CN1149191C - 氮杂环丁烷衍生物,它们的制备以及含有它们的药物 - Google Patents

氮杂环丁烷衍生物,它们的制备以及含有它们的药物 Download PDF

Info

Publication number
CN1149191C
CN1149191C CNB99810762XA CN99810762A CN1149191C CN 1149191 C CN1149191 C CN 1149191C CN B99810762X A CNB99810762X A CN B99810762XA CN 99810762 A CN99810762 A CN 99810762A CN 1149191 C CN1149191 C CN 1149191C
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
phenyl
azetidine
chloro
methylene radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB99810762XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1316991A (zh
Inventor
D
D·阿查德
H·布查德
J·布克里尔
M·卡佩特
S·格里索尼
J－L·马伦
S·米格纳尼
A·希丁格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Publication of CN1316991A publication Critical patent/CN1316991A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1149191C publication Critical patent/CN1149191C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中：R代表(A)或(B)链；R1是甲基或乙基；R2是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R3和R4，相同或不同，是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R′代表氢原子或-CO-alk，它们的旋光异构体、盐，它们的制备及含有它们的药物。

Description

氮杂环丁烷衍生物，它们的制备以及含有它们的药物
发明领域
本发明涉及下式氮杂环丁烷衍生物、它们的旋光异构体、它们的盐、它们的制备方法以及含有它们的药物：
Figure C9981076200191
发明简述
在式(I)中，
R代表下式的链：
或
Figure C9981076200193
R1代表甲基或乙基，
R2代表选自苯基、萘基或茚基的芳基，这些芳基不被取代或被一个或多个下述基团取代：卤素、烷基、烷氧基、-CO-alk、羟基、-COOR5、甲酰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、-NR6R7、-CO-NH-NR6R7、-N(alk)COOR8、氰基、-CONHR9、-CO-NR16R17、烷硫基、羟烷基、-O-alk-NR12R13或烷硫基烷基，或选自如下的杂芳基：苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并  唑基、苯并二氢吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异喹啉基、吡啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、噻唑基、噻吩基，这些杂芳基可以被下述基团取代或不取代：卤素、烷基、烷氧基、-COOR5、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、-NR6R7、-CO-NH-NR6R7、氰基、-CONHR9、烷硫基、羟烷基或烷硫基烷基，
R3和R4，相同或不同，它们代表选自苯基、萘基或茚基的芳基，这些芳基可被一个或多个下述基团取代或不取代：卤素、烷基、烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOR5、-CONR10R11、-CO-NH-NR6R7、烷硫基、羟烷基、-alk-NR6R7或烷硫基烷基；或选自如下的杂芳基：苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异喹啉基、吡咯基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻唑基、噻吩基，这些杂芳基可以被下述基团取代或不取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOR5、-CO-NH-NR6R7、-CONR10R11、-alk-NR6R7、烷硫基、羟烷基或烷硫基烷基，
R5是任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基或苯基，
R6和R7，相同或不同，它们代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基环烷基、-alk-O-alk、羟烷基，或R6和R7与它们结合的氮原子一起构成饱和或未饱和的含3-10个环原子的单环或双环的杂环，该杂环任选地含有选自氧、硫和氮的另一杂原子，还任选地被一个或多个下述基团取代：烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、-CO-alk-NR14R15、氧代、羟烷基、-alk-O-alk、-CO-NH2，
R8代表烷基，
R9代表氢原子或烷基或被二烷基氨基、苯基、环烷基(任选地被-COOalk取代)或含3-10个环原子的饱和或未饱和的单环或双环杂环取代的烷基，所述杂环任选地含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子并任选地被一个或多个烷基取代，
R10和R11，相同或不同，它们代表氢原子或烷基，或R10和R11与它们结合的氮原子一起构成含3-10个环原子的饱和的单环或双环杂环，该环任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子，还任选地被烷基取代，
R12和R13，相同或不同，它们代表氢原子或烷基、环烷基，或R12和R13与它们结合的氮原子一起构成含3-10个环原子的饱和的单环或双环杂环，该环任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子，还任选地被烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、-CO-alk-NR14R15、或含3-10个环原子并含有选自氧、硫和氮的杂原子的饱和的单环或双环杂环取代，
R14和R15，相同或不同，它们代表氢原子或烷基或-COOalk，
R16和R17与它们结合的氮原子一起构成含3-10个环原子的饱和的单环或双环杂环，该环任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子，
R′代表氢原子或-CO-alk，
alk代表烷基或亚烷基。
发明详述
在前面的定义和后面的定义中，除非另外说明，烷基和亚烷基或烷基和亚烷基部分、烷氧基和烷氧基部分是直链或支链的，含有1-6个碳原子。
在烷基中，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。在烷氧基中，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基。
卤素包括氯、氟、溴和碘。
R2和/或R3和/或R4各自代表取代的苯基时，它们优选地是一、二或三取代苯基。
R6和R7与它们结合的氮原子一起构成含3-10个环原子的饱和或未饱和的单环或双环杂环时，它们优选地是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、硫代吗啉基或呋喃基环，这些环任选地被烷基、羟烷基、-alkO-alk、-CONH2、COalk、-COOalk、氧代、-CSNHalk、-CONHalk或CO-alk-NR14R15取代，特别地，被甲基、乙基、丙基、异丁基、乙酰基、N，N-二甲氨基-甲基羰基、甲氧基羰基、甲基氨基甲酰基、甲基硫代氨基甲酰基、N-甲基氨基甲基羰基、N-甲基N-叔丁氧羰基氨基甲基羰基、氧代、-CSNHCH3、-CONHCH3取代。
R10和R11与它们结合的氮原子一起构成含3-10个环原子的饱和的单环或双环杂环时，它们优选地是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基，这些环任选地被烷基取代。
R12和R13与它们结合的氮原子一起构成含3-10个环原子的饱和的单环或双环杂环时，它们优选地是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基环，这些环任选地被烷基、COalk、-COOalk、-CONHalk、-CS-NHalk、CO-alk-NR14R15或构成含3-10个环原子并含有选自氧、硫和氮的杂原子的饱和的单环或双环杂环杂环取代，特别是被硫代吗啉基取代。
R16和R17与它们结合的氮原子一起构成含3-10个环原子的饱和的单环或双环杂环时，它们优选地是哌啶基环。
当R9代表被含3-10个环原子并任选地含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和或未饱和的单环或双环杂环取代的烷基时，该杂环优选地是吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基或吡咯基环，这些环任选地被一个或多个烷基取代。
式(I)化合物可以呈对映体、非对映异构体形式。这些旋光异构体及其混合物构成本发明的一部分。
通过相应的式(Ia)化合物脱水可以制备出R代表式(A)链的式(I)化合物：
Figure C9981076200221
式中R1、R2、R3和R4具有与式(I)相同的意义，而R″代表羟基、甲磺酰氧基或乙酰氧基。
采用本技术领域技术人员已知的能够使醇或其一种衍生物脱水的任何方法进行这种脱水，以便得到相应的烯烃。优选地，使用R″代表甲磺酰氧基或乙酰氧基的衍生物，这些衍生物制备方法如下：使用R″是羟基的相应衍生物，在如吡啶、四氢呋喃、二噁烷、含氯溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)之类的惰性溶剂中，在5-20℃温度下，用甲磺酰氯或乙酰氯作用，然后在0℃至反应介质沸点的温度下，用如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)、碱金属碳酸钠(例如碳酸钠或碳酸钾)的碱，如三烷基胺(例如三乙胺)、4-二甲基氨基吡啶、二氮杂-1，8-双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯之类的胺，进行处理。可以分离或不分离甲磺酰氧基或乙酰氧基化合物。
通过式R1SO2CH2R2(II)衍生物与下式氮杂丁烷酮作用可以制备出R代表(B)链、R′是氢原子的式(I)化合物，式(II)中R1和R2具有与式(I)中相同的意义：
式中R3和R4具有与式(I)中相同的意义。
一般地，在如醚(例如四氢呋喃)之类的惰性溶剂中，在如二异丙基氨基锂、叔丁醇钾或正丁基锂之类的强碱存在下，在-70℃至-15℃的温度下操作。
可以使用或套用在实施例中描述的方法得到式(II)衍生物。特别地，根据下述反应示意图操作：
在这些式中，Hal代表卤素原子，优选地是氯、溴或碘原子，R1和R2具有与式(I)中相同的意义。
一般地在如二甲基甲酰胺或1-4C脂族醇之类的惰性溶剂中，在20-30℃温度下进行反应(a)。
如M.HUDLICKY在“有机化学中的氧化作用”，ACSMonograph，186，252-263(1990)中描述的方法，采用能够氧化含硫衍生物而不涉及该分子其余部分的任何已知的方法进行反应(b)。例如，在如含氯溶剂(例如氯仿、二氯甲烷)之类的惰性溶剂中，在0-25℃温度下，通过有机过氧酸或这种过氧酸的盐(过氧羧酸或过氧磺酸，特别是过氧苯甲酸、3-氯过氧苯甲酸、4-硝基过氧苯甲酸、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧甲酸、单过氧苯二甲酸)，或无机过酸或这种酸的盐(例如高碘酸或过硫酸)的作用操作。还可以在如1-4C脂族醇(例如甲醇、乙醇)、水或这些溶剂的混合物之类的惰性溶剂中，在0-20℃温度下使用过氧化氢或高碘酸盐(例如高碘酸钠)。还可以在1-4C脂族醇(例如甲醇、乙醇)或水-醇混合物中，在四异丙醇钛存在下，使用叔丁基过氧化氢，或在1-4C脂族醇(例如甲醇、乙醇)中，在水、乙酸或硫酸存在下，在约20℃温度下，使用oxone(过氧硫酸氢钾)。
优选地，在如1-4C脂族醇(例如甲醇、乙醇)之类的惰性溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下进行反应(c)。
式(IV)衍生物是市售的或应用或套用实施例中描述的方法得到。特别地，在乙酸中，在约20℃温度下，使用如氢溴酸之类的卤化剂，或在如四氯甲烷之类的惰性溶剂中，在反应介质沸点温度下，在苯甲酰化过氧存在下，使用N-溴或N-氯琥珀亚酰亚胺，卤化相应的甲基化衍生物或醇。相应的甲基化衍生物或醇是市售的或可以使用BRINE G.A.及其同事在“杂环化学杂志”(J.Heterocyl.Chem.)，26，677(1989)和NAGARATHNAM D.，合成(Synthesis)，8，743(1992)中以及在实施例中描述的方法得到。
可以应用或套用KATRITZKY A.R.及其同事在“有机化学杂志”(J.Org.Chem.)，61，5453(1996)和实施例中描述的方法得到式(III)氮杂环丁酮。一般根据下述反应示意图操作：
在这些式中，R3和R4具有与式(I)中相同的意义，X代表氯原子或溴原子。
在步骤A中，优选地，在如1-4C脂族醇(例如乙醇、甲醇)之类惰性溶剂中，任选地在碱金属氢氧化物存在下，在反应介质沸点的温度下进行操作。
在步骤B中，一般地在四氢呋喃中，在反应介质沸点的温度下，用氢化锂铝进行反应。
在步骤C中，优选地，在如1-4C脂族醇(例如乙醇、甲醇)之类惰性溶剂中，在碳酸氢钠存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下操作。
在步骤D中，优选地在DMSO中，在约20℃温度下，使用三氧化硫-吡啶配合物，或在草酰氯和三乙胺存在下，在-70℃至-50℃温度下使用二甲基亚砜进行氧化。
在步骤E中，根据GRISAR M.及其同事在J.Med.Chem.，885(1973)中描述的方法操作。生成了溴化衍生物的含镁化合物，然后在如乙醚之类的醚中，在0℃至反应介质沸点的温度下与腈反应。在用醇水解之后，中间体亚胺在0℃至反应介质沸点的温度下用硼氢化钠就地进行还原。
R3-CO-R4衍生物是市售的，或可以应用或套用KUNDER N.G.及其同事，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，2815(1997)；MORENO-MARRAS M.，Eur.J.Med.Chem.， 23(5)477(1988)；SKINNER及其同事，J.Med.Chem.， 14(6)546(1971)；HURN N.K.，Tet.Lett.， 36(52)9453(1995)；MEDICI A.及其同事，Tet.Lett.， 24(28)2901(1983)；RIECKE R.D.及其同事，有机化学杂志， 62(20)6921(1997)；KNABE J.及其同事，Arch.Pharm.， 306(9)648(1973)；CONSONNI R.及其同事，J.Chem.Soc.PerkinTrans 1，1809(1996)；FR-96-2481和JP-94-261393中描述的方法得到。
R3Br衍生物是市售的，或可以应用或套用BRANDSMA L.及其同事，Synth.Comm.， 20(11)1697和3153(1990)；LEMAIRE M.及其同事，Synth.Comm.， 24，(1)95(1994)；GODA H.及其同事，合成， 9，849(1992)；BAEUERLE P.及其同事，J.Chem.Soc.Perkin Trans 2，489(1993)中描述的方法得到。
R4CN衍生物是市售的，或可以应用或套用BOUYSSOU P.及其同事，J.Het.Chem.， 29(4)895(1992)；SUZUKI N.及其同事，J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1523(1984)；MARBURG S.及其同事，J.Het.Chem.， 17 1333(1980)；PERCEC V.及其同事，有机化学杂志， 60(21)6895(1995)中描述的方法得到。
R3和R4具有式(I)中同样意义的R3CH(Br)R4(VI)衍生物与下述式(VII)衍生物作用，也可以制备其中R代表(B)链、R′是氢原子的式(I)化合物：
Figure C9981076200271
式中R1和R2具有式(I)中相同的意义。
一般地在如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)之类的碱存在下，在如乙腈之类的溶剂中，在反应介质沸点温度下，进行这个反应。
式(VI)衍生物是市售的，或可以应用或套用BACHMANN W.E.，J.Am.Chem.Soc.，2135(1933)描述的方法得到。一般地，在乙酸中，在0℃至反应介质沸腾的温度下，使用氢溴酸溴化相应的醇R3CHOHR4。
相应的醇R3CHOHR4是市售的，或可以应用或套用PLASZ A.C.及其同事，J.Chem.Soc.Chem.Comm.，527(1972)中描述的方法得到。
可以通过水解下式衍生物得到式(VII)衍生物：
Figure C9981076200272
式中R1和R2具有式(I)中相同的意义。
一般地，在如醚(例如二噁烷)之类的惰性溶剂中，在约20℃的温度下，使用盐酸进行这个反应。
在如含氯溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)之类的惰性溶剂中，在0℃至反应混合物沸点的温度下，氯代甲酸乙烯酯与相应的式(I)化合物作用可以得到式(VIII)衍生物，所述式(I)中的R代表式(B)链，R′代表羟基，R3和R4是苯基。
其中Hal代表卤素原子，优选地是氯原子，alk代表烷基的Hal-CO-alk卤化物，与其R是(B)链、R′是氢原子的相应式(I)化合物作用，可以制备得到R是(B)链、R′是-CO-alk的式(I)化合物。
一般地，在如四氢呋喃、二噁烷、含氯溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)之类的惰性溶剂中，在-50℃至20℃的温度下，在正丁基锂存在下进行这个反应。
通过还原其中R2代表硝基取代的芳基或杂芳基的相应式(I)化合物，也可以制备R2代表-NR6R7取代的芳基或杂芳基的式(I)化合物，其中R6和R7每个都代表氢原子。
可以采用能够将硝基还原成氨基而不涉及该分子其余部分的任何已知方法进行这个反应。优选地，在如乙醇之类的1-4C脂族醇中，在反应介质沸腾温度下，在盐酸存在下使用铁进行还原。
相应的式(I)化合物，其中R2和/或R3和/或R4代表-COOR5取代的芳基或杂芳基，而R5是任选地用卤素取代的烷基或苯基，分别与胺H2NR9或HNR10R11作用，也可以制备出如下式(I)化合物，其中R2代表-ONHR9取代的芳基或杂芳基，和/或R3和/或R4代表-CONR10R11取代的芳基或杂芳基，R9、R10和R11具有与式(I)中相同的意义。
一般地，在如含氯溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)或1-4C脂族醇(例如甲醇、乙醇)之类的惰性溶剂中，在0℃至反应混合物沸点的温度下进行这个反应。
将相应的式(I)化合物水解，其中R2代表烷氧基取代的芳基，和/或R2和/或R3代表烷氧基取代的芳基或杂芳基，也可以制备如下式(I)化合物，其中R2代表羟基取代的芳基，和/或R2和/或R3代表羟基取代的芳基或杂芳基。
可以采用将烷氧基水解成羟基而又不涉及该分子其余部分的任何方法进行这个反应。优选地，在如二氯甲烷之类的含氯溶剂中，在约20℃的温度下，使用三溴化硼进行水解。
使相应式(I)化合物去保护，其中R2代表-N(alk)COOR8取代的芳基，而R8代表叔丁基，还可以制备如下式(I)化合物，其中R2代表-NR6R7基取代的芳基，而R6代表烷基，R7代表氢原子。
一般地，在如二噁烷之类的溶剂中，在约20℃的温度下，使用盐酸进行这个反应。
使用式R5OH衍生物，其式中R5是任选地用一个或多个卤素取代的烷基或苯基，酯化下式衍生物也可以制备如下式(I)化合物，其中R2和/或R3和/或R4代表-COOR5取代的芳基或杂芳基：
式中R代表C＝C(SO2R1)R′2或C(OR′)CH(SO2R1)R′2链，R1，R′2，R′3和R′4具有式(I)中R1、R2、R3和R4取代基的相同意义，其条件是R′2，R′3和R′4取代基中至少一个取代基代表羧基取代的芳基或杂芳基。
R5是烷基时，一般地在无机酸(例如硫酸)存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行这个反应。R5是任选取代的苯基时，一般地在碳化二亚胺(例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、N，N′-双环己基-碳化二亚胺)存在下，在如酰胺(二甲基甲酰胺)或含氯溶剂(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿)之类的溶剂中，在0℃至反应混合物沸点的温度下，进行这个反应。
根据前面所描述的用相应中间产物制备式(I)化合物的方法，特别是根据实施例29描述的方法，可以得到式(IX)衍生物，其式中R代表C＝C(SO2R1)R′2或C(OR′)CH(SO2R1)R′2链，R′、R1、R2′、R3′和R4′具有与式(I)中R′、R1、R2、R3和R4取代基相同的意义，其条件是R2′、R3′和R4′取代基中至少一个取代基代表羧基取代的芳基或杂芳基。
式(IX)衍生物，其中R代表C＝C(SO2R1)R′2或C(OR′)CH(SO2R1)R′2链，R′、R1、R2′、R3′和R4′具有与式(I)中R′、R1、R2、R3和R4取代基相同的意义，其条件是R2′、R3′和R4′取代基中至少一个取代基代表卤代烷基取代的芳基或杂芳基，与烷基硫醇钠作用，也可以制备如下式(I)化合物，其中R2和/或R3和/或R4代表烷硫基烷基取代的芳基或杂芳基。
一般地，在如酰胺(例如二甲基甲酰胺)之类的溶剂中，在约20℃的温度下进行这个反应。
在如含氯溶剂(例如四氯化碳、氯仿)之类的惰性溶剂中，在约20℃的温度下，三卤化磷(优选地三溴化磷)与相应的式(I)化合物作用，其中R2和/或R3和/或R4代表羟烷基取代的芳基或杂芳基，可以得到如下式(IX)衍生物，其中R代表C＝C(SO2R1)R′2或C(OR′)CH(SO2R1)R′2链，R′、R1、R2′、R3′和R4′具有与式(I)中R′、R1、R2、R3和R4取代基相同的意义，其条件是R2′、R3′和R4′取代基中至少一个取代基代表卤代烷基取代的芳基或杂芳基。
通过还原式(I)化合物，其中R2、R3和R4取代基中至少一个取代基代表甲酰基取代的芳基，还可以制备如下式(I)化合物，其中R2和/或R3和/或R4代表羟烷基取代的芳基，其中烷基含有一个碳原子。
一般地，在1-4C脂族醇(例如甲醇、乙醇)中，在约0℃的温度下，使用硼氢化钠进行这个反应。
式(I)化合物，其中R3和R4取代基中至少一个取代基代表甲酰基取代的芳基，与胺HNR6R7作用，其中R6和R7具有与式(I)中相同的意义，可以制备如下式(I)化合物，其中R3和/或R4代表-alk-NR6R7取代的芳基，其中alk是含有一个碳原子的烷基。
一般地，在如含氯溶剂(例如二氯乙烷)之类的惰性溶剂中，在约20℃的温度下，在三乙酸基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下进行这个反应。
式(IX)衍生物，其中R代表C＝C(SO2R1)R′2或C(OR′)CH(SO2R1)R′2链，R′、R1、R2′、R3′和R4′具有与式(I)中R′、R1、R2、R3和R4取代基相同的意义，其条件是R2′、R3′和R4′取代基中至少一个取代基代表羧基取代的芳基或杂芳基，分别与胺H2NR9或HNR10R11作用，也可以制备如下式(I)化合物，其中R2代表-CONHR9取代的芳基或杂芳基，和/或R3和/或R4代表-CONR10R9取代的芳基或杂芳基，其中R9、R10和R11具有与式(I)中相同的意义。
优选地，在如碳化二亚胺(例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、N，N′-双环己基碳化二亚胺)或N，N′-二咪唑羰基之类的肽合成中使用的缩合剂存在下，在如醚(例如四氢呋喃、二噁烷)、酰胺(二甲基甲酰胺)或含氯溶剂(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿)之类的惰性溶剂中，在0℃至反应混合物沸点的温度下进行这个反应，或者酸与下式TFP类树脂预连接后：
式中S代表氨基聚苯乙烯树脂，在如二甲基甲酰胺之类的惰性溶剂中，在4-二甲基氨基吡啶存在下，在约20℃的温度下进行这个反应。一般地，在二甲基甲酰胺中，在4-二甲基氨基吡啶和1，3-二异丙基碳化二亚胺存在下，在约20℃温度下进行与树脂的连接。
相应的式(I)化合物，其中R2和/或R3和/或R4代表-COOR5取代的芳基或杂芳基，而R5代表任选地用卤素取代的烷基或苯基，与肼H2N-NR6R7作用，其中R6和R7具有与式(I)中相同的意义，还可以制备如下式(I)化合物，其中R2和/或R3和/或R4代表用-CO-NH-NR6R7取代的芳基或杂芳基。
一般地，在如二甲基甲酰胺之类的惰性溶剂中，在约20℃的温度下进行这个反应。
水解相应的式(I)化合物，其中R2和/或R3和/或R4代表氰基取代的芳基或杂芳基，也可以制备如下式(I)化合物，其中R2代表-CO-NHR9取代的芳基或杂芳基，其中R9代表氢原子，和/或R3和/或R4代表-CO-NR10R11取代的芳基或杂芳基，其中R10和R11为氢。
采用能够将腈转化成相应的氨基甲酰基的任何方法进行这个反应。优选地，在乙酸中，在约20℃的温度下用盐酸操作。
式(IX)衍生物，式中R代表C＝C(SO2R1)R′2或C(OR′)CH(SO2R1)R′2链，R′，R1，R′2，R′3和R′4具有式(I)中R′、R1、R2、R3和R4取代基的相同意义，其条件是R′2，R′3和R′4取代基中至少一个取代基代表-O-alk-Hal取代的芳基，式中alk代表烷基，而Hal代表卤素原子，优选地是氯或溴原子，与胺HR12R13作用，其中R12R13具有式(I)中相同的意义，还可以制备如下式(I)化合物，该式中R2代表-O-alkNR12R13取代的芳基。
一般地，在如乙腈之类的惰性溶剂中，在碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)存在下，在约20℃的温度下进行这个反应。
相应的式(I)化合物，该式中R2代表羟基取代的芳基，与Hal-alk-Hal衍生物作用，其中Hal是卤素，可以得到式(IX)衍生物，式中R代表C＝C(SO2R1)R′2或C(OR′)CH(SO2R1)R′2链，R′、R1、R′2、R′3和R′4具有式(I)中R′、R1、R2、R3和R4取代基的相同意义，其条件是R′2、R′3和R′4取代基中至少一个取代基代表-O-alk-Hal取代的芳基，式中alk代表烷基，而Hal代表卤素原子。
一般地，在如酮(例如甲乙酮)之类的溶剂中，在如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)存在下，在反应介质沸点温度下进行这个反应。
式(IX)衍生物，式中R代表C＝C(SO2R1)R′2或C(OR′)CH(SO2R1)R′2链，R1，R′2，R′3和R′4具有式(I)中R1、R2、R3和R4取代基的相同意义，其条件是R′2，R′3和R′4取代基中至少一个取代基代表用-alk-Cl取代的芳基，式中alk代表烷基，与胺HNR6R7作用，其中R6R7具有式(I)中相同的意义，也可以制备如下式(I)化合物，其中R3和/或R4代表-alk-NR6R7取代的芳基。
一般地在如含氯溶剂(例如二氯甲烷)之类的惰性溶剂中，任选地在如二甲基氨基吡啶、二异丙基乙基胺之类的含氮碱存在下，在5-25℃的温度下进行这个反应。
硫酰氯与相应的式(I)化合物作用，其中R3、R4取代基中至少一个取代基代表用一个或多个羟烷基取代的芳基，可以得到式(IX)衍生物，式中R代表C＝C(SO2R1)R′2或C(OR′)CH(SO2R1)R′2链，R′，R1，R′2，R′3和R′4具有式(I)中R′，R1、R2、R3和R4取代基的相同意义，其条件是R′3和R′4取代基中至少一个取代基代表-alk-Cl取代的芳基。
一般地，在如含氯溶剂(例如二氯甲烷)之类的溶剂中，在10-30℃的温度下进行这个反应。
氢化二异丁基铝与相应的式(I)化合物作用，其R代表B链，R′代表氢原子，R3和/或R4代表一个或多个-COOR5基取代的芳基，R5是烷基，也可以制备如下式(I)化合物，该式中R代表B链，R′代表氢原子，R3和/或R4代表羟烷基取代的芳基，该烷基含有1个碳原子。
一般地，在甲苯中，在-30℃至0℃的温度下进行这个反应。
相应的式(I)化合物，其中R2代表用代表1-哌嗪环的-NR6R7基取代的苯基，与alk-CHO衍生物作用，其中alk代表含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，也可以制备如下式(I)化合物，其中R2代表-NR6R7基取代的苯基，-NR6R7基代表在4位用烷基取代的1-哌嗪环。
一般地，在如含氯溶剂(例如二氯乙烷、氯仿)之类的惰性溶剂中，在NaBH(OCOCH3)3存在下，在约20℃的温度下进行这个反应。
相应的式(I)化合物，其中R2代表用代表1-哌嗪环的-NR6R7基取代的苯基，与式Hal-COOalk衍生物作用，其中alk代表烷基，Hal代表卤素原子，优选地是氯原子，也可以制备如下式(I)化合物，其中R2代表用-NR6R7基取代的苯基，-NR6R7代表在4位用-COOalk取代的1-哌嗪环。
一般地，在吡啶中，在约20℃的温度下进行这个反应。
相应的式(I)化合物，其中R2代表用代表1-哌嗪环的-NR6R7基取代的苯基，与式Y＝C＝Nalk衍生物作用，其中alk代表含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，Y代表硫或氧原子，也可以制备如下式(I)化合物，其中R2代表用-NR6R7基取代的苯基，-NR6R7基代表在4位用-CONHalk或-CS-NHalk取代的1-哌嗪环。
一般地，在如含氯溶剂(例如二氯甲烷)之类的惰性溶剂中，在约20℃的温度下进行这个反应。
相应的式(I)化合物，其中R2代表用代表1-哌嗪环的-NR6R7基取代的苯基，与式R15R14N-alk-COOH的酸作用，其中alk代表烷基，R15和R14具有在式(I)中相同的意义，接着任选地将其中R14是叔丁氧基羰基的产物去保护得到R14是氢原子的化合物，也可以制备如下式(I)化合物，其中R2代表用-NR6R7基取代的苯基，-NR6R7基代表在4位用-CO-alk-N R14R15基取代的1-哌嗪环。
一般地，在如含氯溶剂(例如二氯乙烷)之类的惰性溶剂中，在约20℃的温度下进行这个反应。在约20℃的温度下，使用甲酸进行去保护。
相应的式(I)化合物，其中R2代表用代表1-哌嗪环的-NR6R7基取代的苯基，与乙酸酐作用，也可以制备如下式(I)化合物，其中R2代表用-NR6R7基取代的苯基，-NR6R7基代表在4位用-CO-alk基取代的1-哌嗪环。
一般地，在吡啶中存在下，在约20℃的温度下进行这个反应。
本技术领域的技术人员应当理解，为了实施前面描述的本发明的方法，加入氨基、羟基或羧基官能团的保护基团以避免副反应可能是必不可少的。这些基团是能够被除去而不涉及该分子其余部分的基团。作为氨基官能团的保护基团实例，可以列举氨基甲酸叔丁酯或氨基甲酸甲酯，它们可以用碘代三甲基甲硅烷再生，或为氨基甲酸烯丙基酯，其用钯催化剂再生。作为羟基官能团的保护基团实例，可以列举三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，它们可以用氟化四丁基铵再生，或为不对称缩醛(例如甲氧基甲基、四氢吡喃基缩醛)，其用盐酸再生。作为羧基官能团的保护基团实例，可以列举酯(例如烯丙基、苄基酯)、噁唑和2-烷基-1，3-噁唑啉。GREENE T.W.及其同事在《有机合成中的保护基团》，第二版，1991年，JonhWiley & Sons中描述过其它可使用的保护基团。
式(I)化合物可以采用通常已知的方法进行纯化，例如结晶、层析或提取方法。
例如采用根据PIRCKLE W.H.及其同事，非对称合成，卷1，Academic Press(1983)描述的手性柱层析法分离外销旋混合物，或通过用手性前体生成盐或通过用手性前体合成，可以得到式(I)化合物是对映体。根据已知的经典方法(结晶、层析或用手性前体)可以制备非对映异构体。
在如醇、酮、醚或含氯溶剂之类的有机溶剂中，通过无机酸或有机酸的作用，可以将式(I)化合物任选地转化成与这些酸的加合盐。
作为药学上可接受的盐的实例，可以列举下述盐：苯磺酸盐、氢溴化酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、碘酸盐、羟乙磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、亚甲基-双-β-萘酚甲酸盐、硝酸盐、草酸盐、3-羟-2-萘甲酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐和对甲苯磺酸盐。
式(I)化合物具有有利的药理性质。这些化合物对大麻碱(cannabinoide)受体，特别是CB1类受体有很强的亲和力。它们是CB1受体的拮抗剂，因此，在治疗和预防涉及中枢神经系统、免疫系统、心血管或内分泌系统、呼吸系统、肠胃器官的疾病和生殖性疾病(Hollister，Pharm．Rev.：38，1986，1-20，Reny和Sinha，Prog.Drug Res.，36，71-114(1991)，Consroe和Sandyk，在Marijuana/大 h碱，神经生物学和神经生理学，459，Murphy L.和Barthe A.Eds，CRC Press，1992)、细菌、病毒和寄生虫感染中是有用的。
因此，这些化合物可以用于治疗和预防精神病(包括精神分裂症)、忧虑、抑郁症、癫痫、神经变性、小脑和脊髓小脑疾病、认知障碍、颅脑创伤、恐慌发作、外周神经病、青光眼、偏头痛、帕金氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、雷诺综合症、震颤、强迫观念与行为障碍、老年性呆痴、胸腺病、图雷特综合征、迟发性运动障碍、两极性精神病、癌症、药物诱发的运动疾病、张力障碍、内毒素休克、出血性休克、高血压、失眠症、免疫疾病、斑性硬化、呕吐、哮喘、食欲障碍(食欲过盛、厌食)、肥胖症、记忆障碍、长期治疗中止和酒精和药物滥用(例如鸦片类、巴比妥酸剂、大麻、可卡因、苯丙胺、苯环己哌啶、致幻剂、苯并二氮杂类)戒断，作为镇痛药或麻醉或非麻醉药物的镇痛活性增效剂。它们作为抗细菌、病毒和寄生虫药物还可以用于治疗和预防肠道疾病。
根据KUSTER J.E.，STEVENSON J.I.，WARD S.J.，D′AMBRAT.E.HAYCOCK D.A.在J.Pharmaeol.Exp.Ther.， 264 1352-1363(1993)描述的方法测定式(I)化合物对大麻碱受体的亲和力。
在这个试验中，式(I)化合物的IC50小于或等于100nM。
根据Pertwee R.G.在Marijuana，Harvey D.J.eds，84 OxfordIRL Press，263-277(1985)中描述的方法，使用大麻碱受体激动剂(CP-55940)在小鼠上诱发的低温模型来验证它们的拮抗活性。
在这个试验中，式(I)化合物的ED50低于或等于50毫克/千克。
式(I)化合物的毒性低。小鼠皮下的LD50高于40毫克/千克。
优选的式(I)化合物是如下式(I)化合物和它们的旋光异构体和它们与无机酸或有机酸的盐：
R代表(A)或(B)链，而R′代表氢原子或-COalk基，
R1代表甲基或乙基，
R2代表选自苯基和萘基的芳基，这些芳基可以不被取代或被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、羟基、-COOR5、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、-NR6R7、-CO-NH-NR6R7、氰基、-CONHR9、烷硫基、羟烷基、硝基、-CO-NR16R17、-O-alkNR12R13或烷硫基烷基取代，或选自异喹啉基、吡啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、噻吩基的杂芳基，这些杂芳基可以不被取代或被卤素、烷基、烷氧基、-COOR5、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、-NR6R7、-CO-NH-NR6R7、氰基、-CONHR9、烷硫基、羟烷基、硝基或烷硫基烷基取代，
R3和R4，相同或不同，它们代表选自苯基和萘基的芳基，这些芳基可以不被取代或被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CONR10R11、-alk-NR6R7、羟烷基、甲酰基、-COOR5取代，或选自噻唑环或噻吩环的杂芳基，这些杂芳基不被取代或被卤素、烷基、烷氧基、-CONR10R11、-alk-NR6R7、羟烷基或-COOR5基取代，
R5是任选地被一个或多个卤素取代的烷基或苯基。
R6和R7，相同或不同，它们代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基环烷基、alk-O-alk、羟烷基，或R6和R7与其结合的氮原子一起构成含3-10个环原子的饱和或未饱和的单环或双环杂环，该环任选地含有选自氧、硫和氮的其它杂原子，并且任选地被一个或多个烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、-CO-alk-NR14R15、氧代、羟烷基、alk-O-alk、-CO-NH2取代，
R9代表氢原子或烷基或被二烷基氨基、苯基、环烷基(任选地被-COOalk取代的)或含3-10个环原子的饱和或未饱和的单环或双环杂环取代的烷基，所述杂环任选地含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，并且任选地被一个或多个烷基取代，
R10和R11，相同或不同，它们代表氢原子或烷基，或R10和R11与其结合的氮原子一起构成含3-10个环原子的饱和单环或双环杂环，该环任选地含有选自氧、硫和氮的其它杂原子，并且任选地被烷基取代，
R12和R13，相同或不同，它们代表氢原子或烷基、环烷基，或R12和R13与其结合的氮原子一起构成含3-10个环原子的饱和单环或双环杂环，该环任选地含有选自氧、硫和氮的其它杂原子，并且任选地被烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、-CO-alk-NR14R15或含3-10个环原子并含有选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环或双环杂环取代，
