JP2002525267A - アゼチジン誘導体、それらの製造およびそれらを含有する薬剤 - Google Patents

アゼチジン誘導体、それらの製造およびそれらを含有する薬剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（I）の化合物：式中、Ｒは鎖（Ａ）または（Ｂ）を表し；Ｒ1はメチルまたはエチルを表し；Ｒ2は場合により置換されてもよい芳香族または場合により置換されてもよいヘテロ芳香族のいずれかであり；Ｒ3およびＲ4は同一もしくは異なり、場合により置換されてもよい芳香族または場合により置換されてもよいヘテロ芳香族のいずれかであり；Ｒ'は水素原子または-CO-alk基を表す、それらの光学異性体、それらの塩、それらの製造およびそれらを含有する薬剤に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、式：
【０００２】
【化１１】
【０００３】 のアゼチジン誘導体、それらの光学異性体、それらの塩、それらの製造およびそ
れらを含有する薬剤に関する。
【０００４】 式（I）において、 Ｒは、鎖
【０００５】
【化１２】
【０００６】 を表し、 Ｒ1は、メチルまたはエチル基を表し、 Ｒ2は、フェニル、ナフチルまたはインデニルから選択される芳香族（これら
の芳香族は非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CO-alk
、ヒドロキシル、-COOR5、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル
スルファニル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、-NR6R7、-CO-NH-NR6R7、-N(alk
)COOR8、シアノ、-CONHR9、-CO-NR16R17、アルキルスルファニル、ヒドロキシア
ルキル、-O-alk-NR12R13もしくはアルキルチオアルキルの１以上で置換されてい
る）、あるいはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサ
ゾリル、クロマニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾチエニル
、インドリニル、イソクロマニル、イソキノリル、ピリジル、キノリル、1,2,3,
4-テトラヒドロイソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、チアゾリルまた
はチエニル環から選択されるヘテロ芳香族（これらのヘテロ芳香族は非置換であ
るか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、-COOR5、トリフルオロメチル、
トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、-NR6R7、-C
O-NH-NR6R7、シアノ、-CONHR9、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキルも
しくはアルキルチオアルキルで置換されることが可能である）のいずれかを表し
、 Ｒ3およびＲ4は同一もしくは異なり、フェニル、ナフチルまたはインデニルか
ら選択される芳香族（これらの芳香族は非置換であるか、またはハロゲン、アル
キル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、-CO-alk，シアノ、-COOR5、-CONR10R11、-CO-NH-R6R7、アルキルス
ルファニル、ヒドロキシアルキル、-alk-NR6R7またはアルキルチオアルキルの１
以上で置換されている）；あるいはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチ
エニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、2,3-ジヒ
ドロベンゾチエニル、フリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、キノ
リル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルまたはチエニル環から選
択されるヘテロ芳香族（これらのヘテロ芳香族は非置換であるか、またはハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、シアノ、-COOR5、-CO-NH-NR6R7、-CONR10R11、alk-NR6R7、アルキル
スルファニル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルチオアルキルで置換されてい
る）のいずれかを表し； Ｒ5は、１個以上のハロゲン原子により場合によっては置換されてもよいアル
キルまたはフェニルであり、 Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、水素原子またはアルキル、-COOalk、シ
クロアルキル、アルキルシクロアルキル、alk-O-alkもしくはヒドロキシアルキ
ル基を表すか、あるいはＲ6およびＲ7はそれらが結合している窒素原子と一緒に
、酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し、そ
してアルキル、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、CS-NHalk、-CO-alk-NR14R15、オ
キソ、ヒドロキシアルキル、alk-O-alkまたは-CO-NH2基の１以上により場合によ
り置換されてもよい3-ないし10-員の飽和もしくは不飽和単-もしくは二環式複素
環を形成し、 Ｒ8は、アルキル基を表し、 Ｒ9は、水素原子またはアルキル基、あるいはジアルキルアミノ、フェニル、
シクロアルキル（場合により-COOalkにより置換されてもよい）もしくは酸素、
硫黄および窒素から選択される１個以上のヘテロ原子を場合により含有し、そし
て１以上のアルキル基により場合により置換されてもよい3-ないし10-員の飽和
もしくは不飽和単-もしくは二環式複素環により置換されたアルキル基を表し、 Ｒ10およびＲ11は同一もしくは異なり、水素原子またはアルキル基を表すか、
あるいはＲ10およびＲ11はそれらが結合している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄
および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し、そしてアルキル
基により場合により置換されてもよい3-ないし10-員の飽和単-もしくは二環式複
素環を形成し、 Ｒ12およびＲ13は同一もしくは異なり、水素原子またはアルキルまたはシクロ
アルキル基を表すか、あるいはＲ12およびＲ13はそれらが結合している窒素原子
と一緒に、酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含
有し、そしてアルキル、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、CS-NHalkまたは-CO-alk-
NR14R15基または酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含有する3-
ないし10-員の飽和単-もしくは二環式複素環により場合により置換されてもよい
3-ないし10-員の飽和単-もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ14およびＲ15は同一または異なり、水素原子またはアルキルまたは-COOalk
基を表し、 Ｒ16およびＲ17はそれらが結合している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄および
窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含有する3-ないし10-員の飽和
単-もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ'は、水素原子または-CO-alk基を表し、alkは、アルキルまたはアルキレン
基を表す。
【０００７】 前述の定義および以下において特に言及しない限り、アルキルおよびアルキレ
ン基および部分ならびにアルコキシ基および部分は、直鎖もしくは分枝鎖状であ
り、そして１〜６個の炭素原子を含む。
【０００８】 アルキル基の中ではメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、
sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を挙げるこ
とができる。アルコキシ基の中ではメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-
プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシおよび
ペンチルオキシ基を挙げることができる。
【０００９】 用語ハロゲンには、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含む。
【００１０】 Ｒ2かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4が、置換されたフェニルを独立して表す
時、置換されたフェニルに好ましくはモノ-、ジ-またはトリ置換されている。
【００１１】 Ｒ6およびＲ7はそれらが結合している窒素原子と一緒に、3-ないし10-員の飽
和もしくは不飽和単-または二環式複素環を形成する時、この複素環は好ましく
はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、イ
ミダゾリル、チオモルホリニルまたはフリル環であり、これらの環はアルキル、
ヒドロキシアルキル、-alk-O-alk-、-CONH2、-COalk、-COOalk、オキソ、-CSNHa
lk、-CONHalkまたは-CO-alk-NR14R15により場合によっては置換されてもよく、
特にメチル、エチル、プロピル、イソブチル、アセチル、N,N-ジメチルアミノメ
チルカルボニル、メチルオキシカルボニル、メチルカルバモイル、メチルチオカ
ルバモイル、N-メチルアミノメチルカルボニル、N-メチル-N-tertブトキシカル
ボニルアミノメチルカルボニル、オキソ、-CSNHCH3または-CONHCH3基により置換
される。
【００１２】 Ｒ10およびＲ11はそれらが結合している窒素原子と一緒に、3-ないし10-員の
飽和単-または二環式複素環を形成する時、この複素環は好ましくはアゼチジニ
ル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニルまたはチオモルホ
リニル環であり、これらの環はアルキルにより場合によっては置換されてもよい
。
【００１３】 Ｒ12およびＲ13はそれらが結合している窒素原子と一緒に、3-ないし10-員の
飽和単-または二環式複素環を形成する時、この複素環は好ましくはアゼチジニ
ル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニルまたはチオモルホ
リニル環であり、これらの環はアルキル、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、CS-NHa
lkまたは-CO-alk-NR14R15基、あるいは酸素、硫黄および窒素から選択されるヘ
テロ原子を含有する3-ないし10-員の飽和単-または二環式複素環、そして特にチ
オモルホリニル基により場合によっては置換されてもよい。
【００１４】 Ｒ16およびＲ17はそれらが結合している窒素原子と一緒に、3-ないし10-員の
飽和単-または二環式複素環を形成する時、この複素環は好ましくはピペリジル
環である。
【００１５】 Ｒ9は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個以上のヘテロ原子を場合に
よっては含有する3-ないし10-員の飽和もしくは不飽和単-または二環式複素環に
より置換されたアルキル基を表す時、この複素環は好ましくはピロリジニル、テ
トラヒドロフリル、モルホリニルまたはピロリル環であり、これらの環は場合に
より１個以上のアルキル基により置換されてもよい。
【００１６】 式（I）の化合物は鏡像異性体およびジアステレオマーの状態で提供され得る
。このような光学異性体およびそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【００１７】 Ｒが式（Ａ）の鎖を表す式（I）の化合物は、対応する式（１ａ）：
【００１８】
【化１３】
【００１９】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式（I）と同じ意味を有し、そしてＲ"はヒド
ロキシル、メタンスルホニルオキシまたはアセチルオキシ基を表す、 の化合物の脱水により製造することができる。
【００２０】 この脱水は対応するアルケンを得るためにアルコールまたはその誘導体の１つ
を脱水することを可能とする当業者には既知の任意の方法により行う。好ましく
はＲ"がヒドロキシル基である対応する誘導体から、ピリジン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、塩化溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のよ
うな不活性溶媒中で、５℃から20℃の間の温度でメタンスルホニルクロライドま
たはアセチルクロライドの作用により得られるＲ"がメタンスルホニルオキシま
たはアセチルオキシである誘導体を使用し、そして次に媒質をアルカリ金属水酸
化物（例えば水酸化ナトリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム
またはカリウム）、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）、4-ジメチ
ルアミノピリジン、ジアザ-1,8-ビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エンのようなアミ
ンのような塩基で０℃から反応混合物の沸騰温度の間の温度で処理する。メタン
スルホニルオキシおよびアセチルオキシは単離でき、あるいは単離しない。
【００２１】 ＲはＲ'が水素原子である鎖（Ｂ）を表す式（I）の化合物は、誘導体R1SO2CH2 R2（II）（式中、Ｒ1およびＲ2は式（I）と同じ意味を有する）を、式：
【００２２】
【化１４】
【００２３】 式中、Ｒ3およびＲ4は式（I）と同じ意味を有する、 のアゼチジノンと反応させることにより製造できる。
【００２４】 この手順は一般にエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のよな不活性溶媒中
で、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムtert-ブトキシドまたはn-ブチル
リチウムのような強塩基の存在下で、−70℃から−15℃の間の温度で行う。
【００２５】 式（II）の誘導体は実施例に記載する方法の応用または適合により得ることが
できる。特にこの手順は以下の反応スキームに従い行う：
【００２６】
【化１５】
【００２７】 このような式において、Halはハロゲン原子を表し、そして好ましくは塩素、
臭素またはヨウ素を表し、Ｒ1およびＲ2は式（I）と同じ意味を有する。
【００２８】 反応（ａ）は一般に、ジメチルホルムアミドまたは１−４Ｃ脂肪族アルコール
のような不活性溶媒中で20から30℃の間の温度で行う。
【００２９】 反応（ｂ）は、M.HUDLICKYにより有機化学における酸化（Oxidation in Organ
ic Chemistry)、ACS モノグラフ、186、252-263(1990)に記載されている方法の
ように、分子の残りには影響を及ぼさずに硫黄を含有する誘導体の酸化を可能と
する既知の方法により行う。例えばこの手順は有機ペルオキシ酸またはそのよう
なペルオキシ酸（ペルオキシカルボン酸またはペルオキシスルホン酸、特にペル
オキシ安息香酸、3-クロロペルオキシ安息香酸、4-ニトロペルオキシ安息香酸、
3-クロロペルオキシ安息香酸、4-ニトロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸、
トリフルオロペルオキシ酢酸、ペルオキシぎ酸またはモノペルオキシフタル酸）
の塩の作用により、あるいは有機過酸またはそのような酸（例えば過ヨウ素酸ま
たは過硫酸）の塩中、塩化溶媒（例えばクロロホルムまたはジクロロメタン）の
ような不活性溶媒中で、０℃から25℃の間の温度で行う。過酸化水素または過ヨ
ウ素酸塩(例えば過ヨウ素酸ナトリウム)を、１−４Ｃ脂肪族アルコール(例えば
メタノールまたはエタノール)のような不活性溶媒、水またはこのような溶媒の
混合物中、０から20℃の間の温度で行うことも可能である。またこの手順はtert
-ブチルヒドロペルオキシドを使用して、チタニウムテトライソプロポキシドの
存在下で、１−４Ｃ脂肪族アルコール(例えばメタノールまたはエタノール)また
は水−アルコール混合物中、25℃に近い温度で、あるいはoxone(商標)(カリウム
ペルオキシモノサルフェート)を使用して、１−４Ｃ脂肪族アルコール(例えばメ
タノールまたはエタノール)中、水、酢酸または硫酸の存在下で、20℃に近い温
度で行うことも可能である。
【００３０】 反応（ｃ）は好ましくは、１−４Ｃ脂肪族アルコール(例えばメタノールまた
はエタノール)のような不活性溶媒中、20℃から反応媒質の沸騰温度の間の温度
で行う。
【００３１】 式（IV）の誘導体は市販されているか、または実施例に記載する方法の応用ま
たは適合により得ることができる。特にメチル化誘導体または対応するアルコー
ルを、臭化水素酸のようなハロゲン化剤を使用して酢酸中、20℃に近い温度で、
あるいはN-ブロモ-またはクロロスクシンイミドを使用して、ベンゾイルペルオ
キシドの存在下、テトラクロロメタンのような不活性溶媒中で反応媒質の沸騰温
度でハロゲン化する。メチル化誘導体または対応するアルコールは市販されてい
るか、またはBRINE G.A.et al.,J.Heterocycl.Chem.,26,677(1989)およびNAGARA
THNAM D.,Synthesis,8,743(1992)および実施例に記載されている方法に従い得る
ことができる。
【００３２】 式（III）のアゼチジノンはKATRITZKY A.R.et al.,J.Heterocycl.Chem.,271(1
994)またはDAVE P.R.,J.Org.Chem,61,5453(1996)および実施例に記載されている
方法に従い得ることができる。この手順は一般に以下の反応スキームに従い行う
：
【００３３】
【化１６】
【００３４】 このような式において、Ｒ3およびＲ4は式（I）における意味と同じ意味を有
し、そしてＸは塩素または臭素原子を表す。
【００３５】 工程Ａでは、この手順は好ましくは１−４Ｃ脂肪族アルコール(例えばエタノ
ールまたはメタノール)のような不活性溶媒中、場合によりアルカリ金属水酸化
物の存在下で、反応媒質の沸騰温度で行う。
【００３６】 工程Ｂでは、還元は好ましくは水素化リチウムアルミニウムを使用して、テト
ラヒドロフラン中、反応媒質の沸騰温度で行う。
【００３７】 工程Ｃでは、この手順は好ましくは１−４Ｃ脂肪族アルコール(例えばエタノ
ールまたはメタノール)のような不活性溶媒中、炭酸水素ナトリウムの存在下、2
0℃から反応媒質の沸騰温度の間の温度で行う。
【００３８】 工程Ｄでは、酸化は好ましくはDMSO中で、三酸化硫黄−ピリジン錯体を使用し
て20℃に近い温度で、あるいはジメチルスルフォキシドを使用して、塩化オキサ
リルおよびトリエチルアミンの存在下、-70から-50℃の間の温度で行う。
【００３９】 工程Ｅでは、この手順はGRISAR M.et al.,J.Med.Chem.,885(1973)により記載
された方法に従い行う。臭素化誘導体のマグネシウム化合物が形成し、そして次
にニトリルをエチルエーテルのようなエーテル中で０℃から反応媒質の沸騰温度
の間の温度で反応させる。アルコールを用いた加水分解後、中間体であるイミン
は硼水素化ナトリウムを用いて０℃から反応媒質の沸騰温度の間の温度でその場
（in situ)で還元する。
【００４０】 R3-CO-R4誘導体は市販されているか、またはKUNDER N.G.et al.J.Chem.Soc.Pe
rkin Trans 1,2815(1997);MORENO-MARRAS M.,Eur.J.Med.Chem.,23(5)477(1988);
SKINNER et al., J.Med.Chem.,14(6)546(1971);HURN N.K.,Tet.Lett.,36(52)945
3(1995);MEDICI A.et al., Tet.Lett.,24(28)2901(1983);RIECKE R.D.et al.,J.
Org.Chem.62(20)6921(1997);KNABE J.et al.,Arch.Pharm.,306(9)648(1973);CON
SONNI R.et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans 1,1809(1996);FR-96-2482およびJP-9
4-261393に記載されている方法を応用または適用することにより得ることができ
る。
【００４１】 R3Br誘導体は市販されているか、またはBRANDSMA L.et al.,Synth.Comm.,20(1
1)1697および3153(1990);LEMAIRE M.et al., Synth.Comm.,24(1)95(1994);GODA
H.et al.,Synthesis,9 849(1992);BAEUERLE P.et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans
2,489(1993)に記載されている方法を応用または適用することにより得ることが
できる。
【００４２】 R4CN誘導体は市販されているか、またはBOUYSSOU P.et al.,J.Het.Chem.,29(4
1)895(1992);SUZUKI N.et al.,J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1523(1984);MARBURG S,e
t al.,J.Het.Chem.,17,1333(1980);PERCEC V.et al.,J.Org,Chem.60(21)6895(19
95)に記載されている方法を応用または適用することにより得ることができる。
【００４３】 ＲはＲ'が水素原子である鎖（Ｂ）を表す式（I）の化合物も、Ｒ3およびＲ4が
式（I）と同じ意味を有する誘導体R3CH(Br)R4（VI）は、式：
【００４４】
【化１７】
【００４５】 式中、Ｒ1およびＲ2は式（I）と同じ意味を有する、 の誘導体の作用により製造することができる。
【００４６】 この反応は一般に、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）のような塩基
の存在下で、アセトニトリルのような不活性溶媒中で反応媒質の沸騰温度で行う
。
【００４７】 式（VI）の誘導体は市販されているか、またはBACHMANN W.E.,J.Am.Chem.Soc.
,2135(1933)に記載されている方法を応用または適用することにより得ることが
できる。
【００４８】 一般に、対応するアルコールR3CHOHR4は臭化水素酸を使用して、酢酸中にて０
℃から反応媒質の沸騰温度の間の温度で臭素化する。
【００４９】 対応するR3CHOHR4アルコールは市販されているか、またはPLASZ A.C.et al.,J
.Chem.Soc.Chem.Comm.,527(1972)に記載されている方法を応用または適用するこ
とにより得ることができる。
【００５０】 式（VII）の誘導体は、式：
【００５１】
【化１８】
【００５２】 式中、Ｒ1およびＲ2は式（I）と同じ意味を有する、 の誘導体の加水分解により得ることができる。
【００５３】 この反応は一般に、塩酸を使用して、エーテル（例えばジオキサン）のような
不活性溶媒中で、20℃に近い温度で行う。
【００５４】 式（VIII）の誘導体は、クロロギ酸ビニルを対応する式（I）の化合物（式中
［脱落］、Ｒは式（Ｂ）の鎖を表し、Ｒ'はヒドロキシル基を表し、Ｒ3およびＲ 4 はフェニル基である）と、塩化溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホル
ム）のような不活性溶媒中で、０℃から反応混合物の沸騰温度の間の温度で反応
させることにより得ることができる。
【００５５】 ＲはＲ'が-CO-alk基である鎖（Ｂ）である式（I）の化合物は、ハライドであ
るHal-CO-alk（式中、Halはハロゲン原子を表し、そして好ましくは塩素原子を
表し、そしてalkはアルキル基を表す)を、ＲはＲ'が水素原子である鎖（Ｂ）で
ある対応する式（I）の化合物と反応させることにより得ることができる。
【００５６】 この反応は一般に、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化溶媒（例えばジク
ロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶媒中で、-50℃から20℃の間
の温度でn-ブチルリチウムの存在下で行う。
【００５７】 Ｒ2が-NR6R7（式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子を表す）により置換さ
れた芳香族またはヘテロ芳香族を表す式（I）の化合物も、Ｒ2がニトロによリ置
換された芳香族またはヘテロ芳香族を表す対応する式（I）の化合物を還元する
ことにより製造することができる。
【００５８】 この反応は、分子の残りには影響を及ぼさずにニトロをアミノに還元すること
を可能にする既知の方法により行う。好ましくは塩酸の存在下で、エタノールの
ような１−４Ｃ脂肪族アルコール中にて反応媒質の沸騰温度で鉄を使用する。
【００５９】 Ｒ2が-CONHR9により置換された芳香族またはヘテロ芳香族を表し、かつ／また
はＲ3かつ／またはＲ4が-CONR10R11により置換された芳香族またはヘテロ芳香族
を表す式（I）の化合物も、Ｒ2かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4が-COOR5（式中
、Ｒ5は場合によりハロゲンにより置換されてもよいアルキルまたはフェニルで
ある）により置換されてもよい芳香族またはヘテロ芳香族を表す対応する式（I
）の化合物を、それぞれアミンH2NR9またはHNR10R11（式中、Ｒ9、Ｒ10およびＲ 11 は式（I）と同じ意味を有する）と反応させることにより製造することができ
る。
【００６０】 この反応は一般に、塩化溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）ま
たは１−４Ｃ脂肪族アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のような
不活性溶媒中で、０℃から反応混合物の沸騰温度の間の温度で行う。
【００６１】 Ｒ2がヒドロキシルにより置換された芳香族を表し、かつ／またはＲ3かつ／ま
たはＲ4がヒドロキシルにより置換された芳香族またはヘテロ芳香族を表す式（I
）の化合物も、Ｒ2がアルコキシにより置換された芳香族を表し、かつ／または
Ｒ3かつ／またはＲ4がアルコキシにより置換された芳香族またはヘテロ芳香族を
表す対応する式（I）の化合物を加水分解することにより製造することができる
。
【００６２】 この反応は、分子の残りには影響を及ぼさずにアルコキシをヒドロキシルに加
水分解する任意の方法により行う。好ましくは加水分解は三臭化ホウ素を使用し
て、ジクロロメタンのような塩化溶媒中で、20℃に近い温度で行う。
【００６３】 Ｒ2が-NR6R7（式中、Ｒ6はアルキル基を表し、そしてＲ7は水素原子を表す）
により置換された芳香族を表す式（I）の化合物も、Ｒ2が-N(alk)COOR8（式中、
Ｒ8はtert-ブチル基を表す）により置換された芳香族を表す対応する式（I）の
化合物を脱保護することにより製造することができる。
【００６４】 この反応は一般に、塩酸を使用してジオキサンのような溶媒中で20℃に近い温
度で行う。
【００６５】 Ｒ2かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4が-COOR5により置換された芳香族を表す
式（I）の化合物も、式：
【００６６】
【化１９】
【００６７】 式中、Ｒは鎖C=C(SO2R1)R'2またはC(OR')CH(SO2R1)R'2を表し、Ｒ1、Ｒ'2、Ｒ
'3およびＲ'4は式（I）の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4と同じ意味を有するが
、ただし置換基Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'4の少なくとも１つがカルボキシルにより置
換された芳香族またはヘテロ芳香族を表す、 の誘導体を、式R5OH（式中、Ｒ5は１以上のハロゲンにより場合によっては置換
されてもよいアルキルまたはフェニルである）の誘導体を使用したエステル化に
より製造することができる。
【００６８】 Ｒ5がアルキルである時、この反応は一般に無機酸（例えば硫酸）の存在下で
、20℃から反応媒質の沸騰温度の間の温度で行う。Ｒ5が場合により置換されて
もよいフェニルである時、この反応は好ましくはカルボジイミド(例えば1-(3-ジ
メチルアミノプロピル)-3-エトキシカルボジイミドまたはN,N'-ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド)の存在下で、イミド（ジメチルホルムアミド）または塩化溶
媒（例えば塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンまたはクロロホルム)のような不
活性溶媒中、０℃から反応混合物の沸騰温度の間の温度で行う。
【００６９】 式（IX）の誘導体（Ｒは鎖C=C(SO2R1)R'2またはC(OR')CH(SO2R1)R'2を表し、
Ｒ'、Ｒ1、Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'4は式（I）の置換基Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および
Ｒ4と同じ意味を有するが、ただし置換基Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'4の少なくとも１
つがカルボキシルにより置換された芳香族またはヘテロ芳香族を表す）は、対応
する中間体から式（I）の化合物の製造について上記に記載した方法に従い、特
に実施例２９に記載した方法に従い得ることができる。
【００７０】 Ｒ2かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4がアルキルチオアルキルより置換された
芳香族またはヘテロ芳香族を表す式（I）の化合物も、式（IX）（式中、Ｒは鎖C
=C(SO2R1)R'2またはC(OR')CH(SO2R1)R'2を表し、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ
'4は式（I）の置換基Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4と同じ意味を有するが、ただ
し置換基Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'4の少なくとも１つはハロアルキルにより置換され
た芳香族またはヘテロ芳香族を表す）の誘導体とナトリウムアルキルチオラート
との反応により製造することができる。
【００７１】 この反応は一般に、アミド（例えばジメチルホルムアミド）のような不活性溶
媒中で、20℃に近い温度で行う。
【００７２】 式（IX）（式中、Ｒは鎖C=C(SO2R1)R'2またはC(OR')CH(SO2R1)R'2を表し、Ｒ'
、Ｒ1、Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'4は式（I）の置換基Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
と同じ意味を有するが、ただし置換基Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'4の少なくとも１つは
ハロアルキルにより置換された芳香族またはヘテロ芳香族を表す）の誘導体は、
三ハロゲン化リン（好ましくは三臭化リン）を対応する式（I）の化合物（式中
、Ｒ2かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4はヒドロキシアルキルにより置換された
芳香族またはヘテロ芳香族を表す）と、塩化溶媒（例えば四塩化炭素またはクロ
ロホルム）のような不活性溶媒中で、20℃に近い温度で行う。
【００７３】 式（I）の化合物（式中、Ｒ2かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4がヒドロキシア
ルキルにより置換された芳香族またはヘテロ芳香族を表し、ここでアルキルは１
つの炭素原子を含む）も、式（I）の化合物（ここで置換基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の
少なくとも１つはホルミルにより置換された芳香族を表す）を還元することによ
り製造することができる。
【００７４】 この反応は一般に、硼水素化ナトリウムを使用して、１−４Ｃ脂肪族アルコー
ル（例えばメタノールまたはエタノール）中で、０℃に近い温度で行う。
【００７５】 Ｒ3かつ／またはＲ4が-alk-NR6R7（式中、alkは１個の炭素原子を含むアルキ
ルである）により置換された芳香族を表す式（I）の化合物も、置換基Ｒ3および
Ｒ4の少なくとも１つがホルミルにより置換された芳香族を表す式（I）の化合物
を、アミンHNR6R7（式中、Ｒ6およびＲ7は式（I）と同じ意味を有する）と反応
させることにより製造することができる。
【００７６】 この反応は一般に、塩化溶媒（例えばジクロロエタン）のような不活性溶媒中
で、20℃に近い温度でトリアセトキシ硼水素化ナトリウムまたはシアノ硼水素化
ナトリウムの存在下で行う。
【００７７】 Ｒ2が-CONHR9により置換された芳香族またはヘテロ芳香族を表し、かつ／また
はＲ3かつ／またはＲ4が-CO-NR10R11により置換された芳香族またはヘテロ芳香
族を表す式（I）の化合物も、式（IX）（式中、Ｒは鎖C=C(SO2R1)R'2またはC(OR
')CH(SO2R1)R'2を表し、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'4が式（I）の置換基Ｒ'
、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4と同じ意味を有するが、ただし置換基Ｒ'2、Ｒ'3およ
びＲ'4の少なくとも１つがカルボキシルにより置換された芳香族またはヘテロ芳
香族を表す）の誘導体を、それぞれアミンH2NR9またはHNR10R11（式中、Ｒ9、Ｒ 10 およびＲ11は式（I）と同じ意味を有する）と反応させることにより製造する
ことができる。
【００７８】 この反応は好ましくはカルボジイミド（例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)
-3-エチルカルボジイミドまたはN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド)またはN
,N'-カルボニルジイミダゾールのようなペプチド化学に使用される縮合剤の存在
下、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン)、アミド（ジメチ
ルホルムアミド）または塩化溶媒（例えば塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンま
たはクロロホルム）のような不活性溶媒中にて０℃から反応混合物の沸騰温度の
間の温度で、あるいは酸を式：
【００７９】
【化２０】
【００８０】 式中、Ｓはアミノポリスチレン樹脂を表す、 のTFP型の樹脂に前結合させた後に、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒
中にて4-ジメチルアミノピリジンの存在下、20℃に近い温度で行うことができる
。樹脂への結合は一般にジメチルホルムアミド中で4-ジメチルアミノピリジンお
よび1,3-ジイソプロピルカルボジイミドの存在下、20℃に近い温度で行う。
【００８１】 Ｒ2かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4が-CO-NH-NR6R7により置換された芳香族
またはヘテロ芳香族を表す式（I）の化合物も、Ｒ2かつ／またはＲ3かつ／また
はＲ4が-COOR5により置換された芳香族またはヘテロ芳香族を表し、そしてＲ5は
場合によりハロゲンにより置換されてもよいアルキルまたはフェニルを表す対応
する式（I）の化合物を、ヒドラジンH2N-NR6R7（式中、Ｒ6およびＲ7は式（I）
と同じ意味を有する）と反応させることにより製造することができる。
【００８２】 この反応は一般にジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、20℃に近い
温度で行う。
【００８３】 Ｒ2が-CO-NHR9（式中、Ｒ9は水素原子を表す）により置換された芳香族または
ヘテロ芳香族を表し、かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4が-CO-NR10R11基（式中
、Ｒ10およびＲ11は水素原子である）により置換された芳香族またはヘテロ芳香
族を表す式（I）の化合物も、Ｒ2かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4がシアノによ
り置換された芳香族またはヘテロ芳香族を表す対応する式（I）の化合物の加水
分解により製造することができる。
【００８４】 この反応は分子の残りに影響を及ぼすことなく、ニトリルから対応するカルバ
モイルへ進むことを可能にする任意の既知の方法により行う。好ましくはこの手
順は塩酸を使用して酢酸中、20℃に近い温度で行う。
【００８５】 Ｒ2が-O-alk-NR12R13により置換された芳香族を表す式（I）の化合物も、式（
IX）の誘導体（式中、Ｒは鎖C=C(SO2R1)R'2またはC(OR')CH(SO2R1)R'2を表し、
Ｒ'、Ｒ1、Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'4は式（I）の置換基Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および
Ｒ4と同じ意味を有するが、ただし置換基Ｒ'2、Ｒ'3またはＲ'4の少なくとも１
つが-O-alk-Hal（式中、alkはアルキル基を表し、そしてHalはハロゲン原子、そ
して好ましくは塩素または臭素原子を表す）により置換された芳香族を表す）を
、アミンHNR12R13（式中、Ｒ12、Ｒ13は式（I）と同じ意味を有する）と反応さ
せることにより製造することができる。
【００８６】 この反応は一般に、アセトニトリルのような不活性溶媒中、アルカリ金属炭酸
塩（例えば炭酸カリウム）の存在下、20℃に近い温度で行う。
【００８７】 Ｒが鎖C=C(SO2R1)R'2またはC(OR')CH(SO2R1)R'2を表し、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ'2、Ｒ' 3 およびＲ'4が式（I）の置換基Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4と同じ意味を有す
るが、ただし置換基Ｒ2'、Ｒ'3またはＲ'4の少なくとも１つが-O-alk-Hal（式中
、alkはアルキル基を表し、そしてHalはハロゲン原子を表す）により置換された
芳香族を表す式（IX）の誘導体は、Ｒ2がヒドロキシドにより置換された芳香族
を表す対応する式（I）の化合物を、Hal-alk-Hal誘導体（式中、Halはハロゲン
を表す）と反応させることにより得ることができる。
【００８８】 この反応は一般に、ケトン（例えばメチル エチル ケトン）のような不活性溶
媒中、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）のような塩基の存在下、反応
媒質の沸騰温度で行う。
【００８９】 Ｒ3かつ／またはＲ4が-alk-NR6R7により置換された芳香族を表す式（I）の化
合物も、式（IX）の誘導体（式中、Ｒは鎖C=C(SO2R1)R'2またはC(OR')CH(SO2R1)
R'2を表し、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'4は式（I）の置換基Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2
、Ｒ3およびＲ4と同じ意味を有するが、ただし置換基Ｒ'3またはＲ'4の少なくと
も１つが置換芳香族-alk-Cl（式中、alkはアルキル基を表す）を表す）を、アミ
ンHNR6R7（式中、Ｒ6Ｒ7は式（I）と同じ意味を有する）と反応させることによ
り製造することができる。
【００９０】 この反応は一般に、塩化溶媒（例えばジクロロメタン）のような不活性溶媒中
で場合によりジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンのような窒
素塩基の存在下、５℃から25℃の間の温度で行う。
【００９１】 Ｒが鎖C=C(SO2R1)R'2またはC(OR')CH(SO2R1)R'2を表し、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ'2、Ｒ' 3 およびＲ'4は式（I）の置換基Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4と同じ意味を有す
るが、ただし置換基Ｒ'3またはＲ'4の少なくとも１つが-alk-Clにより置換され
た芳香族を表す式（IX）の誘導体は、塩化チオニルを対応する式（I）の化合物
（式中、置換基Ｒ3またはＲ4の少なくとも１つが１以上のヒドロキシアルキル基
により置換された芳香族を表す）と反応させることにより得ることができる。
【００９２】 この反応は一般に、塩化溶媒（例えばジクロロメタン）のような不活性溶媒中
、10℃から30℃の間の温度で行う。
【００９３】 Ｒが鎖Ｂを表し、Ｒ'が水素原子を表し、そしてＲ3かつ／またはＲ4がヒドロ
キシアルキル（ここでアルキル基は１つの炭素原子を含む）により置換された芳
香族を表す式（I）の化合物も、水素化ジイソブチルアルミニウムを、Ｒが鎖Ｂ
を表し、Ｒ'か水素原子を表し、そしてＲ3かつ／またはＲ4が１以上の-COOR5基
（式中、Ｒ5はアルキル基である）により置換された芳香族を表す対応する式（I
）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００９４】 この反応は一般にトルエン中、-30℃から０℃の間の温度で行う。
【００９５】 Ｒ2が４位でアルキル基により置換された1-ピペラジニル環を表す-NR6R7によ
り置換されたフェニル基を表す式（I）の化合物も、Ｒ2がalk-CHOで置換された1
-ピペラジニル環を表す基-NR6R7により置換されたフェニル基を表す対応する式
（I）の化合物を、alk-CHO誘導体（式中、alkは１〜５個の炭素原子を含む直鎖
もしくは分枝鎖アルキル基を表す）と反応させることにより製造することができ
る。
【００９６】 この反応は一般に、塩化溶媒（例えばジクロロエタンまたはクロロホルム）の
ような不活性溶媒中、NaBH(OCOCH3)3の存在下で、20℃に近い温度で行う。
【００９７】 Ｒ2が４位で基-COOalkにより置換された1-ピペラジニル環を表す-NR6R7により
置換されたフェニル基を表す式（I）の化合物も、Ｒ2が1-ピペラジニル環を表す
基-NR6R7により置換されたフェニル基を表す対応する式（I）の化合物を、式Hal
-COOalk（式中、alkはアルキル基を表し、そしてHalはハロゲン原子、好ましく
は塩素原子を表す）の誘導体と反応させることにより製造することができる。
この反応は一般にピリジン中、20℃に近い温度で行う。
【００９８】 Ｒ2が４位で基-CO-NHalkまたは-CS-NHalkにより置換された1-ピペラジニル環
を表す-NR6R7により置換されたフェニル基を表す式（I）の化合物も、Ｒ2が1-ピ
ペラジニル環を表す基-NR6R7により置換されたフェニル基を表す対応する式（I
）の化合物を、式Y=C=Nalk（式中、alkは１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基を表し、そしてＹは硫黄または酸素原子を表す）の誘導体と
反応させることにより製造することができる。
【００９９】 この反応は一般に、塩化溶媒（例えばジクロロメタン）のような不活性溶媒中
、20℃に近い温度で行う。
【０１００】 Ｒ2が４位で基-CO-alk-NR14R15により置換された1-ピペラジニル環を表す基-N
R6R7により置換されたフェニル基を表す式（I）の化合物も、Ｒ2が1-ピペラジニ
ル環を表す基-NR6R7により置換されたフェニル基を表す対応する式（I）の化合
物を、式R15R14N-alk-COOH（式中、alkはアルキル基を表し、そしてＲ14および
Ｒ15は式（I）と同じ意味を有する）の酸と反応させ、Ｒ14が水素原子である化
合物を得るために場合により続いてＲ14がtert-ブトキシカルボニル基である生
成物を脱保護することにより製造することができる。
【０１０１】 この反応は一般に、塩化溶媒（例えばジクロロメタン）のような不活性溶媒中
、20℃に近い温度で行う。脱保護はギ酸を使用して、20℃に近い温度で行う。
【０１０２】 Ｒ2が４位で基-CO-alk（式中、alkはメチル基を表す）により置換された1-ピ
ペラジニル環を表す基-NR6R7により置換されたフェニル基を表す式（I）の化合
物も、Ｒ2が1-ピペラジニル環を表す基-NR6R7により置換されたフェニル基を表
す対応する式（I）の化合物を、無水酢酸と反応させることにより製造すること
ができる。
【０１０３】 この反応は一般にピリジンの存在下、20℃に近い温度で行う。
【０１０４】 当業者は、上記に記載した本発明の方法を行うために、アミノ、ヒドロキシル
およびカルボキシル官能基を保護する基を導入することが副反応を回避するため
に必要であるかもしれないと考える。このような基は分子の残りに影響を及ぼす
ことなく除去が可能なものである。アミノ官能基を保護する基の例として、tert
-ブチルまたはメチルカルバメートを挙げることができ、これはヨードトリメチ
ルシランまたはアリルを使用して、パラジウム触媒を使用して再生することがで
きる。ヒドロキシル官能基を保護する基の例として、トリエチルシリルおよびte
rt-ブチルジメチルシリルを挙げることができ、これは弗化テトラブチルアンモ
ニウムまたは代替的に非対称アセタール（例えばメトキシメチルまたはテトラヒ
ドロピラニル）を使用して再生することができ、または塩酸を用いて再生するこ
とができる。カルボキシル官能基を保護する基として、エステル（例えばアリル
またはベンジル）、オキサゾールおよび2-アルキル-1,3-オキサゾリンを挙げる
ことができる。使用できる他の保護基は、GREENE T.W.et al.,有機合成における
保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）、第２版、1991、ジョン
ウィリー アンド サンズに記載されている。
【０１０５】 式（I）の化合物は、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出のような
常法により精製することができる。
【０１０６】 式（I）の化合物の鏡像異性体はラセミ体の分割により、例えばPIRCKLE W.H.e
t al.,非対称的合成（Asymmetric synthesis） Vol.1,アカデミック出版(1983)
によるキラルカラムでのクロマトグラフィーにより、または塩の形成により、ま
たはキラル前駆体からの合成により得ることができる。ジアステレオマーは既知
の常法（結晶化、クロマトグラフィーまたはキラル前駆体から）に従い調製する
ことができる。
【０１０７】 式（I）の化合物は、アルコール、ケトン、エーテルまたは塩化溶媒のような
有機溶媒中で、無機または有機酸の作用により場合により、そのような無機また
は有機酸の付加塩に転換することができる。このような塩も本発明の一部を形成
する。
【０１０８】 医薬的に許容できる塩の例として、以下の塩を挙げることができる： ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸
塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、
メタンスルホン酸塩、メチレン-ビス-β-オキシナフトエ酸塩、硝酸塩、蓚酸塩
、パーモエート、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テ
オフィリン酢酸塩およびp-トルエンスルホン酢酸塩。
【０１０９】 式（I）の化合物は、有利な薬理学的特性を示す。このような化合物はカンナ
ビノイドレセプター、そして特にCB1型のレセプターに対して高い親和性を有す
る。それらはCBIレセプターアンタゴニストであり、したがって中枢神経系、免
疫系、心臓血管または内分泌系、呼吸系、消化器官に影響を及ぼす疾患、ならび
に細菌、ウイルスおよび寄生虫の増殖的疾患（Hollister,Pharm.Rev.,38,1986,1
-20,Reny and Sinha,Prog.Drug.Res.,36,71-114(1991),Consroe and Sandyk、マ
リファナ／カンナビノイド、神経生物学および神経生理学(Neurobiology and Ne
urophysiology),459,Murphy L.and Barthe A.編集、CRC出版、1992）の処置およ
び予防に有用である。
【０１１０】 したがってこのような化合物は、精神分裂病、不安障害、鬱、癲癇、神経変性
、小脳および旧小脳障害、認知障害、頭部外傷、パニック発作、末梢ニューロパ
シー、緑内障、偏頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病、レイノー症候群、振顫、強迫性障害、老年痴呆を含む精神病、胸腺障害、ト
ウレット症候群、遅発性ジスキネジー、双極性障害、癌、薬剤により誘発される
運動障害、ジストニー、内毒素ショック、出血性ショック、低血圧病、不眠症、
免疫疾患、多発性硬化症、嘔吐、喘息、食欲障害（過食、食欲不振）、肥満症、
記憶障害、慢性処置およびアルコールあるいは鎮痛剤または麻薬および非麻薬的
薬剤の鎮痛効果の増強剤としての薬剤乱用（例えばオピオイド、バルビツール、
大麻、コカイン、アンフェタミン、フェンシクライド、幻覚薬、ベンゾジアゼピ
ン）からの離脱の処置または予防に使用することができる。それらはまた抗細菌
、抗ウイルスおよび抗寄生体剤として、腸の一過性の疾患の処置または予防にも
使用することもできる。
【０１１１】 大麻（cannabis）レセプターに関する式（I）の化合物の親和性は、KUSTER J.
