の化合物に対して化学的に不活性である希釈剤又はキャリア、例えばラクトース又はその他の吸入性画分の改善に適した添加剤が、本発明の粉末化合物に添加されてもよい。
ヒドロフルオロアルカンのような噴射剤ガスを含有する吸入エアロゾルは、本発明の化合物を溶液又は分散形態のいずれかで含有してもよい。噴射剤駆動製剤は、共溶媒、安定化剤及び任意選択的にその他の賦形剤のようなその他の成分も含有してもよい。
本発明の化合物を含む噴射剤不含吸入製剤は、溶液又は水性、アルコール若しくは水性アルコール媒体への懸濁液の形態であってもよく、先行技術から既知のジェット又は超音波ネブライザによって、又はRespimat(登録商標)のようなソフトミストネブライザーによって送達されてもよい。
本発明の化合物は、唯一の有効成分として投与されてもよく、又は現在呼吸器疾患の治療に使用されているものを包含する他の医薬有効成分、例えばコルチコステロイド、P38MAPキナーゼ阻害薬、IKK2、HNE阻害薬、PDE4阻害薬、ロイコトリエン修飾薬、NSAID及び粘膜調節薬と組み合わせて投与されてもよい。
本発明の化合物の投与量は、治療すべき特定の疾患、症状の重症度、投与経路、投与間隔の頻度、利用される特定の化合物、効能、毒性プロファイルおよび化合物の薬物動態的特性を含む種々の因子に依存する。
有利には、一般式(I)の化合物は、例えば、0.001〜1000mg/日、好ましくは0.1〜500mg/日の投与量で投与することができる
式Iの化合物が吸入経路により投与される場合、好ましくは0.001〜500mg/日、好ましくは0.1〜200mg/日の投与量で投与される。
式Iの化合物は、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支過敏症、咳、肺気腫又は鼻炎のような気管支閉塞性又は炎症性疾患;尿失禁、頻尿、膀胱痙攣、慢性膀胱炎及び過活動膀胱(OAB)のような泌尿器系障害;過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎、憩室炎、消化性潰瘍、胃腸運動障害、又は胃酸分泌のような胃腸障害;口渇症;散瞳、頻脈;眼科介入処置、迷走神経刺激によって誘発される洞性徐脈のような心血管障害の予防及び/又は治療のために投与されてもよい。
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。
一般式(I)の最終化合物を合成するための中間体化合物は、以下に記載する調製によって得た。
9−ブロモノナナールの調製
クロロクロム酸ピリジニウム(38.7g、180mmol)及びシリカ60A(39g、粒径35〜70ミクロン)のDCM(250mL)懸濁液を、室温で45分間撹拌した。9−ブロモノナノール(26.7g、120mmol)を一度に添加し、懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応混合物をセライトプラグに通して濾過し、得られた濾液を減圧濃縮して、表題化合物(28.0g、>100%)を得た。この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 9.77(s,1H),3.41(t,2H),2.43(t,2H),1.90−1.80(m,2H),1.63(s,2H),1.43(s,2H),1.32(s,6H)。
2−(8−ブロモオクチル)−1,3−ジオキソランの調製
9−ブロモノナナール(28.0g、推定120mmol)、エチレングリコール(33.6mL、600mmol)及びpara−トルエンスルホン酸(2.7g、13mmol)のトルエン溶液(210mL)を20時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)でクエンチした。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した(2×500mL)。有機抽出物を合わせたものを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)、水(300mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧留去して表題化合物を得た(25.2g、79%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ4.84(t,J=4.8Hz,1H),3.95−3.78(m,4H),3.43−3.37(m,2H),1.90−1.79(m,2H),1.69−1.54(m,2H),1.42(s,3H),1.32(s,7H)。
別の方法として、9−ブロモノナナールは次のように調製できた:
冷却した(−78℃)塩化オキサリル(11.66g、92mmol)のDCM(250mL)溶液に、ジメチルスルホキシド(DMSO)(13.0mL、183mmol)のDCM(50mL)溶液を15分かけて添加した。さらに5分後、9−ブロモノナノール(10.25g、45.9mmol)のDCM(50mL)溶液を15分かけて滴下した。得られた反応混合物を、この温度で45分間撹拌した。トリエチルアミン(32mL、230mmol)を添加し、反応混合物をこの温度で10分間撹拌した。冷却材を除去し、室温まで放置加温した。反応混合物を室温で40分間撹拌した後、水で希釈した。有機相を除去して、10%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、乾燥した(硫酸マグネシウム)。懸濁液を濾過し、濾液を減圧留去して、表題化合物を得た。
他の1,3−ジオキサラン(すなわち、2−(7−ブロモヘプチル)−1,3−ジオキソラン;2−(6−ブロモへキシル)−1,3−ジオキソラン;2−(5−ブロモペンチル)−1,3−ジオキソラン及び2−(4−ブロモブチル)−1,3−ジオキソラン)はすべて、同じ方法で調製した。
8−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモアセチル)キノリン−2(1H)−オンの調製
5−アセチル−8−(ベンジルオキシ)キノリン−2(1H)−オン(19.4g、66.4mmol)の無水THF(240mL)及び無水メタノール(165mL)懸濁液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムトリブロミド(54.5g、113.0mmol)の無水THF(130mL)溶液を1.5時間かけて滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、加熱せずに減圧濃縮した。残渣をメタノール(200mL)に再溶解した。飽和塩化アンモニウム水溶液(390mL)を氷冷しながら添加した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空下で風乾した。固体をDCM及びメタノール(1:1v/v、100mL)に90分間懸濁した。固体を濾過により回収し、DCMで洗浄し、風乾して、表題化合物を得た(18.0g、73%)。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 11.07(s,1H),8.51(d,J=10.0Hz,1H),7.94−7.83(m,1H),7.60(d,J=7.5Hz,2H),7.44−7.27(m,4H),6.79−6.65(m,1H),5.53−5.39(s,2H);4.93(s,2H)。
(R)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−キノリン−2(1H)−オンの調製
8−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモアセチル)キノリン−2(1H)−オン(26.0g、69.9mmol)及び(R)−3,3−ジフェニル−1−メチルテトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール(21.3g、76.8mmol)をトルエン(×3)と共沸した後、窒素雰囲気下で無水THF(400mL)に懸濁した。この懸濁液を−20℃(外側温度)に冷却し、ボランジメチルスルフィド錯体溶液(45.4mL、90.8mmol、2.0M THF溶液)をシリンジポンプポンプにより3時間かけて添加した。添加終了後、反応混合物を1時間撹拌した後、メタノール(25mL)でクエンチした。反応を20分かけて室温まで温めた。混合物を減圧濃縮し、残渣を塩酸水溶液(500mL、1M溶液)中に懸濁し、室温で18時間撹拌した。この時間の経過後、固体を濾過により回収し、水で洗浄した(3×100mL)。固体を酢酸エチルに部分的に溶解し、2時間還流加熱した。残った固体を高温濾過により除去し、濾液を留去して表題化合物を得た。高温の酢酸エチルから回収した固体を、再度酢酸エチルに部分的に溶解し、2時間還流加熱した後、濾過して、純粋な生成物を含有する濾液を得た。このプロセスを、さらに4回繰り返した。固体を合わせて酢酸エチル及び石油エーテルから再結晶化させて、表題化合物を得た(20.0g、76%)。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 10.68(s,1H);8.19(d,J=9.9Hz,1H);7.58(d,J=7.5Hz,2H);7.41−7.36(m,2H);7.34−7.29(m,1H);7.23−7.19(m,2H);6.57(d,J=9.8Hz,1H);5.94(d,J=4.7Hz,1H);5.31(s,2H);5.25−5.19(m,1H);3.71−3.58(m,2H)。
(R)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモ−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)キノリン−2(1H)−オンの調製
2,6−ルチジン(6.9mL、59.5mmol)を(R)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン(10.1g、27.0mmol)のDCM(100mL)溶液に0℃で添加した。反応混合物を5分間撹拌した後、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(13.0mL、56.8mmol)を15分間かけて滴下した。この混合物を0℃で30分間、続いて室温で一晩撹拌した。その後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(×3)。有機抽出物を合わせて乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質にiso−ヘキサン(500mL)を添加し、生成した固体を濾過により回収した。固体を酢酸エチル及び石油エーテル(40:60)から再結晶化させて、表題化合物を得た(11.3g、85%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 9.19(s,1H),8.23(dd,J=9.9,4.4Hz,1H),7.43(d,J=4.6Hz,5H),7.17(dd,J=8.3,4.5Hz,1H),7.03(dd,J=8.2,4.4Hz,1H),6.71(dd,J=9.9,3.7Hz,1H),5.18(d,J=4.5Hz,3H),3.63−3.56(m,1H),3.49(dd,J=10.4,4.8Hz,1H),0.88(t,J=4.4Hz,9H),0.14(d,J=4.4Hz,3H),−0.11(d,J=4.4Hz,3H)。
(R)−5−(2−アジド−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−8−(ベンジルオキシ)キノリン−2(1H)−オンの調製
(R)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモ−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−キノリン−2(1H)−オン(5.0g、10.2mmol)をジメチルホルムアミド(90mL)及び水(10mL)に溶解した。ヨウ化ナトリウム(1.7g、11.3mmol)及びアジ化ナトリウム(0.7g、11.3mmol)を順次添加した。反応混合物を、すべての固体が溶液になるまで室温で撹拌した。溶液を80℃で40時間加熱した後、室温まで冷やし、水(300mL)で希釈した。この水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を酢酸エチル及びiso−ヘキサンから再結晶化させて、所望の化合物を得た(3.6g、78%)。さらに精製することなく次工程に用いた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 9.19(s,1H),8.18(d,J=9.9Hz,1H),7.45−7.36(m,4H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.70(dd,J=9.9,2.2Hz,1H),5.19−5.13(m,3H),3.48(dd,J=12.7,8.1Hz,1H),3.26(dd,J=12.7,3.8Hz,1H),0.89(s,9H),0.14(s,3H),−0.11(s,3H)。
(R)−5−(2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンギ酸塩の調製
パラジウム担持活性炭(0.4g、10%w/w)を、(R)−5−(2−アジド−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−8−(ベンジルオキシ)キノリン−2(1H)−オン(2.05g、4.60mmol)及びギ酸アンモニウム(2.87g、63mmol)のメタノール(50mL)懸濁液に添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。この時間の後で反応が完了に達していない場合;反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄した。反応混合物を約50mLまで濃縮した後、ギ酸アンモニウム(2.87g、63.0mmol)及びパラジウム担持活性炭(0.40g、10%w/w)を添加した。反応混合物を80℃で20分間加熱し、セライトに通して濾過し、水で洗浄した。この反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体を水で洗浄し、酢酸エチルで倍散し、濾過により回収して、表題化合物を得た(1.32g、86%)。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 8.34(s,1H),8.31−8.22(m,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),6.98−6.90(m,1H),6.53(d,J=9.9Hz,1H),5.13(t,J=6.0Hz,1H),3.18(s,1H),2.84−2.73(m,2H),0.83(s,9H),0.06(s,3H),−0.17(s,3H)。
(R)−5−(2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンの調製
氷冷した(R)−5−(2−アジド−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−8−(ベンジルオキシ)キノリン−2(1H)−オン(5.77g、12.8mmol)及びパラジウム担持活性炭(5.8g、10%w/w(湿潤))のエタノール(50mL)懸濁液に、1,4−シクロヘキサジエン(12.0mL、126mmol)を滴下した。この温度で30分間撹拌した後、冷却材を除去し、30℃の水浴で置き換えた。反応をこの温度で1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケークをさらにエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固した。得られた固体をアセトニトリルに懸濁し、1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を真空下で風乾して表題化合物を得た(2.90g、87%)。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 8.43(d,J=10Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=10Hz,1H),5.14(m,1H),2.84−2.82(m,2H),0.96(s,9H),0.19(s,3H),0.00(s,3H)。
(R)−5−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
(R)−5−(2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンギ酸塩(0.23g、0.61mmol)を塩酸(5mL、4Mジオキサン溶液)及びメタノール(5mL)に溶解した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、18時間真空乾燥して表題化合物を得た(0.15g、99%)。
H NMR(400MHz,MeOD):δ 7.71(d,J=9.8Hz,1H),6.57(d,J=8.2Hz,1H),6.31(d,J=8.2Hz,1H),6.02(dd,J=9.8,6.5Hz,1H),4.58(dd,J=9.6,3.5Hz,1H),2.47−2.31(m,2H)。
(R)−キヌクリジン−3−イルカルボノクロリデート塩酸塩の調製
撹拌した(R)−3−キヌクリジノール(2.5g、19.66mmol)のアセトニトリル(200mL)溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート(3.06mL、25.57mmol)を0℃で滴下し、1時間撹拌した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧濃縮して、表題化合物を得た(4.39g、98%)。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 10.29(s,1H),4.05−3.95(m,1H),3.43(t,J=10.78Hz,1H),3.12(m,3H),3.10−2.95(m,1H),2.79(d,J=13.27Hz,1H),2.12−2.02(m,1H),1.98(m,J=3.36Hz,1H),1.89−1.78(m,1H),1.75−1.59(m,2H)。
1−ベンジルピペリジン−4−イルカルボノクロリデート塩酸塩の調製
上記の(R)−キヌクリジン−3−イルカルボノクロリデートに関する記載のように調製された表題化合物(0.6g、99%)をさらに精製することなく使用した。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 10.33(s,1H),7.60(d,J=13.85Hz,2H),7.47−7.44(m,3H),4.27(dd,J=16.57,5.30Hz,2H),3.66−3.56(m,1H),3.28(d,J=12.34Hz,1H),3.12(s,2H),2.91(q,J=11.35Hz,1H),1.94(d,J=13.65Hz,2H),1.77−1.62(m,2H)。
1−メチルピペリジン−4−イルカルボノクロリデート塩酸塩の調製
上記の(R)−キヌクリジン−3−イルカルボノクロリデートに関する記述のように調製された表題化合物(0.42g、90%)をさらに精製することなく使用した。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 10.63(s,1H);3.93−3.89(m,1H),3.36−3.27(m,1H),3.19−3.04(m,2H),2.97−2.86(m,1H),2.70−2.63(m,3H),2.00−1.85(m,2H),1.76−1.61(m,2H)。
8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルカルボノクロリデート塩酸塩の調製
上記の(R)−キヌクリジン−3−イルカルボノクロリデートに関する記述のように調製された表題化合物(0.31g、84%)をさらに精製することなく使用した。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 7.68(s,2H),7.47(s,3H),4.13(d,J=6.31Hz,1H),3.99−3.90(m,2H),3.72(s,2H),2.27(s,2H),1.88(t,J=11.52Hz,6H)。
実施例1
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメート(化合物1)
工程1;(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)メタノン
2−(8−ブロモオクチル)−1,3−ジオキソラン(3.89g、14.69mmol)を、3−ヒドロキシベンゾフェノン(3g、15.13mmol)及び炭酸カリウム(4.17g、30.21mmol)の混合物のジメチルホルムアミド(50mL)溶液に添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて0〜100%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た(4.73g、84%)。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 7.74(d,J=7.53Hz,2H),7.69−7.66(m,1H),7.60−7.53(m,2H),7.46−7.43(m,1H),7.28−7.20(m,3H),4.77−4.71(m,1H),4.04−3.97(m,2H),3.90−3.80(m,2H),3.79−3.69(m,2H),1.77−1.66(m,2H),1.57−1.50(m,2H),1.54−1.15(m,10H)。
工程2;(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)メタノール
(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)−メタノン(4.73g、12.35mmol)のエタノール(100mL)溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(1.88g、49.42mmol)を滴下した。冷却材を除去し、反応混合物を室温まで自然昇温させ、1時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)を用いて0℃でクエンチした後、減圧濃縮した。この粗製物質をDCMに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物を得た(4.33g、91%)。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 7.37(d,J=1.27Hz,2H),7.32−7.28(m,2H),7.23−7.16(m,2H),6.96−6.90(m,2H),6.75(dd,J=8.11,2.58Hz,1H),5.85(d,J=4.08Hz,1H),5.65(d,J=4.05Hz,1H),4.79−4.73(m,1H),3.93−3.80(m,4H),3.79−3.70(m,2H),1.73−1.62(m,2H),1.59−1.51(m,2H),1.73−0.95(m,10H)。
工程3;2−(8−(3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)オクチル)−1,3−ジオキソラン
撹拌した(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)−(フェニル)メタノール(1.63g、4.24mmol)のトルエン(10mL)溶液に、窒素雰囲気下でジフェニルホスホリルアジド(1.10mL、5.10mmol)及びDBU(0.77mL、5.11mmol)を添加した。反応混合物を45℃で3時間、続いて室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにて0〜100%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、純粋でない表題化合物(1.11g、64%)を得た。この物質を直接次工程に使用した。
工程4;(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)メタンアミン
撹拌した2−(8−(3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)オクチル)−1,3−ジオキソラン(1.11g、2.71mmol)のTHF(15mL)溶液に、−78℃、窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウムの溶液(2.0MTHF溶液、2.8mL、5.60mmol)を滴下した。反応を−78℃で1時間撹拌した後、反応混合物を0℃まで1時間加温した。反応混合物を水(304mL)、2M水酸化ナトリウム(304mL)及び水(304mL×3)でクエンチした。無水硫酸マグネシウム及び酢酸エチルを添加し、反応混合物を濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーにて100%iso−ヘキサン〜100%DCM〜25:1DCM:メタノール(0.63g、(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)メタノールを基準として39%)で溶出することによって精製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.39−7.18(m,6H),7.00−6.91(m,2H),6.76−6.73(m,1H),5.17(s,1H),4.84(t,J=4.8Hz,1H),4.00−3.83(m,6H),1.79−1.53(m,8H),1.43−1.33(m,8H)。
工程5;(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)−フェニル)(フェニル)メチルカルバメート
撹拌した(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)−(フェニル)−メタンアミン(0.62g、1.62mmol)のピリジン(10mL)溶液に、0℃で(R)−キヌクリジン−3−イルカルボノクロリデート(0.48g、2.1mmol)を添加した。反応を0℃で1時間撹拌した後、室温まで16時間自然昇温させた。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した(×3)。抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質を、KP−NH Biotageカートリッジを用いたクロマトグラフィーにて0〜20%メタノール/酢酸エチルで溶出し、表題化合物を得た(0.67g、78%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.41−7.18(m,6H),6.87−6.74(m,3H),5.96−5.82(br m,1H),5.32(br s,1H),4.86−4.82(m,1H),4.76−4.69(m,1H),4.01−3.81(m,6H),3.20(br s,1H),2.96−2.60(m,5H),2.00(br s,1H),1.79−1.19(m,17H)。
工程6;(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−オキソノニルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメート
撹拌した(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート(0.66g、1.23mmol)のTHF(10mL)溶液に、2M塩酸を添加した(20mL)。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に10%炭酸カリウム水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物を洗浄し、疎水性カートリッジを通し、減圧濃縮して表題化合物を得た(0.64g、定量的収率)。この物質をさらに精製することなく直接次工程に使用した。
工程7;(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)−(フェニル)メチルカルバメート
(R)−5−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン塩酸塩(0.17g、0.66mmol)のメタノール(2.5mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.18mL、1.32mmol)を添加し、反応混合を室温で10分間撹拌した。続いて、反応混合物に(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−オキソノニルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメート(0.33g、0.66mmol)のメタノール(2.5mL)溶液を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.26g、1.23mmol)、続いて酢酸(0.15mL、2.64mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を減圧濃縮した。この粗製物質を逆相分取HPLCによって精製し、表題化合物を得た(0.041g、9%)。
以下の化合物を、化合物1の調製で記載した手順を用いて調製した。
実施例9
(R)−キヌクリジン−3−イル(4−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメート(化合物9)
表題化合物は、実施例1の記載と同様に、工程1において4−ヒドロキシベンゾフェノンを3−ヒドロキシベンゾフェノンの代わりに用いて調製した。標的化合物を作製するために必要な追加の工程は実施例1の調製に記載されている。
実施例10
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(チオフェン−2−イル)メチルカルバメート(化合物10)
工程1;3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)ベンズアルデヒド
撹拌した2−(8−ブロモオクチル)−1,3−ジオキソラン(5g、18.85mmol)のジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.37g、19.42mmol)及び炭酸カリウム(5.37g、38.83mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて0〜100%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た(4.66g、78%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 9.97(s,1H);7.46−7.40(m,2H);7.38(d,J=2.59Hz,1H);7.20−7.14(m,1H);4.84(t,J=4.82Hz,1H);4.05−3.93(m,4H);3.89−3.81(m,2H);1.85−1.74(m,2H);1.55−1.27(m,12H)。