R14和R15，相同或不同，它们代表氢原子、烷基或-COOalk。
R16和R17与其结合的氮原子一起构成含3-10个环原子的饱和单环或双环杂环，该环任选地含有选自氧、硫和氮的其它杂原子，
alk代表烷基或亚烷基。
特别优选的式(I)化合物是如下的式(I)化合物和它们的旋光异构体和它们与无机酸或有机酸的盐：
R代表(A)或(B)链，
R′代表氢原子或-COalk基，
R1代表甲基或乙基，
R2代表选自萘基、苯基或被如下取代基取代的苯基的芳基：
一个或多个卤素、烷基、烷氧基、羟基、-COOR5(式中R5代表任选地被多个卤素取代的烷基或苯基)、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、-NR6R7(式中R6和R7，相同或不同，它们代表氢原子、烷基或-COOalk基，或R6和R7与其结合的氮原子一起构成杂环，该杂环选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或被一个或多个烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CSNHalk、-CO-alk-R14R15取代的哌嗪基，式中R14和R15，相同或不同，它们代表氢原子或烷基)、-CO-NH-NR6R7(R6和R7，相同或不同，它们代表氢原子或烷基，或R6和R7与其结合的氮原子一起构成杂环，该杂环选自哌啶基、哌嗪基或被一个或多个烷基取代的哌嗪基)、氰基、-CONHR9(R9代表氢原子或烷基，或被二烷基氨基、苯基、环烷基(任选地被-COOalk取代的)或选自吡咯烷基(任选地被烷基取代)、四氢呋喃基、吗啉基或吡咯基的杂环取代的烷基)、烷硫基、羟烷基、硝基、-CO-NR16R17(式中R16和R17与其结合的氮原子一起构成哌啶环)、-O-alkNR12R13(式中R12和R13与其结合的氮原子一起构成吗啉环)或烷硫基烷基，
或R2代表选自
异喹啉基
吡啶基，
喹啉基，
1，2，3，4-四氢异喹啉，
1，2，3，4-四氢喹啉，
噻吩基，或
被-COOR5(式中R5代表烷基)或-CONHR9(式中R9代表烷基)取代的噻吩基的杂芳基，
R3和R4，相同或不同，它们代表选自苯基或被下述基团取代的苯基的芳基：一个或多个卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟烷基、甲酰基、-COOR5(式中R5是烷基)、-CONR10R11(式中R10和R11，相同或不同，它们代表氢原子或烷基)、-alk-NR6R7(式中R6和R7，相同或不同，它们代表氢原子或烷基、环烷基、-alk-O-alk、羟烷基，或R6和R7与其结合的氮原子一起构成杂环，该杂环选自哌啶环(任选地被烷基、氧代取代)、吡咯烷基(任选地被烷基、羟烷基、-alk-O-alk、-CO-NH2取代)、硫代吗啉基、吗啉基、吡咯基、哌嗪基，哌嗪基任选地被氧代、烷基、羟烷基、-COOR5(式中R5是烷基)基取代，
或者为选自如下的杂芳基：
噻唑基，
噻吩基，
alk代表烷基或亚烷基。
优选地，R2是取代的苯基时，该苯基是单取代的，特别是在3位取代的，或者是双取代的，特别是在3，5；2，5或2，3位取代的。
优选地，R3是取代的苯基时，该苯基是单取代的，特别是在4位取代的，或者是双取代的，特别是在2，4位取代的。
优选地，R4是取代的苯基时，该苯基是单取代的，特别是在4位取代的，或者是双取代的，特别是在2，4位取代的。
在优选化合物中，可以列举下述化合物：
1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-甲基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(2，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(2，3-二氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-溴苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-碘苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲氧基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-{[3，5-双(三氟甲基)苯基](甲基磺酰基)亚甲基}氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3，5-二溴苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-甲氧基羰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-氨基甲酰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(萘-1-基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷，
(R)-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷，
(S)-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-三氟甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[(3，5-双(三氟甲基)苯基)]甲基磺酰基亚甲基}氮杂环丁烷，
(RS)-1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(R)-1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(S)-1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(S)-1-{(4-氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(S)-1-{(4-氯苯基)[4-(吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(N-乙基-N-环己基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(N-乙基-N-环己基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(N-乙基-N-环己基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{{(RS)-(4-氯苯基){4-[(4-乙氧基羰基哌嗪基)甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{{(R)-(4-氯苯基){4-[(4-乙氧基羰基哌嗪基)甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{{(S)-(4-氯苯基){4-[(4-乙氧基羰基哌嗪基)甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(N-环丙基-N-丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(N-环丙基-N-丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(N-环丙基-N-丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(二异丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(二异丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(二异丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{{(RS)-(4-氯苯基){4-[双-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{{(R)-(4-氯苯基){4-[双-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{{(S)-(4-氯苯基){4-[双-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(二-正丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(二-正丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(二-正丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(哌啶-1-基-甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(哌啶-1-基-甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(哌啶-1-基-甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(吗啉-4-基-甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(吗啉-4-基-甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(吗啉-4-基-甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(二乙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(二乙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(二乙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(哌嗪-2-酮-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(哌嗪-2-酮-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(哌嗪-2-酮-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(咪唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(咪唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(咪唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(S)-1-{(4-氯苯基)[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(S)-1-{(4-氯苯基)[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-1-[(4-氨基甲酰基苯基)(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(R)-1-[(4-氨基甲酰基苯基)(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(S)-1-[(4-氨基甲酰基苯基)(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-甲硫基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-甲硫基甲基)苯基](甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氨基甲酰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-羟基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(3-吡咯烷基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-羟甲基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{(甲基磺酰基)[3-(N-哌啶基氨基甲酰基)苯基]亚甲基}氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(3-氟甲硫基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(2-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(3-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(R)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(S)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(R)-1-[(4-氯苯基)(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(S)-1-[(4-氯苯基)(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(乙基磺酰基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{{3-[N-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰基]苯基}(甲基磺酰基)亚甲基}氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(2，2-二甲基碳酰肼基)苯基](甲基磺酰基)亚甲基}氮杂环丁烷，
1-[双(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(对甲苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[(4-氯苯基)(4-羟甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲基氨基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(R)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(S)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(2-甲氧基羰基噻吩-5-基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-羟基-3-[(甲基磺酰基)(2-甲氧基羰基噻吩-5-基)亚甲基]氮杂环丁烷-(RS)，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(2-异丁基氨基羰基噻吩-5-基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲氧基羰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(吡啶-4-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(吡啶-3-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(3-二甲基氨基丙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2-二甲基氨基-1-甲基乙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-哌啶-1-基-苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-异丁基-苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(3-咪唑-1-基-丙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯甲酸N′-甲基酰肼
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(1-乙基-吡咯烷-2-基-甲基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2，2-二甲基-丙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-环己基甲基-苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-环丙基甲基-苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2-甲基丁基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2-苯基丙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(四氢-呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2，2-二苯基-乙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2-乙基丁基)苯甲酰胺，
4-{[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯甲酰基氨基]甲基}环己烷羧酸甲酯，
2-氨基-1-{4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-基}-乙酮，
(2-{4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)氨基甲酸叔丁酯，
1-{4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-甲基氨基-乙酮，
(2-{4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)N-甲基氨基甲酸叔丁酯，
4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-硫代羧酸N-甲基酰胺，
4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸N-甲基酰胺，
4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸甲酯，
1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]-4-异丁基-哌嗪，
1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]-4-乙基-哌嗪，
4-乙酰基-1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪，
1-{4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-二甲基氨基-乙酮，
1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪，
4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
1-[双(4-甲氧基羰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
3-乙酸基-1-[双(4-甲氧基羰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁烷，
(RS)-4-[4-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁烷-1-基}甲基苄基)]吗啉，
4-[4-{3-[(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-亚基)甲基磺酰基-甲基]苯氧基}丁基]吗啉，
4-[4-{3[-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-亚基)甲基磺酰基-甲基]苯氧基}丙基]吗啉，
它们的旋光异构体和它们的盐。
在这些化合物中，特别优选的是下述的化合物：
1-[双(4-氯苯基)甲基-3-{[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，
3-乙酸基-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基)甲基磺酰基甲基-(RS)]氮杂环丁烷，
它们的旋光异构体和它们与无机酸或有机酸的盐。
实施例
下面的实施例说明本发明而非限制本发明。
实施例1
1克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇在10毫升吡啶中的溶液，冷却到5℃，往该溶液加入0.3毫升甲磺酰氯。在5℃搅拌2小时，然后，在5℃加入1克4-二甲基氨基吡啶在10毫升二氯甲烷中的溶液。在室温下，搅拌该溶液15小时，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高25厘米)层析，用二氯甲烷在0.5巴氮气压力下洗脱，回收多个馏分，每个馏分为80毫升。将第17-20个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。该残留物在10毫升乙醚中进行结晶。得到0.14克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点210℃[在DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.40-7.60(9H，m，9个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：1.4毫升二异丙基胺在10毫升四氢呋喃中的溶液，在氩气下冷却到0℃，往该溶液加入6.25毫升1.6N正丁基锂在己烷中的溶液，然后冷却到-70℃。然后加入1.7克苄基甲基砜在30毫升四氢呋喃中的混合物，在-70℃下保持搅拌45分钟。加入2.4克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，然后搅拌20分钟，同时让混合物返回到室温。将该混合物过滤，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用50毫升乙酸乙酯、30毫升水和20毫升1N盐酸回收。沉淀经过滤后用30毫升蒸馏水洗涤，脱水并干燥。得到2克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，熔点260℃。
根据KATRITZKY A.R.及其同事在J.Heterocycl.Chem.，271(1994)中描述的操作方式，可以制备1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮。
实施例2
根据实施例1的操作方式操作，但使用1.9克1-二苯甲基-3-[(3-甲基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.52毫升甲磺酰氯和1.7克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物在0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高17厘米)层析纯化，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和乙醇的混合物(以体积计98.5/1.5)洗脱，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第5-6个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物在2毫升二氯甲烷和20毫升异丙醚中进行结晶。得到0.9克1-二苯甲基-3-[(3-甲基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点180℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.35(3H，s，PhCH3)，2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.20(5Hm，5个芳族CH)，7.30(5H，t，J＝7Hz，5个芳族CH)，7.50(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(3-甲基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式操作，但使用2.8克甲基(3-甲基苄基)砜和3.6克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，用在0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高25厘米)，用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计98.5/1.5)作为洗脱剂层析纯化之后，得到2.6克固体。该固体用25毫升异丙醚回收。在过滤、脱水和燥后，得到1.9克1-二苯甲基-3-[(3-甲基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，熔点170℃。
按照下述方式可以制备甲基(3-甲基苄基)砜：在室温下，往30毫升水、30毫升乙酸和15毫升36N硫酸的溶液，加入10.5克oxone，然后加入2.6克甲基(3-甲基苄基)硫和30毫升乙醇。将该混合物在室温下搅拌48小时，然后用100毫升水和100毫升乙酸乙酯溶解。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，倾析，用硫酸镁干燥，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到2.8克树胶状的甲基(3-甲基苄基)砜。
按照下述方式可以制备甲基(3-甲基苄基)硫：在保持低于30℃的温度下，往3.7克3-甲基苄基溴在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液里，加入1.7克甲硫醇钠。该混合物在接近20℃的温度下搅拌2小时，然后用50毫升乙酸乙酯溶解。有机相每次用100毫升水洗涤3次，用硫酸镁干燥，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到2.6克呈油状的甲基(3-甲基苄基)硫。
实施例3
3.3克1-二苯甲基-3-[(4-甲基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇在10毫升吡啶中的溶液冷却到5℃，往该溶液加入0.3毫升甲磺酰氯。在5℃下搅拌2小时，然后在5℃下加入1克4-二甲基氨基吡啶在10毫升二氯甲烷中的溶液。该溶液在室温下搅拌15小时，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高25厘米)层析，在0.5巴氮气压力下用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分为80毫升。将第17-20个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在30毫升乙腈中进行结晶。得到0.14克1-二苯甲基-3-[(4-甲基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点210℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.30(3H，s，PhCH3)，2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.20(4H，m，4个芳族CH)，7.30(6H，t，J＝7Hz，6个芳族CH)，7.45(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(4-甲基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式操作，使用4克甲基(4-甲基苄基)砜和5.1克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到3克1-二苯甲基-3-[(4-甲基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，熔点226℃。
按照下述方式可以得到甲基(4-甲基苄基)砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用3.5克甲基(4-甲基苄基)硫和12.3克oxone，得到3.5克固体状的甲基(4-甲基苄基)砜。
按照下述方式可以得到甲基(4-甲基苄基)硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用5.6克4-甲基苄基溴和2.3克甲硫醇钠，得到4.7克呈固体状的甲基(4-甲基苄基)硫。
实施例4
在室温下，往3.3克1-二苯甲基-3-[(2-甲基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇在50毫升二氯甲烷中的溶液，加入0.7毫升甲磺酰氯，然后加入3.8克4-二甲基氨基吡啶。将该溶液在回流下搅拌3小时，然后每次用水50毫升溶解2次。有机相经倾析、干燥，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高25厘米)层析，在0.5巴氮的压力下，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和乙醇的混合物(以体积计99/1)洗脱，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第6-17个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在50毫升乙醚中进行结晶。得到2.6克1-二苯甲基-3-[(2-甲基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈蛋糖霜状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.30(3H，s，PhCH3)，2.95(3H，s，SCH3)，3.50(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.70(1H，s，NCH)，7.10-7.35(10H，m，10个芳族CH)，7.45(4H，m，4个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(2-甲基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用3.4克甲基(2-甲基苄基)砜和4.3克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到3.4克1-二苯甲基-3-[(2-甲基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，熔点218℃。
按照下述方式可以得到甲基(4-甲基苄基)砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用4.5克甲基(2-甲基苄基)硫和16.2克oxone，得到3.4克呈固体状的甲基(4-甲基苄基)砜。
按照下述方式可以得到甲基(2-甲基苄基)硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用5.6克2-甲基苄基溴和2.1克甲硫醇钠，得到4.5克呈固体状的甲基(2-甲基苄基)硫。
实施例5
根据实施例4的操作方式进行操作，使用2.1克1-二苯甲基-3-[(2-氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.55毫升甲磺酰氯和2.3克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高25厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。第12-18个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在3毫升二氯甲烷和40毫升乙醚的混合物中进行结晶。得到1.1克1-二苯甲基-3-[(2-氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为204℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.60(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.70(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2g个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(7H，m，7个芳族CH)，7.55(1H，d，J＝7Hz，芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(2-氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用4克甲基(2-氯苄基)甲基砜和4.6克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到的残留物用50毫升乙酸乙酯溶解，过滤和干燥。得到2.4克1-二苯甲基-3-[(2-氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以得到(2-氯苄基)甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用3.4克(2-氯苄基)甲基硫和12克oxone，得到4克油状(2-氯苄基)甲基砜，其随后结晶。
按照下述方式可以制备(2-氯苄基)甲基硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用4克2-氯苄基溴和1.5克甲硫醇钠，得到3.4克呈油状的(2-氯苄基)甲基硫。
实施例6
根据实施例4的操作方式进行操作，使用3克1-二苯甲基-3-[(3-氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.79毫升甲磺酰氯和3.3克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高25厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第2-5个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在40毫升乙醚中进行结晶。得到1.7克1-二苯甲基-3-[(3-氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为205℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.70(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(8H，m，8个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(3-氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用3.1克(3-氯苄基)甲基砜和3.4克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到3.4克1-二苯甲基-3-[(3-氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备(3-氯苄基)甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用3.2克(3-氯苄基)甲基硫和12克oxone，得到3.2克白色固体状的(3-氯苄基)甲基砜。
按照下述方式可以制备(3-氯苄基)甲基硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用4克3-氯苄基溴和1.5克甲硫醇钠，得到3.2克呈油状的(3-氯苄基)甲基硫。
实施例7
根据实施例4的操作方式进行操作，使用3.3克1-二苯甲基-3-[(4-氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.87毫升甲磺酰氯和3.6克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高25厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第8-12个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在3毫升二氯甲烷和30毫升乙醚混合物中进行结晶。得到0.5克1-二苯甲基-3-[(4-氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为192℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.70(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.40-7.55(8H，m，8个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(4-氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用2.8克(4-氯苄基)甲基砜和3.24克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，在80毫升乙醚中结晶后得到3.4克1-二苯甲基-3-[(4-氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备(4-氯苄基)甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用3.5克(4-氯苄基)甲基硫和12克oxone，得到3.5克固体状的(4-氯苄基)甲基砜。