E.,STEVENSON J.I.,WARD S.J.,D'AMBRA T.E.,HAYCOCK D.A.によりJ.Pharmacol.E
xp.Ther.,264 1352-1363(1993)に記載されている方法に従い測定した。
【０１１２】 この試験では、式（I）の化合物のIC50は100nM以下である。
【０１１３】 それらのコンタゴニスト活性は、Pertwee R.G.のマリファナ(Marijuana)、 Ha
rvey D.J.編集、84オックスフォードIRL出版、263-277(1985)に記載された方法
に従い、マウスを対象とした大麻レセプター（CP-55940)のアゴニストにより誘
発した低体温症により示された。
【０１１４】 本明細書では、式（I）の化合物のED50は50mg/kg未満である。
【０１１５】 式（I）の化合物は低い毒性を現す。それらのLD50はマウスにおける皮下経路
で40mg/kgよりも大きい。
【０１１６】 好適な式（I）の化合物は、 Ｒが、鎖（Ａ）または（Ｂ）を表し、そしてＲ'が、水素原子または-COalk基
を表し、 Ｒ1が、メチルまたはエチル基を表し、 Ｒ2が、フェニルおよびナフチルから選択される芳香族（これらの芳香族は非
置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、-COOR5 、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキ
シ、-NR6R7、-CO-NH-NR6R7、シアノ、-CONHR9、アルキルスルファニル、ヒドロ
キシアルキル、ニトロ、-CO-NR16R17、-O-alkNR12R13もしくはアルキルチオアル
キルの１以上で置換されている）、あるいはイソキノリル、ピリジル、キノリル
、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリルおよびチ
エニルから選択されるヘテロ芳香族（これらのヘテロ芳香族は非置換であるか、
またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、-COOR5、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ、-NR6R7、-CO-NH-NR6R7、シ
アノ、-CONHR9、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキル、ニトロもしくは
アルキルチオアルキルで置換されている）のいずれかを表し、 Ｒ3およびＲ4が同一もしくは異なり、フェニルまたはナフチルから選択される
芳香族（これらの芳香族は非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-CONR10R11、-alk-NR6R7、
ヒドロキシアルキル、ホルミルもしくは-COOR5の１以上で置換されている）、あ
るいはチアゾリルまたはチエニル環から選択されるヘテロ芳香族（これらのヘテ
ロ芳香族は非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CONR10R 11 、alk-NR6R7、ヒドロキシアルキルまたは-COOR5で置換されている）のいずれ
かを表す。
【０１１７】 Ｒ5が、１個以上のハロゲンにより場合によっては置換されてもよいアルキル
またはフェニルであり、 Ｒ6およびＲ7が同一もしくは異なり、水素原子またはアルキル、-COOalk、シ
クロアルキル、アルキルシクロアルキル、-alk-O-alkまたはヒドロキシアルキル
基を表すか、あるいはＲ6およびＲ7はそれらが結合している窒素原子と一緒に、
酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し、そし
てアルキル、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、CS-NHalk、-CO-alk-NR14R15、オキ
ソ、ヒドロキシアルキル、alk-O-alkまたは-CO-NH2基の１以上により場合により
置換されてもよい3-ないし10-員の飽和もしくは不飽和単-もしくは二環式複素環
を形成し、 Ｒ9が、水素原子またはアルキル基、あるいはジアルキルアミノ、フェニル、
シクロアルキル（場合により-COOalkにより置換されてもよい）もしくは酸素、
硫黄および窒素から選択される１個以上のヘテロ原子を場合により含有し、そし
て１以上のアルキル基により場合により置換されてもよい3-ないし10-員の飽和
もしくは不飽和単-もしくは二環式複素環により置換されたアルキル基を表し、 Ｒ10およびＲ11が同一もしくは異なり、水素原子またはアルキル基を表すか、
あるいはＲ10およびＲ11がそれらが結合している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄
および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し、そしてアルキル
基により場合により置換されてもよい3-ないし10-員の飽和単-もしくは二環式複
素環を形成し、 Ｒ12およびＲ13が同一もしくは異なり、水素原子またはアルキルまたはシクロ
アルキル基を表すか、あるいはＲ12およびＲ13がそれらが結合している窒素原子
と一緒に、酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含
有し、そしてアルキル、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、CS-NHalkまたは-CO-alk-
NR14R15基または酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含有する3-
ないし10-員の飽和単-もしくは二環式複素環により場合により置換されてもよい
3-ないし10-員の飽和単-もしくは二-環式複素環を形成し、 Ｒ14およびＲ15が同一または異なり、水素原子またはアルキルまたは-COOalk
基を表し、 Ｒ16およびＲ17がそれらが結合している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄および
窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含有する3-ないし10-員の飽和
単-もしくは二環式複素環を形成し、 alkが、アルキルまたはアルキレン基を表す、 化合物、それらの光学異性体およびそれらの無機もしくは有機酸との塩である。
【０１１８】 特に好適である式(I）の化合物は、 Ｒが、鎖（Ａ）または（Ｂ）を表し、 Ｒ'が、水素原子または基-COalkを表し、 Ｒ1が、メチルまたはエチル基を表し、 Ｒ2が、 ナフチル、 フェニル、 フェニル｛ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、-COOR5（式中、
Ｒ5は場合により幾つかのハロゲンにより置換されてもよいアルキルまたはフェ
ニル基を表す）トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフ
ルオロメトキシ、-NR6R7［式中、Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、水素原子
またはアルキルまたは-COOalk基を表すか、あるいはＲ6およびＲ7はそれらが結
合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルまたは
ピペラジニル（アルキル、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、CS-NHalkもしくは-CO-
alk-NR14R15基の１以上により置換されている）から選択される複素環を形成し
、式中、Ｒ14およびＲ15は同一または異なり、水素原子またはアルキル基を表す
］、-CO-NH-NR6R7（Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、水素原子またはアルキ
ル基を表すか、あるいはＲ6およびＲ7はそれらが結合している窒素原子と一緒に
、１以上のアルキル基により置換されたピペリジル、ピペラジニルまたはピペラ
ジルから選択される複素環を形成する）、シアノ、-CONHR9［式中、Ｒ9は水素原
子またはアルキル基またはアルキル基（ジアルキルアミノ、フェニル、シクロア
ルキル（場合により-COOalkにより置換されてもよい）またはピロリジニル（場
合によりアルキルにより置換されてもよい）、テトラヒドロフリルもしくはモル
ホリニルから選択される複素環により置換されている）を表す］、アルキルスル
ファニル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-CO-NH-NR16R17、（式中、Ｒ16および
Ｒ17は、それらが結合している窒素原子と一緒にピペリジル環を形成する）、-O
-alkNR12R13（式中、Ｒ12およびＲ13はそれらが結合している窒素原子と一緒に
モルホリノ環を形成する）またはアルキルチオアルキルの１以上により置換され
ている｝、 から選択される芳香族、あるいは イソキノリル、 ピリジル、 キノリル、 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、 1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、 チエニル、あるいは チエニル［-COOR5（式中、Ｒ5はアルキル基を表す）または-CONHR9、（式中、
Ｒ9はアルキル基を表す）により置換されている］、 から選択されるヘテロ芳香族のいずれかを表し、 Ｒ3およびＲ4が同一もしくは異なり、 フェニルあるいは フェニル｛ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、-COOR5（式中、Ｒ5はアルキル
基を表す）、-CONR10R11（式中、Ｒ10およびＲ11は同一もしくは異なり、水素原
子またはアルキル基を表す）、-alk-NR6R7［式中、Ｒ6およびＲ7は同一もしくは
異なり、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、-alk-O-alkまたはヒドロキ
シアルキル基を表すか、あるいはＲ6およびＲ7はそれらが結合している窒素原子
と一緒に、ピペリジル（場合によりアルキルまたはオキソにより置換されていよ
い）、ピロリジニル（場合によりアルキル、ヒドロキシアルキル、-alk-O-alkま
たは-CO-NH2により置換されてもよい）、場合によりオキソ、アルキル、ヒドロ
キシアルキル、-COOR5（式中、Ｒ5はアルキル基である）により置換されてもよ
いチオモルホリニル、モルホリニル、ピロリル、ピペラジニルから選択される複
素環を形成する］の１以上により置換されている｝、 から選択される芳香族、あるいは チアゾリルまたは チエニル、 から選択されるヘテロ芳香族のいずれかを表し、 alkはアルキルまたはアルキレン基を表す、 の化合物、それらの光学異性体およびそれらの無機もしくは有機酸との塩である
。
【０１１９】 好ましくはＲ2が置換されたフェニル基である時、これはモノ置換されており
、特に3-位で置換されているか、あるいはジ置換され、そして特に3,5、2,5また
は2.3-位で置換されている。
【０１２０】 好ましくはＲ3が置換されたフェニル基である時、これはモノ置換されており
、特に4-位で置換されているか、あるいはジ置換され、そして特に2,4-位で置換
されている。
【０１２１】 好ましくはＲ4が置換されたフェニル基である時、これはモノ置換されており
、特に4-位で置換されているか、あるいはジ置換され、そして特に2,4-位で置換
されている。
【０１２２】 以下の化合物を中でも好適な化合物であると挙げることができる： 1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]-アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-メチルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
チジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-クロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
チジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3,5-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(2,5-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(2,3-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]ア
ゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン
]-アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-ブロモフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
チジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-ヨードフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
チジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-トリフルオロメトキシフェニル)
メチレン]アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-トリフルオロメチルフェニル)メ
チレン]アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル](メチルスル
ホニル)メチレン}アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3,5-ジブロモフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-メトキシカルボニルフェニル)(メチルスルホニル)メ
チレン]アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
チジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-カルバモイルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン
]アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(ナフチ-1-イル)(メチルスルホニル
)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルス
ルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-メトキシフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチル
スルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルス
ルホニル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]-1-[(4-メト
キシフェニル)(フェニル)メチル]アゼチジン、 (R)-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]-1-[(4-メト
キシフェニル)(フェニル)メチル)]アゼチジン、 (S)-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]-1-[(4-メト
キシフェニル)(フェニル)メチル)]アゼチジン、 1-[ビス(4-トリフルオロメトキシフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェ
ニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニ
ル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フ
ェニル](メチルスルホニルメチレン}アゼチジン、 (RS)-1-[(4-クロロフェニル)(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフル
オロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-[(4-クロロフェニル)(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフル
オロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-[(4-クロロフェニル)(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフル
オロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-1-{(4-クロロフェニル)[4-ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5
-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5
-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5
-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(ピロリジルメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,
5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(ピロリジルメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5
-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(ピロリジルメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5
-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イルメチル)フェ
ニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
チジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イルメチル)フェ
ニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
チジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イルメチル)フェ
ニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
チジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(チオモルホリン-4-イルメチル)フェニル]メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(チオモルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチ
ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(チオモルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチ
ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(N-エチル-N-シクロヘキシルアミノメチル)フ
ェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]ア
ゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(N-エチル-N-シクロヘキシルアミノメチル)フ
ェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]ア
ゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(N-エチル-N-シクロヘキシルアミノメチル)フ
ェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]ア
ゼチジン、 1-{{(RS)-(4-クロロフェニル){4-[(4-エトキシカルボニルピペラジニル)メチ
ル]フェニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレ
ン]アゼチジン、 1-{{(R)-(4-クロロフェニル){4-[(4-エトキシカルボニルピペラジニル)メチル
]フェニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン
]アゼチジン、 1-{{(S)-(4-クロロフェニル){4-[(4-エトキシカルボニルピペラジニル)メチル
]フェニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン
]アゼチジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(N-シクロプロピル-N-プロピル-アミノメチル
)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
アゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(N-シクロプロピル-N-プロピル-アミノメチル)
フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
アゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(N-シクロプロピル-N-プロピル-アミノメチル)
フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
アゼチジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル]メチ
ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル]メチ
ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル]メチ
ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{{(RS)-(4-クロロフェニル){4-[ビス-(2-メトキシエチル)アミノメチル]フ
ェニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]ア
ゼチジン、 1-{{(R)-(4-クロロフェニル){4-[ビス-(2-メトキシエチル)アミノメチル]フェ
ニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
チジン、 1-{{(S)-(4-クロロフェニル){4-[ビス-(2-メトキシエチル)アミノメチル]フェ
ニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
チジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(ジ-n-プロピルアミノメチル)フェニル]メチ
ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(ジ-n-プロピルアミノメチル)フェニル]メチル
}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(ジ-n-プロピルアミノメチル)フェニル]メチル
}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル]メチル}
-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル]メチル}-
3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル]メチル}-
3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル
]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジ
ン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]
メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]
メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチル}
-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチル}-
3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチル}-
3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル}-3-
[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル}-3-[
(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル}-3-[
(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(ピペラジン-2-オン-4-イルメチル)フェニル]
メチル}-3-[3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(ピペラジン-2-オン-4-イルメチル)フェニル]
メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(ピペラジン-2-オン-4-イルメチル)フェニル]
メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(イミダゾリ-1-イルメチル)フェニル]メチル}
-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(イミダゾリ-1-イルメチル)フェニル]メチル}-
3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(イミダゾリ-1-イルメチル)フェニル]メチル}-
3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル
}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}
-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}
-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(N-エチルカルバモイル)フェニル]メチル}-3-
[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(N-エチルカルバモイル)フェニル]メチル}-3-[
(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(N-エチルカルバモイル)フェニル]メチル}-3-[
(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-1-[(4-カルバモイルフェニル)(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフ
ルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-[(4-カルバモイルフェニル)(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフ
ルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-[(4-カルバモイルフェニル)(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフ
ルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジクロロフェニル)(メチルスル
ホニル)メチレン]アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-メチルスルファニルフェニル)(メチルスルホニル)メ
チレン]アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-メチルスルファニルメチル)フェニル)](メチルスル
ホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-シアノフェニル)(メチルスルホニ
ル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-カルバモイルフェニル)(メチルス
ルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-メトキシフェニル)(メチルスルホ
ニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-ヒドロキシフェニル)(メチルスル
ホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-メチルスルホニル)(3-ピロリジニ
ルフェニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-ヒドロキシメチルフェニル)(メチ
ルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]3-{(メチルスルホニル)[3-(N-ピペリジル
カルバモイル)フェニル]メチレン}アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(3-トリフルオロ
メチルスルファニルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチル
スルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチル
スルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(3-フルオロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチル
スルホニル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-1-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メチル]-3-[(メチルスルホニ
ル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メチル]-3-[(メチルスルホニル
)(フェニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メチル]-3-[(メチルスルホニル
)(フェニル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフ
ェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェ
ニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェ
ニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(エチルスルホニル)フェニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{{3-[N-(4-メチルピペラジニル)カルバ
モイル]フェニル}メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3-(2,2-ジメチルカルボヒドラジド)
フェニル](メチルスルホニル)メチレン}アゼチジン、 1-[ビス(チエン-2-イル)メチル]-3-[3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホ
ニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(p-トリル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼ
チジン、 1-[4-クロロフェニル)(4-ヒドロキシメチルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフル
オロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-メチルアミノフェニル)(メチルス
ルホニル)メチレン}アゼチジン、 (RS)-1-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロ
フェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフ
ェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフ
ェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(2-メトキシカル
ボニルチエン-5-イル)メチレン]アゼチジン、 -1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)(2
-メトキシカルボニルチエン-5-イル)メチル]アゼチジン(RS)、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(2-イソブチル-アミノカルボニルチエ
ン-5-イル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-メトキシカルボニルフェニル)(メ
チルスルホニル)メチル-(RS)-アゼチジン-3-オール、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(ピリジン-4-イル
)メチル-(RS)-アゼチジン-3-オール、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(ピリジン-3-イル
)メチル-(RS)-アゼチジン-3-オール、 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
ニルメチル)-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
ニルメチル)-N-(3-ジメチルアミノプロピル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
ニルメチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
ニルメチル)-N-(2-ジメチルアミノ-1-メチルエチル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
ニルメチル)-N-ピペリジン-1-イルベンズアミド、 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
ニルメチル)-N-イソブチルベンズアミド、 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
ニルメチル)-N-(3-イミダゾリ-1-イルプロピル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
ニルメチル)-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
ホニルメチル)安息香酸 N'-メチルヒドラジド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
ホニルメチル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
ホニルメチル)-N-(1-エチルピロリジン-2-イルメチル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
ホニルメチル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
ホニルメチル)-N-シクロヘキシルメチルベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
ホニルメチル)-N-シクロプロピルメチルベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
ホニルメチル)-N-(2-メチルブチル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
ホニルメチル)-N-(2-フェニルプロピル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
ホニルメチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
ホニルメチル)-N-(2,2-ジフェニルエチル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
ホニルメチル)-N-(2-エチルブチル)ベンズアミド、 4-{[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
ルホニルメチル)ベンゾイルアミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸メチルエ
ステル、 2-アミノ-1-{4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデ
ン}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}エタノン、 (2-{4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタ
ンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)カルバミン
酸 tert-ブチルエステル、 1-{4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタン
スルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2-メチルアミノエタノン、 (2-{4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタ
ンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-N-メチル
カルバミン酸 tert-ブチルエステル、 4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
ルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボチオ酸 N-メチルアミド、 4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
ルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸 N-メチルアミド、 4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
ルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸 メチルエステル、 1-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
ルホニルメチル)フェニル]-4-イソブチルピペラジン、 1-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
ルホニルメチル)フェニル]-4-エチルピペラジン、 4-アセチル 1-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデ
ン}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン、 1-{4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタン
スルホニルメチル)フェニル]-ピペラジン-1-イル}-2-ジメチルアミノエタノン、 1-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
ルホニルメチル)フェニル]ピペラジン、 4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
ルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、 1-[ビス(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニ
ル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 3-アセトキシ-1-[ビス(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフ
ルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル(RS)アゼチジン、 (RS)-4-[4-((4-クロロフェニル){3-[(3,5-ジフルオロフェニル)メタンスルホ
ニルメチレン]アゼチジン-1-イル}メチル)ベンジル]モルホリン、 4-(4-{3-[(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イリデン)メタンスルホニルメチル
]フェノキシ}ブチル)モルホリン、 4-(4-{3-[(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イリデン)メタンスルホニルメチル
]フェノキシ}プロピル)モルホリン、 およびそれらの光学異性体およびそれらのエステル。
【０１２３】 これらの化合物の中でも、以下の化合物が特に好適である: 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルス
ルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルス
ルホニル)メチレン-(RS)]アゼチジン-3-オール、 3-アセトキシ-1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニ
ル)(メチルスルホニル)メチル）メチルスルホニルメチル(RS)]アゼチジン、 それらの光学異性体およびそれらの無機もしくは有機酸との塩。
【０１２４】 以下の実施例は本発明を限定することなく、本発明を具体的に説明する。
【０１２５】
【実施例】
実施例１ 0.3cm3のメタンスルホニルクロライドを、１gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチル
スルホニル)(フェニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールの溶液（10cm3のピリ
ジン中）に加え、５℃に冷却する。混合物を５℃で２時間撹拌し、そして次に１
gの4-ジメチルアミノピリジン（10cm3のジクロロメタン中）を５℃で加える。こ
の溶液を室温で15時間撹拌し、そして次に減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得
られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04〜0.06mm、直径３cm、高さ25cm
）でクロマトグラフィーにかけ、0.5バールの窒素圧でジクロロメタンを用いて
溶出し、そして80cm3画分を集める。画分17〜20を合わせ、そして次に減圧下（2
.7kPa）で濃縮乾固する。残渣を10cm3のエチルエーテルから結晶化する。210℃
で融解する0.14gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレ
ン]アゼチジンが得られる[NMRスペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ(300
MHz): 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (
1H, s, NCH), 7.20 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳
香族),7.40と7.60との間 (9H, m, 9 CH 芳香族)]. 1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチル-(RS)]アゼチジン
-3-オールは以下の様式で得ることができる：6.25cm3の1.6N n-ブチルリチウム
溶液（ヘキサン中)を、1.4cm3のジイソプロピルアミン溶液（10cm3のテトラヒド
ロフラン中）にアルゴン雰囲気下で加え、０℃に冷却し、そして次に混合物を−
70℃に冷却する。1.7gのベンジルメチルスルホン混合物（30cm3のテトラヒドロ
フラン中）を次に加え、そして撹拌を-70℃で45分間維持する。2.4gの1-ベンズ
ヒドリルアゼチジン-3-オンを加え、そして次に混合物を20分間撹拌し、この間
に混合物を室温に戻す。反応混合物を濾過し、そして次に減圧下（2.7kPa）で濃
縮乾固する。残渣を50cm3の酢酸エチル、30cm3の水および20cm3の正常塩酸に溶
解する。沈殿を濾過し、30cm3の蒸留水で洗浄し、排水し、そして乾燥させる。2
60℃で融解する２gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチ
ル-(RS)]アゼチジン-3-オールを得る。
【０１２６】 1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンは、KATRITZKY A.R.et al.,J.Heterocycl
.Chem.,271(1994)により記載された手順に従い製造することができる。 実施例２ 1.9gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルフェニル)(メチルスルホニル)メチル(RS)
]アゼチジン-3-オール、0.52cm3のメタンスルホニルクロライドおよび1.7gの4-
ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例１の手順に従う操作を行い、得ら
れた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04〜0.06mm、直径３cm、高さ17cm）
でクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧でジクロロメタン、そして次
にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（98.5/1.5、容量による）を溶出液
として用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分５および６を合わせ、そ
して次に減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得られた固体を２cm3のジクロロメ
タンおよび20cm3のジイソプロピルエーテルから結晶化する。180℃で融解する0.
9gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-メチルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]ア
ゼチジンが得られる[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ (300 MHz)
: 2.35 (3H, s, PhCH3), 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H,
s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.20 (5H, m, 5CH 芳香族, 7.30 (5H, t, J=7H
z, 5CH 芳香族, 7.50 (4H, d, J=7Hz, 4 CH 芳香族)]. 1-ベンズヒドリル-3-[(3-メチルフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]ア
ゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：実施例１の手順に従う操
作を行い、2.8gのメチル(3-メチルベンジル)スルホンおよび3.6gの1-ベンズヒド
リルアゼチジン-3-オンから出発して、シリカゲルカラム（粒子サイズ0.04〜0.0
6mm、直径３cm、高さ25cm）で、0.5バールの窒素圧でジクロロメタンおよびエタ
ノールの混合物（98.5/1.5、容量による）を溶出液として精製した後に、2.6gの
固体を得る。固体を25cm3のジイソプロピルエーテルに溶解する。濾過後、排水
し、そして乾燥させ、170℃で融解する1.9gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-メチルフ
ェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを得る。
【０１２７】 メチル(3-メチルベンジル)スルホンは以下の様式で製造することができる：10
.5gのoxone(商標)そして次に2.6gのメチル(3-メチルベンジル)スルフィドおよび
30cm3のエタノールを、室温で30cm3の水、30cm3の酢酸および15cm3の36N 硫酸溶
液に加える。混合物を室温で48時間撹拌し、そして次に100cm3の水および100cm3 の酢酸エチルに溶解する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、デカ
ントし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固す
る。2.8gのメチル(3-メチルベンジル)スルホンをガム状で得る。
【０１２８】 メチル(3-メチルベンジル)スルフィドは以下の様式で製造することができる：
温度を30℃未満に維持しながら、1.7gのナトリウムメタンチオラートを、3.7gの
3-メチルベンジルブロミド溶液(25cm3のジメチルホルムアミド中)に加える。こ
の混合物を20℃付近の室温で２時間撹拌し、そして次に50cm3の酢酸エチルに溶
解する。有機相を100cm3の水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そ
して減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。2.6gのメチル(3-メチルベンジル)スルフ
ィドを油状で得る。 実施例３ 0.3cm3のメタンスルホニルクロライドを、3.3 gの1-ベンズヒドリル-3-[(4-メ
チルフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール溶液(10cm3 のピリジン中)に加え、５℃に冷却する。この混合物を５℃で２時間撹拌し、そ
して次に１gの4-ジメチルアミノピリジンを５℃で10cm3のジクロロメタンに加え
る。この溶液を室温で15時間撹拌し、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。
得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ25c
m)のクロマトグラフィーにかけ、0.5バールの窒素圧でジクロロメタンにより溶
出し、そして80cm3画分を集める。画分17から20を合わせ、そして減圧下（2.7kP
a）にて濃縮乾固する。得られた固体を30cm3のアセトニトリルから結晶化する。
210℃で融解する0.14gの1-ベンズヒドリル-3-[(4-メチルフェニル)(メチルスル
ホニル)メチレン]アゼチジンを得る[NMRスペクトル,DMSO-d6, T=300Kで,ppmでの
δ (300 MHz): 2.30 (3H, s, PhCH3), 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2 ), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.20 (4H, m, 4CH 芳香族), 7.30
(6H, t, J=7Hz, 6CH 芳香族), 7.45 (4H, d, J=7Hz, 4 CH 芳香族)]。
【０１２９】 1-ベンズヒドリル-3-[(4-メチルフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]ア
ゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：４gのメチル(4-メチルベ
ンジル)スルホンおよび5.1gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発して
、実施例１の手順に従い操作を行い、226℃で融解する３gの1-ベンズヒドリル-3
-[(4-メチルフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを
得る。
【０１３０】 メチル(4-メチルベンジル)スルホンは以下の様式で製造することができる：3.
5gのメチル(4-メチルベンジル)スルフィドおよび12.3gのoxone(商標)から出発し
て、実施例２の手順に従い操作を行い、3.5gのメチル(4-メチルベンジル)スルホ
ンを固体状で得る。
【０１３１】 メチル(4-メチルベンジル)スルフィドは以下の様式で製造することができる：
5.6gの4-メチルベンジルブロミドおよび2.3gのナトリウムメタンチオラートから
出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、4.7gのメチル(4-メチルベンジル)
スルフィドを固体状で得る。 実施例４ 0.7cm3のメタンスルホニルクロライドそして次に3.8gの4-ジメチルアミノピリ
ジンを、室温で3.3gの1-ベンズヒドリル-3-[(2-メチルフェニル)(メチルスルホ
ニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール溶液(50cm3のジクロロメタン中)に加え
る。溶液を還流下で３時間撹拌し、そして50cm3の水に２回溶解する。有機相を
デカントし、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲ
ルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ25cm)のクロマトグラフィー
にかけ、0.5バールの窒素圧でジクロロメタン、そして次にジクロロメタンおよ
びエタノール混合物（99/1、容量による）により溶出し、そして100cm3画分を集
める。画分６から17を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得ら
れた固体を50cm3のエチルエーテルから結晶化する。2.6gの1-ベンズヒドリル-3-
[(2-メチルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを泡沫状で得る [NMRスペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 2.30 (3H, s, PhCH3)
, 2.95 (3H, s, SCH3), 3.50 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.70 (1H,
s, NCH) 7.10から7.35の間(10H, m, 10CH 芳香族), 7.45 (4H, m, 4CH 芳香族)]
。
【０１３２】 1-ベンズヒドリル-3-[(2-メチルフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]ア
ゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：3.4gのメチル(2-メチルベ
ンジル)スルホンおよび4.3gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発して
、実施例１の手順に従い操作を行い、218℃で融解する3.4gの1-ベンズヒドリル-
3-[(2-メチルフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを
得る。
【０１３３】 メチル(2-メチルベンジル)スルホンは以下の様式で製造することができる：4.
5gのメチル(2-メチルベンジル)スルフィドおよび16.2gのoxone(商標)から出発し
て、実施例２の手順に従い操作を行い、3.4gのメチル(2-メチルベンジル)スルホ
ンを固体状で得る。
【０１３４】 メチル(2-メチルベンジル)スルフィドは以下の様式で製造することができる：
5.6gの2-メチルベンジルブロミドおよび2.1gのナトリウムメタンチオラートから
出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、4.5gのメチル(2-メチルベンジル)
スルフィドを固体状で得る。 実施例５ 2.1gの1-ベンズヒドリル-3-[(2-クロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(
RS)]アゼチジン-3-オール、55cm3のメタンスルホニルクロライドおよび2.3gの4-
ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い、得ら
れた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ25cm)の
クロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタン
を用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分12から18を合わせ、そして減
圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は３cm3のジクロロメタンおよ
び40cm3のエチルエーテルの混合物から結晶化する。204℃で融解する1.1gの1-ベ
ンズヒドリル-3-[(2-クロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
を得る[NMRスペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ (300 MHz): 2.95 (3H, s,
SCH3), 3.60 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.70 (1H, s, NCH), 7.20
(2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.45 (7H, m
, 7CH 芳香族), 7.55 (1H, d, J=7Hz, CH 芳香族)]。
【０１３５】 1-ベンズヒドリル-3-[(2-クロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]ア
ゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：４gの(2-クロロベンジル)
メチルスルホンおよび4.6gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発して
、実施例１の手順に従い操作を行い、得られた残渣を50cm3の酢酸エチルに溶解
し、濾過し、そして乾燥させる。2.4gの1-ベンズヒドリル-3-[(2-クロロフェニ
ル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白色固体状で得る。
【０１３６】 (2-クロロベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる：3
.4gの(2-クロロベンジル)メチルスルフィドおよび12gのoxone(商標)から出発し
て、実施例２の手順に従い操作を行い、結晶化する４gの(2-クロロベンジル)メ
チルスルホンを油状で得る。
【０１３７】 (2-クロロベンジル)メチルスルフィドは以下の様式で製造することができる：
４gの2-クロロベンジルブロミドおよび1.5gのナトリウムメタンチオラートから
出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、3.4gの(2-クロロベンジル)メチル
スルフィドを油状で得る。 実施例６ ３gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-クロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(R
S)]アゼチジン-3-オール、0.79cm3のメタンスルホニルクロライドおよび3.3gの4
-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い、得
られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ25cm)
のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタ
ンを用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分２から５を合わせ、そして
減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は40cm3のエチルエーテルか
ら結晶化する。205℃で融解する1.7gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-クロロフェニル
)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを得る[NMRスペクトル DMSO-d6,T=300
Kで,ppmでのδ(300 MHz): 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H
, s, NCH2), 4.70 (1H, s, NCH), 7.20 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (4H
, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.45 (8H, m, 8CH 芳香族)]。
【０１３８】 1-ベンズヒドリル-3-[(3-クロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]ア
ゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：3.1gの(3-クロロベンジル
)メチルスルホンおよび3.4gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発して
、実施例１の手順に従い操作を行い、3.4gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-クロロフ
ェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白色固体状で得
る。
【０１３９】 (3-クロロベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる：3.
2gの(3-クロロベンジル)メチルスルフィドおよび12gのoxone(商標)から出発して
、実施例２の手順に従い操作を行い、3.2gの(3-クロロベンジル)メチルスルホン
を白色固体状で得る。
【０１４０】 (3-クロロベンジル)メチルスルフィドは以下の様式で製造することができる：
４gの3-クロロベンジルブロミドおよび1.5gのナトリウムメタンチオラートから
出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、3.2gの3-クロロベンジルメチルス
ルフィドを油状で得る。 実施例７ 3.3gの1-ベンズヒドリル-3-[(4-クロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(
RS)]アゼチジン-3-オール、0.87cm3のメタンスルホニルクロライドおよび3.6gの
4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い、得
られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ25cm)
のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタ
ンを用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分８から12を合わせ、そして
減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は３cm3および30cm3のエチル
エーテルから結晶化する。192℃で融解する0.5gの1-ベンズヒドリル-3-[(4-クロ
ロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを得る[NMR スペクトル DM
SO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH 2 ), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.70 (1H, s, NCH), 7.20 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香
族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.40から7.55の間 (8H, m, 8CH 芳香
族)]。
【０１４１】 1-ベンズヒドリル-3-[(4-クロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]ア
ゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：2.8gの(4-クロロベンジル
)メチルスルホンおよび3.24gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発し
て、実施例１の手順に従い操作を行い、80cm3からの結晶化後に3.4gの1-ベンズ
ヒドリル-3-[(4-クロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3
-オールを白色固体状で得る。
【０１４２】 (4-クロロベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる：3.
5gの(4-クロロベンジル)メチルスルフィドおよび12.3gのoxone(商標)から出発し
て、実施例２の手順に従い操作を行い、3.5gの(4-クロロベンジル)メチルスルホ
ンを固体状で得る。 実施例８ 3.1gの1-ベンズヒドリル-3-[(3,5-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチ
ル-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.75cm3のメタンスルホニルクロライドおよび3.
1gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い
、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ2
5cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロ
メタンを用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分６から10を合わせ、そ
して減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は２cm3のジクロロメタ
ンおよび30cm3のエチルエーテルの混合物から結晶化する。204℃で融解する0.8g
の1-ベンズヒドリル-3-[(3,5-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
アゼチジンを得る[NMRスペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 2.9
5 (3H, s, SCH3), 3.85 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NC
H), 7.20 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.
45 (6H, m, 6CH 芳香族), 7.70 (1H, s, CH 芳香族)]。
【０１４３】 1-ベンズヒドリル-3-[(3,5-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS
)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：４gの(3,5-ジクロロ
ベンジル)メチルスルホンおよび４gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから
出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、3.2gの1-ベンズヒドリル-3-[(3,5
-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白
色固体状で得る。
【０１４４】 (3,5-ジクロロベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる
：5.3gの(3,5-ジクロロベンジル)メチルスルフィドおよび17gのoxone(商標)から
出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、５gの(3,5-ジクロロベンジル)メ
チルスルホンを白色固体状で得る。
【０１４５】 (3,5-ジクロロベンジル)メチルスルフィドは以下の様式で製造することができ
る：５gの3,5-ジクロロベンジルクロライドおよび２gのナトリウムメタンチオラ
ートから出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、5.3gの(3,5-ジクロロベ
ンジル)メチルスルフィドを油状で得る。 実施例９ ５gの1-ベンズヒドリル-3-[(3,4-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチ
ル-(RS)]アゼチジン-3-オール、1.2cm3のメタンスルホニルクロライドおよび3.8
gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い
、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ3
5cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてシクロヘ
キサンおよび酢酸エチルの混合物(70/30、容量による）を用いて精製し、そして
35cm3画分を集める。画分30から55を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮
乾固する。得られた固体は50cm3のエチルエーテルから結晶化する。170℃で融解
する1.5gの1-ベンズヒドリル-3-[(3,4-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メ
チレン]アゼチジンを得る[NMRスペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ(300 M
Hz): 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.70 (1
H, s, NCH), 7.20 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳
香族),7.35から7.50の間 (5H, m, 5CH 芳香族), 7.65 (2H, m, 2CH 芳香族)]。
【０１４６】 1-ベンズヒドリル-3-[(3,4-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS
)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：4.5gの(3,4-ジクロロ
ベンジル)メチルスルホンおよび4.3gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから
出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、５gの1-ベンズヒドリル-3-[(3,4-
ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白色
固体状で得る。
【０１４７】 (3,4-ジクロロベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる
：4.3gの(3,4-ジクロロベンジル)メチルスルフィドおよび13gのoxone(商標)から
出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、4.7gの(3,4-ジクロロベンジル)メ
チルスルホンを白色固体状で得る。
【０１４８】 (3,4-ジクロロベンジル)メチルスルフィドは以下の様式で製造することができ
る：2.8cm3の3,4-ジクロロベンジルクロライドおよび1.5gのナトリウムメタンチ
オラートから出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、4.3gの(3,4-ジクロ
ロベンジル)メチルスルフィドを油状で得る。 実施例１０ 1.8gの1-ベンズヒドリル-3-[(2,5-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチ
ル-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.4cm3のメタンスルホニルクロライドおよび1.8
gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い
、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ2
5cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロ
メタンを用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分８から14を合わせ、そ
して減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は２cm3のジクロロメタ
ンおよび30cm3のエチルエーテルの混合物から結晶化する。202℃で融解する1.2g
の1-ベンズヒドリル-3-[(2,5-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
アゼチジンを得る[NMRスペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ(250 MHz): 3.
00 (3H, s, SCH3), 3.70 (2H, m, NCH2), 4.25 (2H, m, NCH2), 4.70 (1H, s, N
CH), 7.20 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7
.45 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族),7.55から7.70の間(3H, m, 3CH 芳香族)]。
【０１４９】 1-ベンズヒドリル-3-[(2,5-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS
)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：1.2gの(2,5-ジクロロ
ベンジル)メチルスルホンおよび1.2gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから
出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、1.8gの1-ベンズヒドリル-3-[(2,5
-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白
色固体状で得る。
【０１５０】 (2,5-ジクロロベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる
：1.9gのメタンスルフィン酸ナトリウムを、室温で2.7gの2,5-ジクロロベンジル
クロライド溶液(30cm3のエタノール中)に加える。混合物を５時間、加熱還流し
、室温に冷却し、そして次に50cm3の水および50cm3の酢酸エチルに溶解する。有
機相をデカントし、20cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、そして減圧下(2.7kPa）で濃縮乾固する。1.2gの(2,5-ジクロ
ロベンジル)メチルスルホンを白色固体状で得る。 実施例１１ 9.1gの1-ベンズヒドリル-3-[(2,4-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチ
ル-(RS)]アゼチジン-3-オール、2.2cm3のメタンスルホニルクロライドおよび７g
の4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い、
得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径5.5cm、高さ30
cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメ
タンを用いて精製し、そして40cm3画分を集める。画分27から39を合わせ、そし
て減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は20cm3のエチルエーテル
から結晶化する。165℃で融解する1.5gの1-ベンズヒドリル-3-[(2,4-ジクロロフ
ェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを得る[NMRスペクトル DMSO-d6
, T=300Kで,ppmでのδ(250 MHz): 3.00 (3H, s, SCH3), 3.65 (2H, m, NCH2), 4
.25 (2H, m, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.20 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7
.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.45 (6H, m, 6CH 芳香族), 7.80 (1H, s, C
H 芳香族)]。
【０１５１】 1-ベンズヒドリル-3-[(2,4-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS
)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：4.8gの(2,4-ジクロロ
ベンジル)メチルスルホンおよび4.7gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから
出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、9.1gの1-ベンズヒドリル-3-[(2,4
-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを茶
色い泡沫状で得る。
【０１５２】 (2,4-ジクロロベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる
：４gの(2,4-ジクロロベンジル)メチルスルフィドおよび13gのoxone(商標)から
出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、4.8gの(2,4-ジクロロベンジル)メ
チルスルホンを111℃で融解する白色固体状で得る。
【０１５３】 (2,4-ジクロロベンジル)メチルスルフィドは以下の様式で製造することができ
る：2.8cm3の2,4-ジクロロベンジルクロライドおよび1.5gのナトリウムメタンチ
オラートから出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、４gの(2,4-ジクロロ
ベンジル)メチルスルフィドを油状で得る。 実施例１２ ３gの1-ベンズヒドリル-3-[(2,3-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチ
ル-(RS)]アゼチジン-3-オール、1.1gのメタンスルホニルクロライドおよび３gの
4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い、得
られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ30cm)
のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタ
ンおよびエタノールの混合物（98/2、容量による）を用いて精製し、そして100c
m3画分を集める。画分10から20を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固
する。得られた固体は40cm3のエチルエーテルから結晶化する。201℃で融解する
1.6gの1-ベンズヒドリル-3-[(2,3-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレ
ン]アゼチジンを得る[NMRスペクトル DMSO-d6,T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 3
.00 (3H, s, SCH3), 3.60 (2H, m, NCH2), 4.20 (2H, m, NCH2), 4.70 (1H, s,
NCH), 7.20 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族),
7.45 (6H, m, 6CH 芳香族), 7.70 (1H, dd, J=8 and 2Hz, CH 芳香族)]。
【０１５４】 1-ベンズヒドリル-3-[(2,3-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS
)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：3.6gの(2,3-ジクロロ
ベンジル)メチルスルホンおよび3.6gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから
出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、5.4gの1-ベンズヒドリル-3-[(2,3
-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白
色固体状で得る。
【０１５５】 (2,3-ジクロロベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる
：３gの2,3-ジクロロベンジルクロライドおよび2.4gのメタンスルフィン酸ナト
リウムから出発して、実施例１０の手順に従い操作を行い、3.6gの(2,3-ジクロ
ロベンジル)メチルスルホネートを白色固体状で得る。 実施例１３ 2.5gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル
-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.72cm3のメタンスルホニルクロライドおよび2.9g
の4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い、
得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ25c
m)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメ
タンを用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分２から６を合わせ、そし
て減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は40cm3のエチルエーテル
から結晶化する。210℃で融解する1.5gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-フルオロフェ
ニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを得る[NMR スペクトル DMSO-d6,
T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, m, NCH2), 4.
20 (2H, s, NCH2), 4.70 (1H, s, NCH),7.10から7.30の間(9H, m, 9CH 芳香族),
7.45 (5H, m, 5CH 芳香族)]。
【０１５６】 1-ベンズヒドリル-3-[(3-フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]
アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：2.6gの3-フルオロベン
ジルメチルスルホンおよび3.3gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発
して、実施例１の手順に従い操作を行い、2.9gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-フル
オロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを200℃で
融解する白色固体状で得る。
【０１５７】 (3-フルオロベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる：
3.1gの3-フルオロベンジルメチルスルフィドおよび13gのoxone(商標)から出発し
て、実施例２の手順に従い操作を行い、2.7gの3-フルオロベンジルメチルスルホ
ンを白色固体状で得る。
【０１５８】 (3-フルオロベンジル)メチルスルフィドは以下の様式で製造することができる
：2.6cm3の3-フルオロベンジルブロミドおよび1.6gのナトリウムメタンチオラー
トから出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、3.1gの3-フルオロベンジル
メチルスルフィドを油状で得る。 実施例１４ 4.3gの1-ベンズヒドリル-3-[(2-フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル
-(RS)]アゼチジン-3-オール、1.2cm3のメタンスルホニルクロライドおよび3.7g
の4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い、
得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径4.5cm、高さ30
cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメ
タンを用いて精製し、そして30cm3画分を集める。画分28から58を合わせ、そし
て減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は100cm3のエチルエーテル
から結晶化する。188℃で融解する2.3gの1-ベンズヒドリル-3-[(2-フルオロフェ
ニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを得る[NMRスペクトル DMSO-d6,
T=300Kで, ppmでのδ(300 MHz): 3.00 (3H, s, SCH3), 3.65 (2H, m, NCH2), 4.
20 (2H, m, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.20 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.
30 (6H, m, 6CH 芳香族), 7.50 (6H, m, 6CH 芳香族)]。
【０１５９】 1-ベンズヒドリル-3-[(2-フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]
アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：3.4gの2-フルオロベン
ジルメチルスルホンおよび4.2gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発
して、実施例１の手順に従い操作を行い、4.3gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-フル
オロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白色固体
状で得る。
【０１６０】 (2-フルオロベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる：
３gの2-フルオロベンジルメチルスルフィドおよび13gのoxone(商標)から出発し
て、実施例２の手順に従い操作を行い、3.6gの3-フルオロベンジルメチルスルホ
ンを白色固体状で得る。
【０１６１】 (2-フルオロベンジル)メチルスルフィドは以下の様式で製造することができる
：2.4cm3の2-フルオロベンジルブロミドおよび1.5gのナトリウムメタンチオラー
トから出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、３gの2-フルオロベンジル
メチルスルフィドを油状で得る。 実施例１５ １gの1-ベンズヒドリル-3-[(4-フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-
(RS)]アゼチジン-3-オール、0.3cm3のメタンスルホニルクロライドおよび0.9gの
4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い、得
られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ35cm)
のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタ
ンを用いて精製し、そして30cm3画分を集める。画分20から35を合わせ、そして
減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は50cm3のエチルエーテルか
ら結晶化する。186℃で融解する0.4gの1-ベンズヒドリル-3-[(4-フルオロフェニ
ル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T
=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, m, NCH2), 4.20
(2H, m, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.15から7.35の間 (8H, m, 8CH 芳香族),
7.45 (6H, m, 6CH 芳香族)]。
【０１６２】 1-ベンズヒドリル-3-[(4-フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]
アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：2.8gの4-フルオロベン
ジルメチルスルホンおよび3.6gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発
して、実施例１の手順に従い操作を行い、１gの1-ベンズヒドリル-3-[(4-フルオ
ロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白色固体状
で得る。
【０１６３】 (4-フルオロベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる：
３gの4-フルオロベンジルメチルスルフィドおよび13gのoxone(商標)から出発し
て、実施例２の手順に従い操作を行い、３gの4-フルオロベンジルメチルスルホ
ンを110℃で融解する白色固体状で得る。
【０１６４】 (4-フルオロベンジル)メチルスルフィドは以下の様式で製造することができる
：2.5cm3の4-フルオロベンジルクロライドおよび1.5gのナトリウムメタンチオラ
ートから出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、３gの4-フルオロベンジ
ルメチルスルフィドを油状で得る。 実施例１６ 3.8gの1-ベンズヒドリル-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メ
チル-(RS)]アゼチジン-3-オール、１cm3のメタンスルホニルクロライドおよび4.
2gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い
、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ3
0cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロ
メタンを用いて精製し、100cm3画分を集める。画分５から10を合わせ、そして減
圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は30cm3のエチルエーテルから
結晶化する。172℃で融解する0.8gの1-ベンズヒドリル-3-[(3,5-ジフルオロフェ
ニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを得る[NMRスペクトル DMSO-d6,
T=300Kで, ppmでのδ(250 MHz): 3.00 (3H, s, SCH3), 3.85 (2H, m, NCH2), 4.
20 (2H, m, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.10から7.40の間 (9H, m, 9CH 芳香族
), 7.50 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族)]。
【０１６５】 1-ベンズヒドリル-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(
RS)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：3.2gの3,5-ジフル
オロベンジルメチルスルホンおよび3.7gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オン
から出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、3.9gの1-ベンズヒドリル-3-[
(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オー
ルを白色固体状で得る。
【０１６６】 (3,5-ジフルオロベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができ
る：4.2gの3,5-ジフルオロベンジルメチルスルフィドおよび16gのoxone(商標)か
ら出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、3.3gの3,5-ジフルオロベンジル
メチルスルホンを白色固体状で得る。
【０１６７】 (3,5-ジフルオロベンジル)メチルスルフィドは以下の様式で製造することがで
きる：５gの3,5-ジフルオロベンジルブロミドおよび２gのナトリウムメタンチオ
ラートから出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、4.9gの3,5-ジフルオロ
ベンジルメチルスルフィドを油状で得る。 実施例１７ 5.2gの1-ベンズヒドリル-3-[(2,3-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メ
チル-(RS)]アゼチジン-3-オール、2.3cm3のメタンスルホニルクロライドおよび7
.3gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行
い、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径６cm、高
さ40cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロ
ロメタンおよびメタノールの混合物(98/2、容量による）を用いて精製し、そし
て50cm3画分を集める。画分65から87を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて濃
縮乾固する。得られた固体は75cm3のエチルエーテルから結晶化する。208℃で融
解する2.5gの1-ベンズヒドリル-3-[(2,3-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニ
ル)メチレン]アゼチジンを得る [NMRスペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ
(400 MHz): 3.05 (3H, s, SCH3), 3.70 (2H, s, NCH2), 4.25 (2H, s, NCH2), 4
.75 (1H, s, NCH), 7.15から7.55の間 (13H, m, 13CH 芳香族)]。
【０１６８】 1-ベンズヒドリル-3-[(2,3-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(
RS)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：４gの(2,3-ジフル
オロベンジル)メチルスルホンおよび4.8gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オン
から出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、5.5gの1-ベンズヒドリル-3-[
(2,3-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オー
ルをベージュ色の固体状で得る。
【０１６９】 (2,3-ジフルオロベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができ
る：4.1gの2,3-ジフルオロベンジルブロミドおよび4.1gのメタンスルフィン酸ナ
トリウムから出発して、実施例１０の手順に従い操作を行い、４gの(2,3-ジフル
オロベンジル)メチルスルホンを白色固体状で得る。 実施例１８ 5.2gの1-ベンズヒドリル-3-[(2,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メ
チル-(RS)]アゼチジン-3-オール、2.3cm3のメタンスルホニルクロライドおよび7
.3gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行
い、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径６cm、高
さ40cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロ
ロメタンおよびメタノールの混合物(98/2、容量による）を用いて精製し、そし
て50cm3画分を集める。画分73から90を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて濃
縮乾固する。得られた固体は75cm3のエチルエーテルから結晶化する。176℃で融
解する2.6gの1-ベンズヒドリル-3-[(2,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニ
ル)メチレン]アゼチジンを得る。
【０１７０】 1-ベンズヒドリル-3-[(2,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(
RS)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：４gの(2,5-ジフル
オロベンジル)メチルスルホンおよび4.8gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オン
から出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、5.9gの1-ベンズヒドリル-3-[
(2,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オー
ルをクリーム色の固体状で得る。
【０１７１】 (2,5-ジフルオロベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができ
る：4.1gの2,5-ジフルオロベンジルブロミドおよび4.1gのメタンスルフィン酸ナ
トリウムから出発して、実施例１０の手順に従い操作を行い、4.8gの(2,5-ジフ
ルオロベンジル)メチルスルホンを95℃で融解する白色固体状で得る。 実施例１９ 7.7gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-ブロモフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(
RS)]アゼチジン-3-オール、1.8cm3のメタンスルホニルクロライドおよび5.8gの4
-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い、得
られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ35cm)
のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタ
ン、そして次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物(99.5/0.5、容量によ
る）を用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分17から28を合わせ、そし
て減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は５cm3のジクロロメタン
および50cm3のエチルエーテルの混合物から結晶化する。200℃で融解する3.5gの
1-ベンズヒドリル-3-[(3-ブロモフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチ
ジンを得る[NMRスペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 2.95 (3H,
s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.
20 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.35から
7.55の間 (6H, m, 6CH 芳香族), 7.65 (2H, m, 2CH 芳香族)]。
【０１７２】 1-ベンズヒドリル-3-[(3-ブロモフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]ア
ゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：８gの3-ブロモベンジルメ
チルスルホンおよび7.6gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発して、
実施例１の手順に従い操作を行い、８gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-ブロモフェニ
ル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白色固体状で得る。
【０１７３】 3-ブロモベンジルメチルスルホンは以下の様式で製造することができる：９g
の3-ブロモベンジルメチルスルフィドおよび27gのoxone(商標)から出発して、実
施例２の手順に従い操作を行い、8.2gの3-ブロモベンジルメチルスルホンを白色
固体状で得る。
【０１７４】 3-ブロモベンジルメチルスルフィドは以下の様式で製造することができる：10
gの3-ブロモベンジルブロミドおよび3.1gのナトリウムメタンチオラートから出
発して、実施例２の手順に従い操作を行い、９gの3-ブロモベンジルメチルスル
フィドを油状で得る。 実施例２０ 1.5gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-ヨードフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(
RS)]アゼチジン-3-オール、0.3cm3のメタンスルホニルクロライドおよび1.4gの4
-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い、得
られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ35cm)
のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタ
ン、そして次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物(99.7/0.3、容量によ
る）を用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分16から24を合わせ、そし
て減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は1.5cm3のジクロロメタン
および25cm3のエチルエーテルの混合物から結晶化する。198℃で融解する0.5gの
1-ベンズヒドリル-3-[(3-ヨードフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチ
ジンを得る[NMRスペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 2.95 (3H,
s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.
10から7.30の間 (7H, m, 7CH 芳香族), 7.45 (5H, m, 5CH 芳香族), 7.80 (2H,
m, 2CH 芳香族)]。
【０１７５】 1-ベンズヒドリル-3-[(3-ヨードフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]ア
ゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：3.7gの3-ヨードベンジル
メチルスルホンおよび３gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発して、
実施例１の手順に従い操作を行い、1.5gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-ヨードフェ
ニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白色固体状で得る
。
【０１７６】 3-ヨードベンジルメチルスルホンは以下の様式で製造することができる：3.6g
の3-ヨードベンジルメチルスルフィドおよび10.3gのoxone(商標)から出発して、
実施例２の手順に従い操作を行い、3.7gの3-ヨードベンジルメチルスルホンを白
色固体状で得る。
【０１７７】 3-ヨードベンジルメチルスルフィドは以下の様式で製造することができる：５
gの3-ヨードベンジルブロミドおよび1.3gのナトリウムメタンチオラートから出
発して、実施例２の手順に従い操作を行い、４gの3-ヨードベンジルメチルスル
フィドを油状で得る。 実施例２１ 2.4gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-トリフルオロメトキシフ
ェニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.6cm3のメタンスルホニルクロライ
ドおよび2.3gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い
操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径
３cm、高さ35cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液とし
てジクロロメタン、そして次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物(99.7/
0.3、容量による）を用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分12から25
を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は２cm3の
ジクロロメタンおよび30cm3のエチルエーテルの混合物から結晶化する。162℃で
融解する0.7gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-トリフルオロメト
キフェニル)メチレン]アゼチジンを得る[NMRスペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppm
でのδ(250 MHz): 3.00 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NC
H2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.15から7.40の間 (6H, m, 6CH 芳香族), 7.45から7.
55の間(7H, m, 7CH 芳香族), 7.60 (1H, t, J=7Hz, CH 芳香族)]。
【０１７８】 1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-トリフルオロメトキシフェニル)
メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：2.4gのメ
チル(3-トリフルオロメトキシベンジル)スルホンおよび2.2gの1-ベンズヒドリル
アゼチジン-3-オンから出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、2.4gの1-
ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-トリフルオロメトキシフェニル)メチ
ル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白色固体状で得る。
【０１７９】 メチル(3-フルオロメトキシベンジル)スルホンは以下の様式で製造することが
できる：2.6gのメチル(3-トリフルオロメトキシベンジル)スルフィドおよび7.2g
のoxone(商標)から出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、2.4gのメチル(
3-トリフルオロメトキシベンジル)スルホンを白色固体状で得る。
【０１８０】 メチル(3-トリフルオロメトキシベンジル)スルフィドは以下の様式で製造する
ことができる：３gの3-トリフルオロメトキシベンジルブロミドおよび１gのナト
リウムメタンチオラートから出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、3.3g
のメチル(3-トリフルオロメトキシベンジル)スルフィドを油状で得る。 実施例２２ 4.1gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-トリフルオロメチルフェ
ニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、１cm3のメタンスルホニルクロライド
および4.2gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操
作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３c
m、高さ35cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液として
ジクロロメタンを用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分10から14を合
わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は２cm3のジク
ロロメタンおよび30cm3のエチルエーテルの混合物から結晶化する。178℃で融解
する1.2gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-トリフルオロメチルフ
ェニル)メチレン]アゼチジンを得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmで
のδ(300 MHz): 3.00 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.15 (2H, s, NCH2 ), 4.70 (1H, s, NCH), 7.20 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (4H, t, J=7H
z, 4CH 芳香族), 7.45 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.60から7.80の間(4H, m,
4CH 芳香族)]。
【０１８１】 1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-トリフルオロメチルフェニル)メ
チル-(RS)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：3.4gのメチ
ル(3-トリフルオロメチルベンジル)スルホンおよび3.4gの1-ベンズヒドリルアゼ
チジン-3-オンから出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、4.2gの1-ベン
ズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル-(RS
)]アゼチジン-3-オールを白色固体状で得る。
【０１８２】 メチル(3-トリフルオロメチルベンジル)スルホンは以下の様式で製造すること
ができる：3.3gのメチル(3-トリフルオロメチルベンジル)スルフィドおよび10g
のoxone(商標)から出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、3.4gのメチル(
3-トリフルオロメチルベンジル)スルホンを白色固体状で得る。
【０１８３】 メチル(3-トリフルオロメチルベンジル)スルフィドは以下の様式で製造するこ
とができる：3.9gの3-トリフルオロメチルベンジルブロミドおよび1.4gのナトリ
ウムメタンチオラートから出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、3.3gの
メチル(3-トリフルオロメチルベンジル)スルフィドを油状で得る。 実施例２３ 2.7gの1-ベンズヒドリル-3-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル](メチ
ルスルホニル)メチル-(RS)}アゼチジン-3-オール、0.6cm3のメタンスルホニルク
ロライドおよび2.4gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順
に従い操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm
、直径６cm、高さ40cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出
液としてジクロロメタンを用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分７か
ら12を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は10cm 3 のエチルエーテルから結晶化する。192℃で融解する１gの1-ベンズヒドリル-3-
{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル](メチルスルホニル)メチレン}アゼチ
ジンを得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 3.00 (3H
, s, SCH3), 3.85 (2H, s, NCH2), 4.15 (2H, s, NCH2), 4.70 (1H, s, NCH), 7
.15 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.40 (4
H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 8.05 (2H, s, 2CH 芳香族), 8.15 (1H, s, CH 芳香
族)]。
【０１８４】 1-ベンズヒドリル-3-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル](メチルスル
ホニル)メチレン}アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：3.1g
のメチル[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホンおよび2.4gの1-ベン
ズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発して、実施例１の手順に従い操作を行い
、2.8gの1-ベンズヒドリル-3-{[(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル](メチ
ルスルホニル)メチレン}アゼチジン-3-オールを白色固体状で得る。
【０１８５】 メチル[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルスルホンは以下の様式で製造
することができる：３gの3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルクロライドお
よび２gのメタンスルフィン酸ナトリウムから出発して、実施例１０の手順に従
い操作を行い、3.1gのメチル[(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホ
ンを132℃で融解する白色固体状で得る。 実施例２４ 10.7gの1-ベンズヒドリル-3-([3,5-ジブロモフェニル)(メチルスルホニル)メ
チル-(RS)}アゼチジン-3-オール、2.2cm3のメタンスルホニルクロライドおよび
７gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行
い、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径5.5cm、高
さ30cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロ
ロメタンを用いて精製し、そして35cm3画分を集める。画分40から58を合わせ、
そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は50cm3のエチルエー
テルから結晶化する。209℃で融解する1.5gの1-ベンズヒドリル-3-[3,5-ジブロ
モフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを得る[NMR スペクトル DM
SO-d6, T=300Kで,ppmでのδ (250 MHz): 3.00 (3H, s, SCH3), 3.88 (2H, s, NC
H2), 4.22 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.22 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香
族), 7.33 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族)，7.48 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族),7.