工程2;(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(チオフェン−2−イル)メタノール
撹拌した3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)ベンズアルデヒド(1.0g、3.25mmol)のTHF(30mL)溶液に、−78℃、窒素雰囲気下で2−チエニル臭化マグネシウムの溶液(1M THF溶液、4.23mL、4.23mmol)を10分かけて添加した。−78℃で1時間撹拌した後、反応を室温まで自然昇温し、16時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて0〜50%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た(1.12g、87%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.29−7.22(m,2H),7.05−6.95(m,2H),6.96−6.92(m,1H),6.89(dt,J=3.58,1.09Hz,1H),6.85−6.81(m,1H),6.02(s,1H),4.83(t,J=4.83Hz,1H),4.06−3.89(m,4H),3.89−3.81(m,2H),2.47(s,1H),1.81−1.69(m,2H),1.70−1.58(m,2H),1.49−1.21(m,10H)。
表題化合物は、実施例1の記載と同様に、工程3において(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(チオフェン−2−イル)メタノールを(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)メタノールの代わりに用いて調製した。標的化合物を作製するために必要な追加の工程は、実施例1の調製に記載されている。
以下の化合物を、化合物10の調製で記載された方法を用いて、異なる鎖長(m)の生成に適したブロモアセタールを導入するために適切なグリニャール試薬を用いて調製した。
実施例21
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)−(フェニル)メチルカルバメート(化合物21)
化合物21の調製には、実施例1の工程7において7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン臭化水素酸塩(Organic Process Research & Development 2004、8、628−642の記載に従って調製)を(R)−5−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン塩酸塩の代わりに用いることが必要である。表題化合物を作製するために必要な追加の工程は実施例1の調製に記載されている。
実施例22のスキーム
実施例22
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(4−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメート(化合物22)
工程1;(4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)フェニル)メタノール
冷却した(0℃)4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)安息香酸(1.02g、4.92mmol)の無水THF(63.5mL)溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体の溶液(2.0M THF溶液、12.29mL、24.59mmol)を滴下した。反応混合物をこの温度で5分間撹拌した後、冷却材を除去した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(1mL)を添加した。反応混合物を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて0〜50%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た(0.936g、98%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.29(m,4H),5.08−5.02(m,1H),4.67(d,J=5.97Hz,2H),4.00−3.78(m,4H),2.97(d,J=4.82Hz,2H),1.61−1.58(m,1H)。
工程2;(3−(4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)−(フェニル)メタノン
冷却した(0℃)(4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)フェニル)メタノール(0.45g、2.317mmol)、3−ヒドロキシベンゾフェノン(0.551g、2.78mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.729g、2.78mmol)の無水THF溶液に、ジ−iso−プロピルアゾジカルボキシレート(1.027mL、2.78mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで自然昇温させ、この温度で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。懸濁液を濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて100%iso−ヘキサン〜25%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た(1.022g、>100%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.82−7.76(m,2H),7.63−7.55(m,1H),7.51−7.16(m,10H),5.11−5.05(m,3H),3.98−3.92(m,2H),3.87−3.82(m,2H),2.98(d,J=4.8Hz,2H)。
表題化合物は、実施例1の記載に従い、工程2において(3−(4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)(フェニル)メタノンを(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)メタノンの代わりに用いて調製した。標的化合物を作製するために必要な追加の工程は、実施例1に記載されている。
実施例23
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート(化合物23)
工程1;3−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)ベンズアルデヒド
(3−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)フェニル)メタノール(実施例22、工程1において3−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)安息香酸を4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)安息香酸の代わりに用いて調製;0.47g、2.42mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)溶液に、酸化マンガン(IV)(2.35g)を添加した。得られた懸濁液を100℃で16時間加熱した。反応混合物を放置冷却し、懸濁液をセライトのパッドに通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧留去して、表題化合物を得た(0.352g、76%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 10.01(s,1H),7.79−7.74(m,2H),7.56(dt,J=7.6,1.5Hz,1H),7.51−7.43(m,1H),5.13−5.08(m,1H),3.96−3.81(m,4H),3.06(d,J=4.6Hz,2H)。
表題化合物は、実施例2の記載に従い、工程2において3−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)ベンズアルデヒドを3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)ベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。標的化合物を作製するために必要な追加の工程は、実施例1に記載されている。
実施例24
(3R)−3−((((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)−フェニル)(フェニル)メチルカルバメート(実施例4、0.02g、0.03mmol)のメタノール(0.5mL)溶液に、2−ブロモアセトフェノン(0.007g、0.04mmol)のメタノール(0.5mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。さらに、2−ブロモアセトフェノン(0.007g、0.04mmol)を添加し、反応を15分間継続した。溶媒を減圧留去した。残渣を逆相分取HPLCで精製して、表題化合物を得た(0.010g、43%)。
実施例25
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(3−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメート ホルメート(化合物3B)
表題化合物は、実施例22の記載と同様に、工程1において3−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)安息香酸を4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)安息香酸の代わりに用いて調製した。標的化合物を作製するために必要な追加の工程は、実施例1の調製に記載されている。
実施例26
(3R)−3−((((3−((4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物4B)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(4−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメート(実施例22)を(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)−フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例27
(3R)−3−((((3−クロロフェニル)(3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物5B)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、((R)−キヌクリジン−3−イル(3−クロロフェニル)(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)−メチルカルバメート(実施例26)を(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)−(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例28
(3R)−3−((((3−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物6B)
工程1;ベンジル3−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾエート
撹拌した3−ブロモ−5−ヒドロキシ安息香酸(2g、9.22mmol)のジメチルホルムアミド(50mL)溶液に炭酸カリウム(1.27g、9.21mmol)を添加し、0℃で20分間撹拌した。臭化ベンジル(1.1mL、9.25mmol)を添加し、反応混合物を16時間かけて室温まで自然昇温させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物を得た(2.85g、定量的収率)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.75−7.72(m,1H);7.51−7.48(m,1H);7.45−7.34(m,5H);7.24−7.21(m,1H);5.34(s,2H)。
工程2;ベンジル3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ブロモベンゾエート
撹拌したベンジル3−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾエート(2.85g、9.22mmol)のジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、2−(8−ブロモオクチル)−1,3−ジオキソラン(2.44g、9.21mmol)及び炭酸カリウム(1.91g、13.8mmol)を添加し、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで放置冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて0〜7%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た(2.94g、65%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.76−7.75(m,1H);7.51−7.50(m,1H);7.45−7.34(m,5H);7.23−7.22(m,1H);5.35(s,2H);4.84(t,J=4.8Hz;1H);4.00−3.94(m,4H);3.86−3.83(m,2H);1.80−1.73(m 2H);1.68−1.63(m,2H);1.44−1.22(m,10H)。
工程3;(3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ブロモフェニル)メタノール
ベンジル3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ブロモベンゾエートのテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、−78℃にて、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(2.0M、3.3mL、6.60mmol)を添加した。反応混合物を4時間撹拌した後、水(0.25mL)、2M水酸化ナトリウム(0.25mL)及び(0.75mL)でクエンチした。冷却材を除去し、酢酸エチル及び硫酸マグネシウムを添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、濾液を減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて0〜17%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を、生成物の出発物質に対する比10:7で得た(1.69g、73%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.08(s,1H);6.97−6.96(m,1H);6.84(m,1H);4.84(t,J=4.8Hz,1H);4.66−4.63(m,2H);3.99−3.89(m,4H);3.84−3.81(m,2H);1.79−1.74(m,2H);1.66−1.63(m,2H);1.45−1.42(m,10H)。
工程4;3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ブロモベンズアルデヒド
撹拌した(3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ブロモフェニル)メタノール(1.69g、4.36mmol)の1,4−ジオキサン(25mL)溶液に、酸化マグネシウム(IV)(1.90g、21.9mmol)を添加した。反応混合物を100℃で16時間加熱した。懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮して、表題化合物を得た(1.25g、74%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 9.89(s,1H);7.56(m,1H);7.31(m,2H);4.85(t,J=4.8Hz,1H);4.10−3.95(m 4H);3.86−3.83(m,2H);1.82−1.75(m,2H);1.69−1.63(m,2H);1.45−1.34(m,10H)。
工程5;(3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ブロモフェニル)(フェニル)メタノール
表題化合物は、実施例10工程2の記載と同様に、3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ブロモベンズアルデヒド及びフェニル臭化マグネシウムをそれぞれ3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)ベンズアルデヒド及び2−チエニル臭化マグネシウムの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.38−7.27(m,5H);7.10(d,J=1.52Hz,1H);6.95−6.91(m,1H);6.87(s,1H);5.74(d,J=3.46Hz,1H);4.84(t,J=4.83Hz,1H);3.99−3.93(m,2H);3.90(t,J=6.48Hz,2H);3.87−3.81(m,2H);2.28(d,J=4.43Hz,1H);1.78−1.60(m,4H);1.37(d,J=34.79Hz,10H)。
工程6;2−(8−(3−(アジド(フェニル)メチル)−5−ブロモフェノキシ)オクチル)−1,3−ジオキソラン
表題化合物は、実施例1工程3の記載と同様に、(3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ブロモフェニル)(フェニル)メタノールを(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)メタノールの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.40−7.19(m,5H);7.11−6.91(m,1H);6.97−6.95(m,1H);6.78(s,1H);5.61(s,1H);4.84(t,J=4.83Hz,1H);3.98−3.93(m,2H);3.92−3.86(m,2H);3.88−3.82(m,2H);1.79−1.61(m,4H);1.53−1.25(m,10H)。
工程7;(3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ブロモフェニル)(フェニル)メタンアミン
撹拌した2−(8−(3−(アジド(フェニル)メチル)−5−ブロモフェノキシ)オクチル)−1,3−ジオキソラン(1.19g、2.45mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液及び水(0.3mL)の反応に、トリフェニルホスフィン(0.71g、2.69mmol)を添加した。反応混合物を60℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて0〜100%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、純粋でない表題化合物を無色の油として得た(0.77g、68%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.38−7.29(m,5H);7.11(t,J=1.55Hz,1H);6.94−6.84(m,2H);5.12(s,1H);4.84(t,J=4.83Hz,1H);3.99−3.94(m,2H);3.93−3.81(m,4H);1.77−1.60(m,4H);1.48−1.28(m,10H)。
工程8;(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ブロモフェニル)(フェニル)メチル)カルバメート
表題化合物は、実施例1、工程5の記載と同様に、(3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ブロモフェニル)(フェニル)−メタンアミンを(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)−メタンアミンの代わりに用いて調製した。
工程9;(R)−キヌクリジン−3−イル((3−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメート
表題化合物は、実施例1工程6及び7の記載と同様に、工程6において(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ブロモフェニル)(フェニル)メチル)カルバメートを(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用い、工程7において(R)−キヌクリジン−3−イル((3−ブロモ−5−((9−オキソノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバメートを(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−オキソノニルオキシ)−フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
工程10;(3R)−3−((((3−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物6B)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、(R)−キヌクリジン−3−イル((3−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバメートを(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)−(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例29
(R)−キヌクリジン−3−イル(2−クロロ−3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメート(化合物7B)
工程1;3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−2−クロロベンズアルデヒド
表題化合物は、実施例10工程1の記載と同様に、2−クロロ−3−ヒドロキシベンズアルデヒドを3−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl−d):δ 10.53(d,J=0.92Hz,1H);7.51(d,J=7.79Hz,1H);7.35−7.26(m,1H);7.15(d,J=8.16Hz,1H);4.86−4.81(m,1H);4.09−4.02(m,2H);4.00−3.93(m,2H);3.91−3.81(m,2H);1.91−1.76(m,3H);1.70−1.19(m,11H)。
工程2;(R)−キヌクリジン−3−イル(2−クロロ−3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)−(フェニル)メチルカルバメート(化合物7B)
表題化合物は、実施例10の記載と同様に、工程2で3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−2−クロロベンズアルデヒドを3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−ベンズアルデヒドの代わりに用い、実施例1に記載の後続工程を用いて調製した。
実施例30
(R)−キヌクリジン−3−イル((2,6−ジフルオロ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメート(化合物8B)
表題化合物は、実施例29の記載と同様に、市販の2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製した。
実施例31
(R)−キヌクリジン−3−イル((2−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメート(化合物9B)
表題化合物は、実施例19の記載と同様に、市販の2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製した。
実施例32
(3R)−3−((((2−クロロ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物10B)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、(R)−キヌクリジン−3−イル(2−クロロ−3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメート(実施例31)を(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例33
(3R)−3−((((2,6−ジフルオロ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物11B)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、(R)−キヌクリジン−3−イル((2,6−ジフルオロ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバメート(実施例30)を(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)−ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例34
(3R)−3−((((2−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物12B)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、(R)−キヌクリジン−3−イル((2−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバメートを(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)−(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例35
(3R)−3−((((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メチルフェニル)(フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物13B)
工程1;(3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−4−メチルフェニル)−メタノール
撹拌した5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノール(0.57g、4.15mmol)ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、2−(8−ブロモオクチル)−1,3−ジオキソラン(1.00g、3.77mmol)及び炭酸カリウム(0.63g、4.57mmol)を添加し、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにて0〜7%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た(0.5g、41%)。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 7.06(d,J=8Hz,1H);6.86(s,1H);6.77(d,J=8Hz,1H);5.10(d,J=5.6Hz,1H);4.75(t,J=4.8Hz,1H);4.44(d,J=5.6Hz,2H);3.94(t,J=6.4Hz,2H);3.86−3.84(m,2H);3.76−3.74(m,2H);2.11(s,3H);1.73(m,2H);1.53(m,2H);1.35−1.30(m,10H)。
工程2;(3R)−3−((((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メチルフェニル)(フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物13B)
表題化合物は、実施例18工程4〜9の記載と同様に、工程4において(3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−4−メチルフェニル)メタノールを(3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ブロモフェニル)メタノールの代わりに用い、生成物を後続工程に使用して調製した。
実施例36
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物14B)
表題化合物は、実施例29の記載と同様に、市販の3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒドから調製した。
実施例37
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−5−メトキシフェニル)(フェニル)−メチル)カルバメート(化合物15B)
工程1;ベンジル3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ヒドロキシベンゾエート
表題化合物は、実施例28工程1及び2の記載と同様に、工程1において3,5−ジヒドロキシ安息香酸を5−ブロモ−3−ヒドロキシ安息香酸の代わりに用い、生成物を後続工程で用いて調製した。