实施例8
根据实施例4的操作方式进行操作，使用3.1克1-二苯甲基-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.75毫升甲磺酰氯和3.1克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高25厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第6-10个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在2毫升二氯甲烷和30毫升乙醚混合物中进行结晶。得到0.8克1-二苯甲基-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为204℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示错误！未定义书签。(300MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.85(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(6H，m，6个芳族CH)，7.70(1H，s，芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用4克(3，5-二氯苄基)甲基砜和4克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到3.2克1-二苯甲基-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备(3，5-二氯苄基)甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用5.3克(3，5-二氯苄基)甲基硫和17克oxone，得到5克白色固体状的(3，5-二氯苄基)甲基砜。
按照下述方式可以制备(3，5-二氯苄基)甲基硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用5克3，5-二氯苄基氯和2克甲硫醇钠，得到5.3克呈油状的(3，5-二氯苄基)甲基硫。
实施例9
根据实施例4的操作方式进行操作，使用5克1-二苯甲基-3-[(3，4-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、1.2毫升甲磺酰氯和3.8克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，高35厘米)层析纯化，用环己烷和乙酸乙/乙酸乙酯混合物(以体积计70/30)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为35毫升。将第30-55个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在50毫升乙醚中进行结晶。得到1.5克1-二苯甲基-3-[(3，4-二氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为170℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.70(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.35-7.50(5H，m，5个芳族CH)，7.65(2H，m，2个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(3，4-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用4.5克(3，4-二氯苄基)甲基砜和4.3克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到5克1-二苯甲基-3-[(3，4-氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备(3，4-二氯苄基)甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用4.3克(3，4-二氯苄基)甲基硫和13克oxone，得到4.7克白色固体状的(3，5-二氯苄基)甲基砜。
按照下述方式可以制备(3，4-二氯苄基)甲基硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用2.8毫升3，4-氯苄基氯和1.5克甲硫醇钠，得到4.3克呈油状的(3，4-二氯苄基)甲基硫。
实施例10
根据实施例4的操作方式进行操作，使用1.8克1-二苯甲基-3-[(2，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.4毫升甲磺酰氯和1.8克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，高25厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第8-14个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在2毫升二氯甲烷和30毫升乙醚混合物中进行结晶。得到1.2克1-二苯甲基-3-[(2，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为202℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.70(2H，m，NCH2)，4.25(2H，m，NCH2)，4.70(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.55-7.70(3H，m，3个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(2，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用1.2克(2，5-二氯苄基)甲基砜和1.2克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到1.8克1-二苯甲基-3-[(2，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备(2，5-二氯苄基)甲基砜：在室温下，往2.7克2，5-二氯苄基氯在30毫升乙醇中的溶液加入1.9克甲烷亚磺酸钠。将该混合物加热回流5小时，冷却到室温，然后用50毫升水和50毫升乙酸乙酯溶解。有机相经倾析后，用20毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.2克白色固体状的(2，5-二氯苄基)甲基砜。
实施例11
根据实施例4的操作方式进行操作，使用9.1克1-二苯甲基-3-[(2，4-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、2.2毫升甲磺酰氯和7克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径5.5厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为40毫升。将第27-39个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在20毫升乙醚中进行结晶。得到1.5克1-二苯甲基-3-[(2，4-二氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为165℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.65(2H，m，NCH2)，4.25(2H，m，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(4H，m，6个芳族CH)，7.80(1H，s，芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(2，4-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用4.8克(2，4-二氯苄基)甲基砜和4.7克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到9.1克1-二苯甲基-3-[(2，4-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈褐色蛋糖霜状。
按照下述方式可以制备(2，4-二氯苄基)甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用4克(2，4-二氯苄基)甲基硫和13克oxone，得到4.8克白色固体状的(2，4-二氯苄基)甲基砜，熔点111℃。
按照下述方式可以制备(2，4-二氯苄基)甲基硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用2.8毫升2，4-二氯苄基氯和1.5克甲硫醇钠，得到4克呈油状的(2，4-二氯苄基)甲基硫。
实施例12
根据实施例4的操作方式进行操作，使用3克1-二苯甲基-3-[(2，3-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、1.1克甲磺酰氯和3克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计98/2)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第10-20个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在40毫升乙醚中进行结晶。得到1.6克1-二苯甲基-3-[(2，3-二氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为201℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.60(2H，m，NCH2)，4.20(2H，m，NCH2)，4.70(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(6H，m，6个芳族CH)，7.70(1H，dd，J＝8和2Hz，芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(2，3-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用3.6克(2，3-二氯苄基)甲基砜和3.6克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到5.4克1-二苯甲基-3-[(2，3-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备(2，3-二氯苄基)甲基砜：根据实施例10的操作方式进行操作，使用3克2，3-二氯苄基氯和2.4克甲烷亚磺酸钠，得到3.6克白色固体状的(2，3-二氯苄基)甲基砜。
实施例13
根据实施例4的操作方式进行操作，使用2.5克1-二苯甲基-3-[(3-氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.72毫升甲磺酰氯和2.9克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高25厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第2-6个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在40毫升乙醚中进行结晶。得到1.5克1-二苯甲基-3-[(3-氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为210℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.70(1H，s，NCH)，7.10到7.30(9H，m，9个芳族CH)，7.45(5H，m，5个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(3-氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用2.6克3-氟苄基甲基砜和3.3克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到2.9克1-二苯甲基-3-[(3-氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状，熔点200℃。
按照下述方式可以制备3-氟苄基甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用3.1克3-氟苄基甲基硫和13克oxone，得到2.7克白色固体状的3-氟苄基甲基砜。
按照下述方式可以制备3-氟苄基甲基硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用2.6毫升3-氟苄基溴和1.6克甲硫醇钠，得到3.1克呈油状的3-氟苄基甲基硫。
实施例14
根据实施例4的操作方式进行操作，使用4.3克1-二苯甲基-3-[(2-氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、1.2毫升甲磺酰氯和3.7克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.5厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为30毫升。将第28-58个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在100毫升乙醚中进行结晶。得到2.3克1-二苯甲基-3-[(2-氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为188℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.65(2H，m，NCH2)，4.20(2H，m，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(6H，m，6个芳族CH)，7.50(6H，m，6个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(2-氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用3.4克2-氟苄基甲基砜和4.2克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到4.3克1-二苯甲基-3-[(2-氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备2-氟苄基甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用3克2-氟苄基甲基硫和13克oxone，得到3.6克白色固体状的3-氟苄基甲基砜。
按照下述方式可以制备2-氟苄基甲基硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用2.4毫升2-氟苄基溴和1.5克甲硫醇钠，得到3克呈油状的2-氟苄基甲基硫。
实施例15
根据实施例4的操作方式进行操作，使用1克1-二苯甲基-3-[(4-氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.3毫升甲磺酰氯和0.9克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高35厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为30毫升。将第20-35个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在50毫升乙醚中进行结晶。得到0.4克1-二苯甲基-3-[(4-氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为186℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，m，NCH2)，4.20(2H，m，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.15-7.35(8H，m，8个芳族CH)，7.45(6H，m，6个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(4-氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用2.8克4-氟苄基甲基砜和3.6克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到1克1-二苯甲基-3-[(4-氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备4-氟苄基甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用3克4-氟苄基甲基硫和13克oxone，得到3克白色固体状的4-氟苄基甲基砜，熔点110℃。
按照下述方式可以制备4-氟苄基甲基硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用2.5毫升4-氟苄基氯和1.5克甲硫醇钠，得到3克呈油状的4-氟苄基甲基硫。
实施例16
根据实施例4的操作方式进行操作，使用3.8克1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、1毫升甲磺酰氯和4.2克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第5-10个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在30毫升乙醚中进行结晶。得到0.8克1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为172℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.85(2H，m，NCH2)，4.20(2H，m，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.10-7.40(9H，m，9个芳族CH)，7.50(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用3.2克3，5-二氟苄基甲基砜和3.7克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到3.9克1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备3，5-二氟苄基甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用4.2克3，5-二氟苄基甲基硫和16克oxone，得到3.3克白色固体状的3，5-二氟苄基甲基砜。
按照下述方式可以制备3，5-二氟苄基甲基硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用5克3，5-二氟苄基溴和2克甲硫醇钠，得到4.9克呈油状的3，5-二氟苄基甲基硫。
实施例17
根据实施例4的操作方式进行操作，使用5.2克1-二苯甲基-3-[(2，3-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、2.3毫升甲磺酰氯和7.3克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径6厘米，高40厘米)层析纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计98/2)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为50毫升。将第65-87个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在75毫升乙醚中进行结晶。得到2.5克1-二苯甲基-3-[(2，3-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为208℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(400MHz)：3.05(3H，s，SCH3)，3.70(2H，s，NCH2)，4.25(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.15-7.55(13H，m，13个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(2，3-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用4克(2，3-二氟苄基)甲基砜和4.8克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到5.5克1-二苯甲基-3-[(2，3-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白米色固体状。
按照下述方式可以制备(2，3-二氟苄基)甲基砜：根据实施例10的操作方式进行操作，使用4.1克2，3-二氟苄基溴和4.1克甲烷亚磺酸钠，得到4克呈白色固体状的(2，3-二氟苄基)甲基砜。
实施例18
根据实施例4的操作方式进行操作，使用5.2克1-二苯甲基-3-[(2，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、2.3毫升甲磺酰氯和7.3克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径6厘米，高40厘米)层析纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计98/2)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为50毫升。将第73-90个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在75毫升乙醚中进行结晶。得到2.6克1-二苯甲基-3-[(2，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为176℃
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(2，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用4克(2，5-二氟苄基)甲基砜和4.8克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到5.9克1-二苯甲基-3-[(2，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈乳白色固体状。
按照下述方式可以制备(2，5-二氟苄基)甲基砜：根据实施例10操作方式进行操作，使用4.1克2，5-二氟苄基溴和4.1克甲烷亚磺酸钠，得到4.8克呈白色固体状的(2，5-二氟苄基)甲基砜，呈白色固体状，熔点95℃。
实施例19
根据实施例4的操作方式进行操作，使用7.7克1-二苯甲基-3-[(3-溴苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、1.8毫升甲磺酰氯和5.8克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高35厘米)层析纯化，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计99.5/0.5)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第17-28个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在5毫升二氯甲烷和50毫升乙醚混合物中进行结晶。得到3.5克1-二苯甲基-3-[(3-溴苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为200℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.35-7.55(6H，m，6个芳族CH)，7.65(2H，m，2个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(3-溴苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用8克3-溴苄基甲基砜和7.6克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到8克1-二苯甲基-3-[(3-溴苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备3-溴苄基甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用9克3-溴苄基甲基硫和27克oxone，得到8.2克白色固体状的3-溴苄基甲基砜。
按照下述方式可以制备3-溴苄基甲基硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用10克3-溴苄基溴和3.1克甲硫醇钠，得到9克呈油状的3-溴苄基甲基硫。
实施例20
根据实施例4的操作方式进行操作，使用1.5克1-二苯甲基-3-[(3-碘苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.3毫升甲磺酰氯和1.4克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高35厘米)层析纯化，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计99.7/0.3)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第16-24个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在1.5毫升二氯甲烷和25毫升乙醚混合物中进行结晶。得到0.5克1-二苯甲基-3-[(3-碘苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为198℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.10-7.30(7H，m，7个芳族CH)，7.45(5H，m，5个芳族CH)，7.80(2H，m，2个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(3-碘苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用3.7克3-碘苄基甲基砜和3克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到1.5克1-二苯甲基-3-[(3-碘苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备3-碘苄基甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用3.6克3-碘苄基甲基硫和10.3克oxone，得到3.7克白色固体状的3-碘苄基甲基砜。
按照下述方式可以制备3-碘苄基甲基硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用5克3-碘苄基溴和1.3克甲硫醇钠，得到4克呈油状的3-碘苄基甲基硫。
实施例21
根据实施例4的操作方式进行操作，使用2.4克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲氧基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.6毫升甲磺酰氯和2.3克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高35厘米)层析纯化，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计99.7/0.3)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第12-25个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在2毫升二氯甲烷和30毫升乙醚混合物中进行结晶。得到0.7克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲氧基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为162℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(250MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.15-7.40(6H，m，6个芳族CH)，7.45-7.55(7H，m，7个芳族CH)，7.60(1H，t，J＝7Hz，芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲氧基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用2.4克甲基(3-三氟甲氧基苄基)砜和2.2克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到2.4克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲氧基苯基)甲基-(RS))氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备甲基(3-三氟甲氧基苄基)砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用2.6克甲基(3-三氟甲氧基苄基)硫和7.2克oxone错误！未定义书签。，得到2.4克白色固体状的甲基(3-三氟甲氧基苄基)砜。
按照下述方式可以制备甲基(3-三氟甲氧基苄基)硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用3克3-三氟甲氧基苄基溴和1克甲硫醇钠，得到3.3克呈油状的甲基(3-三氟甲氧基苄基)硫。
实施例22
根据实施例4的操作方式进行操作，使用4.1克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、1毫升甲磺酰氯和4.2克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高35厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第10-14个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在2毫升二氯甲烷和30毫升乙醚混合物中进行结晶。得到1.2克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为178℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.15(2H，s，NCH2)，4.70(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.60-7.80(4H，m，4个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用3.4克甲基(3-三氟甲基苄基)砜和3.4克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到4.2克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲氧基苯基)甲基-(RS))氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备甲基(3-三氟甲基苄基)砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用3.3克甲基(3-三氟甲基苄基)硫和10克oxone，得到3.4克白色固体状的甲基(3-三氟甲基苄基)砜。
按照下述方式可以制备甲基(3-三氟甲基苄基)硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用3.9克3-三氟甲基苄基溴和1.4克甲硫醇钠，得到3.3克呈油状的甲基(3-三氟甲基苄基)硫。
实施例23
根据实施例4的操作方式进行操作，使用2.7克1-二苯甲基-3-{[3，5-双(三氟甲基)苯基](甲基磺酰基)甲基-(RS)}氮杂环丁-3-醇、0.6毫升甲磺酰氯和2.4克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径6厘米，高40厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第7-12个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在10毫升乙醚中进行结晶。得到1克1-二苯甲基-3-{[3，5-双(三氟甲基)苯基](甲基磺酰基)亚甲基}氮杂环丁烷，熔点为192℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.85(2H，s，NCH2)，4.15(2H，s，NCH2)，4.70(1H，s，NCH)，7.15(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.40(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，8.05(2H，s，2个芳族CH)，8.15(1H，s，芳族CH)。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-{[3，5-双(三氟甲基)苯基](甲基磺酰基)亚甲基}氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用3.1克甲基[3，5-双(三氟甲基)苄基]砜和2.4克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到2.8克1-二苯甲基-3-{[3，5-双(三氟甲基)苯基](甲基磺酰基)亚甲基}氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备甲基[3，5-双(三氟甲基)苄基]砜：根据实施例10操作方式进行操作，使用3克3，5-双(三氟甲基)苄基氯和2克甲烷亚磺酸钠，得到3.1克白色固体状的甲基[3，5-双(三氟甲基)苄基]砜。
实施例24
根据实施例4的操作方式进行操作，使用10.7克1-二苯甲基-3-[(3，5-二溴苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、2.2毫升甲磺酰氯和7克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径5.5厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为35毫升。将第40-58个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在50毫升乙醚中进行结晶。得到1.5克1-二苯甲基-3-[(3，5-二溴苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为209℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(250MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.88(2H，s，NCH2)，4.22(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.22(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.33(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.48(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.68(2H，s，2个芳族CH)，7.95(1H，s，芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(3，5-二溴苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用6.2克(3，5-二溴苄基)甲基砜和4.5克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到10.7克1-二苯甲基-3-[(3，5-二溴苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈蛋糖霜状。
按照下述方式可以制备(3，5-二溴苄基)甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用5.8克(3，5-二溴苄基)甲基硫和13克oxone，得到6.2克白色固体状的(3，5-二溴苄基)甲基砜。
按照下述方式可以制备(3，5-二溴苄基)甲基硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用6.6克3，5-二溴苄基溴和1.5克甲硫醇钠，得到5.8克呈油状的(3，5-二溴苄基)甲基硫。
实施例25