68 (2H, s, 2CH 芳香族),7.95 (1H, s, CH 芳香族)]。
【０１８６】 1-ベンズヒドリル-3-[(3,5-ジブロモフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS
)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：6.2gの(3,5-ジブロモ
ベンジル)メチルスルホンおよび4.5gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから
出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、10.7gの1-ベンズヒドリル-3-[3,5
-ジブロモフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを泡
沫状で得る。
【０１８７】 (3,5-ジブロモベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる
：5.8gの(3,5-ジブロモベンジル)メチルスルフィドおよび13gのoxone(商標)から
出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、6.2gの(3,5-ジブロモベンジル)メ
チルスルホンを白色固体状で得る。
【０１８８】 (3,5-ジブロモベンジル)メチルスルフィドは以下の様式で製造することができ
る：6.6gの3,5-ジブロモベンジルブロミドおよび1.5gのナトリウムメタンチオラ
ートから出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、5.8gの(3,5-ジブロモベ
ンジル)メチルスルフィドを油状で得る。 実施例２５ 4.2gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-ニトロフェニル)メチル-(
RS)}アゼチジン-3-オール、1.1cm3のメタンスルホニルクロライドおよび2.5gの4
-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い、得
られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径４cm、高さ35cm)
のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてシクロヘキサ
ンおよび酢酸エチルの混合物(50/50、容量による）を用いて精製し、そして400c
m3画分を集める。画分17から33を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固
する。得られた固体は15cm3の酢酸エチルから再結晶する。184℃で融解する0.6g
の1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-ニトロフェニル)メチレン]アゼ
チジンを得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ (300 MHz): 3.00
(3H, s, SCH3), 3.85 (2H, s, NCH2), 4.25 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH)
, 7.20 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.45
(4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.75 (1H, t, J=7Hz, CH 芳香族), 7.85 (1H, d
, J=7Hz, CH 芳香族), 8.25 (2H, m, 2CH 芳香族)]。
【０１８９】 1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-ニトロフェニル)メチル-(RS)]ア
ゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：3.9gのメチル(3-ニトロベ
ンジル)スルホンおよび4.2gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発して
、実施例１の手順に従い操作を行い、4.2gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスル
ホニル)(3-ニトロフェニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを泡沫状で得る。
【０１９０】 メチル(3-ニトロベンジル)スルホンは以下の様式で製造することができる：実
施例２の手順に従い操作を行い、しかし18.1gのメチル(3-ニトロベンジル)スル
フィドおよび68gのoxone(商標)から出発して、13.9gのメチル(3-ニトロベンジル
)スルホンを白色固体状で得る。
【０１９１】 メチル(3-ニトロベンジル)スルフィドは以下の様式で製造することができる：
17.2gの3-ニトロベンジルクロライドおよび7.7gのナトリウムメタンチオラート
から出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、18.2gのメチル(3-ニトロベン
ジル)スルフィドを油状で得る。 実施例２６ 0.34gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-ニトロフェニル)メチレ
ン]アゼチジン、16cm3の１N 塩酸（８cm3のエタノール中）および16cm3のテトラ
ヒドロフランの混合物を、加熱還流する。0.17gの鉄粉末を加え、そして還流を
３時間維持する。混合物を室温に冷却し、そして不溶性物質を濾去する。この溶
液を10cm3の１N 水酸化ナトリウムおよび50cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液に溶
解する。水性相を３回、40cm3のジクロロメタンで抽出し、抽出物を合わせ、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。残渣はシ
リカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ30cm)で、0.5バール
の窒素圧にて出液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(50/50、容量
による）を用いて精製し、そして20cm3画分を集める。画分13から31を合わせ、
そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は15cm3のエチルエー
テルから結晶化する。197℃で融解する0.17gの3-[(3-アミノフェニル)(メチルス
ルホニル)メチレン]-1-ベンズヒドリルアゼチジンを得る[NMR スペクトル DMSO-
d6, T=300Kで, ppmでのδ(250 MHz): 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2)
, 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 5.25 (2H, s, NH2), 6.55 (3H, m,
3CH 芳香族), 7.05 (1H, t, J=7Hz, CH 芳香族), 7.20 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳
香族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.45 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族)]
。 実施例２７ 1.2gの1-ベンズヒドリル-3-([3-メトキシカルボニルフェニル)(メチルスルホ
ニル)メチル-(RS)}アゼチジン-3-オール、0.3cm3のメタンスルホニルクロライド
および1.3gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操
作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３c
m、高さ30cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液として
ジクロロメタン、そして次にジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（99.5/0
.5、容量による）を用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分18を減圧下
（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は５cm3のエチルエーテルから沈殿
させる。0.13gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-メトキシカルボニルフェニル)(メチル
スルホニル)メチレン]アゼチジンを泡沫状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=3
00Kで,ppmでのδ(300 MHz): 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (
2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.20 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (
4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.45 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.60 (1H, t,
J=7Hz, CH 芳香族), 7.70 (1H, d, J=7Hz, CH 芳香族), 8.00 (2H, m, 2CH 芳
香族)]。
【０１９２】 1-ベンズヒドリル-3-[(3-メトキシカルボニルフェニル)(メチルスルホニル)メ
チル-(RS)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：３gの(3-メ
トキシカルボニルベンジル)メチルスルホンおよび3.6gの1-ベンズヒドリルアゼ
チジン-3-オンから出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、シリカゲルカ
ラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ30cm)のクロマトグラフィーによ
り、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタン、そして次にジクロロメ
タンおよびエタノールの混合物（99/1、容量による）を用いて精製した後に、1.
2gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-メトキシカルボニルフェニル)(メチルスルホニル)
メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを泡沫状で得る。
【０１９３】 (3-メトキシカルボニルベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造すること
ができる：4.3gの(3-メトキシカルボニルベンジル)メチルスルフィドおよび13.4
gのoxone(商標)から出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、3.4gの(3-メ
トキシカルボニルベンジル)メチルスルホンを白色固体状で得る。
【０１９４】 (3-メトキシカルボニルベンジル)メチルスルフィドは以下の様式で製造するこ
とができる：５gの3-メトキシカルボニルベンジルブロミドおよび1.7gのナトリ
ウムメタンチオラートから出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、4.3gの
(3-メトキシカルボニルベンジル)メチルスルフィドを油状で得る。 実施例２８ 6.2gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(
RS)]アゼチジン-3-オール、1.6cm3のメタンスルホニルクロライドおよび6.8gの4
-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い、得
られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ30cm)
のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタ
ン、そして次にジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（99.5/0.5、容量によ
る）を用いて精製し、そして250cm3画分を集める。画分10から15を合わせ、そし
て減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は５cm3のジクロロメタン
および70cm3のエチルエーテルから結晶化させる。152℃で融解する2.9gの1-ベン
ズヒドリル-3-[(3-シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを
得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ(300 MHz): 3.00 (3H, s,
SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.20 (
2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.45 (4H, d,
J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.65 (1H, t, J=7Hz, CH 芳香族 ), 7.75 (1H, d, J=7H
z, CH 芳香族), 7.90 (2H, m, 2CH 芳香族)]。
【０１９５】 1-ベンズヒドリル-3-[(3-シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]ア
ゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：3.9gの(3-シアノベンジル
)メチルスルホンおよび4.7gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発して
、実施例１の手順に従い操作を行い、6.2gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-シアノフ
ェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白色固体状で得
る。
【０１９６】 (3-シアノベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる：6.
7gの(3-シアノベンジル)メチルスルフィドおよび27.6gのoxone(商標)から出発し
て、実施例２の手順に従い操作を行い、3.9gの(3-シアノベンジル)メチルスルホ
ンを白色固体状で得る。
【０１９７】 (3-シアノベンジル)メチルスルフィドは以下の様式で製造することができる：
８gの3-シアノベンジルブロミドおよび3.1gのナトリウムメタンチオラートから
出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、6.8gの(3-シアノベンジル)メチル
スルフィドを油状で得る。 実施例２９ ３gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-カルボキシフェニル)(メチルスルホニル)メチ
レン]アゼチジンヒドロクロライド、1.3gのペンタフルオロフェノール、1.4gの1
-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドの混合物（30cm3のジメ
チルホルムアミド中)を、室温で15時間撹拌する。混合物を100cm3の水および100
cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液および50cm3の酢酸エチルに溶解する。有機相を
デカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾
固する。残渣はシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ35c
m)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメ
タン、そして次にジクロロメタンおよびメタノールの混合物(99.4/0.6、容量に
よる）を用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分13から16を合わせ、そ
して減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は10cm3の酢酸エチルか
ら結晶化する。182℃で融解する0.6gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル
)(3-ペンタフルオロフェノキシカルボニルフェニル)メチレン]アゼチジンを得る
[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ(400 MHz): 3.00 (3H, s, SCH3 ), 3.85 (2H, s, NCH2), 4.25 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.20 (2H,
t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.45 (4H, d, J=7
Hz, 4CH 芳香族), 7.70 (1H, t, J=7Hz, CH 芳香族), 8.20 (2H, m, 2CH 芳香族
)]。
【０１９８】 1-ベンズヒドリル-3-[(3-カルボキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
アゼチジンヒドロクロライドは以下の様式で製造することができる：10gの1-ベ
ンズヒドリル-3-[(3-シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン(
40cm3の酢酸中)および40cm3の濃塩酸(d＝1.18）の混合物を、45℃で７日間加熱
する。反応媒質は氷冷水浴上で冷却し、そして生成した沈殿を焼結ガラス上で濾
過する。固体は酢酸および濃塩酸の20cm3の混合物(50-50、容量による）、そし
て次に20cm3の水で３回、そして最後に20cm3のエタノールで洗浄する。得られた
白色固体を45℃に減圧下（2.7kPa）でおき、そして2.5gの1-ベンズヒドリル-3-[
(3-カルボキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンヒドロクロラ
イドを白色固体状で得る。 実施例３０ 0.65gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-ペンタフルオロフェノキ
シカルボニルフェニル)メチレン]アゼチジン溶液(25cm3の6.2N アンモニアを含
むエタノール中)を室温で４時間撹拌する。混合物を減圧下（2.7kPa）で濃縮乾
固し、そして次に残渣はシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm
、高さ30cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジ
クロロメタンおよびエタノールの混合物(99/1、容量による）、そして次にジク
ロロメタンおよびエタノールの混合物(98/2、容量による）を用いて精製し、そ
して60cm3画分を集める。画分18から30を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて
濃縮乾固する。140℃で融解する0.2gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-カルバモイルフ
ェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを得る[NMR スペクトル DMSO-d
6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 3.00 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2),
4.25 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.25 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族),
7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族),7.45から7.65の間 (7H, m, 6CH 芳香族.およ
び1/2 CONH2), 7.95 (2H, m, 2CH 芳香族), 8.10 (1H, s, 1/2 CONH2). 実施例３１ 4.6gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチル
-(RS)]アゼチジン-3-オール、1.2cm3のメタンスルホニルクロライドおよび3.8g
の4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い、
150cm3のアセトニトリルから再結晶化した後に179℃で融解する2.6gの1-ベンズ
ヒドリル-3-[(3-メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを
得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(250 MHz): 2.95 (3H, s, S
CH3), 3.75 (3H, s, OCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (
1H, s, NCH), 7.00 (3H, m, 3 CH 芳香族), 7.20から7.12の間 (11H, m, 10H フ
ェニルおよび 1 CH 芳香族)]。
【０１９９】 1-ベンズヒドリル-3-[(3-メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]
アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：3.4gの(3-メトキシベン
ジル)メチルスルホンおよび4gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発し
て、実施例１の手順に従い操作を行い、4.6gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-メトキ
シフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白色固体状
で得る。
【０２００】 (3-メトキシベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる：
3.4gの(3-メトキシベンジル)メチルスルフィドおよび13gのoxone(商標)から出発
して、実施例２の手順に従い操作を行い、４gの(3-メトキシベンジル)メチルス
ルホンを71℃で融解する白色固体状で得る。
【０２０１】 (3-メトキシベンジル)メチルスルフィドは以下の様式で製造することができる
：3.1gの3-メトキシベンジルブロミドおよび1.5gのナトリウムメタンチオラート
から出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、3.4gの(3-メトキシベンジル)
メチルスルフィドを油状で得る。 実施例３２ 10cm3の１M 四臭化ホウ素溶液(ジクロロメタン中)を、撹拌しながら1.3gの1-
ベンズヒドリル-3-[(3-メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチ
ジン溶液(100cm3のジクロロメタン中)に加える。撹拌は室温で16時間維持する。
反応媒質を100cm3の氷冷水に溶解する。有機相を50cm3の水で３回洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮する。残渣を150cm3 のイソプロピルエーテル中に沈殿させ、そして次に50cm3のジクロロメタンに溶
解する。有機相を30cm3の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、デカント
し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。
残渣を80cm3のエチルエーテルで沈殿させる。0.36gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-
ヒドロキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを248℃で融解す
る固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 2.95
(3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH
), 6.85 (3H, m, 3 CH 芳香族), 7.25 (3H, m, 3 CH 芳香族), 7.35 (4H, t, J=
7Hz, 4CH 芳香族), 7.50 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 9.50 (1H, s, OH)]。 実施例３３ 1.4gの1-ベンズヒドリル-3-[(4-メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレ
ン-(RS)]アゼチジン、10cm3の１M 三臭化ホウ素溶液および100cm3のジクロロメ
タンから出発して、実施例３２の手順に従い操作を行い、得られた残渣をシリカ
ゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径3.5cm、高さ24cm)のクロマトグラフ
ィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチ
ルの混合物（50/50、容量による）を用いて精製し、そして25cm3画分を集める。
画分21から37を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固
体は30cm3のエチルエーテルから結晶化させる。211℃で融解する0.6gの1-ベンズ
ヒドリル-3-[(4-ヒドロキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
を得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 2.90 (3H, s,
SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 6.80
(2H, d, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.10から7.35の間(8H, m, 8CH 芳香族), 7.48 (4
H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 9.80 (1H, s, OH)]。
【０２０２】 1-ベンズヒドリル-3-[(4-メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]ア
ゼチジンは以下の様式で得ることができる：3.5gの1-ベンズヒドリル-3-[(4-メ
トキシフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.9cm3 のメタンスルホニルクロライドおよび2.9gの4-ジメチルアミノピリジンから出発
して、実施例４の手順に従い操作を行い、得られた残渣を100cm3のアセトニトリ
ルから再結晶により精製する。181℃で融解する１gの1-ベンズヒドリル-3-[(4-
メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを得る。
【０２０３】 1-ベンズヒドリル-3-[(4-メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]
アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：3.5gの(4-メトキシベン
ジル)メチルスルホンおよび４gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発
して、実施例１の手順に従い操作を行い、3.6gの1-ベンズヒドリル-3-[(4-メト
キシフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白色固体
状で得る。
【０２０４】 (4-メトキシベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる：
3.4gの(4-メトキシベンジル)メチルスルフィドおよび13gのoxone(商標)から出発
して、実施例２の手順に従い操作を行い、3.5gの(3-メトキシベンジル)メチルス
ルホンを113℃で融解する白色固体状で得る。
【０２０５】 (4-メトキシベンジル)メチルスルフィドは以下の様式で製造することができる
：3.1gの4-メトキシベンジルクロライドおよび1.5gのナトリウムメタンチオラー
トから出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、3.4gの(4-メトキシベンジ
ル)メチルスルフィドを油状で得る。 実施例３４ 1.4gの1-ベンズヒドリル-3-[(2-メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレ
ン]アゼチジン、10cm3の１M 三臭化ホウ素溶液および100cm3のジクロロメタンか
ら出発して、実施例３２の手順に従い操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカ
ラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径４cm、高さ30cm)のクロマトグラフィーによ
り、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタンを用いて精製し、そして4
0cm3画分を集める。画分15から34を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾
固する。得られた固体は40cm3のエチルエーテルから結晶化させる。196℃で融解
する0.7gの1-ベンズヒドリル-3-[(2-ヒドロキシフェニル)(メチルスルホニル)メ
チレン]アゼチジンを得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ(300
MHz): 3.00 (3H, s, SCH3), 3.60 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (
1H, s, NCH), 6.85 (1H, t, J=7Hz, CH 芳香族), 6.90 (1H, d, J=7Hz, CH 芳香
族), 7.20 (4H, m, 4CH 芳香族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.48 (4H
, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 9.90 (1H, s, OH)]。
【０２０６】 1-ベンズヒドリル-3-[(2-メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]ア
ゼチジンは以下の様式で得ることができる：4.2gの1-ベンズヒドリル-3-[(2-メ
トキシフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、1.1cm3 のメタンスルホニルクロライドおよび3.5gの4-ジメチルアミノピリジンから出発
して、実施例４の手順に従い操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒
子サイズ0.04-0.06mm、直径４cm、高さ30cm)のクロマトグラフィーにより、0.5
バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（50/5
0、容量による）を用いて精製し、そして40cm3画分を集める。画分23から54を合
わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は40cm3のエチ
ルエーテルから結晶化させる。204℃で融解する1.9gの1-ベンズヒドリル-3-[(2-
メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを得る。
【０２０７】 1-ベンズヒドリル-3-[(2-メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]
アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：４gの(2-メトキシベン
ジル)メチルスルホンおよび4.5gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発
して、実施例１の手順に従い操作を行い、4.3gの1-ベンズヒドリル-3-[(2-メト
キシフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを茶色い泡
沫状で得る。
【０２０８】 (2-メトキシベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる：
3.1gの(2-メトキシベンジル)クロライドおよび4.1gのメタンスルフィン酸ナトリ
ウムから出発して、実施例１０の手順に従い操作を行い、白色固体状の４gの(2-
メトキシベンジル)メチルスルホンを得る。 実施例３５ 2.1gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(ナフチ-2-イル)メチル-(RS)
]アゼチジン-3-オール、0.5cm3のメタンスルホニルクロライドおよび2.2gの4-ジ
メチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い、得られ
た残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径４cm、高さ30cm)のク
ロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタンを
用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分６から10を合わせ、そして減圧
下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は20cm3のエチルエーテルから結
晶化させる。178℃で融解する0.6gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(
ナフチ-2-イル)メチレン]アゼチジンを得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで
,ppmでのδ(300 MHz): 3.00 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s
, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.20 (4H, m, 4CH 芳香族), 7.30 (4H, t, J=7Hz
, 4CH 芳香族), 7.45 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.52 (3H, m, 3CH 芳香族)
, 7.90 (4H, m, 4CH 芳香族)]。
【０２０９】 1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(ナフチ-2-イル)メチル-(RS)]アゼ
チジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：3.5gのメチル(ナフチ-2-イ
ルメチル)スルホンおよび3.8gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発し
て、実施例１の手順に従い操作を行い、2.2gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルス
ルホニル)(ナフチ-2-イル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを196℃で融解する
白色固体状で得る。
【０２１０】 メチル(ナフチ-2-イルメチル)スルホンは以下の様式で製造することができる
：4.2gのメチル(ナフチ-2-イルメチル)スルフィドおよび13.7gのoxone(商標)か
ら出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、3.6gのメチル(ナフチ-2-イルメ
チル)スルホンをクリーム色の固体状で得る。
【０２１１】 メチル(ナフチ-2-イルメチル)スルフィドは以下の様式で製造することができ
る：５gの(2-ブロモメチル)ナフタレンおよび1.8gのナトリウムメタンチオラー
トから出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、4.2gのメチル(ナフチ-2-イ
ルメチル)スルフィドを油状で得る。 実施例３６ 4.3gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(ナフチ-1-イル)メチル-(RS)
]アゼチジン-3-オール、1.1cm3のメタンスルホニルクロライドおよび4.6gの4-ジ
メチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い、得られ
た残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径４cm、高さ30cm)のク
ロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタンを
用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分６から14を合わせ、そして減圧
下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体は30cm3のエチルエーテルから結
晶化させる。196℃で融解する2.5gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(
ナフチ-1-イル)メチレン]アゼチジンを得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで
,ppmでのδ(300 MHz): 3.00 (3H, s, SCH3), 3.35および3.50 (各々 1H , dd, J
=16 および 3 Hz, NCH2), 4.35 (2H, m, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH),7.10から7.
70の間 (14H, m, 14CH 芳香族), 8.00 (3H, m, 3CH 芳香族)]。
【０２１２】 1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(ナフチ-1-イル)メチル-(RS)]アゼ
チジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：4.1gのメチル(ナフチ-1-イ
ルメチル)スルホンおよび4.4gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発し
て、実施例１の手順に従い操作を行い、4.3gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルス
ルホニル)(ナフチ-1-イル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを固体状で得る。
【０２１３】 メチル(ナフチ-1-イルメチル)スルホンは以下の様式で製造することができる
：4.3gのメチル(ナフチ-1-イルメチル)スルフィドおよび13.9gのoxone(商標)か
ら出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、4.1gのメチル(ナフチ-1-イルメ
チル)スルホンを白色固体状で得る。
【０２１４】 メチル(ナフチ-1-イルメチル)スルフィドは以下の様式で製造することができ
る：４gの1-クロロメチルナフタレンクロライドおよび1.8gのナトリウムメタン
チオラートから出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、4.5gのメチル(ナ
フチ-1-イルメチル)スルフィドを油状で得る。 実施例３７ 0.6gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-ピロリジノフェニル)メチ
ル-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.15cm3のメタンスルホニルクロライドおよび0.
6gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い
、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径２cm、高さ3
0cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロ
メタンおよびメタノールの混合物（98/2、容量による）を用いて精製し、そして
20cm3画分を集める。画分８から13を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮
乾固する。得られた固体は８cm3のエチルエーテルから結晶化させる。153℃で融
解する0.36gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-ピロリジノフェニル
)メチレン]アゼチジンを得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ (2
50 MHz): 1.95 (4H, m, 2 CH2), 2.95 (3H, s, SCH3), 3.20 (4H, m, 2 NCH2),
3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 6.60 (3H, m,
3CH 芳香族), 7.20 (3H, m, 3CH 芳香族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族),
7.48 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族)]。
【０２１５】 1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-ピロリジノフェニル)メチル-(RS
)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：0.77gの3-ピロリジノ
ベンジルメチルスルホンおよび0.76gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから
出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、0.6gの1-ベンズヒドリル-3-[(メ
チルスルホニル)(3-ピロリジノフェニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを固
体状で得る。
【０２１６】 メチル(3-ピロリジノベンジル)スルホンは以下の様式で製造することができる
：１gのメチル(3-ピロリジノベンジル)スルフィドおよび3.3gのoxone(商標)から
出発して、実施例２の手順に従い操作を行い、0.8gのメチル(3-ピロリジノベン
ジル)スルホンを白色固体状で得る。
【０２１７】 メチル(3-ピロリジノベンジル)スルフィドは以下の様式で製造することができ
る：２gの(3-ヨードベンジル)メチルスルフィド、1.3cm3のピロリジン、1.1gの
ナトリウムtert-ブトキシド、0.28gの1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロ
セニル パラジウムクロライド、0.63gの1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェ
ロセンおよび60cm3のテトラヒドロフランの混合物を、窒素流下で３時間、加熱
還流する。反応媒質を室温に冷却し、そして焼結ガラスで濾過する。沈殿を20cm 3 のテトラヒドロフランおよび10cm3のジクロロメタンで洗浄し、そして次に濾液
を減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。残渣を30cm3の酢酸エチルおよび30cm3の３
N 塩酸に溶解する。水性相をデカントし、35cm3の３N 水酸化ナトリウムで中和
し（pH＝７〜８）、そして50cm3の酢酸エチルに溶解する。有機相を抽出する；
４gのシリカを加え、そして次に混合物を減圧下(2.5kPa）で濃縮乾固する。得ら
れた粉末は、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(90/10、容量による）を
用いて20gのシリカを含有する焼結ガラス上で溶出させる。濾液を減圧下（2.7kP
a）で濃縮乾固する。1.2gのメチル(3-ピロリジノベンジル)スルフィドを油状で
得る。
【０２１８】 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル パラジウムクロライドは、Ha
yashi T.et al.,J.Am.Chem.Soc.,106,158(1984)に従い製造することができる。
実施例３８ 方法１ 0.65cm3のメタンスルホニルクロライドを、2.94gの1-[ビス(4-クロロフェニル
)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチ
ジン-3-オール溶液（250cm3のジクロロメタン中)に22℃で加え、続いて15分間に
わたり少量づつ2.42gの4-ジメチルアミノピリジンを加える；オレンジ色の溶液
を室温で２時間撹拌する。反応混合物を150cm3の蒸留水で３回、そして150cm3の
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた残渣を、シリカゲ
ルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径5.5cm、高さ15cm)のクロマトグラフィ
ーに、0.5バールの窒素圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混
合物（1/9、容量による）を使用してかけ、そして70cm3画分を集める。画分15か
ら36を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。1.86gの白色泡沫を
得、これをイソプロピルエーテルから結晶化し190℃で融解する固体を得る。145
cm3のエタノールからの再結晶で206℃で融解する1.08gの1-[ビス(4-クロロフェ
ニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
チジンを得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ (300 MHz): 3.00
(3H,s, SCH3), 3.87 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH)
, 7.15 (2H, d, J=8Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (5H, m, 5CH 芳香族), 7.45 (4H, d
, J=7Hz, 4CH 芳香族)]。 方法２ 0.80gの挽いた水酸化ナトリウムを、室温で2.2gの3-アセトキシ-1-[ビス(4-ク
ロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル
-(RS)]アゼチジン溶液（25cm3のジオキサン中)に加える。室温で16時間後、50cm 3 の水および100cm3の酢酸エチルを加える。この混合物を静置後に分離し、有機
相を100cm3の水で再度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして
減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。白色泡沫を得、これをイソプロピルエーテル
から結晶化して190℃で融解する0.85gの固体を得る。20cm3のエタノールからの
再結晶化により205℃で融解する0.70gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[
(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを得る。 実施例３９ 6.75gの3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチ
ジン-3-オールヒドロクロライド、そして次に2.97gの炭酸カリウムを、6.8gのビ
ス(4-クロロフェニル)ブロモメタン溶液(300cm3のアセトニトリル中)に加える。
反応混合物を１時間、加熱還流し、室温に冷却し、濾過し、そして減圧下（2.7k
Pa）にて濃縮乾固する。得られた残渣を、シリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0
.06mm、直径8.5cm、高さ22cm)のクロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴン圧
で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（25/75、容量による
）を使用してかけ、そして250cm3画分を集める。画分11から48を合わせ、そして
減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。5.3gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]
-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-
オールを得る[1H NMR スペクトル(300 MHz, (CD3)2SO-d6,ppmでのδ): 2.00 (s,
3H), 2.94 (s, 3H), 3.25 (mt, 2H), 3.48 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (d, J=9Hz,
1H), 4.54 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.20から7.40 (mt
, 8H), 7.50 (広い t, J=9Hz, 1H)]。
【０２１９】 ビス(4-クロロフェニル)ブロモメタンは、BACHMANN W.E.,J.Am.Chem.Soc.,213
5(1993)に従い製造することができる。
【０２２０】 3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-
オールヒドロクロライドは以下の様式で得ることができる：160cm3の6.2N 塩酸
溶液（ジオキサン中）を、37gの3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニ
ル)メチル-(RS)]-1-(ビニルオキシカルボニル)アゼチジン-3-オール溶液(160cm3 のジオキサン中)に加える。室温で16時間後、反応混合物を減圧下（2.7kPa）で
濃縮乾固する。得られた残渣を320cm3のエタノールに溶解し、１時間、加熱還流
し、そして氷冷水浴中で冷却する。生じた固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄
し、そして40℃で減圧下（2.7kPa）にて乾燥させる。260℃より高い融点の29.85
gの白色結晶を得る。
【０２２１】 3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]-1-(ビニルオ
キシカルボニル)アゼチジン-3-オールは、以下の様式で得ることができる：14.0
cm3のクロロぎ酸ビニル溶液（35cm3のジクロロメタン中)を、５℃で60.18gの1-
ベンズヒドリル-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]
-アゼチジン-3-オール溶液（1000cm3のジクロロメタン中)に加える。室温で20時
間後、反応混合物を減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲ
ルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径11cm、高さ32cm)のクロマトグラフィー
に、0.5バールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの
混合物(3/7、容量による）を用いてかけ、そして1000cm3画分を集める。画分８
から18を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。37gの3-[(3,5-ジ
フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]-1-(ビニルオキシカルボニ
ル)アゼチジン-3-オールを195℃で融解する白色結晶状で得る。 実施例４０ 14cm3の1.6N n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)を、-70℃で4.77gの(3,5-ジ
フルオロベンジル)メチルスルホン溶液(70cm3のテトラヒドロフラン中)にアルゴ
ン雰囲気下で加える。-70℃で１時間後、6.8gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチ
ル]アゼチジン-3-オン溶液(30cm3のテトラヒドロフラン中)を加え、そして次に
１時間後に2,34cm3のアセチルクロライド溶液(20cm3のテトラヒドロフラン）を
加え、そして反応混合物の温度を20℃に１時間上げる。50cm3の水および200cm3
の酢酸エチルを加える。混合物を静置により分離し、有機相を100cm3の水、100c
m3の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し
、そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。14.4gの3-アセトキシ-1-[ビス(4-
クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチ
ル)メチルスルホニルメチル-(RS)]-アゼチジンを黄色い油状で得る[1H NMR スペ
クトル (400 MHz, CDCl3,ppm でのδ): 2.79 (s, 3H), 3.04 (AB, J=9Hz, 2H),
3.27 (d, J=9Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.81 (d, J=9Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.
49 (s, 1H), 6.88 (tt, J=9 および 2.5Hz, 1H), 7.20から7.35 (mt, 10H)]。
【０２２２】 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-オンは以下の手順で製造す
ることができる：8.1cm3のジメチルスルフォキシド溶液(17.6cm3のジクロロメタ
ン中)を、-78℃に冷却した5.0cm3の塩化オキサリル溶液(73cm3のジクロロメタン
中)に加える。-78℃で0.5時間後、16.0gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]ア
ゼチジン-3-オール溶液(50cm3のジクロロメタン中)を注ぐ。-78℃で５時間後、2
6.6cm3のトリエチルアミンを滴下し、そして反応混合物を室温に戻す。16時間後
、反応混合物を200cm3の水で４回、そして次に200cm3の飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で
濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直
径9.2cm、高さ21cm)のクロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴン圧で溶出液
として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(40/60、容量による）を用いて
かけ、そして200cm3画分を集める。画分15から25を合わせ、そして減圧下（2.7k
Pa）にて濃縮乾固する。8.9gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3
-オンを111℃で融解する淡い黄色の結晶状で得る。
【０２２３】 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-オールは、35.5gの[ビス(4-
クロロフェニル)メチル]アミンヒドロクロライドおよび 11.0 cm3のエピクロロ
エドリンから出発して、KATRITZKY A.R. et al., J. Heterocycl.Chem.,(1994),
271により記載された手順に従い製造することができる。9.0gの1-[ビス(4-クロ
ロフェニル)メチル]アゼチジン-3-オールを単離する。
【０２２４】 [ビス(4-クロロフェニル)メチル]アミンヒドロクロライドは、GRISAR M.et al
.,J.Med.Chem.,885(1973)により記載された方法に従い製造することができる。 実施例４１ 実施例３８（方法１）の手順に従い操作を行い、0.72gの1-[ビス(4-メトキシ
フェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS
)]アゼチジン-3-オールから出発し、そしてシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-
0.06mm、直径4.0cm、高さ16.5cm)のクロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴ
ン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(2/8、容量による
）を用いてかけ、そして40cm3画分を集めた後に、0.10gの泡沫を得る。酢酸エチ
ルおよびシクロヘキサンの混合物から結晶化した後、60mgの1-[ビス(4-メトキシ
フェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
アゼチジンを180℃で融解する固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで
, ppmでのδ(250 MHz): 3.00 (3H, s, SCH3), 3.70 (6H, s, 2 OCH3), 3.80 (2H
, s, NCH2), 4.15 (2H, s, NCH2), 4.58 (1H, s, NCH), 6.85 (4H, d, J=7Hz, 4
CH 芳香族), 7.15 (2H, d, J=8Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (5H, m, 5CH 芳香族)]。
【０２２５】 1-[ビス(4-メトキシフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチル
スルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールは、以下の様式で得ることができ
る：実施例３９に従い操作を行い、1.2gのビス(4-メトキシフェニル)ブロモメタ
ンおよび1.2gの3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]
アゼチジン-3-オールヒドロクロライドから出発し、そしてシリカゲルカラム（
粒子サイズ0.04-0.06mm、直径4.8cm、高さ18cm)のクロマトグラフィーに、0.5バ
ールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(25/
75、容量による）を用いてかけ、そして50cm3画分を集めた後に、画分９から18
を合わせ、そして次に減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.55gの1-[ビス(4-メ
トキシフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチ
ル-(RS)]アゼチジン-3-オールを得る。
【０２２６】 ビス(4-メトキシフェニル)ブロモメタンは、BACHMANN W.E.,J.Am.Chem.Soc.,
2135 (1933)により記載された手順に従い製造することができる。 実施例４２ 実施例３８（方法１）に従い操作を行い、0.47gの1-[ビス(4-メトキシフェニ
ル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼ
チジン-3-オールから出発し、そしてシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm
、直径3.2cm、高さ18.5cm)のクロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴン圧で
溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(1/9、容量による）を用
いてかけ、そして35cm3画分を集めた後に、0.30gの白色固体を得る。イソプロピ
ルエーテルから結晶化した後、0.20gの1-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-3-[(
3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを200℃で融
解する白色針状で得る。
【０２２７】 1-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルス
ルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールは、以下の様式で得ることができる
：0.7gのビス(4-メチルフェニル)ブロモメタンおよび0.8gの3-[(3,5-ジフルオロ
フェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールヒドロクロライ
ドから出発して実施例３９の操作を行い、そしてシリカゲルカラム（粒子サイズ
0.04-0.06mm、直径4.0cm、高さ19cm)のクロマトグラフィーに、0.5バールのアル
ゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(2/8、容量によ
る）を用いてかけ、そして40cm3画分を集めた後に、画分35から40を合わせ、そ
して減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.47gの1-[ビス(4-メチルフェニル)メチ
ル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-
3-オールを得る。
【０２２８】 ビス(4-メチルフェニル)ブロモメタンはBACHMANN W.E.,J.Am.Chem.Soc.,2135(
1933)により記載された手順に従い製造することができる。 実施例４３ 実施例３８（方法１）の手順に従い操作を行い、２つのジアステレオマーの混
合物である1.42gの3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS
)]-1-[(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールから
出発し、そしてシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径4.0cm、高さ21
m)のクロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチル
およびシクロヘキサンの混合物(2/8、容量による）を用いてかけ、そして40cm3
画分を集めた後に、0.10gの白色固体を得る。ジイソプロピルエーテルから結晶
化した後、50mgの(RS)-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレ
ン]-1-(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル-]アゼチジンを白色固体状で得る
[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 2.23 (6H,s, 2 PhCH 3 ), 3.00 (3H,s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.12 (2H, s, NCH2), 4.58 (1H,
s, NCH), 7.08 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.15 (2H, d, J=8Hz, 2CH 芳香
族), 7.25 (5H, m, 5CH 芳香族)]。
【０２２９】 ジアステレオマーの混合物である3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホ
ニル)メチル-(RS)]-1-[(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル-(RS)]アゼチジ
ン-3-オールは、以下の様式で得ることができる：2.52gの(RS)-ブロモ(4-メトキ
シフェニル)(フェニル)メタンおよび2.85gの3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチ
ルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールヒドロクロライドから出発して
実施例３９に従い操作を行い、そしてシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06m
m、直径5.6cm、高さ19cm)のクロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴン圧で溶
出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(25/75、容量による）を用
いてかけ、そして100cm3画分を集めた後に、画分11から18を合わせ、そして減圧
下（2.7kPa）で濃縮乾固する。1.16gのジアステレオマーの混合物である3-[(3,5
-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]-1-[(4-メトキシフェニ
ル)(フェニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを得る。
【０２３０】 (RS)-ブロモ(4-メトキシフェニル)(フェニル)メタンはBACHMANN W.E.,J.Am.Ch
em.Soc.,2135(1933)により記載された手順に従い製造することができる。 実施例４４ 0.47gの1-[ビス-(4-トリフルオロメトキシフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフル
オロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールから出発し
て実施例３８（方法１）の操作を行い、そしてシリカゲルカラム（粒子サイズ0.
04-0.06mm、直径4.2cm、高さ14cm)のクロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴ
ン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(2/8、容量による
）を用いてかけ、そして25cm3画分を集めた後に、0.28gの1-[ビス-(4-トリフル
オロメトキシフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニ
ル)メチレン]アゼチジンを白色固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300K
で,ppmでのδ(300 MHz): 3.05 (3H, s, SCH3), 3.95 (2H, s, NCH2), 4.25 (2H,
s, NCH2), 4.90 (1H, s, NCH), 7.20 (2H, d, J=8Hz, 2CH 芳香族), 7.32 (5H,
m, 5CH 芳香族), 7.60 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族)]。
【０２３１】 1-[ビス-(4-トリフルオロメトキシフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェ
ニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールは、以下の様式で得
ることができる：1.59gのビス(4-トリフルオロメトキシフェニル)ブロモメタン
および1.2gの3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]ア
ゼチジン-3-オールヒドロクロライドから出発して実施例３９に準じて操作を行
い、そしてシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径4.8cm、高さ17cm)
のクロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルお
よびシクロヘキサンの混合物(25/75、容量による）を用いてかけ、そして50cm3
画分を集めた後に、画分15から23を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固
する。0.49gの1-[ビス(4-トリフルオロメトキシフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフ
ルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン-3-オールを得る。
【０２３２】 ビス(4-トリフルオロメトキシフェニル)ブロモメタンはBACHMANN W.E.,J.Am.C
hem.Soc.,2135(1933)により記載された手順に従い、1.39gのビス(4-トリフルオ
ロメトキシフェニル)メタノール、３cm3の33％臭化水素酸（酢酸中）および0.6c
m3のアセチルブロミドから出発して製造することができる。1.59gのビス(4-トリ
フルオロメトキシフェニル)ブロモメタンを茶色い油状で得る。
【０２３３】 ビス(4-トリフルオロメトキシフェニル）メタノールは、PAVIA M.R. et al.,J
.Med.Chem.,4238(1992)に従い製造することができる。 実施例４５ 0.25gの1-[ビス-(4-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオ
ロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールから出発して
実施例３８（方法１）に準じて操作を行い、そしてシリカゲルカラム（粒子サイ
ズ0.04-0.06mm、直径2.4cm、高さ14cm)のクロマトグラフィーに、0.5バールのア
ルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(2/8、容量に
よる）を用いてかけ、そして20cm3画分を集めた後に、0.12gの1-[ビス-(4-トリ
フルオロメチルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホ
ニル)メチレン]アゼチジンを白色固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300
Kで,ppmでのδ(300 MHz): 3.05 (3H, s, SCH3), 3.95 (2H, s, NCH2), 4.25 (2H
, s, NCH2), 4.90 (1H, s, NCH), 7.20 (2H, d, J=8Hz, 2CH 芳香族), 7.32 (5H
, m, 5CH 芳香族), 7.60 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族)]。
【０２３４】 1-[ビス-(4-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニ
ル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールは、以下の様式で得る
ことができる：1.46gのビス(4-トリフルオロメチルフェニル)ブロモメタンおよ
び1.2gの3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチ
ジン-3-オールヒドロクロライドから出発して実施例３９に準じて操作を行い、
そしてシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径4.8cm、高さ17cm)のク
ロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよび
シクロヘキサンの混合物(30/70、容量による）を用いてかけ、そして50cm3画分
を集めた後に、画分９から14を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する
。0.25gの1-[ビス(4-トリフルオロメチルフェニル)(メチル)]-3-[(3,5-ジフルオ
ロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを得る。
【０２３５】 ビス(4-トリフルオロメチルフェニル)ブロモメタンは、2.5gのビス(4-トリフ
ルオロメチルフェニル)メタノール、６cm3の33％臭化水素酸（酢酸中）および1.
2cm3のアセチルブロミドから出発して、BACHMANN W.E.,J.Am.Chem.Soc.,2135(19
33)により記載された手順に従い製造することができる。2.9gのビス(4-トリフル
オロメチルフェニル)ブロモメタンを茶色い油状で得る。
【０２３６】 ビス(4-トリフルオロメチルフェニル）メタノールは、PAVIA M.R. et al.,J.M
ed.Chem.,4238(1992)に従い製造することができる。 実施例４６ 3.16gの3-アセトキシ-1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3,5-ビス(ト
リフルオロメチル)フェニル](メチルスルホニル)メチル-(RS)}アゼチジンおよび
0.96gの挽いた水酸化ナトリウムから出発して実施例３８（方法２）に準じて操
作を行い、黄色い泡沫を得、室温で16時間後にこれをシリカゲルカラム（粒子サ
イズ0.04-0.06mm、直径4.8cm、高さ14cm)のクロマトグラフィーに、0.5バールの
アルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(15/85、容
量による）を用いてかけ、そして40cm3画分を集める。このようにして1.49gの1-
[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3,5-ビストリフルオロメチル)フェニル]
(メチルスルホニル)メチレン}アゼチジンを白色泡沫状で得る[NMR スペクトル D
MSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 3.05 (3H,s, SCH3), 3.90 (2H, s, NCH 2 ), 4.30 (2H, s, NCH2), 4.80 (1H, s, NCH), 7.40 (2H, d, J=7Hz, 2CH 芳香
族), 7.50 (2H, d, J=7Hz, 2CH 芳香族), 8.10 (2H, s, 2CH 芳香族), 8.20 (1H
, s, CH 芳香族)]。
【０２３７】 3-アセトキシ-1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3,5-ビス(トリフルオ
ロメチル)フェニル](メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジンは、以下の様式
で得ることができる：2.0gの[(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]メチル
スルホン、4.1cm3の1.6Nのn-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)、2.0gの1-[ビス(
4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-オンおよび0.77cm3のアセチルクロライ
ド(20cm3の無水ジイソプロピルエーテル中)から出発して実施例４０に準じて操
作を行い、3.56gの3-アセトキシ-1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3,5-
ビス(トリフルオロメチル)フェニル](メチルスルホニル)メチル-(RS)}アゼチジ
ンを、シリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径5.6cm、高さ16cm)のク
ロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよび
シクロヘキサンの混合物(1/9、容量による）を用いてかけ、そして100cm3画分を
集めた後に得る。
【０２３８】 [3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]メチルスルホンは以下の様式で製造
される：1.8gの3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルクロライドおよび1.22g
のメタンスルフィン酸ナトリウムから出発して実施例１０に従い操作を行い、1.
86gの[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]メチルスルホンを白色固体状で
得る。 実施例４７ 実施例３８（方法１）の手順に従い操作を行い、0.27gの２つのジアステレオ
マーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)(2,4-ジクロロフェニル)メチル-(RS)
]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-
オールから出発し、そしてシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径2.4
cm、高さ7.5cm)のクロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴン圧で溶出液とし
て酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(15/85、容量による）を用いてかけ
、そして20cm3画分を集めた後に、0.10gの(RS)-1-[(4-クロロフェニル)(2,4-ジ
クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチ
レン]アゼチジンを白色固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmで
のδ(250 MHz): 3.02 (3H, s, SCH3), 3.82 (1H, dd, J=3 および 16Hz, NCHH),
4.04 (1H, dd, J=3 および 16Hz, NCHH), 4.10 (1H, dd, J=3 および 16Hz, NC
HH), 4.35 (1H, dd, J=3 および 16Hz, NCHH), 5.12 (1H, s, NCH), 7.18 (2H,
d, J=8Hz, 2CH 芳香族), 7.32 (1H, t, J=8Hz, CH 芳香族), 7.38 (2H, d, J=7H
z, 2CH 芳香族), 7.45 (2H, d, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.48 (1H, dd, J=2 およ
び 7Hz, CH 芳香族), 7.58 (1H, d, J=2Hz, CH 芳香族), 7.80 (1H, d, J=7Hz,
CH 芳香族)]。
【０２３９】 ２つのジアステレオマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)(2,4-ジクロロ
フェニル)メチル-(RS)]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチ
ル-(RS)]アゼチジン-3-オールは、以下の様式で得ることができる：0.56gの(RS)
-ブロモ(4-クロロフェニル)(2,4-ジクロロフェニル)メタンおよび0.50gの3-[(3,
5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールヒ
ドロクロライドから出発して実施例３９に準じて操作を行い、そしてシリカゲル
カラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径4.0cm、高さ13cm)のクロマトグラフィー
に、0.5バールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの
混合物(20/80、容量による）を用いてかけ、そして40cm3画分を集めた後に、画
分９から14を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.27gの２つの
ジアステレオマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)(2,4-ジクロロフェニル
)メチル-(RS)]-3-[(3,5-ジフルオロ-フェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]
アゼチジン-3-オールを得る。
【０２４０】 (RS)-ブロモ(4-クロロフェニル)(2,4-ジクロロフェニル)メタンはBACHMANN W.
E.,J.Am.Chem.Soc.,2135(1933)により記載された手順に従い、4.05gの(RS)-(4-
クロロフェニル)(2,4-ジクロロフェニル)メタノール、10cm3の33％臭化水素酸（
酢酸中）および2.1cm3のアセチルブロミドから出発して製造することができる。
4.6gの(RS)-ブロモ(4-クロロフェニル)(2,4-ジクロロフェニル)メタンを緑がか
った油状で得る。
【０２４１】 (RS)-(4-クロロフェニル)(2,4-ジクロロフェニル)メタノールは、PAVIA M.R.
et al.,J.Med.Chem.,4238(1992)に従い製造することができる。 実施例４８ 75.6cm3の５N 塩酸を、18.9gの1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)フェニル]メチル-(RS)}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニ
ル)メチレン]アゼチジン溶液（80cm3のテトラヒドロフラン中)に加える。室温で
３時間後、混合物をジクロロメタンおよび蒸留水に溶解し、そして次に30％水酸
化ナトリウムを加えることによりpH14に調整し、そして静置後に分離する。有機
相を２回、100cm3の水で２回、そして次に100cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で濃
縮乾固する。16gの(RS)-1-[(4-クロロフェニル)(4-ホルミルフェニル)メチル]-3
-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを白色泡
沫状で得る[スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 3.06 (3H, s,
SCH3), 3.95 (2H, m, NCH2), 4.26 (2H, m, NCH2), 4.91 (1H, s, NCH), 7.20
(2H, d, J=8Hz, 2CH 芳香族), 7.36 (1H, t, J=8 Hz, 1CH 芳香族), 7.40 およ
び 7.52 (4H, 2d, J=7.5Hz, 4CH 芳香族), 7.70 および 7.88 (4H, 2d, J=7.5Hz
, 4CH 芳香族), 9.97 (1H, s, CH アルデヒドの)]。
【０２４２】 1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル-(RS)}
-3-[(3,5-ジフルオロ-フェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンは、以
下の方法に従い製造することができる：13.0cm3の1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウ
ンデセ-7-エンを、34.45gの２つのジアステレオマーの混合物である3-アセトキ
シ-1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル-(RS)
}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン溶
液(400cm3のテトラヒドロフラン中)に、０℃のアルゴン下で加え、そして通常の
処理後に、16.6gの1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニ
ル]メチル-(RS)}-3-[(3,5-ジフルオロ-フェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
アゼチジンを白色固体状で、シリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径1
0.2cm、高さ23cm)のクロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴン圧で溶出液と
して酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(2/8、容量による）を用いてかけ
、そして250cm3画分を集めた後に得る。
【０２４３】 ２つのジアステレオマーの混合物である3-アセトキシ-1-{(4-クロロフェニル)
[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル-(RS)}-3-[(3,5-ジフルオロフェ
ニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジンは、以下の様式で得ることが
できる：実施例４０に従い操作を行い、11.6gの(3,5-ジフルオロベンジル)メチ
ルスルホン、35.1cm3の1.6N のn-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)、19.3gの1-{
(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル-(RS)}アゼ
チジン-3-オンおよび8.8cm3のアセチルクロライド(500cm3のテトラヒドロフラン
中)から出発し、37.8gの２つのジアステレオマーの混合物である3-アセトキシ-1
-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル-(RS)}-3-
[(3,5-ジフルオロ-フェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジンを白色
泡沫状で得る。
【０２４４】 1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル-(RS)}
アゼチジン-3-オンは、以下の方法に従い製造することができる：46cm3のトリエ
チルアミンを、室温で28.32gの1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-
イル)フェニル]メチル-(RS)}アゼチジン-3-オール溶液(200cm3のジメチルスルフ
ォキシド中)に加え、そして次に34gの三酸化硫黄-ピリジン錯体の溶液(100cm3の
ジメチルスルフォキシド中)を滴下する。室温で0.25時間後、反応混合物を氷上
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、400cm3の水で３回、次いで400cm3の飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下（
2.7kPa）で濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0
.06mm、直径9.2cm、高さ21cm)のクロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴン圧
で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(20/80、容量による）
を用いてかけ、そして250cm3画分を集める。画分９から18を合わせ、そして減圧
下（2.7kPa）で濃縮乾固する。20.4gの1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソ
ラン-2-イル)フェニル]メチル-(RS)}アゼチジン-3-オンを黄色い油状で得る。
【０２４５】 1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル-(RS)}
アゼチジン-3-オールは、35.0gの{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-
イル)フェニル]メチル}アミン、8.3gのエピクロロヒドリン、5.1gの炭酸水素ナ
トリウムおよび400cm3のエタノールから出発して、KATRITZKY A.R. et al., J.