工程2;ベンジル3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−メトキシベンゾエート
氷冷したベンジル3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ヒドロキシベンゾエート(1.94g、4.53mmol)のジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、炭酸カリウム(0.93g、6.75mmol)、続いてヨードメタン(0.42mL、6.75mmol)を添加した。反応混合物を16時間かけて室温まで自然昇温させ、室温で3日間静置した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物を得た(1.76g、88%)。
H NMR(400MHz,CDCl−d):7.45−7.32(m,5H);7.20−7.18(m,2H);6.64−6.63(m,1H);5.35(s,2H);4.84(t,J=4.8Hz,1H);4.10−3.92(m,4H);3.86−3.82(m,5H);1.80−1.73(m,2H);1.68−1.63(m,2H);1.46−1.34(m,10H)。
工程3;(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−5−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物15B)
表題化合物は、実施例28工程3〜9の記載と同様に、工程3においてベンジル3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−メトキシベンゾエートをベンジル3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ブロモベンゾエートの代わりに用い、生成物を後続工程で用いて調製した。
実施例38
(3R)−3−((((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メトキシフェニル)(フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物16B)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メトキシフェニル)(フェニル)−メチル)カルバメート(実施例36)を(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例39
(3R)−3−((((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−5−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物17B)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−5−メトキシフェニル)(フェニル)−メチル)カルバメート(実施例36)を(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例40
(3R)−3−((((5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物18B)
工程1;(R)−キヌクリジン−3−イル((5−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(フェニル)メチル)カルバメート
撹拌した(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−5−ブロモフェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(0.2g、0.33mmol)(実施例28工程8で調製)のトルエン(4mL)及び水(1mL)溶液に、フェニルボロン酸(0.04g、0.33mmol)、炭酸ナトリウム(0.07g、0.66mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04g、0.03mmol)を添加した。反応混合物を120℃で30分間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて1〜10%メタノール/酢酸エチルで溶出することによって精製し、表題化合物を無色の油として得た(0.14g、71%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.53(d,J=7.56Hz,2H);7.44−7.38(m,2H);7.38−7.27(m,6H);7.06(s,1H);7.01(s,1H);6.78(s,1H);5.95(br s,1H);5.4(br s,1H);4.86−4.81(t,J=4.81Hz,1H);4.77−4.71(m,1H);3.99−3.92(m,4H);3.86−3.81(m,2H);3.2−2.6(m,6H);2.03(s,1H);1.80−1.71(m,2H);1.7−1.3(m,15H)。
工程2;(3R)−3−((((5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物18B)
表題化合物は、実施例28工程9及び10の記載と同様に、工程9において(R)−キヌクリジン−3−イル((5−((8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチル)オキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(フェニル)メチル)カルバメートを(R)−キヌクリジン−3−イル((3−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメートの代わりに用い、生成物を後続工程で用いて調製した。
実施例40の方法によっても調製した。
実施例41
(3R)−3−((((3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物20B)
工程1;(3−(3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロポキシ)フェニル)メタノール
氷冷した3−(3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロポキシ)ベンズアルデヒド(実施例10;工程1のように調製)(3.08g、13.1mmol)のエタノール(66mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.98g、52.4mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度まで自然昇温させ、周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で慎重にクエンチし、DCMで2回抽出した。合わせた有機相を疎水性カラムに通し、溶媒を減圧留去して、表題化合物を無色の油として得た(2.96g、95%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.25(m,1H),6.93−6.88(m,2H),6.82(m,1H),4.93(m,1H),4.66(m,2H),4.02−3.92(m,4H),3.87(m,2H),1.96−1.77(m,5H)。
工程2;(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)ベンジル)−オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート
表題化合物は、実施例22の記載と同様に、工程2において(3−(3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロポキシ)フェニル)メタノールを(4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)フェニル)メタノールの代わりに用いて調製した。標的化合物を作製するために必要な追加の工程は、実施例1の調製に記載されている。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 8.56(s,1H);8.38(d,J=9.9Hz,1H);7.33−7.20(m,8H);7.07−6.85(m,7H);6.70−6.65(m,1H);5.87(s,1H);5.43−5.36(m,1H);5.03(s,2H);4.92(m,1H);4.08−4.02(m,2H);3.51−3.50(m,1H);3.27−3.06(m,9H);2.30−1.60(m,9H)。
工程3;(3R)−3−((((3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメートを(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例42
(3R)−3−((((3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−フェノキシエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物21B)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメートを(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)−ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用い、β−ブロモフェネトールを2−ブロモアセトフェノンの代わりに用いて調製した。
実施例43
(3R)−3−((((3−((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物22B)
表題化合物は、実施例22の記載と同様に、工程2において(3−(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ブチルオキシ)フェニル)メタノールを(3−(3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロポキシ)フェニル)メタノールの代わりに用いて調製した。標的化合物を作製するために必要な追加の工程は、実施例1及び実施例44の調製に記載されている。
実施例44
(3R)−3−((((3−((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−フェノキシエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物23B)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメートを(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)−ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用い、β−ブロモフェネトールを2−ブロモアセトフェノンの代わりに用いて調製した。
実施例45
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−フルオロフェニル)(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)−フェニル)メチルカルバメート(化合物24B)
工程1;3−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド
表題化合物は、実施例10工程1の記載と同様に、2−(5−ブロモペンチル)−1,3−ジオキソランを2−(8−ブロモオクチル)−1,3−ジオキソランの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 9.99−9.92(m,1H);7.47−7.36(m,3H);7.19−7.13(m,1H);4.89−4.83(m,1H);4.04−3.82(m,6H);1.90−1.78(m,2H);1.74−1.65(m,2H);1.58−1.48(m,4H)。
工程2;(3−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ペンチル)オキシ)フェニル)(3−フルオロフェニル)メタノール
表題化合物は、実施例10工程2の記載と同様に、3−フルオロフェニル臭化マグネシウム及び3−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒドをそれぞれ2−チエニル臭化マグネシウム及び3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)ベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.32−7.08(m,4H);6.98−6.89(m,3H);6.87−6.77(m,1H);5.79−5.75(m,1H);4.88−4.82(m,1H);4.01−3.78(m,6H);2.35−2.25(m,1H);1.82−1.65(m,4H);1.54−1.44(m,4H)。
工程3;(R)−キヌクリジン−3−イル(3−フルオロフェニル)(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)−フェニル)メチルカルバメート
表題化合物の調製に必要な追加の工程は、実施例1工程3〜7に記載されている。
実施例46
(3R)−3−((((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(4−フェニルブチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物25B)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(5−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ペンチルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメート(実施例5)を(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)−ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用い、(4−ブロモブチル)ベンゼンを2−ブロモアセトフェノンの代わりに用いることによって調製した。
実施例47
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−フルオロフェニル)(3−(3−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジルオキシ)−フェニル)メチルカルバメート(化合物26B)
工程1;3−((3−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド
表題化合物は、実施例22の記載と同様に、工程2において(3−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)フェニル)メタノール及び3−ヒドロキシベンズアルデヒドをそれぞれ(4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)フェニル)メタノール及び3−ヒドロキシベンゾフェノンの代わりに用いて調製した。
工程2;(3−((3−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)(3−フルオロフェニル)メタノール
表題化合物は、実施例10工程2の記載と同様に、3−フルオロフェニル臭化マグネシウム及び3−((3−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒドをそれぞれ2−チエニル臭化マグネシウム及び3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)ベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.34−7.21(m,6H);7.13−7.06(m,2H);7.00(t,J=2.0Hz,1H);6.97−6.87(m,3H);5.77(d,J=3.5Hz,1H);5.10−4.99(m,3H);3.94−3.87(m,2H);3.88−3.78(m,2H);2.97(d,J=4.8Hz,2H);2.35(d,J=3.5Hz,1H)。
工程3;(R)−キヌクリジン−3−イル(3−フルオロフェニル)(3−(3−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)メチルカルバメート(化合物27B)
表題化合物は、実施例1工程3〜7に記載されている追加の工程を用いて調製した。
実施例48
(3R)−3−((((3−フルオロフェニル)(3−((3−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル)オキシ)フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物27B)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、(R)−キヌクリジン−3−イル(3−フルオロフェニル)(3−(3−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジルオキシ)−フェニル)メチルカルバメートを(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例49
(3R)−3−((((3−((4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物28B)
工程1;(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル)メタノール
テレフタルデヒド(5.4g、40mmol)、para−トルエンスルホン酸一水和物(0.4g、2mmol)及びエチレングリコールの混合物のトルエン(80mL)溶液を110℃で4時間加熱した。反応混合物を放置冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧留去して油を得た。この油をエタノール(200mL)に溶解し、続いて反応混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(5.9g、160mmol)を少しずつ添加し、得られた反応混合物を16時間かけて周囲温度まで自然昇温させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて100%iso−ヘキサン〜50%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を無色の油として得た(3.4g、48%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.47(d,J=8Hz,2H);7.37(d,J=8Hz,2H);5.81(s,1H);4.69(d,J=5.6Hz,2H);4.14(m,2H);4.05(m,2H),1.83(d,J=6Hz,1H)。
工程2;(3−((4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メタノン
表題化合物は、実施例22の記載と同様に、工程2において(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル)メタノールを(4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)フェニル)メタノールの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.79−7.76(m,2H);7.58(m,1H);7.52−7.35(m,9H);7.20(m,1H);5.83(s,1H);5.13(s,2H);4.15(m,2H);4.06(m,2H)。
工程3;(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメート
表題化合物は、実施例1工程3〜7に記載の追加の工程を用いて調製した。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 8.37(m,1H);8.31(s,2H);8.16(m,1H);7.44−7.42(m,4H);7.38−7.34(m,5H);7.30−7.26(m,2H);7.13(d,J=8.4Hz,1H);7.08(s,1H);6.99−6.92(m,3H);6.55(d,J=10Hz,1H);5.87(d,J=9.6Hz,1H);5.21(m,1H);5.09(s,2H);4.72(m,1H);3.93(s,2H);3.32(m,1H);2.95−2.73(m,6H);2.06(s,1H);1.92(s,1H);1.74−1.51(m,3H)。
工程4;(3R)−3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバモイルオキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、((R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバメートを(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)−(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例50
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−((4’−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ビフェニル−3−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート(化合物29B)
工程1;2−(4−ブロモベンジル)−1,3−ジオキソラン
冷却した(0℃)4−ブロモフェネチルアルコール(3.9g、19.4mmol)のDCM(50mL)溶液に、デス・マーチン試薬(8.22g、19.4mmol)を添加した。10分後、冷却材を除去し、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を10%炭酸カリウム水溶液でクエンチし、混合物を分離した。水相をさらにDCMで抽出し(×2)、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて100%iso−ヘキサン〜50%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、油を得た。この油をトルエン(35mL)に溶解し、para−トルエンスルホン酸一水和物(0.1g、0.52mmol)及びエチレングリコール(5.3mL、94.2mmol)を添加し、混合物をディーン・スターク条件下で2時間還流加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を10%炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて100%iso−ヘキサン〜50%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、油を得た(2.3g、49%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.52−7.36(m,2H);7.19−7.06(m,2H);5.03(t,J=4.6Hz,1H);3.95−3.85(m,2H);3.86−3.76(m,2H);2.93−2.86(m,2H)。
工程2;(4’−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタノール
2−(4−ブロモベンジル)−1,3−ジオキソラン(2.0g、8.2mmol)、3−ホルミルボロン酸(2.45g、16.4mmol)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(0.763g、0.66mmol)及び炭酸ナトリウム(1.74g、16.4mmol)の混合物のジオキサン/水(15mL/3mL)溶液をマイクロ波容器に入れ、窒素気流下で10分間脱気した。容器を封止し、125℃で30分間マイクロ波加熱した。溶媒をデカンテーションにより除去し、固体残渣を酢酸エチルで洗浄した。有機相を合わせて溶媒を減圧留去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて100%iso−ヘキサン〜50%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、油を得た。得られた油をメタノール(25mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.393g、10.4mmol)を少しずつ加え、反応混合物を0℃で30分間、続いて周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて100%iso−ヘキサン〜100%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た(1.16g、52%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.58−7.45(m,4H);7.44−7.30(m,4H);5.09(t,J=4.8Hz,1H);4.73(d,J=5.0Hz,2H);3.99−3.83(m,4H);3.00(d,J=4.8Hz,2H);2.05−1.98(m,1H)。
工程3;tert−ブチル((3−((4’−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート
表題化合物は、実施例22工程2の記載と同様に、(4’−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタノール及びtert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメートをそれぞれ(4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)フェニル)メタノール及び3−ヒドロキシベンゾフェノンの代わりに用いて調製した。
工程4;(3−((4’−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メタンアミン塩酸塩
tert−ブチル((3−((4’−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(1.44g、2.6mmol)のメタノール(6.5mL)溶液に、塩化水素のジオキサン溶液(6.5mL)を添加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を留去して表題化合物及び対応するジメチルアセタールの混合物を得た。この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
工程5;(R)−キヌクリジン−3−イル(3−((4’−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ビフェニル−3−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート(化合物29B)
表題化合物は、実施例1工程3〜7に記載の追加の工程を用いて調製した。
エステル及びアミド類似体の調製の合成スキーム
実施例51
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)−フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物30B)
工程1;メチル4−((3−ベンゾイルフェノキシ)メチル)ベンゾエート
撹拌した3−ヒドロキシベンゾフェノン(1.00g、5.04mmol)のジメチルホルムアミド溶液(10mL)に炭酸カリウム(1.05g、7.61mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した。メチル4−ブロモベンゾエート(1.30g、6.05mmol)のジメチルホルムアミド溶液(5mL)を添加し、反応混合物を室温で16時間放置撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて0〜17%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た(1.64g、99%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.07(d,J=8.4Hz,2H);7.79(d,J=8.4Hz,2H);7.61−7.57(m,1H);7.52−7.37(m,8H);5.18(s,2H);3.93(s,3H)。
工程2;メチル4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)−メチル)ベンゾエート
氷冷したメチル4−((3−ベンゾイルフェノキシ)メチル)ベンゾエート(1.62g、4.88mmol)のメタノール懸濁液(20mL)に、水素化ホウ素ナトリウム(0.27g、7.32mmol)を添加した。反応混合物を2時間かけて室温まで自然昇温させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)及び減圧濃縮して、油を得た。この油のトルエン(25mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(1.26mL、5.85mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(881μL、5.85mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放置冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過及び濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて0〜10%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た(1.62g、2工程で92%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.05−8.03(m,2H);7.48−7.46(m,2H);7.39−7.25(m,6H);6.93−6.88(m,3H);5.67(s,1H);5.10(s,2H);3.92(s,3H)。
工程3:4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)安息香酸