根据实施例4的操作方式进行操作，使用4.2克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-硝基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、1.1毫升甲磺酰氯和2.5克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，高35厘米)层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计50/50)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为400毫升。将第17-33个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在15毫升乙酸乙酯中进行结晶。得到0.6克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-硝基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为184℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.85(2H，s，NCH2)，4.25(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(4H，d，J＝7Hz，芳族CH)，7.75(1H，t，J＝7Hz，芳族CH)，7.85(1H，d，J＝7Hz，CH芳族)，8.25(2H，m，2个芳族CH)。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-硝基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用3.9克甲基(3-硝基苄基)砜和4.2克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到4.2克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-硝基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈蛋糖霜状。
按照下述方式可以制备甲基(3-硝基苄基)砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用18.1克甲基(3-硝基苄基)硫和68克oxone，得到13.9克呈蛋糖霜状的甲基(3-硝基苄基)砜。
按照下述方式可以制备甲基(3-硝基苄基)硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用17.2克3-硝基苄基氯和7.7克甲硫醇钠，得到18.2克呈油状的甲基(3-硝基苄基)硫。
实施例26
将0.34克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-硝基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷、16毫升1N盐酸在8毫升乙醇和16毫升四氢呋喃中的混合物加热回流。加入0.17克粉状铁，同时保持回流3小时。然后，将混合物冷却到室温，过滤去掉不溶物。该溶液用10毫升1N氢氧化钠和50毫升饱和氯化钠水溶液回收。水相每次用40毫升二氯甲烷提取3次，合并提取物，用硫酸钠干燥，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高30厘米)层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计50/50)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为20毫升。将第13-31个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在15毫升乙醚中进行结晶。得到0.17克3-[(3-氨基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]-1-二苯甲基氮杂环丁烷，熔点197℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(250MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，5.25(2H，s，NH2)，6.55(3H，m，3个芳族CH)，7.05(1H，t，J＝7Hz，芳族CH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)]。
实施例27
根据实施例4的操作方式进行操作，使用1.2克1-二苯甲基-3-[(3-甲氧基羰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.3毫升甲磺酰氯和1.3克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高30厘米)层析纯化，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(以体积计99.5/0.5)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第18个馏分在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在5毫升乙醚中进行沉淀。得到0.13克1-二苯甲基-3-[(3-甲氧基羰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈蛋糖霜固体状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.60(1H，t，J＝7Hz，芳族CH)，7.70(1H，d，J＝7Hz，芳族CH)，8.00(2H，m，2个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(3-甲氧基羰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用3克(3-甲氧基羰基苄基)甲基砜和4.2克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高30厘米)层析纯化(先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计99/1)作为洗脱剂)后，得到1.2克1-二苯甲基-3-[(3-甲氧基羰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈蛋糖霜状。
按照下述方式可以制备(3-甲氧基羰基苄基)甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用4.3克(3-甲氧基羰基苄基)甲基硫和13.4克oxone，得到3.4克白色固体状的(3-甲氧基羰基苄基)甲基砜。
按照下述方式可以制备(3-甲氧基羰基苄基)甲基硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用5克3-甲氧基羰基苄基溴和1.7克甲硫醇钠，得到4.3克呈油状的(3-甲氧基羰基苄基)甲基硫。
实施例28
根据实施例4的操作方式进行操作，使用6.2克1-二苯甲基-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、1.6毫升甲磺酰氯和6.8克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高30厘米)层析纯化，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(以体积计99.5/0.5)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为250毫升。将第10-15个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在5毫升二氯甲烷和70毫升乙醚混合物中进行结晶。得到2.9克1-二苯甲基-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点152℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.65(1H，t，J＝7Hz，芳族CH)，7.75(1H，d，J＝7Hz，芳族CH)，7.90(2H，m，2个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用3.9克(3-氰基苄基)甲基砜和4.7克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到6.2克1-二苯甲基-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备(3-氰基苄基)甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用6.7克(3-氰基苄基)甲基硫和27.6克oxone，得到3.9克白色固体状的(3-氰基苄基)甲基砜。
按照下述方式可以制备(3-氰基苄基)甲基硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用8克3-氰基苄基溴和3.1克甲硫醇钠，得到6.8克呈油状的(3-氰基苄基)甲基硫。
实施例29
将3克1-二苯甲基-3-[(3-羧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷盐酸盐、1.3克五氟苯酚、1.4克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐在30毫升二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌15小时。该混合物用100毫升水和100毫升饱和氯化钠水溶液和50毫升乙酸乙酯溶解。将有机相经倾析，用硫酸镁干燥后，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高35厘米)层析纯化，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计99.4/0.6)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第13-16个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在10毫升乙醚中进行结晶。得到0.6克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-五氟苯氧基羰基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点182℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(400MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.85(2H，s，NCH2)，4.25(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.70(1H，t，J＝7Hz，芳族CH)，8.20(2H，m，2个芳族CH)。
按照下述方式可以制备1-二苯甲基-3-[(3-羧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷：将10克1-二苯甲基-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在40毫升乙酸和40毫升浓盐酸(d＝1.18)中的混合物在45℃加热7天。将该反应介质在冰水浴中冷却，用烧结玻璃过滤器过滤沉淀。将固体用20毫升乙酸和浓盐酸混合物(以体积计50/50)洗涤，然后每次用20毫升水洗涤3次，最后用20毫升乙醇洗涤。得到的白色固体置于45℃与减压(2.7千帕)下，得到2.5克1-二苯甲基-3-[(3-羧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷盐酸盐，呈白色固体状。
实施例30
将0.65克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-五氟苯氧基羰基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷在25毫升6.2N氨/乙醇中的溶液在室温下搅拌4小时。将该混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干，然后残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高30厘米)层析纯化，先用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计99/1)，然后用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计98/2)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为60毫升。将第18-30个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.2克1-二苯甲基-3-[(3-氨基甲酰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点140℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.25(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.25(2H，t，J＝7Hz，2个CH芳族)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45到7.65(7H，m，6个芳族CH和1/2 CONH2)，7.95(2H，m，2个芳族CH)，8.10(1H，s，1/2 CONH2)。
实施例31
根据实施例4的操作方式进行操作，使用4.6克1-二苯甲基-3-[(3-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、1.2毫升甲磺酰氯和3.8克4-二甲基氨基吡啶，在150毫升乙腈中结晶后得到2.6克1-二苯甲基-3-[(3-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点179℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(250MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.75(3H，s，OCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.00(3H，m，3个芳族CH)，7.20-7.12(11H，m，10个苯基H和1个芳族CH)。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(3-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用3.4克(3-甲氧基苄基)甲基砜和4克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到4.6克1-二苯甲基-3-[(3-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备(3-甲氧基苄基)甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用3.4克(3-甲氧基苄基)甲基硫和13克oxone，得到4克白色固体状的(3-甲氧基苄基)甲基砜，熔点71℃。
按照下述方式可以制备(3-甲氧基苄基)甲基硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用3.1克3-甲氧基苄基溴和1.5克甲硫醇钠，得到3.4克呈油状的(3-甲氧基苄基)甲基硫。
实施例32
在搅拌下，将10毫升1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液加入1.3克1-二苯甲基-3-[(3-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在100毫升二氯甲烷中的溶液里。在室温下保持搅拌16小时。该反应介质用100毫升冰水回收。有机相每次用50毫升水洗涤3次，用硫酸镁干燥，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。在150毫升异丙醚中沉淀该残留物，然后溶于50毫升二氯甲烷中。有机相每次用30毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，用硫酸镁干燥，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。该残留物在80毫升乙醚中进行沉淀。得到0.36克固体状的1-二苯甲基-3-[(3-羟基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点248℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，6.85(3H，m，3个芳族CH)，7.25(3H，m，3个芳族CH)，7.35(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.50(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，9.50(1H，s，OH)]。
实施例33
按照实施例32的操作方式操作，使用1.4克1-二苯甲基-3-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，10毫升1M三溴化硼溶液和100毫升二氯甲烷，该残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3.5厘米，高24厘米)层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计50/50)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为25毫升。将第21-37个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在30毫升乙醚中进行结晶。得到0.6克1-二苯甲基-3-[(4-羟基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点211℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.90(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，6.80(2H，d，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.10-7.35(8H，m，8个芳族CH)，7.48(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，9.80(1H，s，OH)]。
按照下述方式可以制备1-二苯甲基-3-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷：根据实施例4的操作方式进行操作，使用3.5克1-二苯甲基-3-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.9毫升甲磺酰氯和2.9克4-二甲基氨基吡啶，所得到的残留物在100毫升乙腈中进行重结晶纯化。得到1克1-二苯甲基-3-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点181℃。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用3.5克(4-甲氧基苄基)甲基砜和4克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到3.6克1-二苯甲基-3-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备(4-甲氧基苄基)甲基砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用3.4克(4-甲氧基苄基)甲基硫和13克oxone，得到3.5克白色固体状的(4-甲氧基苄基)甲基砜，熔点113℃。
按照下述方式可以制备(4-甲氧基苄基)甲基硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用3.1克4-甲氧基苄基氯和1.5克甲硫醇钠，得到3.4克呈油状的(4-甲氧基苄基)甲基硫。
实施例34
按照实施例32操作方式操作，使用1.4克1-二苯甲基-3-[(2-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，10毫升1M三溴化硼溶液和100毫升二氯甲烷，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为40毫升。将第15-34个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在40毫升乙醚中进行结晶。得到0.7克1-二苯甲基-3-[(2-羟基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点196℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.60(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，6.85(1H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，6.90(1H，d，J＝7Hz，芳族CH)，7.20(4H，m，4个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.48(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，9.90(1H，s，OH)。
按照下述方式可以制备1-二苯甲基-3-[(2-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷：根据实施例4的操作方式进行操作，使用4.2克1-二苯甲基-3-[(2-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、1.1毫升甲磺酰氯和3.5克4-二甲基氨基吡啶，所得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(以体积计50/50)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为40毫升。将第23-54个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在40毫升乙腈中进行结晶。得到1.9克1-二苯甲基-3-[(2-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点204℃。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(2-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用4克(2-甲氧基苄基)甲基砜和4.5克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到4.3克1-二苯甲基-3-[(2-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈褐色蛋糖霜状。
按照下述方式可以制备(2-甲氧基苄基)甲基砜：根据实施例10的操作方式进行操作，使用3.1克2-甲氧基苄基氯和4.1克甲烷亚磺酸钠，得到4克白色固体状的(2-甲氧基苄基)甲基砜。
实施例35
根据实施例4的操作方式进行操作，使用2.1克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(萘-2-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.5毫升甲磺酰氯和2.2克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第6-10个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在20毫升乙醚中进行结晶。得到0.6克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(萘-2-基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点178℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.20(4H，m，4个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.52(3H，m，3个芳族CH)，7.90(4H，m，4个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(萘-2-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用3.5克甲基(萘-2-基甲基)砜和3.8克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到2.2克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(萘-2-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状，熔点196℃。
按照下述方式可以制备甲基(萘-2-基甲基)砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用4.2克甲基(萘-2-基甲基)硫和13.7克oxone，得到3.6克乳白色固体状的甲基(萘-2-基甲基)砜。
按照下述方式可以制备甲基(萘-2-基甲基)硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用5克2-溴甲基萘和1.8克甲硫醇钠，得到4.2克呈油状的甲基(萘-2-基甲基)硫。
实施例36
根据实施例4的操作方式进行操作，使用4.3克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(萘-1-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、1.1毫升甲磺酰氯和4.6克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第6-14个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在30毫升乙醚中进行结晶。得到2.5克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(萘-1-基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点196℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.35和3.50(每个1H，dd，J＝16和3Hz，NCH2)，4.35(2H，m，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.10-7.70(14H，m，14个芳族CH)，8.00(3H，m，3个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(萘-1-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用4.1克甲基(萘-1-基甲基)砜和4.4克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到4.3克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(1-萘基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈固体状。
按照下述方式可以制备甲基(萘-1-基甲基)砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用4.3克甲基(萘-1-基甲基)硫和13.9克oxone，得到4.1克白色固体状的甲基(萘-1-基甲基)砜。
按照下述方式可以制备甲基(萘-1-基甲基)硫：根据实施例2的操作方式进行操作，使用4克1-氯甲基萘和1.8克甲硫醇钠，得到4.5克呈油状的甲基(萘-1-基甲基)硫。
实施例37
根据实施例4的操作方式进行操作，使用0.6克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-吡咯烷-1-基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.15毫升甲磺酰氯和0.6克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计98/2)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为20毫升。将第8-13个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在8毫升乙醚中进行结晶。得到0.36克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-吡咯烷并苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点153℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：1.95(4H，m，2CH2)，2.95(3H，s，SCH3)，3.20(4H，m，2NCH2)，3.80(2H，s，NC H2)，4.20(2H，s，4CH)，4.75(1H，s，NCH)，6.60(3H，m，3个芳族CH)，7.20(3H，m，3个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.48(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-吡咯烷-1-基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式进行操作，使用0.77克3-吡咯烷-1-基苄基甲基砜和0.76克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到0.6克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-吡咯烷-1-基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈固体状。
按照下述方式可以制备甲基(3-吡咯烷-1-基苄基)砜：根据实施例2的操作方式进行操作，使用1克甲基(3-吡咯烷-1-基苄基)硫和3.3克oxone，得到0.8克固体状的甲基(3-吡咯烷-1-基苄基)砜。
按照下述方式可以制备甲基(3-吡咯烷-1-基苄基)硫：在氮气流下，将2克(3-碘苄基)甲基硫、1.3毫升吡啶烷、1.1克叔丁醇钠、0.28克1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁基氯化钯、0.63克1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁和60毫升四氢呋喃的混合物加热回流3小时。将该反应介质冷却到室温，用烧结玻璃过滤器过滤。沉淀用20毫升四氢呋喃和10毫升二氯甲烷洗涤，然后将滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用30毫升乙酸乙酯和30毫升3N盐酸溶解。含水相经倾析后，用35毫升3N氢氧化钠中和(pH＝7-8)，再用50毫升乙酸乙酯溶解。提取有机相；加入4克二氧化硅，然后该混合物在减压(2.5千帕)下浓缩至干。得到的粉末在装有20克二氧化硅的烧结玻璃过滤器上用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计90/10)洗脱。将滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.2克油状甲基(3-吡咯烷-1-基苄基)硫。
根据Hayshi T.及其同事，美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)，106，158(1984)中描述的方法可以制备1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁基氯化钯。
实施例38
方法1
往2.94克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇在250毫升二氯甲烷中的溶液(22℃)，加入0.65毫升甲磺酰氯，然后在15分钟内分小份加入2.42克4-二甲基氨基吡啶；橙色溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物每次用150毫升蒸馏水洗涤3次，用150毫升饱和氯化钠溶液洗涤1次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用在0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径5.5厘米，高15厘米)层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计1/9)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为70毫升。将第15-36个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.86克白色蛋糖霜状产物，它在异丙醚中进行结晶，得到熔点为190℃的固体。在145毫升乙醇中重结晶得到1.08克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点206℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.87(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.15(2H，d，J＝8Hz，2个芳族CH)，7.30(5H，m，5个芳族CH)，7.45(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)。
方法2
往2.2克3-乙酸基-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁烷在25毫升二噁烷中的溶液(室温)，加入0.80克磨碎的氢氧化钠。在室温16小时后，加入50毫升水和100毫升乙酸乙酯。将该混合物经倾析，有机相再用100毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到白色蛋糖霜状产物，它在异丙醚中进行结晶，得到0.85克熔点为190℃的固体。在20毫升乙醇中重结晶得到0.70克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点205℃
实施例39
往6.8克双(4-氯苯基)溴甲烷在300毫升乙腈中的溶液，加入6.75克3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇盐酸盐，然后加入2.97克碳酸钾。将反应混合物加热回流1小时，冷却到室温，过滤，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径8.5厘米，高22厘米)层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计25/75)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为250毫升。将第11-48个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到5.3克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇[1HNMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：2.00(s：3H)；2.94(s：3H)；3.25(mt：2H)；3.48(d，J＝9Hz：1H)；3.80(d，J＝9Hz：1H)；4.54(s：1H)；5.34(s：1H)；7.15(d，J＝8.5Hz：2H)；7.20-7.40(mt：8H)；7.50(宽t，J＝9Hz，1H)]。
根据BACHMANN W.E.，美国化学学会杂志，2135(1933)中描述的操作方式可以制备双(4-氯苯基)溴甲烷。
按照下述方式可以得到3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：往37克3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-1-(乙烯氧羰基)氮杂环丁-3-醇在160毫升二噁烷中的溶液，加入160毫升6.2N在二噁烷中的氢氯酸溶液。在室温16小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用320毫升乙醇溶解，加热回流1小时，并在冰水浴中冷却。生成的固体经过滤后，用乙醚洗涤，在减压(2.7千帕)下在40℃干燥。得到29.85克白色晶体，其熔点高于260℃。
按照下述方式可以得到3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-1-(乙烯氧羰基)氮杂环丁-3-醇：往60.18克1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇在1000毫升二氯甲烷中的溶液，在5℃加入14.0毫升氯甲酸乙烯酯在35毫升二氯甲烷中的溶液。在室温20小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径11厘米，高32厘米)层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计3/7)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为1000毫升。将第8-18个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到37克3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-1-(乙烯氧羰基)氮杂环丁-3-醇，白色晶体状，熔点195℃。
实施例40