Heterocycl.Chem., 271(1994)により記載された手順に従い製造することができ
る。30.3gの1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メ
チル-(RS)}アゼチジン-3-オールを単離する。
【０２４６】 {(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル-(RS)}ア
ミンヒドロクロライドは、67.2gの4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾニトリル
、88.2gの1-ブロモ-4-クロロベンゼン、11gのマグネシウムおよび600cm3のエチ
ルエーテルから出発してGRISAR M.et al.,J.Med.Chem.,885(1973)により記載さ
れた方法に従い製造することができる。42.3gの{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジ
オキソラン-2-イル)フェニル]メチル-(RS)}アミンを黄色い油状で得る。 実施例４９ 0.020gの硼水素化ナトリウムを、０℃で0.50gの(RS)-1-{(4-クロロフェニル)(
4-ホルミルフェニル)メチル}-3-[(3,5-ジフルオロ-フェニル)(メチルスルホニル
)メチレン]アゼチジン溶液（15cm3のメタノール中)に加える。０℃で１時間後、
40cm3の水を加え、そして生成物を100cm3のジクロロメタンで抽出する。有機相
を40cm3の水で２回、そして次に40cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する
。得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径3.2cm、高さ
14cm)のクロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴン圧で酢酸エチルおよびシク
ロヘキサンの混合物(30/70、容量による）を用いてかけ、そして20cm3画分を集
める。画分20から25を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.29g
の(RS)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,
5-ジフルオロ-フェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを、白色固体
状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ(250 MHz): 3.02 (3H,
s, SCH3), 3.90 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.42 (2H, d, J=5Hz, O
CH2), 4.75 (1H, s, NCH), 5.10 (1H, t, J=5Hz, OH), 7.10から7.50の間 (11H,
m, 11CH 芳香族)]。 実施例５０ 0.75gの(RS)-1-{(4-クロロフェニル)(4-ホルミルフェニル)メチル}-3-[(3,5-
ジフルオロ-フェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、そして次に0.6
8gのトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを、0.10gのピロリジン溶液（20cm3の1、
2-ジクロロエタン中)に加える。室温で20時間後、２cm3の１N 水酸化ナトリウム
を加え、そして生成物を100cm3のジクロロメタンで抽出し、有機相を50cm3の水
で２回、そして次に50cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得られた
残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径4.1cm、高さ13cm)のク
ロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴン圧で溶出液としてアセテートを用い
てかけ、そして20cm3画分を集める。画分10から18を合わせ、そして減圧下（2.7
kPa）で濃縮乾固する。0.39gの(RS)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(ピロリジルメチ
ル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロ-フェニル)(メチルスルホニル)メチレ
ン]アゼチジンを、白色泡沫状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmで
のδ(300 MHz): 1.65 (4H, m, 2CH2), 2.40 (4H,m, 2NCH2), 3.02 (3H,s, SCH3)
, 3.50 (2H, s, NCH2Ph), 3.85 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H
, s, NCH), 7.15から7.40の間 (9H, m, 9CH 芳香族), 7.48 (2H, d, J=7Hz, 2CH
芳香族)]。 実施例５１ 0.93cm3の２Mのジメチルアミン溶液（メタノール中）、30cm3の1,2-ジクロロ
エタン、0.75gの(RS)-1-{(4-クロロフェニル)(4-ホルミルフェニル)メチル}-3-[
(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、そして次
に0.9gのトリアセトキシ硼水素化ナトリウムから出発して、実施例５０に準じて
操作を行い、シリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径４cm、高さ17.5c
m)のクロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチル
およびシクロヘキサンの混合物(30/70、容量による）を用いてかけ、40cm3の画
分を集めた後に、0.46gの(RS)-1-[(4-クロロフェニル)(4-ジメチルアミノメチル
)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジ
ンを、白色固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MH
z): 2.12 (6H, s, N(CH3)2), 3.02 (3H,s, SCH3), 3.32 (2H, s, NCH2Ph), 3.90
(2H,s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.18 (2H, d, J=8Hz
, 2CH 芳香族), 7.22 (2H, d, J=8Hz, 2CH 芳香族), 7.35 (1H, t, J=8Hz, CH
芳香族), 7.39 (4H, m, 4CH 芳香族), 7.48 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族)]。 実施例５２ 0.5gの(RS)-1-{(4-カルボキシフェニル)(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-
ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン溶液(10cm3のジク
ロロメタン中)を、０℃で0.5cm3のジメチルアミン溶液(２M)(エタノール中)を用
いて撹拌する。次に13mgのヒドロキシベンゾトリアゾール、0.2gの1,3-ジメチル
アミノプロピル-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライドおよび0.18cm3のジイ
ソプロピルエチルアミンを加える。室温で20時間後、反応混合物をジクロロメタ
ンで希釈し、80cm3の水で２回、そして次に80cm3の飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮
乾固する。得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径4.1
cm、高さ13cm)のクロマトグラフィーに、0.5バールのアルゴン圧で溶出液として
ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール(98/1/1、容量による）混合物を用いて
かけ、そして15cm3画分を集める。画分13から15を合わせ、そして減圧下（2.7kP
a）で濃縮乾固する。0.16gのクリーム色の固体を得、これをイソプロピルエーテ
ルに溶解し、そして乾燥させた後、0.11gの(RS)-1-{(4-クロロフェニル)[4-N,N-
ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロ-フェニル)(メチ
ルスルホニル)メチレン]アゼチジンを、固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6,
T=300Kで, ppmでのδ(300 MHz): 2.85 (3H, 広い s, NCH3), 2.95 (3H,広い s,
NCH3), 3.00 (3H, s, SCH3), 3.90 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.80
(1H, s, NCH), 7.15 (2H, d, J=8Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (1H, t, J=8Hz, CH
芳香族), 7.35 (4H, m, 4CH 芳香族), 7.50 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族)]。
【０２４７】 (RS)-1-{(4-カルボキシフェニル)(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフル
オロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンは、以下の様式で製造す
ることができる：1.0cm3のジョンズ(Jones)試薬を、０℃で0.50gの(RS)-1-{(4-
クロロフェニル)(4-ホルミルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(
メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン溶液(10cm3のアセトン中)に加える。５
時間後、反応混合物を蒸留水に注ぎ、生成物を50cm3の酢酸エチルで抽出し、有
機相を50cm3の水で２回、そして次に50cm3の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固す
る。得られた固体を酢酸エチル-シクロヘキサン混合物から結晶化し、濾過し、
そして乾燥させる。0.50gの(RS)-1-{(4-カルボキシフェニル)(4-クロロフェニル
)メチル-(RS)]-3-[(3,5-ジフルオロ-フェニル)(メチルスルホニル)メチレン]ア
ゼチジンを、白色固体状で得る。 実施例５３ 実施例５２の手順に従い操作を行い、１gの(RS)-1-{(4-カルボキシフェニル)(
4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3,5-ジフルオロフェニル](メチルスルホニル)メ
チレン]アゼチジン、0.38gの1,3-ジメチル-アミノプロピル-3-エチルカルボジイ
ミドヒドロクロライド、22mgのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、30cm3の
ジクロロメタンおよび0.83cm3の２Mエチルアミン溶液(THF中)から出発し、シリ
カゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径4.1cm、高さ15cm)のクロマトグラ
フィーを、0.5バールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキ
サンの混合物(45/55、容量による）を用いて行い、そして30cm3画分を集める。
画分22から32を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.29gの(RS)-
1-{(4-クロロフェニル)[4-(N-エチルカルバモル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジ
フルオロフェニル](メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを白色固体状で得る
[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 1.07 (3H, t, J=6Hz
, CH3), 3.00 (3H, s, SCH3), 3.35 (2H, m, NCH2), 3.90 (2H, s, NCH2), 4.20
(2H, s, NCH2), 4.80 (1H, s, NCH), 7.15 (2H, d, J=8Hz, 2CH 芳香族), 7.30
(1H, t, J=8Hz, CH 芳香族), 7.35 (2H, d, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.48 (4H, m
, 4CH 芳香族), 7.74 (2H, d, J=7Hz, 2CH 芳香族), 8.37 (1H, t, CONH)]。 実施例５４ 実施例５２のように操作を行い、１gの(RS)-1-{(4-カルボキシフェニル)(4-ク
ロロフェニル)メチル]-3-{[3,5-ジフルオロフェニル](メチルスルホニル)メチレ
ン]アゼチジン、0.38gの1,3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド
ヒドロクロライド、22mgのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、40cm3のジク
ロロメタンおよび0.24cm3の７N 水酸化アンモニウム溶液(メタノール中)から出
発し、そしてシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径4.1cm、高さ15cm
)のクロマトグラフィーを、0.5バールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルお
よびシクロヘキサンの混合物(60/40、容量による）を用いて行い、そして35cm3
画分を集める。画分38から48を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する
。0.29gの固体を得、これをイソプロピルエーテルに溶解し、そして乾燥して0.2
2gの(RS)-1-[(4-カルバモイルフェニル)(4-クロロフェニル)メチル-(RS)]-3-[(3
,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを白色固体状
で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ(300 MHz): 3.00 (3H, s
, SCH3, 3.90 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.82 (1H, s, NCH), 7.17
(2H, d, J=8Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (1H, t, J=8Hz, CH 芳香族), 7.38 (2H, d,
J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.50 (5H, m, 4CH 芳香族 および 1/2 CONH2), 7.80 (2H
, d, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.90 (1H, s, 1/2 CONH2)]。 実施例５５ 1.7gの1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メ
チルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.35cm3のメタンスルホニ
ルクロライドおよび1.5gの4-ジメチルアミノピリジンから出発し、実施例４の手
順に従い操作を行う。得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06m
m、直径３cm、高さ35cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶
出液としてジクロロメタンおよびエタノールの混合物(99.5/0.5、容量による）
を用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分７から10を合わせ、そして減
圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。固体を15cm3のエチルエーテルから結晶化する
。200℃で融解する0.2gの1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフル
オロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを得る[NMR スペクトル
DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 3.00 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, N
CH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.35 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳
香族), 7.45 (6H, m, 6CH 芳香族), 7.67 (1H, s, CH 芳香族)]。
【０２４８】 1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジクロロフェニル)(メチルスル
ホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールは、以下の様式で得ることができる：
４gのビス-(4-クロロフェニル)ブロモメタンおよび３gの3-[(3,5-ジクロロフェ
ニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールヒドロクロライドか
ら出発して実施例３９の手順に従い操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラ
ム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ40cm)のクロマトグラフィーにより
、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタン、そして次にジクロロメタ
ンおよびエタノールの混合物(99/1、容量による）を用いて精製し、そして100cm 3 画分を集める。画分15から19を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固す
る。1.7gの1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジクロロフェニル)(メ
チルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを泡沫状で得る。
【０２４９】 ビス-(4-クロロフェニル)ブロモメタンはBACHMANN W.E.,J.Am.Chem.Soc.,2135
(1933)により記載された手順に従い製造することができる。
【０２５０】 3-[(3,5-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オ
ールヒドロクロライドは、以下の様式で得ることができる：5.6gの3-[(3,5-ジク
ロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]-1-(ビニルオキシカルボニル)ア
ゼチジン-3-オールおよび56cm3の6.2Nの塩酸を含むジオキサン溶液(56cm3のジオ
キサン中) から出発して実施例３９の手順に従い操作を行い、5.1gの3-[(3,5-ジ
クロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールヒドロク
ロライドを泡沫状で得る。
【０２５１】 3-[(3,5-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]-1-(ビニルオキ
シカルボニル)アゼチジン-3-オールは以下の様式で製造することができる：7.4g
の1-ベンズヒドリル-3-[(3,5-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS
)]アゼチジン-3-オールおよび1.6cm3のクロロギ酸ビニル(75cm3のジクロロメタ
ン中)から出発して実施例３９の手順に従い操作を行い、得られた残渣をシリカ
ゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ40cm)のクロマトグラフィ
ーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサン
の混合物(30/70、容量による）を用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画
分４から10を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。5.6gの3-[(3,5-
ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]-1-(ビニルオキシカルボニ
ル)アゼチジン-3-オールを泡沫状で得る。 実施例５６ 0.5gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-ジメチルアミノフェニル)(メチルスルホニル)
メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.1cm3のメタンスルホニルクロライドおよ
び0.5gの4-ジメチルアミノピリジンから出発し、実施例４に従い操作を行い、得
られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径２cm、高さ30cm)
のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタ
ンおよびエタノールの混合物(98/2、容量による）を用いて精製し、そして20cm3 画分を集める。画分８から13を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する
。固体を８m3のエチルエーテルから結晶化する。176℃で融解する0.3gの1-ベン
ズヒドリル-3-[(3-ジメチルアミノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
チジンを得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(250 MHz): 2.90 (
6H, s, N(CH3)2), 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NC
H2), 4.75 (1H, s, NCH), 6.70 (3H, m, 3CH 芳香族), 7.20 (3H, m, 3CH 芳香
族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.48 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族)]。
【０２５２】 1-ベンズヒドリル-3-[(3-ジメチルアミノフェニル)(メチルスルホニル)メチル
-(RS)]アゼチジン-3-オールは、以下の様式で得ることができる：0.4gの(3-ジメ
チルアミノベンジル)メチルスルホン、0.4gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オ
ンおよび1.2cm3の1.6M n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)から出発して、実施
例１の手順に従い操作を行い、0.5gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-ジメチルアミノ
フェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを185℃で融解
する固体状で得る。
【０２５３】 (3-ジメチルアミノベンジル)メチルスルホンは、以下の様式で製造することが
できる：1.4gの(3-ジメチルアミノベンジル)メチルスルフィドおよび5.1gのoxon
e（商標） から出発して実施例２の手順に従い操作を行い、1.4gの(3-ジメチル
アミノベンジル)メチルスルホンを195℃で融解する白色固体状で得る。
【０２５４】 (3-ジメチルアミノベンジル)メチルスルフィドは以下の様式で製造することが
できる：４gの(3-ヨードベンジル)メチルスルフィド、1.4gのジメチルアミン溶
液（５cm3のテトラヒドロフラン中）、2.9gのナトリウムtert-ブトキシド、0.56
gの1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニルパラジウムクロライドおよび1
.3gの1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(35cm3のテトラヒドロフラン
中)から出発して実施例３７の手順に従い操作を行い、0.9gの(3-ジメチルアミノ
ベンジル)メチルスルフィドを油状で得る。 実施例５７ 1.3gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-メチルスルファニルフェニル)(メチルスルホ
ニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.3cm3のメタンスルホニルクロライド
および1.4gの4-ジメチルアミノピリジンから出発し、実施例４に従い操作を行い
、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径２cm、高さ3
0cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロ
メタンおよびエタノールの混合物(98/2、容量による）を用いて精製し、そして2
0cm3画分を集める。画分11から13を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固
する。得られた固体を15m3のエチルエーテルから結晶化する。146℃で融解する0
.6gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-メチルスルファニルフェニル)(メチルスルホニル
)メチレン]アゼチジンを得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(30
0 MHz): 2.45 (3H, s, PhSCH3), 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.
20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.10から7.50の間 (14H, m, 14CH 芳香
族)]。
【０２５５】 1-ベンズヒドリル-3-[(3-メチルスルファニルフェニル)(メチルスルホニル)メ
チル-(RS)]アゼチジン-3-オールは、以下の様式で得ることができる：1.1gのメ
チル(3-メチルスルファニルベンジル)スルホン、1.2gの1-ベンズヒドリルアゼチ
ジン-3-オンから出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、1.3gの1-ベンズ
ヒドリル-3-[(3-メチルスルファニルフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]
アゼチジン-3-オールを固体状で得る。
【０２５６】 メチル(3-メチルスルファニルベンジル)スルホンは、以下の様式で得ることが
できる：５gの(3-ヨードベンジル)メチルスルホンおよび１gのテトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム（250cm3のジメチルスルフォキシド中）の混合物を
、100℃付近の温度で窒素流下にて１時間、加熱を維持する。2.5gのナトリウム
メタンチオラートを加え、そして次に100℃で18時間、加熱を維持する。反応媒
質を室温に冷却し、そして700cm3の酢酸エチルおよび500cm3の水に溶解する。有
機相をデカントし、500cm3の水で10回、500cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、焼結ガラス上で濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得られ
た残渣はシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ30cm)のク
ロマトグラフィーを、0.5バールの窒素圧で溶出液としてシクロヘキサンおよび
酢酸エチルの混合物(70/30そして次に50/50、容量による）を用いて精製し、そ
して30cm3画分を集める。画分2６から3０を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で
濃縮乾固する。1.２gのメチル(3-メチルスルファニルベンジル)メチルスルホン
を油状で得る。 実施例５８ ４cm3の１M 弗化テトラブチルアンモニウム溶液(テトラヒドロフラン中)を、
５℃に冷却した1.1gの1-ベンズヒドリル-3-{[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ
メチル)フェニル](メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン溶液(10cm3のテトラ
ヒドロフラン中)に加える。混合物を20℃付近の温度で３時間撹拌し、そして100
cm3の酢酸エチルに、そして50cm3の水に２回溶解する。有機相をデカントし、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得
られた残渣はシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径２cm、高さ30cm)
のクロマトグラフィーを、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタンお
よびエタノールの混合物(95/5、容量による）を用いて精製し、そして60cm3画分
を集める。画分４から６を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.
5gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-ヒドロキシメチルフェニル)(メチルスルホニル)メ
チレン]アゼチジンを152℃で融解する白色固体状で得る。[NMR スペクトル DMSO
-d6, T=300Kで,in ppmでのδ(300 MHz): 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NC
H2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.50 (2H, d, J=5Hz, OCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 5
.25 (1H, t, J=5Hz, OH), 7.20 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (8H, m. 8C
H 芳香族), 7.45 (4H, d, J=7Hz, 4 CH 芳香族)]。
【０２５７】 1-ベンズヒドリル-3-{[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル
](メチルスルホニル)メチレン}アゼチジンは、以下の様式で製造することができ
る：1.6gの1-ベンズヒドリル-3-{[3-(tert-ブチルジメチルシロキシメチル)フェ
ニル](メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.3cm3のメタンス
ルホニルクロライドおよび1.4gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施
例４の手順に従い操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.
04-0.06mm、直径３cm、高さ30cm)のクロマトグラフィーで、0.5バールの窒素圧
で溶出液としてジクロロメタンを用いて精製し、そして60cm3画分を集める。画
分15から30を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。1.1gの1-ベンズ
ヒドリル-3-{[3-(tert-ブチルジメチルシロキシメチル)フェニル](メチルスルホ
ニル)メチレン}アゼチジンを148℃で融解する白色固体状で得る。
【０２５８】 1-ベンズヒドリル-3-{[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル
](メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールは、以下の様式で得るこ
とができる：２gの[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ベンジル]メチ
ルスルホンおよび1.5gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オン、1.6gの1-ベンズ
ヒドリル-3-{[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル](メチルス
ルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを175℃で融解する白色固体状で得
る。
【０２５９】 [3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ベンジル]メチルスルホンは以
下の様式で製造することができる：13.4gの(3-ヒドロキシメチルベンジル)メチ
ルスルホン、11gのイミダゾールおよび12gのtert-ブチルジメチルシランクロラ
イドの混合物を、20℃付近の温度で18時間撹拌する。この溶液を減圧下（2.7kPa
）で濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm
、直径５cm、高さ50cm)でクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出
液としてジクロロメタンを用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分７か
ら14を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。5.7gの[3-(tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル)ベンジル]メチルスルホンを80℃で融解する白色
固体状で得る。
【０２６０】 (3-ヒドロキシメチルベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することが
できる：26gの3-(メチルスルホニルメチル)安息香酸および4.6gの水素化リチウ
ムアルミニウムの混合物(600cm3のテトラヒドロフラン中)を、20℃付近の温度で
18時間撹拌する。この溶液を０℃に冷却し、そして次に15cm3の酢酸エチル、５c
m3の水、５cm3の15％水酸化ナトリウム水溶液、そして最後に30cm3の水を連続し
て加える。この混合物をcelite上で濾過し、濾液を600cm3の酢酸エチルに溶解す
る。有機相を500cm3の水、そして次に200cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液に溶解
し、デカントし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下（
2.7kPa）で濃縮乾固する。10.4gの(3-ヒドロキシメチルベンジル)メチルスルホ
ンをガム状で得る。
【０２６１】 (3-メチルスルホニルメチル)安息香酸は以下の様式で製造することができる:2
3.3gの3-クロロメチル安息香酸および23.3gのメタンスルフィン酸ナトリウム、2
6gの3-(メチル-スルホニルメチル)安息香酸から出発して、実施例１０の手順に
従い操作を行い、26gの3-(メチルスルホニルメチル)安息香酸を210℃で融解する
白色固体状で得る。 実施例５９ 温度を30℃未満に維持しながら、0.13gのナトリウムメタンチオラートを、0.8
gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-ブロモメチルフェニル)(メチルスルホニル)メチレ
ン]アゼチジン溶液(８cm3のジメチルホルムアミド中)に加える。この混合物を20
℃付近の温度で18時間撹拌し、そして30cm3の酢酸エチルに、そして50cm3の水に
溶解する。有機相をデカントし、抽出し、そして50cm3の水で３回洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得られた
残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径２cm、高さ28cm)のクロ
マトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてシクロヘキサンおよ
び酢酸エチルの混合物(90/10、容量による）を用いて精製し、そして50cm3画分
を集める。画分８から14を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.
3gの1-ベンズヒドリル-3-{[3-(メチルスルファニルメチル)フェニル(メチルスル
ホニル)メチレン]}アゼチジンを150℃で融解する白色固体状で得る[NMR スペク
トル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ(300 MHz): 1.95 (3H, s, SCH3), 2.95 (3H
, s, SCH3), 3.75 (2H, s, SCH2), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2),
4.75 (1H, s, NCH), 7.20 (2H, t, J=7Hz, CH 芳香族), 7.30 (8H, d, J=7Hz, 8
CH 芳香族), 7.45 (4H, d, J=7Hz, 4 CH 芳香族)]。
【０２６２】 1-ベンズヒドリル-3-[(3-ブロモメチルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン
]アゼチジンは、以下の様式で製造することができる：0.23cm3の三臭化リン、そ
して注に1滴のピリジンを、20℃に近い温度で１gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-ヒ
ドロキシメチルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン混合物(10cm3 のジクロロメタン中)に加える。同じ温度で18時間、撹拌を維持する。反応媒質
を20cm3の水、そして10cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液に溶解する。有機相をデ
カントし、抽出し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして
減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。１gの1-ベンズヒドリル-3-[(3-ブロモメチル
フェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを、後の合成にこの粗状態で
使用する泡沫状で得る。 実施例６０ 6.6gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(キノリ-8-イル)メチル-(RS)
]アゼチジン-3-オール、1.7cm3のメタンスルホニルクロライドおよび5.2gの4-ジ
メチルアミノピリジンから出発し、実施例４の手順に従い操作を行い、得られた
残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径6.5cm、高さ35cm)のク
ロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタンお
よびメタノールの混合物(95/5、容量による）を用いて精製し、そして40cm3画分
を集める。画分７から15を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得
られた固体を100cm3のエチルエーテルから結晶化する。212℃で融解する4.4gの1
-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(キノリ-8-イル)メチレン]アゼチジン
を得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ(250 MHz): 3.15 (3H, s
, SCH3), 3.55 (2H, 広い s, NCH2), 4.30 (2H, s, NCH2), 4.70 (1H, s, NCH),
7.18 (2H, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.25 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.43
(4H, d, J=7Hz, 4 CH 芳香族), 7.62 (2H, m, 2CH キノリン), 7.75 (1H, dd, J
=2 and 7Hz, CH キノリン), 8.05 (1H, dd, J=2 および 7Hz, CH キノリン), 8.
43 (1H, dd, J=2 および 8Hz, CH キノリン), 9.00 (1H, dd, J=2 および 5Hz,
CH キノリン)]。
【０２６３】 1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(キノリ-8-イル)メチル-(RS)]アゼ
チジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：5.5gのメチル(キノリ-8-イ
ルメチル)スルホン、5.9gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンおよび18.8cm3
の1.6M n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)から出発して、実施例１の手順に従
い操作を行い、6.6gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(キノリ-8-イル
)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールをベージュ色の固体状で得る。
【０２６４】 メチル(キノリ-8-イルメチル)スルホンは、以下の様式で製造することができ
る：4.5gの8-クロロメチルキノリンおよび4.4gのメタンスルフィン酸ナトリウム
から出発して実施例１０の手順に従い操作を行い、5.7gのメチル(キノリ-8-イ
ルメチル)スルホンをベージュ色の固体状で得る。
【０２６５】 8-クロロメチルキノリンは以下の様式で製造することができる：6.7gのN-クロ
ロスクシンイミドおよび250mgのベンゾイルペルオキシドを、20℃に近い温度で7
.1gの8-メチルキノリン混合物(250cm3の四塩化炭素中)に加える。反応媒質を溶
媒の還流温度で36時間加熱し、そして20℃に冷却する。混合物を焼結ガラス上で
濾過し、そして濾液を減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得られた残渣をシリカ
ゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径5.5cm、高さ32cm)のクロマトグラフ
ィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタンを用いて精製し
、そして40cm3画分を集める。画分21から40を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）
で濃縮乾固する。4.5gの8-クロロメチルキノリンを茶色い油状で得、これを後の
合成にこの粗状態で使用する。 実施例６１ 6.2gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-シアノフェニル)(メチルス
ルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、1.4cm3のメタンスルホニルクロラ
イドおよび6.1gの4-ジメチルアミノピリジンから出発し、実施例４の手順に従い
操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径
４cm、高さ60cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液とし
てジクロロメタンを用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分４から７を
合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得られた固体を25cm3のエチ
ルエーテルから結晶化する。0.7gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-
シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを178℃で融解する固
体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 3.00 (3H
, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7
.30 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.40 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.60 (1
H, t, J=7Hz, CH 芳香族), 7.70 (1H, d, J=7Hz, CH 芳香族), 7.85 (2H, m, 2C
H 芳香族)]。
【０２６６】 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-シアノフェニル)(メチルスルホニ
ル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを以下の様式で得ることができる：5.5gの
(3-シアノフェニルチルスルホン、6.1gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]ア
ゼチジン-3-オンおよび13.8cm3の1.6M n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)から
出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、6.3gの1-[ビス(4-クロロフェニル
)メチル]-3-[(3-シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3
-オールを泡沫状で得る。 実施例６２ 4.5gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-シアノフェニル)(メチルス
ルホニル)メチレン]アゼチジン(50cm3の酢酸中)および50cm3の濃塩酸（d=1.8)の
混合物を、50℃で20時間撹拌する。反応媒質を室温に冷却し、そして減圧下（2.
7kPa）で濃縮乾固する。得られた油を100cm3のエタノールに溶解し、そして次に
溶液を減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。残渣を60cm3のエチルエーテルで沈殿
させる。得られた固体をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径25cm
、高さ40cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジ
クロロメタン、そして次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物(99.5/0.5
、容量による）を用いて精製し、そして30cm3画分を集める。画分35から46を合
わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得られた固体を15cm3のエチル
エーテルから結晶化する。0.2gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-カ
ルバモイルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを192℃で融解す
る固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ(300 MHz): 2.9
5 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.80 (1H, s, NC
H), 7.35 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.45 (5H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族 およ
び 1/2 CONH2), 7.50 (2H, m, 2CH 芳香族), 7.85 (2H, m, 2CH 芳香族)]。 実施例６３ 0.8gの1-ベンズヒドリル-3-{[3-(N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチルア
ミノ)フェニル](メチルスルホニル)メチル-(RS)}アゼチジン-3-オール、0.2cm3
のメタンスルホニルクロライドおよび0.7gの4-ジメチルアミノピリジンから出発
し、実施例１の手順に従い操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子
サイズ0.04-0.06mm、直径２cm、高さ30cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バ
ールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタンおよびエタノールの混合物(98/2、
容量による）を用いて精製し、20cm3画分を集める。画分４から８を合わせ、そ
して減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得られた固体を10cm3の酢酸エチルから
再結晶する。0.5gの1-ベンズヒドリル-3-{[3-(N-tert-ブチルオキシカルボニル-
N-メチルアミノ)フェニル](メチルスルホニル)メチレン}アゼチジンを161℃で融
解する固体状で得る [NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz):
1.30 (9H, s, (CH3)3), 2.95 (3H, s, SCH3), 3.15 (3H, s, NCH3), 3.75 (2H,
s, SCH2), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 7.
15から7.50の間(14H, m, 14CH 芳香族)]。
【０２６７】 1-ベンズヒドリル-3-{[3-(N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)
フェニル](メチルスルホニル)メチル-(RS)}アゼチジン-3-オールは以下の様式で
得ることができる：1.6gの[3-(N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ
)ベンジル]メチルスルホン、1.3gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンおよび3
.8cm3の1.6M n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)から出発して、実施例１の手順
に従い操作を行い、0.8gの1-ベンズヒドリル-3-{[3-(N-tert-ブチルオキシカル
ボニル-N-メチルアミノ)フェニル](メチルスルホニル)メチル-(RS)}アゼチジン-
3-オールを白色固体状で得る。
【０２６８】 [3-(N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)ベンジル]メチルスルホ
ンは以下の様式で製造することができる：2.5gのジ-tert-ブチルジカルボネート
(40cm3のジオキサン中）を、０℃に冷却したメチル(3-メチルアミノベンジル)ス
ルホン(30cm3のジオキサン中)に加える。撹拌を室温で18時間維持する。反応媒
質を75cm3のジクロロメタンに溶解する；有機相を75cm3の水、そして次に75cm3
の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相をデカントし、抽出し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。
得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径２cm、高さ35c
m)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてシクロヘキ
サンおよび酢酸エチルの混合物(50/50容量による）を用いて精製し、そして20cm 3 画分を集める。画分５ら10を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する
。1.8gの[3-(N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)ベンジル]メチル
スルホンを無色の油状で得る。
【０２６９】 メチル(3-メチルアミノベンジル)スルホンは以下の様式で製造することができ
る：9.7cm3のギ酸(d=1.22）および19.6cm3の無水酢酸(d=1.08)の混合物を、50℃
で３時間加熱し、そして次に溶液を室温に戻す。40cm3のテトラヒドロフランを
加え、そして混合物を-20℃に冷却する。次に14.8gの(3-アミノベンジル)メチル
スルホンおよび200cm3のテトラヒドロフランを加える。撹拌を-20℃で２時間維
持し、そして次に室温で48時間維持する。混合物を焼結ガラス上で濾過し、沈殿
物を50cm3のジイソプロピルエーテルで３回洗浄し、そして乾燥させる。濾液を
その半分の容量に濃縮し（2.7kPa)、得られた沈殿物を焼結ガラス上で濾過し、
そして30cm3のジイソプロピルエーテルで３回洗浄し、そして乾燥させる。２つ
の沈殿物を合わせ、そして375cm3のテトラヒドロフランに溶解する。溶液を０℃
に冷却する；100cm3の２Mのボランジメチルスルフィド溶液(テトラヒドロフラン
中)を加え、そして３時間、加熱還流する。混合物を５℃に冷却し、そして60cm3 のメタノールを20分間にわたり加える。撹拌を室温で１時間維持する。塩化水素
流を溶液中に５分間発泡させる。次に反応媒質を１時間、加熱還流し、室温に冷
却し、そして300cm3の水に溶解する。溶液を３N 水酸化ナトリウム、そして次に
飽和重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性とする。有機相を250cm3の酢酸エチル
で２回抽出し、300cm3の飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして300cm3で２回洗浄
する。これを減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得られた油を100cm3の４N 塩酸
、そして次に100cm3の酢酸エチルに溶解する。水性相を120cm3の３N 水酸化ナト
リウム、そして次に重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性とする。有機相を75cm 3 の酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そ
して減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。９gのメチル(3-メチルアミノベンジル)
スルホンをピンク色の固体状で得る。
【０２７０】 (3-アミノベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる：23
.7gのメチル(3-ニトロベンジル)スルホン、65cm3の塩酸(d=1.18）および150cm3
のメタノールの混合物を、15分間加熱還流する。18.5gの鉄を10分間にわたり加
え、そして還流を４時間、そして室温で18時間維持する。次に反応媒質を水酸化
アンモニウム水溶液、そして続いて重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性とする
。有機相を250cm3の酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
焼結ガラス上で濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。14.9gの(3-ア
ミノベンジル)メチルスルホンをベージュ色の固体状で得、これを粗状態で使用
する後の合成に使用する。 実施例６４ 0.3gの1-ベンズヒドリル-3-{[3-(N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチルア
ミノ)フェニル](メチルスルホニル)メチレン}アゼチジン、４cm3の4.7Nの塩酸を
含むジオキサン溶液および４cm3のジオキサンの混合物を、室温で18時間撹拌す
る。反応媒質を減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。残渣を100cm3の水および20cm 3 のジエチルエーテルに溶解する。水性相を30cm3の重炭酸ナトリウム水溶液でア
ルカリ性とする。有機相を40cm3の酢酸エチルで２回抽出し、30cm3の水で洗浄し
、デカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下（2.7kPa
）で濃縮乾固する。残渣を20cm3のジエチルエーテルから結晶化する。0.16gの1-
ベンズヒドリル-3-[(3-メチルアミノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]ア
ゼチジンを161℃で融解する固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,p
pmでのδ(250 MHz): 2.65 (3H, d, J=5Hz, NCH3), 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (
2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NCH), 5.80 (1H, q, J=5Hz,
NH), 6.60 (3H, m, 3CH 芳香族), 7.15 (1H, t, J=7Hz, CH 芳香族), 7.22 (2H
, t, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.30 (4H, t, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.48 (4H, d, J
=7Hz, 4 CH 芳香族)]。 実施例６５ 11.3gの1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-メトキシフェニル)(メチ
ルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、2.6cm3のメタンスルホニルク
ロライドおよび10.9gの4-ジメチルアミノピリジンから出発し、実施例４の手順
に従い操作を行い、181℃で融解する５gの1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-
3-[(3-メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを、20cm3の
ジエチルエーテルからの再結晶後に得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで, p
pmでのδ(300 MHz): 2.95 (3H, s, SCH3), 3.77 (3H, s, OCH3), 3.80 (2H, s,
NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.80 (1H, s, NCH), 6.95 (3H, m, 3CH 芳香族),
7.35 (5H, m, 5CH 芳香族), 7.45 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族)]。
【０２７１】 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-メトキシフェニル)(メチルスルホ
ニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：6.6g
の(3-メトキシベンジル)メチルスルホン、10gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチ
ル]アゼチジン-3-オンおよび2.3cm3の1.6N n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)
から出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、11.4gの1-[ビス(4-クロロフ
ェニル)メチル]-3-[(3-メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼ
チジン-3-オールを130℃で融解する白色固体状で得る。 実施例６６ 4.8gの1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-メトキシフェニル)(メチル
スルホニル)メチレン)]アゼチジン、32cm3１M 三臭化ホウ素溶液(ジクロロメタ
ン中)から出発し、実施例３２の手順に従い操作を行い、得られた残渣をシリカ
ゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ30cm)のクロマトグラフィ
ーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタンおよびエタノール
の混合物(98/2、容量による）を用いて精製し、そして20cm3画分を集める。画分
16ら17を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.1gの1-[ビス-(4-
クロロフェニル)メチル]-3-[(3-ヒドロキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレ
ン]アゼチジンを、５cm3のジエチルエーテルからの再結晶後に114℃で融解する
固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(250 MHz): 2.92 (
3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.80 (1H, s, NCH),
6.80 (3H, m, 3CH 芳香族), 7.20 (1H, t, J=7Hz, CH 芳香族), 7.37 (4H, t,
J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.47 (4H, d, J=7Hz, 4 CH 芳香族)]。 実施例６７ 0.6gの1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(3-ピロリ
ジニルフェニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.1cm3のメタンスルホニル
クロライドおよび0.5gの4-ジメチルアミノピリジンから出発し、実施例４の手順
に従い操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm
、直径２cm、高さ30cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出
液としてジクロロメタンおよびエタノールの混合物(98.5/1.5、容量による）を
用いて精製し、そして10cm3画分を集める。画分４を減圧下（2.7kPa）で濃縮乾
固する。0.5gの1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(3-
ピロリジニルフェニル)メチレン]アゼチジンを、５cm3のジエチルエーテルから
の再結晶後に133℃で融解する固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで
,ppmのδ(400 MHz): 2.00 (4H, m, 2 CH2), 2.95 (3H, s, SCH3), 3.20 (4H, m,
2 NCH2), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.80 (1H, s, NCH), 6.5
0 (1H, s, CH 芳香族), 6.60 (1H, d, J=7Hz, CH 芳香族), 6.65 (1H, d, J=7Hz
, CH 芳香族), 7.20 (1H, t, J=7Hz, CH 芳香族), 7.40 (4H, d, J=7Hz, 4 CH
芳香族), 7.50 (4H, d, J=7Hz, 4 CH 芳香族)]。
【０２７２】 1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(3-ピロリジニル
フェニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：
0.5gのメチル(3-ピロリジニルベンジル)スルホン、0.6gの1-[ビス(4-クロロフェ
ニル)メチル]アゼチジン-3-オンおよび1.4cm3の1.6N n-ブチルリチウム溶液(ヘ
キサン中)から出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、0.6gの1-[ビス(4-
クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(3-ピロリジニルフェニル)メチ
ル-(RS)]アゼチジン-3-オールをクリーム色の固体状で得る。 実施例６８ 5.1gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3-(tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル)フェニル](メチルスルホニル)メチレン}アゼチジンおよび17cm3 の１M 弗化テトラブチルアンモニウム溶液(テトラヒドロフラン中)から出発して
、実施例５８の手順に従い操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子
サイズ0.04-0.06mm、直径２cm、高さ30cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バ
ールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタンおよびエタノールの混合物(97/3、
容量による）を用い精製し、そして100cm3画分を集める。画分10から14を合わせ
、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。黄色い固体を２cm3のジクロロメタ
ンおよび10cm3の酢酸エチルに溶解し、そして次に焼結ガラス上で濾過し、そし
て２cm3の酢酸エチルで洗浄する。1.6gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-
[(3-ヒドロキシメチルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを214
℃で融解する白色固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(
400 MHz): 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.
50 (2H, d, J=5Hz, OCH2), 4.80 (1H, s, NCH), 5.25 (1H, t, J=5Hz, OH), 7.3
0 (1H, d, J=7Hz, CH 芳香族), 7.35から7.45の間 (7H, m, 7CH 芳香族), 7.50
(4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族)]。
【０２７３】 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキ
シメチル)フェニル](メチルスルホニル)メチレン}アゼチジンは以下の様式で製
造することができる：10.8gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3-(tert-
ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル](メチルスルホニル)メチル-(RS)}
アゼチジン-3-オール、２cm3のメタンスルホニルクロライドおよび8.5cm3の4-ジ
メチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手順に従い操作を行い、得られ
た残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径４cm、高さ40cm)のク
ロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタンを
用いて精製し、そして100cm3画分を集める。画分12から29を合わせ、そして減圧
下（2.7kPa）で濃縮乾固する。5.2gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3
-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル](メチルスルホニル)メチ
レン}アゼチジンをガム状で得る。
【０２７４】 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキ
シメチル)フェニル](メチルスルホニル)メチル-(RS)}アゼチジン-3-オールは、
以下の様式で得ることができる：5.8gの[3-(tert-ブチルシリルオキシメチル)ベ
ンジル]メチルスルホンおよび5.6gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチ
ジン-3-オンから出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、10.8gの1-[ビス(
4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)フ
ェニル](メチルスルホニル)メチル-(RS)}アゼチジン-3-オールをガム状で得る。 実施例６９ 0.45gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{(メチルスルホニル)[3-(ペン
タフルオロフェノキシカルボニル)フェニル]メチレン}アゼチジン、0.07cm3の１
-アミノピペリジンの混合物（４cm3のジメチルホルムアミド中）を、室温で18時
間撹拌する。この混合物を30cm3の酢酸に溶解する。有機相を50cm3の水で３回洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮
乾固する。175℃で融解する0.2gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{(メチ
ルスルホニル)[3-(N-ピペリジルカルバモイル)フェニル]メチレン}アゼチジンを
得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(400 MHz): 1.40 (2H, m, C
H2), 1.60 (4H, m, 2CH2), 2.85 (4H, m, 2NCH2), 3.00 (3H, s, SCH3), 3.80 (
2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.80 (1H, s, NCH), 7.45から7.60の間 (1
0H, m, 10CH 芳香族), 7.75 (2H, m, 2CH 芳香族), 9.45 (1H, s, NH)]。
【０２７５】 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{(メチルスルホニル)[3-(ペンタフルオ
ロフェノキシカルボニル)フェニル]メチレン}アゼチジンは以下の様式で製造す
ることができる：2.6gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-カルボキシ
フェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンヒドロクロライド、0.9gのペ
ンタフルオロフェノール、0.9gの1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカル
ボジイミドヒドロクロライド(25cm3のジメチルホルムアミド中)から出発して、
実施例２９の手順に従い操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サ
イズ0.04-0.06mm、直径２cm、高さ30cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バー
ルの窒素圧で溶出液としてジクロロメタンおよびエタノールの混合物(99/1、容
量による）を用いて精製し、そして30cm3画分を集める。画分７から12を合わせ
、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.9gの1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]-3-{(メチルスルホニル)[3-(ペンタフルオロフェノキシカルボニル)フォ
ニル]メチレン}アゼチジンを泡沫状で得る。
【０２７６】 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-カルボキシフェニル)(メチルスル
ホニル)メチレン]アゼチジンは、以下の様式で製造することができる：２cm3ジ
ョンズ（Jones)試薬を、５℃に冷却した0.5gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチ
ル]-3-[(3-ヒドロキシメチルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
混合物（９cm3のアセトン中）に加える。撹拌をこの温度で２時間維持し、そし
て次に50cm3の水および氷の混合物、そして50cm3の酢酸エチルを加える。有機相
をデカントし、50cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得られた残渣
をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ25cm)のクロマト
グラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタンおよびエ
タノールの混合物を用い精製し、そして60cm3画分を集める。画分12から14を合
わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得られた固体を10cm3のエチル
エーテルから結晶化する。32mgの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-カ
ルボキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを205℃で融解する
固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ(400 MHz): 2.90
(3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.80 (1H, s, NCH)
, 7.33 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.39 (1H, d, J=7Hz, CH 芳香族), 7.42
(4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.49 (1H, t, J=7Hz, CH 芳香族), 7.57 (1H, d,
J=7Hz, CH 芳香族), 7.90 (2H, s, CH 芳香族 および NH+)]。 実施例７０ 0.8gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(3-トリフ
ルオロメチルスルファニルフェニル)メチル(RS)]アゼチジン-3-オール、0.24gの
メタンスルホニルクロライドおよび0.7gの4-ジメチルアミノピリジンから出発し
て、実施例４の手順に従い操作を行い、得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子
サイズ0.04-0.06mm、直径２cm、高さ18cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バ
ールの窒素圧で溶出液としてジクロロメタンを用い精製し、そして50cm3画分を
集める。画分12から17を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得ら
れた残渣を再度、シリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径２cm、高さ2
0cm)のクロマトグラフィーにより、0.5バールの窒素圧で溶出液としてジクロロ
メタンを用い精製し、そして30cm3画分を集める。画分15から28を合わせ、そし
て減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。70℃で融解する0.25gの1-[ビス(4-クロロ
フェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(3-トリフルオロメチルスルファニル
フェニル)メチレン]アゼチジンを得る[NMR スペクトル DMSO-d6 + CD3CO2D, T=3
00Kで, ppmでのδ(300 MHz): 3.00 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20
(2H, s, NCH2), 4.80 (1H, s, NCH), 7.35 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.45
(4H, d, J=7Hz, 4 CH 芳香族), 7.60 (2H, m, 2CH 芳香族), 7.75 (2H, m, 2CH
芳香族)]。
【０２７７】 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(3-トリフルオロ
メチルスルファニルフェニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールは、以下の様式
で得ることができる：２gのメチル(3-トリフルオロメチルスルファニルベンジル
)スルホン、2.3gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-オンおよび
5.5cm3の1.6M n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)から出発して、実施例１の手
順に従い操作を行い、0.9gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-トリ
フルオロメチルスルファニルフェニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白色
固体状で得る。
【０２７８】 メチル(3-トリフルオロメチルスルファニルベンジル)スルホンは以下の様式で
製造することができる：５gの3-トリフルオロメチルスルファニルベンジルクロ
ライド、および3.2gのメタンスルフィン酸ナトリウムから出発して、実施例１０
の手順に従い操作を行い、5.2gのメチル(3-トリフルオロメチルスルファニルベ
ンジル)スルホンを125℃で融解する白色固体状で得る。 実施例７１ 0.72gの1-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(
メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.18cm3のメタンスルホ
ニルクロライドおよび0.66gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例
３８（方法１）のように操作を行い、0.42gの1-[ビス(4-フルオロフェニル)メチ
ル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを、
シリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径2.5cm、高さ15cm)で、１バー
ルのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（15/8
5、容量による）を用いてクロマトグラフィーを行い、そして25cm3画分を集めた
後に白色泡沫状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ(250 MHz
): 3.05 (3H, s, SCH3), 3.90 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.80 (1H,
s, NCH), 7.15 (6H, m, 6CH 芳香族), 7.35 (1H, t, J=8Hz, CH 芳香族), 7.50
(4H, dd, J=6 and 8Hz, 4CH 芳香族)]。
【０２７９】 1-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチル
スルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる
：2.25gのビス(4-フルオロフェニル)ブロモメタン、1.1gの炭酸カリウムおよび2
.5gの3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン
-3-オールヒドロクロライドから出発して、実施例３９のように操作を行う。シ
リカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径4.4cm、高さ25cm)で0.9バールの
アルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(2/8、容量
による）を用いてクロマトグラフィーにかけ、そして60cm3画分を集めた後、画
分23から39を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.72gの1-[ビス
(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル
)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白色固体状で得る。
【０２８０】 ビス(4-フルオロフェニル)ブロモメタンは、４gの4,4'-ジフルオロベンジドロ
ール、2.70cm3のアセタールブロミドおよび14cm3の33％臭化水素酸溶液（酢酸中
）から出発して、BACHMANN W.E.,J.Am.Chem.Soc.,2135(1933)により記載された
手順に従い製造することができる。 実施例７２ 1.22gの1-[ビス(2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(
メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.29cm3のメタンスルホ
ニルクロライドおよび1.1gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例３
８（方法１）のように操作を行い、0.177gの1-[ビス(2-フルオロフェニル)メチ
ル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを、
シリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ23cm)で、１バール
のアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（15/85
、容量による）を用いてクロマトグラフィーを行い、そして60cm3画分を集めた
後に白色泡沫状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ(300 MHz
): 3.05 (3H, s, SCH3), 3.95 (2H, s, NCH2), 4.25 (2H, s, NCH2), 5.35 (1H,
s, NCH), 7.20 (6H, m, 6CH 芳香族), 7.35 (3H, m, 3CH 芳香族), 7.55 (2H,
m, 2CH 芳香族)]。
【０２８１】 1-[ビス(2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチル
スルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる
：２gのビス(2-フルオロフェニル)ブロモメタン、1.0gの炭酸カリウムおよび2.2
2gの3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-
3-オールヒドロクロライドから出発して、実施例３９のように操作を行う。シリ
カゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ17cm)で１バールのアル
ゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(2/8、容量によ
る）を用いてクロマトグラフィーにかけ、そして60cm3画分を集めた後、画分６
から10を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。1.22gの1-[ビス(2-
フルオロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メ
チル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白色固体状で得る。
【０２８２】 ビス(2-フルオロフェニル)ブロモメタンは、1,80gの2,2'-ジフルオロベンジド
ロール、1.22cm3のアセチルブロミドおよび6.5cm3の33％臭化水素酸溶液（酢酸
中）から出発してBACHMANN W.E.,J.Am.Chem.Soc.,2135(1933)により記載された
手順に従い製造することができる。
【０２８３】 2,2'-ジフルオロベンジドロールは、以下の方法で製造することができる：32c
m3の1.6M n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)を、アルゴン下で-70℃に冷却した
8.8gの2-ブロモフルオロベンゼン溶液(100cm3のテトラヒドロフラン中)こ滴下す
る。-70℃で10分間撹拌した後、2.1cm3のギ酸エチルをゆっくりと加え、そして
次に混合物を-70℃で30分間撹拌する。反応媒質を０℃とし、そして次に50cm3の
酢酸エチルおよび100cm3の飽和塩化アンモニウム溶液を補充する。撹拌後、有機
相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、55℃で減圧下（2.7kPa）にて濃縮
乾固する。3.63gの2,2'-ジフルオロベンジドロールを黄色い油状で得る。 実施例７３ 1.15gの1-[ビス(3-フルオロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(
メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.264cm3のメタンスルホ
ニルクロライドおよび0.98gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例
３８（方法１）のように操作を行い、0.55gの1-[ビス(3-フルオロフェニル)メチ
ル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを、
シリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径2.8cm、高さ25cm)で、１バー
ルのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（15/8
5、容量による）を用いてクロマトグラフィーを行い、そして60cm3画分を集めた
後に178℃で融解する白色固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppm
でのδ(250 MHz): 3.05 (3H, s, SCH3), 3.95 (2H, s, NCH2), 4.25 (2H, s, NC
H2), 4.80 (1H, s, NCH), 7.10 (2H, m, 2CH 芳香族), 7.20 (2H, m, 2CH 芳香
族),7.30から7.50の間(7H, m, 7CH 芳香族)]。
【０２８４】 1-[ビス(3-フルオロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチル
スルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で製造することがで
きる：1.2gの(3,5-ジフルオロベンジル)メチルスルホンおよび1.5gの1-[ビス(3-
フルオロフェニル)メチル]アゼチジン-3-オンから出発して、実施例１に従い操
作を行い、シリカゲルカラム（粒子サイズ0.06−0.200mm、直径3.2cm、高さ30cm
)で１バールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混
合物(2/8、容量による）を用いてクロマトグラフィーにかけ、そして60cm3画分
を集めた後、1.95gの1-[ビス(3-フルオロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロ
フェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを170℃で融解
する白色固体状で得る（分解）。
【０２８５】 1-[ビス(3-フルオロフェニル)メチル]アゼチジン-3-オンは、4.9gの[ビス(3-
フルオロフェニル)メチル]アミンおよび1.78cm3のエピクロロヒドリンから出発
して KATRITZKY A.R.et.al.,J.Heterocycl.Chem.,271(1994)により記載された手
順と同一の様式で操作を行うことにより製造することができる。
【０２８６】 [ビス(3-フルオロフェニル)メチル]アミンは、以下の様式で製造することがで
きる：5.17gの3,3-ジフルオロベンゾフェノンオキシム溶液(30cm3のテトラヒド
ロフラン中)を、アルゴン雰囲気下で30分間にわたり1.27gの水素化リチウムアル
ミニウム懸濁液(80cm3のテトラヒドロフラン中)に注ぐ。還流下で５時間撹拌し
た後、1.3cm3の水、1.3cm3の４N 水酸化ナトリウム、2.6cm3の水、そして次に50
cm3の酢酸エチルを連続して加える。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7
kPa）で濃縮乾固した後に、4.9gの[ビス(3-フルオロフェニル)メチル]アミンを
黄色い油状で得る。
【０２８７】 3,3'-ジフルオロベンゾフェノンオキシムは、以下の手順に従い製造すること
ができる：1.6gのヒドロキシルアミンヒドロクロライド溶液（８cm3の水中）を
、5.0gの3,3'-ジフルオロベンゾフェノン溶液(10cm3のエタノール中)に滴下し、
そして次に1.2gの水酸化ナトリウムペレットを小片で加える。10分間加熱還流し
た反応混合物を20℃に冷却し、そして次に7.5cm3の４N 塩酸で酸性化する。いっ
たんトリチュレートすると、得られた油状の沈殿物は、濾過して白色固体となり
、水で洗浄し、そして35℃の減圧下（2.7kPa）で乾燥する。5.17gの3,3'-ジフル
オロベンゾフェノンオキシムを白色固体状で得る。 実施例７４ 1.30gの２つのジアステレオマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)(チア
ゾリ-2-イル)メチル-(RS)]-3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチル-(RS)]アゼ
チジン-3-オール、0.35cm3のメタンスルホニルクロライドおよび1.22gの4-ジメ
チルアミノピリジンから出発して、実施例１のように操作を行い、0.7gの(RS)-1
-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(フェ
ニル)メチレン]アゼチジンを、シリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直
径2.4cm、高さ25cm)で、１バールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよび
シクロヘキサンの混合物（1/1、容量による）を用いてクロマトグラフィーを行
い、そして30cm3画分を集めた後にピンクがかった固体状で得る[NMR スペクトル
DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 2.95 (3H, s, SCH3), 3.95 (2H, m,
NCH2), 4.35 (2H, m, NCH2), 5.25 (1H, s, NCH), 7.45 (9H, m, 9CH 芳香族),
7.65 (1H, d, J=2Hz, CH チアゾール), 7.70 (1H, d, J=2Hz, CH チアゾール)]
。
【０２８８】 ２つのジアステレオマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-
イル)メチル-(RS)]-3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチル-(RS)]アゼチジン-
3-オールは、以下の様式で得ることができる：4.47gの(RS)-ブロモ(4-クロロフ
ェニル)(チアゾリ-2-イル)メタンおよび4.31gの3-[(メチルスルホニル)(フェニ
ル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールヒドロクロライドから出発して、実施例３
９の操作を行い、そしてシリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径5.6c
m、高さ40cm)で、0.5バールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシク
ロヘキサンの混合物（25/75、容量による）を用いて画分35まで、そして次に純
粋な酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーを行い、60cm3画分を集めた後に、
画分38から40を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。1.3gの２つの
ジアステレオマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メチ
ル-(RS)]-3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール
を白色がかった固体状で得る。
【０２８９】 (RS)-ブロモ(4-クロロフェニル)(チアゾ-2-イル)メタンは、3.5gの(RS)-(4-ク
ロロフェニル)(2-チアゾリル)メタノール、3.81gのアセチルブロミドおよび12.0
cm3の33％臭化水素酸溶液（酢酸中）から出発して、BACHMANN W.E.,J.Am.Chem.S
oc.,2135(1933)により記載された手順に従い製造することができる。
【０２９０】 (RS)-(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メタノールは、4.22gの4-クロロ
ベンズアルデヒドおよび4,92gの2-ブロモチアゾールから出発して、G.EVAN,BOSW
ELL et al.,J.Heterocyclic Chem.,32,1801(1995)により記載されている手順に
従い製造することができる。 実施例７５ 0.52gの２つのジアステレオマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)(チエ
ン-2-イル)メチル-(RS)]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチ
ル-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.14cm3のメタンスルホニルクロライドおよび0.
49gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例１のように操作を行い、0
.32gの(RS)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオ
ロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを、シリカゲルカラム（粒
子サイズ0.06-0.200mm、直径2.4cm、高さ2.4cm)で、0.5バールのアルゴン圧で溶
出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（20/80、容量による）を
用いてクロマトグラフィーを行い、そして30cm3画分を集めた後に、176℃で融解
する白色固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz)
: 2.98 (3H, s, SCH3), 3.90 (2H, m, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 5.03 (1H,
s, NCH), 6.85 (1H, dd, J=3 および 5Hz, CH チオフェン), 7.08 (3H, m, 2CH
芳香族 および 1CH チオフェン), 7.22 (1H, t, J=8Hz, CH 芳香族),7.32 (3H,
m, 2CH 芳香族 および 1CH チオフェン), 7.40 (2H, d, J=7Hz, 2CH 芳香族)]。
【０２９１】 ２つのジアステレオマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イ
ル)メチル-(RS)]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)
]アゼチジン-3-オールは、以下の様式で製造することができる：1.60cm3の1.6N
n-ブチルリチウム(ヘキサン中の溶液)、 0.83gの(3,5-ジフルオロベンジル)メチ
ルスルホンおよび1.06gの1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル-(RS)]
アゼチジン-3-オンから出発して、実施例１のように操作を行い、0.55gのジアス
テレオマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル-(RS)]
-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-
オールを、シリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径2.8cm、高さ30cm)
で、0.5バールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの
混合物（25/75、容量による）を用いて精製し、そして40cm3画分を集めた後、オ
フホワイトの固体状で得る。
【０２９２】 1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オンは以
下の様式で製造することができる：3.04cm3のジメチルスルフォキシドを、-70℃
に冷却した1.83cm3塩化オキサリル溶液（20cm3のジクロロメタン中)にアルゴン
下で10分間にわたり注ぐ。-60℃で30分間撹拌した後、5.2gのの1-[(4-クロロフ
ェニル)(チエン-2-イル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール溶液（80cm3のジクロ
ロメタン中）を20分間にわたり注ぎ、この混合物を-60゜から-70℃の間の温度で
３時間撹拌し、そして次に9.12cm3のトリエチルアミンを加える。混合物を室温
に戻し、そして水で希釈する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、そして次に減圧下で濃縮乾固する。得られた残渣はシリカゲルカラム（粒子サ
イズ0.06-0.200mm、直径４cm、高さ36cm)で0.5バールのアルゴン圧で溶出液とし
て酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(1/9、容量による）を用いてクロマ
トグラフィーを行い、そして60cm3画分を集める。3.3gの1-[(4-クロロフェニル)
(チエン-2-イル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オンを室温で結晶化する黄色い油状
で得る。
【０２９３】 1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールは
以下の様式で製造することができる：4.12gの重炭酸ナトリウムを、11.0gの[(4-
クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル-(RS)]アミン溶液(80cm3のエタノール中
)に加える。混合物を65℃で加熱し、そして4.03cm3のエピブロモヒドリンを補充
する。65℃で20時間撹拌した後、冷却した混合物を濾過し、そして濾液を減圧下
（2.7kPa）で濃縮乾固する。残渣はシリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm
、直径3.6cm、高さ32cm)で0.5バールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルお
よびシクロヘキサンの混合物(25/75、容量による）を用いてクロマトグラフィー
を行い、そして60cm3画分を集める。6.3gの1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イ
ル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール淡い黄色の油状で得る。
【０２９４】 [(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル-(RS)]アミンは以下の様式で製造
することができる：10.92gの2-チオフェンカルボニトリル溶液(80cm3のエチルエ
ーテル中)を、ゆっくりと10℃に冷却した4-クロロフェニルマグネシウムブロミ
ド(19.15gの4-ブロモクロロベンゼンおよび2.43gのマグネシウムから製造)懸濁
液(120cm3の無水エチルエーテル中)に注ぐ。１時間還流した後、混合物を10℃に
冷却し、ゆっくりと40cm3のメタノールを補充し、そしてSupercel上で濾過する
。4.54gの硼水素化ナトリウムをアルゴン下で、そして小片で15分間にわたり加
え、そして次に反応媒質を20℃で20時間撹拌する。得られた混合物を酢酸エチル
で希釈し、そして次に水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
50℃で減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。残渣はシリカゲルカラム（粒子サイ
ズ0.06-0.200mm、直径５cm、高さ42cm)で0.5バールのアルゴン圧で溶出液として
酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(4/6、容量による）を用いてクロマト
グラフィーを行い、そして100cm3画分を集める。濃縮乾固した画分６から12は、
13gの黄色い油状のイミンに相当し、これを100cm3のメタノールに溶解する。得
られた溶液に2.4gの硼水素化ナトリウムを補充し、そして５℃で１時間撹拌する
。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして次に水で洗浄する。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、50℃で減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。残渣
はシリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径3.2cm、高さ40cm)で0.5バ
ールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(4/6
、容量による）を用いてクロマトグラフィーを行い、そして60cm3画分を集める
。11.0gの[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル-(RS)]アミンを黄色い油
状で得る。 実施例７６ 1.66gの２つのキラルジアステレオマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)
(チエン-2-イル)メチル-(R★)]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニ
ル)メチル-(R★)]アゼチジン-3-オールおよび1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-
イル)メチル-(R★)]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(
S★)]アゼチジン-3-オール、50cm3のジクロロメタン、0.45cm3のメタンスルホニ
ルクロライドおよび1.64gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例７
５に記載の操作を行い、0.6gの(+)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチ
ル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを、
136℃で融解する白色結晶状で得る、[a]20 D = +3.2゜(c = 0.5％ジクロロメタン
中)。
【０２９５】 ２つのキラルジアステレオマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)(チエン
-2-イル)メチル-(R★)]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチ
ル-(R★)]アゼチジン-3-オールおよび1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メ
チル-(R★)]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(S★)]ア
ゼチジン-3-オールは、1.06gの(+)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチ
ル]アゼチジン-3-オン、0.82gの(3,5-ジフルオロベンジル)メチルスルホン、2.5
cm3の1.6Nのn-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)および25cm3のテトラヒドロフラ
ンから出発して、実施例７５に記載するように製造することができる。1.7gの２
つのキラルジアステレオマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-
イル)メチル-(R★)]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(
R★)]アゼチジン-3-オールおよび1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル
-(R★)]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(S★)]アゼチ
ジン-3-オールを、クロマトグラフィーによる精製の後に白色固体状で得る。
【０２９６】 (+)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]-3-オンは、12.4gの(+)-1
-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]アゼチジン-3-オール、220cm3の
ジクロロメタン、7.1cm3のジメチルスルフォキシド、4.4cm3の塩化オキサリルお
よび21.5cm3のトリエチルアミンから出発して、実施例７５に記載するように製
造することができる。9.2gの(+)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル
]アゼチジン-3-オンを、20℃で結晶化する淡い黄色の油状で得る。
【０２９７】 (+)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]アゼチジン-3-オールは、
16.1gの(+)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]アミン、130cm3のエ
タノール、5.9cm3のエピクロロヒドリンおよび6.05gの重炭酸ナトリウムから出
発して、実施例７５に記載するように製造することができる。11.5gの(+)-1-[(4
-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]アゼチジン-3-オールをクロマトグラ
フィーによる精製後にクリーム色の油状で得る。
【０２９８】 (+)-4-[(クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]アミンは以下の様式で製造
することができる：73gのD-(-)-酒石酸を、109gの[(4-クロロフェニル)(チエン-
2-イル)メチル-(RS)]アミン溶液(500cm3のメタノール中)に加える。混合物を減
圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得られた泡沫を2.05リットルのエタノール−水
（90/10、容量による）混合物に溶解する。20℃で20時間、ゆっくりと撹拌した
後に、得られた結晶懸濁液を濾過し、結晶を最少量の同溶媒混合物で洗浄し、そ
して次に乾燥させる。別の再結晶化を同じ条件下で、1.5リットルの同じ溶媒混
合物で行う。44.9gのアミンの酸酒石酸塩の結晶を得る。[a]20 D = +10.3゜(c = 0
.5％ ジメチルホルムアミド中)。この化合物を600cm3のエタノール−水（80/20
、容量による）混合物から再結晶し（結晶は濾過し、そして30cm3の同溶媒混合
物で２回洗浄し、そして排水する）、そして次に400cm3のエタノール−水の78/2
2混合物を用いて同条件下で再結晶する。28.2gの(+)-[(4-クロロフェニル)チエ
ン-2-イル)メチル]アミンの酸D-(-)-酒石酸塩を白色結晶状で得る [a]20 D = +10
.8゜(c = 0.5％ジメチルホルムアミド中)。
【０２９９】 この塩を400cm3の１N 水酸化ナトリウム水溶液および100cm3の酢酸エチルに溶
解する。有機相を分離し、100cm3の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、そして次に減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。16.1g の(+)-[(4-クロロフェニ
ル)-(チエン-2-イル)メチル]アミンを、20℃で結晶化する油状で得る。[a]20 D =
+32.7゜(c = 0.5％ ジクロロメタン中)。 実施例７７ 1.30gの２つのキラルジアステレオマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)
(チエン-2-イル)メチル-(S★)]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニ
ル)メチル-(R★)]アゼチジン-3-オールおよび1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-
イル)メチル-(S★)]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(
S★)]アゼチジン-3-オール、40cm3のジクロロメタン、0.35cm3のメタンスルホニ
ルクロライドおよび1.28gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例７
５に記載の操作を行い、0.97gの(-)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メ
チル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを
、135℃で融解する白色結晶状で得る、[a]20 D = -3.4゜(c = 0.5％ジクロロメタ
ン中)。
【０３００】 ２つのキラルジアステレオマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)(チエン
-2-イル)メチル-(S★)]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチ
ル-(R★)]アゼチジン-3-オールおよび1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メ
チル-(S★)]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(S★)]ア
ゼチジン-3-オールは、1.06gの(-)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチ
ル]アゼチジン-3-オン、0.82gの(3,5-ジフルオロベンジル)メチルスルン、2.5cm 3 の1.6N n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)および25cm3のテトラヒドロフラン
から出発して、実施例７５に記載するように製造することができる。1.3gの２つ
のキラルジアステレオマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イ
ル)メチル-(S★)]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(R
★)]アゼチジン-3-オールおよび1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル-
(S★)]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(S★)]アゼチ
ジン-3-オールを、クロマトグラフィーによる精製の後に白色固体状で得る。
【０３０１】 (-)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]-3-オンは、11.4gの(-)-1
-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]アゼチジン-3-オール、200cm3の
ジクロロメタン、4.0cm3のジメチルスルフォキシド、4.0cm3の塩化オキサリルお
よび19.5cm3のトリエチルアミンから出発して、実施例７５に記載するように製
造することができる。8.3gの(-)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル
]アゼチジン-3-オンを、20℃で結晶化する淡い黄色の油状で得る。
【０３０２】 (-)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]アゼチジン-3-オールは、
15.4gの(-)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]アミン、120cm3のエ
タノール、5.8cm3のエピブロモヒドリンおよび5.8gの重炭酸ナトリウムから出発
して、実施例７５に記載するように製造することができる。10.7gの(-)-1-[(4-
クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]アゼチジン-3-オールをクロマトグラフ
ィーによる精製後にクリーム色の油状で得る。
【０３０３】 (-)-4-[(クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]アミンは以下の様式で製造
することができる：29gのL-(+)-酒石酸を、43gの[(4-クロロフェニル)(チエン-2
-イル)メチル-(RS)]アミン溶液(200cm3のメタノール中)に加える。得られた混合
物は室温で２時間で結晶化する。結晶を濾過し、10cm3のメタノールで２回洗浄
する。再結晶は、500cm3のエタノール−水の80/20(容量による）混合物で行い、
結晶を濾過し、30cm3の同溶媒混合物で２回洗浄し、そして45℃で真空下にて排
水する。最後の再結晶化は、350cm3のエタノール−水の78/22(容量による）混合
物で行い、混合物を20℃で20時間撹拌する。得られた結晶を排水し、減圧下（2.
7kPa）で乾燥させる。26gの(-)-[(4-クロロフェニル)チエン-2-イル)メチル]ア
ミンの酸L-(+)-酒石酸塩を得る [a]20 D = -10.7゜(c = 0.5％ジメチルホルムアミ
ド中)。
【０３０４】 この塩を400cm3の１N 水酸化ナトリウム水溶液および100cm3の酢酸エチルに溶
解する。有機相を分離し、100cm3の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、そして次に減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。15.4g の(-)-[(4-クロロフェニ
ル)-(チエン-2-イル)メチル]アミンを、20℃で結晶化する油状で得る。[a]20 D =
-31.7゜(c = 0.5％ ジクロロメタン中)。 実施例７８ 3.4gの1-ベンズヒドリル-3-[(エチルスルホニル)(フェニル)メチル-(RS)]アゼ
チジン-3-オール、0.72cm3のメタンスルホニルクロライドおよび3.8gの4-ジメチ
ルアミノピリジンから出発して、実施例１に従い操作を行い、40cm3のアセトニ
トリルからの再結晶後に、1.9gの1-ベンズヒドリル-3-[(エチルスルホニル)(フ
ェニル)メチレン]アゼチジンを210℃で融解する結晶状で得る[NMR スペクトル D
MSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 1.15 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2.92 (2H,
q, J=6Hz, CH2), 3.83 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H, s, NC
H),7.20 から 7.50の間 (15H, m, 3 フェニル)]。
【０３０５】 1-ベンズヒドリル-3-[(エチルスルホニル)(フェニル)メチル-(RS)]アゼチジン
-3-オールは、2.4gのベンジルエチルスルホン、22cm3のジイソプロピルアミン、
10cm3の1.6Nのn-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)、65cm3のテトラヒドロフラン
および3.1gの1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オンから出発して、実施例１に記
載する手順に従い操作を行うことにより得ることができる。3.6gの1-ベンズヒド
リル-3-[(エチルスルホニル)(フェニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを、3
0cm3のアセトニトリルから再結晶した後に222℃で融解する白色結晶状で得る。
【０３０６】 ベンジルエチルスルホンは、6.3gのベンジルエチルスルフィド、50cm3の酢酸
、50cm3の水、25cm3の36Nの硫酸および24.8gのoxone(商標)から出発して、実施
例２に記載する手順に従い操作することにより製造することができる。3.2gのベ
ンジルエチルスルホンを20cm3のエチルエーテルから再結晶した後に86℃で融解
する固体状で得る。
【０３０７】 ベンジルエチルスルフィドは以下の様式で製造することができる：1.2gの水素
化ナトリウムを少量づつ、５gのベンジルメルカプタン溶液(50cm3のジメチルホ
ルムアミド中）にアルゴン下で加え、そして次に3.36cm3のヨウ化エチルを温度
を45℃未満に維持しながら注ぐ。混合物を２時間撹拌し、そして200cm3のエチル
エーテルに溶解する。有機相を200cm3の水、そして次に100cm3の水３回洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。6.3g
のベンジルエチルスルフィドを淡い黄色の液体状で得る。 実施例７９ 0.083gの1-アミノ-4-メチルピペラジンを、0.45gの1-[ビス(4-クロロフェニル
)メチル]-3-{(メチルスルホニル)[3-(ペンタフルオロフェノキシカルボニル)フ
ェニル]メチレン]アゼチジン溶液(５cm3のジメチルホルムアミド中)に加える。
この混合物を室温で20時間撹拌し、そして次に40cm3の酢酸エチルを加える。有
機相を20cm3の水で４回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そし
て減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。残渣を10cm3のエチルエーテルでトリチュ
レートし、濾過し、そして乾燥させる。0.2gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチ
ル]-3-{(メチルスルホニル)[(N-4-メチルピペラジニルカルバモイル)フェニル]
メチレン}アゼチジンを162℃で融解する黄色い固体状で得る[NMR スペクトル DM
SO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 2.20 (3H, s, NCH3), 2.40 (4H, m, 2 N
CH2), 2.90 (4H, m, 2 NCH2), 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20
(2H, s, NCH2), 4.80 (1H, s, NCH), 7.40 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.50
(4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.55 (2H, m, 2CH 芳香族), 7.80 (2H, m, 2CH
芳香族), 9.50 (1H, s, CONH)]. 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{(メチルスルホニル)[3-(ペンタフルオ
ロフェノキシカルボニル)フェニル]メチレン]アゼチジンは、以下の様式で製造
することができる：0.94gのN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジ
イミドヒドロクロライドおよび0.89gのペンタフルオロフェノールを、2.9gの1-[
ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-カルボキシフェニル)(メチルスルホニル
)メチレン]アゼチジン溶液(25cm3のジメチルホルムアミド中)に加える。この混
合物を室温で20時間撹拌し、そして次に50cm3の酢酸エチルに溶解する。有機相
を100cm3の水、200cm3の飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして次に50cm3の蒸留
水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下（2.7kPa）で濃
縮乾固する。残渣をシリカカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径２cm)でクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタンおよびエタノールの混合物(99/1、容量に
よる）を用いて溶出する。0.92gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{(メチ
ルスルホニル)[3-(ペンタフルオロフェノキシカルボニル)フォニル]メチレン}ア
ゼチジンを白色泡沫状で得る。
【０３０８】 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-カルボキシフェニル)(メチルスル
ホニル)メチレン]アゼチジンは、以下の様式で製造することができる：塩酸の36
％溶液を50℃の温度で、3.8gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-シア
ノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン溶液(５cm3の酢酸中)に加
える。加熱を48時間続行し、そして次に混合物を減圧下（2.7kPa）で蒸発乾固す
る。残渣を30cm3のエタノールに溶解し、そして再度蒸発させて乾燥させる。残
渣を35cm3のエチルエーテルでトリチュレートする。3.8gの1-[ビス(4-クロロフ
ェニル)メチル]-3-[(3-カルボキシフォニル)(メチルスルホニル)メチレン)]アゼ
チジンをベージュ色の固体状で得る。
【０３０９】 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-シアノフェニル)(メチルスルホニ
ル)メチレン]アゼチジンは実施例４の手順に従い、11gの1-[ビス(4-クロロフェ
ニル)メチル]-3-[(3-シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジ
ン-3-オール、150cm3のジクロロメタン、2.54cm3のメタンスルホニルクロライド
および10.7gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して室温で３時間で得ること
ができる。得られた残渣はシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径4.5
cm)のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、そして次にジクロロメタン
およびエタノールの混合物（99.6/0.04、容量による）で溶出することにより精
製する。画分を減圧下（2.7kPa）で蒸発乾固する。3.8gの1-[ビス(4-クロロフェ
ニル)メチル]-3-[(3-シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
を白色泡沫状で得る。
【０３１０】 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-シアノフェニル)(メチルスルホニ
ル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で製造することができる：５
ｇの3-シアノベンジルメチルスルホン溶液(500cm3のテトラヒドロフラン中)を、
15分間にわたり17.6cm3の1.6M n-ブチルリチウム溶液(へキサン中)に30cm3のテ
トラヒドロフラン中でアルゴン下にて加え、-70℃に冷却する。この混合物を１
時間30分間撹拌する。次に7.8gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-アゼチジ
ン-3-オン溶液(80cm3のテトラヒドロフラン中)を10分間にわたり加える。１時間
30分間撹拌した後、60cm3の飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、そして次に混
合物を室温に戻す。混合物を300cm3の酢酸エチルに溶解し、有機相を200cm3の飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧
下（2.7kPa）にて蒸発させる。11gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-
シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを泡沫状
で得る。
【０３１１】 (3-シアノベンジル)メチルスルホンは以下の様式で製造することができる：20
.2gの3-クロロメチルベンゾニトリル溶液（200cm3のエタノール中）から出発し
、17.4gの85％メタンスルフィン酸ナトリウムを加える。この混合物を還流下で2
0時間撹拌し、そして500cm3の酢酸エチルおよび500cm3の水に溶解する。不溶性
物質を濾去し、濾液中の有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下
（2.7kPa）にて蒸発乾固する。得られた固体を100cm3のエチルエーテルでトリチ
ュレートする。固体を濾過、そして乾燥した後、21gの(3-シアノベンジル)メチ
ルスルホンを165℃で融解する白色結晶状で得る。
【０３１２】 3-クロロメチルベンゾニトリルは以下の様式で製造することができる：32gの3
-クロロメチルベンゾアミド（200cm3のオキシ塩化リン中）を95℃で３時間加熱
し、そして次に１リットルの氷を入れ、混合物を１時間撹拌し、そして500cm3の
ジクロロメタンで抽出する。有機相を200cm3の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、そして減圧下（2.7kPa）にて蒸発乾固させる。20.2gの3-クロロメ
チルベンゾニトリルを白色固体状で得る。
【０３１３】 3-クロロメチルベンゾアミドは以下の様式で製造することができる：150cm3の
水酸化アンモニウム溶液(d=0.90)を、50gの3-クロロメチルベンゾイルクロライ
ド溶液（150cm3のエチルエーテル中）に注ぎ、混合物を冷却し、１時間撹拌し、
濾過し、そして200cm3のエチルエーテルで２回洗浄する。32gの3-クロロメチル
ベンゾアミドを白色結晶状で得る。 実施例８０ 0.5gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{(メチルスルホニル)[3-(ペンタ
フルオロフェノキシカルボニル)フェニル]メチレン}アゼチジン、0.06cm3の1,1-
ジメチルヒドラジンおよび5cm3のジメチルホルムアミドから出発して、実施例７
９の手順に従い操作を行い、0.125gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{(3
-(2,2-ジメチルカルボヒドラジド)フェニル](メチルスルホニル)メチレン}アゼ
チジンを、134℃で融解する白色固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300K
で, ppmでのδ(300 MHz): 2.60 (6H, s, N(CH3)2), 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80
(2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.80 (1H, s, NCH), 7.35 (4H, d, J=7Hz
, 4CH 芳香族), 7.45 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.50 (2H, m, 2CH 芳香族)
, 7.80 (2H, m, 2CH 芳香族), 9.50 (1H, s, CONH)]。 実施例８１ 2.2gの1-[ビス(チエン-2-イル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフォニル)(メチ
ルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.64cm3のメタンスルホニル
クロライド、2.3gの4-ジメチルアミノピリジンおよび75cm3のジクロロメタンか
ら出発して、実施例１の手順に従い操作を行い、1.3gの1-[ビス(チエン-2-イル)
メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
を、クロマトグラフィーによる精製およびジイソプロピルエーテルからの結晶化
の後、165℃で融解する白色結晶状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,p
pmでのδ(300 MHz): 3.00 (3H, s, SCH3), 3.92 (2H, s, NCH2), 4.28 (2H, s,
NCH2), 5.40 (1H, s, NCH), 6.95 (2H, dd, J=5 および 2Hz, 2CH チオ), 7.15
(2H, d, J=2Hz, 2CH チオ), 7.20 (2H, m, 2CH 芳香族), 7.35 (1H, t, J=8Hz,
CH 芳香族), 7.50 (2H, d, J=5Hz, 2CH チオ)]。
【０３１４】 1-[ビス(チエン-2-イル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフォニル)(メチルスルホ
ニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールは、1.5gの1-[ビス(チエン-2-イル)メチ
ル]アゼチジン-3-オン、４cm3の1.6N n-ブチルリチウム(ヘキサン中)、1.3gの(3
,5-ジクロロベンジル)メチルスルホンおよび40cm3のテトラヒドロフランから出
発して、実施例１に記載の手順に従い得ることができる。2.2gの1-[ビス(チエン
-2-イル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフォニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)
]アゼチジン-3-オールを、クロマトグラフィーによる精製後に145℃で融解する
白色結晶状で得る。
【０３１５】 1-[ビス(チエン-2-イル)メチル]アゼチジン-3-オンは、４gの1-[ビス(チエン-
2-イル)メチル]アゼチジン-3-オール、2.6cm3のジメチルスルフォキシド、7.7cm 3 のトリエチルアミン、7.7cm3の塩化オキサリルおよび100cm3のジクロロメタン
から出発して、実施例７３に記載した操作を行うことにより製造することができ
る。得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高
さ30cm)でカラムクロマトグラフィーにより、溶出液としてシクロヘキサン／酢
酸エチル混合物（１／１、重量による）を用いて精製する。得られた画分を減圧
下（2.7kPa）で蒸発乾固させる。3.2gの1-[ビス(チエン-2-イル)メチル]アゼチ
ジン-3-オンを70℃で融解するクリーム色の結晶状で得る。
【０３１６】 1-[ビス(チエン-2-イル)メチル]アゼチジン-3-オールは、６gの1-[ビス(チエ
ン-2-イル)メチル]アミン、2.5cm3のエピブロモヒドリン、2.6gの重炭酸ナトリ
ウムおよび50cm3のエタノールから出発して、実施例７３に記載した操作を行う
ことにより製造することができる。４gの1-[ビス(チエン-2-イル)メチル]アゼチ
ジン-3-オールを115℃で融解するベージュ色の結晶状で得る。
【０３１７】 1-[ビス(チエン-2-イル)メチル]アミンは、以下の様式で製造することができ
る：５cm3のチエン-2-イルカルボニトリル溶液(50cm3のジエチルエーテル中)を
、アルゴン雰囲気下で10℃に冷却したチエン-2-イルマグネシウムブロミド懸濁
液(1.29gのマグネシウムおよび3.22cm3の2-ブロモチオフェンから75cm3のジエチ
ルエーテル中で調製)に滴下する。１時間30分間還流した後、反応媒質を５℃に
冷却し、そして20cm3のメタノールを滴下し、そして懸濁液を濾過し、そして固
体をメタノールで洗浄する。得られた濾液は茶色い溶液。2.45gの硼水素化ナト
リウムをアルゴン下で数回に分けてこの溶液に加える。混合物を室温で16時間撹
拌し、そして酢酸エチルで希釈し、そして水をゆっくりと補充する。有機相を抽
出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、55℃の減圧下（2.7kPa）で
蒸発乾固する。茶色い油が得られ、これをシリカゲルカラム（粒子サイズ0.2-0.
063mm、直径８cm、高さ25cm)でクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン／酢
酸エチルの混合物（90/10そして次に85/15、容量による）を用いて溶出する。画
分21から30を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で蒸発乾固する。11gの1-[ビス(
チエン-2-イル)メチル]アミンを結晶化した固体状で得る。 実施例８２ 0.47gの4-ジメチルアミノピリジン、0.13cm3のメタンスルホニルクロライド
、25cm3のジクロロメタンおよび0.48gの1-(ビス-p-トリルメチル)-3-[(メチルス
ルホニル)(フェニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールから出発して、実施例１
に記載の手順に従い操作を行い、0.25gの1-(ビス-p-トリルメチル)-3-[(メチル
スルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジンを、クロマトグラフィーおよびジイ
ソプロピルエーテルからの結晶化の後、白色結晶状で得る[NMR スペクトル DMSO
-d6, T=300Kで,ppmでのδ(250 MHz): 2.23 (6H, s, 2 PhCH3), 2.98 (3H, s, SC
H3), 3.76 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 5.55 (1H, s, NCH), 7.10 (4H
, d, J=7Hz, 4 CH 芳香族), 7.32 (4H, d, J=7Hz, 4 CH 芳香族), 7.43 (5H, s,
フェニル)]。
【０３１８】 1-(ビス-p-トリルメチル)-3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチル-(RS)]ア
ゼチジン-3-オールは、0.59gのブロモ(ビス-p-トリル)メタン、20cm3のアセトニ
トリル、0.3gの炭酸カリウムおよび0.6gの3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メ
チル-(RS)]アゼチジン-3-オールヒドロクロライドから出発して、実施例３９に
記載の手順に従い製造することができる。得られた残渣をシリカゲルカラム（粒
子サイズ0.04-0.06mm、直径４cm、高さ16cm)で、溶出液としてシクロヘキサン／
酢酸エチルの混合物（7/3、容量による）を用いてクロマトグラフィーにかける
。画分を減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.48gの1-(ビス-p-トリルメチル)-3
-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールを白色固体
状で得る。
【０３１９】 ブロモ(ジ-p-トリル)メタンは、BACHMANN W.E.,J.Am.Chem.Soc.,2135(1933)に
より記載された手順に従い製造することができる。
【０３２０】 3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オールヒドロク
ロライドは、７gの3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチル-(RS)]-1-(ビニルオ
キシカルボニル)アゼチジン-3-オール、35cm3のジオキサン、35cm3の6.2N 塩酸
溶液（ジオキサン中）から出発して、実施例３９に記載した手順に従い製造する
ことができる。５gの3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチル-(RS)]アゼチジン
-3-オールヒドロクロライドを白色固体状で得る。
【０３２１】 3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチル-(RS)]-1-(ビニルオキシカルボニル)
アゼチジン-3-オールは、10gの1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(フェ
ニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、600cm3のジクロロメタンおよび2.52cm 3 のクロロぎ酸ビニルから出発して、実施例３８（方法１）に記載した手順に従
い製造することができる。残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.2mm、直
径5.2cm、高さ36cm)で、溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（7/3、容量
による）の混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。画分を減圧下（2.7kPa
）で蒸発乾固する。７gの3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチル-(RS)]-1-(ビ
ニルオキシカルボニル)アゼチジン-3-オールを白色固体状で得る。 実施例８３ 30mgの硼水素化ナトリウム溶液(２cm3のメタノール中)を、０℃のアルゴン下
で0.77gの(-)-1-[(4-クロロフェニル)(4-ホルミルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジ
フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン溶液(20cm3のメタノ
ール中)に注ぐ。０℃で４時間撹拌した後、水を加え、そして混合物をジクロロ
メタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、そして次に減圧下（2.7kPa）で蒸発乾固する。得られた白色
泡沫はシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径3.2cm、高さ17cm)で、
溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（60/40、容量による）の混合物を用
いてクロマトグラフィーにより精製する。1.5cm3の無水エタノールから結晶化し
た後、0.1gの(+)-1-[(4-クロロフェニル)(4-ヒドロキシメチルフェニル)メチル]
-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを190℃
で融解する白色結晶状で得る[a]20 D = +4.2゜(c = 0.5％ メタノール中) [NMR ス
ペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 3.05 (3H, s, SCH3), 3.95
(2H, s, NCH2), 4.22 (2H, s, NCH2), 4.48 (2H, d, J=6Hz, CH2O), 4.75 (1H,
s, NCH), 5.15 (1H, t, J=6Hz, OH), 7.20 (2H, m, 2CH 芳香族), 7.28 (2H, d,
J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.40(5H, m, 5 CH 芳香族), 7.50 (2H, d, J=7Hz, 2CH
芳香族)].。
【０３２２】 (-)-1-[(4-クロロフェニル)(4-ホルミルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオ
ロフェニル)メチルスルホニルメチレン]アゼチジンは以下の様式で製造すること
ができる：3.32cm3の５Nの塩酸溶液を、0.83gの(+)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(
1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メ
チルスルホニル)メチレン]アゼチジン溶液(５cm3のテトラヒドロフラン中)に注
ぎ、そして次に混合物を20時間撹拌し続ける。反応媒質にジクロロメタンおよび
水、続いて30％の水酸化ナトリウム水溶液をpH＝14が得られるまで加える。水性
相をジクロロメタンで抽出し、有機相を連続して水、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で
蒸発乾固する。0.8gの(-)-1-[(4-クロロフェニル)(4-ホルミルフェニル)メチル]
-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを白色
泡沫状で得る。
【０３２３】 (+)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル}-
3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンは以下の
様式で得ることができる：0.93gの1,8-ジアザビシクロ[5-4-0]ウンデセ-7-エン
を、2.42gの２つのジアステレオマーの混合物である3-アセトキシ-1-{(4-クロロ
フェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル-(R★)}-3-[(3,5-ジフ
ルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(R★)]アゼチジンおよび3-アセトキ
シ-1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル-(R★
)}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(S★)]アゼチジン
溶液(25cm3のテトラヒドロフラン中)に、０℃でアルゴン下にて滴下する。０℃
で１時間30分撹拌した後、反応媒質を酢酸エチルで希釈し、水そして飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
そして減圧下で蒸発乾固する。粗生成物はシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0
.06mm、直径4.8cm、高さ17.5cm)で、溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル
（80/20、容量による）の混合物を用いてクロマトグラフィーにより精製する。1
.21gの(+)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチ
ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを黄
色い泡沫状で得る。
【０３２４】 ２つのジアステレオマーの混合物である3-アセトキシ-1-{(4-クロロフェニル)
［4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル-(R★)}-3-[(3,5-ジフルオロフ
ェニル)(メチルスルホニル)メチル-(R★)]アゼチジンおよび3-アセトキシ-1-{(4
-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル-(R★)}-3-[(3
,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(S★)]アゼチジンは、以下
の様式で製造することができる：3.27cm3のn-ブチルリチウムを、-70℃に冷却し
た1.08gの3-5-ジフルオロベンジルメチルスルホン溶液にアルゴン下で滴下し、
そして混合物を-70℃で１時間撹拌し続け、そして次に1.80gの(+)-1-{(4-クロロ
フェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル}アゼチジン-3-オン溶
液(10cm3のテトラヒドロフラン中)を滴下する。-70℃で３時間、そして-20℃で
１時間撹拌した後、0.74cm3のアセチルクロライド溶液(10cm3の無水ジエチルエ
ーテル中)を-20℃で注ぎ、そして混合物を-20℃で２時間撹拌する。反応媒質を
水にかけ、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、そして飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固す
る。2.42gの２つのジアステレオマーの混合物である3-アセトキシ-1-{(4-クロロ
フェニル)［4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル-(R★)}-3-[(3,5-ジ
フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(R★)]アゼチジンおよび3-アセト
キシ-1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル-(R
★)}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(S★)]アゼチジ
ンを黄色い油状で得る。
【０３２５】 (+)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル}
アゼチジン-3-オンは以下の様式で製造することができる：2.24cm3のトリエチル
アミンを、1.38gの(+)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フ
ェニル]メチル}アゼチジン-3-オール溶液(20cm3の無水ジメチルスルフォキシド
中)にアルゴン下で注ぎ、続いて1.65gの三酸化硫黄-ピリジン錯体溶液(20cm3の
無水ジメチルスルフォキシド中)を滴下する。室温で１時間15分間撹拌した後、
反応媒質を氷上にかけ、酢酸エチルで抽出し、有機相を水、そして飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下
で濃縮乾固する。得られた油状の残渣（1.31g）を別のバッチの同じ粗化合物（1
.21g）と合わせ、シリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径4.8cm、高さ
18cm)でクロマトグラフィーにより、溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル
（80/20、容量による）の混合物を用いて一緒に精製する。1.87gの(+)-1-{(4-ク
ロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル}アゼチジン-3-オ
ンを黄色い油状で得る。[a]20365nm = +5.9゜(c = 0.5;メタノール) (+)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル}
アゼチジン-3-オールは、4.43gの(+)-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラ
ン-2-イル)フェニル]メチル}アミン、40cm3の無水エタノール、1.25cm3のエピブ
ロモヒドリンおよび1.28gの重炭酸ナトリウムから出発して、実施例７３に記載
の手順に従い記載することができる。1.66gの(+)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(1,
3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル}アゼチジン-3-オールを黄色い油状で
得る。
【０３２６】 キラルな(+)-{(4-クロロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メ
チル}アミンは以下の様式で得ることができる：3.95gのエチレングリコールを、
18.16gのキラルな(R★)-[(4-クロロフェニル)(4-ホルミルフェニル)メチル]アミ
ンヒドロクロライド懸濁液(1000cm3のトルエン中)に注ぎ、そして0.82gのパラ-
トルエンスルホン酸１水和物を加える。還流温度で20時間撹拌した後、反応媒質
を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、そして飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾
固する。得られた残渣はシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径8.4cm
、高さ21.5cm)でクロマトグラフィーにより、溶出液としてシクロヘキサン／酢
酸エチル（30/70、容量による）の混合物を用いて精製し、250cm3を集める。画
分23から30を減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。1.39gのキラルな(+)-{(4-クロ
ロフェニル)[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル}アミンを黄色い油
状で得る。
【０３２７】 キラルな(R★)-[(4-クロロフェニル)(4-ホルミルフェニル)メチル]アミンヒド
ロクロライドは以下の様式で製造することができる：330cm3のメタノールを、51
.4gのジアステレオマーであるN-{(4-クロロフェニル)[4-(ジエトキシメチル)フ
ェニル]メチル-(R★)}-(R)-2-フェニルグリシノール溶液(660cm3の無水ジクロロ
メタン中)に注ぎ、混合物を氷浴を用いて冷却し、60.96gの四酢酸鉛を加え、混
合物を５分間撹拌し、そして次に１リットルのリン酸バッファー溶液pH７を注ぐ
。室温で30分間撹拌した後、混合物を濾過し、そして水性相をジクロロメタンで
抽出する。有機相を減圧下（2.7kPa)で濃縮乾固する。残渣を１リットルのジエ
チルエーテルに溶解し、そして１リットルの３N 塩酸水溶液を補充し、混合物を
室温で15分間撹拌し、水性相を分離し、酢酸エチルで洗浄し、そして次に減圧下
（2.7kPa）で濃縮乾固する。18.16gのキラルな(R★)-[(4-クロロフェニル)(4-ホ
ルミルフェニル)メチル]アミンヒドロクロライドを白色固体状で得る。
【０３２８】 N-{(4-クロロフェニル)[4-(ジエトキシメチル)フェニル]メチル-(R★)}-(R)-2
-フェニルグリシノールは以下の様式で製造することができる：286cm3の1.6M n-
ブチルリチウム(ヘキサン中の溶液で)を、-70℃に冷却した 87.7gの4-ブロモク
ロロベンゼン溶液にアルゴン下で滴下し、そして混合物を-70℃で15分間撹拌す
る。得られた溶液を次に０℃に冷却した以下の溶液に滴下する：30gの(R)-N-[4-
(ジエトキシメチル)ベンジリデン]-2-フェニルグリシノール(300cm3のジエチル
エーテル中)。混合物を０℃で２時間撹拌し、そして次に水にかける。有機相を
水、そして次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過しそして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。71.5gの赤みがかった油
を得、この油をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径11cm、高さ45c
m)で、溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル(85/15、次に80/20、そして75/
25、容量による）混合物を用いて精製し、１リットル画分を集める画分11から17
を減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。39.85gの１つのジアステレオマーであるN-
{(4-クロロフェニル)[4-(ジエトキシメチル)フェニル]メチル-(R★)}-(R)-2-フ
ェニルグリシノールをオレンジ赤色の油状で得る。
【０３２９】 (R)-N-[4-(ジエトキシメチル)ベンジリデン]-2-フェニルグリシノールは以下
の様式で製造することができる：35.9cm3の4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデ
ヒドを、24.7gの(R)-(-)-2-フェニルグリシノールの白色懸濁液（500cm3のトル
エン中)に注ぐ。曇った黄色い溶液を６時間30分間、加熱還流し、そして次に室
温で20時間撹拌する。反応媒質を減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固した後に、61.6g
の(R)-N-[4-(ジエトキシメチル)ベンジリデン]-2-フェニルグリシノールを黄色
い油状で得る。 実施例８４ 5.6gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3-(N-tertブチルオキシカル
ボニル-N-メチルアミノ)フェニル](メチルスルホニル)メチル-(RS)}アゼチジン-
3-オール、100cm3のジクロロメタン、1.59gのメタンスルホニルクロライドおよ
び4.5gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例１の手順に従い操作を
行う。混合物を室温で３時間撹拌し続ける。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径４cm、そしてシリカ重量は250g)でカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、0.5バールの窒素圧で酢酸エチル／シクロヘキサ
ン(70/30、容量による）混合物を用いて溶出し、そして100cm3画分を集める。画
分12から18を合わせ、減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。3.2gの1-[ビス(4-クロ
ロフェニル)メチル]-3-{[3-(N-tertブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)フ
ェニル](メチルスルホニル)メチレン}アゼチジンを白色泡沫で得る[NMR スペク
トル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 1.30 (9H, s, OC(CH3)3), 2.65
(3H, s, J=6Hz, NCH3), 2.85 (3H, s, SCH3), 3.50 (2H, s, NCH2), 3.90 (2H,
s, NCH2), 4.45 (1H, s, NCH) 6.85から7.05の間(8H, m, 8 CH 芳香族), 7.10
(4H, d, J=7Hz, 4 CH 芳香族)]。
【０３３０】 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3-(N-tertブチルオキシカルボニル-N
-メチルアミノ)フェニル](メチルスルホニル)メチル-(RS)}アゼチジン-3-オール
は、3.8gの[3-(N-tertブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)ベンジル]メチ
ルスルホン、50cm3のテトラヒドロフラン、9.5cm3の1.6N n-ブチルリチウム溶液
(ヘキサン中)、3.82gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-オンか
ら出発して、実施例１に記載の手順に従い製造することができる。粗生成物をシ
リカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径４cm、そしてシリカ重量は250g)
でカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.5バールの窒素圧でジクロロメタ
ン、そして次にジクロロメタンおよびエタノール混合物(99/1、容量による）を
用いて溶出し、そして500cm3画分を集める。画分10から16を合わせ、減圧下（2.
7kPa）で濃縮乾固する。5.6gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3-(N-te
rtブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)フェニル](メチルスルホニル)メチ
ル-(RS)}アゼチジン-3-オールを泡沫で得る。 実施例８５ 2.7gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3-(N-tertブチルオキシカルボ
ニル-N-メチルアミノ)フェニル](メチルスルホニル)メチレン}アゼチジン(30cm3 のジオキサン中）および4.7N 塩酸を含むジオキサンの30cm3溶液を、20時間撹拌
する。反応媒質を減圧下（2.7kPa）で蒸発乾固し、50cm3の水および50cm3の酢酸
エチルに溶解し、撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で慎重に中和する
。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、獣炭で処理し、そして次に
減圧下（2.7kPa）で約25cm3の容量に濃縮し、次に濾過し、減圧下で濃縮乾固す
る。1.3gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-メチルアミノフェニル)(
メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを228℃で融解する白色結晶状で得る。[
NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで,ppmでのδ(300 MHz): 2.65 (3H, s, J=6Hz,
NCH3), 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s, NCH2), 4.80
(1H, s, NCH), 5.85 (1H, q, J=6Hz, NH), 6.55 (3H, m, 3 CH 芳香族), 7.15
(1H, t, J=7Hz, CH 芳香族), 7.40 (4H, d, J=7Hz, 4CH 芳香族), 7.50 (4H, m,
4CH 芳香族)]. 実施例８６ 0.40gの２つのジアステレオマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)(チア
ゾリ-2-イル)メチル-(RS)]-3-[3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メ
チル-(RS)]アゼチジン-3-オール、0.10cm3のメタンスルホニルクロライドおよび
0.37gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例１の手順に従い操作を
行い、0.13gの(RS)-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メチル]-3-[3,5-ジ
フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンを、シリカゲルカラ
ム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径1.2cm、高さ20cm)で、１バールのアルゴン圧
で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(40/60、容量による）
を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、そして20cm3画分を集めた後にピン
クがかった固体状で得る[NMR スペクトル DMSO-d6, T=300Kで, ppmでのδ(300 M
Hz): 3.05 (3H, s, SCH3), 4.05 (2H, s, NCH2), 4.35 (2H, m, NCH2), 5.25 (1
H, s, NCH), 7.20 (2H, d, J=8Hz, 2CH 芳香族), 7.35 (1H, t, J=8Hz, CH 芳香
族), 7.45 (2H, d, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7.50 (2H, d, J=7Hz, 2CH 芳香族), 7
.70 (1H, d, J=2Hz, CH チアゾール), 7.75 (1H, d, J=2Hz, CH チアゾール)]。
【０３３１】 ２つのジアステレオマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-
イル)メチル-(RS)]-3-[3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS
)]アゼチジン-3-オールは以下の様式で得ることができる：1.01gの(RS)-ブロモ[
(4-クロロフェニル)チアゾリ-2-イルメタンおよび0.55gの(RS)-3-[3,5-ジフルオ
ロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン-3-オールヒドロクロライド
から出発し、実施例７２のように操作を行い、そしてシリカゲルカラム（粒子サ
イズ0.06-0.200mm、直径4.4cm、高さ38cm)でカラムクロマトグラフィーにかけ、
0.5バールのアルゴン圧で溶出液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合
物(30/70、容量による）を用いて溶出した後に、60cm3画分を集め、画分21から3
5を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.40gの２つのジアステレ
オマーの混合物である1-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メチル-(RS)]-3
-[3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オー
ルを白色固体状で得る。 実施例８７ 50cm3のピロリジンを、0.32gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-クロ
ロフェニル)メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン
]アゼチジン溶液、Ａ型異性体、そして５mgのヨウ化ナトリウム溶液(10cm3のジ
クロロメタン中)に加える。20℃で20時間撹拌した後、50cm3のピロリジンを混合
物に加え、８時間撹拌し、そして次に50cm3のピロリジンを再度加え、そして混
合物を20℃で20時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、そして次に有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固する。得られた残渣を、
シリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.20mm、直径1.2cm、高さ30cm)で0.1バール
のアルゴン圧でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン、そして次にジクロ
ロメタンおよびメタノール混合物(97.5/2.5、容量による）で溶出し、そして３c
m3画分を集める。画分12から40を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固す
る。0.187gの1-{(R★)-[4-(クロロフェニル)[4-ピロリジニルメチル)フェニル]
メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
、Ａ型異性体を白色泡沫状で得る[a]20365nm = -22.5゜+/- 0.7 (c = 0.5％;ジク
ロロメタン) [1H NMR スペクトル(300 MHz, CDCl3, ppmでのδ): 1.78 (mt, 4H)
, 2.51 (mt, 4H), 2.81 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.84 (mt, 2H), 4.33 (mt, 2H
), 4.50 (s, 1H), 6.84 (tt, J=9 and 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H), 7.20 から
7.40 (mt, 8H)]。
【０３３２】 1-{(R★)-(4-クロロメチル)フェニル](4-クロロフェニル)メチル}-3-[(3,5-ジ
フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ａ型異性体は、操
作を以下の様式で行うことにより製造することができる：12.4cm3のメタンスル
ホニルクロライドを、28.0gの２つのジアステレオマー（Ａ型）の混合物1-{(R★
)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-クロロフェニル)メチル}-3-[(R)-(3,5-ジフル
オロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン-3-オールおよび1-{(R★)-
[(4-クロロメチル)フェニル](4-クロロフェニル)メチル}-3-[(S)-(3,5-ジフルオ
ロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン-3-オールおよび32gの4-ジメ
チルアミノピリジンの溶液(500cm3のジクロロメタン中）に加える。10℃で１時
間撹拌した後、反応混合物を500cm3の水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子サイ
ズ0.06-0.20mm、直径６m、高さ30cm)で0.2バールのアルゴン圧でクロマトグラフ
ィーにかけ、ジクロロメタンで溶出し、そして250cm3画分を集める。画分９から
25を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。6.3gの1-{(R★)-[4-(ク
ロロメチル)フェニル](4-クロロフェニル)メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル
)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ａ型異性体を白色泡沫状で得る。
【０３３３】 ２つのジアステレオマー（Ａ型）の混合物1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニ
ル](4-クロロフェニル)メチル}-3-[(R)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスル
ホニル)メチル)]アゼチジン-3-オールおよび1-{(R★)-[(4-クロロメチル)フェニ
ル](4-クロロフェニル)メチル}-3-[(S)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスル
ホニル)メチル)]アゼチジン-3-オールは、操作を以下の様式で行うことにより製
造することができる：60mm3の塩化チオニルを、0.20gの２つのジアステレオマー
（Ａ型）の混合物1-{(R★)-[4-(クロロフェニル)[4-(ヒドロキシメチル)フェニ
ル]メチル}-3-[(R)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼ
チジン-3-オールおよび1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-ヒドロキシメチル)フェ
ニル]メチル}-3-(S)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼ
チジン-3-オール溶液(10cm3のジクロロメタン中)に加える。20℃で20時間撹拌し
た後、５cm3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、そして次に
混合物を15分間撹拌する。混合物を静置後に分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、そして次に減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。残渣
をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径1.0m、高さ20cm)で0.2バー
ルのアルゴン圧でクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンおよび酢酸エチル
混合物(75/25、容量による）で溶出し、そして20cm3画分を集める。画分４から
７を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.17gの２つのジアステ
レオマー（Ａ型）の混合物1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル][4-クロロフェ
ニル]メチル}-3-[(R)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル)]ア
ゼチジン-3-オールおよび1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-クロロフェ
ニル)メチル}-3-[(S)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル)]ア
ゼチジン-3-オールを白色泡沫状で得る。
【０３３４】 ２つのジアステレオマー（Ａ型）の混合物1-{(R★)-4-(クロロフェニル)フェ
ニル][4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-[(R)-(3,5-ジフルオロフェニ
ル)(メチルスルホニル)メチル)]アゼチジン-3-オールおよび1-{(R★)-(4-クロロ
フェニル)[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-[(S)-(3,5-ジフルオロフ
ェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン-3-オールは、操作を以下の様式
で行うことにより製造することができる：1.6cm3の1.5M 水素化ジイソブチルア
ルミニウム溶液(トルエン中)を、アルゴン下で、しかも-30℃に維持した0.58gの
２つのジアステレオマー（Ａ型）の混合物3-アセトキシ-1-{(R★)-(4-クロロフ
ェニル)[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}-3-[(R)-(3,5-ジフルオロフ
ェニル)(メチルスルホニル)メチル)]アゼチジンおよび3-アセトキシ-1-{(R★)-(
4-クロロフェニル)[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}-3-[(S)-(3,5-ジ
フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン溶液(10cm3の無水トル
エン中)に加える。-30℃で15分間撹拌した後、1.0cm3の同じ水素化物溶液を再度
加え、そして次に混合物を０℃に戻す。30分間撹拌した後、撹拌混合物に３cm3
の水および６cm3の１N 水酸化ナトリウムを補充し、そして25cm3のジクロロメタ
ンで抽出する。有機相を５cm3の水、５cm3の塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒
子サイズ0.06-0.200mm、直径1.2m、高さ30cm)で0.1バールのアルゴン圧でクロマ
トグラフィーにかけ、シクロヘキサンおよび酢酸エチル混合物(50/50、容量によ
る）で溶出し、そして30cm3画分を集める。画分４から12を合わせ、そして減圧
下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.42gの２つのジアステレオマー（Ａ型）の混合
物1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-[(R
)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル)]アゼチジン-3-オール
および1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3
-[(S)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル)]アゼチジン-3-オ
ールを白色ラッカー状で得る。
【０３３５】 ２つのジアステレオマー（Ａ型）の混合物3-アセトキシ-1-{(R★)-(4-クロロ
フェニル)[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}-3-[(R)-(3,5-ジフルオロ
フェニル)(メチルスルホニル)メチル)}アゼチジンおよび3-アセトキシ-1-{(R★)
-(4-クロロフェニル)[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}-3-[(S)-(3,5-
ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル}アゼチジンは、1.0gの(3,5-ジ
フルオロベンジル)メチルスルホン、30cm3のテトラヒドロフラン、３cm3の1.6N
n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)、1.45gの1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(
メトキシカルボニル)フェニル]メチル}アゼチジン-3-オン、Ａ型異性体、および
0.43cm3のアセチルクロライドから出発して実施例４０に記載の操作を行うこと
により製造することができる。1.28gの２つのジアステレオマー（Ａ型）の混合
物3-アセトキシ-1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-メトキシカルボニル)フェニル
]メチル}-3-[(R)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル)]アゼチ
ジンおよび3-アセトキシ-1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-メトキシカルボニル)
フェニル]メチル}-3-[(S)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル
)]アゼチジンをベージュ色の泡沫状で得る。
【０３３６】 1-{(R★)-[(4-クロロフェニル)[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}ア
ゼチジン-3-オン、Ａ型異性体は、0.55gの塩化オキサリル、25cm3のジクロロメ
タン、0.90cm3のジメチルスルフォキシド、1.75gの1-{(4-クロロフェニル)[4-(
メトキシカルボニル)フェニル]メチル}アゼチジン-3-オールおよび2.70cm3のト
リエチルアミンから出発して、実施例４０に記載の操作を行うことにより製造す
ることができる。1.45gの1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(メトキシカルボニル
)フェニル]メチル}アゼチジン-3-オン、Ａ型異性体を黄色い泡沫状で得る。
【０３３７】 1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}アゼ
チジン-3−オール、Ａ型異性体は、2.0gのメチル(+)-4-[(R★)-アミノ-(4-クロ
ロフェニル)メチル]ベンゾエート、30cm3のエタノール、0.60gの炭酸水素ナトリ
ウムおよび0.60cm3のエピブロモヒドリンから、KATRITZKY A.R.et al.,によりJ.