撹拌したメチル4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(1g、2.79mmol)のメタノール懸濁液(25mL)に、2M水酸化ナトリウム(25mL)を添加した。反応を室温で3日間撹拌した。テトラヒドロフラン(10mL)を反応混合物に添加し、50℃で4時間撹拌した後、室温で16時間撹拌した。反応混合物を10%塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物を得た(1g、定量的)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.10(d,J=8.09Hz,2H);7.51(d,J=8.03Hz,2H);7.38−7.27(m,6H);6.95−6.88(m,3H);5.67(s,1H);5.12(s,2H)。
工程4;4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)−N−(4,4−ジエトキシブチル)ベンズアミド
撹拌した4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)−メチル)安息香酸(0.5g、1.39mmol)のジメチルホルムアミド溶液(14mL)に、1−エチル−3−(3−ジメチルlアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.29g、1.53mmol)、2−ヒドロキシピリジン−N−オキシド(0.16g、1.53mmol)及びトリエチルアミン(0.49mL、3.48mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。4−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルエーテル(0.27g、1.67mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて0〜100%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を無色の油として得た(0.51g、73%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.78(d,J=8.08Hz,2H);7.46(d,J=7.94Hz,2H);7.40−7.24(m,6H);6.94−6.83(m,3H);6.52(s,1H);5.67(s,1H);5.08(s,2H);4.58−4.48(m,1H);3.72−3.62(m,2H);3.56−3.46(m,4H);1.83−1.69(m,4H);1.21(t,J=7.04Hz,6H)。
工程5;4−((3−(アミノ(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)−N−(4,4−ジエトキシブチル)ベンズアミド
4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)−N−(4,4−ジエトキシブチル)ベンズアミド(0.51g、1.03mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に、ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(3mmol/g、0.38g、1.13mmol)及び水(0.2mL)を添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで放置冷却し、濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、減圧濃縮して、表題化合物を得た(0.41g、83%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.76(d,J=8.04Hz,2H);7.48(d,J=10.02Hz,2H);7.37−7.19(m,5H);7.03(d,J=2.34Hz,1H);6.98(d,J=7.60Hz,1H);6.83(d,J=2.79Hz,1H);6.41(s,1H);5.18(s,1H);5.02(s,2H);4.56−4.50(m,1H);3.67(dq,J=9.43,7.05Hz,2H);3.56−3.45(m,4H);1.89−1.80(m,2H);1.73(s,2H);1.21(t,J=7.05Hz,6H)。
工程6;(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)カルバモイル)−ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物30B)
表題化合物は、実施例1工程5〜7の記載と同様に、工程5において4−((3−(アミノ(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)−N−(4,4−ジエトキシブチル)ベンズアミドを(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)−(フェニル)メタンアミンの代わりに用い、生成物を後続工程に用いて調製した。
実施例52
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(4−(3−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)プロピルカルバモイル)ベンジルオキシ)−フェニル)(フェニル)メチルカルバメート(化合物31B)
表題化合物は、実施例51の記載と同様に、工程4において3−アミノ−プロピルアルデヒドジエチルエーテルを4−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルエーテルの代わりに用い、生成物を後続工程に用いて調製した。
実施例53
(3R)−3−((((3−((4−((3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)プロピル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物32B)
表題化合物は、実施例24と同様に、(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(4−(3−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)プロピルカルバモイル)ベンジルオキシ)フェニル)−(フェニル)メチルカルバメート(実施例52)を(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例54
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物33B)
工程1;3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート
撹拌した3−クロロプロピル−1,3−ジオキソラン(0.2g、1.35mmol)のジメチルホルムアミド溶液(14mL)に、4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)安息香酸(実施例51工程3)(0.5g、1.39mmol)及び炭酸カリウム(0.38g、2.78mmol)を添加した。反応を80℃で16時間放置撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×3)。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて0〜100%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た(0.63g、96%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.53−7.43(m,2H);7.39−7.25(m,8H);6.92(d,J=5.57Hz,3H);5.67(s,1H);5.10(s,2H);4.94(t,J=4.40Hz,1H);4.40−4.33(t,J=6.39Hz,2H);4.03−3.93(m,2H);3.93−3.81(m,2H);1.96−1.79(m,4H)。
工程2;4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物33B)
表題化合物は、実施例54工程5〜6の記載と同様に、工程5において3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)−メチル)ベンゾエートを4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)−N−(4,4−ジエトキシブチル)ベンズアミドの代わりに用い、生成物を後続工程に用いて調製した。
実施例55
以下の化合物を、実施例55、工程1において適切な臭化物を用いて調製した。
以下の化合物は、4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)安息香酸(実施例51工程3)と適切なアルコールを下記の方法を用いてカップリングし、その生成物を実施例51の調製の後続工程に使用して調製した。
撹拌した4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)安息香酸及び適切なアルコール(2.0当量)のDMF溶液(0.2M)にジイソプロピルエチルアミン(1.5当量)及びHATU(1.2当量)を添加した。反応混合物を60℃で24時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M水酸化ナトリウム、水及び塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮した。この粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにて0〜50%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、所望の化合物を得た。
実施例56
(3R)−3−((((3−((4−(1−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)カルボニル)シクロプロピル)ベンジル)−オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物36B)
工程1;メチル1−(p−トリル)シクロプロパンカルボキシレート
撹拌した1−(p−トリル)シクロプロパンカルボン酸(6g、34.05mmol)のメタノール溶液(48mL)にpara−トルエンスルホン酸一水和物(0.648g、3.405mmol)を添加した。反応を75℃で16時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(×2)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物をオレンジ色の油として得た(6.279g、97%)。この物質をさらに精製することなく直接次の工程に用いた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.25−7.21(m,2H);7.14−7.10(m,2H);3.62(s,3H);2.34(s,3H);1.60−1.56(m,2H);1.18−1.14(m,2H)。
工程2;メチル1−(4−(ブロモメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
撹拌したメチル1−(p−トリル)シクロプロパンカルボキシレート(3g、15.77mmol)のアセトニトリル溶液(42mL)に、N−ブロモスクシンイミド(2.807g、15.77mmol)、続いて過酸化ベンゾイル(0.164g、0.473mmol)を添加した。反応を80℃で2時間40分間撹拌した後、室温まで放置冷却した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過及び減圧濃縮し、赤色の油を得た。この粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて0〜9%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た(2.478g、58%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.36−7.30(m,4H);4.49(s,2H);3.62(s,3H);1.63−1.59(m,2H);1.20−1.16(m,2H)。
工程3;メチル1−(4−((3−ベンゾイルフェノキシ)メチル)−フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
メチル1−(4−(ブロモメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(2.478g、9.207mmol)を3−ヒドロキシベンゾフェノン(2.19g、11.05mmol)及び炭酸カリウム(3.054g、22.10mmol)の混合物のジメチルホルムアミド溶液(46mL)に添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物を10%炭酸カリウム水溶液(×5)、2M NaOH(×5)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物を得た(3.721g、定量的収率)。この物質をさらに精製することなく直接次の工程に用いた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.81−7.77(m,2H);7.61−7.56(m,1H);7.50−7.35(m,9H);7.23−7.19(m,1H);5.10(s,2H);3.62(s,3H);1.64−1.59(m,2H);1.22−1.17(m,2H)。
工程4;メチル1−(4−((3−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェノキシ)−メチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
撹拌したメチル1−(4−((3−ベンゾイルフェノキシ)メチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(1.85g、4.787mmol)のメタノール溶液(22.6mL)に、0℃、窒素雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム(0.181g、4.787mmol)を一度に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温まで自然昇温させた。40分間撹拌した後、反応を0℃に冷却し、追加の水素化ホウ素ナトリウム(0.091g、2.380mmol)を添加した。反応混合物を室温まで自然昇温させ、30分間撹拌した。反応を水(3.5mL)でクエンチし、濾過により不溶物を除去した後、減圧濃縮した。残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた有機抽出物を10%炭酸カリウム水溶液(×2)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物を赤色の油として得た(1.824g、98%)。この物質をさらに精製することなく直接次工程に用いた。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.40−7.22(m,10H);7.05−7.03(m,1H);6.98(d,J=7.7Hz,1H);6.87(dd,J=8.3,2.6Hz,1H);5.82(d,J=3.4Hz,1H);5.02(s,2H);3.62(s,3H);2.20(d,J=3.6Hz,1H);1.63−1.59(m,2H);1.20−1.16(m,2H)。
工程5;メチル1−(4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)−フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
撹拌したメチル1−(4−((3−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−フェノキシ)メチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(1.824g、4.695mmol)のトルエン溶液(21.8mL)に、窒素雰囲気下でジフェニルホスホリルアジド(1.21mL、5.635mmol)、続いて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.84mL、5.635mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間撹拌した後、室温まで放置冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過及び減圧濃縮して、茶色の油を得た。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにて0〜14%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を無色の油として得た(1.214g、62%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.38−7.25(m,10H);6.95−6.89(m,3H);5.67(s,1H);5.01(s,2H);3.62(s,3H);1.63−1.59(m,2H);1.20−1.16(m,2H)。
工程6;1−(4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
撹拌したメチル1−(4−((3−(アジド(フェニル)メチル)−フェノキシ)メチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(0.569g、1.375mmol)のメタノール(12.9mL)及びテトラヒドロフラン(5.1mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(12.9mL)を添加した。反応を50℃で3時間30分間撹拌した後、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、撹拌しながら2M塩酸水溶液を用いてpHをpH4に調節した。混合物をジクロロメタンで抽出(×3)し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物を得た(0.552g、定量的収率)。この物質をさらに精製することなく直接次工程に使用した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.39−7.24(m,10H);6.94−6.88(m,3H);5.67(s,1H);5.00(s,2H);1.69−1.65(m,2H);1.28−1.24(m,2H)。
工程7;4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル1−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)−カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
表題化合物は、実施例54工程1〜2の記載と同様に、工程1において1−(4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)フェニル)−シクロプロパンカルボン酸を4−((3−(アジド(フェニル)メチル)−フェノキシ)メチル)安息香酸の代わりに用い、生成物を後続工程に使用して、調製した。
工程8;(3R)−3−((((3−((4−(1−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)カルボニル)シクロプロピル)−ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物36B)
表題化合物は、実施例24と同様に、4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル1−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)−フェノキシ)メチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレートを(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)−メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例57
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−(2−(4’−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)エトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物37B)
工程1;tert−ブチル((3−(4−ブロモフェネトキシ)−フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート
表題化合物は、実施例22工程2の記載と同様に、4−ブロモフェネチルアルコール及びtert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメートををそれぞれ(4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)フェニル)メタノール及び3−ヒドロキシベンゾフェノンの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.44−7.39(m,2H);7.34−7.18(m,6H);7.16−7.11(m,2H);6.84−6.74(m,3H);5.86(s,1H);5.12(s,1H);4.15−4.08(m,2H);3.01(t,J=6.8Hz,2H);1.43(s,9H)。
工程2;(3−(4−ブロモフェネトキシ)フェニル)(フェニル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、実施例50工程4の記載と同様に、tert−ブチル((3−(4−ブロモフェネトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメートをtert−ブチル((3−((4’−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメートの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 8.95(s,3H);7.53−7.27(m,10H);7.14−7.10(m,1H);7.05−7.00(m,1H);6.96−6.90(m,1H);5.61−5.54(m,1H);4.18(t,J=6.7Hz,2H);3.02(t,J=6.7Hz,2H)。
工程3;(R)−キヌクリジン−3−イル((3−(4−ブロモフェネトキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメート
表題化合物は、実施例1工程5の記載と同様に、(3−(4−ブロモフェネトキシ)フェニル)(フェニル)メタンアミン塩酸塩を(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)メタンアミンの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.45−7.39(m,2H);7.37−7.19(m,6H);7.16−7.10(m,2H);6.87−6.75(m,3H);5.90(s,1H);5.29(s,1H);4.75−4.68(m,1H);4.16−4.07(m,2H);3.26−3.13(m,1H);3.01(t,J=6.8Hz,2H);2.93−2.62(m,5H);2.02−1.96(m,1H);1.86−1.75(m,1H);1.71−1.44(m,2H);1.42−1.29(m,1H)。
工程4;(R)−キヌクリジン−3−イル((3−(2−(4’−ホルミル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)エトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−(4−ブロモフェネトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバメート(0.40g、0.747mmol)、4−ホルミルフェニルボロン酸(0.123g、0.822mmol)、炭酸ナトリウム(0.158g、1.494mmol)をトルエン(9.94mL)及び水(2.48mL)溶液中で組み合わせた。混合物を窒素で10分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.087g、0.075mmol)を添加し、混合物を120℃で30分間マイクロ波加熱した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過及び減圧濃縮して茶色の油を得た。この粗製物質を、フラッシュC18カートリッジにて30〜60%アセトニトリル水溶液で溶出することによって精製して、茶色の油を得た(0.174g)。この物質をさらに精製することなく直接次工程に用いた。
工程5;(R)−キヌクリジン−3−イル((3−(2−(4’−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)エトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート
表題化合物は、実施例1工程7の記載と同様に、(R)−キヌクリジン−3−イル((3−(2−(4’−ホルミル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)エトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメートを(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−オキソノニルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例58
(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(2−(3’−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)エトキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート(化合物38B)
表題化合物は、実施例57の記載と同様に、工程4において3−ホルミルボロン酸を4−ホルミルボロン酸の代わりに用い、生成物を後続工程に使用して、調製した。
実施例59
6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)へキシル2−(3−(フェニル(((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)−カルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)アセタート(化合物39B)
工程1;メチル2−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−(フェニル)メチル)フェノキシ)アセタート
表題化合物は、実施例1工程1の記載と同様に、tert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメート及びメチルブロモアセタートをそれぞれ3−ヒドロキシベンゾフェノン及び2−(8−ブロモオクチル)−1,3−ジオキソランの代わりに用いて調製した。
工程2;2−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)−メチル)フェノキシ)酢酸
表題化合物は、実施例56工程6の記載と同様に、メチル2−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)メチル)−フェノキシ)アセタートをメチル1−(4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)−メチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレートの代わりに用いて調製した。
工程3;5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ペンチル2−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)メチル)フェノキシ)アセタート
表題化合物は、実施例54工程1の記載と同様に、−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)メチル)フェノキシ)酢酸及び2−(5−ブロモペンチル)−1,3−ジオキソランをそれぞれ4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)−メチル)安息香酸及び2−(3−クロロプロピル)−1,3−ジオキソランの代わりに用いて調製した。
工程4;6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)へキシル2−(3−(フェニル(((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)−カルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)アセタート(化合物40B)
表題化合物は、実施例53工程3及び工程4の記載と同様に、工程3において5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ペンチル2−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)−アミノ)(フェニル)メチル)フェノキシ)アセタートをtert−ブチル((3−((4’−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバメートの代わりに用い、生成物を後続工程に使用して調製した。
以下の化合物を、実施例59工程1において適切なアルキル化剤を使用し、実施例59工程3において2−(5−ブロモペンチル)−1,3−ジオキソランの代わりに適切なカップリングパートナーを使用して調製した;
化合物14Cのカップリングパートナーは、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸及び2−(3−ブロモプロピル)−1,3−ジオキソランから、実施例1工程1に詳述した標準的なアルキル化条件を用いて調製した。