在氩气氛下，往4.77克(3，5-二氟苄基)甲基硫在70毫升四氢呋喃中的溶液，在-70℃加入14毫升1.6N正丁基锂在己烷中的溶液。在-70℃1小时后，加入6.8克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环-3-酮在30毫升四氢呋喃中的溶液，1小时后，加入2.34毫升乙酰氯在20毫升四氢呋喃中的溶液，反应混合物的温度在1小时内升到20℃。加入50毫升水和200毫升乙酸乙酯。将混合物经倾析后，有机相用100毫升水、100毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到14.4克3-乙酸基-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]甲基(RS)]-氮杂环丁烷，呈黄色油状[1HNMR谱(400MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.79(s：3H)；3.04(AB，J＝9Hz：2H)；3.27(d，J＝9Hz：1H)；3.45(s：1H)；3.81(d，J＝9Hz：1H)；4.32(s：1H)；4.49(s：1H)；6.88(tt，J＝9和  2.5Hz：1H)；7.20-7.35(mt：10H)。
按照下述操作方式可以制备1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-酮：往5.0毫升草酰氯在73毫升二氯甲烷中的冷却到-78℃的溶液，加入8.1毫升二甲基亚砜在17.6毫升二氯甲烷中的溶液。在-78℃0.5小时后，倒入16.0克溶于50毫升二氯甲烷中的1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇溶液。在-78℃5小时后滴加26.6毫升三乙胺，让反应混合物返回到室温。在16小时后，反应混合物每次用200毫升水洗涤4次，然后用200毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径9.2厘米，高21厘米)层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计40/60)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为200毫升。将第15-25个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到8.9克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮，呈淡黄色晶体状，熔点111℃。
根据KATRITZKY A.R.及其同事在J.Heterocycl.Chem.，271(1994)中描述的操作方式，使用35.5克[双(4-氯苯基)甲基]胺盐酸盐和11.0毫升表氯醇，可以制备1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-醇。分离9.0克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-醇。
根据GRISAR M.及其同事在J.Med.Chem.，885(1973)中描述的方法可以制备[双(4-氯苯基)甲基]胺盐酸盐。
实施例41
按照实施例38的操作方式操作，使用0.72克1-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.0厘米，高16.5厘米)、用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计2/8)作为洗脱剂层析后，回收多个馏分，每个馏分为40毫升。得到0.10克白色蛋糖霜状产物。它在乙酸乙酯和环己烷混合物中结晶后，得到60毫克1-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈固体状，熔点180℃[DMSO-d6中的NMR谱T＝300K，以ppm表示δ]：3.00(3H，s，SCH3)，3.70(6H，s，2OCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.15(2H，s，NCH2)，4.58(1H，s，NCH)，6.85(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.15(2H，d，J＝8Hz，2个芳族CH)，7.30(5H，m，5个芳族CH)]。
按照下述方式1-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁-3-醇：根据实施例39操作，使用1.2克双(4-甲氧基苯基)溴甲烷和1.2克3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇盐酸盐，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.8厘米，高18厘米)层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计25/75)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为50毫升。将第9-18个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.55克1-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇。
根据BACHMANN W.E.，美国化学学会杂志，2135(1933)中描述的操作方式可以制备双〔4-甲氧基苯基〕溴甲烷。
实施例42
按照实施例38的操作方式操作，使用0.47克1-[双(4-甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3.2厘米，高18.5厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计1/9)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为35毫升。得到0.30克白色固体产物。它在异丙醚中结晶后，得到0.20克1-[双(4-甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色针状，熔点200℃。
按照下述方式可以得到1-[双(4-甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁-3-醇：根据实施例39操作，使用0.7克双(4-甲基苯基)溴甲烷和0.80克3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇盐酸盐，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.0厘米，高19厘米)层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计2/8)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为40毫升。将第35-40个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.47克1-[双(4-甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇。
根据BACHMANN W.E.，在美国化学学会杂志，2135(1933)中描述的操作方式可以制备双〔4-甲基苯基〕溴甲烷。
实施例43
按照实施例38(方法1)的操作方式操作，使用1.42克3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，为两种非对映异构体的混合物，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.0厘米，高21厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计2/8)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为40毫升。得到0.10克白色固体产物。它在异丙醚中结晶后，得到50毫克(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷，呈白色固体状[DMSO-d6中的NMR谱T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.23(6H，s，2PhCH3)，3.00(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.12(2H，s，NCH2)，4.58(1H，s，NCH)，7.08(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.15(2H，d，J＝8Hz，2个芳族CH)，7.52(5H，m，5个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例39操作，使用2.52克(RS)-溴-(4-甲氧基苯基)(苯基)甲烷和2.85克3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇盐酸盐，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径5.6厘米，高19厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计25/75)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第11-18个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.16克3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇
根据BACHMANN W.E.，在美国化学学会杂志，2135(1933)中描述的操作方式可以制备(RS)-溴-(4-甲氧基苯基)(苯基)甲烷。
实施例44
按照实施例38(方法1)的操作方式操作，使用0.47克1-[双(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.2厘米，高14厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计2/8)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为25毫升。得到0.28克1-[双(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁烷，呈固体状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.05(3H，s，SCH3)，3.95(2H，s，NCH2)，4.25(2H，s，NCH2)，4.90(1H，s，NCH)，7.20(2H，d，J＝8Hz，2个芳族CH)，7.32(5H，m，5个芳族CH)，7.60(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-[双(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇：根据实施例39操作，使用1.59克双(4-三氟甲氧基苯基)溴甲烷和1.2克3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇盐酸盐，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.8厘米，高17厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计25/75)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为50毫升。将第15-23个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.49克1-[双(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇。
根据BACHMANN W.E.，在美国化学学会杂志，2135(1933)中描述的操作方式，使用1.39克双(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、3毫升33％氢溴酸在乙酸中的溶液和0.6毫升乙酰溴，可以制备双(4-三氟甲氧基苯基)溴甲烷。得到1.59克呈栗色油状的双(4-三氟甲氧基苯基)溴甲烷。
根据PAVIA M.R.及其同事，J.Med.Chem.，4238(1992)的方法制备双-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇。
实施例45
按照实施例38(方法1)的操作方式操作，使用0.25克1-[双(4-三氟甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2.4厘米，高14厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计2/8)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为20毫升。得到0.12克1-[双(4-三氟甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁烷，呈白色固体状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.05(3H，s，SCH3)，3.95(3H，s，NCH2)，4.25(2H，s，NCH2)，4.90(1H，s，NCH)，7.20(2H，d，J＝8Hz，2个芳族CH)，7.32(5H，m，5个芳族CH)，7.60(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-[双(4-三氟甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇：根据实施例39操作，使用1.46克双(4-三氟甲基苯基)溴甲烷和1.2克3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇盐酸盐，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.8厘米，高17厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计30/70)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为50毫升。将第9-14个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.25克1-[双(4-三氟甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇。
根据BACHMANN W.E.，在美国化学学会杂志，2135(1933)中描述的操作方式，使用2.5克双(4-三氟甲基苯基)甲醇、6毫升33％氢溴酸在乙酸中的溶液和1.2毫升乙酰溴，可以制备双(4-三氟甲基苯基)溴甲烷。得到2.9克呈栗色油状的双(4-三氟甲基苯基)溴甲烷。
根据PAVIA M.R.及其同事在J.Med.Chem.，4238(1992)制备双-(4-三氟甲基苯基)甲醇。
实施例46
根据实施例38(方法2)的操作方式操作，使用3.16克3-乙酸基-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[(3，5-双(三氟甲基)苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁烷和0.96克磨碎的氢氧化钠，在室温16小时后，得到黄色蛋糖霜状产物，它用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.8厘米，高14厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计15/85)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为40毫升。这样得到1.49克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[(3，5-双(三氟甲基)苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色蛋糖霜状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.05(3H，s，SCH3)，3.90(2H，s，NCH2)，4.30(2H，s，NCH2)，4.80(1H，s，NCH)，7.40(2H，d，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.50(2H，d，J＝7Hz，2个芳族CH)，8.10(2H，s，2个芳族CH)，8.20(1H，s，芳族CH)]。
按照下述方式可以得到3-乙酸基-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[(3，5-双(三氟甲基)苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁烷：如实施例40一样操作，使用2.0克[3，5-双(三氟甲基)苄基]甲基砜、4.1毫升1.6N正丁基锂在己烷中的溶液、2.0克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环-3-酮和0.77毫升乙酰氯在20毫升无水异丙醚中的溶液，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径5.6厘米，高16厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计1/9)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升，得到3.56克3-乙酸基-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[(3，5-双(三氟甲基)苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁烷，呈白色蛋糖霜状。
按照下述方式可以制备[3，5-双(三氟甲基)苄基]甲基砜：根据实施例10的操作方式操作，使用1.8克3，5-双(三氟甲基)苄基氯和1.22克甲烷亚磺酸钠，得到1.86克[3，5-双(三氟甲基)苄基]甲基砜，呈白色固体状。
实施例47
按照实施例38(方法1)的操作方式操作，使用0.27克1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇的两非对映异构体混合物，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2.4厘米，高7.5厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计15/85)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为20毫升。得到0.10克(RS)-1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]-氮杂环丁烷，呈白色固体状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(250MHz)：3.02(3H，s，SCH3)，3.82(1H，dd，J＝3和16Hz，NCHH)，4.40(1H，dd，J＝3和16Hz，NCHH)，4.10(1H，dd，J＝3和16Hz，NCHH)，4.35(1H，dd，J＝3和16Hz，NCHH)，5.12(1H，s，NCH)，7.18(2H，d，J＝8Hz，2个芳族CH)，7.32(1H，t，J＝8Hz，芳族CH)，7.38(2H，d，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.45(2H，d，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.48(1H，dd，J＝2和7Hz，芳族CH)，7.58(1H，d，J＝2Hz，CH芳族)，7.80(1H，d，J＝7Hz，芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇的两非对映异构体混合物：根据实施例39操作，使用0.56克(RS)-溴(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲烷和0.5克3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇盐酸盐，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.0厘米，高13厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计20/80)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为40毫升。将第9-14个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.27克1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-氮杂环丁-3-醇的两非对映异构体混合物。
根据BACHMANN W.E.，美国化学学会杂志，2135(1933)中描述的操作方式，使用4.05克(RS)-(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲醇、10毫升33％氢溴酸在乙酸中的溶液和2.1毫升乙酰溴，可以制备(RS)-溴(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲烷。得到4.6克呈暗绿色油状的(RS)-溴(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲烷。
根据PAVIA M.R.及其同事在J.Med.Chem.，4238(1992)中描述的方法制备(RS)-(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲醇。
实施例48
往18.9克1-{(4-氯苯基)[(4-(1，3-二氧杂戊环-2-基)苯基)甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]-氮杂环丁烷在80毫升四氢呋喃中的溶液，加入75.6毫升5N盐酸。在室温下3小时后，该混合物用二氯甲烷和蒸馏水回收，然后加入30％氢氧化钠将pH调节到14，并倾析。有机相先用100毫升水，然后用100毫升饱和氯化钠水溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到16克(RS)-1-[(4-氯苯基)(4-甲酰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]-氮杂环丁烷，白色蛋糖霜状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.06(3H，s，SCH3)，3.95(2H，m，NCH2)，4.26(2H，m，NCH2)，4.91(1H，s，NCH)，7.20(2H，d，J＝8Hz，2个芳族CH)，7.36(1H，t，J＝8Hz，1个芳族CH)，7.40和7.52(4H，2d，J＝7.5Hz，4个芳族CH)，7.70和7.88(4H，2d，J＝7.5Hz，4个芳族CH)，9.97(1H，s，醛的CH)]。
根据下述方法可以制备1-{(4-氯苯基)[(4-(1，3-二氧杂戊环-2-基)苯基)甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]-氮杂环丁烷：在0℃在氩气下，往34.45克3-乙酸基-1-{(4-氯苯基)〔4-(1，3-二氧杂戊环-2-基)苯基〕甲基-(RS)}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁烷在400毫升四氢呋喃中的溶液，滴加13.0毫升1，8-二氮杂双环[5-4-0]十一碳-7-烯，在常规处理之后，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径10.2厘米，高23厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计2/8)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为250毫升。得到16.6克1-{(4-氯苯基)[(4-(1，3-二氧杂戊环-2-基)苯基)甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]-氮杂环丁烷，呈白色固体状。
根据下述方法可以得到3-乙酸基-1-{(4-氯苯基)〔4-(1，3-二氧杂戊环-2-基)苯基〕甲基-(RS)}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁烷的两种对映异构体的混合物：如实施例40一样操作，使用11.6克(3，5-二氟苄基)甲基砜、35.1毫升1.6N正丁基锂在己烷中的溶液、19.3克1-{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧杂戊环-2-基)苯基]甲基-(RS)}氮杂环-3-酮和8.8毫升乙酰氯在500毫升四氢呋喃中的溶液，得到37.8克3-乙酸基-1-{(4-氯苯基)〔4-(1，3-二氧杂戊环-2-基)苯基〕甲基-(RS)}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁烷的两种对映异构体的混合物，呈白色蛋糖霜状。
按照下述方式可以制备1-{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧杂戊环-2-基)苯基]甲基-(RS)}氮杂环-3-酮：往28.32克1-{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧杂戊环-2-基)苯基]甲基-(RS)}氮杂环-3-醇在200毫升二甲基亚砜中的溶液，在室温下加入46毫升三乙胺，然后滴加34克三氧化硫-吡啶配合物在100毫升二甲基亚砜中的溶液。在室温下0.25小时后，将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯提取，每次用400毫升水洗涤3次，然后用400毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用0.5巴氩气的压力下硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径9.2厘米，高21厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计20/80)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为250毫升。将第9-18个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到20.4克1-{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧杂戊环-2-基)苯基]甲基-(RS)}氮杂环-3-酮，呈黄色油状。
根据KATRITZKY A.R.及其同事在J.Herterocycl.Chem.，271(1994)中描述的操作方式，使用35.0克{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧杂戊环-2-基)苯基]甲基}胺、8.3克表溴醇、5.1克碳酸氢钠和400毫升乙醇，可以制备1-{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧杂戊环-2-基)苯基]甲基-(RS)}氮杂环-3-醇。分离得到30.3克1-{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧杂戊环-2-基)苯基]甲基-(RS)}氮杂环-3-醇。
根据GRISAR M.及其同事在J.Med.Chem.，885(1973)中描述的方法，使用67.2克4-(1，3-二氧杂戊环-2-基)苯甲腈、88.2克1-溴-4-氯苯、11克镁和600毫升乙醚，可以制备{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧杂戊环-2-基)苯基]甲基-(RS)}胺。得到42.3克呈黄色油状的{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧杂戊环-2-基)苯基]甲基-(RS)}胺。
实施例49
往0.50克(RS)-1-{(4-氯苯基)(4-甲酰基苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在15毫升甲醇中的溶液(0℃)，加入0.020克硼氢化钠。在0℃1小时后，加入40毫升水，用100毫升二氯甲烷提取产物。有机相先用40毫升水洗涤2次，然后用40毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用0.5巴氩气的压力下硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3.2厘米，高14厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计30/70)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为20毫升。将第20-25个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.29克(RS)-1-{(4-氯苯基)[(4-羟甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色蛋糖霜状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.02(3H，s，SCH3)，3.90(2H，s，2H2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.42(2H，d，J＝5Hz，O CH2)，4.75(1H，s，NCH)，5.10(1H，t，J＝5Hz，OH)，7.10-7.50(11H，m，11个芳族CH)]。
实施例50
往0.10克吡咯烷在20毫升1，2-二氯乙烷中的溶液加入0.75克(RS)-1-{(4-氯苯基)(4-甲酰基苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，然后加入0.68克三乙酸基硼氢化钠。在室温下20小时后，加入2毫升1N氢氧化钠，用100毫升二氯甲烷提取产物，有机相先用50毫升水，然后用50毫升饱和氯化钠溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用0.5巴氩气的压力下硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.1厘米，高13厘米)层析，用乙酸酯作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为20毫升。将第10-18个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.39克(RS)-1-{(4-氯苯基)(4-吡啶烷基甲基)苯基}甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色蛋糖霜状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：1.652H，m，2CH2]，2.40(4H，m，2NCH2)，3.02(3H，s，SCH3)，3.50(2H，s，NCH2Ph)，3.85(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.15-7.40(9H，m，9个芳族CH)，7.48(2H，d，J＝7Hz，2个芳族CH)]。
实施例51
如实施例50一样操作，使用0.93毫升2M二甲胺在甲醇总的溶液、30毫升1，2-二氯乙烷、0.75克(RS)-1-{(4-氯苯基)(4-甲酰基苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，然后加入0.9克三乙酸基硼氢化钠。用0.5巴氩气的压力下硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，高17.5厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计30/70)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为40毫升，得到0.46克(RS)-1-{(4-氯苯基)(4-二甲基氨基甲基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色固体状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.12(6H，s，N(CH3)2)，3.02(3H，s，SCH3)，3.32(2H，s，NCH2Ph)，3.90(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.18(2H，d，J＝8Hz，2个芳族CH)，7.22(2H，d，J＝8Hz，2个芳族CH)，7.35(1H，t，J＝8Hz，芳族CH)，7.39(4H，m，4个芳族CH)，7.48(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)。
实施例52
在0℃，搅拌0.5克(RS)-1-{(4-羧基苯基)(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在10毫升二氯甲烷中的溶液和0.5毫升二甲胺在乙醇中的溶液(2M)。然后，加入13毫克羟基苯并三唑、0.2克1，3-二甲基氨基丙基3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.18毫升二异丙基乙基胺。在室温20小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，先用80毫升水，然后用80毫升饱和氯化钠溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，并在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用0.5巴氩气的压力下硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.1厘米，高13厘米)层析，用二氯甲烷/乙腈/甲醇混合物(以体积计98/1/1)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为15毫升。将第13-15个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.16克乳白色色固体，它用异丙醚回收并干燥后得到0.11克(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(N，N，-二甲基氨基甲酰基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈固体状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.85(3H，宽s，NCH3)，2.95(3H，宽s，NCH3)，3.00(3H，s，SCH3)，3.90(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.80(1H，s，NCH)，7.15(2H，d，J＝8Hz，2个芳族CH)，7.30(1H，t，J＝8Hz，芳族CH)，7.35(4H，m，4个芳族CH)，7.50(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)。
按照下述方式可以制备(RS)-1-{(4-羧基苯基)(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷：往0.50克(RS)-1-{(4-氯苯基)(4-甲酰基苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在10毫升丙酮中的溶液(0℃)，加入1.0毫升Jones试剂。在5小时后，将反应混合物倒入蒸馏水中，用50毫升乙酸乙酯提取产物，有机相先用50毫升水，然后用50毫升饱和氯化钠溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在乙酸乙酯-环己烷混合物中结晶，过滤和干燥。得到0.50克(RS)-1-{(4-羧基苯基)(4-氯苯基)甲基-(RS)}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色固体状。
实施例53
如实施例52一样操作，使用1克(RS)-1-{(4-羧基苯基)(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷、0.38克1，3-二甲基氨基丙基3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、22毫克羟基苯并三唑水合物、30毫升二氯甲烷和0.83毫升2M乙胺在THF中的溶液，用0.5巴氩气的压力下硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.1厘米，高15厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计45/55)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为30毫升。将第22-32个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.29克(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色固体状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：1.07(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3.00(3H，s，SCH3)，3.35(2H，m，NCH2)，3.90(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.80(1H，s，NCH)，7.15(2H，d，J＝8Hz，2个芳族CH)，7.30(1H，d，J＝8Hz，芳族CH)，7.35(2H，d，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.48(4H，m，4个芳族CH)，7.74(2H，d，J＝7Hz，2个芳族CH)，8.37(1H，t，CONH)]。