Heterocycl.Chem.,(1994),271に記載された手順に従い操作を行うことにより製
造することができる。1.76gの1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(メトキシカルボ
ニル)フェニル]メチル}アゼチジン-3−オール、Ａ型異性体をペースト状の固体
で得る。
【０３３８】 メチル(+)-4-[(R★)-アミノ-(4-クロロフェニル)メチル]ベンゾエートは操作
を以下の様式で行うことにより製造することができる：2.51gのD-(-)-酒石酸を
、9.2gのメチル(4-[(RS)-アミノ-(4-クロロフェニル)メチル]ベンゾエート溶液(
10cm3のメタノール中)に加える。溶液を減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得ら
れたクリーム色の泡沫を50cm3のエタノール(5％の水を含有する)に溶解し、そし
て生成した溶液を20℃で20時間、結晶化させる。結晶を濾過し、5％の水を含有
するエタノールで洗浄し、排水し、そして次に減圧下（2.7kPa）で乾燥させる。
3.4gの白色結晶が得られ、これを「Ａ結晶 」と呼ぶ［そして後に第２の鏡像異
性体、メチル(-)-4-[(R★)-アミノ-(4-クロロフェニル)メチル]ベンゾエートを
調製するために保存する］。母液を濃縮乾固し、そして白色泡沫（8.1g）を得、
これを100cm3の酢酸エチルに溶解する。得られた溶液に50cm3の１N 水酸化ナト
リウムを補充し、撹拌し、そして静置後に分離する。有機相を50cm3の水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。
黄色い固体を得、これを100cm3のメタノールに溶解する。得られた溶液に1.85g
のL-(+)-酒石酸を補充し、そして生成した溶液を減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固す
る。クリーム色の泡沫を得、これをいったん27cm3のエタノール(４％の水を含有
する）に溶解した後、20℃で20時間、結晶化させる。結晶を濾過し、４％の水を
含有するエタノールで洗浄し、排水し、そして次に減圧下（2.7kPa）で乾燥させ
る。3.4gのメチル(+)-4-[(R★)-アミノ-(4-クロロフェニル)メチル]ベンゾエー
ト-L-(+)-酒石酸塩結晶が得られ、これを60cm3のエタノール(５％の水を含有す
る）から再結晶する。排水し、そして乾燥した後に、2.78gの白色結晶を得、こ
れを50cm3の酢酸エチルに溶解する。得られた溶液に100cm3の１N 水酸化ナトリ
ウムを補充し、撹拌し、静置後に分離する。有機相を50cm3の水で洗浄し、そし
て硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。2.
1gのメチル(+)-4-[(R★)-アミノ-(4-クロロフェニル)メチル]ベンゾエートを白
色固体状で得る。
【０３３９】 メチル(4-[(RS)-アミノ-(4-クロロフェニル)メチル]ベンゾエートは操作を以
下の様式で行うことにより製造することができる：3.9cm3のヒドラジン水和物を
、16.3gのメチル(4-[(RS)-フタルイミド-(4-クロロフェニル)メチル]ベンゾエー
ト懸濁液(200cm3のメタノール中)に加える。還流温度で５時間、そして次に20℃
で20時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下（2.7kPa）で濃
縮乾固する。得られた残渣を、200cm3の水および200cm3の酢酸エチルに溶解する
。15分間撹拌した後、生成した懸濁液を濾過し、濾液を静置後に分液漏斗で分離
し、そして有機相を50cm3の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そし
て減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。8.4gのメチル-4-[(RS)-アミノ-(4-クロロ
フェニル)メチル]ベンゾエートを淡い黄色の油状で得る。
【０３４０】 メチル4-[(RS)-フタルイミド-(4-クロロフェニル)メチル]ベンゾエートは、操
作を以下の様式で行うことにより製造することができる：12.6gカリウムフタル
イミドを、11.6gのメチル4-[(RS)-ブロモ-(4-クロロフェニル)メチル]ベンゾエ
ート溶液(70cm3のジメチルホルムアミド中)に加える。還流温度で３時間撹拌し
た後、反応混合物を20℃に冷却し、そして次に300cm3の酢酸エチルおよび300cm3 の水を補充する。撹拌後、混合物を静置後に分離し、水性相を100cm3の酢酸エチ
ルで２回再抽出し、そして合わせた有機相を400cm3の水で２回洗浄し、そして次
に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。16
.3gのメチル-4-[(RS)-フタルイミド-(4-クロロフェニル)メチル]ベンゾエートを
ペースト状の淡い黄色の固体で得る。
【０３４１】 メチル4-[(RS)-ブロモ-(4-クロロフェニル)メチル]ベンゾエートは操作を以下
の様式で行うことにより製造することができる：10.18gのN,N'-カルボニルジイ
ミダゾールおよび54.3cm3のアリルブロミドを、17.4gのメチル4-[(RS)-(4-クロ
ロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ベンゾエート溶液(200cm3のアセトニトリル中)
に加える。20℃で30分間撹拌した後、反応混合物を２時間、加熱還流し、20℃で
20時間撹拌し、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。ジクロロメタンに溶解
した混合物を、シリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径７cm、高さ30
cm)で0.5バールのアルゴン圧でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンを用
いて溶出し、そして500cm3の画分を集める。画分３から６を合わせ、そして次に
減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。11.6gのメチル4-[(RS)-ブロモ-(4-クロロフ
ェニル)メチル]ベンゾエートを油状で得、これを次の工程でそのまま使用する。
【０３４２】 メチル 4-[(RS)-(4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ベンゾエートは操作
を以下の様式で行うことにより製造することができる：1.21gの硼水素化ナトリ
ウムをゆっくりと少量ずつ、2.75gのメチル4-(4-クロロベンゾイル)ベンゾエー
ト懸濁液(200cm3のメタノール中)に20℃で加える（媒質の50℃までの加熱が起こ
る)。20℃で20時間撹拌した後、反応混合物を少量に濃縮し、そして次に150cm3
のジクロロメタンを補充し、そして撹拌しながら100cm3の0.5N 塩酸を補充する
。静置後に分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下（2.
7kPa）で濃縮乾固する。2.5gのメチル4-[(RS)-(4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)
メチル]ベンゾエートを20℃でゆっくりと結晶化する無色の油状で得、そしてこ
れを次の工程にそのまま使用する。
【０３４３】 メチル4-(4-クロロベンゾイル)ベンゾエートは操作を以下の様式で行うことに
より製造することができる：2.74cm3のトリ-n-ブチルホスフィンを、アルゴン下
で、-22℃に冷却した19.3gのテレフタル酸クロライドモノメチルエステル溶液(2
00cm3のテトラヒドロフラン中)に加える。-22℃で20分間撹拌した後、4-クロロ
フェニルマグネシウムブロミド溶液(100cm3のジエチルエーテル中の還流下で、1
9.15gの4-ブロモクロロベンゼン、2.43gのマグネシウムおよびヨウ素結晶から調
製）を、この温度に維持しながら注ぐ。-22℃で30分間撹拌した後、150cm3の１N
塩酸をゆっくりと加え、混合物を20℃に戻し、そして次に媒質を200cm3のジエ
チルエーテルで希釈する。得られた白色懸濁液を濾過し、固体を50cm3の水で２
回、そして次に50cm3のジエチルエーテルで２回洗浄する。16.2gのメチル4-(4-
クロロベンゾイル)ベンゾエートを、排水し、そして減圧下（2.7kPa）で乾燥さ
せた後に、170℃で融解する白色固体状で得る。 実施例８８ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン溶
液、Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.025gの3,3-ジメチルピペリジ
ンから出発して、実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカラム
（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィーにかけ
、80cm3のジクロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメタノー
ル混合物(95/5、容量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使用し
た直後に集める。画分３から８を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固す
る。0.040gの1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル
メチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メ
チレン]アゼチジン、Ａ型異性体を白色泡沫状で得る[1H NMR スペクトル(300 MH
z, CDCl3, ppmでのδ): 0.94 (s, 6H), 1.21 (mt, 2H), 1.50 から 1.65 (mt, 2
H), 1.99 (広いs, 2H), 2.27 (非解像コンプレックス, 2H), 2.81 (s,3H), 3.36
(s, 2H), 3.85 (mt, 2H), 4.33 (mt, 2H), 4.49 (s, 1H), 6.84 (tt, J=8.5 お
よび 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H), 7.20 から 7.40 (mt, 8H)]. 実施例８９ 操作は0.05gのメチルスルホニルメチル 1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル
]-(4-クロロフェニル)メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル
)メチレン]アゼチジン、Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.025gのチ
オモルホリンから出発して、実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカ
ゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフ
ィーにかけ、80cm3のジクロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよ
びメタノール混合物(95/5、容量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合
物を使用した直後に集める。画分３から８を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で
濃縮乾固する。0.038gの1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(チオモルホリン-1-イ
ルメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)
メチレン]アゼチジン、Ａ型異性体を白色泡沫状で得る[1H NMR スペクトル(300
MHz, CDCl3,ppmでのδ): 2.60 から 2.75 (mt, 8H), 2.80 (s, 3H), 3.44 (s, 2
H), 3.84 (mt, 2H), 4.33 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.83 (tt, J=8.5 および 2
.5Hz, 1H), 6.97 (mt, 2H), 7.20 から 7.40 (mt, 8H)]. 実施例９０ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.025gのN-シクロヘキシル-N-エチ
ルアミンから出発して、実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲル
カラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィー
にかけ、80cm3のジクロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびエ
タノール混合物(95/5、容量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を
使用した直後に集める。0.022gの1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(N-エチル-N-
シクロヘキシルアミノメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(
メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ａ型異性体を白色泡沫状で得る [1H N
MRスペクトル(300 MHz, CDCl3に数滴のCD3COOD-d4を加えた, ppmでのδ): 1.15
から 1.25 (mt, 2H), 1.29 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.45 から 1.65 (mt, 4H), 1.88
(mt, 2H), 2.17 (mt, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.05 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.27 (mt,
1H), 3.95 (mt, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.40 (mt, 2H), 4.66 (s, 1H), 6.82 (tt
, J=8.5 および 2.5Hz, 1H), 7.00 (mt, 2H), 7.20 から 7.40 (mt, 4H), 7.41
(d, J=8Hz, 2H), 7.53 (d, J=8Hz, 2H)]。 実施例９１ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-(クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.032gの4-(エトキシカルボニル)ピ
ペラジンから出発して、実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲル
カラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィー
にかけ、80cm3のジクロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメ
タノール混合物(95/5、容量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を
使用した直後に集める。画分２から８を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮
乾固する。0.021gの1-{(R★)-(4-クロロフェニル){4-[(4-エトキキシカルボニル
ピペラジニル)メチル]フェニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチル
スルホニル)メチレン]アゼチジン、Ａ型異性体を白色泡沫状で得る[1H NMR スペ
クトル(400 MHz, CDCl3, ppmでのδ): 1.25 (t, J=7Hz, 3H), 2.36 (mt, 4H), 2
.80 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.46 (mt, 4H), 3.85 (mt, 2H), 4.13 (q, J=7Hz
, 2H), 4.34 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.83 (tt, J=9 および 2.5Hz, 1H), 6.9
8 (mt, 2H), 7.20 から 7.40 (mt, 8H)]。 実施例９２ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.023gのN-シクロプロピル-N-プロ
ピルアミンから出発して、実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲ
ルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィ
ーにかけ、80cm3のジクロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよび
メタノール混合物(95/5、容量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物
を使用した直後に集める。画分３から９を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃
縮乾固する。0.026gの1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[(4-N-シクロプロピル-N-プ
ロピルアミノメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルス
ルホニル)メチレン]アゼチジン、Ａ型異性体を白色泡沫状で得る[1H NMR スペク
トル(400 MHz, CDCl3に数滴のCD3COOD-d4を加えた, ppmでのδ): 0.34 (mt, 2H)
, 0.70 (mt, 2H), 0.91 (t, J=7Hz, 3H), 1.08 (mt, 1H), 1.76 (mt, 2H), 2.82
(s, 3H), 2.92 (d, J=7Hz, 2H), 3.00 (mt, 2H), 3.90 (mt, 2H), 4.25 (s, 2H
), 4.37 (mt, 2H), 4.59 (s, 1H), 6.83 (tt, J=9 および 2.5Hz, 1H), 7.00 (m
t, 2H), 7.20 から 7.45 (mt, 8H)]。 実施例９３ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-(クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタン、５mgのヨウ化ナトリウムおよび0.020gの
ジイソプロピルアミンから出発し、しかし反応混合物を20℃で６時間撹拌するこ
とにより実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サ
イズ0.06-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィーにかけ、80cm3の
ジクロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(9
5/5、容量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集
める。画分２から８を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.028g
の1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[(4-(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル]メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体を白色泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (300 MHz, CDCl3, ppmでの
δ): 1.00 (非解像コンプレックス, 12H), 2.80 (s, 3H), 2.90 から 3.10 (非
解像コンプレックス, 2H), 3.58 (mt, 2H), 3.84 (mt, 2H), 4.33 (mt, 2H), 4.
48 (s, 1H), 6.82 (tt, J=8.5 および 2.5Hz, 1H), 6.97 (mt, 2H), 7.20 から
7.40 (mt, 8H)]。 実施例９４ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.027gのビス(2-メトキシエチル)ア
ミンから出発して、実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカラ
ム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィーにか
け、80cm3のジクロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメタノ
ール混合物(95/5、容量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使用
した直後に集める。画分３から10を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固
する。0.014gの1-{{(R★)-(4-クロロフェニル){4-[ビス(2-メトキシエチル)アミ
ノメチル]フェニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)
メチレン]アゼチジン、Ａ型異性体を白色泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (300
MHz, CDCl3, ppmでのδ): 2.70 (広い t, J=5.5Hz, 4H), 2.81 (s, 3H), 3.29
(s, 6H), 3.46 (広い t, J=5.5Hz, 4H) 3.65 (広い s, 2H), 3.85 (mt, 2H), 4.
33 (mt, 2H), 4.49 (s, 1H), 6.84 (tt, J=9 および 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H
), 7.20 から 7.40 (mt, 8H)]。 実施例９５ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.020gのジ-n-プロピルアミンから
出発して、実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子
サイズ0.06-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィーにかけ、80cm3 のジクロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメタノール混合物
(95/5、容量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使用した直後に
集める。画分３から８を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.02
5gの1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(ジ-n-プロピルアミノメチル)フェニル]メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体を白色泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3, ppmでの
δ): 0.85 (t, J=7Hz, 6H) 1.45 (mt, 4H), 2.34 (t, J=7.5Hz, 4H), 2.80 (s,
3H), 3.48 (s, 2H), 3.84 (mt, 2H), 4.33 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.83 (tt,
J=9 および 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H), 7.20 から 7.40 (mt, 8H)]。 実施例９６ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.017gのピペリジンから出発して、
実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.06
-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィーにかけ、80cm3のジクロロ
メタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(95/5、容
量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集める。画
分５から１０を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.035gの1-{(
R★)-(4-クロロフェニル)[4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル]メチル}-3-[(
3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ａ型異性体
を白色泡沫状で得る[1H NMR スペクトル(300 MHz, CDCl3, ppmでのδ): 1.35 か
ら 1.65 (mt, 6H), 2.35 (非解像コンプレックス, 4H), 2.80 (s, 3H), 3.41 (
広い s, 2H), 3.84 (mt, 2H), 4.33 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.84 (tt, J=8.5
および 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H), 7.20 から 7.40 (mt, 8H)]。 実施例９７ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.020gのN-メチルピペラジンから出
発して、実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サ
イズ0.06-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィーにかけ、80cm3の
ジクロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(9
5/5、容量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集
める。画分３から９を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.025g
の1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニ
ル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチ
ジン、Ａ型異性体を白色泡沫状で得る[1H NMR スペクトル(300 MHz, CDCl3, ppm
でのδ): 2.28 (s, 3H), 2.30 から 2.60 (非解像コンプレックス, 8H), 2.80 (
s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.84 (mt, 2H), 4.33 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.84 (
tt, J=8.5 および 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H), 7.20 から 7.40 (mt, 8H)]。 実施例９８ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.018gのモルホリンから出発して、
実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.06
-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィーにかけ、80cm3のジクロロ
メタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(95/5、容
量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集める。画
分３から８を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.022gの1-{(R
★)-(4-クロロフェニル)[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチル}-3-[(3
,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ａ型異性体
を白色泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (300 MHz, CDCl3, ppmでのδ): 2.41 (
t, J=5Hz, 4H), 2.80 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.69 (t, J=5Hz, 4H), 3.85 (mt
, 2H), 4.33 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.84 (tt, J=8.5 および 2.5Hz, 1H), 6
.98 (mt, 2H), 7.20 から 7.40 (mt, 8H)]。 実施例９９ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.020gのD-プロリノールから出発し
て、実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ
0.06-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィーにかけ、80cm3のジク
ロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(95/5
、容量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集める
。画分３から８を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.025gの1-
{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-((2R)-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルメチ
ル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレ
ン]アゼチジン、Ａ型異性体を白色泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (300 MHz,
(CD3)2SO-d6に数滴のCD3COOD-d4を加えた, ppmでのδ): 1.60 から 2.15 (mt, 4
H), 2.90 から 3.05 (mt, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.13 (mt, 1H), 3.38 (mt, 1H),
3.50 から 3.60 (mt, 1H), 3.56 (d, J=5Hz, 2H), 3.90 (mt, 2H), 4.04 (d, J
=13.5Hz, 2H), 4.21 (mt, 2H), 4.40 (d, J=13.5Hz, 2H), 4.78 (s, 1H), 7.14
(mt, 2H), 7.27 (tt, J=9 および 2.5Hz, 1H), 7.30から7.55 (mt, 8H)]。 実施例１００ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.015gのジエチルアミンから出発し
て、実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ
0.06-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィーにかけ、80cm3のジク
ロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(95/5
、容量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集める
。画分４から９を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.025gの1-
{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル}-3-[(3
,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ａ型異性体
を白色泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3,ppmでのδ): 1.03 (t
, J=7Hz, 6H), 2.50 (q, J=7Hz, 4H), 2.81 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.85 (mt,
2H), 4.34 (mt, 2H), 4.49 (s, 1H), 6.84 (tt, J=9 および 2.5Hz, 1H), 6.99
(mt, 2H), 7.20 から 7.40 (mt, 8H)]。 実施例１０１ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-(クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.026gのN-(ヒドロキシエチル)ピペ
ラジンから出発して、実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカ
ラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィーに
かけ、80cm3のジクロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメタ
ノール混合物(95/5、容量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使
用した直後に集める。画分３から10を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾
固する。0.032gの1-{{(R★)-(4-クロロフェニル){4-[4-(ヒドロキシエチル)ピペ
ラジン-1-イルメチル]フェニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチル
スルホニル)メチレン]アゼチジン、Ａ型異性体を白色泡沫状で得る[1H NMR スペ
クトル (300 MHz, CDCl3,ppmでのδ):2.40 から 2.60 (mt, 8H), 2.54 (t, J=5.
5Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.60 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.84 (mt, 2
H), 4.33 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.84 (tt, J=9 および 2.5Hz, 1H), 6.98 (
mt, 2H), 7.20 から 7.40 (mt, 8H)]。 実施例１０２ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.023gの2(RS),6(RS)-ジメチルピペ
リジンから出発し、しかし反応混合物を20℃で４日間撹拌することにより実施例
８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200
mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィーにかけ、80cm3のジクロロメタン
で溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(95/5、容量によ
る）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集める。画分２か
ら９を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.024gの1-{(R★)-(4-
クロロフェニル)[4-(2(RS),6(RS)ジメチル(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル]
メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
、Ａ型異性体を白色泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3に数滴の
CD3COOD-d4を加えた, 353Kの温度で, ppmでのδ): 1.20 から 1.45 (mt, 2H), 1
.60(d,J=7Hz, 6H), 1.80 から 2.10 (mt, 4H), 2.80 (s, 3H), 3.17 (mt, 2H),
3.90 (mt,2H), 4.34 (広い d, J=16Hz, 1H), 4.40 (mt, 2H), 4.43 (広い d, J=
16Hz, 1H), 4.62 (s,1H), 6.82 (tt, J=9 および 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H),
7.20 から 7.50 (mt,8H)]。 実施例１０３ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.024gのピペラジン-2-オンから出
発し、しかし反応混合物を20℃で４日間撹拌することにより実施例８７に記載の
ように行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径８cm
、高さ８cm)でクロマトグラフィーにかけ、80cm3のジクロロメタンで溶出し、そ
して次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(95/5、容量による）で溶出し
、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集める。画分３から８を合わせ
、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.022gの1-{(R★)-(4-クロロフェニ
ル)[4-(ピペラジン-2-オン-4-イルメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオ
ロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ａ型異性体を白色泡沫状
で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3, ppmでのδ): 2.62 (t, J=5.5Hz,
2H), 2.80 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 3.34 (mt, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.85 (mt,
2H), 4.34 (mt, 2H), 4.51 (s, 1H), 5.76 (非解像コンプレックス, 1H), 6.84
(広いt, JHF=9Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H) 7.20 から 7.40 (mt, 8H)]。 実施例１０４ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-(クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.020gのL-プロリノールから出発し
て、実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ
0.06-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィーにかけ、80cm3のジク
ロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(95/5
、容量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集める
。画分３から８を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.028gの1-
{(R★)-(4-クロロフェニル){4-[(2S)-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イルメ
チル]フェニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチ
レン]アゼチジン、Ａ型異性体を白色泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (300 MHz
, CDCl3, ppmでのδ): 1.50 から 2.00 (mt, 4H), 2.24 (mt, 1H), 2.71 (mt, 1
H), 2.80 (s, 3H), 2.93 (mt, 1H), 3.28 (d, J=13.5Hz, 1H), 3.45 (mt, 1H),
3.65 (d, J=11 および 4Hz, 1H), 3.84 (mt, 2H), 3.91 (d, J=13.5Hz, 1H), 4.
33 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.83 (tt, J=8.5 および 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt,
2H), 7.20 から 7.40 (mt, 8H)]。 実施例１０５ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-クロロフェニル)メチ
ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ａ
型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.023gの(2S)-(メトキシメチル)ピロ
リジンから出発して、実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカ
ラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィーに
かけ、80cm3のジクロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメタ
ノール混合物(95/5、容量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使
用した直後に集める。画分２から６を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾
固する。0.037gの1-{{(R★)-(4-クロロフェニル){4-[(2S)-(メトキシメチル)ピ
ロリジン-1-イルメチル]フェニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチ
ルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ａ型異性体を白色泡沫状で得る[1H NMR ス
ペクトル (300 MHz, CDCl3,ppmでのδ): 1.66 (mt, 2H), 1.90 (mt, 1H), 2.16
(mt, 1H), 2.68 (mt, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.89 (mt, 1H), 3.25 から 3.45 (mt
, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.84 (mt, 2H), 4.04 (d, J=13.5Hz, 1H), 4.33 (mt, 2H
), 4.50 (s, 1H), 6.84 (tt, J=8.5 および 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H) from 7
.20 to 7.40 (mt, 8H)]。 実施例１０６ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-(クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.020gの2(RS),5(RS)-ジメチルピロ
リジンから出発して、実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカ
ラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィーに
かけ、80cm3のジクロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメタ
ノール混合物(95/5、容量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使
用した直後に集める。画分３から６を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾
固する。0.024gの1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(2(RS),5(RS)-ジメチルピロ
リジン-1-イルメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチル
スルホニル)メチレン]アゼチジン、異性体の混合物、Ａ型を白色泡沫状で得る[1 H NMR スペクトル(400 MHz, CDCl3に数滴のCD3COOD-d4を加えた, ppmでのδ): 1
.68 (d, J=7Hz, 6H), 2.00 から 2.15 (mt, 4H), 2.82 (s, 3H), 3.22 (mt, 2H)
, 3.92 (mt, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.33 (mt, 1H), 4.45 (d, J=16.5 および 3Hz
, 1H), 4.63 (s, 1H), 6.84 (tt, J=8.5 および 2.5Hz, 1H), 7.00 (mt, 2H), 7
.20 から 7.55 (mt, 8H)]。 実施例１０７ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-4-(クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.023gのL-プロリナミドから出発し
て、実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ
0.06-0.200mm、直径８cm、高さ８cm)でクロマトグラフィーにかけ、80cm3のジク
ロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(95/5
、容量による）で溶出し、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集める
。画分２から５を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.028gの1-
{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-((2S)-カルバモイルピロリジン-1-イルメチル)フ
ェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]ア
ゼチジン、Ａ型異性体を白色泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3 ,ppmでのδ): 1.65 から 1.85 (mt, 2H), 1.92 (mt, 1H), 2.15 から 2.35 (mt,
2H), 2.80 (s, 3H), 3.00 (mt, 1H), 3.16 (dd, J=10 および 5.5Hz, 1H), 3.4
1 (d, J=13.5Hz, 1H), 3.86 (mt, 2H), 3.89 (d, J=13.5Hz, 1H), 4.33 (mt, 2H
), 4.51 (s, 1H), 5.23 (非解像コンプレックス, 1H), 6.84 (tt, J=9 および 2
.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H), 7.17 (非解像コンプレックス, 1H), 7.20 から 7.4
0 (mt, 8H)]。 実施例１０８ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-(クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ａ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.021gのジエタノールアミンから出
発し、しかし反応混合物を20℃で４日間撹拌することにより実施例８７に記載の
ように行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径８cm
、高さ８cm)でクロマトグラフィーにかけ、80cm3のジクロロメタンで溶出し、そ
して次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(95/5、容量による）で溶出し
、2.5cm3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集める。画分２から９を合わせ
、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.004gの1-{(R★)-(4-クロロフェニ
ル)[4-(ジヒドロキシエチルアミノメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオ
ロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ａ型異性体を白色泡沫状
で得る [1H NMR スペクトル (300 MHz, CDCl3, ppmrliδ): 2.69 (t, J=5.5Hz,
4H), 2.80 (s, 3H), 3.61 (t, J=5.5Hz, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.84 (mt, 2H), 4
.33 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.83 (tt, J=9 および 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2
H), 7.20 から 7.40 (mt, 8H)]。 実施例１０９ 0.055gのイミダゾールを、0.24gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-
クロロフェニル)メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチ
レン]アゼチジン、Ａ型異性体溶液(５cm3のジクロロメタン中）に加える。３時
間、加熱還流した後、混合物に５mgのヨウ化ナトリウムを補充する。還流下で20
時間撹拌した後、反応混合物を20℃に冷却し、そして次にシリカゲルカラム（粒
子サイズ0.06-0.200mm、直径1.0cm、高さ20cm)でクロマトグラフィーにかけ、12
0cm3のジクロロメタンで分画せずに溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメ
タノール混合物(98/2、そして次に96/4、容量による）で溶出し、４cm3画分を集
める。画分12から14を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.039g
の1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(イミダゾリ-1-イルメチル)フェニル]メチル
}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ａ型
異性体を白色泡沫状で得る 実施例１１０ 操作は0.50gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-(クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
Ｂ型異性体、５mgのヨウ化ナトリウム、15cm3のジクロロメタンおよび0.0190gの
ピロリジンから出発して、実施例８７に記載のように行う。粗生成物をシリカゲ
ルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径1.5cm、高さ20cm)で0.1バールのアル
ゴン圧でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶出し、そして次にジク
ロロメタンおよびメタノール混合物(95/5、容量による）で溶出し、25cm3画分を
集める。画分20から40を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.02
8gの1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]メチ
ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ｂ
型異性体を白色泡沫状で得る[a]20365nm = +26.8゜ +/- 0.8 (c = 0.5％, ジクロ
ロメタン) [1H NMR スペクトル(300 MHz, CDCl3,ppmでのδ): 1.78 (mt, 4H), 2
.50 (mt, 4H), 2.80 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.84 (mt, 2H), 4.34 (mt, 2H),
4.50 (s, 1H), 6.84 (tt, J=9 および 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H), 7.20 から
7.40 (mt, 8H)]。
【０３４４】 1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-(クロロフェニル)メチル}-3-[(3,5-
ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ｂ型異性体は、
7.3gの２つのジアステレオマー（Ｂ型）の混合物である1-{(R★)-[4-(クロロメ
チル)フェニル](4-(クロロフェニル)メチル}-3-[(R)-(3,5-ジフルオロフェニル)
(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン-3-オールおよび1-{(R★)-[4-(クロロ
メチル)フェニル](4-クロロフェニル)メチル}-3-[(S)-(3,5-ジフルオロフェニル
)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン-3-オール、8.2gの4-ジメチルアミノピ
リジン、150cm3のジクロロメタンおよび3.2cm3のメタンスルホニルクロライドか
ら出発して、実施例８７に記載の操作を行うことにより製造することができる。
粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ30cm)の
クロマトグラフィーに0.2バールのアルゴン圧でかけ、80cm3のジクロロメタンで
溶出し、そして100cm3画分を集める。画分15から30を合わせ、そして減圧下（2.
7kPa）で濃縮乾固する。2.50gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル]-(4-クロ
ロフェニル)メチル}-3-{(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン
]アゼチジン、Ｂ型異性体を白色泡沫状で得る。
【０３４５】 ２つのジアステレオマーの混合物である1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル
](4-クロロフェニル)メチル)}-3-[(R)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホ
ニル)メチル)]アゼチジン-3-オールおよび1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル
](4-クロロフェニル)メチル}-3-[(S)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホ
ニル)メチル)]アゼチジン-3-オールは、11.0gの２つのジアステレオマーの混合
物である1-{(R★)-[4-クロロフェニル)[4-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル}
-3-[(R)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル)]アゼチジン-3-
オールおよび1-{(R★)-[4-(クロロフェニル](4-(ヒドロキシメチル)フェニル)メ
チル}-3-[(S)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル)]アゼチジ
ン-3-オール、250cm3のジクロロメタンおよび3.1cm3の塩化チオニルから出発し
て、実施例８７に記載の操作を行うことにより製造することができる。粗生成物
をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04-0.06mm、直径３cm、高さ30cm)のクロマト
グラフィーに0.2バールのアルゴン圧でかけ、シクロヘキサンおよび酢酸エチル
の混合物(70/30、容量による）で溶出し、そして50cm3画分を集める。画分９か
ら25を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。7.3gの２つのジアステ
レオマー(Ｂ型)の混合物である1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-クロロ
フェニル)メチル}-3-[(R)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル
)]アゼチジン-3-オールおよび1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-クロロ
フェニル)メチル}-3-[(S)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル
)]アゼチジン-3-オールを白色泡沫状で得る。
【０３４６】 ２つのジアステレオマー（Ｂ型）の混合物である1-{(R★)-(4-クロロフェニル
)[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-[(R)-(3,5-ジフルオロフェニル)(
メチルスルホニル)メチル)]アゼチジン-3-オールおよび1-{(R★)-(4-クロロフェ
ニル)[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-[(R)-(3,5-ジフルオロフェニ
ル)(メチルスルホニル)メチル)]アゼチジン-3-オールは、18.0gの２つのジアス
テレオマー（Ｂ型）の混合物である3-アセトキシ-1-{(R★)-(4-クロロフェニル)
[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}-3-[(R)-(3,5-ジフルオロフェニル)(
メチルスルホニル)メチル]アゼチジンおよび3-アセトキシ-1-{(R★)-(4-クロロ
フェニル)[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}-3-[(S)-(3,5-ジフルオロ
フェニル)(メチルスルホニル)メチル)]アゼチジン、150cm3の無水トルエンおよ
び100cm3の20％水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中）から出発し
て、実施例８７に記載の操作を行うことにより製造することができる。粗生成物
をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.20mm、直径３cm、高さ30cm)のクロマト
グラフィーに0.1バールのアルゴン圧でかけ、シクロヘキサンおよび酢酸エチル
の混合物(50/50、容量による）で溶出し、そして50cm3画分を集める。画分15か
ら30を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。11.0gの２つのジアス
テレオマー(Ｂ型)の混合物である1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(ヒドロキシ
メチル)フェニル]メチル}-3-[(R)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル
)メチル]]アゼチジン-3-オールおよび1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(ヒドロ
キシメチル)フェニル]メチル}-3-[(S)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホ
ニル)メチル]アゼチジン-3-オールを白色泡沫状で得る。
【０３４７】 ２つのジアステレオマー（Ｂ型）の混合物である3-アセトキシ-1-{(R★)-(4-
クロロフェニル)[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}-3-[(R)-(3,5-ジフ
ルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル)]アゼチジンおよび3-アセトキシ-1-
{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}-3-[(R)-
(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル)]アゼチジンは、11.2gの(
3,5-ジフルオロベンジル)メチルスルホン、350cm3のテトラヒドロフラン、34cm3 の1.6N n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)、11.2gの1-{(R★)-(4-クロロフェニ
ル)[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}アゼチジン-3-オン、Ｂ型異性体
および5.5cm3のアセチルクロライドから出発して、実施例４０に記載の操作を行
うことにより製造することができる。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ
0.06-0.200mm、直径４cm、高さ40cm)のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキ
サンおよび酢酸エチルの混合物(70/30、容量による）で溶出し、そして100cm3画
分を集める。画分10から30を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。
21gの未だに純粋ではないクリーム色の泡沫を得、この泡沫をシリカゲルカラム
（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径４cm、高さ40cm)のクロマトグラフィーにかけ
、ジクロロメタンで溶出し、そして100cm3画分を集める。画分11から30を合わせ
、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。20.0gの２つのジアステレオマー（
Ｂ型）の混合物である3-アセトキシ-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(メトキシカ
ルボニル)フェニル]メチル}-3-[(R)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニ
ル)メチル)]アゼチジンおよび3-アセトキシ-1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(
メトキシカルボニル)フェニル]メチル}-3-[(S)-(3,5-ジフルオロフェニル)(メチ
ルスルホニル)メチル)]アゼチジンを、白色泡沫状で得る。
【０３４８】 1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}アゼ
チジン-3-オン、Ｂ型異性体は、8.7cm3の塩化オキサリル、350cm3のジクロロメ
タン、14.2cm3のジメチルスルフォキシド、29.0gの1-{(R★)-(4-クロロフェニル
)[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}アゼチジン-3-オール、Ｂ型異性体
および43cm3のトリエチルアミンからから出発して、実施例４０に記載の操作を
行うことにより製造することができる。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイ
ズ0.06-0.200mm、直径４cm、高さ40cm)のクロマトグラフィーにかけ、ジクロロ
メタンで溶出し、そして250cm3画分を集める。画分７から25を合わせ、そして減
圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。15.5gの1-{(R★)-(4-[クロロフェニル)[4-(メ
トキシカルボニル)フェニル]メチル}アゼチジン-3-オン、Ｂ型異性体をオレンジ
色の油状で得る。
【０３４９】 1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}アゼ
チジン-3-オール、Ｂ型異性体は、25.5gのメチル(-)-4-[1-(R★)-アミノ-1-(4-
クロロフェニル)メチル]ベンゾエート、250cm3のエタノール、7.9gの炭酸水素ナ
トリウムおよび7.7cm3のエピブロモヒドリンから出発して、KATRITZKY A.R.et a
l.,によりJ.Heterocycl.Chem.,(1994)に記載の手順に従い製造することができる
。29gの1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル
}アゼチジン-3-オール、Ｂ型異性体を黄色い油状で得る。
【０３５０】 メチル(-)-4-[(R★)-アミノ(4-クロロフェニル)メチル]ベンゾエートは、還流
下で５％の水を含有する68cm3のエタノールから実施例８７の「Ａ結晶」と呼ば
れる白色結晶（3.4g）を連続的に２回、再結晶を行うことにより製造することが
できる。得られた結晶を濾過し、排水し、そして減圧下（2.7kPa）で乾燥する。
2.2gのメチル(-)-4-[(R★)アミノ(4-クロロフェニル)メチル]ベンゾエートD-(-)
-酒石酸塩を白色結晶で得、これを50cm3の酢酸エチルに溶解する。得られた溶液
に50cm3の１N 水酸化ナトリウムを補充し、撹拌し、そして静置後に分離する。
有機相を50cm3の水で洗浄し、そして次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そし
て減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。1.9gのメチル(-)-4-[(R★)アミノ(4-クロ
ロフェニル)メチル]ベンゾエートを白色固体で得る[ａ]20℃,365nm＝−58.1゜+/-
1（ｃ＝0.5％）。 実施例１１１ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-クロロフェニル)メチ
ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン)]アゼチジン、
Ｂ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.030cm3のN-メチルピペラジンから
出発し、しかし反応混合物を20℃で48時間撹拌することにより実施例１１０に記
載のように行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径
８cm、高さ５cm)でクロマトグラフィーにかけ、50cm3のジクロロメタンで溶出し
、そして次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(95/5、容量による）で溶
出し、３cm3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集める。画分４から10を合
わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.025gの1-{(R★)-(4-クロロフ
ェニル)[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフ
ルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン)]アゼチジン、Ｂ型異性体をクリ
ーム色の泡沫状で得る [1H NMR スペクトル (300 MHz, CDCl3, ppmでのδ): 2.2
8 (s, 3H), 2.44 (非解像コンプレックス, 8H), 2.80 (s, 3H), 3.45 (s, 2H),
3.85 (mt, 2H), 4.34 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.84 (tt, J=9 および 2.5Hz,
1H), 6.99 (mt, 2H), 7.20 から 7.40 (mt, 8H)]。 実施例１１２ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-クロロフェニル)メチ
ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン)]アゼチジン、
Ｂ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.030cm3のL-Prolinolから出発し、
しかし反応混合物を20℃で48時間撹拌することにより実施例１１０に記載のよう
に行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径８cm、高
さ５cm)でクロマトグラフィーにかけ、50cm3のジクロロメタンで溶出し、そして
次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(95/5、容量による）で溶出し、３c
m3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集める。画分２から８を合わせ、そし
て減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.025gの1-{{(R★)-(4-クロロフェニル){4
-[(2S)-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イルメチル]フェニル}メチル}}-3-[(3
,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ｂ型異性体
をクリーム色の泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (300 MHz, CDCl3, ppmでのδ)
: 1.80 から 2.00 (mt, 4H), 2.24 (mt, 1H), 2.72 (mt, 1H), 2.80 (s, 3H), 2
.94 (mt, 1H), 3.28 (d, J=13.5Hz, 1H), 3.45 (mt, 1H), 3.65 (d, J=10.5 お
よび 3.5Hz, 1H), 3.85 (mt, 2H), 3.92 (d, J=13.5Hz, 1H), 4.34 (mt, 2H), 4
.50 (s, 1H), 6.84 (tt, J=8.5 および 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H), 7.15 から
7.40 (mt, 8H)]。 実施例１１３ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-クロロフェニル)メチ
ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン)]アゼチジン、
Ｂ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.030cm3のD-Prolinolから出発し、
しかし反応混合物を20℃で48時間撹拌することにより実施例１１０に記載のよう
に行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径８cm、高
さ５cm)でクロマトグラフィーにかけ、50cm3のジクロロメタンで溶出し、そして
次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(95/5、容量による）で溶出し、３c
m3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集める。画分２から９を合わせ、そし
て減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.029gの1-{{(R★)-(4-クロロフェニル){4
-(2R)-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イルメチル]フェニル}メチル}}-3-[(3,
5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ｂ型異性体を
クリーム色の泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (300 MHz, CDCl3, ppmでのδ):
1.50 から 2.00 (mt, 4H), 2.24 (mt, 1H), 2.71 (mt, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.9
3 (mt, 1H), 3.28 (d, J=13.5Hz, 1H), 3.44 ( 分かれたt, J=10.5 および 2.5H
z, 1H), 3.66 (dd, J=10.5 および 3.5Hz, 1H), 3.85 (mt, 2H), 3.92 (d, J=13
.5Hz, 1H), 4.33 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.84 (tt, J=9 および 2.5Hz, 1H),
6.98 (mt, 2H), 7.15 から 7.40 (mt, 8H)]。 実施例１１４ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-クロロフェニル)メチ
ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン)]アゼチジン、
Ｂ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.030cm3のモルホリンから出発し、
しかし反応混合物を20℃で48時間撹拌することにより実施例１１０に記載のよう
に行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径８cm、高
さ５cm)でクロマトグラフィーにかけ、50cm3のジクロロメタンで溶出し、そして
次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(95/5、容量による）で溶出し、３c
m3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集める。画分２から９を合わせ、そし
て減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.047gの1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-
(モルホリン-1-イルメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メ
チルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ｂ型異性体を白色泡沫状で得る[1H NMR
スペクトル (300 MHz, CDCl3, ppmでのδ): 2.40 (mt, 4H), 2.81 (s, 3H), 3.4
3 (s, 2H), 3.69 (mt, 4H), 3.84 (mt, 2H), 4.34 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.
84 (tt, J=8.5 および 2.5Hz, 1H), 6.99 (mt, 2H), 7.20 から 7.40 (mt, 8H)
]。 実施例１１５ 操作は0.05gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-クロロフェニル)メチ
ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン)]アゼチジン、
Ｂ型異性体、1.0cm3のジクロロメタンおよび0.030cm3のチオモルホリンから出発
し、しかし反応混合物を20℃で48時間撹拌することにより実施例１１０に記載の
ように行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径８cm
、高さ５cm)でクロマトグラフィーにかけ、50cm3のジクロロメタンで溶出し、そ
して次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(95/5、容量による）で溶出し
、３cm3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集める。画分２から９を合わせ
、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.047gの1-{(R★)-(4-(クロロフェ
ニル)[4-(チオモルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロ
フェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ｂ型異性体を白色泡沫状で
得る[1H NMR スペクトル (300 MHz, CDCl3, ppmでのδ): 2.60 から 2.75 (mt,
8H), 2.81 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.85 (mt, 2H), 4.34 (mt, 2H), 4.50 (s,
1H), 6.84 (tt, J=8.5 および 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H), 7.15 から 7.40 (
mt, 8H)]. 実施例１１６ 操作は0.200gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン)]アゼチジン
、Ｂ型異性体、5.0cm3のジクロロメタンおよび0.120cm3のピペラジン-2-オンか
ら出発し、しかし反応混合物を20℃で48時間撹拌することにより実施例１１０に
記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直
径1.0cm、高さ10cm)でクロマトグラフィーにかけ、50cm3のジクロロメタンで溶
出し、そして次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(95/5、容量による）
で溶出し、５cm3画分をこの溶出混合物を使用した直後に集める。画分３から13
を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。0.090gの1-{(R★)-(4-(ク
ロロフェニル)[4-(ピペラジン-2-オン-4-イルメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5
-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、Ｂ型異性体を
白色粉末状で得る。 実施例１１７ 操作は0.200gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン)]アゼチジン
、Ｂ型異性体、5.0cm3のジクロロメタンおよび0.120の3,3-ジメチルピペリジン
から出発し、し実施例１１０に記載のように行う。粗生成物をシリカゲルカラム
（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径1.0cm、高さ10cm)でクロマトグラフィーにかけ
、50cm3のジクロロメタンで溶出し、そして次にジクロロメタンおよびメタノー
ル混合物(95/5、容量による）で溶出し、５cm3画分をこの溶出混合物を使用した
直後に集める。画分４から11を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する
。0.120gの1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(3,3-ジメチルピペリジニルメチル)
フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
アゼチジン、Ｂ型異性体を白色粉末状で得る。 実施例１１８ 操作は0.200gの1-{(R★)-[4-(クロロメチル)フェニル](4-クロロフェニル)メ
チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン)]アゼチジン
、Ｂ型異性体、5.0cm3のジクロロメタンおよび0.080のイミダゾールから出発し
、20℃で72時間撹拌することにより実施例１１０に記載のように行う。反応混合
物を直接シリカゲルカラム（粒子サイズ0.06-0.200mm、直径1.0cm、高さ10cm)で
クロマトグラフィーにかけ、100cm3のジクロロメタンで分画せずに溶出し、そし
て次にジクロロメタンおよびメタノール混合物(98/2そして次に96/4、容量によ
る）で溶出し、５cm3画分を集める。画分５から12を合わせ、そして減圧下（2.7
kPa）で濃縮乾固する。0.35gの1-{(R★)-(4-クロロフェニル)[4-(イミダゾリ-1-
イルメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル
)メチレン]}アゼチジン、Ｂ型異性体を白色粉末状で得る。[a]20D = -6.7゜(c =
0.5％ ジクロロメタン)。 実施例１１９ 2.47gのカリウムtert-ブトキシドを、アルゴン雰囲気下で-70℃に冷却した6.1
2gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-オンおよび1.15gのメチル
5-(メチルスルホニルメチル)チオフェン-2-カルボキシレート懸濁液(200cm3の
テトラヒドロフラン中)に加える。混合物を-70℃付近の温度で１時間30分間撹拌
し、そして次に1.7cm3のメタンスルホニルクロライド(８cm3のエチルエーテル溶
液）を加える。-70℃付近の温度で１時間撹拌した後、混合物を室温に戻し、そ
して次に80cm3の蒸留水を加える。混合物をロータリーエバポレーターを用いて
最初の1/3の容量に濃縮し、そして500cm3のジクロロメタンで抽出する。有機相
を80cm3の蒸留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下
（2.7kPa）で濃縮乾固する。得られた残渣はシリカゲルカラム（粒子サイズ0.02
-0.04mm、直径7.5cm、高さ35cm)のクロマトグラフィーに0.5バールの窒素圧でか
け、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(70/30、容量による）で溶出し、
そして40cm3画分を集める。画分19から29を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で
濃縮乾固する。1.6gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニ
ル)(2-メトキシカルボニルチエン-5-イル)メチレン]アゼチジンをクリーム色の
泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3,ppmでのδ): 2.91 (s, 3H),
3.88 (s, 3H), 4.08 (mt, 2H), 4.37 (mt, 2H), 4.53 (s, 1H), 7.25 から 7.4
5 (mt, 9H), 7.71 (d, J=3.5Hz, 1H)]. 画分24から48を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。2,6gの(RS)
-1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)(2-
メトキシカルボニルチエン-5-イル)メチル]アゼチジンを、クリーム色の粉末状
で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでのδ): 2.87 (s, 3H)
, 2.89 (d, J=8Hz, 1H), 2.96 (d, J=8Hz, 1H), 3.21 (d, J=8Hz, 1H), 3.76 (d
, J=8Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.
35 から 7.45 (mt, 9H), 7.73 (d, J=4Hz, 1H)]. メチル 5-(メチルスルホニルメチル)チオフェン-2-カルボキシレートは、以下
の様式で製造することができる：6.94gのメタンスルフィン酸ナトリウムを、室
温で16gのメチル 5-ブロモメチルチオフェン-2-カルボキレシート溶液(150cm3の
テトラヒドロフラン中)に加える。懸濁液を還流下で２時間撹拌し、そして次に5
0cm3のエタノールを加えた後、再度、還流下で３時間撹拌する。混合物を減圧下
（2.7kPa）で濃縮乾固し、そして得られた残渣に150cm3の蒸留水を補充し、そし
て次に300cm3の酢酸エチルで２回抽出する。有機相を100cm3の蒸留水、そして50
cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回、連続的に洗浄し、そして次に硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。14gのメチル
5-(メチルスルホニルメチル)チオフェン-2-カルボキシレートを133℃付近の温度
で融解する黄色い固体状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 37
3 Kの温度で, ppmでのδ): 3.05 (s, 3H), 4.22 (mt, 2H), 4.40 (mt, 2H), 4.9
8 (広い s, 1H), 7.30 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.39 (d, J=8Hz, 4H), 7.50 (d, J=8
Hz, 4H), 7.66 (d, J=3.5Hz, 1H)]. メチル 5-ブロモメチルチオフェン-2-カルボキレシートは Curtin M.L., Davi
dsen S. K., Heyman H.R., Garland R.B., Sheppard G.S., J. Med. Chem.,1998
,41(1),74-95に従い製造することができる。 実施例１２０ 47μlのN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、3.66mgの4-ジメチルアミノピリ
ジンおよび60μlのイソブチルアミンを、室温で163.5mgの1-[ビス(4-クロロフェ
ニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(2-ヒドロキシカルボニルチエン-5-イル)
メチレン]アゼチジンヒドロクロライド溶液(３cm3のジクロロメタン中）に加え
る。混合物を室温で18時間撹拌し、そして次にシリカゲルカラム（粒子サイズ0.