実施例60
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メチルフェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物16C)
表題化合物は、実施例35の記載と同様に調製した。
実施例61
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメート(化合物17C)
表題化合物は、実施例28の記載と同様に調製した。
実施例62
(R)−キヌクリジン−3−イル((5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物18C)
表題化合物は、実施例40の記載と同様に調製した。
実施例63
(R)−キヌクリジン−3−イル((2−ブロモ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメート(化合物19C)
表題化合物は、実施例29の記載と同様に、工程1において2−ブロモ−3−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて調製した。
実施例64
(R)−キヌクリジン−3−イル((3’−フルオロ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物20C)
表題化合物は、実施例40の記載と同様に、工程1において3−フルオロフェニルボロン酸をフェニルの代わりに用いて調製した。
実施例65
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメート(化合物21C)
表題化合物は、実施例42工程2の記載と同様に調製した。
実施例66
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)ベンジル)オキシ)−フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物22C)
表題化合物は、実施例44の記載と同様に調製した。
実施例67
(3R)−3−(((シクロヘキシル(3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)メチル)カルバモイル)−オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物23C)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、化合物1Cを(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)−フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例68
(3R)−3−((((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(チオフェン−2−イル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物24C)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、化合物2Cを(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)−(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例69
(3R)−3−((((3−フルオロフェニル)(3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物25C)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、化合物24Bを(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)−(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例70
(3R)−3−((((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(チオフェン−3−イル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物26C)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、化合物3Cを(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)−ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例71
(3R)−3−((((3−((4−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物27C)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、化合物31Bを(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例72
(3R)−3−((((3−((7−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘプチル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物28C)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、化合物3を(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)−(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例73
(3R)−3−((((3−((7−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘプチル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(3−フェニルプロピル)キヌクリジン−1−イウム(化合物29C)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、化合物3を(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)−(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用い、(3−ブロモプロピル)ベンゼンをブロモアセトフェノンの代わりに用いて調製した。
実施例74
(3R)−3−((((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物30C)
表題化合物は、実施例24の記載と同様に、化合物5を(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
実施例75
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル1−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)フェニル)シクロペンタンカルボキシレート(化合物31C)
表題化合物は、実施例56工程1〜工程7の記載と同様に、工程1において1−(p−トリル)シクロペンタンカルボン酸を1−(p−トリル)シクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
実施例76
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル1−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート(化合物32C)
表題化合物は、実施例56工程1〜工程7の記載と同様に、工程1において1−(p−トリル)シクロヘキサンカルボン酸を1−(p−トリル)シクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
実施例77
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−メチル−2−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)フェニル)プロパノエート(化合物33C)
表題化合物は、実施例56工程1〜工程7の記載と同様に、工程1において2−メチル−2−(p−トリル)プロピオン酸を1−(p−トリル)シクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
安息香酸誘導体の合成:
実施例78
8−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)オクチル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート(化合物34C)
工程1;3−ベンゾイル安息香酸メチル
撹拌した3−ベンゾイル安息香酸(10.0g、44.4mmol)及びp−TSA(0.85g、4.39mmol)のメタノール溶液(200mL)を75℃で18時間加熱した。反応混合物を放置冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧留去して、表題化合物を得た(9.55g、90%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.44(s,1H);8.27(m,1H);8.01(m,1H);7.86(m,2H);7.61(m,2H);7.50(m,2H);3.94(s,3H)。
工程2;メチル3−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ベンゾエート
表題化合物は、実施例1工程2の記載と同様に、メチル3−ベンゾイルベンゾエートを(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)メタノンの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.07(s,1H);7.90(m,2H);7.58(m,1H);7.40−7.21(m,6H);5.87(s,1H);3.88(s,3H);2.46(s,1H)。
工程3;メチル3−(アジド(フェニル)メチル)ベンゾエート
表題化合物は、実施例1工程3の記載と同様に、メチル3−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ベンゾエートを(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)メタノールの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.09(s,1H);7.99(m,1H);7.50−7.20(m,7H);5.75(s,1H);3.93(s,3H)。
工程4;3−(アジド(フェニル)メチル)安息香酸
表題化合物は、実施例56工程6の記載と同様に、メチル3−(アジド(フェニル)メチル)ベンゾエートをメチル1−(4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレートの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.15(s,1H);8.00(m,1H);7.56(m,1H);7.47(m,1H),7.40−7.20(m,5H);5.72(s,1H)。
工程5;7−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ヘプチル3−(アジド(フェニル)メチル)ベンゾエート
表題化合物は、実施例54工程1の記載と同様に、3−(7−ブロモヘプチル)−1,3−ジオキソラン及び3−(アジド(フェニル)メチル)安息香酸をそれぞれ2−(3−クロロプロピル)−1,3−ジオキソラン及び4−((3−(アジド(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)安息香酸の代わりに用いて調製した。
工程6;8−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)オクチル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)ベンゾエート(化合物34C)
表題化合物は、実施例54工程2の記載と同様に調製した。
以下の化合物を、実施例80工程5において適切なアルキル化剤を使用し、生成物を後続工程に使用して調製した。アルコール系のアルキル化剤は、実施例22工程2に記載の条件で、適切なアルコールを(4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)フェニル)メタノールの代わりに用いてカップリングした。アミン系のアルキル化剤は、実施例51工程4に記載の条件で、適切なアミンを4−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルエーテルの代わりに用いてカップリングした。
実施例79
(2S)−4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル3−フェニル−2−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンズアミド)プロパノエート(化合物43C)
工程1;N−((3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル)ホルムアミド
3−ヒドロキシベンゾフェノン(25g、126.1mmol)のホルムアミド溶液(130mL、3.3mmol)を180℃で18時間加熱した。反応をわずかに放置冷却した後、氷冷した水に注ぎ、30分間撹拌し、濾過し、水で洗浄した。固体を水(60mL)及びエタノール(60mL)中で撹拌し、50℃で1時間加熱した後、放置冷却した。固体を濾過及び水で洗浄して、表題化合物を得た(33.94g、118%)。
H NMR(400MHz,CDOD):δ 7.39−7.28(m,5H);7.21−7.13(m,1H);6.79(d,J=7.78Hz,1H);6.73−6.68(m,2H);5.45(s,1H)。
工程2;3−(アミノ(フェニル)メチル)フェノール塩酸塩
メタノール(125mL)を0℃に冷却し、塩化アセチル(17.8mL)を滴下して、2Mメタノール性塩化水素を得た。N−((3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル)ホルムアミドを、2M塩酸メタノール性塩化水素と共に40℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール溶液に再溶解し、溶媒を減圧下で除去した。このプロセスを3回繰り返して、表題化合物を得た(29.09g、97.9%)。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 9.76(s,1H);9.07(s,3H);7.59−7.53(m,2H);7.51−7.37(m,3H);7.26(t,J=7.89Hz,1H);6.99(d,J=7.75Hz,1H);6.90(t,J=1.97Hz,1H);6.81(dd,J=8.10,2.32Hz,1H);5.58(d,J=5.82Hz,1H)。
工程3;tert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメート
3−(アミノ(フェニル)メチル)フェノール塩酸塩(29.09g、123.4mmol)のジクロロメタン溶液(450mL)を0℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(65.9mL、370.2mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(59.2g、271.5mmol)をゆっくりと添加した。反応を0℃で2時間撹拌した後、16時間かけて室温に加温した。溶媒を除去し、化合物をシリカゲルプラグに通し、0〜20%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することで精製して、黒色の油を得た。この混合物のメタノール溶液(300mL)に炭酸カリウム(51g、370.2mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧留去して、残渣を酢酸エチル(370mL)に再溶解した。シリカ(73g)を添加し、懸濁液を30分間撹拌、濾過し、濾過ケークをさらに酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固した。暗色の固体残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、炭を添加し、この懸濁液を1時間還流加熱した。懸濁液をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。暗色固体をジクロロメタンに溶解し、iso−ヘキサンを添加した後、溶媒を留去して(3回繰り返し)、表題化合物を得た(34.81g、92%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.36−7.16(m,6H);6.80(d,J=7.79Hz,1H);6.74−6.69(m,2H);5.83(s,1H);5.15(s,1H);1.53−1.30(s,9H)。
工程4;メチル4−((3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート
tert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメート(3.20g、10.7mmol)、メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(2.70g、11.8mmol)及び炭酸カリウム(2.20g、16.1mmol)の混合物のアセトニトリル溶液(54mL)を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。水相をさらなる酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル及びiso−ヘキサンでから再結晶化させて、表題化合物を得た(3.25g、68%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.04(d,J=8.2Hz,2H);7.46(d,J=8.2Hz,2H);7.34−7.20(m,6H);6.90−6.81(m,3H);5.87(s,1H);5.13(s,1H);5.07(s,2H);3.92(s,3H);1.44(s,9H)。
工程5;メチル4−((3−(アミノ(フェニル)メチル)フェノキシ)−メチル)ベンゾエート塩酸塩
メチル4−((3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(3.21g、7.20mmol)のメタノール溶液(36mL)に、塩化水素のジオキサン溶液(4M、9.0mL、36mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た(2.65g、>95%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 9.21(s,2H);8.03(d,J=8.1Hz,2H);7.64(d,J=8.1Hz,2H);7.59(d,J=7.6Hz,2H);7.49−7.34(m,5H);7.17(d,J=7.7Hz,1H);7.06(dd,J=8.3,2.4Hz,1H);5.64(s,1H);5.28(s,2H);3.91(s,3H)。
工程6;メチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート
表題化合物は、実施例1工程5の記載と同様に、メチル4−((3−(アミノ(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート塩酸塩を(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)メタンアミンの代わりに用いて調製した。
工程7;4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)安息香酸
撹拌したメチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(2.27g、4.50mmol)のTHF溶液(23mL)に、水酸化リチウム水溶液(2.0M、9.0mL、18.0mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物のpHを、4M塩酸水溶液の添加により6に調節した。混合物を10%メタノール性酢酸エチル(×2)で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧留去した。続いて残渣をエタノールに溶解し、減圧下で再度留去して、表題化合物を得た(1.85g、84%)。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 8.41(d,J=9.4Hz,1H);7.99(d,J=7.9Hz,2H);7.58(d,J=8.0Hz,2H);7.42−7.26(m,6H);7.09(s,1H);7.02−6.91(m,2H);5.87(d,J=9Hz,1H);5.21(s,2H);4.76(s,1H);3.98−2.72(m,6H);2.12−1.54(m,5H)。
工程8;(S)−3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル2−アミノ−3−フェニルプロパノエート
表題化合物は、2工程で調製した。Boc−Phe−OHを実施例10工程1に従って2−(3−クロロプロピル)−1,3−ジオキソランと反応させ、得られた生成物を実施例79工程5に従ってジオキサン中で塩化水素と反応させた。
工程9;(2S)−4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル3−フェニル−2−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)−ベンズアミド)プロパノエート(化合物43C)

表題化合物は、3工程で調製した。実施例79工程7の生成物を、実施例51工程4に記載の方法を用いて実施例79工程8の生成物とカップリングした。得られた生成物を、実施例1工程6、その後実施例1工程7の方法に用いた。
実施例80
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−(4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物44C)
工程1;4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)ベンゾニトリル
撹拌した4−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(1.09g、7.41mmol)のDCM溶液(20mL)にデス・マーチン・ペルヨージナン(3.77g、8.84mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウムの1:1混合物を添加し、この二相混合物を1時間撹拌した。有機相を分離し、水相をさらにDCMで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。この粗製物質をトルエン(40mL)に溶解し、エチレングリコール(2.29g、37.05mmol)及びp−トルエンスルホン酸(0.14g、0.74mmol)を添加した。混合物をディーン・スターク条件下で2時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機相を除去し、水相をさらに酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た(1.40g、99%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.69−7.53(m,2H);7.48−7.34(m,2H);5.08(t,J=4.5Hz,1H);3.94−3.81(m,4H);3.03(t,J=4.5Hz,2H)。
工程2;4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−N’−ヒドロキシベンズイミダミド
4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)ベンゾニトリル(1.40g、7.41mmol)のエタノール溶液(10mL)に、50%ヒドロキシルアミン水溶液(5mL)を添加し、得られた混合物を80℃で16時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと塩水の間で分配した。有機相を除去し、水相をさらなる酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム水溶液で乾燥し、減圧留去して、表題化合物を得た(1.21g、73%)。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 9.57(s,1H);7.62−7.49(m,2H);7.34−7.23(m,2H);5.76(s,2H);5.03−4.90(m,1H);3.95−3.66(m,4H);2.91(dd,J=16.6,4.9Hz,2H)。
工程3;tert−ブチル((3−((3−(4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート
撹拌した4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−N’−ヒドロキシベンズイミダミド(0.747g、3.35mmol)及び2−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)メチル)フェノキシ)酢酸(実施例59工程2、1.0g、2.79mmol))のアセトニトリル溶液(5mL)に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.8g、4.18mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物をピリジン(1mL)で希釈し、150℃で30分間マイクロ波加熱した。反応を飽和塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。物質をさらに精製することなく直接次工程に使用した(1.01g、65%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.04−7.96(m,2H);7.45−7.37(m,2H);6.96−6.88(m,3H);5.88(s,1H);5.29(s,2H);5.19−5.07(m,2H);3.98−3.80(m,4H);3.03(d,J=4.6Hz,2H);1.44(s,9H)。
工程4;(3−((3−(4−(2,2−ジメトキシエチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メタンアミン
塩化水素のジオキサン溶液(4.0M、5mL、24mmol)をtert−ブチル((3−((3−(4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(1.01g、1.85mmol)のメタノール溶液(5mL)に添加し、得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をSCX−2カートリッジに付した。カートリッジをメタノール(カラム容量の8倍)、続いてアンモニア/メタノールで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧留去して、表題化合物を得た(0.796g、96%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.02(d,J=8.0Hz,2H);7.42−7.15(m,8H);7.12−7.01(m,2H);6.88(dd,J=8.2,2.7Hz,1H);5.34−5.27(m,2H);5.19(s,1H);4.60−4.54(m,1H);3.38−3.31(m,6H);2.98(d,J=5.6Hz,2H)。
工程5;(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−(4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物44C)
表題化合物は、実施例1工程5、6及び7の記載と同様に調製した。
実施例81
(R)−キヌクリジン−3−イル((5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)ピリジン−3−イル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物45C)
表題化合物は、実施例10の記載と同様に、工程1において5−ヒドロキシニコチンアルデヒドを3−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに用い、工程2においてフェニル臭化マグネシウムを2−チエニル臭化マグネシウムの代わりに用いて調製した。
実施例82
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−フルオロフェニル)(5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバメート(化合物46C)
表題化合物は、実施例10の記載と同様に、工程1において5−ヒドロキシニコチンアルデヒドを3−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに用い、工程2において3−フルオロフェニル臭化マグネシウムを2−チエニル臭化マグネシウムの代わりに用いて調製した。
単一のジアステレオ異性体の合成
キラル実施例1
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバメート(化合物41B)
工程1;N−((3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル)ホルムアミド
3−ヒドロキシベンゾフェノン(25g、126.1mmol)のホルムアミド溶液(130mL、3.3mmol)を180℃で18時間加熱した。反応をわずかに放置冷却した後、氷冷した水に注ぎ、30分間撹拌し、濾過及び水で洗浄した。固体を水(60mL)及びエタノール(60mL)中で撹拌し、50℃で1時間加熱した後、放置冷却した。固体を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を得た(33.94g、118%)。