实施例54
根据实施例52操作，使用1克(RS)-1-{(4-羧基苯基)(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷、0.38克1，3-二甲基氨基丙基3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、22毫克羟基苯并三唑水合物、40毫升二氯甲烷和0.24毫升7N氨在乙醇中的溶液，用0.5巴氩气的压力下硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.1厘米，高15厘米)层析，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计60/40)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为35毫升。将第38-48个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.29克固体，它用异丙醚溶解并干燥后，得到0.22克(RS)-1-[(4-氨基甲酰基苯基)(4-氯苯基)甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色固体状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.90(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.82(1H，s，NCH)，7.17(2H，d，J＝8Hz，2CH芳族)，7.30(1H，t，J＝8Hz，CH芳族)，7.38(2H，d，J＝7Hz，2个CH芳族)，7.50(5H，m，4个芳族CH和1/2 CONH2)，7.80(2H，d，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.90(1H，s，1/2 CHNH2)。
实施例55
根据实施例4的操作方式进行操作，使用1.7克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.35毫升甲磺酰氯和1.5克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高35厘米)，用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计99.5/0.5)作为洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第7-10个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在15毫升乙醚中进行结晶。得到0.2克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为200℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.35(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(6H，m，6个芳族CH)，7.67(1H，s，芳族CH)。
按照下述方式可以得到1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例39操作，使用4克双(4-氯苯基)溴甲烷和3克3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇盐酸盐，得到的残留物用0.5巴氮气压下硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高40厘米)层析纯化，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和乙醇的混合物(以体积计99/1)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第15-19个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.7克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈蛋糖霜状。
根据BACHMANN W.E.，美国化学学会杂志，2135(1933)中描述的操作方式可以制备双(4-氯苯基)溴甲烷。
按照下述方式可以得到3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇盐酸盐：根据实施例39操作，使用5.6克3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-1-(乙烯氧羰基)氮杂环丁-3-醇和56毫升6.2N盐酸二噁烷在56毫升二噁烷中的溶液，得到5.1克3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇盐酸盐，呈蛋糖霜状。
按照下述方式可以制备3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-1-(乙烯氧羰基)氮杂环丁-3-醇：根据实施例39操作，使用7.4克1-二苯甲基-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇和1.6毫升氯代甲酸乙烯酯在75毫升二氯甲烷中的溶液，得到的残留物用0.5巴氮气压下硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高40厘米)层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(以体积计30/70)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第4-10个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到5.6克3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]-1-(乙烯氧羰基)氮杂环丁-3-醇，呈蛋糖霜状。
实施例56
根据实施例4的操作方式进行操作，使用0.5克1-二苯甲基-3-[(3-二甲基氨基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.1毫升甲磺酰氯和0.5克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计98/2)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为20毫升。将第8-13个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在8毫升乙醚中进行结晶。得到0.3克1-二苯甲基-3-[(3-二甲基氨基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为176℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(250MHz)：2.90(6H，s，N(CH3)2)，2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，6.70(3H，m，3个芳族CH)，7.20(3H，m，3个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.48(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(3-二甲基氨基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1操作方式操作，使用0.4克(3-二甲基氨基苄基)甲基砜、0.4克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮和1.2毫升1.6M正丁基锂在己烷中的溶液，得到0.5克1-二苯甲基-3-[(3-二甲基氨基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈固体状，熔点185℃。
按照下述方式可以制备(3-二甲基氨基苄基)甲基砜：根据实施例2操作方式操作，使用1.4克(3-二甲基氨基苄基)甲基硫和5.1克oxone，得到1.1克(3-二甲基氨基苄基)甲基砜，呈白色固体状，熔点为195℃。
按照下述方式可以制备(3-二甲基氨基苄基)甲基砜：根据实施例37操作方式操作，使用4克(3-碘苄基)甲基硫、1.4克二甲胺在5毫升四氢呋喃中的溶液、2.9克叔丁醇钠、0.56克1，1′-双(二苯基膦基)二铁茂钯氯化物和1.3克1，1′-双(二苯基膦基)二铁茂在35毫升四氢呋喃中的溶液，得到0.9克(3-二甲基氨基苄基)甲基硫，呈油状。
实施例57
根据实施例4的操作方式进行操作，使用1.3克1-二苯甲基-3-[(3-甲硫基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.3毫升甲磺酰氯和1.4克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计98/2)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为20毫升。将第11-13个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在15毫升乙醚中进行结晶。得到0.6克1-二苯甲基-3-[(3-甲硫基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为146℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.45(3H，s，PhSCH3)，2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NC H2)，4.75(1H，s，NCH)，7.10-7.50(14H，m，14个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(3-甲硫基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式操作，使用1.1克甲基(3-甲硫基苄基)砜、1.2克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到1.3克1-二苯甲基-3-[(3-甲硫基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈固体状。
按照下述方式可以制备甲基(3-甲硫基苄基)砜：在接近100℃的温度下，在氩气流中加热5克(3-碘苄基)甲基砜和1克四(三苯基膦)钯在250毫升二甲基亚砜中的混合物达1小时。添加2.5克甲硫醇钠，然后保持在100℃加热达18小时。反应介质冷却到室温，用700毫升乙酸乙酯和500毫升水回收。有机相经倾析后，再每次用500毫升水、500毫升饱和氯化钠水溶液洗涤10次，用烧结玻璃过滤器过滤，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用0.5巴氮压下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高30厘米)层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计70/30，再用60/40，然后50/50)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为30毫升。将第26-30个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至千。得到1.2克甲基(3-甲硫基苄基)甲基砜，呈油状。
实施例58
向冷却到5℃的1.1克1-二苯甲基-3-{[(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在10毫升四氢呋喃中的溶液，加入4毫升1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液。该混合物在接近20℃的温度下搅拌3小时，然后先用100毫升乙酸乙酯，然后每次用50毫升水2次进行回收。有机相经倾析，提取后，用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用0.5巴氮气压下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计95/5)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为60毫升。将第4-6个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.5克1-二苯甲基-3-[(3-羟基甲基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色固体状，熔点152℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.50(2H，d，J＝5Hz，OCH)，4.75(1H，s，NCH)，5.25(1H，t，J＝5Hz，OH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(8H，m，8个芳族CH)，7.45(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)]。
按照下述方式可以制备1-二苯甲基-3-{[(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷：根据实施例4的操作方式进行操作，使用1.6克1-二苯甲基-3-{[(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.3毫升甲磺酰氯和1.4克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用在0.5巴氮压下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为60毫升。将第15-30个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.1克1-二苯甲基-3-{[(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点148℃。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-{[(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式操作，使用2克[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄基]甲基砜和1.5克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮，得到1.6克1-二苯甲基-3-{[(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状，熔点175℃。
按照下述方式可以制备[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄基]甲基砜：在接近20℃的温度下，将13.4克(3-羟基甲基苄基)甲基砜、11克咪唑和12克叔丁基二甲基甲硅烷的混合物搅拌18小时。该溶液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用在0.5巴氮压下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径5厘米，高50厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第7-14个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到5.7[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄基]甲基砜，呈白色固体状，熔点为80℃。
按照下述方式可以制备(3-羟基甲基苄基)甲基砜：在接近20℃的温度下，将26克3-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸和4.6克氢化锂铝在600毫升四氢呋喃中的混合物搅拌18小时。该溶液冷却到0℃，然后相继地加入15毫升乙酸乙酯、5毫升水、5毫升15％氢氧化钠水溶液，最后加入30毫升水。该混合物用C盐过滤，滤液用600毫升乙酸乙酯回收。该有机相先用500毫升水，然后用200毫升饱和氯化钠水溶液提取，倾析后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到10.4克(3-羟甲基苄基)甲基砜，呈树胶状。
按照下述方式可以制备3-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸：如实施例10操作方式操作，使用23.3克3-氯甲基苯甲酸和23.3克甲烷亚磺酸钠，得到26克3-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸，呈白色固体状，熔点210℃。
实施例59
往0.8克1-二苯甲基-3-[(3-溴甲基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在8毫升二甲基甲酰胺中的溶液，在保持低于30℃的温度下，加入0.13克甲硫醇钠，该混合物在接近20℃的温度下搅拌18小时，然后用30毫升乙酸乙酯和50毫升水回收。有机相经倾析，提取后，每次用50毫升水洗涤3次，用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用0.5巴氮压下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2厘米，高28厘米)层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计90/10)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为50毫升。将第8-14个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.3克1-二苯甲基-3-{[3-(甲硫基甲基)苯基](甲基磺酰基)亚甲基}氮杂环丁烷，呈白色固体状，熔点150℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：1.95(3H，s，SCH3)，2.95(3H，s，SCH3)，3.75(2H，s，SCH2)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.20(2H，t，J＝7Hz，芳族CH)，7.30(8H，d，J＝7Hz，8个芳族CH)，7.45(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)]。
按照下述方式可以制备1-二苯甲基-3-[(3-溴甲基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷：往1克1-二苯甲基-3-[(3-羟基甲基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在10毫升二氯甲烷中的混合物，在接近20℃的温度下，加入0.23毫升三溴化磷，然后加入一滴吡啶。在同样的温度下保持搅拌18小时。反应介质用20毫升水和10毫升饱和氯化钠水溶液回收。有机相经倾析，提取，用无水硫酸镁干燥后，过滤，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1克1-二苯甲基-3-[(3-溴甲基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈蛋糖霜状，在随后的合成中使用该粗品。
实施例60
根据实施例4的操作方式进行操作，使用6.6克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(喹啉-8-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、1.7毫升甲磺酰氯和5.2克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径6.5厘米，高35厘米)层析纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为40毫升。将第7-15个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在100毫升乙醚中进行结晶。得到4.4克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(喹啉-8-基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点为212℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(250MHz)：3.15(3H，s，SCH3)，3.55(2H，宽s，NCH2)，4.30(2H，s，NCH2)，4.70(1H，s，NCH)，7.18(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.25(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.43(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.62(2H，m，2个喹啉CH)，7.75(1H，dd，J＝2和7Hz，喹啉CH)，8.05(1H，dd，J＝2和7Hz，喹啉CH)，8.43(1H，dd，J＝2和8Hz，喹啉CH)，9.00(1H，dd，J＝2和5Hz，喹啉CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(喹啉-8-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：按照实施例1操作方式操作，使用5.5克甲基(喹啉-8-基甲基)砜、5.9克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮和18.8毫升1.6M正丁基锂在己烷中的溶液，得到6.6克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(喹啉-8-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈米色固体状。
按照下述方式可以制备甲基(喹啉-8-基甲基)砜：根据实施例10的操作方式操作，使用4.5克8-氯甲基喹啉和4.4克甲烷亚磺酸钠，得到5.7克甲基(喹啉-8-基甲基)砜，呈米色固体状。
按照下述方式可以制备8-氯代甲基喹啉：往7.1克8-甲基喹啉在250毫升四氯化碳的溶液，在接近20℃的温度下加入6.7克N-氯代琥珀酰亚胺，然后加入250毫克过氧化苯甲酰。将反应介质加热到溶剂回流达36小时，然后冷却到20℃。该混合物用烧结玻璃过滤器过滤，滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用在0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径5.5厘米，高32厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为40毫升。将第21-40个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到4.5克8-氯代甲基喹啉，呈黄色油状，在以后合成中直接使用。
实施例61
根据实施例4的操作方式进行操作，使用6.2克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、1.4毫升甲磺酰氯和6.1克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，高60厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第4-7个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在25毫升乙醚中进行结晶。得到0.7克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈固体状，熔点为178℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.30(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.40(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.60(1H，t，J＝7Hz，芳族CH)，7.70(1H，d，J＝7Hz，芳族CH)，7.85(2H，m，2个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：按照实施例1操作方式操作，使用5.5克(3-氰基苯基)甲基砜、6.1克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮和13.8毫升1.6M正丁基锂在己烷中的溶液，得到6.3克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈蛋糖霜状。
实施例62
将4.5克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在50毫升乙酸和50毫升浓盐酸(d＝1.18)中的混合物在50℃加热20小时。该反应介质冷却到室温，并在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的油用100毫升乙醇回收，然后该溶液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物在60毫升乙醚中结晶。得到的固体用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径25厘米，高40厘米)层析纯化，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计99.5/0.5)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为30毫升。将第35-46个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在15毫升乙醚中进行结晶。得到0.2g[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氨基甲酰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈固体状，熔点192℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.80(1H，s，NCH)，7.35(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(5H，d，J＝7Hz，4个芳族CH和1/2 CONH2)，7.50(2H，m，2个芳族CH)，7.85(2H，m，2个芳族CH)]。
实施例63
根据实施例1的操作方式操作，但使用0.8克1-二苯甲基-3-{[(3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.2毫升甲磺酰氯和0.7克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物在0.5巴氮气压力下用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷和乙醇的混合物(以体积计98/2)作洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为20毫升。将第4-8个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在10毫升乙醚进行再结晶。得到0.5克1-二苯甲基-3-{[(3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈固体状，熔点161℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：1.30(9H，s，(CH3)3)，2.95(3H，s，SCH3)，3.15(3H，s，NCH3)，3.75(2H，s，NCH2)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.15-7.50(14H，m，14个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-二苯甲基-3-{[(3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式操作，但使用1.6克[(3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苄基)砜、1.3克1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮和3.8毫升1.6M正丁基锂在己烷中的溶液，得到0.8克1-二苯甲基-3-{[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯基(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备[(3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苄基)甲基砜：往冷却到0℃的甲基(3-甲基氨基苄基)砜在30毫升二噁烷中的溶液，加入2.5克二碳酸二叔丁酯在40毫升二噁烷中的溶液。在室温下搅拌18小时。反应介质用75毫升二氯甲烷回收；有机相先用75毫升水，然后用75毫升饱和氯化钠水溶液回收。有机相经倾析，提取后，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物在0.5巴氮的压力下用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2厘米，高35厘米)层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计50/50)作洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为20毫升。将第5-10个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.8克[(3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苄基)甲基砜，呈无色油状。
按照下述方式可以制备甲基(3-甲基氨基苄基)砜：将9.7毫升甲酸(d＝1.22)和19.6毫升乙酸酐(d＝1.08)的混合物在50℃加热3小时，然后然溶液返回到室温。加入40毫升四氢呋喃，再冷却到-20℃。然后加入14.8克(3-氨基苄基)甲基砜和200毫升四氢呋喃。该混合物用烧结玻璃过滤器过滤，该沉淀每次用50毫升异丙醚洗涤3次，然后干燥。将滤液体积浓缩至一半(2.7千帕)，得到的沉淀用烧结玻璃过滤器过滤，每次用30毫升异丙醚洗涤3次，然后干燥。将两批沉淀合并，再溶于375毫升四氢呋喃。将该溶液冷却到0℃；加入100毫升2M硼烷二甲硫醚在四氢呋喃中的溶液，然后加热回流3小时。将该混合物冷却到5℃，然后在20分钟内加入60毫升甲醇。在室温下保持搅拌1小时。让氯化氢气流在该溶液中鼓泡达5分钟。反应介质再加热回流1小时，冷却到室温，用300毫升水回收。该溶液先用3N氢氧化钠，然后用饱和碳酸氢钠水溶液进行碱化。有机相每次用250毫升乙酸乙酯提取2次，用300毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，每次用300毫升洗涤2次。将该溶液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的油先用100毫升4N盐酸，然后用100毫升乙酸乙酯回收。水相先用120毫升3N氢氧化钠，然后用碳酸氢钠水溶液进行碱化。有机相每次用75毫升乙酸乙酯提取2次，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到9克甲基(3-甲基氨基苄基)砜，呈玫瑰色固体状。
按照下述方式可以制备(3-氨基苄基)甲基砜：将23.7克甲基(3-硝基苄基)砜、65毫升盐酸(d＝1.18)和150毫升甲醇的混合物加热回流15分钟。在10分钟内加入18.5克铁，并保持回流4小时，然后在室温下18小时。反应介质先用氨水溶液碱化，再用碳酸氢钠水溶液碱化。有机相每次用250毫升乙酸乙酯提取3次，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤器过滤，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到14.9克(3-氨基苄基)甲基砜米色固体，在后面合成中可原样使用。
实施例64
将0.3克1-二苯甲基-3-{[(3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷、4毫升4.7N盐酸二噁烷和4毫升二噁烷的混合物在室温下搅拌18小时。反应介质在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用100毫升水和20毫升乙醚溶解。水相用30毫升饱和碳酸氢钠水溶液碱化。有机相每次用40毫升乙酸乙酯提取2次，每次用30毫升水洗涤2次，倾析，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物在20乙醚中进行结晶，得到0.16克1-二苯甲基-3-[(3-(甲基氨基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基)氮杂环丁烷，呈固体状，熔点161℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(250MHz)：2.65(3H，d，J＝5Hz，NCH3)，2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.＝75(1H，s，NCH)，5.80(1H，q，J＝5Hz，NH)，6.60(3H，m，3个芳族CH)，7.15(1H，t，J＝7Hz，芳族CH)，7.22(2H，t，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.30(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.48(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)]。
实施例65
根据实施例4的操作方式进行操作，使用11.3克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、2.6毫升甲磺酰氯和10.9克4-二甲基氨基吡啶，在20毫升乙醚中重结晶后得到5克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点181℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.77(3H，s，OCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.80(1H，s，NCH)，6.95(3H，m，3个芳族CH)，7.35(5H，m，5个芳族CH)，7.45(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式操作，使用6.6克(3-甲氧基苄基)甲基砜、10克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮和23毫升1.6N正丁基锂在己烷中的溶液，得到11.4克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状，熔点130℃。
实施例66
按照实施例32操作方式操作，使用4.8克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，32毫升1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计98/2)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为20毫升。将第16-17个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。在5毫升乙醚中结晶后得到0.1克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点114℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(250MHz)：2.92(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.80(1H，s，NCH)，6.80(3H，m，3个芳族CH)，7.20(1H，t，J＝7Hz，芳族CH)，7.37(4H，t，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.47(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)]。
实施例67