04-0.06mm)でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混
合物(90/10、容量による）で溶出する。60mgの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチ
ル]-3-[2-イソブチルアミノカルボニルチエン-5-イル)(メチルスルホニル)メチ
レン]アゼチジンをこのようにして無色のラッカー状で得る[1H NMR スペクトル
(400 MHz, CDCl3, ppmでのδ): 0.97 (d, J=7Hz, 6H), 1.88 (mt, 1H), 2.90 (s
, 3H), 3.25 (t, J=7Hz, 2H), 4.08 (mt, 2H), 4.36 (mt, 2H), 4.52 (s, 1H),
4.56 (広い t, J=7Hz, 1H), 7.20 から 7.40 (mt, 10H)]。
【０３５１】 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(2-ヒドロキシカ
ルボニルチエン-5-イル)メチレン]アゼチジンヒドロクロライドは以下の様式で
製造することができる：250cm3の濃塩酸を、室温で14gの1-[ビス(4-クロロフェ
ニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(2-メトキシカルボニルチエン-5-イル)メ
チレン]アゼチジン溶液(250cm3の酢酸中)に加える。混合物を50℃の温度で38時
間撹拌し、そして次に減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。３回、残渣に250cm3の
トルエンを補充し、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。残渣を400cm3のエ
チルエーテル中でトリチュレートした後に、14.2gの1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]-3-[(メチルスルホニル)(2-ヒドロキシカルボニルチエン-5-イル)メチレ
ン]アゼチジンヒドロクロライドをベージュ色の粉末状で得る 実施例１２１ 0.37gのカリウムtert-ブトキシドを、アルゴン雰囲気下で-70℃に冷却した0.9
2gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-オンおよび0.75gの[(3-メ
トキシカルボニルフェニル)メチル]メチルスルホン溶液(30cm3のテトラヒドロフ
ラン中)に加え、そして混合物を-70℃で２時間撹拌する。次に10cm3の0.1N 塩酸
溶液を加え、そして混合物を室温に戻す。50cm3の酢酸エチルを加えた後、反応
混合物を静置後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧
下（2.7kPa）で濃縮乾固する。残渣はシリカゲルカラム（粒子サイズ0.02-0.06m
m、直径３cm、高さ50cm)のクロマトグラフィーにかけ、0.5バールの窒素圧でシ
クロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(70/30、容量による）で溶出し、そして
120cm3画分を集める。画分11から18を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で濃縮乾
固する。残渣を10cm3のイソプロピルエーテルおよび30cm3のペンタンから結晶化
する。0.30gの1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-メトキシカルボニルフ
ェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン-3-オールをこのようにして白色
固体状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3, ppmでのδ): 2.73 (s, 3H)
, 3.05 (AB, J=9Hz, 2H), 3.27 (d, J=9Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.79 (d, J=9H
z, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.32 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 7.15 から 7.35 (mt, 8H
), 7.51 (t, J=8Hz, 1H), 7.94 (広い d, J=8Hz, 1H), 8.10 (広いd, J=8Hz, 1H
), 8.32 (広い s, 1H))]。 実施例１２２ 0.66gのメチル(ピリジン-4-イルメチル)スルホンおよび1.18gの1-[ビス(4-ク
ロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-オンから出発して、実施例１の手順に従い
操作を行うことにより、シリカゲルカラム（粒子サイズ0.20-0.06mm、直径３cm
、高さ50cm)でのクロマトグラフィーにより0.5バールの窒素圧で溶出液としてシ
クロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(70/30、容量による）を用いて精製し、
120cm3画分を集めた後に0.20gの白色固体を得る。この固体を20cm3のジイソプロ
ピルエーテルに溶解する。濾過、排水、そして乾燥後に、0.16gの1-[ビス(4-ク
ロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(ピリジン-4-イル)メチル-(RS)]-
アゼチジン-3-オールを得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3, ppmでのδ):
2.76 (s, 3H), 3.03 (AB, J=9Hz, 2H), 3.27 (d, J=9Hz, 1H), 3.53 (s, 1H),
3.83 (d, J=9Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 7.20 から 7.30 (mt, 8H)
, 7.63 (d, J=6Hz, 2H), 8.68 (d, J=6Hz, 2H)]. メチル(ピリジン-4-イルメチル)スルホンは参考とするJP43002711明細書に従
い製造することができる。 実施例１２３ 0.47gのメチル(ピリジン-3-イルメチル)スルホンおよび0.83gの1-[ビス(4-ク
ロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-オンから出発して、実施例１の手順に従い
操作を行うことにより、シリカゲルカラム（粒子サイズ0.20-0.06mm、直径３cm
、高さ50cm)でのクロマトグラフィーにより0.5バールの窒素圧で溶出液としてシ
クロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(70/30、容量による）を用いて精製し、
120cm3画分を集めた後に、0.50gの白色固体を得る。固体を30cm3のジイソプロピ
ルエーテルに溶解する。濾過、排水そして乾燥させた後に、0.40gの1-[ビス(4-
クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(ピリジン-3-イル)メチル-(RS)
]-アゼチジン-3-オールを得る[1H NMR スペクトル (300 MHz, CDCl3, ppmでのδ
): 2.77 (s, 3H), 3.03 (AB, J=9Hz, 2H), 3.28 (d, J=9Hz, 1H), 3.66 (s, 1H)
, 3.83 (d, J=9Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 7.20 から 7.30 (mt, 8
H), 7.37 (dd, J=8 および 5Hz, 1H), 8.16 (dt, J=8 and 2Hz, 1H), 8.68 (dd,
J=5 および 1.5Hz, 1H), 8.83 (d, J=2Hz, 1H)]. メチル(ピリジン-3-イルメチル)スルホンは参考とするJP43002711明細書に従
い製造することができる。 実施例１２４ 0.0388 cm3のN-(3-アミノプロピル)モルホリンを、20℃付近の温度で90分間、
予め撹拌したTFP樹脂（165μM)上の活性化された150mgの3-({1-[ビス(4-クロロ
フェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル安息香酸懸濁
液(３cm3のジクロロメタン中）に同温度で加える。この懸濁液を20℃付近の温度
で22時間撹拌し、そして次に焼結ガラス上で濾過する。固体残渣を1.5cm3のジク
ロロメタンで２回再洗浄する。濾液を合わせ、そして40℃付近の温度で減圧下（
2.7kPa）にて濃縮乾固する。60mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼ
チジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル
)ベンズアミドをこのように淡い黄色の泡沫状で得る。
【０３５２】 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
ニルメチル)-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ベンズアミドは以下の様式で製
造することもできる：0.083 cm3のN-(3-アミノプロピル)モルホリン、110mgの1-
(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドおよび５mgの4-ジメチル
アミノピリジンを、300mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]ベンジルア
ゼチジン-3-イリデン)メタンスルホニルメチル)安息香酸(10cm3の無水ジクロロ
メタン(塩化カルシウム上)の溶液中)および５cm3のジメチルホルムアミドの溶液
に、窒素の不活性雰囲気下で、20℃付近の温度で連続して加える。得られた溶液
を20℃付近の温度で約22時間撹拌し、そして次に40℃付近の温度で減圧下（2.7k
Pa）にて濃縮乾固する。固体残渣を25cm3のジクロロメタンに溶解し、そして20c
m3の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄する。静置後に分離した後、有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして40℃付近の温度で減圧下（2.
7kPa）にて濃縮乾固する。400mgの黄色い油をこのようにして得、この油を直径2
.2のカラムに含まれる60cmのシリカ(0.040-0.063mm)で窒素圧下(0.8バール)でク
ロマトグラフィーにより精製し、メタノール／ジクロロメタン混合物(2-98、 容
量による）で溶出する。所望の生成物のみを含有する画分を合わせ、そして40℃
付近の温度で減圧下（2.7kPa）にて２時間、濃縮乾固する。130mgの3-({1-[ビス
(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)-N
-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ベンズアミドを、白色結晶粉末状で得る[1H NM
R スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでのδ): 1.68 (mt, 2H), 2.25 から
2.40 (mt, 6H), 2.97 (s, 3H), 3.20 から 3.35 (mt, 2H), 3.57 (t, J=4.5Hz,
4H), 3.81 (mt, 2H), 4.22 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 4H),
7.46 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.50 から 7.60 (mt, 2H), 7.83 (広い s, 1H), 7.86
(広い d, J=8Hz, 1H), 8.53 (t, J=5.5Hz, 1H)]。 実施例１２５ 操作はTFP樹脂（165μM）上の150mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0.033c
m3のN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンから出発して、実施例１２４に記載の
条件下で行う。52mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イ
リデン}メタンスルホニルメチル)-N-(3-ジメチルアミノプロピル)ベンズアミド
をこのように白色粉末状で得る。[1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6,i
n ppmでのδ): 1.65 (mt, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.20 から 2.35 (mt, 2H), 2.98
(s, 3H), 3.25 から 3.45 (mt, 2H), 3.82 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.80 (s
, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.50 から 7.60 (mt,
2H), 7.83 (広い s, 1H), 7.86 (広いd , J=8Hz, 1H), 8.57 (t, J=5.5Hz, 1H)
]。 実施例１２６ 操作はTFP樹脂（165μM）上の150mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0.0333
cm3の1-(アミノエチル)ピロリジンから出発して、実施例１２４に記載の条件下
で行う。39mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}
メタンスルホニルメチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミドをこの
ように淡い黄色の粉末状で得る[1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO-d6 に
数滴のCD3COOD-d4を加えた,ppmでのδ): 1.80 から 2.00 (mt, 4H), 2.97 (s,
3H), 3.20 (mt, 6H), 3.57 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.80 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H),
4.77 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.45 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.50 から 7
.65 (mt, 2H), 7.87 (広い s, 1H), 7.90 (広い d, J=7.5Hz, 1H)]. 実施例１２７ 操作はTFP樹脂（165μM）上の150mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0.0333
cm3の1-(ジメチルアミノ)-2-プロピルアミンから出発して、実施例１２４に記載
の条件下で行う。49mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-
イリデン}メタンスルホニルメチル)-N-(2-ジメチルアミノ-1-メチエチル)ベンズ
アミドをこのように白色粉末状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-
d6, ppmでのδ): 1.13 (d, J=6.5Hz, 3H), 2.10 から 2.25 (mt, 1H), 2.15 (s,
6H), 2.38 (dd, J=13 および 8Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.80 (mt, 2H), 4.14
(mt, 1H), 4.23 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.45 から 7.
60 (mt, 2H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H), 7.83 (広い s, 1H), 7.87 (広い d, J=8Hz
, 1H), 8.16 (広い d, J=8Hz, 1H)]. 実施例１２８ 操作はTFP樹脂（165μM）上の150mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0.026c
m3のピペリジンから出発して、実施例１２４に記載の条件下で行う。56mgの3-({
1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメ
チル)-N-ピペリジン-1-イルベンズアミドをこのように白色粉末状で得る [1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでのδ): 1.45 から 1.70 (mt
, 6H), 2.90 から 3.05 (mt, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.19 (非解像コンプレックス
, 1H), 3.57 (非解像コンプレックス, 1H), 3.85 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.
80 (s, 1H), 7.30 から 7.55 (mt, 12H)]。 実施例１２９ 操作はTFP樹脂（165μM）上の150mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0.0265
cm3のイソブチルアミンから出発して、実施例１２４に記載の条件下で行う。46m
gの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
ホニルメチル)-N-イソブチルベンズアミドをこのように白色粉末状で得る[1H NM
R スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでのδ): 0.89 (d, J=7Hz, 6H), 1.8
5 (mt, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.09 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.82 (mt, 2H), 4.23 (mt
, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.50
から 7.60 (mt, 2H), 7.84 (広い s, 1H), 7.88 (広い d, J=8Hz, 1H), 8.51 (t
, J=6Hz, 1H)]。 実施例１３０ 操作はTFP樹脂（165μM）上の150mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0.0316
cm3のN-(3-アミノプロピル)イミダゾールから出発して、実施例１２４に記載の
条件下で行う。54mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イ
リデン}メタンスルホニルメチル)-N-(3-イミダゾリ-1-イルプロピル)ベンズアミ
ドをこのように黄色い泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6
, ppmでのδ): 1.97 (mt, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.25 (mt, 2H), 3.81 (mt, 2H),
4.02 (t, J=7Hz, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 6.85 から 6.95 (mt, 2
H), 7.36 (d, J = 8.5Hz, 4H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.50 から 7.60 (mt,
2H), 7.84 (広い s, 1H), 7.88 (広いd, J=8Hz, 1H), 8.56 (t, J=5.5Hz, 1H)]
。 実施例１３１ 操作はTFP樹脂（165μM）上の150mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0.030c
m3のN,N-(ジメチル)エレンジアミンから出発して、実施例１２４に記載の条件下
で行う。53mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}
メタンスルホニルメチル)-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミドをこのよう
に黄土色の泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでの
δ): 2.18 (2s, 6H), 2.35 から 2.45 (mt, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.25 から 3.5
0 (mt, 2H), 3.81 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz,
4H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H), 7.45 から 7.60 (mt, 2H), 7.83 (広い s, 1H), 7.
86 (広い d, J=8Hz, 1H), 8.43 (t, J=6.5Hz, 1H)]。 実施例１３２ 操作はTFP樹脂（165μM）上の150mgの活性化された3-({1-[ビス(4-クロロフェ
ニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0
.0141cm3のメチルヒドラジンから出発して、実施例１２４に記載の条件下で行う
。42mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタン
スルホニルメチル)安息香酸 N'メチルヒドラジドをこのように淡い黄色の泡沫状
で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでのδ): 2.96 (s, 3H)
, 3.18 (広い s, 3H), 3.83 (mt, 2H), 4.22 (mt, 2H), 4.80 (広い s, 2H), 7
.35 から 7.65 (mt, 12H)]。 実施例１３３ 操作はTFP樹脂（165μM）上の150mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0.0345
cm3のN-(2-アミノエチル)モルホリンから出発して、実施例１２４に記載の条件
下で行う。62mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデ
ン}メタンスルホニルメチル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミドをこ
のように黄土色の泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6,in
ppmでのδ): 2.30 から 2.45 (mt, 4H), 2.46 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.98 (s, 3H)
, 3.38 (mt, 2H), 3.50 から 3.65 (mt, 4H), 3.82 (mt, 2H), 4.24 (mt, 2H),
4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.50 から 7.
60 (mt, 2H), 7.83 (広い s, 1H), 7.85 (dd, J=8 および 2Hz, 1H), 8.45 (t,
J=6.5Hz, 1H)]. 実施例１３４ 操作はTFP樹脂（165μM）上の150mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0.0396
cm3の2-(アミノエチル)-N-エチルピロリジンから出発して、実施例１２４に記載
の条件下で行う。58mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-
イリデン}メタンスルホニルメチル)-N-(1-エチルピロリジン-2-イルメチル)ベン
ズアミドをこのように黄土色の泡沫状で得る。
【０３５３】 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
ニルメチル)-N-(1-エチルピロリジン-2-イルメチル)ベンズアミドは、TFP樹脂（
770μM）上の700mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-
3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸、0.324cmのトリエチルアミンお
よび0.25cm3の2-(アミノメチル)-N-エチルピロリジンから出発して、実施例１２
６に記載の条件下で製造することもできる。このようにして370mgの固体を得、
この固体を直径2.5のカラムに含まれる100cm3のシリカ(0.040-0.063mm)で窒素圧
下(0.7バール)のクロマトグラフィーにより精製し、メタノール−ジクロロメタ
ン混合物(15-85、 容量による）で溶出する。所望の生成物のみを含有する画分を
合わせ、そして40℃付近の温度で減圧下（2.7kPa）にて２時間、濃縮乾固する。
160mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタン
スルホニルメチル)-N-(1-エチルピロリジン-2-イルメチル)ベンズアミドを、淡
い黄色い粉末状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでのδ)
: 1.04 (t, J=7Hz, 3H), 1.50 から 1.70 (mt, 3H), 1.78 (mt, 1H), 2.14 (mt,
1H), 2.28 (mt, 1H), 2.59 (mt, 1H), 2.83 (mt, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.00 か
ら 3.15 (mt, 2H), 3.30 から 3.45 (mt, 1H), 3.82 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H),
4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.50 から 7
.60 (mt, 2H), 7.86 (広い s, 1H), 7.85 (広い d, J=8Hz, 1H), 8.41 (t, J=6
Hz, 1H)]。 実施例１３５ 操作はTFP樹脂（121μM）上の110mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0.023c
m3のネオペンチルアミンから出発して、実施例１２４に記載の条件下で行う。69
mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
ホニルメチル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)ベンズアミドをこのように淡い黄色の
粉末状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでのδ): 0.90 (
s, 9H), 2.98 (s, 3H), 3.11 (d, J=6.5Hz, 2H), 3.82 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H
), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H), 7.45 から 7.6
0 (mt, 2H), 7.83 (広い s, 1H), 7.86 (広い d, J=8Hz, 1H), 8.37 (t, J=6.5H
z, 1H)]。. 実施例１３６ 操作はTFP樹脂（121μM）上の110mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0.025c
m3のアミノメチルシクロヘキサンから出発して、実施例１２４に記載の条件下で
行う。44mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メ
タンスルホニルメチル)-N-シクロヘキシルメチルベンズアミドをこのように淡い
黄色の粉末状で得、その特性は以下の通りである [1H NMR スペクトル(400 MHz,
(CD3)2SO-d6, ppmでのδ): 0.92 (mt, 2H), 1.17 (mt, 4H), 1.45 から 1.80 (
mt, 5H), 2.97 (s, 3H), 3.10 (d, J=6Hz, 2H), 3.80 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H)
, 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H), 7.45 から 7.60
(mt, 2H), 7.83 (広い s, 1H), 7.86 (広い d, J=8Hz, 1H), 8.47 (t, J=6Hz,
1H)]。 実施例１３７ 操作はTFP樹脂（121μM）上の110mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0.026c
m3のトリエチルアミンおよび21mgのアミノメチルシクロプロパンヒドロクロライ
ドから出発して、実施例１２４に記載の条件下で行う。68mgの3-({1-[ビス(4-ク
ロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)-N-シク
ロプロピルメチルベンズアミドを黄色のこのように泡沫状で得る[1H NMR スペク
トル (400 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでのδ): 0.24 (mt, 2H), 0.44 (mt, 2H), 1.
03 (mt, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.15 (t, J=6Hz, 2H), 3.82 (mt, 2H), 4.23 (mt,
2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.50
から 7.60 (mt, 2H), 7.86 (広い s, 1H), 7.89 (広い d, J=8Hz, 1H), 8.64 (t
, J=6Hz, 1H)]。 実施例１３８ 操作はTFP樹脂（121μM）上の110mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0.023c
m3の2-メチルブチルアミンから出発して、実施例１２４に記載の条件下で行う。
49mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
ルホニルメチル)-N-(2-フェニルプロピル)ベンズアミドをこのように黄色いペー
スト状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでのδ): 0.80
から 0.95 (mt, 6H), 1.05 から 120 (mt, 1H), 1.41 (mt, 1H), 1.64 (mt, 1H)
, 2.98 (s, 3H), 3.06 (mt, 1H), 3.19 (mt, 1H), 3.81 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2
H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H), 7.35 から 7.
60 (mt, 2H), 7.84 (広い s, 1H), 7.87 (広い d, J=8Hz, 1H), 8.49 (t, J=5.5
Hz, 1H)]。 実施例１３９ 操作はTFP樹脂（121μM）上の110mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0.028c
m3の2-メチルフェネチルアミンから出発して、実施例１２４に記載の条件下で行
う。42mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタ
ンスルホニルメチル)-N-(2-フェニルプロピル)ベンズアミドをこのように黄色い
ペースト状で得る [1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでのδ): 1
.24 (d, J=7Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.07 (mt, 1H), 3.20 から 3.50 (mt, 2H)
, 3.80 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H), 4.80 (s, 1H), 7.10 から 7.40 (mt, 5H), 7
.38 (d, J=8Hz, 4H), 7.47 (d, J=8Hz, 4H), 7.50 から 7.60 (mt, 2H), 7.77 (
広い s, 1H), 7.79 (広い d, J=8Hz, 1H), 8.55 (t, J=6Hz, 1H)]。 実施例１４０ 操作はTFP樹脂（121μM）上の110mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0.020c
m3のテトラヒドロフルフリルメチルアミンから出発して、実施例１２４に記載の
条件下で行う。42mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イ
リデン}メタンスルホニルメチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ベンズ
アミドをこのように黄色いペースト状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD 3 )2SO-d6, ppmでのδ): 1.58 (mt, 1H), 1.75 から 2.00 (mt, 3H), 2.98 (s, 3
H), 3.20 から 3.40 (mt, 2H), 3.63 (mt, 1H), 3.77 (mt, 1H), 3.82 (mt, 2H)
, 3.98 (mt, 1H), 4.23 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.46
(d, J=8Hz, 4H), 7.50 から 7.60 (mt, 2H), 7.84 (広い s, 1H), 7.88 (広い d
, J=8Hz, 1H), 8.60 (t, J=6Hz, 1H)]。 実施例１４１ 操作はTFP樹脂（121μM）上の110mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および39mgの
2,2-ジフェニルエチルアミンから出発して、実施例１２４に記載の条件下で行う
。39mgの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタン
スルホニルメチル)-N-(2,2-ジフェニルエチル)ベンズアミドをこのように黄色い
ペースト状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでのδ): 2.
95 (s, 3H), 3.77 (mt, 2H), 3.90 (dd, J=8 および 6.5Hz, 2H), 4.22 (mt, 2H
), 4.42 (t, J=8Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 7.10 から 7.40 (mt, 10H), 7.38 (d,
J=8.5Hz, 4H), 7.45 から 7.60 (mt, 2H), 7.48 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.70 (mt,
2H), 8.56 (t, J=6.5Hz, 1H)]。. 実施例１４２ 操作はTFP樹脂（121μM）上の110mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および19mgの
2-エチルブチルアミンから出発して、実施例１２４に記載の条件下で行う。47mg
の3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
ニルメチル)-N-(2-エチルブチル)ベンズアミドをこのように淡い黄色の粉末状で
得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでのδ): 0.86 (t, J=7Hz
, 6H), 1.20 から 1.40 (mt, 4H), 1.50 (mt, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.19 (t, J=
6Hz, 2H), 3.82 (mt, 2H), 4.24 (mt, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz,
4H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.45 から 7.60 (mt, 2H), 7.83 (広い s, 1H),
7.86 (広い d, J=8Hz, 1H), 8.42 (t, J=6Hz, 1H)]。 実施例１４３ 操作はTFP樹脂（121μM）上の110mgの活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)安息香酸および0.026c
m3のトリエチルアミンおよび39mgの4-アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メ
チルエステルヒドロクロライドから出発して、実施例１２４に記載の条件下で行
う。47mgの4-{[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン
}メタンスルホニルメチル)ベンゾイルアミノ]メチル}シクロベサンカルボン酸メ
チルエステルをこのように淡い黄色のペースト状で得る[1H NMR スペクトル (40
0 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでのδ): 0.90 から 1.05 (mt, 2H), 1.20 から 1.40
(mt, 2H), 1.52 (mt, 1H), 1.70 から 2.00 (mt, 4H), 2.27 (mt, 1H), 2.98 (
s, 3H), 3.12 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.80 (mt, 2H), 4.23 (mt, 2H
), 4.79 (s, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H), 7.45 から 7.6
0 (mt, 2H), 7.83 (広い s, 1H), 7.87 (広い d, J=8Hz, 1H), 8.50 (t, J=6Hz,
1H)]。
【０３５４】 TFP樹脂上の活性化3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリ
デン}メタンスルホニルメチル)安息香酸は、以下の条件下で調製することができ
る：1.18gの3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メ
タンスルホニルメチル)安息香酸を、20℃付近の温度で10分間、前撹拌した1.07g
のTFP樹脂（遊離官能基、1.1ミリモル/g、すなわち1.17mM）の懸濁液（15cm3の
無水ジメチルホルムアミド中)に同温度で加える。20℃付近の温度で10分間撹拌
した後、14mgの4-ジメチルアミノピリジンを加え、そして次に同温度で10分間撹
拌した後、0.185cm3の1,3-ジイソプロピルカルボジイミドを加える。20℃付近の
温度で23時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、そして樹脂を45cm3のジメチルホル
ムアミド、45cm3のテトラヒドロフラン、45cm3のジクロロメタンで洗浄し、そし
て次に真空下で一定重量まで乾燥させる。1.5gのTFP樹脂上に活性化された3-({1
-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメ
チル)安息香酸をこのようにして淡い黄色の樹脂状で得る。
【０３５５】 TFP樹脂(構造は以下のとおり)は、以下の様式で調製することができる： 492mgのジイソプロピルカルボジイミド、819.3mgの2,3,5,6-テトラフルオロ-4-
ヒドロキシ安息香酸および50mgの4-ジメチルアミノピリジンを、20℃付近の温度
で５分間、前撹拌した２gの市販されているアミノメチルポリスチレン樹脂(0.39
ミリモル/g；0.78ミリモル)の懸濁液（15cm3のジメチルホルムアミド中)に連続
的に加える。20℃付近の温度で約20時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、そして樹
脂を20cm3のジメチルホルムアミドで３回、20cm3のテトラヒドロフランで３回、
そして20cm3のジクロロメタンで３回洗浄する。得られた樹脂を40℃付近の温度
で減圧下にて乾燥させる。次に得られた樹脂を20℃付近の温度で約20時間、ピペ
リジン／ジメチルホルムアミドの混合物（10/90、容量による）中の懸濁液で撹
拌する。懸濁液を濾過し、そして次に樹脂を20cm3のジメチルアミノで３回、120
cm3のテトラヒドロフランで３回、そして20cm3のジクロロメタンで３回すすぐ。
得られた樹脂を40℃付近の温度で減圧下にて乾燥させ、そしてそのまま使用する
。 実施例１４４ 76mgの(2-{4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン
}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-カル
バミン酸tert-ブチルエステル溶液(2.5cm3のギ酸中)を、45℃付近の温度で１時
間撹拌する。反応媒質を30℃付近の温度で減圧下（５kPa)にて濃縮乾固し、10cm 3 の酢酸エチルに溶解し、そして10cm3の飽和重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ
性とする。静置後に分離し、有機相を10cm3の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、そして40℃付近の温度で減圧下（１kPa)にて濃縮乾固する
。51mgの2-アミノ-1-{4-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3
-イリデン}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}-エタノンを
このようにしてベージュ色のラッカー状で得る[1H NMR スペクトル (300 MHz, C
DCl3,ppmでのδ): 1.95 から 2.25 (広い非解像コンプレックス, 2H), 2.77 (s,
3H), 3.10 から 3.30 (mt, 4H), 3.50 から 3.60 (mt, 2H), 3.56 (広い s, 2H
), 3.75 から 3.90 (mt, 4H), 4.34 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.84 (広いd, J=
8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8 and 2Hz, 1H), 7.01 (mt, 1H), 7.20 から 7.40 (mt,
9H)]。 実施例１４５ 1.02gの担持EDCI（５mM)、44mgのN-Boc-グリシンそして次に10cm3のジクロロ
メタンを、20℃付近の温度で108.5mgの1-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチ
ル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジンに連
続して加える。20℃付近の温度で20時間撹拌した後、反応混合物を焼結ガラス上
で濾過する。樹脂を５cm3のジクロロメタンで３回すすぐ。合わせた濾液を20cm3 の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、焼結ガラス上で濾過し、そして
40℃付近の温度で減圧下（１kPa)にて濃縮乾固する。143mgの(2-{4-[3-({1-[ビ
ス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)
フェニル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-カルバミン酸tert-ブチルエス
テルをこのようにしてクリーム色のラッカー状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでのδ): 1.40 (s, 9H), 2.93 (s, 3H), 3.05 から
3.20 (mt, 4H), 3.57 (mt, 4H), 3.80 (mt, 2H), 3.84 (d, J=6Hz, 2H), 4.19
(mt, 2H), 4.78 (s, 1H), 6.79 (t, J=6Hz, 1H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.93 (
広い s, 1H), 6.99 (dd, J=8 および 2.5Hz, 1H), 7.27 (t, J=8Hz, 1H), 7.36
(d, J=8Hz, 4H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H)]。
【０３５６】 担持EDCI試薬は市販されており、そして以下の文献に従い調製することができ
る： M. Desai, L. Stramiello, Tetrahedron Letters, 34, 48, 7685-7688 (19
93)。 実施例１４６ 81mgの(2-{4-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデ
ン}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-N-
メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル溶液(2.5cm3のギ酸中)を、45℃付近の
温度で１時間撹拌する。反応混合物を30℃付近の温度で減圧下（５kPa)にて濃縮
乾固し、10cm3の酢酸エチルに溶解し、そして10cm3の飽和重炭酸ナトリウム水溶
液でアルカリ性とする。静置後に分離した後、有機相を10cm3の水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして40℃付近の温度で減圧下（１kPa)
にて濃縮乾固する。58mgの1-{4-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼ
チジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2-
メチルアミノエタノンをこのようにしてベージュ色のラッカー状で得る [1H NMR
スペクトル (300 MHz, CDCl3), ppmでのδ): 1.95 から 2.15 (広い非解像コン
プレックス, 1H), 2.51 (広い s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.10 から 3.30 (mt, 4H
), 3.49 (広い s, 2H), 3.58 (mt, 2H), 3.75 から 3.90 (mt, 4H), 4.33 (mt,
2H), 4.49 (s, 1H), 6.83 (広い d, J=8Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8 および 2Hz, 1
H), 7.00 (mt, 1H), 7.20 から 7.40 (mt, 9H)]。 実施例１４７ 1.02gの担持EDCI（５mM)、47.3mgのN-Boc-サルコシンそして次に10cm3のジク
ロロメタンを、20℃付近の温度で108.5mgの1-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)
メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン
に連続して加える。20℃付近の温度で20時間撹拌した後、反応混合物を焼結ガラ
ス上で濾過する。樹脂を５cm3のジクロロメタンで３回すすぐ。合わせた濾液を2
0cm3の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、焼結ガラス上で濾過し、そ
して40℃付近の温度で減圧下（１kPa)にて濃縮乾固する。143mgの(2-{4-[3-({1-
[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメ
チル)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-N-メチルカルバミン酸ter
t-ブチルエステルをこのようにしてクリーム色のラッカー状で得る[1H NMR スペ
クトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでのδ). 回転異性体の混合物が室温で観察
された。; 1.31 および 1.41 (2s, 9H 全部で), 2.78 および 2.81 (2s, 3H 全
部で), 2.93 (2s, 3H), 3.10 から 3.25 (非解像コンプレックス, 4H), 3.45 か
ら 3.65 (mt, 4H), 3.80 (mt, 2H), 4.06 および 4.09 (2s, 2H 全部で), 4.19
(mt, 2H), 4.78 (s, 1H), 6.83 (広い d, J=8Hz, 1H), 6.93 (広い s, 1H), 7.0
0 (dd, J=8 および 2.5Hz, 1H), 7.27 (t, J=8Hz, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H),
7.46 (d, J=8Hz, 4H)]。 実施例１４８ ２cm3のジクロロメタンそして次に11mgのメチルイソチオシアネートを、20℃
付近の温度で54.25mgの1-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-
3-イリデン}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジンに連続して加える。2
0℃付近の温度で６時間撹拌した後、0.05cm3の水を反応混合物に加える。同温度
で15分間撹拌した後、反応媒質を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そし
て40℃付近の温度で減圧下（１kPa)にて濃縮乾固する。61mgの4-[3-({1-[ビス(4
-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)フェ
ニル]ピペラジン-1-カルボチオ酸 N-メチルアミドをこのようにしてベージュ色
のラッカー状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3), ppmでのδ): 2.77
(s, 3H), 3.20 (d, J=5Hz, 3H), 3.32 (t, J=5.5Hz, 4H), 3.81 (mt, 2H), 4.00
(t, J=5.5Hz, 4H), 4.33 (mt, 2H), 4.49 (s, 1H), 5.63 (広い q, J=5Hz, 1H)
, 6.80 (d, J=8Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8 および 2.5Hz, 1H), 6.94 (広い s, 1H
),7.20 から 7.30 (mt, 5H), 7.32 (d, J=8Hz, 4H)]。 実施例１４９ ２cm3のジクロロメタンそして次に11.5mgのメチルイソシアネートを、20℃付
近の温度で54.25mgの1-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-
イリデン}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジンに連続して加える。20
℃付近の温度で４時間撹拌した後、0.05cm3の水を混合物に加える。同温度で15
分間撹拌した後、反応媒質を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ペーパー上で濾過
し、そして40℃付近の温度で減圧下（１kPa)にて濃縮乾固する。66mgの4-[3-({1
-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメ
チル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸 N-メチルアミドをこのようにしてベー
ジュ色のラッカー状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3),ppmでのδ):
2.75 (s, 3H), 2.85 (d, J=5Hz, 3H), 3.19 (広い t, J=5.5Hz, 4H), 3.52 (広
い t, J=5.5Hz, 4H), 3.80 (mt, 2H), 4.33 (mt, 2H), 4.45 (広い q, J=5Hz, 1
H), 4.49 (s, 1H), 6.81 (d, J=8Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8 および 2.5Hz, 1H),
6.98 (広い s, 1H), 7.20 から 7.30 (mt, 5H), 7.32 (d, J=8Hz, 4H)]。 実施例１５０ ２cm3のピリジンそして次に10.4mgのメチルクロロホルメートを、20℃付近の
温度で54.25mgの1-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリ
デン}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジンに連続して加える。20℃付
近の温度で６時間撹拌した後、反応媒質を30℃付近の温度で減圧下（５kPa)にて
濃縮乾固する。得られた残渣を５cm3の酢酸エチルおよび５cm3の水に溶解する。
静置後に分離し、有機相を２cm3の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、濾過し、そして40℃付近の温度で減圧下（１kPa)にて濃縮乾固する。62mgの4-
[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
ニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸 メチルエステルをこのようにし
てベージュ色のラッカー状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3), ppmで
のδ): 2.75 (s, 3H), 3.15 (広い t, J=5.5Hz, 4H), 3.62 (mt, 4H), 3.74 (s,
3H), 3.80 (mt, 2H), 4.32 (mt, 2H), 4.49 (s, 1H), 6.81 (d, J=8Hz, 1H), 6
.90 (dd, J=8 および 2.5Hz, 1H), 6.99 (広い s, 1H), 7.20 から 7.40 (mt, 9
H)]. 実施例１５１ 32mgのアセトキシ硼水素化ナトリウムそして次に22mgのイソブチルアルデヒド
を、20℃付近の温度で54.25mgの1-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]ア
ゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン溶液（２cm 3 の1,2-ジクロロエタン中）に連続して加える。20℃付近の温度で４時間撹拌し
た後、３cm3のジクロロメタンおよび２cm3の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応
媒質に加える。静置後に分離し、有機［欠落］を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、濾過し、そして40℃付近の温度で減圧下（１kPa)にて濃縮乾固する。63mgの1-
[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
ニルメチル)フェニル]-4-イソブチルピペラジンをこのようにしてベージュ色の
ラッカー状で得る [1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3), ppmでのδ): 0.92 (
d, J=7Hz, 6H), 1.82 (mt, 1H), 2.14 (d, J=8Hz, 2H), 2.54 (t, J=5.5Hz, 4H)
, 2.75 (s, 3H), 3.18 (t, J=5.5Hz, 4H), 3.81 (mt, 2H), 4.32 (mt, 2H), 4.4
9 (s, 1H), 6.78 (d, J=8Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8 および 2.5Hz, 1H), 6.97 (
広い s, 1H), 7.15 から 7.30 (mt, 5H), 7.32 (d, J=8 Hz, 4H)]。 実施例１５２ 32mgのアセトキシ硼水素化ナトリウムそして次に13mgのアセトアルデヒドを、
20℃付近の温度で54mgの1-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン
-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン溶液（２cm3の1,2-
ジクロロエタン中）に連続して加える。20℃付近の温度で21時間撹拌した後、２
cm3の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応媒質に加える。静置後に分離し、水性
相を２cm3のジクロロメタンで再抽出する。プールした有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濾過し、そして20℃付近の温度で減圧下（１kPa)にて濃縮乾固
する。このようにして60mgの固体残渣を得、これを２cm3のメタノールおよび0.5
cm3のジクロロメタンに溶解する。得られた溶液をシリカカートリッジ（500mgの
SXC相)にのせる。カートリッジを５cm3のメタノールで洗浄し、そして期待され
る生成物を５cm3のアンモニアを含むメタノール（２N）で、そして次にさらに５
cm3のメタノールで溶出する。濾液を30℃付近の温度で減圧下（１kPa)にて濃縮
乾固する。42mgの1-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリ
デン}メタンスルホニルメチル)フェニル]-4-エチルピペラジンをこのようにして
無色のラッカー状で得る[1H NMR スペクトル (300 MHz, CDCl3), ppmでのδ): 1
.14 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.48 (q, J=7.5Hz, 2H), 2.60 (広い t, J=5Hz, 4H), 2
.77 (s, 3H), 3.22 (広い t, J=5Hz, 4H), 3.82 (mt, 2H), 4.33 (mt, 2H), 4.4
9 (s, 1H), 6.79 (広いd, J=8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8 および 2Hz, 1H), 6.98
(mt, 1H), 7.20 から 7.40 (mt, 9H)]. 実施例１５３ ２cm3のピリジン、そして次に11.5mgの無水酢酸を、20℃付近の温度で54mgの1
-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
ホニルメチル)フェニル]ピペラジンに連続して加える。20℃付近の温度で23時間
撹拌した後、反応媒質を30℃付近の温度で減圧下（１kPa)にて濃縮乾固する。得
られた残渣を５cm3の酢酸エチルおよび２cm3の水に溶解する。静置後に分離し、
有機相を２cm3の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして4
0℃の温度で減圧下（１kPa)にて濃縮乾固する。52mgの4-アセチル-1-[3-({1-[ビ
ス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル
)フェニル]ピペラジンをこのようにしてベージュ色の泡沫状で得る[1H NMR スペ
クトル (300 MHz, CDCl3), ppmでのδ): 2.16 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.10 か
ら 3.25 (mt, 4H), 3.63 (広い t, J=5.5Hz, 2H), 3.78 (広い t, J=5.5Hz, 2H)
, 3.82 (mt, 2H), 4.34 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.84 (広い d, J=8Hz, 1H),
6.92 (dd, J=8 および 2Hz, 1H), 7.02 (mt, 1H), 7.20 から 7.40 (mt, 9H)]。 実施例１５４ 511mgの担持EDCI(2.5mM)、11.5mgのN,N-ジメチルグリシン、そして次に５cm3
のジクロロメタンを、20℃付近の温度で54mgの1-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニ
ル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジ
ンに連続して加える。20℃付近の温度で24時間撹拌した後、35mgのN,N-ジメチル
グリシンを加える。20℃付近の温度で96時間撹拌した後、反応混合物を焼結ガラ
ス上で濾過する。樹脂を2.5cm3のジクロロメタンで３回すすぐ。合わせた濾液を
10cm3の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして20℃付近
の温度で減圧下（５kPa)にて濃縮乾固する。53mgの1-{4-[3-({1-[ビス-(4-クロ
ロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)フェニル]
ピペラジン-1-イル}-2-ジメチルアミノエタノンをこのようにしてベージュ色の
泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, (CD3)2SO-d6, ppmでのδ): 2.20 (
s, 6H), 2.94 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 3.16 (mt, 4H), 3.58 (mt, 2H), 3.68 (
mt, 2H), 3.80 (mt, 2H), 4.19 (mt, 2H), 4.78 (s, 1H), 6.81 (広い d, J=8Hz
, 1H), 6.93 (広い s, 1H), 6.99 (dd, J=8 および 2.5Hz, 1H), 7.26 (t, J=8H
z, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 4H), 7.46 (d, J=8Hz, 4H)]。 実施例１５５ 320mgの4-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}
メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエス
テル溶液（５cm3のギ酸中）を、20℃付近の温度で５時間撹拌し、そして次に45
℃付近の温度で１時間撹拌する。反応媒質を30℃付近の温度で減圧下（５kPa)に
て濃縮乾固し、20cm3の酢酸エチルに溶解し、そして10cm3の飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性とする。静置後に分離し、有機相を10cm3の水で３回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして40℃付近の温度で減圧下（
１kPa)にて濃縮乾固する。得られた残渣は最少量のジクロロメタン溶液中でプレ
ート上に堆積させたシリカゲル［(ゲル0.5mm厚、20×20cmの５プレート、溶出：
ジクロロメタン−メタノール（80-20、容量による)］に沈積させることにより精
製する。UV線用いて位置を確認した吸着した所望の生成物に相当するゾーンをか
き取り、そして回収したシリカを焼結ガラス上でジクロロメタン−メタノール混
合物（75-25、容量による)を用いて洗浄する。濾液を合わせ、そして30℃付近の
温度で減圧下（１kPa)にて濃縮乾固する。このように180mgの1-[3-({1-[ビス-(4
-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)フェ
ニル]ピペラジンを白色粉末状で得る[1H NMR スペクトル (300 MHz, CDCl3, ppm
でのδ): 2.77 (s, 3H), 3.05 (mt, 4H), 3.16 (mt, 4H), 3.81 (mt, 2H), 4.33
(mt, 2H), 4.49 (s, 1H), 6.79 (広い, J=8Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8 および 2.
5Hz, 1H), 6.98 (mt, 1H), 7.20 から 7.40 (mt, 9H)]。
【０３５７】 4-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
ルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルは以
下の様式で製造することができる：1.32gの4-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)
メチル]-ヒドロキシアゼチジン-3-イル}メタンスルホニルメチル)フェニル)]ピ
ペラジン1-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、0.232cm3のメタンスルホニルク
ロライドおよび0.733gの4-ジメチルアミノピリジンから出発して、実施例４の手
順に従い操作を行い、得られた残渣をシリカゲル（粒子サイズ0.063-0.200mm、
直径２cm、高さ25cm)でのクロマトグラフィーにより、大気圧で溶出液としてジ
クロロメタン−メタノール混合物（99.5-0.5、容量による）を用いて精製し、そ
して15cm3画分を集める。所望の生成物を含む画分を合わせ、そして30℃付近の
温度で減圧下（５kPa)にて濃縮乾固する。0.86gの4-[3-({1-[ビス-(4-クロロフ
ェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペ
ラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルをこのようにして白色泡沫状で得る
[1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3, ppmでのδ): 1.50 (s, 9H), 2.77 (s, 3
H), 3.14 (t, J=5Hz, 4H), 3.57 (t, J=5Hz, 4H), 3.81 (mt, 2H), 4.34 (mt, 2
H) 4.49 (s, 1H), 6.81 (d, J=8Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8 および 2.5Hz, 1H), 6
.99 (広い s, 1H), 7.20 から 7.30 (mt, 5H), 7.32 (d, J=8Hz, 4H)]。
【０３５８】 4-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル
}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエス
テルは、以下の様式で製造することができる：0.886gの4-(3-メタンスルホニル
メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、0.765gの1-[
ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-オンおよび1.72cm3の1.6Mのn-ブ
チルリチウム溶液(ヘキサン中)から出発して、実施例１の手順に従い操作を行い
、1.37gの4-[3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシアゼチジン
-3-イル}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブ
チルエステルを、ベージュ色の粉末状で得る。
【０３５９】 4-(3-メタンスルホニルメチルフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチ
ルエステルは、以下の様式で製造することができる：1.55gの4-(3-クロロメチル
フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルおよび0.766gのメタン
スルフィン酸ナトリウムから出発して、実施例１０の手順に従い操作を行い、0.
9gの4-(3-メタンスルホニルメチルフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブ
チルエステルを、ベージュ色の粉末状で得る。
【０３６０】 4-(3-クロロメチルフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
、以下の様式で製造することができる：16.4gの4-(3-ヒドロキシメチルフェニル
)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(150cm3のジクロロメタン中)を
、20℃付近の温度で、29cm3のジイソプロピルエチルアミンおよび8.7cm3のメタ
ンスルホニルクロライドと反応させ、15gの4-(3-クロロメチルフェニル)ピペラ
ジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、クロマトグラフィーカラム（シリ
カ0.063−0.200mm、直径６cm、高さ45cm、100cm3画分）で精製し、ジクロロメタ
ンで溶出した後にベージュ色の粉末状で得る。
【０３６１】 4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエス
テルは、以下の様式で製造することができる：15.8gの4-(3-ブトキシカルボニル
フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸および4-(3-n-ブチルオキシカルボニルフェ
ニル)-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステルを、500cm3の無水THF溶
液中で、-10℃付近の温度で、102cm3の水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエ
ン中の20重量％溶液で）と反応させることにより、12.8gの4-(3-ヒドロキシメチ
ルフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、ベージュ色の油
状で得る。
【０３６２】 4-(3-エトキシカルボニルフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸および4-(3-n-ブ
チルオキシカルボニルフェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステ
ルの混合物は、国際公開第9726250号明細書に記載されている方法に従い製造す
ることができる。 実施例１５６ 0.3gの3-アセトキシ-1-[ビス(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル]-3-[(3,
5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル(RS)]アゼチジンおよび105mg
の水酸化リチウム１水和物（10cm3のアセトニトリル中）から出発して、70℃付
近の温度で実施例３８（方法２）に従い操作を行い、0.24gの1-[ビス-(4-メトキ
シカルボニルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニ
ル)メチレン]アゼチジンを、オレンジ色の泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (30
0 MHz, CDCl3,ppmでのδ): 2.81 (s, 3H), 3.85 から 3.95 (mt, 2H), 3.89 (s,
6H), 4.37 (mt, 2H), 4.67 (s, 1H), 6.84 (tt, J=9 および 2.5Hz, 1H), 6.99
(mt, 2H), 7.50 (d, J=8Hz, 4H), 7.97 (d, J=8Hz, 4H)]。 実施例１５７ 4.45gの(3,5-ジフルオロベンジル)メチルスルホン、6.36gの1-[ビス(4-メトキ
シカルボニルフェニル)メチル]アゼチジン-3-オン、2.18cm3のアセチルクロライ
ドおよび17cm31.6M n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)から出発して、実施例４
０の手順に従い操作を行い、10.8gの3-アセトキシ-1-[ビス-(4-メトキシカルボ
ニルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル
(RS)]アゼチジンを、淡い黄色の泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (400 MHz, (C
D3)2SO-d6, ppmでのδ): 2.03 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.25 から 3.40 (mt, 2
H), 3.52 (広い d, J=8Hz, 1H), 3.75 から 3.90 (mt, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.8
3 (s, 3H), 4.72 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.27 (d, J=8Hz, 2H), 7.35 から 7.
45 (mt, 2H), 7.43 (d, J=8Hz, 2H), 7.54 (tt, J=9.5 および 2.5Hz, 1H), 7.8
1 (d, J=8Hz, 2H), 7.88 (d, J=8Hz, 2H)]。
【０３６３】 1-[ビス(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル]アゼチジン-3-オンは、1-[ビ
ス(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル]アゼチジン-3-オールから、1-{(R★)
-(4-クロロフェニル)[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}アゼチジン-3-
オンと同じ様式（実施例１１０）で製造することができる。
【０３６４】 1-[ビス(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル]アゼチジン-3-オールは、ビ
ス(4-メトキシカルボニルフェニル)メチルアミンから、1-{(R★)-(4-クロロフェ
ニル)[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}アゼチジン-3-オールと同じ様
式（実施例１１０）で製造することができる。
【０３６５】 ビス(4-メトキシカルボニルフェニル)メチルアミンは、4,4'-ジメトキシカル
ボニルベンゾフェノンから、メチル 4-[(RS)-アミノ(4-クロロフェニル)メチル]
ベンゾエートと同じ様式（実施例８７）で製造することができる。 実施例１５８ 40mgの(RS)-1-{[4-(クロロメチル)フェニル](4-クロロフェニル)メチル}-3-[(
3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル)メチルスルホニルメチレン
]アゼチジン、0.25cm3のジクロロメタンおよび0.0196cm3のモルホリンから出発
して、実施例１１０の手順に従い操作を行い、35.8mgの(RS)-4-[4-((4-クロロフ
ェニル){3-[(3,5-ジフルオロフェニル)メタンスルホニルメチレン]アゼチジン-1
-イル}メチル)ベンジル]モルホリンを白色泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (40
0 MHz, CDCl3, ppmでのδ): 2.41 (mt, 4H), 2.80 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.6
9 (t, J=4.5Hz, 4H), 3.84 (mt, 2H), 4.33 (mt, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.83 (tt
, J=9 および 2.5Hz, 1H), 6.98 (mt, 2H), 7.20 から 7.40 (mt, 8H)]。
【０３６６】 (RS)-1-{[4-(クロロメチル)フェニル](4-クロロフェニル)メチル}-3-[(3,5-ジ
フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル)メチルスルホニルメチレン]アゼ
チジンは、以下の様式で製造することができる：415mgの(RS)-1-{(4-(クロロフ
ェニル)[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)
(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、５cm3のジクロロメタンおよび0.19cm 3 のメタンスルホニルクロライドおよび0.53cm3のジイソプロピルエチルアミンか
ら出発して、実施例８７の手順に従い操作を行い、421.2mgの(RS)-1-{[4-(クロ
ロメチル)フェニル](4-クロロフェニル)メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(
メチルスルホニル)メチル)メチルスルホニルメチレン]アゼチジンをクリーム色
の泡沫状で得る。 実施例１５９ 25mgの炭酸カリウム、そして次に0.016cm3のモルホリンを20℃付近の温度でア
ルゴンの不活性雰囲気下にて、33mgの1-ベンズヒドリル-3-{[3-(4-ブロモブトキ
シ)フェニル]メタンスルホニルメチレン}アゼチジン溶液(２cm3の無水アセトニ
トリル中）に連続して加える。20℃付近の温度で17時間撹拌した後、反応媒質を
10cm3の酢酸エチルおよび４cm3の水で希釈する。分離した有機相を４cm3の飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そし
て40℃付近の温度で減圧下（１kPa)にて濃縮乾固する。得られた残渣は最少量の
ジクロロメタン溶液中でプレート上に堆積させたシリカゲル［(ゲル0.5mm厚、20
×20cmの２プレート、溶出：ジクロロメタン−メタノール（92.5-7.5、容量によ
る)］に沈積させることによりクロマトグラフィーで精製する。UV線用いて位置
を確認した吸着した所望の生成物に相当するゾーンをかき取り、そして回収した
シリカを焼結ガラス上でジクロロメタン−メタノール混合物（80-20、容量によ
る)を用いて洗浄する。濾液を合わせ、そして40℃付近の温度で減圧下（１kPa)
にて濃縮乾固する。25.2mgの4-(4-{3-[(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イリデ
ン)メタンスルホニルメチル]フェノキシ}ブチル)モルホリンを黄色い泡沫状で得
る[1H NMR スペクトル (400 MHz, CDCl3,ppmでのδ): 1.66 (mt, 2H), 1.81 (mt
, 2H), 2.40 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.46 (mt, 4H), 2.77 (s, 3H), 3.72 (t, J=5H
z, 4H), 3.84 (mt, 2H), 3.96 (t, J=6.5Hz, 2H), 4.36 (mt, 2H), 4.53 (s, 1H
), 6.87 (dd, J=8 および 2Hz, 1H), 6.93 (d, J=8Hz, 1H), 6.96 (d, J=2Hz, 1
H), 7.10 から 7.35 (mt, 7H), 7.42 (d, J=8Hz, 4H)]。
【０３６７】 1-ベンズヒドリル-3-{[3-(4-ブロモブトキシ)フェニル]メタンスルホニルメチ
レン}アゼチジンは以下の様式で製造することができる：0.586cm31,4-ジブロモ
ブタンおよび255mgの炭酸カリウムを、20℃付近の温度でアルゴンの不活性雰囲
気下にて、500mgの1-ベンズヒドリル-3-[(3-ヒドロキシフェニル)(メチルスルホ
ニル)メチレン]アゼチジン溶液(10cm3のメチルエチルケトン中）に連続して加え
る。反応混合物を溶媒の還流温度で、アルゴンの不活性雰囲気下にて７時間加熱
し、そして20℃付近の温度に約４日間置く。反応混合物を濾過し、そしてcelite
で覆った焼結ガラス上で濾過する。固体残渣を酢酸エチルですすぎ、そして次に
濾液を40℃付近の温度で減圧下（10kPa）にて濃縮乾固する。得られた茶色い油
は、直径３cmのカラムに含まれる40gのシリカゲル(0.063-0200mm)で大気圧での
クロマトグラフィーにより精製し、メタノール-ジクロロメタン混合物（0.5-99.