H NMR(400MHz,CHOH−d):δ 7.39−7.28(m,5H);7.21−7.13(m,1H);6.79(d,J=7.78Hz,1H);6.73−6.68(m,2H);5.45(s,1H)。
工程2;3−(アミノ(フェニル)メチル)フェノール塩酸塩
メタノール(125mL)を0℃に冷却し、塩化アセチル(17.8mL)を滴下して、2Mメタノール性塩化水素溶液を得た。N−((3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル)ホルムアミドをこの2M塩酸メタノール性塩化水素と共に40℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール溶液に再溶解し、溶媒を減圧下で除去した。このプロセスを3回繰り返して、表題化合物を得た(29.09g、97.9%)。
H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.76(s,1H);9.07(s,3H);7.59−7.53(m,2H);7.51−7.37(m,3H);7.26(t,J=7.89Hz,1H);6.99(d,J=7.75Hz,1H);6.90(t,J=1.97Hz,1H);6.81(dd,J=8.10,2.32Hz,1H);5.58(d,J=5.82Hz,1H)。
工程2a;鏡像異性的に純粋な3−(アミノ(フェニル)メチル)フェノールマンデレート(第1溶出鏡像異性体)
3−(アミノ(フェニル)メチル)フェノール(878g、4.4mol)を17.5lのiPrOHに溶解し、加熱還流した。この混合物に、R−マンデル酸(737g、4.8mol)のiPrOH溶液1760mLを滴下した。混合物を1時間還流した後、10℃まで放置冷却した(一晩)。沈殿を濾過し、冷iPrOHで洗浄して、35℃の真空オーブン内で乾燥した。回収した塩を95%iPrOH中で1時間還流した後、70℃(結晶化開始)までゆっくりと冷却し、一定温度で5時間撹拌した。混合物を10℃まで一晩放置冷却した。固体を濾過し、冷iPrOHで洗浄して、35℃の真空オーブン内で乾燥した。
キラル分析を、遊離アミンについて実施した(塩を炭酸水素ナトリウムで処理し、AcOEtで抽出して、有機層を濃縮)。
Chiralpak IC,4.6mm×250mm−(A)エタノール+0.1%TEA(B)ヘキサン+0.1%TEA 流量:1ml/分(10%A;90%B)
ee>99%保持時間10.58分
H NMR(600MHz,d−DMSO)4.65(s,1H),5.34(s,1H),6.70(m,1H,Ar),6.82(m,1H,Ar),6.86(m,1H,Ar),7.12(m,1H,Ar),7.18(m,1H,Ar),7.23−7.29(m,3H,Ar),7.33−7.38(m,4H,Ar),7.42(m,2H,Ar)。
アミンの試料を対応する塩酸塩に変換した。
[α]20 −0.019°(c=4.4、MeOH)
アミンの試料を以下の工程3の記載に従って対応するBOC誘導体に変換し、キラルHPLCにより分析し、BOC保護した第1溶出鏡像異性体の同一の保持時間を確認した。
工程2b;鏡像異性的に純粋な3−(アミノ(フェニル)メチル)フェノールマンデレート(低速溶出鏡像異性体)の合成
生成物を、工程2aの記載と同様に、S−マンデル酸を用いて調製した。
ee>99%保持時間16.37分
アミンの試料を対応する塩酸塩に変換した。
[α]20 =+0.019°(c=4.4、MeOH)
アミンの試料を以下の工程3の記載に従って対応するBOC誘導体に変換し、キラルHPLCにより分析し、BOC保護した低速溶出鏡像異性体の同一の保持時間を確認した。
工程3;tert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメート
3−(アミノ(フェニル)メチル)フェノール塩酸塩(29.09g、123.4mmol)のジクロロメタン溶液(450mL)を0℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(65.9mL、370.2mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(59.2g、271.5mmol)をゆっくりと添加した。反応を0℃で2時間撹拌した後、16時間かけて室温まで加温した。溶媒を除去し、化合物をシリカプラグに通し、0〜20%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出して精製し、黒色の油を得た。この混合物のメタノール溶液(300mL)に炭酸カリウム(51g、370.2mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧留去して、残渣を酢酸エチル(370mL)に再溶解した。シリカ(73g)を添加し、懸濁液を30分間撹拌、濾過し、濾過ケークをさらに酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固した。暗色の固体残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、炭を添加し、この懸濁液を1時間還流加熱した。懸濁液をセライトに通して濾過し、溶媒を除去した。暗色固体をジクロロメタンに溶解し、iso−ヘキサンを添加した後、溶媒を留去して(3回繰り返す)、表題化合物を得た(34.81g、92%)。
H NMR(400MHz,CDCl−d):δ 7.36−7.16(m,6H);6.80(d,J=7.79Hz,1H);6.74−6.69(m,2H);5.83(s,1H);5.15(s,1H);1.53−1.30(s,9H)。
工程4;ラセミ混合物の第1及び第2溶出異性体への分割
ラセミ混合物を、CHIRALPAK(登録商標)AD20μM 250×110mmカラムを用いたSFCで、n−ヘプタン/2−プロパノール/ジエチルアミン(60/40/0.1)を溶出液として用い、流量570mL/分、25℃にて精製した。54.1gの粗製物質から、第1溶出鏡像異性体(R=4.5分、26.7g、>99.9%e.e.)及び第2溶出異性体(R=8.5〜8.6分、23.9g、99.2%e.e.)が分離された。
工程5;tert−ブチル((3−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ペンチル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート
炭酸カリウム(0.566g、4.10mmol)をtert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメート(第1溶出異性体から誘導、0.614g、2.05mmol)のアセトニトリル溶液(6mL)に添加した。反応混合物を周囲温度で10分間撹拌し、2−(5−ブロモペンチル)−1,3−ジオキソラン(0.549g、2.46mmol)を添加した。反応混合物を60℃で20時間加熱した。反応混合物を放置冷却し、水及びDCMで希釈した。混合物を疎水性フリットに通し、有機相を減圧留去した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにて100%iso−ヘキサン〜10%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を無色の油として得た(0.503g、56%)。
H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.34−7.13(m,6H);6.81−6.76(m,3H);5.85(br s,1H);5.10(br s,1H);4.86(t,J=4.8Hz,1H);3.97−3.83(m,6H);1.78−1.66(m,4H);1.50−1.44(m,4H),1.30(s,9H)。
工程6;(3−((6,6−ジメトキシへキシル)オキシ)フェニル)(フェニル)メタンアミン
tert−ブチル((3−((5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ペンチル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(0.483g、1.10mmol)のメタノール溶液(4mL)に、塩化水素のジオキサン溶液(4M、4mL、16mmol)を添加した。反応を周囲温度で7時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をSCX−2カートリッジに付した。カートリッジをメタノール(カラム容量の8倍)、続いてアンモニア/メタノールで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧留去して、表題化合物を無色の油として得た(0.322g、85%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.38−7.18(m,6H);6.94−6.92(m,2H);6.73−6.73(m,1H);5.17(s,1H);4.38(t,J=5.6Hz,1H);3.93(t,J=6.4Hz,2H);3.32(s,6H);1.80−1.73(m,4H);1.65−1.60(m,2H);1.49−1.40(m,4H)。
工程7;(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバメート(化合物41B)
表題化合物は、実施例1の工程5、6及び7を用いて調製した。
キラル実施例2
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバメート(化合物42B)
表題化合物は、キラル実施例1の記載と同様に工程4から得た第2溶出異性体を工程5に使用して調製した。
キラル実施例3
(3R)−3−((((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物43B)
表題化合物は、実施例24と同様に、キラル実施例1を(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
キラル実施例4
(3R)−3−((((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)−カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム(化合物44B)
表題化合物は、実施例24と同様に、キラル実施例2を(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)−(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
キラル実施例5
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物45B)
工程1;3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル4−(ヒドロキシメチル)ベンゾエート
撹拌した4−ヒドロキシメチル安息香酸(3.33g、21.9mmol)のDMF溶液(100mL)に、炭酸カリウム(5.67g、41.04mmol)、続いて2−(3−ブロモプロピル)−1,3−ジオキソラン(3.0g、19.9mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び2回の塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧留去した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにて100%iso−ヘキサン〜100%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製して、表題化合物を無色の油として得た(2.55g、48%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.06−7.98(m,2H);7.44(d,J=8.0Hz,2H);4.96−4.88(m,1H);4.77(d,J=4.0Hz,2H);4.36(t,J=6.4Hz,2H);4.02−3.94(m,2H);3.92−3.81(m,2H);1.96−1.80(m,4H)。
工程2;3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル4−((3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート
表題化合物は、実施例22工程2の記載と同様に、3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル4−(ヒドロキシメチル)ベンゾエート及びtert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメート(キラル実施例1工程4から得た第1溶出異性体)をそれぞれ(4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)フェニル)メタノール及び3−ヒドロキシベンゾフェノンの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.04−8.02(m,2H);7.47−7.45(m,2H);7.33−7.21(m,6H);6.88−6.84(m,3H);5.87(br s,1H);5.15(br s,1H);5.08(s,2H);4.95−4.93(m,1H);4.38−4.35(m,2H);4.10−3.97(m,2H);3.88−3.85(m,2H);1.94−1.90(m,2H);1.86−1.83(m,2H),1.30(s,9H)。
工程3;3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル4−((3−(アミノ(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート塩酸塩
塩化水素のジオキサン溶液(4.0M、6mL、24mmol)を3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル4−((3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)−メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(0.756g、1.38mmol)に添加し、得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た(0.750g、100%)。
工程4;4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物45B)
表題化合物は、実施例1の工程5、6及び7の記載と同様に調製した。
キラル実施例6
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物46B)
表題化合物は、キラル実施例5の記載と同様に、工程2においてtert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメート(キラル実施例1工程4の第2溶出異性体)をtert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメート(キラル実施例1工程4の第1溶出異性体)を用いて調製した。
キラル実施例5又はキラル実施例6において重要な中間体Aを調製する別の方法を以下に詳述した。以下の例は、キラル実施例1工程4から誘導された第2溶出異性体の使用を詳述する。
工程1;メチル4−((3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート
表題化合物は、実施例106工程4の記載と同様に、キラル実施例1工程4の第2溶出異性体をtert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.04(d,J=8.2Hz,2H);7.46(d,J=8.2Hz,2H);7.34−7.20(m,6H);6.90−6.81(m,3H);5.87(s,1H);5.13(s,1H);5.07(s,2H);3.92(s,3H);1.44(s,9H)。
工程2;4−((3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)メチル)−フェノキシ)メチル)安息香酸
表題化合物は、実施例81工程7の記載と同様に、メチル4−((3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)メチル)フェノキシ)−メチル)ベンゾエートをメチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエートの代わりに用いて調製した。
H NMR(DMSO−d):δ 7.94(3H,m),7.54(2H,d,J=7.97Hz),7.43(1H,d,J=7.98Hz),7.37−7.15(5H,m),7.02(1H,s),6.96−6.84(2H,m),5.79(1H,d,J=9.68Hz),5.16(2H,s),1.39(9H,s)。
工程3;3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル4−((3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート
表題化合物は、4−((3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)安息香酸及び2−(3−クロロプロピル)−1,3−ジオキソランから、キラル実施例5工程1の方法に従って調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.04−8.02(m,2H);7.47−7.45(m,2H);7.33−7.21(m,6H);6.88−6.84(m,3H);5.87(br s,1H);5.15(br s,1H);5.08(s,2H);4.95−4.93(m,1H);4.38−4.35(m,2H);4.10−3.97(m,2H);3.88−3.85(m,2H);1.94−1.90(m,2H);1.86−1.83(m,2H),1.30(s,9H)。
以下の化合物を、tert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメートの第2溶出異性体から出発し、工程1において適切なアルキル化剤を用いる別の合成を用いて調製した。
キラル実施例7
5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)−カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート(化合物53C)
表題化合物は、化合物9Cの記載と同様であるが、キラル実施例1工程4で得られた第2溶出異性体から出発して調製した。
キラル実施例8
5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)−カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート(化合物54C)
表題化合物は、化合物9Cの記載と同様であるが、キラル実施例1工程4で得られた第1溶出異性体から出発して調製した。
キラル実施例9
6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート(化合物55C)
表題化合物は、実施例59の記載と同様であるが、キラル実施例1工程4で得られた第2溶出異性体から出発して調製した。
キラル実施例10
6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート(化合物56C)
表題化合物は、実施例59の記載と同様であるが、キラル実施例1工程4で得られた第1溶出異性体から出発して調製した。
キラル実施例11
(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)プロピル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)−フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(化合物57C)
工程1;4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)安息香酸
表題化合物は、実施例79工程4〜7の記載と同様であるが、工程4においてキラル実施例1工程4で得られた第2溶出異性体をラセミ体のtert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
工程2;(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((3,3−ジエトキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート
撹拌した4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)安息香酸(0.300g、0.57mmol)のDMF溶液(2.5mL)に、HATU(0.262g、0.69mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.250mL、1.43mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。1−アミノ−3,3−ジエトキシプロパン(0.139mL、0.86mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水(×2)で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで染色し、濾過し、溶媒を減圧留去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて100%iso−ヘキサン〜100%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得て(0.347g、99%)、次の工程に直接使用した。
工程3;(R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)プロピル)カルバモイル)−ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート
表題化合物は、実施例1工程6及び工程7の記載と同様に調製した。
以下の化合物を、キラル実施例11と同様に、工程2において適切なアミンを用いて調製した。
化合物59C、60C、61C、65C及び66Cのアミンは、以下に詳述するように調製した(化合物60Cのアミンで例示);
N−ベンジルメチルアミン(1当量)、2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキサラン(1.5当量)及び炭酸カリウム(1.5当量)のアセトニトリル溶液(0.4M)を80℃で24時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を、SCX−2カートリッジを用いたロマトグラフィーによって精製した。この物質を(R)−5−(2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンの合成で記載した手順に用いた。
化合物62Cのアミンは、実施例54工程1の手順に従ってtrans−4−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸を2−(3−クロロプロピル)−1,3−ジオキソランでアルキル化した後、実施例81工程5の手順に従って保護基を外すことによって調製した。
化合物63Cのアミンは、(S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メトキシ−4−オキソ酪酸及び2,2−ジメトキシ−N−メチルエタンアミンをキラル実施例11工程2の手順に従ってカップリングした後、実施例81工程5の手順に従って保護基を外すことによって調製した。
以下の化合物を、キラル実施例11と類似の方法で、ただし工程2において適切なアルコール(60℃に加熱)を用いて調製した。
化合物67Cの調製に必要なアルコールは、中国特許公開第101153000号(2008年4月2日)の記載に従って調製した。
化合物68C及び69Cの調製に必要なアルコールは、必要なアミン及びヒドロキシ酢酸から調製した。
化合物70C及び71Cの調製に必要なアルコールは、必要なアルコール及びヒドロキシ酢酸から調製した。
化合物72C及び73Cの調製に必要なアルコールは、エチレングリコール及び必要な臭化物から調製した。
キラル実施例12
3−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)−フェノキシ)プロピル4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンゾエート(化合物75C)
工程1;3−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)メチル)−フェノキシ)プロピルベンゾエート
表題化合物は、実施例22工程3の記載と同様に、3−ヒドロキシプロピルベンゾエート(Organic&Biomolecular Chemistry,8(24),5505−5510;2010の概説に従って調製)及びtert−ブチル((3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチル)カルバメート(キラル実施例1工程4の第2溶出異性体から誘導)をそれぞれ(4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)フェニル)メタノール及び3−ヒドロキシベンゾフェノンの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.03(d,J=7.7Hz,2H);7.60−7.52(m,1H);7.48−7.40(m,2H);7.35−7.19(m,6H);6.85−6.76(m,3H);5.86(s,1H);5.13(s,1H);4.54−4.47(m,2H);4.16−4.05(m,2H);2.29−2.19(m,2H);1.43(s,9H)。
工程2;3−(3−(アミノ(フェニル)メチル)フェノキシ)プロピルベンゾエート塩酸塩
塩化水素のジオキサン溶液(4M、3.30mL、13.2mmol)を3−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)メチル)フェノキシ)プロピルベンゾエート(0.359g、0.78mmol)に添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た(0.271g、88%)。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 8.95(s,3H);7.98(d,J=7.7Hz,2H);7.71−7.63(m,1H);7.52(dd,J=15.3,7.6Hz,4H);7.46−7.29(m,4H);7.17(s,1H);7.05(d,J=7.7Hz,1H);6.96(d,J=8.3Hz,1H);5.60(s,1H);4.47−4.40(m,2H);4.18−4.11(m,2H);2.24−2.16(m,2H)。
工程3;3−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)プロピルベンゾエート
表題化合物は、実施例1工程5の記載と同様に、3−(3−(アミノ(フェニル)メチル)フェノキシ)プロピルベンゾエート塩酸塩を(3−(8−(1,3−ジオキソラン−2−イル)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)メタンアミンの代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.05−8.00(m,2H);7.60−7.53(m,1H);7.48−7.40(m,2H);7.37−7.29(m,2H);7.28−7.18(m,4H);6.88−6.78(m,3H);5.91(s,1H);5.31(s,1H);4.72(s,1H);4.54−4.47(m,2H);4.16−4.06(m,2H);3.20(s,1H);2.93−2.63(s,4H);2.28−2.19(m,2H);2.03−1.48(br,6H)。
工程4;(R)−キヌクリジン−3−イル((3−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメート
撹拌した3−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ) プロピルベンゾエート(0.370g、0.72mmol)のメタノール溶液(3.6mL)に、水酸化リチウム一水和物(0.060g、1.44mmol)の水溶液(1.2mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。さらなる水酸化リチウム一水和物(0.060g、1.44mmol)を添加し、反応を室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を40℃で3.5時間加熱し、放置冷却した。溶媒を減圧蒸留し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた有機抽出物を10%炭酸カリウム水溶液(×2)、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た(0.275g、93%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.38−7.20(m,6H);6.83(t,J=8.5Hz,3H);5.91(s,1H);5.30(s,1H);4.72(s,1H);4.16−4.06(m,2H);3.83(t,J=5.8Hz,2H);3.19(s,1H);2.94−2.62(m,4H);2.04−1.96(m,2H);1.90−1.32(m,7H)。
工程5;3−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ) プロピル4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)ベンゾエート
表題化合物は、キラル実施例11工程2の記載と同様に、(R)−キヌクリジン−3−イル((3−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)−(フェニル)メチル)カルバメート及び4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−安息香酸をそれぞれ4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)安息香酸及び1−アミノ−3,3−ジエトキシプロパンの代わりに用いて調製した。
工程6;3−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ) プロピル4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンゾエート(化合物75C)