根据实施例4的操作方式进行操作，使用0.6克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(3-吡咯烷基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.1毫升甲磺酰氯和0.5克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计98.5/1.5)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为10毫升。将第4个馏分在减压(2.7千帕)下浓缩至干。在5毫升乙醚中结晶后得到0.5克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(3-吡咯烷基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈固体状，熔点133℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(400MHz)：2.00(4H，m，2CH2)，2.95(3H，s，SCH3)，3.20(4H，m，2NCH2)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.80(1H，s，NCH)，6.50(1H，s，芳族CH)，6.60(1H，d，J＝7Hz，芳族CH)，6.65(1H，d，J＝7Hz，芳族CH)，7.20(1H，t，J＝7Hz，芳族CH)，7.40(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.50(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(3-吡咯烷基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式操作，使用0.5克甲基(3-吡咯烷基苄基)砜、0.6克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮和1.4毫升1.6N正丁基锂在己烷中的溶液，得到0.6克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(3-吡咯烷基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈乳白色色固体状。
实施例68
根据实施例58的操作方式进行操作，使用5.1克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基](甲基磺酰基)亚甲基}氮杂环丁烷和17毫升1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液。得到的残留物用在0.5巴氮气压下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计97/3)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第10-14个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的黄色固体用2毫升二氯甲烷和10毫升乙酸乙酯溶解，然后用烧结玻璃过滤器过滤，再用2毫升乙酸乙酯洗涤。得到1.6克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[3-(羟甲基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色固体状，熔点214℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(400MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.50(2H，d，J＝5Hz，OCH2)，4.80(1H，s，NCH)，5.25(1H，t，J＝5Hz，OH)，7.30(1H，d，J＝7Hz，芳族CH)，7.35-7.45(7H，m，7个芳族CH)，7.50(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)]。
按照下述方式可以制备1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基](甲基磺酰基)亚甲基}氮杂环丁烷：根据实施例4的操作方式进行操作，使用10.8克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基](甲基磺酰基)甲基-(RS)}氮杂环丁-3-醇、2毫升甲磺酰氯和8.5克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物在0.5巴氮气压力下，用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，高40厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第12-29个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到5.2克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基](甲基磺酰基)亚甲基}氮杂环丁烷，呈树胶状。
按照下述方式可以得到1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基](甲基磺酰基)甲基-(RS)}氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式操作，使用5.8克[3-(叔丁基甲硅烷氧基甲基)苄基]甲基砜和5.6克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮，得到10.8克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基](甲基磺酰基)甲基-(RS)}氮杂环丁-3-醇，呈树胶状。
实施例69
将0.45克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{(甲基磺酰基)[3-(五氟苯氧基羰基)苯基]亚甲基}氮杂环丁烷、0.07毫升1-氨基吡啶在4毫升二甲基甲酰胺中的混合物，在室温下搅拌18小时。该混合物用30毫升乙酸乙酯回收。有机相每次用50毫升水洗涤3次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.2克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{(甲基磺酰基)[3-(N-哌啶基氨基甲酰基)苯基]亚甲基}氮杂环丁烷，熔点175℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：1.40(2H，m，CH2)，1.60(4H，m，2CH2)，2.85(4H，m，2NCH2)，3.00(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.80(1H，s，NCH)，7.45-7.60(10H，m，10个芳族CH)，7.75(2H，m，2个芳族CH)，9.45(1H，s，NH)]。
按照下述方式可以制备1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{(甲基磺酰基)[3-(五氟苯氧基羰基)苯基]亚甲基}氮杂环丁烷：根据实施例29的操作方式操作，使用2.6克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-羧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷盐酸盐、0.9克五氟苯酚、0.9克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液，得到的残留物用在0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计99/1)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为30毫升。将第7-12个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.9克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{(甲基磺酰基)[3-(五氟苯氧基羰基)苯基]亚甲基}氮杂环丁烷，呈蛋糖霜状。
按照下述方式可以制备1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-羧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷：往冷却到5℃的0.5克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[3-(羟甲基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在9毫升丙酮中的混合物，加入2毫升Jones试剂。在这个温度下保持搅拌2小时，然后加入50毫升冰水混合物和50毫升乙酸乙酯。有机相经倾析后，用50毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用在0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高25厘米)、用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计99/1)作为洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为60毫升。将第12-14个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的固体在10毫升乙醚中进行结晶。得到32毫克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-羧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈固体状，熔点205℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.90(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.80(1H，s，NCH)，7.33(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.39(1H，d，J＝7Hz，芳族CH)，7.42(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.49(1H，t，J＝7Hz，芳族CH)，7.57(1H，d，J＝7Hz，芳族CH)，7.90(2H，s，芳族CH和NH+)]。
实施例70
根据实施例4的操作方式进行操作，使用0.8克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲硫基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.24克甲磺酰氯和0.7克4-二甲基氨基吡啶，得到的残留物用在0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2厘米，高18厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为50毫升。将第12-17个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物重新用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2厘米，高20厘米)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为30毫升。将第15-28个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.25克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲硫基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，熔点70℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.80(1H，s，NCH)，7.35(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.60(2H，m，2个芳族CH)，7.75(2H，m，2个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲硫基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式操作，使用2克甲基(3-三氟甲硫基苄基)砜、2.3克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮和5.5毫升1.6M正丁基锂在己烷中的溶液，得到0.9克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲硫基苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备甲基(3-三氟甲硫基苄基)砜：根据实施例10的操作方式操作，使用5克3-三氟甲硫基苄基氯和3.2克甲烷亚磺酸钠，得到5.2克甲基(3-三氟甲硫基苄基)砜，呈白色固体状，熔点125℃。
实施例71
按照实施例38(方法1)的操作方式操作，使用0.72克1-[双(4-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，0.18毫升甲磺酰氯和0.66克4-二甲基氨基吡啶，用在1巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2.5厘米，高15厘米)，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计15/85)作为洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为25毫升，得到0.42克1-[双(4-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈烤白色蛋白状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(250MHz)：3.05(3H，s，SCH3)，3.90(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.80(1H，s，NCH)，7.15(6H，m，6个芳族CH)，7.35(1H，t，J＝8Hz，芳族CH)，7.50(4H，dd，J＝5和8Hz，4个芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-[双(4-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁-3-醇：根据实施例39操作，使用2.25克双(4-氟苯基)溴甲烷、1.1克碳酸钾和2.5克3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇盐酸盐。用0.9巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.4厘米，高25厘米)，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计2/8)作为洗脱剂层析，回收多个馏分，每个馏分为60毫升。将第23-39个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.27克1-[双(4-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
根据BACHMANN W.E.，美国化学学会杂志，2135(1933)中描述的操作方式，使用4克4，4′-二氟苯基甲醇、2.70毫升乙酰溴和14毫升33％氢溴酸在乙酸中的溶液，可以制备双(4-氟苯基)溴甲烷。
实施例72
按照实施例38(方法1)的操作方式操作，使用1.22克1-[双(2-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，0.29毫升甲磺酰氯和1.1克4-二甲基氨基吡啶，用1巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高23厘米)，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计15/85)作为洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为60毫升，得到0.177克1-[双(2-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色蛋糖霜状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.05(3H，s，SCH3)，3.95(2H，s，NCH2)，4.25(2H，s，NCH2)，5.35(1H，s，NCH)，7.20(6H，m，6个芳族CH)，7.35(3H，m，3个芳族CH)，7.55(2H，m，2芳族CH)]。
按照下述方式可以得到1-[双(2-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁-3-醇：根据实施例39操作，使用2克双(2-氟苯基)溴甲烷、1.0克碳酸钾和2.22克3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇盐酸盐。用1巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高17厘米)，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计2/8)作为洗脱剂层析后，回收多个馏分，每个馏分为60毫升。将第6-10个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.22克1-[双(2-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
根据BACHMANN W.E.，美国化学学会杂志，2135(1933)中描述的操作方式，使用1.8克2，2′-二氟苯基甲醇、1.22毫升乙酰溴和6.5毫升33％氢溴酸在乙酸中的溶液，可以制备双(2-氟苯基)溴甲烷。
按照下述方式可以制备2，2′-二氟苯基甲醇：往在氩气下冷却到-70℃的8.8克2-溴氟苯在100毫升四氢呋喃中的溶液，滴入32毫升1.6M正丁基锂在己烷中的溶液。在-70℃搅拌10分钟后，缓慢加入2.1毫升甲酸乙酯，然后在-70℃搅拌混合物30分钟。再将反应介质升到0℃，然后加入50毫升乙酸乙酯和100毫升饱和氯化铵溶液。搅拌之后，分离有机相，用硫酸镁干燥，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到3.63克2，2′-二氟苯基甲醇，呈黄色油状。
实施例73
按照实施例38(方法1)的操作方式操作，使用1.15克1-[双(3-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，0.264毫升甲磺酰氯和0.98克4-二甲基氨基吡啶，用1巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2.8厘米，高25厘米)，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计15/85)作为洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为60毫升，得到0.55克1-[双(3-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色固体状，熔点178℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(250MHz)：3.05(3H，s，SCH3)，3.95(2H，s，NCH2)，4.25(2H，s，NCH2)，4.80(1H，s，NCH)，7.10(2H，m，2个芳族CH)，7.20(2H，m，2个芳族CH)，7.30-7.50(7H，m，7个芳族CH)]。
按照下述方式可以制备1-[双(3-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：根据实施例1的操作方式操作，使用1.2克(3，5-二氟苄基)甲基砜和1.5克1-[双(3-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮，用1巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3.2厘米，高30厘米)，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计2/8)作为洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为60毫升，得到1.95克1-[双(3-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状，熔点170℃(分解)。
根据KATRITZKY A.R.及其同事在J.Heterocycl.Chem.，271(1994)中描述的操作方式，使用4.9克[双(3-氟苯基)甲基]胺和1.78毫升表氯醇，可以制备1-[双(3-氟苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮。
按照下述方式可以制备[双(3-氟苯基)甲基]胺：往1.27克氢化锂铝在80毫升四氢呋喃中的悬浮液，在氩气氛下在30分钟内加入5.17克3，3′-二氟二苯甲酮肟在30毫升四氢呋喃中的溶液。在回流搅拌5小时之后，相继加入1.3毫升水、1.3毫升4N氢氧化钠、2.6毫升水，然后加入50毫升乙酸乙酯。在用硫酸镁干燥和在减压(2.7千帕)下浓缩至干之后，得到4.9克[双(3-氯苯基)甲基]胺，呈黄色油状。
根据下述操作方式可以制备3，3′-二氟二苯甲酮肟：在5.0克3，3′-二氟二苯甲酮在10毫升乙醇中的溶液里，滴加1.6克羟胺盐酸盐在8毫升水中的溶液，然后分小份加入1.2克粒状氢氧化钠。将反应化合物升温回流10分钟，再冷却到20℃，然后用7.5毫升4N盐酸酸化。得到的油状沉淀一旦研磨就变成白色固体，该固体经过滤，用水洗涤，然后在减压(2.7千帕)下干燥。得到5.17克3，3′-二氟二苯甲酮肟，呈白色固体状。
实施例74
如实施例1操作，但使用1.3克1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]-3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇的两非对映异构体混合物、0.35毫升甲磺酰氯和1.22克4-二甲基氨基吡啶，用1巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2.4厘米，高25厘米)，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(以体积计1/1)作洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为30毫升，得到0.7克(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈带玫瑰色的固体状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.95(3H，s，SCH3)，3.95(2H，s，NCH2)，4.35(2H，m，NCH2)，5.25(1H，s，NCH)，7.45(9H，m，9个芳族CH)，7.65(1H，d，J＝2Hz，噻唑CH)，7.70(1H，d，J＝2Hz，噻唑CH)]。
按照下述方式可以得到1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]-3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇的两种非对映异构体的混合物：如实施例39操作，使用4.47克(RS)-溴(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲烷和4.31克3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇盐酸盐，用在0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径5.6厘米，高40厘米)进行层析纯化，第35馏分前用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计25/75)作为洗脱剂，然后用纯乙酸乙酯作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为60毫升。将第38-40个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.3克1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]-3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇的两种非对映异构体得混合物，呈灰白色固体状。
根据BACHMANN W.E.，美国化学学会杂志，2135(1933)中描述的操作方式，使用3.5克(RS)-(4-氯苯基)(2-噻唑基)甲醇、3.81克乙酰溴和12.0毫升33％氢溴酸在乙酸中的溶液可以制备(RS)-溴(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲烷。
根据G.EVAN BOSWELL及其同事在J.Heterocyclic Chem.，32，1801(1995)中描述的操作方式，使用4.22克4-氯苯甲醛和4.92克2-溴噻唑，可以制备(RS)-(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲醇。
实施例75
如实施例1操作，但使用0.52克1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇的两种非对映异构体的混合物、0.14毫升甲磺酰氯和0.49克4-二甲基氨基吡啶，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2.4厘米，高20厘米)，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(以体积计20/80)作洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为30毫升，得到0.32克(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色固体状，熔点176℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.98(3H，s，SCH3)，3.90(2H，m，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，5.03(1H，s，NCH)，6.85(1H，d，d＝3和5Hz，噻吩CH)，7.08(3H，m，2芳族CH和1CH)，7.22(1H，t，J＝8Hz，CH芳族)，7.32(3H，m，2个芳族CH和1噻吩CH)，7.40(2H，d，J＝7Hz，2个芳族CH)]。
按照下述方式可以制备1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇的两种非对映异构体的混合物：如实施例1操作，使用1.60毫升1.6N正丁基锂在己烷中的溶液、0.83克(3，5-二氟苄基)甲基砜和1.06克1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-酮，用在0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2.8厘米，高30厘米)，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计25/75)作为洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为40毫升，得到0.55克1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇的两种非对映异构体的混合物，呈碎的白色固体状。
按照下述方式可以制备1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-酮：往在氩气下冷却到-70℃的1.83毫升草酰氯在20毫升二氯甲烷中的溶液，在10分钟内加入3.04毫升二甲亚砜。在-60℃搅拌30分钟后，在20分钟内加入5.2克1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇在80毫升二氯甲烷中的溶液，在-60℃至-70℃的温度下，搅拌该混合物3小时，然后加入9.12毫升三乙胺。然后让该混合物返回到室温，然后用水稀释。有机相经分离后，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩至干。得到的残留物用在0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，高36厘米)，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计1/9)作为洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为60毫升，得到3.3克1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-酮，为黄色油状，在常温下结晶。
按照下述方式可以制备1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：往11.0克1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]胺在80毫升乙醇中的溶液，加入4.12克碳酸氢钠。往加热至65℃的混合物中加入4.03毫升表溴醇。在65℃搅拌20小时后，过滤已冷却的混合物，滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用在0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3.6厘米，高32厘米)，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计25/75)作为洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为60毫升，得到6.3克1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈淡黄色油状。
按照下述方式可以制备1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]胺：往冷却到10℃的溴化4-氯苯基镁(用19.15克4-溴氯苯和2.43克镁制备的)在120毫升无水乙醚中的悬浮液，缓慢地加入10.92克2-噻吩腈在80毫升乙醚中的溶液。在回流2小时后，将混合物冷却到10℃，缓慢加入40毫升甲醇，然后用supercel过滤。在氩气下，在15分钟内分小份加入4.54克硼氢化钠，然后在20℃下搅拌混合物20小时。得到的混合物用乙酸乙酯稀释，再用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在50℃、减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径5厘米，高42厘米)，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计4/6)作为洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为100毫升，浓缩至干的第6-12个馏分相应于13克呈黄色油状的亚胺，将它溶解于100毫升甲醇中。向得到的溶液加入2.4克硼氢化钠，在5℃搅拌一小时。得到的混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在50℃、减压(2.7千帕)下浓缩至干。其残留物用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3.2厘米，高40厘米)，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计4/6)作为洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为60毫升。得到11.0克1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]胺，呈黄色油状。
实施例76
如实施例75所描述的操作，使用1.66克1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(R*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(R*)]氮杂环丁-3-醇和1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(R*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(S*)]氮杂环丁-3-醇两种旋光非对映异构体的混合物、50毫升二氯甲烷、0.45毫升甲磺酰氯和1.64克4-二甲基氨基吡啶，得到0.6克(+)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色晶体状，熔点136℃，[α]20 D＝+3.2°(在二氯甲烷中c＝0.5％)。
如实施例75中所描述，可以制备1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(R*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(R*)]氮杂环丁-3-醇和1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(R*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(S*)]氮杂环丁-3-醇两种旋光非对映异构体得混合物：使用1.06克(+)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]氮杂环丁-3-酮、0.82克(3，5-二氟苄基)甲基砜，2.5毫升1.6N正丁基锂在己烷中的溶液和25毫升四氢呋喃，层析纯化后得到1.7克1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(R*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(R*)]氮杂环丁-3-醇和1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(R*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(S*)]氮杂环丁-3-醇两种旋光非对映异构体的混合物，呈白色固体状。
如实施例75中所描述，可以制备(+)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]氮杂环丁-3-酮，使用12.4克(+)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]氮杂环丁-3-醇、220毫升二氯甲烷、7.1毫升二甲亚砜、4.4毫升草酰氯和21.5毫升三乙胺。得到9.2克(+)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]氮杂环丁-3-酮，呈淡黄色油状，在20℃结晶。
如实施例75中所描述，可以制备(+)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]氮杂环丁-3-醇，使用16.1克(+)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]胺、130毫升乙醇、5.9毫升表溴醇和6.05克碳酸氢钠。层析纯化之后得到11.5克(+)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]氮杂环丁-3-醇，呈乳白色色油状。
按照下述方式可以制备(+)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]胺：往109克[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]胺在500毫升甲醇中的溶液，加入73克D-(-)酒石酸。将该混合物在50℃、减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的蛋糖霜状产物用2.05升乙醇-水混合物(以体积计90/10)溶解。在20℃搅拌20小时之后，得到的晶体悬浮液经过滤，其晶体用最少量的同样溶剂混合物洗涤，然后干燥。使用1.5升同样溶剂混合物在同样的条件下进行重结晶。得到44.9克胺的酸式酒石酸盐晶体。[α]20 D＝+10.3°(在二氯甲烷中c＝0.5％)。将该化合物在600毫升乙醇-水混合物(以体积计80/20)重结晶(晶体经过滤后，每次用30毫升同样的溶剂混合物洗涤2次，然后脱水)，再用400毫升乙醇-水混合物(以体积计78/22)在同样的条件下重结晶。得到28.2克(+)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]胺的酸式D-(-)酒石酸盐，呈白色晶体状[α]20 D＝+10.8°(在二氯甲烷中c＝0.5％)。
该盐用400毫升1N氢氧化钠水溶液和100毫升乙酸乙酯溶解。有机相经分离后，用100毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到16.1克(+)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]胺，呈在20℃结晶的油状。[α]20 D＝+32.7°(在二氯甲烷中c＝0.5％)。
实施例77