5、容量による)で溶出する。所望の生成物のみを含有する画分(10cm3）を合わせ
、そして40℃付近の温度で減圧下（0.27kPa）にて２時間、濃縮乾固する。408.4
mgの1-ベンズヒドリル-3-{[3-(4-ブロモブトキシ)フェニル]メタンスルホニルメ
チレン}アゼチジンを茶色い泡沫状で得る。 実施例１６０ 0.110cm3のモルホリンそして次に35mgの炭酸カリウムを、20℃付近の温度で、
45mgの1-ベンズヒドリル-3-{[3-(4-ブロモプロピルオキシ)フェニル]メタンスル
ホニルメチレン}アゼチジン溶液(3.5cm3の無水アセトニトリル中）に連続して加
える。20℃付近の温度で20時間撹拌した後、反応媒質を40cm3の酢酸エチルおよ
び10cm3の水で希釈する。分離した有機相を10cm3の水、そして次に10cm3の飽和
塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、焼結ガラ
ス上で濾過し、そして次に40℃付近の温度で減圧下（９kPa)にて濃縮乾固する。
得られた黄色いラッカーは最少量のジクロロメタン溶液中でプレート上に堆積さ
せたシリカゲル［(ゲル0.5mm厚、20×20cmの２プレート、溶出：ジクロロメタン
−メタノール（97.5-2.5、容量による)］に沈積させることによりクロマトグラ
フィーで精製する。UV線用いて位置を確認した吸着した所望の生成物に相当する
ゾーンをかき取り、そして回収したシリカを焼結ガラス上でジクロロメタン−メ
タノール混合物（85-15、容量による)を用いて洗浄する。濾液を合わせ、そして
40℃付近の温度で減圧下（１kPa)にて濃縮乾固する。33mgの4-(4-{3-[(1-ベンズ
ヒドリルアゼチジン-3-イリデン)メタンスルホニルメチル]フェノキシ}プロピル
)モルホリンをこのようにして白色泡沫状で得る[1H NMR スペクトル (300 MHz,
(CD3)2SO-d6, ppmでのδ): 1.87 (mt, 2H), 2.37 (mt, 4H), 2.42 (t, J=7.5Hz,
2H), 2.94 (s, 3H), 3.58 (mt, 4H), 3.80 (mt, 2H), 4.02 (t, J=7Hz, 2H), 4
.20 (mt, 2H), 4.74 (s, 1H), 6.97 (mt, 3H), 7.22 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.25
から 7.40 (mt, 1H), 7.32 (t, J=7.5Hz, 4H), 7.48 (d, J=7.5Hz, 4H)]. 1-ベンズヒドリル-3-{[3-(4-ブロモプロピルオキシ)フェニル]メタンスルホニ
ルメチレン}アゼチジンは以下の様式で製造することができる：0.5m31,3-ジブロ
モプロパンおよび255mgの炭酸カリウムを、20℃付近の温度でアルゴンの不活性
雰囲気下にて、500mgの1-ベンズヒドリル-3-[(3-ヒドロキシフェニル)(メチルス
ルホニル)メチレン]アゼチジン溶液(10cm3のメチルエチルケトン中）に連続して
加える。反応混合物を溶媒の還流温度で、アルゴンの不活性雰囲気下にて７時間
加熱し、そして20℃付近の温度に約４日間置く。反応混合物はceliteで覆った焼
結ガラス上で濾過する。固体残渣を酢酸エチルですすぎ、そして次に濾液を40℃
付近の温度で減圧下（10kPa)にて濃縮乾固する。得られた茶色い油は、直径３cm
のカラムに含まれる40gのシリカゲル(0.063-0200mm)で大気圧でのクロマトグラ
フィーにより精製し、メタノール-ジクロロメタン−混合物（0.5-99.5、容量に
よる)で溶出する。所望の生成物のみを含有する画分(10cm3）を合わせ、そして4
0℃付近の温度で減圧下（0.27kPa)にて２時間、濃縮乾固する。511.1mgのベンズ
ヒドリル-3-{[3-(4-ブロモプロピルオキシ)フェニル]メタンスルホニルメチレン
}アゼチジンをこのように茶色い泡沫状で得る。
【０３６８】 本発明の薬剤は、純粋な状態の、または不活性もしくは他の生理学的に活性で
あることができる医薬的に適合しうる他の生成物と組み合わせた組成物の状態の
式（I）の化合物またはそのような化合物の異性体もしくは塩から成る。本発明
の薬剤は経口で、非経口で、直腸に、または局所的に使用することができる。
【０３６９】 経口投与用の固体組成物として、錠剤、ピル、粉剤（ゼラチンカプセル、サシ
ェ）、または粒剤を使用することができる。このような組成物では、本発明の有
効成分を澱粉、セルロース、シュクロース、ラクトースまたはシリカのような１
以上の不活性希釈剤と、アルゴン流下で混合する。このような組成物は、希釈剤
以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような１以上の潤
滑剤、着色剤、コート剤（糖衣錠）またはグレースを含んで成ることができる。
【０３７０】 経口投与用の液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油、パ
ラフィン油のような不活性希釈剤を含有する医薬的に許容できる溶剤、懸濁剤、
乳剤、シロップおよびエリクシルを使用することができる。このような組成物は
希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤、増粘付与剤、香料または安定化生成
物を含んで成ることができる。
【０３７１】 非経口投与のための滅菌組成物は、水性もしくは非水性の懸濁液または乳液で
ある好ましくは溶液であり得る。溶媒または賦形剤として、水、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注入可能な有機エ
ステル、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶媒を使用することが
できる。このような組成物は補助剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、沈殿防止剤
および安定化剤を含んでもよい。滅菌は幾つかの方法で行うことができ、例えば
無菌濾過により、滅菌剤を組成物に包含することにより、照射により、または加
熱により行うことができる。それらは使用時に水または他の注入可能な滅菌媒質
に溶解することができる滅菌固体組成物の状態で調製することもできる。
【０３７２】 直腸投与用の組成物は、活性生成物に加えてカカオバター、半合成グリセリド
またはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む坐薬または直腸用カプセル
である。
【０３７３】 局所投与用の組成物は、例えばクリーム、ローション、洗眼薬、うがい薬、点
鼻薬またはエアゾールでよい。
【０３７４】 ヒトの治療において、本発明の化合物は、精神分裂病、不安障害、鬱、癲癇、
神経変性、小脳および旧小脳障害、認知障害、頭部外傷、パニック発作、末梢ニ
ューロパシー、緑内障、偏頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチン
トン舞踏病、レイノー症候群、振顫、強迫性障害、老年痴呆を含む精神病、胸腺
障害、トウレット症候群、遅発性ジスキネジー、双極性障害、癌、薬剤により誘
発される運動障害、ジストニー、内毒素ショック、出血性ショック、低血圧病、
不眠症、免疫疾患、多発性硬化症、嘔吐、喘息、食欲障害（過食、食欲不振）、
肥満症、記憶障害、慢性処置およびアルコールあるいは鎮痛剤または麻薬および
非麻薬的薬剤の鎮痛効果の増強剤としての薬剤乱用（例えばオピオイド、バルビ
ツール、大麻、コカイン、アンフェタミン、フェンシクライド、幻覚薬、ベンゾ
ジアゼピン）からの離脱の処置にまたは予防に、抗細菌、抗ウイルスおよび抗寄
生体剤として特に有用である。
【０３７５】 用量は所望する効果、処置の期間および使用する投与の経路に依存する；用量
は一般に、経口では１mgから250mgの活性物質の範囲の単位製剤を用いて、成人
１日あたり５mgから1000mgの間である。
【０３７６】 一般に医師が、年齢、体重および処置する個体に対して具体的な他の因子に依
存して適切な投薬用量を決定する。
【０３７７】 以下の例は本発明の組成物を具体的に説明する：実施例Ａ 50mgの活性生成物の用量を含み、そして以下の組成を有するゼラチンカプセル
を、通例の技法に従い調製する： −式（I）の化合物 50mg −セルロース 18mg −ラクトース 55mg −コロイド状シリカ 1mg −カルボキシメチル澱粉ナトリウム 10mg −タルク 10mg −ステアリン酸マグネシウム 1mg実施例Ｂ 50mgの活性生成物の用量を含み、そして以下の組成を有する錠剤を、通例の技
法に従い調製する： −式（I）の化合物 50mg −ラクトース 104mg −セルロース 40mg −Polyvidone 10mg −カルボキシメチル澱粉ナトリウム 22mg −タルク 10mg −ステアリン酸マグネシウム 2mg ーコロイド状シリカ 2mg −ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、酸化チタン（72-3.5-24.5)の混合
物で245mgを含有する１つの仕上げたフィルムコート錠剤とする実施例Ｃ 10mgの活性生成物の用量を含み、そして以下の組成を有する注入可能な溶液を
調製する： −式（I）の化合物 10mg −安息香酸 80mg −ベンジルアルコール 0.06ml −安息香酸ナトリウム 80mg −エタノール、95％ 0.4ml −水酸化ナトリウム 24mg −プロピレングリコール 1.6mg ー水 合わせて４mlとする
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/5355 31/5355 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 3/04 3/04 9/00 9/00 9/02 9/02 11/06 11/06 21/00 21/00 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 27/06 27/06 31/04 31/04 31/12 31/12 35/00 35/00 37/00 37/00 37/02 37/02 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/10 401/10 401/12 401/12 403/10 403/10 403/12 403/12 405/12 405/12 409/06 409/06 409/14 409/14 417/06 417/06 417/10 417/10 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，ＧＤ， ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 アシヤール，ダニエル フランス・エフ−94320テイエ・リユアド リヤンテシエ26 (72)発明者 ブーシヤール，エルベ フランス・エフ−94320テイエ・アレード ラプレボテ７ (72)発明者 ブーケレル，ジヤン フランス・エフ−93700ドランシ・リユデ レマンシパシヨン40 (72)発明者 カペ，マルク フランス・エフ−91170ビリ−シヤテイヨ ン・アレーデアベイユ27 (72)発明者 グリソニ，セルジユ フランス・エフ−94600シヨワシルロワ・ リユバブーフ17 (72)発明者 マルロン，ジヤン−リユク フランス・エフ−91460マルクーシ・アレ ールノワール２ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 BB06 BB07 CC03 CC10 CC12 CC25 CC34 CC54 CC62 CC64 CC73 CC92 DD02 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC03 BC07 BC17 BC21 BC38 BC50 BC73 BC82 BC88 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA20 ZA22 ZA33 ZA36 ZA39 ZA59 ZA69 ZA70 ZA71 ZB05 ZB08 ZB13 ZB35

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 式中、 Ｒは、鎖 【化２】 を表し、 Ｒ1は、メチルまたはエチル基を表し、 Ｒ2は、フェニル、ナフチルまたはインデニルから選択される芳香族（これら
    の芳香族は非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CO-alk
    、ヒドロキシル、-COOR5、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル
    スルファニル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、-NR6R7、-CO-NH-NR6R7、-N(alk
    )COOR8、シアノ、-CONHR9、-CO-NR16R17、アルキルスルファニル、ヒドロキシア
    ルキル、-O-alk-NR12R13もしくはアルキルチオアルキルの１以上で置換されてい
    る）、あるいはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサ
    ゾリル、クロマニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾチエニル
    、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピリジル、キノ
    リル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、チ
    アゾリルまたはチエニル環から選択されるヘテロ芳香族（これらのヘテロ芳香族
    は非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、-COOR5、トリフル
    オロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ、ニトロ
    、-NR6R7、-CO-NH-NR6R7、シアノ、-CONHR9、アルキルスルファニル、ヒドロキ
    シアルキルもしくはアルキルチオアルキルで置換されることが可能である）のい
    ずれかを表し、 Ｒ3およびＲ4は同一もしくは異なり、フェニル、ナフチルまたはインデニルか
    ら選択される芳香族（これらの芳香族は非置換であるか、またはハロゲン、アル
    キル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオ
    ロメトキシ、-CO-alk，シアノ、-COOR5、-CONR10R11、-CO-NH-R6R7、アルキルス
    ルファニル、ヒドロキシアルキル、-alk-NR6R7またはアルキルチオアルキルの１
    以上で置換されている）；あるいはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチ
    エニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、2,3-ジヒ
    ドロベンゾチエニル、フリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、キノ
    リル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルまたはチエニル環から選
    択されるヘテロ芳香族（これらのヘテロ芳香族は非置換であるか、またはハロゲ
    ン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
    メトキシ、シアノ、-COOR5、-CO-NH-NR6R7、-CONR10R11、alk-NR6R7、アルキル
    スルファニル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルチオアルキルで置換されてい
    る）のいずれかを表し； Ｒ5は、１個以上のハロゲン原子により場合によっては置換されてもよいアル
    キルまたはフェニルであり、 Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、水素原子またはアルキル、-COOalk、シ
    クロアルキル、アルキルシクロアルキル、alk-O-alkもしくはヒドロキシアルキ
    ル基を表すか、あるいはＲ6およびＲ7はそれらが結合している窒素原子と一緒に
    、酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し、そ
    してアルキル、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、CS-NHalk、-CO-alk-NR14R15、オ
    キソ、ヒドロキシアルキル、alk-O-alkまたは-CO-NH2基の１以上により場合によ
    り置換されてもよい3-ないし10-員の飽和もしくは不飽和単-もしくは二環式複素
    環を形成し、 Ｒ8は、アルキル基を表し、 Ｒ9は、水素原子またはアルキル基、あるいはジアルキルアミノ、フェニル、
    シクロアルキル（場合により-COOalkにより置換されてもよい）または酸素、硫
    黄および窒素から選択される１個以上のヘテロ原子を場合により含有し、そして
    １以上のアルキル基により場合により置換されてもよい3-ないし10-員の飽和も
    しくは不飽和単-もしくは二環式複素環により置換されたアルキル基を表し、
    Ｒ10およびＲ11は同一もしくは異なり、水素原子またはアルキル基を表すか、あ
    るいはＲ10およびＲ11はそれらが結合している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄お
    よび窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し、そしてアルキル基
    により場合により置換されてもよい3-ないし10-員の飽和単-もしくは二環式複素
    環を形成し、 Ｒ12およびＲ13は同一もしくは異なり、水素原子またはアルキルまたはシクロ
    アルキル基を表すか、あるいはＲ12およびＲ13はそれらが結合している窒素原子
    と一緒に、酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含
    有し、そしてアルキル、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、CS-NHalkまたは-CO-alk-
    NR14R15基または酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含有する3-
    ないし10-員の飽和単-もしくは二環式複素環により場合により置換されてもよい
    3-ないし10-員の飽和単-もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ14およびＲ15は同一または異なり、水素原子またはアルキルまたは-COOalk
    基を表し、 Ｒ16およびＲ17はそれらが結合している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄および
    窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含有する3-ないし10-員の飽和
    単-もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ'は、水素原子または-CO-alk基を表し、 alkは、アルキルまたはアルキレン基を表し、 アルキルおよびアルキレン基および部分ならびにアルコキシ基および部分は、
    直鎖もしくは分枝鎖状であり、そして１〜６個の炭素原子を含むと理解される、
    の化合物、それらの光学異性体およびそれらの無機もしくは有機酸との塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ6およびＲ7がそれらが結合している窒素原子と一緒に、3-
    ないし10-員の飽和もしくは不飽和単-または二環式複素環を形成する時、この複
    素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル
    、イミダゾリル、チオモルホリニルまたはフリル環であり、これらの環はアルキ
    ル、ヒドロキシアルキル、-alk-O-alk-、-CONH2、-COalk、-COOalk、オキソ、-C
    SNHalk、-CONHalkまたは-CO-alk-NR14R15により場合によっては置換されてもよ
    く、ここで、alk、Ｒ14およびＲ15は請求項１に記載する意味と同じ意味を有す
    る、請求項１に記載の式（I）の化合物、それらの光学異性体およびそれらの無
    機もしくは有機酸との塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ10およびＲ11がそれらが結合している窒素原子と一緒に、
    3-ないし10-員の飽和単-または二環式複素環を形成する時、この複素環がアゼチ
    ジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニルまたはチオモ
    ルホリニル環であり、これらの環はアルキルにより場合によっては置換されても
    よい、請求項１および２のいずれかに記載の式（I）の化合物、それらの光学異
    性体およびそれらの無機もしくは有機酸との塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ12およびＲ13がそれらが結合している窒素原子と一緒に、
    3-ないし10-員の飽和単-または二環式複素環を形成する時、この複素環がアゼチ
    ジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニルまたはチオモ
    ルホリニル環であり、これらの環はアルキル、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、CS
    -NHalkまたは-CO-alk-NR14R15基、あるいは酸素、硫黄および窒素から選択され
    るヘテロ原子を含有する3-ないし10-員の飽和単-または二環式複素環、そして特
    にチオモルホリニル基により場合によっては置換されてもよく、alk、Ｒ14およ
    びＲ15は請求項１に記載する意味と同じ意味を有する、請求項１ないし３のいず
    れか１項に記載の式（I）の化合物、それらの光学異性体およびそれらの無機も
    しくは有機酸との塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ16およびＲ17がそれらが結合している窒素原子と一緒に、
    3-ないし10-員の飽和単-または二環式複素環を形成する時、この複素環が好まし
    くはピペリジル環である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（I）の化
    合物、それらの光学異性体およびそれらの無機もしくは有機酸との塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ9が、酸素、硫黄および窒素から選択される１個以上のヘ
    テロ原子を場合によっては含有する3-ないし10-員の飽和もしくは不飽和単-また
    は二環式複素環により置換されたアルキル基を表す時、この複素環がピロリジニ
    ル、テトラヒドロフリル、モルホリニルまたはピロリル環であり、これらの環は
    場合により１個以上のアルキル基により置換されてもよい請求項１ないし５のい
    ずれか１項に記載の式（I）の化合物、それらの光学異性体およびそれらの無機
    もしくは有機酸との塩。
  7. 【請求項７】 Ｒが、鎖（Ａ）または（Ｂ）を表し、 Ｒ'が、水素原子または-COalk基を表し、 Ｒ1が、メチルまたはエチル基を表し、 Ｒ2が、フェニルおよびナフチルから選択される芳香族（これらの芳香族は非
    置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、-COOR5 、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキ
    シ、-NR6R7、-CO-NH-NR6R7、シアノ、-CONHR9、アルキルスルファニル、ヒドロ
    キシアルキル、ニトロ、-CO-NR16R17、-O-alkNR12R13もしくはアルキルチオアル
    キルの１以上で置換されている）、あるいはイソキノリル、ピリジル、キノリル
    、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリルおよびチ
    エニルから選択されるヘテロ芳香族（これらのヘテロ芳香族は非置換であるか、
    またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、-COOR5、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ、-NR6R7、-CO-NH-NR6R7、シ
    アノ、-CONHR9、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキル、ニトロもしくは
    アルキルチオアルキルで置換されている）のいずれかを表し、 Ｒ3およびＲ4が同一もしくは異なり、フェニルまたはナフチルから選択される
    芳香族（これらの芳香族は非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコ
    キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-CONR10R11、-alk-NR6R7、
    ヒドロキシアルキル、ホルミルもしくは-COOR5の１以上で置換されている）、あ
    るいはチアゾリルまたはチエニル環から選択されるヘテロ芳香族（これらのヘテ
    ロ芳香族は非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CONR10R 11 、alk-NR6R7、ヒドロキシアルキルまたは-COOR5で置換されている）のいずれ
    かを表し、 Ｒ5が、１個以上のハロゲンにより場合によっては置換されてもよいアルキル
    またはフェニルであり、 Ｒ6およびＲ7が同一もしくは異なり、水素原子またはアルキル、-COOalk、シ
    クロアルキル、アルキルシクロアルキル、alk-O-alkもしくはヒドロキシアルキ
    ル基を表すか、あるいはＲ6およびＲ7はそれらが結合している窒素原子と一緒に
    、酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し、そ
    してアルキル、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、CS-NHalk、-CO-alk-NR14R15、オ
    キソ、ヒドロキシアルキル、alk-O-alkまたは-CO-NH2基の１以上により場合によ
    り置換されてもよい3-ないし10-員の飽和もしくは不飽和単-もしくは二環式複素
    環を形成し、 Ｒ9が、水素原子またはアルキル基、あるいはジアルキルアミノ、フェニル、
    シクロアルキル（場合により-COOalkにより置換されてもよい）または酸素、硫
    黄および窒素から選択される１個以上のヘテロ原子を場合により含有し、そして
    １以上のアルキル基により場合により置換されてもよい3-ないし10-員の飽和も
    しくは不飽和単-もしくは二環式複素環により置換されたアルキル基を表し、 Ｒ10およびＲ11が同一もしくは異なり、水素原子またはアルキル基を表すか、
    あるいはＲ10およびＲ11がそれらが結合している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄
    および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含有し、そしてアルキル
    基により場合により置換されてもよい3-ないし10-員の飽和単-もしくは二環式複
    素環を形成し、 Ｒ12およびＲ13が同一もしくは異なり、水素原子またはアルキルまたはシクロ
    アルキル基を表すか、あるいはＲ12およびＲ13がそれらが結合している窒素原子
    と一緒に、酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含
    有し、そしてアルキル、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、CS-NHalkまたは-CO-alk-
    NR14R15基または酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含有する3-
    ないし10-員の飽和単-もしくは二環式複素環により場合により置換されてもよい
    3-ないし10-員の飽和単-もしくは二-環式複素環を形成し、 Ｒ14およびＲ15が同一または異なり、水素原子またはアルキルまたは-COOalk
    基を表し、 Ｒ16およびＲ17がそれらが結合している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄および
    窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含有する3-ないし10-員の飽和
    単-もしくは二環式複素環を形成し、 alkが、アルキルまたはアルキレン基を表し、 アルキルおよびアルキレン基および部分ならびにアルコキシ基および部分は、
    直鎖もしくは分枝鎖状であり、そして１〜６個の炭素原子を含むと理解される、
    請求項１に記載の式（I）の化合物、それらの光学異性体およびそれらの無機も
    しくは有機酸との塩。
  8. 【請求項８】 Ｒが、鎖（Ａ）または（Ｂ）を表し、 Ｒ'が、水素原子または基-COalkを表し、 Ｒ1が、メチルまたはエチル基を表し、 Ｒ2が、 ナフチル、 フェニル フェニル｛ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、-COOR5（ここで
    、Ｒ5は幾つかのハロゲンにより場合により置換されてもよいアルキルまたはフ
    ェニル基を表す）、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、ト
    リフルオロメトキシ、-NR6R7［ここで、Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、水
    素原子またはアルキルまたは-COOalk基を表すか、あるいはＲ6およびＲ7はそれ
    らが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル
    またはピペラジニル（アルキル、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、CS-NHalkもしく
    は-CO-alk-NR14R15基の１以上により置換されている）から選択される複素環を
    形成し、式中、Ｒ14およびＲ15は同一または異なり、水素原子またはアルキル基
    を表す］、-CO-NH-NR6R7（Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、水素原子または
    アルキル基を表すか、あるいはＲ6およびＲ7はそれらが結合している窒素原子と
    一緒に、１以上のアルキル基により置換されているピペリジル、ピロリル、ピペ
    ラジニルまたはピペラジルから選択される複素環を形成する）、シアノ、-CONHR 9 ［式中、Ｒ9は水素原子またはアルキル基またはアルキル基（ジアルキルアミノ
    、フェニル、シクロアルキル（場合により-COOalkにより置換されてもよい）ま
    たはピロリジニル（場合によりアルキルにより置換されてもよい）、テトラヒド
    ロフリルもしくはモルホリニルから選択される複素環により置換されている）を
    表す］、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-CO-NR16R17、
    （ここで、Ｒ16およびＲ17は、それらが結合している窒素原子と一緒にピペリジ
    ル環を形成する）、-O-alkNR12R13（ここで、Ｒ12およびＲ13はそれらが結合し
    ている窒素原子と一緒にモルホリノ環を形成する）またはアルキルチオアルキル
    の１以上により置換されている｝、 から選択される芳香族、あるいは イソキノリル、 ピリジル、 キノリル、 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、 1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、 チエニル、あるいは チエニル［-COOR5（ここで、Ｒ5はアルキル基を表す）または-CONHR9（ここで
    、Ｒ9はアルキル基を表す）により置換されている］、 から選択されるヘテロ芳香族のいずれかを表し、 Ｒ3およびＲ4が同一もしくは異なり、 フェニルあるいは フェニル｛ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフル
    オロメトキシ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、-COOR5（ここで、Ｒ5はアルキ
    ル基を表す）、-CONR10R11（ここで、Ｒ10およびＲ11は同一もしくは異なり、水
    素原子またはアルキル基を表す）、-alk-NR6R7［ここで、Ｒ6およびＲ7は同一も
    しくは異なり、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、alk-O-alkまたはヒ
    ドロキシアルキル基を表すか、あるいはＲ6およびＲ7はそれらが結合している窒
    素原子と一緒に、ピペリジル（アルキルまたはオキソにより場合により置換され
    ていよい）、ピロリジニル（アルキル、ヒドロキシアルキル、alk-O-alkまたは-
    CO-NH2により場合により置換されてもよい）、オキソ、アルキル、ヒドロキシア
    ルキル、-COOR5（ここで、Ｒ5はアルキル基である）により場合により置換され
    てもよいチオモルホリニル、モルホリニル、ピロリル、ピペラジニルから選択さ
    れる複素環を形成する］の１以上により置換されている｝、 から選択される芳香族、あるいは チアゾリルまたは チエニル、 から選択されるヘテロ芳香族のいずれかを表し、 alkはアルキルまたはアルキレン基を表し、 アルキルおよびアルキレン基および部分ならびにアルコキシ基および部分は、
    直鎖もしくは分枝鎖状であり、そして１〜６個の炭素原子を含むと理解される、
    請求項1に記載の式（I）の化合物、それらの光学異性体およびそれらの無機もし
    くは有機酸との塩。
  9. 【請求項９】 1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレ
    ン]-アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-メチルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチ
    ジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-クロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
    チジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3,5-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
    アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(2,5-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
    アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(2,3-ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
    アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]ア
    ゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン
    ]-アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-ブロモフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
    チジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-ヨードフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
    チジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(3-トリフルオロメトキシフェニル)
    メチレン]アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-メチルスルホニル)(3-トリフルオロメチルフェニル)
    メチレン]アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル](メチルスル
    ホニル)メチレン}アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3,5-ジブロモフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
    アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-メトキシカルボニルフェニル)(メチルスルホニル)メ
    チレン]アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
    チジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-カルバモイルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン
    ]アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(メチルスルホニル)(ナフチ-1-イル)(メチルスルホニル
    )メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルス
    ルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-メトキシフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチル
    スルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-メチルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルス
    ルホニル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]-1-[(4-メト
    キシフェニル)(フェニル)メチル]アゼチジン、 (R)-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]-1-[(4-メト
    キシフェニル)(フェニル)メチル)]アゼチジン、 (S)-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]-1-[(4-メト
    キシフェニル)(フェニル)メチル)]アゼチジン、 1-[ビス(4-トリフルオロメトキシフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェ
    ニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニ
    ル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フ
    ェニル](メチルスルホニルメチレン}アゼチジン、 (RS)-1-[(4-クロロフェニル)(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフル
    オロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-[(4-クロロフェニル)(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフル
    オロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-[(4-クロロフェニル)(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフル
    オロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,
    5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5
    -ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5
    -ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(ピロリジルメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,
    5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(ピロリジルメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5
    -ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(ピロリジルメチル)フェニル]メチル}-3-[(3,5
    -ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イルメチル)フェ
    ニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
    チジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イルメチル)フェ
    ニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
    チジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イルメチル)フェ
    ニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
    チジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(チオモルホリン-4-イルメチル)フェニル]メ
    チル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(チオモルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチ
    ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(チオモルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチ
    ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(N-エチル-N-シクロヘキシルアミノメチル)フ
    ェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]ア
    ゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(N-エチル-N-シクロヘキシルアミノメチル)フ
    ェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]ア
    ゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(N-エチル-N-シクロヘキシルアミノメチル)フ
    ェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]ア
    ゼチジン、 1-{{(RS)-(4-クロロフェニル){4-[(4-エトキシカルボニルピペラジニル)メチ
    ル]フェニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレ
    ン]アゼチジン、 1-{{(R)-(4-クロロフェニル){4-[(4-エトキシカルボニルピペラジニル)メチル
    ]フェニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン
    ]アゼチジン、 1-{{(S)-(4-クロロフェニル){4-[(4-エトキシカルボニルピペラジニル)メチル
    ]フェニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン
    ]アゼチジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(N-シクロプロピル-N-プロピル-アミノメチル
    )フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
    アゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(N-シクロプロピル-N-プロピル-アミノメチル)
    フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
    アゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(N-シクロプロピル-N-プロピル-アミノメチル)
    フェニル]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]
    アゼチジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル]メチ
    ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル]メチ
    ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル]メチ
    ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{{(RS)-(4-クロロフェニル){4-[ビス-(2-メトキシエチル)アミノメチル]フ
    ェニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]ア
    ゼチジン、 1-{{(R)-(4-クロロフェニル){4-[ビス-(2-メトキシエチル)アミノメチル]フェ
    ニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
    チジン、 1-{{(S)-(4-クロロフェニル){4-[ビス-(2-メトキシエチル)アミノメチル]フェ
    ニル}メチル}}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼ
    チジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(ジ-n-プロピルアミノメチル)フェニル]メチ
    ル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(ジ-n-プロピルアミノメチル)フェニル]メチル
    }-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(ジ-n-プロピルアミノメチル)フェニル]メチル
    }-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル]メチル}
    -3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル]メチル}-
    3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル]メチル}-
    3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル
    ]メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジ
    ン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]
    メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
    、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]
    メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
    、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチル}
    -3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチル}-
    3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチル}-
    3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル}-3-
    [(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル}-3-[
    (3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル}-3-[
    (3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(ピペラジン-2-オン-4-イルメチル)フェニル]
    メチル}-3-[3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
    、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(ピペラジン-2-オン-4-イルメチル)フェニル]
    メチル}-3-[3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
    、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(ピペラジン-2-オン-4-イルメチル)フェニル]
    メチル}-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
    、 1-{(RS)-(4-クロロフェニル)[4-(イミダゾリ-1-イルメチル)フェニル]メチル}
    -3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(R)-(4-クロロフェニル)[4-(イミダゾリ-1-イルメチル)フェニル]メチル}-
    3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-{(S)-(4-クロロフェニル)[4-(イミダゾリ-1-イルメチル)フェニル]メチル}-
    3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル
    }-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}
    -3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}
    -3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(N-エチルカルバモイル)フェニル]メチル}-3-
    [(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(N-エチルカルバモイル)フェニル]メチル}-3-[
    (3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-{(4-クロロフェニル)[4-(N-エチルカルバモイル)フェニル]メチル}-3-[
    (3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-1-[(4-カルバモイルフェニル)(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフ
    ルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-[(4-カルバモイルフェニル)(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフ
    ルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-[(4-カルバモイルフェニル)(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフ
    ルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジクロロフェニル)(メチルスル
    ホニル)メチレン]アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-メチルスルファニルフェニル)(メチルスルホニル)メ
    チレン]アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(3-メチルスルファニルメチル)フェニル)](メチルスル
    ホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-シアノフェニル)(メチルスルホニ
    ル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-カルバモイルフェニル)(メチルス
    ルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-メトキシフェニル)(メチルスルホ
    ニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-ヒドロキシフェニル)(メチルスル
    ホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(3-ピロリジニル
    フェニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-ヒドロキシメチルフェニル)(メチ
    ルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]3-{(メチルスルホニル)[3-(N-ピペリジル
    カルバモイル)フェニル]メチレン}アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(3-トリフルオロ
    メチルスルファニルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチル
    スルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(2-フルオロフェニル)メチル]-3-[3,5-ジフルオロフェニル)(メチルス
    ルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(3-フルオロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチル
    スルホニル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-1-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メチル]-3-[(メチルスルホニ
    ル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メチル]-3-[(メチルスルホニル
    )(フェニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メチル]-3-[(メチルスルホニル
    )(フェニル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフ
    ェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェ
    ニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-[(4-クロロフェニル)(チエン-2-イル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェ
    ニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-ベンズヒドリル-3-[(エチルスルホニル)フェニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{{3-[N-(4-メチルピペラジニル)カルバ
    モイル]フェニル}(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-{[3-(2,2-ジメチルカルボヒドラジド)
    フェニル](メチルスルホニル)メチレン}アゼチジン、 1-[ビス(チエン-2-イル)メチル]-3-[3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスルホ
    ニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(p-トリル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼ
    チジン、 1-[(4-クロロフェニル)(4-ヒドロキシメチルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフ
    ルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-メチルアミノフェニル)(メチルス
    ルホニル)メチレン}アゼチジン、 (RS)-1-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロ
    フェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (R)-1-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフ
    ェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 (S)-1-[(4-クロロフェニル)(チアゾリ-2-イル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフ
    ェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(2-メトキシカル
    ボニルチエン-5-イル)メチレン]アゼチジン、 (RS)-1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニ
    ル)(2-メトキシカルボニルチエン-5-イル)メチル]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(2-イソブチル-アミノカルボニルチエ
    ン-5-イル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3-メトキシカルボニルフェニル)(メ
    チルスルホニル)メチル-(RS)-アゼチジン-3-オール、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(ピリジン-4-イル
    )メチル-(RS)-アゼチジン-3-オール、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(メチルスルホニル)(ピリジン-3-イル
    )メチル-(RS)-アゼチジン-3-オール、 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
    ニルメチル)-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
    ニルメチル)-N-(3-ジメチルアミノプロピル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
    ニルメチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
    ニルメチル)-N-(2-ジメチルアミノ-1-メチルエチル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
    ニルメチル)-N-ピペリジン-1-イルベンズアミド、 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
    ニルメチル)-N-イソブチルベンズアミド、 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
    ニルメチル)-N-(3-イミダゾリ-1-イルプロピル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスルホ
    ニルメチル)-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
    ホニルメチル)安息香酸 N'-メチルヒドラジド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
    ホニルメチル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
    ホニルメチル)-N-(1-エチルピロリジン-2-イルメチル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
    ホニルメチル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
    ホニルメチル)-N-シクロヘキシルメチルベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
    ホニルメチル)-N-シクロプロピルメチルベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
    ホニルメチル)-N-(2-メチルブチル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
    ホニルメチル)-N-(2-フェニルプロピル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
    ホニルメチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
    ホニルメチル)-N-(2,2-ジフェニルエチル)ベンズアミド、 3-({1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンスル
    ホニルメチル)-N-(2-エチルブチル)ベンズアミド、 4-{[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
    ルホニルメチル)ベンゾイルアミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸メチルエ
    ステル、 2-アミノ-1-{4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデ
    ン}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}エタノン、 (2-{4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタ
    ンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)カルバミン
    酸 tert-ブチルエステル、 1-{4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタン
    スルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2-メチルアミノエタノン、 (2-{4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタ
    ンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-N-メチル
    カルバミン酸 tert-ブチルエステル、 4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
    ルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボチオ酸 N-メチルアミド、 4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
    ルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸 N-メチルアミド、 4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
    ルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸 メチルエステル、 1-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
    ルホニルメチル)フェニル]-4-イソブチルピペラジン、 1-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
    ルホニルメチル)フェニル]-4-エチルピペラジン、 4-アセチル 1-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデ
    ン}メタンスルホニルメチル)フェニル]ピペラジン、 1-{4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタン
    スルホニルメチル)フェニル]-ピペラジン-1-イル}-2-ジメチルアミノエタノン、 1-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
    ルホニルメチル)フェニル]ピペラジン、 4-[3-({1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]アゼチジン-3-イリデン}メタンス
    ルホニルメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、 1-[ビス(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニ
    ル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、 3-アセトキシ-1-[ビス(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフ
    ルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル(RS)アゼチジン、 (RS)-4-[4-((4-クロロフェニル){3-[(3,5-ジフルオロフェニル)メタンスルホ
    ニルメチレン]アゼチジン-1-イル}メチル)ベンジル]モルホリン、 4-(4-{3-[(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イリデン)メタンスルホニルメチル
    ]フェノキシ}ブチル)モルホリン、 4-(4-{3-[(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イリデン)メタンスルホニルメチル
    ]フェノキシ}プロピル)モルホリン、 から選択される化合物、それらの光学異性体およびそれらの無機もしくは有機酸
    との塩。
  10. 【請求項１０】 以下の化合物： 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスル
    ホニル)メチレン]アゼチジン、 1-[ビス(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチルスル
    ホニル)メチル-(RS)]アゼチジン-3-オール、 3-アセトキシ-1-[ビス-(4-クロロフェニル)メチル]-3-[(3,5-ジフルオロフェニ
    ル)(メチルスルホニル)メチル)メチルスルホニルメチル-(RS)]アゼチジン-3-オ
    ール、それらの光学異性体およびそれらの無機もしくは有機酸との塩。
  11. 【請求項１１】 Ｒが式（Ａ）の鎖を表す請求項１に記載の式（I）の化合
    物の製造法であって、対応する式（１ａ）： 【化３】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１と同じ意味を有し、そしてＲ"はヒ
    ドロキシル、メタンスルホニルオキシまたはアセチルオキシ基を表す、 の化合物を脱水し、生成物を単離し、そして場合により無機または有機酸との塩
    に転換することを特徴とする上記方法。
  12. 【請求項１２】 ＲはＲ'が水素原子である鎖（Ｂ）を表す請求項１に記載
    の式（I）の化合物の製造法であって、Ｒ1およびＲ2が請求項１と同じ意味を有
    する誘導体R1SO2CH2R2（II）を、式： 【化４】 式中、Ｒ3およびＲ4は請求項１と同じ意味を有する、 のアゼチジノンと反応させ、生成物を単離し、そして場合により無機または有機
    酸との塩に転換することを特徴とする上記方法。
  13. 【請求項１３】 ＲはＲ'が水素原子である鎖（Ｂ）を表す請求項１に記載
    の式（I）の化合物の製造法であって、Ｒ3およびＲ4が請求項１と同じ意味を有
    する誘導体R3CH(Br)R4を、式： 【化５】 式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１と同じ意味を有する、 の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合により無機または有機酸との
    塩に転換することを特徴とする上記方法。
  14. 【請求項１４】 ＲはＲ'が-CO-alk基である鎖（Ｂ）である請求項１に記載
    の式（I）の化合物の製造法であって、Halが水素原子を表し、そしてalkが１〜
    ６個の炭素原子を含有する直鎖-もしくは分枝鎖-アルキル基を表すハライドHal-
    C0-alkを、ＲはＲ'が水素原子である（Ｂ）鎖である対応する式（I）の化合物と
    反応させ、生成物を単離し、そして場合により無機または有機酸との塩に転換す
    ることを特徴とする上記方法。
  15. 【請求項１５】 Ｒ2が-NR6R7（ここで、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子
    を表す）により置換された芳香族またはヘテロ芳香族を表す請求項１に記載の式
    （I）の化合物の製造法であって、Ｒ2がニトロによリ置換された芳香族またはヘ
    テロ芳香族を表す対応する式（I）の化合物を還元し、生成物を単離し、そして
    場合により無機または有機酸との塩に転換することを特徴とする上記方法。
  16. 【請求項１６】 Ｒ2が-CONHR9により置換された芳香族またはヘテロ芳香族
    を表すか、またはＲ3かつ／またはＲ4が-CONR10R11により置換された芳香族また
    はヘテロ芳香族を表す請求項１に記載の式（I）の化合物の製造法であって、Ｒ2 かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4が-COOR5（ここで、Ｒ5は場合によりハロゲン
    により置換されてもよいアルキルまたはフェニルである）により置換されてもよ
    い芳香族またはヘテロ芳香族を表す対応する式（I）の化合物を、それぞれアミ
    ンH2NR9またはHNR10R11（ここで、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は請求項１と同じ意味を
    有する）と反応させ、生成物を単離し、そして場合により無機または有機酸との
    塩に転換することを特徴とする上記方法。
  17. 【請求項１７】 Ｒ2がヒドロキシルにより置換された芳香族を表し、かつ
    ／またはＲ3かつ／またはＲ4がヒドロキシルにより置換された芳香族またはヘテ
    ロ芳香族を表す請求項１に記載の式（I）の化合物の製造法であって、Ｒ2がアル
    コキシにより置換された芳香族を表し、かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4がアル
    コキシにより置換された芳香族またはヘテロ芳香族を表す対応する式（I）の化
    合物を加水分解し、生成物を単離し、そして場合により無機または有機酸との塩
    に転換することを特徴とする上記方法。
  18. 【請求項１８】 Ｒ2が-NR6R7（ここで、Ｒ6はアルキル基を表し、そしてＲ 7 は水素原子を表す）により置換された芳香族を表す請求項１に記載の式（I）の
    化合物の製造法であって、Ｒ2が-N(alk)COOR8（ここで、Ｒ8はtert-ブチル基を
    表す）により置換された芳香族を表す対応する式（I）の化合物を脱保護し、生
    成物を単離し、そして場合により無機または有機酸との塩に転換することを特徴
    とする上記方法。
  19. 【請求項１９】 Ｒ2かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4が-COOR5により置換
    された芳香族またはヘテロ芳香族を表す請求項１に記載の式（I）の化合物の製
    造法であって、式： 【化６】 式中、Ｒは鎖C=C(SO2R1)R'2またはC(OR')CH(SO2R1)R'2を表し、Ｒ1、Ｒ'2、Ｒ
    '3およびＲ'4は請求項１の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4と同じ意味を有するが
    、ただし置換基Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'4の少なくとも１つがカルボキシルにより置
    換された芳香族またはヘテロ芳香族を表す、 の誘導体を、式R5OH（式中、Ｒ5は１以上のハロゲンにより場合によっては置換
    されてもよいアルキルまたはフェニルである）の誘導体を使用してエステル化し
    、生成物を単離し、そして場合により無機または有機酸との塩に転換することを
    特徴とする上記方法。
  20. 【請求項２０】 Ｒ2かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4がアルキルチオアル
    キルより置換された芳香族またはヘテロ芳香族を表す請求項１に記載の式（I）
    の化合物の製造法であって、式： 【化７】 式中、Ｒは鎖C=C(SO2R1)R'2またはC(OR')CH(SO2R1)R'2を表し、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ' 2 、Ｒ'3およびＲ'4は請求項１の置換基Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4と同じ意味
    を有するが、ただし置換基Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'4の少なくとも１つがハロアルキ
    ルにより置換された芳香族またはヘテロ芳香族を表す、 の誘導体を、アルキルチオール酸ナトリウム（ここで、アルキル部分は直鎖また
    は分枝鎖であり、そして１〜６個の炭素原子を有する）と反応させ、生成物を単
    離し、そして場合により無機または有機酸との塩に転換することを特徴とする上
    記方法。
  21. 【請求項２１】 Ｒ2かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4がヒドロキシアルキ
    ル（ここで、アルキルは炭素原子を含む）により置換された芳香族を表す請求項
    １に記載の式（I）の化合物の製造法であって、置換基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少な
    くとも１つがホルミルにより置換された芳香族を表す式（I）の化合物を還元し
    、生成物を単離し、そして場合により無機または有機酸との塩に転換することを
    特徴とする上記方法。
  22. 【請求項２２】 Ｒ3かつ／またはＲ4が-alk-NR6R7（ここで、alkは炭素原
    子を含むアルキルである）により置換された芳香族を表す請求項１に記載の式（
    I）の化合物の製造法であって、置換基Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つがホルミ
    ルにより置換された芳香族を表す式（I）の化合物を、アミンHNR6R7（ここで、
    Ｒ6およびＲ7は式（I）と同じ意味を有する）と反応させ、生成物を単離し、そ
    して場合により無機または有機酸との塩に転換することを特徴とする上記方法。
  23. 【請求項２３】 Ｒ2が-CONHR9により置換された芳香族またはヘテロ芳香族
    を表し、かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4が-CO-NR10R11により置換された芳香
    族またはヘテロ芳香族を表す請求項１に記載の式（I）の化合物の製造法であっ
    て、式： 【化８】 式中、Ｒは鎖C=C(SO2R1)R'2またはC(OR')CH(SO2R1)R'2を表し、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ' 2 、Ｒ'3およびＲ'4は請求項１の置換基Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4と同じ意味
    を有するが、ただし置換基Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ'4の少なくとも１つがカルボキシ
    ルにより置換された芳香族またはヘテロ芳香族を表す、 の誘導体を、それぞれアミンH2NR9またはHNR10R11（ここで、Ｒ9、Ｒ10およびＲ 11 は式（I）と同じ意味を有する）と反応させ、生成物を単離し、そして場合に
    より無機または有機酸との塩に転換することを特徴とする上記方法。
  24. 【請求項２４】 Ｒ2かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4が-CO-NH-NR6R7によ
    り置換された芳香族またはヘテロ芳香族を表す請求項１に記載の式（I）の化合
    物の製造法であって、Ｒ2かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4が-COOR5により置換
    された芳香族またはヘテロ芳香族を表し、そしてＲ5は場合によりハロゲンによ
    り置換されてもよいアルキルまたはフェニルを表す対応する式（I）の化合物を
    、ヒドラジンH2N-NR6R7（ここで、Ｒ6およびＲ7は式（I）と同じ意味を有する）
    と反応させ、生成物を単離し、そして場合により無機または有機酸との塩に転換
    することを特徴とする上記方法。
  25. 【請求項２５】 Ｒ2が-CO-NHR9（ここで、Ｒ9は水素原子を表す）により置
    換された芳香族またはヘテロ芳香族を表し、かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4が
    -CO-NR10R11基（ここで、Ｒ10およびＲ11は水素原子である）により置換された
    芳香族またはヘテロ芳香族を表す請求項１に記載の式（I）の化合物の製造法で
    あって、Ｒ2かつ／またはＲ3かつ／またはＲ4がシアノにより置換された芳香族
    またはヘテロ芳香族を表す対応する式（I）の化合物を加水分解し、生成物を単
    離し、そして場合により無機または有機酸との塩に転換することを特徴とする上
    記方法。
  26. 【請求項２６】 Ｒ2が-O-alk-NR12R13により置換された芳香族を表す請求
    項１に記載の式（I）の化合物の製造法であって、式： 【化９】 式中、Ｒは鎖C=C(SO2R1)R'2またはC(OR')CH(SO2R1)R'2を表し、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ' 2 、Ｒ'3およびＲ'4は請求項１の置換基Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4と同じ意味
    を有するが、ただし置換基Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ'4の少なくとも１つが-O-alk-Hal（こ
    こで、alkは１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し、
    そしてHalはハロゲン原子を表す）により置換された芳香族を表す、 の誘導体を、アミンHNR12R13（ここで、Ｒ12、Ｒ13は請求項１と同じ意味を有す
    る）と反応させ、生成物を単離し、そして場合により無機または有機酸との塩に
    転換することを特徴とする上記方法。
  27. 【請求項２７】 Ｒ3かつ／またはＲ4が-alk-NR6R7により置換された芳香族
    を表す請求項１に記載の式（I）の化合物の製造法であって、式： 【化１０】 式中、Ｒは鎖C=C(SO2R1)R'2またはC(OR')CH(SO2R1)R'2を表し、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ' 2 、Ｒ'3およびＲ'4は請求項１の置換基Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4と同じ意味
    を有するが、ただし置換基Ｒ'3、Ｒ'4の少なくとも１つが-alk-Cl（ここで、alk
    は１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表す）により置換
    された芳香族を表す、 の誘導体を、アミンHNR6R7（ここで、Ｒ6、Ｒ7は請求項１と同じ意味を有する）
    と反応させ、生成物を単離し、そして場合により無機または有機酸との塩に転換
    することを特徴とする上記方法。
  28. 【請求項２８】 Ｒが鎖Ｂを表し、Ｒ'が水素原子を表し、そしてＲ3かつ／
    またはＲ4がヒドロキシアルキル（ここで、アルキル残基は１つの炭素原子を含
    む）により置換された芳香族を表す請求項１に記載の式（I）の化合物の製造法
    であって、水素化ジイソブチルアルミニウムを、Ｒが鎖Ｂを表し、Ｒ'が水素原
    子を表し、そしてＲ3かつ／またはＲ4が１以上の-COOR5基（ここで、Ｒ5はアル
    キル基である）により置換された芳香族を表す対応する式（I）の化合物と反応
    させ、生成物を単離し、そして場合により無機または有機酸との塩に転換するこ
    とを特徴とする上記方法。
  29. 【請求項２９】 Ｒ2が４位でアルキル基により置換された1-ピペラジニル
    環を表す-NR6R7により置換されたフェニル基を表す請求項１に記載の式（I）の
    化合物の製造法であって、Ｒ2が1-ピペラジニル環を表す基-NR6R7により置換さ
    れたフェニル基を表す対応する式（I）の化合物を、alk-CHO誘導体（ここで、al
    kは１〜５個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表す）と反応さ
    せ、生成物を単離し、そして場合により無機または有機酸との塩に転換すること
    を特徴とする上記方法。
  30. 【請求項３０】 Ｒ2が４位で-COOalk基により置換された1-ピペラジニル環
    を表す-NR6R7により置換されたフェニル基を表す請求項１に記載の式（I）の化
    合物の製造法であって、Ｒ2が1-ピペラジニル環を表す基-NR6R7により置換され
    たフェニル基を表す対応する式（I）の化合物を、式Hal-COOalk（式中、alkは１
    〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し、そしてHalはハ
    ロゲン原子を表す）の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合により無
    機または有機酸との塩に転換することを特徴とする上記方法。
  31. 【請求項３１】 Ｒ2が４位で-CO-NHalkまたは-CS-NHalk基により置換され
    た1-ピペラジニル環を表す-NR6R7により置換されたフェニル基を表す請求項１に
    記載の式（I）の化合物の製造法であって、Ｒ2が1-ピペラジニル環を表す-NR6R7 により置換されたフェニル基を表す対応する式（I）の化合物を、式Y=C=Nalk（
    式中、alkは１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し、
    そしてＹは硫黄または酸素原子を表す）の誘導体と反応させ、生成物を単離し、
    そして場合により無機または有機酸との塩に転換することを特徴とする上記方法
    。
  32. 【請求項３２】 Ｒ2が４位で-CO-alk-NR14R15基により置換された1-ピペラ
    ジニル環を表す基-NR6R7により置換されたフェニル基を表す請求項１に記載の式
    （I）の化合物の製造法であって、Ｒ2が1-ピペラジニル環を表す基-NR6R7により
    置換されたフェニル基を表す対応する式（I）の化合物を、式R15R14N-alk-COOH
    （式中、alkは１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し
    、そしてＲ14およびＲ15は請求項１と同じ意味を有する）の酸と反応させ、Ｒ14 が水素原子である化合物を得るために場合により続いてＲ14がtert-ブトキシカ
    ルボニル基である生成物を脱保護し、生成物を単離し、そして場合により無機ま
    たは有機酸との塩に転換することを特徴とする上記方法。
  33. 【請求項３３】 Ｒ2が４位で-CO-alk基（ここで、alkはメチル基を表す）
    により置換された1-ピペラジニル環を表す基-NR6R7により置換されたフェニル基
    を表す［欠落］請求項１に記載の式（I）の化合物の製造法であって、Ｒ2が1-ピ
    ペラジニル環を表す基-NR6R7により置換されたフェニル基を表す対応する式（I
    ）の化合物を、無水酢酸と反応させ、生成物を単離し、そして場合により無機ま
    たは有機酸との塩に転換することを特徴とする上記方法。
  34. 【請求項３４】 請求項１ないし１０の１項に記載の少なくとも１つの式（
    I）の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
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