表題化合物は、実施例1工程6及び7の記載と同様に調製した。
キラル実施例13
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−(2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)エチル)ベンゾエート(化合物76C)
表題化合物は、キラル実施例5の記載と同様に、4−(2−ヒドロキシエチル)安息香酸を4−ヒドロキシメチル安息香酸の代わりに用い、工程1においてtert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメート(キラル実施例1工程4の第2溶出異性体)を用いて調製した。
キラル実施例14
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−(5−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾエート(化合物77C)
工程1;3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル4−シアノベンゾエート
表題化合物は、キラル実施例4工程1の記載と同様に、4−シアノ安息香酸を4−ヒドロキシメチル安息香酸の代わりに用いて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.16−8.12(m,2H);7.77−7.73(m,2H);4.97−4.89(m,1H);4.44−4.36(m,2H);4.04−3.83(m,4H);1.97−1.88(m,2H);1.86−1.79(m,2H)。
工程2;3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル4−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゾエート
3−(1,3−ジオキソラン−2−イル) プロピル4−シアノベンゾエート(1.00g、4.38mmol)のエタノール溶液(5mL)に、ヒドロキシルアミン(50%水溶液、5mL)を添加し、混合物を80℃で4時間加熱した。反応を飽和塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。この物質をさらに精製することなく直接次工程に使用した。
工程3;メチル2−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−(フェニル)メチル)フェノキシ)アセタート
表題化合物は、実施例79工程4の記載と同様に、キラル実施例1工程4の第2溶出異性体をtert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
工程4;2−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−(フェニル)メチル)フェノキシ)酢酸
表題化合物は、実施例79工程7の記載と同様に、メチル2−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)メチル)フェノキシ)−アセタート酸をメチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエートの代わりに用いて調製した。
工程5;3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル4−(5−((3−(((tert−ブトキシカルボニル)−アミノ)(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾエート
2−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)−メチル)フェノキシ)酢酸(0.087g、0.34mmol)及び3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル4−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゾエート(0.10g、0.28mmol)のアセトニトリル溶液(1mL)に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(0.087g、0.42mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物をピリジンで希釈し、150℃で30分間マイクロ波加熱した。反応を飽和塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。物質をさらに精製することなく直接次工程に使用した(0.142g、87%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.16(s,4H);7.40−7.33(m,6H);7.00−6.88(m,3H);5.35−5.26(m,2H);4.97−4.92(m,1H);4.45−4.35(m,2H);4.04−3.93(m,2H);3.93−3.83(m,2H);2.01−1.81(m,4H);1.43(s,9H)。
工程6;3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル4−(5−((3−(アミノ(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾエート塩酸塩
塩化水素のジオキサン溶液(4.0M、5mL、24mmol)を3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル4−(5−((3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)−メチル)フェノキシ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾエート(0.237g、0.41mmol)に添加し、得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た(0.212g、100%)。
H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 9.05(s,3H);8.18−8.07(m,4H);7.50(d,J=7.6Hz,2H);7.42−7.30(m,5H);7.15(d,J=7.8Hz,1H);7.10(dd,J=8.3,2.6Hz,1H);5.71−5.53(m,3H);4.86−4.81(m,1H);4.35−4.27(m,2H);3.91−3.81(m,2H);3.79−3.73(m,2H);1.86−1.68(m,4H)。
工程7;4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−(5−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾエート(化合物77C)
表題化合物は、実施例1の工程5、6及び7を用いて調製した。
キラル実施例15
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)−カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化合物78C)
工程1;ベンジル4−((3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
撹拌したtert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメート(キラル実施例1工程4の第2溶出異性体、1.00g、3.34mmol)のDMF溶液(15mL)に炭酸カリウム(0.554g、4.01mmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、ベンジル4−((トシルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(1),380−382;2010に従って調製、1.48g、3.67mmol)を添加した。反応混合物を60℃で2日間、続いて80℃で5日間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩水(×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて、100%iso−ヘキサン〜50%酢酸エチル/iso−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た(1.12g、63%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.40−7.18(m,11H);6.82(d,J=7.7Hz,1H);6.79−6.73(m,2H);5.86(s,1H);5.13(s,3H);4.23(s,2H);3.76(d,J=6.3Hz,2H);2.81(m,2H);1.99−1.89(m,1H);1.82(d,J=13.1Hz,2H);1.44(s,9H);1.33−1.22(m,2H)。
工程2;tert−ブチル(フェニル(3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)フェニル)メチル)カルバメート
撹拌したベンジル4−((3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.12g、2.11mmol)のエタノール溶液(10mL)に、10%のパラジウム担持木炭(0.22g)及び1−メチル1,4−シクロヘキサジエン(1.18mL、10.55mmol)を添加した。反応混合物を80℃で7時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、フィルターパッドをさらなるエタノールで洗浄した。濾液を減圧留去し、表題化合物を得た(0.716g、85%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.38−7.17(m,6H);6.82−6.73(m,3H);5.86(s,1H);5.15(s,1H);3.78−3.68(m,2H);3.13(d,J=12.3Hz,2H);2.65(td,J=12.1,2.5Hz,2H);1.96−1.78(m,5H);1.33−1.18(m,9H)(交換可能は観察されなかった)
工程3;3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル4−((4−((3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(フェニル)メチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート
撹拌したtert−ブチル(フェニル(3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)フェニル)メチル)カルバメート(0.335g、0.84mmol)及び3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル4−ホルミルベンゾエート(0.706g、2.67mmol)のDCM溶液(5mL)にトリアセトキシ水素化ホウ素(0.213g、1.01mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をiso−ヘキサン/ジエチルエーテル(3:1)で倍散し、表題化合物を得た(0.286g、0.44mmol)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.98(d,J=8.0Hz,2H);7.39(d,J=8.0Hz,2H);7.35−7.16(m,6H);6.83−6.73(m,3H);5.86(s,1H);5.13(s,1H);4.96−4.91(m,1H);4.40−4.32(m,2H);4.00−3.95(m,2H);3.90−3.84(m,2H);3.76(d,J=5.8Hz,2H);3.55(s,2H);2.89(d,J=11.1Hz,2H);2.05−1.97(m,2H);1.97−1.77(m,7H);1.63−1.19(m,11H)。
工程4;4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化合物78C)
表題化合物は、キラル実施例5工程3及び4の記載と同様に調製した。
以下の化合物を、tert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメートの第1溶出異性体(キラル実施例1工程4)を用いて上記のように調製した。
キラル実施例16
2−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)エチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物79C)
表題化合物は、化合物73Cの記載と同様に、tert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメートの第1溶出異性体を用いて調製した。
キラル実施例17
4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物80C)
表題化合物は、化合物8Cの記載と同様に、tert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)−(フェニル)メチルカルバメートの第1溶出異性体を用いて調製した。
キラル実施例18
2−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エトキシ)エチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物81C)
表題化合物は、化合物72Cの記載と同様に、tert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメートの第1溶出異性体を用いて調製した。
キラル実施例19
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−クロロ−4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物82C)
表題化合物は、化合物47Cの記載と同様に、tert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメートの第1溶出異性体を用いて調製した。
キラル実施例20
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−フルオロ−4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート(化合物83C)
表題化合物は、化合物48Cの記載と同様に、tert−ブチル(3−ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチルカルバメートの第1溶出異性体を用いて調製した。































凡例
*NMR
s=一重線;d=二重線;t=三重線;q=四重線;dd=二重線の二重線;m=多重線;br=ブロード
生物学的特性決定
実施例83
M3受容体放射性リガンド結合アッセイ
ヒトM3受容体メンブレン(15μg/ウェル)(Perkin Elmerより)を0.52nMスコポールアミンメチルクロリド、[N−メチル−3H]の試験化合物あり又はなしで、又は非特異的結合の測定のための飽和濃度のアトロピン(5μM)でインキュベートした。アッセイは、96ウェルのポリプロピレンプレートで、容量250μlにて実施した。使用したアッセイバッファーは50mMトリス塩酸、154mM NaClであった(pH7.4)。DMSOの最終アッセイ濃度は0.5%(v/v)であった。プレートをシールし、オービタルシェーカー(低速)上で室温にて2時間インキュベートした。メンブレンを、0.5%ポリエチレンイミン(v/v)で前処理した96ウェルのユニフィルターGF/Cフィルタープレートに採取し、フィルターマニホールドを用いて、200μlのアッセイバッファーで4回洗浄した。プレートを乾燥した後、50μlのmicroscint−0を添加し、シールした後、Trilux Microbetaシンチレーションカウンタで読み取った。非線形曲線当てはめプログラムを用いて、競合曲線からIC50値を求めた。Ki値を、Cheng−Prusoff方程式によりIC50値から計算した。
試験化合物のKi値は10nM未満であった。
実施例84
β2アドレノレセプター放射性結合アッセイ
ヒトβアドレノレセプターメンブレン(7.5μg/ウェル)(Perkin Elmerより)を、0.3nM 125−Iシアノピンドロールの試験化合物あり又はなしで、又は非特異的結合の測定のための飽和濃度のs−プロプラノロール(2μM)でインキュベートした。アッセイは、96ウェルのポリプロピレンプレートで、容量200μlにて実施した。使用したアッセイバッファーは25mM HEPES、0.5%BSA(w/v)、1mM EDTA、0.02%アスコルビン酸(v/v)であった(pH7.4)。DMSOの最終アッセイ濃度は0.5%(v/v)であった。プレートをシールし、オービタルシェーカー(低速)上で室温にて1時間インキュベートした。メンブレンを、0.5%ポリエチレンイミン(v/v)で前処理した96ウェルのユニフィルターGF/Cフィルタープレートに採取し、フィルターマニホールドを用いて、10mM HEPES及び500mM NaClを含有する200μlの洗浄バッファーで6回洗浄した。プレートを乾燥した後、50μlのmicroscint−0を添加し、シールした後、Trilux Microbetaシンチレーションカウンタで読み取った。非線形曲線当てはめプログラムを用いて、競合曲線からIC50値を求めた。Ki値を、Cheng−Prusoff方程式によりIC50値から計算した。
試験化合物のKi値は5nM未満であった。

Claims (19)

  1. 一般式Iの化合物、
    (式中、
    Qは、式Q1、Q2、Q3、Q4、Q5又はQ6の基であり、
    ZはH又はOHであり;
    Yは式

    又は
    Y1
    の二価基であるY’及びY1から選択され、

    式中、
    A1及びA2は独立して存在しないか又は(C〜C12)アルキレン、(C〜C)シクロアルキレン及び(C〜C)ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択されて任意選択的に(C〜C)アルキル、(C〜C)アリールアルキル及び(C〜C)ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
    Bは存在しないか又は(C〜C)シクロアルキレン、(C〜C)ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか又は式B1の基であって
    任意選択的にハロゲン、ニトリル、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ及び(C〜C)アリールアルキルから選択される1つ以上の基によって置換されており;
    Cは存在しないか又は−O−、−CO−、−OC(O)−、C(OO)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−N(R)−、−N(CO)R−、−N(CO)NHR−、N(SO)R− からなる群から選択されるか又は以下の基C1〜C18の1つであり、
    式中、RはHであるか又は直鎖若しくは分枝鎖(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、アリール、(C〜C)アリールアルキル、(C〜C)アルコキシ(C〜C)アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され、Rは(C〜C)アルコキシカルボニルであり;
    Dは存在しないか又は(C〜C12)アルキレン、−C(CH−、アリーレン、(C〜C12)アルケニレン、ヘテロアリーレン、(C〜C)ヘテロシクロアルキレン及び(C〜C)アルキニレンからなる群から選択され;
    nは0又は1〜3の整数であり;
    Eは存在しないか又は−O−、−NR7−、−OC(O)−及び−S−から選択され;
    Gはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO、−CN、−CON(R、−NH、−NHCOR、−CO、(C〜C10)アルキルスルファニル、(C〜C10)アルキルスルフィニル、(C〜C10)アルキルスルホニル、(C〜C10)アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール及び(C〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基によって選択されており;
    及びRは独立してHであるか又は(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C〜C)アルキル、ヘテロアリール(C〜C)アルキル及び(C〜C)シクロアルキル(C〜C)アルキルからなる群から選択され、任意選択的に1つ以上のハロゲン原子又は(C〜C)アルキル基で置換されている、又はR及びRはこれらが結合する炭素原子と合一して(C〜C)シクロアルキル基を形成してもよく(その際、R及びRは同時にHではない);
    Mは−O−又は−N(R)−であり;
    はHであるか又は(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
    は式J1、J2、J3、J4又はJ5の基であり、
    は式Kの基であり、
    式中、pは0又は1〜4の整数であり;qは0又は1〜4の整数であり;
    Pは存在しないか又はO、S、SO、SO、CO、NR CH=CH、N(R)SO、N(R)COO、N(R)C(O)、SON(R)、CO(O)N(R)及びC(O)N(R)からなる二価基から選択され;;
    WはH、(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO、−CN、−CON(R、−NH、−NHCOR、−CO、(C〜C10)アルキルスルファニル、(C〜C10)アルキルスルフィニル、(C〜C10)アルキルスルホニル、(C〜C10)アルキル及び(C〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
    は生理学的に許容可能なアニオンであり;
    はHであるか又は(C〜C10)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C)アルキニル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)シクロアルキル(C〜C)アルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO、−CN、−CONH、−COOH、(C〜C10)アルコキシカルボニル、(C〜C10)アルキルスルファニル、(C〜C10)アルキルスルフィニル、(C〜C10)アルキルスルホニル、(C〜C10)アルキル及び(C〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている);
    及びこれらの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
  2. 請求項1に記載の化合物であって、式中、Bは存在しないか又は(C〜C)シクロアルキレン、(C〜C)ヘテロシクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され;Cは存在しないか又は−O−、−CO−、−OC(O)−、−C(OO)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−,及び−N(R)−からなる群から選択され、式中、RはHであるか又は(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;Gはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的に、ハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO、−CN、−CON(R、−NH、−NHCOR、−CO、(C〜C10)アルキルスルファニル、(C〜C10)アルキルスルフィニル、(C〜C10)アルキルスルホニル、(C〜C10)アルキル及び(C〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、式中、Q、Z、A1、A2、D、E、G、R、R、M、R及びRは請求項1の定義による、化合物。
  3. 請求項2に記載の化合物であって、式中、QはQ1であり、
    Zは−OHであり、A1は存在しないか又は(C〜C)ヘテロシクロアルキレン及び(C〜C12)アルキレンからなる群から選択され、A2は存在しないか又は(C〜C)アルキレンであり、Bは存在しないか又はアリーレンであり、Cは存在せず、Dは存在しないか又は(C〜C12)アルキレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンからなる群から選択され、Eは存在しないか又は−O−であり、Gは任意選択的に1つ以上のハロゲン原子で置換されたアリーレンである、化合物。
  4. 請求項3に記載の化合物であって、式中、A1は存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンからなる群から選択され、A2は存在しないか又はメチレン及びオキサジアゾレンからなる群から選択され、Bはフェニレン及びシクロヘキシレンからなる群から選択されるか又は存在せず、Cは存在せず、Dは存在しないか又メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、フェニレン及びオキサジアゾレンから選択され;Gはフルオロ−ビフェニレン及びフェニレンからなる群から選択される、化合物。
  5. 請求項4に記載の化合物であって、式中、A1はエチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンからなる群から選択され、Dは存在せず、RはHであり、Rはフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、フルオロフェニル及びチオフェニルからなる群から選択され、Mは−N(H)−であり、Rは式J1
    又はJ3
    又はJ4
    又はJ5の基であり、
    式中、Rは式Kの基であり、pは0又は1であり、Pは存在しないか又はCOであり、qは存在しないか又は1であり、WはHであるか又は(C〜C)アルキル及びアリールからなる群から選択される、化合物。
  6. 請求項2に記載の化合物であって、QはQ3であり、
    ZはHであり、A1は存在しないか又は(C〜C12)アルキレンであり、A2は存在せず、Bは存在せず、Cは存在せず、Dは存在しないか又は(C〜C12)アルキレンであり、Eは−O−であり、Gはアリーレンである、化合物。
  7. 請求項6に記載の化合物であって、式中、A1は存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンからなる群から選択され、A2は存在せず、Bは存在せず、Cは存在せず、Dは存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンから選択され;Gはフェニレンである、化合物。
  8. 請求項1に記載の化合物であって、式中、R及びRは独立してHであるか又は(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C〜C)アルキル、ヘテロアリール(C〜C)アルキル及び(C〜C)シクロアルキル(C〜C)アルキルからなる群から選択され、任意選択的に1つ以上のハロゲン原子又は(C〜C)アルキル基によって置換されている、又はR及びRはこれらが結合する炭素原子と合一して(C〜C)シクロアルキル基を形成してもよく(その際、R及びRは同時にHではない);Mは−O−又は−N(R)−であり;RはHであるか又は(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;Rは式J1、J2、J3、J4又はJ5の基であり、
    は式Kの基であり、
    式中、pは0又は1〜4の整数であり;qは0又は1〜4の整数であり;Pは存在しないか又は−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−、−N(R)−、−CH=CH−、−N(R)S(O)−、−N(R)CO(O)−、−N(R)C(O)−、−SON(R)−、CO(O)N(R)−及び−C(O)N(R)−からなる群から選択され;Wは(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO、−CN、−CON(R、−NH、−NHCOR、−CO、(C〜C10)アルキルスルファニル、(C〜C10)アルキルスルフィニル、(C〜C10)アルキルスルホニル、(C〜C10)アルキル及び(C〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;RはH、(C〜C10)アルキル、(C〜C)ハロアルキル、(C〜C)シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され;G、Y、Z及びQは請求項1の定義による、化合物。
  9. 請求項8に記載の化合物であって、式中、R及びRは独立してHであるか又は(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択的に1つ以上のハロゲン原子又は(C〜C)アルキル基で置換されているか、又はR及びRはこれらが結合する炭素原子と合一して(C〜C)シクロアルキル基を形成してもよく(その際、R及びRは同時にHではない);Mは−N(R)−であり;RはHであり;Rは式J1
    又はJ3
    又はJ4の基であり、
    式中、Rは式Kの基であり、式中、pは0であり、Pは存在せず、qは1であり、WはHであるか又は(C〜C)アルキル及びアリールからなる群から選択される、化合物。
  10. 請求項9に記載の化合物であって、式中、WはH又はフェニルであり;RはHであり、Rはフェニル、ビフェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル及びフルオロフェニルからなる群から選択され;Mは
    −N(H)−であり;Rはキヌクリジニル、ベンジルピペリジニル、メチルピペリジニル、ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル及びアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタニルからなる群から選択される、化合物。
  11. 請求項1に記載の化合物であって、式中、Qは式Q1、Q2、Q3、Q4、Q5又はQ6の基であり、ZはH又はOHであり;Y1は次式の基であり、
    Y1
    式中、 A1は(C〜C12)アルキレンであり;Cは存在しないか又は−O−、−CO−、−OC(O)− からなる群から選択されるか又は式C1〜C18の基であり、式中、RはHであるか又は直鎖若しくは分枝鎖(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、アリール、(C〜C)アリールアルキル、(C〜C)アルコキシ(C〜C)アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され、Rは(C〜C)アルコキシカルボニルであり;Bは存在しないか又は(C〜C)シクロアルキレン及びアリーレンからなる群から選択され;Dは存在しないか又は(C〜C12)アルキレン、−C(CH−、ヘテロアリーレン及びアリーレンからなる群から選択され;nは0又は1〜2の整数であり;Eは−O−であり;Gはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的にハロゲン原子、−OH、オキソ(=O)、−SH、−NO、−CN、−CON(R、−NH、−NHCOR、−CO、(C〜C10)アルキルスルファニル、(C〜C10)アルキルスルフィニル、(C〜C10)アルキルスルホニル、(C〜C10)アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール及び(C〜C10)アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;R、R、M及びRは請求項1の定義による、化合物。
  12. 請求項11に記載の化合物であって、式中、A1はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びへキシレンからなる群から選択され;Cは存在しないか又は−O−、−CO−、−OC(O)−、C11、C13、C14、C16、C17、C18からなる群から選択され、式中、RはHであるか又はメチル、エチル及びイソプロピル及びC15(式中、nは0又は1であり、Rはエトキシカルボニルである)からなる群から選択され、;Bは存在しないか又はフェニレン、ピペリジニレン、シクロプロピレン、シクロヘキシレン、ピリジンジイル、フランジイル、オキサゾールジイルから選択され、任意選択的に1つ以上のハロゲンで置換されており;Dは存在しないか又はメチレン、−C(CH−、フェニレン及びオキサジアゾリレンから選択され;nは0又は1〜2の整数であり;Eは−O−であり;Gはフェニレン及びビフェニレンから選択され、任意選択的にフッ素、フェニル及び2−チオフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、化合物。
  13. 請求項1に記載の化合物であって、(R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(8−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)オクチルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(7−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘプチルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(5−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ペンチルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    1−ベンジルピペリジン−4−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    1−メチルピペリジン−4−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(4−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(チオフェン−2−イル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イルビフェニル−4−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(ナフタレン−1−イル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イルビフェニル−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(ピリジン−2−イル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3,5−ジフルオロフェニル)(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3,4,5−ジフルオロフェニル)(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)メチルカルバメート
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(o−トリル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(m−トリル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(p−トリル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(4−ジフルオロフェニル)(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−フルオロフェニル)(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−クロロフェニル)(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(シクロヘキシル(3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(チオフェン−2−イル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(チオフェン−3−イル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(4−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    (3R)−3−((3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバモイルオキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(3−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート ホルメート;
    (3R)−3−((((3−((4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((3−クロロフェニル)(3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((3−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(2−クロロ−3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((2,6−ジフルオロ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((2−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (3R)−3−((((2−クロロ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((2,6−ジフルオロ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((2−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メチルフェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−5−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (3R)−3−((((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−5−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(9−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ノニルオキシ)−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    (3R)−3−((((3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−フェノキシエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((3−((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((3−((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−フェノキシエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−フルオロフェニル)(3−(6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ヘキシルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
    (3R)−3−((((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(4−フェニルブチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−フルオロフェニル)(3−(3−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)メチルカルバメート;
    (3R)−3−((((3−フルオロフェニル)(3−((3−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル)オキシ)フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((3−((4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−((4’−(2−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)ビフェニル−3−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(4−(3−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)プロピルカルバモイル)ベンジルオキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    (3R)−3−((((3−((4−((3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)プロピル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    5−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ペンチル4−((3−(フェニル(((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)へキシル4−((3−(フェニル(((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    7−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘプチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)ベンジル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)フェニル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    (3R)−3−((((3−((4−(1−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)カルボニル)シクロプロピル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(2−(3’−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)エトキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル(3−(2−(3’−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)エトキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバメート;
    6−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)へキシル2−(3−(フェニル(((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニルアミノ)メチル)フェノキシ)アセタート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (3R)−3−((((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート;
    5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル2−メチル−2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)プロパノエート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−メチル−2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)プロパノエート;
    5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル2,2−ジメチル−3−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)プロパノエート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル1−(2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセチル)ピペリジン−4−カルボキシレート;
    4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−4−メチルフェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−ブロモ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((2−ブロモ−3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3’−フルオロ−5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (3R)−3−(((シクロヘキシル(3−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(チオフェン−2−イル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((3−フルオロフェニル)(3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((3−((6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル)オキシ)フェニル)(チオフェン−3−イル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((3−((4−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((3−((7−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘプチル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((3−((7−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘプチル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(3−フェニル プロピル)キヌクリジン−1−イウム;
    (3R)−3−((((3−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)キヌクリジン−1−イウム;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル1−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)フェニル)シクロペンタンカルボキシレート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル1−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−メチル−2−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)フェニル)プロパノエート;
    8−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)オクチル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート;
    9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート;
    7−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ヘプチル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート;
    6−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート;
    5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート;
    4−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)カルバモイル)ベンジル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート;
    4−(N−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)スルファモイル)ベンジル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート;
    4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンゾエート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンズアミド)メチル)ベンゾエート;
    (2S)−4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル3−フェニル−2−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンズアミド)プロパノエート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−((3−(4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)ピリジン−3−イル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−フルオロフェニル)(5−((9−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ノニル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバメート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−クロロ−4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−フルオロ−4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル6−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチナート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル5−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)フラン−2−カルボキシレート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−4−カルボキシレート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル3−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート;
    5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート;
    5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート;
    5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)へキシル2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセタート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)プロピル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−(エチル(3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)プロピル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ) プロピル)(メチル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (R)−キヌクリジン−3−イル((3−((4−((3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ) プロピル)(イソプロピル)カルバモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)(フェニル)メチル)カルバメート;
    (1R,4R)−4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンズアミド)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート;
    (2S)−メチル4−((2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−オキソ−2−(4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンズアミド)ブタノエート;
    ((1R,4R)−4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)メチル4−((3−(フェニル(((キヌクリジン−4−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    2−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)アミノ)−2−オキソエチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    2−((3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ) プロピル)アミノ)−2−オキソエチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    2−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)−2−オキソエチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    2−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)−2−オキソエチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    2−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エトキシ)エチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    2−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)エチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    2−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ペンチル)オキシ)−2−オキソエチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    2−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エトキシ)エチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    2−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)エチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    3−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    3−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)プロピル4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンゾエート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−(2−(3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)エチル)ベンゾエート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−(5−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾエート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル4−((4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート;
    2−(4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブトキシ)エチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エチル)ベンジル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    2−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)エトキシ)エチル4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−クロロ−4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート;
    4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル2−フルオロ−4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾエート
    である、化合物。
  14. 請求項1〜13のうちいずれか一項に記載の式Iの化合物を、1つ以上の薬学的に許容可能なキャリア及び/又は賦形剤と共に含む医薬組成物。
  15. 気管支閉塞性又は炎症性疾患、好ましくは喘息又は慢性気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防及び/又は治療のための薬物のための、請求項1〜13のうちいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。
  16. 請求項1〜13のうちいずれか一項に記載の式Iの化合物と、コルチコステロイド、P38MAPキナーゼ阻害薬、IKK2阻害薬、HNE阻害薬、PDE4阻害薬、ロイコトリエン修飾薬、NSAID及び粘膜調節薬からなる群から選択される1つ以上の有効成分の組み合わせ。
  17. 吸入用粉末、噴射剤含有計量エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入用処方のような、吸入によって投与される請求項14に記載の医薬組成物。
  18. 単回又は複数回投与粉末吸入器、定量吸入器及びソフトミストネブライザーであってもよい、請求項17に記載の医薬組成物を含むデバイス。
  19. 本発明は、一般式XXXIVの化合物を、
    ラセミ混合物を鏡像異性的に純粋なカルボン酸で塩化(salification)することで得られる対応するジアステレオマー塩の結晶化によって、2種類の鏡像体で調製する方法にも関し、式中、E、G及びRは請求項1の定義による化合物。

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