如实施例75所描述的操作，使用1.30克1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(S*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(R*)]氮杂环丁-3-醇和1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(S*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(S*)]氮杂环丁-3-醇两种旋光非对映异构体的混合物、40毫升二氯甲烷、0.35毫升甲磺酰氯和1.28克4-二甲基氨基吡啶，得到0.97克(-)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色晶体状，熔点135℃，[α]20 D＝-3.4°(在二氯甲烷中c＝0.5％)。
如实施例75中所描述的，可以制备1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(S*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(R*)]氮杂环丁-3-醇和1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(S*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(S*)]氮杂环丁-3-醇两种旋光非对映异构体的混合物：使用1.06克(-)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]氮杂环丁-3-酮、0.82克(3，5-二氟苄基)甲基砜，2.5毫升1.6N正丁基锂在己烷中的溶液和25毫升四氢呋喃，层析纯化后得到1.3克1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(S*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(R*)]氮杂环丁-3-醇和1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(S*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(S*)]氮杂环丁-3-醇两种旋光非对映异构体的混合物，呈白色固体状。
如实施例75中所描述的，可以制备(-)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]氮杂环丁-3-酮，使用11.4克(-)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]氮杂环丁-3-醇、200毫升二氯甲烷、4.0毫升二甲亚砜、4.0毫升草酰氯和19.5毫升三乙胺。得到8.3克(-)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]氮杂环丁-3-酮，呈淡黄色油状，在20℃结晶。
如实施例75中所描述的，可以制备(-)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]氮杂环丁-3-醇，使用15.4克(-)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]胺、120毫升乙醇、5.8毫升表溴醇和5.8克碳酸氢钠。层析纯化之后得到10.7克(-)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]氮杂环丁-3-醇，呈乳白色色油状。
按照下述方式可以制备(-)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]胺：往43克[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]胺在200毫升甲醇中的溶液，加入29克L-(+)酒石酸。得到的混合物在室温下结晶2小时。这些晶体经过滤之后，每次用10毫升甲醇洗涤2次。用500毫升乙醇-水混合物(以体积计80/20)重结晶。晶体经过滤之后，用30毫升同样的溶剂混合物洗涤2次，然后在45℃真空下进行干燥。用350毫升乙醇-水混合物(以体积计78/22)进行最后重结晶，同时在20℃下继续搅拌20小时。得到的晶体脱水之后，在减压(2.7千帕)下干燥。得到26克(-)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]胺的酸式L-(+)酒石酸盐。[α]20 D＝-10.7°(在甲酸二甲酯中c＝0.5％)。
这种盐用400毫升1N氢氧化钠水溶液和用100毫升乙酸乙酯溶解。有机相经分离后，用100毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到15.4克(-)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]胺，呈油状，在20℃结晶。[α]20 D＝-31.7°(在二氯甲烷中c＝0.5％)。
实施例78
如实施例1操作，但使用3.4克1-二苯甲基-3-[(乙基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、0.72毫升甲磺酰氯和3.8克4-二甲基氨基吡啶，在40毫升乙腈中结晶后得到1.9克1-二苯甲基-3-[(乙基磺酰基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，为晶体，熔点为210℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：1.15(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2.92(2H，q，J＝6Hz，CH2)，3.83(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.75(1H，s，NCH)，7.20-7.50(15H，m，3个苯基)]。
按照实施例1描述的操作方式操作可以得到1-二苯甲基-3-[(乙基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，使用2.4克苄基乙基砜、2.2毫升二异丙胺、10毫升1.6N正丁基锂在己烷中的溶液、65毫升四氢呋喃和3.1克1-二苯甲基-氮杂环丁-3-酮。在30毫升乙腈中结晶后得到3.6克1-二苯甲基-3-[(乙基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色晶体状，熔点为222℃。
根据实施例2的操作方式操作可以制备苄基乙基砜，使用6.3克苄基乙基硫、50毫升乙酸、50毫升水、25毫升36N硫酸和24.8克oxone。通过在20毫升乙醚中重结晶，可得到3.2克苄基乙基砜，呈固体状，熔点86℃。
按照下述方式可以制备苄基乙基硫：在氩气下往5克苄基硫醇在50毫升二甲基甲酰胺中的溶液，分小份加入1.2克氢化钠，然后加入3.36毫升碘乙烷，同时让温度保持低于45℃。搅拌该混合物2小时，然后用200毫升乙醚回收。有机相先用200毫升水洗涤，然后每次用100毫升水洗涤3次，用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到6.3克苄基乙基硫，呈淡黄色液体状。
实施例79
往0.45克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{(甲基磺酰基)[3-(五氟苯氧基羰基)苯基]亚甲基}氮杂环丁烷在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，加入0.083克1-氨基-4-甲基哌嗪。在室温下搅拌20小时，然后加入40毫升乙酸乙酯。有机相每次用20毫升水洗涤4次，用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物与10毫升乙醚一起研磨，过滤，然后干燥。得到0.2克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{(甲基磺酰基)[(N-甲基哌嗪基氨基甲酰基)苯基]亚甲基}氮杂环丁烷，呈黄色固体状，熔点为162℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.20(3H，s，NCH3)，2.40(4H，m，2NCH2)，2.90(4H，m，2NCH2)，2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.80(1H，s，NCH)，7.40(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，750(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.55(2H，m，2个芳族CH)，7.80(2H，m，2个芳族CH)，9.50(1H，s，CONH)]。
按照下述方式可以制备1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{(甲基磺酰基)[3-(五氟苯氧基羰基)苯基]亚甲基}氮杂环丁烷：往2.9克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-羧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液，加入0.94克N-(3-二甲基氨基丙基)N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.89克五氟苯酚。在室温下搅拌20小时，然后用50毫升乙酸乙酯提取。有机相用100毫升水、200毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后每次用50毫升蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径2厘米)，用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计99/1)作为洗脱剂层析纯化。得到0.92克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{(甲基磺酰基)[3-(五氟苯氧基羰基)苯基]亚甲基}氮杂环丁烷，呈白色蛋糖霜状。
按照下述方式可以制备1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-羧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷：往3.8克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在5毫升乙酸中的溶液，在50℃下加入36％盐酸溶液。继续加热48小时，然后在减压(2.7千帕)下将混合物蒸发至干。残留物用30毫升乙醇溶解，并再次蒸发至干。残留物在35毫升乙醚中研磨。得到3.8克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-羧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈米色固体状。
根据实施例4的操作方式可以制备1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷：使用11克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，150毫升二氯甲烷、2.54毫升甲磺酰氯和10.7克4-二甲基氨基吡啶，在室温下3小时。得到的残留物采用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.5厘米)层析纯化，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计99.6/0.4)作为洗脱剂。这些馏分在减压(2.7千帕)下蒸发至干。得到3.8克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色蛋糖霜状。
按照下述方式可以制备1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇：往在氩气下的却到-70℃的17.6毫升1.6M正丁基锂/己烷在30毫升四氢呋喃中的溶液，在15分钟内加入5克3-氰基苄基甲基砜在500毫升四氢呋喃中的溶液。将反应混合物搅拌1小时30分钟。然后，在10分钟内加入7.8克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮在80毫升四氢呋喃中的溶液。将反应混合物搅拌1小时30分钟之后，加入60毫升饱和氯化铵水溶液，然后返回到室温。该混合物用300毫升乙酸乙酯回收，有机相用200毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压(2.7千帕)蒸发。得到11克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈蛋糖霜状。
按照下述方式可以制备(3-氰基苄基)甲基砜：使用20.2克3-氯甲基苯腈在200毫升乙醇中的溶液，加入17.4克85％甲烷亚磺酸钠。回流搅拌20小时，然后用500毫升乙酸乙酯和500毫升水回收。不溶物过滤掉后，滤液中的有机相用硫酸镁干燥，并减压(2.7千帕)蒸发至干。得到的固体与100毫升乙醚一起研磨。在固体经过滤和干燥之后，得到21克(3-氰基苄基)甲基砜，呈白色固体状，熔点为165℃。
按照下述方式可以制备3-氯甲基苯腈：32克3-氯甲基苯甲酰胺在200毫升磷酰氯中的溶液在95℃加热3小时，然后装1升冰，搅拌1小时，用500毫升二氯甲烷提取该混合物。有机相用200毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压(2.7千帕)下蒸发至干。得到20.2克3-氯甲基苯腈，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备3-氯甲基苯甲酰胺：往50克3-氯甲基苯甲酰氯在150毫升乙醚中的溶液，加入1 50毫升氨水溶液(d＝0.90)，冷却，搅拌1小时，过滤并每次用200毫升乙醚洗涤2次。得到32克3-氯甲基苯甲酰胺，呈白色晶体状。
实施例80
按照实施例79的操作方式操作，使用0.5克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{(甲基磺酰基)[3-(五氟苯氧基羰基)苯基]亚甲基}氮杂环丁烷、0.06克1，1-二甲基肼和5毫升二甲基甲酰胺。得到0.125克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{(2，2-二甲基碳酰肼基)苯基}(甲基磺酰基)亚甲基}氮杂环丁烷，呈白色固体状，熔点为134℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.60(6H，s，N(CH3)2)，2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.80(1H，s，NCH)，7.35(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.45(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.50(2H，m，2个芳族CH)，7.80(2H，m，2个芳族CH)，9.50(1H，s，CONH)]。
实施例81
根据实施例1描述的操作方式操作，使用2.2克1-[双(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，0.64毫升甲磺酰氯、2.3克4-二甲基氨基吡啶和75毫升二氯甲烷。在采用层析和在异丙醚中结晶纯化之后，得到1.3克1-[双(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色晶体状，熔点为165℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.00(3H，s，SCH3)，3.92(2H，s，NCH2)，4.28(2H，s，NCH2)，5.40(1H，s，NCH)，6.95(2H，dd，J＝5和2Hz，2个噻吩CH)，7.15(2H，d，J＝2Hz，2个噻吩CH)，7.20(2H，m，2个芳族CH)，7.35(1H，t，J＝8Hz，芳族CH)，7.50(2H，d，J＝5Hz，2个噻吩CH)]。
根据实施例1描述的操作方式可以得到1-[双(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，使用1.5克1-[双(噻吩-2-基)甲基]氮杂环丁-3-酮、4毫升1.6N正丁基锂在己烷中的溶液、1.3克(3，5-二氟苄基)甲基砜和40毫升四氢呋喃。在层析纯化之后得到2.2克1-[双(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色晶体状，熔点为145℃。
如实施例75中所描述的操作可以制备1-[双(噻吩-2-基)甲基]氮杂环丁-3-酮，使用4克1-[双(噻吩-2-基)甲基]氮杂环丁-3-醇、2.6毫升二甲亚砜、7.7毫升三乙胺、7.7毫升草酰氯和100毫升二氯甲烷。得到的残留物采用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高度30厘米)，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计1/1)作为洗脱剂层析纯化。得到的馏分减压(2.7千帕)蒸发至干。得到3.2克1-[双(噻吩-2-基)甲基]氮杂环丁-3-酮，呈乳白色色晶体状，熔点为70℃。
如实施例75中所描述的操作可以制备1-[双(噻吩-2-基)甲基]氮杂环丁-3-醇，使用6克1-[双(噻吩-2-基)甲基]胺、2.5毫升表溴醇、2.6克碳酸氢钠和50毫升乙醇。得到4克1-[双(噻吩-2-基)甲基]氮杂环丁-3-醇，呈米色晶体状，熔点为115℃。
按照下述方式可以制备1-[双(噻吩-2-基)甲基]胺：往在氩气下冷却到10℃的溴化噻吩-2-基镁(由1.29克镁和3.22毫升2-溴噻吩在75毫升乙醚中的溶液制备的)，滴加5毫升噻吩-2-腈在50毫升乙醚中的溶液。在回流1小时30分钟之后，将反应介质冷却到5℃，然后滴加20毫升甲醇，过滤悬浮液，用甲醇洗涤固体。得到的滤液是栗色溶液。在氩气下，往这种溶液分多次加入2.45克硼氢化钠。该混合物在室温下搅拌16小时，然后用乙酸乙酯稀释，再缓慢加水，有机相经提取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在55℃、减压(2.7千帕)蒸发至干。得到栗色油，用硅胶柱(粒度0.2-0.063毫米，直径8厘米，高25厘米)，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计先90/10，然后85/15)洗脱进行层析纯化。将第21-30个馏分合并，在减压(2.7千帕)下蒸发至干。得到11克的残留物在2毫升二氯甲烷和20毫升异丙醚进行结晶。得到11克1-[双(噻吩-2-基)甲基]胺，呈结晶固体状。
实施例82
根据实施例1的操作方式操作，但使用0.47克4-二甲基氨基吡啶、0.13毫升甲磺酰氯、25毫升二氯甲烷和0.48克1-(双-对甲苯基甲基)-3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，在层析和在异丙醚中结晶纯化后，得到0.25克1-(双-对甲苯基甲基)-3-[(甲基磺酰基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色固体状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(250MHz)：2.23(6H，s，2PhCH3)，2.98(3H，s，SCH3)，3.76(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，5.55(1H，s，NCH)，7.10(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.32(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.43(5H，苯基)]。
根据在实施例39中描述的操作方式可以制备1-(双-对甲苯基甲基)-3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，使用0.59克溴(双-对甲苯基)甲烷、20毫升乙腈、0.3克碳酸钾和0.6克3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇盐酸盐。得到的残留物用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，高16厘米)，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计7/3)作为洗脱剂进行层析。将馏分在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.48克1-(双-对甲苯基甲基)-3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
根据BACHMANN W.E.，美国化学学会杂志，2135(1933)中描述的操作方式可以制备溴(双-对甲苯基)甲烷。
根据在实施例39中描述的操作方式可以制备3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，使用7克3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]-1-(乙烯氧基羰基)氮杂环丁-3-醇、35毫升二噁烷、35毫升6.2N氢氯酸在二噁烷中的溶液。得到5克3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。
根据在实施例38(方法1)中描述的操作方式可以制备3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]-1-(乙烯氧基羰基)氮杂环丁-3-醇，使用10克1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇、600毫升二氯甲烷和2.52毫升氯代甲酸乙烯酯。残留物用硅胶柱(粒度0.06-0.2毫米，直径5.2厘米，高36厘米)，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计7/3)作为洗脱剂进行层析。将馏分在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到7克3-[(甲基磺酰基)(苯基)甲基-(RS)]-1-(乙烯氧基羰基)氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状。
实施例83
在0℃在氩气下，向0.77克(-)-1-[(4-氯苯基)(4-甲酰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在20毫升甲醇中的溶液里，加入30毫克硼氢化钠在2毫升甲醇中的溶液。在0℃搅拌4小时之后，加入水，然后用二氯甲烷提取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下蒸发至干。得到的白色蛋糖霜状产物用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3.2厘米，高17厘米)，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计60/40)作为洗脱剂层析纯化。在1.5毫升无水乙醇中结晶后得到0.1克(+)-1-[(4-氯苯基)(4-羟基甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色晶体状，熔点190℃，[α]20 D＝+4.2°(在甲醇中c＝0.5％)[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.05(3H，s，SCH3)，3.95(2H，s，NCH2)，4.22(2H，s，NCH2)，4.48(2H，d，J＝6Hz，CH2O)，4.75(1H，s，NCH)，5.15(1H，t，J＝6Hz，OH)，7.20(2H，m，2个芳族CH)，7.28(2H，d，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.40(5H，m，5个芳族CH)，7.50(2H，d，J＝7Hz，2个芳族CH)]。
按照下述方式可以制备(-)-1-[(4-氯苯基)(4-甲酰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷：往0.83克(+)-1-{4-氯苯基)[(4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在5毫升四氢呋喃中的溶液，加入3.32毫升5N盐酸溶液，然后继续搅拌20小时。往反应介质加入二氯甲烷和水，然后加30％氢氧化钠水溶液，直到pH达到14。水相用二氯甲烷提取，有机相相继地用水、用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在减压(2.7千帕)下蒸发至干。得到0.8克(-)-1-[(4-氯苯基)(4-甲酰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备(+)-1-{(4-氯苯基)(4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷：在0℃氩气下往2.42克3-乙酸基-1-{[(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基-(R*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(R*)]氮杂环丁烷和3-乙酸基-1-{[(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基-(R*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(S*)]氮杂环丁烷的两种非对映异构体混合物在25毫升四氢呋喃中的溶液，滴加0.93克1，8-二氮杂双环[5-4-0]十一碳-7-烯。在0℃搅拌1小时30分钟之后，反应介质用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，在减压(2.7千帕)下蒸发至干。粗产物用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.8厘米，高17.5厘米)，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计80/20)作为洗脱剂层析纯化。得到1.21克(+)-1-{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈黄色蛋糖霜状。
按照下述方式可以制备3-乙酸基-1-{[(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基-(R*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(R*)]氮杂环丁烷和3-乙酸基-1-{[(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基-(R*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(S*)]氮杂环丁烷两种非对映异构体的混合物：在氩气下往冷却到-70℃的1.08克3，5-二氟苄基甲基砜溶液，滴加3.27毫升正丁基锂，在-70℃下继续搅拌1小时，然后滴加1.80克(+)-1-{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-酮在10毫升四氢呋喃中的溶液。在-70℃搅拌3小时和-20℃搅拌1小时之后，在-20℃的温度下加入0.74毫升乙酰氯在10毫升无水乙醚中的溶液，再在-20℃下搅拌2小时。将反应介质倒入水中，该混合物用乙酸乙酯提取，有机相用水、用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在减压(2.7千帕)下蒸发至干。得到2.42克3-乙酸基-1-{[(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基-(R*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(R*)]氮杂环丁烷和3-乙酸基-1-{[(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基-(R*)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(S*)]氮杂环丁烷两种非对映异构体的混合物，呈黄色油状。
按照下述方式可以制备(+)-1-{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-酮：在氩气下往1.38克(+)-1-{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇在20毫升二甲亚砜中的溶液，加入2.24毫升三乙胺，然后滴加1.65克三氧化硫吡啶配合物在20毫升无水二甲亚砜中的溶液。在室温下搅拌1小时15分钟之后将反应介质倒在冰上，用乙酸乙酯提取，有机相用水、用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在减压(2.7千帕)下蒸发至干。得到的油状残留物(1.31克)与另一批同样的粗化合物(1.21克)合并，用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4.8厘米，高18厘米)，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计80/20)作为洗脱剂层析纯化。得到1.87克(+)-1-{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-酮，呈黄色油状，[α]20365nm＝+5.9°(在甲醇中c＝0.5)。
根据实施例75中描述的操作方式可以得到(+)-1-{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇，使用4.43克(+)-{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基}胺、40毫升无水乙醇、1.25毫升表溴醇和1.28克碳酸氢钠。得到1.66克(+)-1-{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇，呈黄色油状。
按照下述方式可以得到手性(+)-{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲基}胺：往18.16克手性(R*)-[(4-氯苯基)(4-甲酰基苯基)甲基]胺盐酸盐在1000毫升甲苯中的悬浮液，加入3.95毫升乙二醇，加入0.82克一水合对甲苯磺酸。在回流温度下搅拌20小时之后，反应介质冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液、用水、再用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，在减压(2.7千帕)下蒸发至干。得到的残留物用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径8.4厘米，高21.5厘米)，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计70/30)作为洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为250毫升。将第23-30个馏分在减压(2.7千帕)下蒸发至干。得到1.39克手性(+)-1-{(4-氯苯基)[4-(1，3-二氧戊环-2-基)甲基]胺，呈黄色油状。
按照下述方式可以得到手性(R*)-[(4-氯苯基)(4-甲酰基苯基)甲基]胺盐酸盐：往51.4克N-{(4-氯苯基)[4-(二乙氧基甲基)苯基]甲基-(R*)}-(R)-2-苯基-甘氨醇非对映异构体在660毫升无水二氯乙烷中的溶液，加入330毫升甲醇，用冰浴冷却该混合物，加入60.96克四乙酸铅，搅拌5分钟，然后加入一升pH7磷酸盐缓冲溶液。在室温下搅拌30分钟之后，过滤混合物，水相用二氯甲烷提取。有机相在减压(2.7千帕)下蒸发至干。残留物用1升乙醚溶解，加入1升3N盐酸水溶液，降该混合物在室温下搅拌15分钟，水相经分离之后，用乙酸乙酯洗涤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到18.16克手性(R*)[(4-氯苯基)(4-甲酰基苯基)甲基]胺盐酸盐，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备N-{(4-氯苯基)[4-(二乙氧基甲基)苯基]甲基(R*)}-(R)-2-苯基甘氨醇：在氩气下往冷却到-70℃的87.7克4-溴氯苯溶液，滴加286毫升1.6M正丁基锂在己烷中的溶液，在-70℃搅拌15分钟。将这种所得到的溶液滴加冷却到0℃的下述溶液：30克(R)-N-[4-(二乙氧基甲基)亚苄基]-2-苯基甘氨醇在300毫升乙醚中的溶液。将该混合物在0℃搅拌2小时，然后倒入水中。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下蒸发至干。得到71.5克微红色的油，它用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径11厘米，高45厘米)、用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计先用85/15，然后用80/20和75/25)作为洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为1升。将第11-17个馏分在减压(2.7千帕)下蒸发至干。得到39.85克仅一种非对映异构体N-{(4-氯苯基)[4-(二乙氧基甲基)苯基]甲基-(R*)}-(R)-2-苯基甘氨醇，呈红橙色油状。
按照下述方式可以制备(R)-N-[4-(二乙氧基甲基)亚苄基]-2-苯基甘氨醇：往24.7克(R)-(-)-2-苯基甘氨醇在500毫升甲苯中的白色悬浮液，加入35.9毫升4-(二乙氧基甲基)苯甲醛。将混浊的黄色溶液加热回流6小时30分钟，然后在室温下搅拌20小时。反应介质在减压(2.7千帕)下蒸发至干后，得到61.6克(R)-N-[4-(二乙氧基甲基)亚苄基]-2-苯基甘氨醇，呈黄色油状。
实施例84
根据实施例1的操作方式操作，但使用5.6克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯基](甲基磺酰基)甲基-(RS)}氮杂环丁-3-醇、100毫升二氯甲烷、1.59克甲磺酰氯和4.5克4-二甲基氨基吡啶。在室温下继续搅拌3小时。得到的粗产物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，二氧化硅重量250克)、用乙酸乙酯/环己烷混合物(以体积计30/70)作洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为100毫升。将第12-18个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到3.2克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯基](甲基磺酰基)亚甲基}氮杂环丁烷，呈白色蛋糖霜状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：1.30(9H，s，OC(CH3)3)，2.65(3H，s，J＝6Hz，NCH3)，2.85(3H，s，SCH3)，3.50(2H，s，NCH2)，3.90(2H，s，NCH2)，4.45(1H，s，NCH)，6.85-7.05(8H，m，8个芳族CH)，7.10(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)]。
根据实施例1的操作方式操作可以制备1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯基](甲基磺酰基)甲基-(RS)}氮杂环丁-1-醇，使用3.8克[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苄基]甲基砜、50毫升四氢呋喃、9.5毫升1.6N正丁基锂在己烷中的溶液、3.82克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮。粗产物用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径4厘米，二氧化硅重量250克)层析纯化，在0.5巴氮气压力下先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和乙醇的混合物(以体积计99/1)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为500毫升。将第10-16个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到5.6克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯基](甲基磺酰基)甲基-(RS)}氮杂环丁-3-醇，呈蛋糖霜状。
实施例85
将2.7克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯基](甲基磺酰基)亚甲基}氮杂环丁烷在30毫升二噁烷中的溶液和30毫升4.7N盐酸二噁烷溶液搅拌20小时。将反应介质在减压(2.7千帕)下蒸发至干。用50毫升水和50毫升乙酸乙酯溶解，搅拌，小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和。有机相经分离之后，用硫酸镁干燥，用动物炭黑处理，然后在减压(2.7千帕)下浓缩，直到体积约25毫升，再过滤，在减压下浓缩至干。得到1.3克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[3-甲基氨基苯基](甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈白色晶体状，熔点228℃[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：2.65(3H，s，J＝6Hz，NCH3)，2.95(3H，s，SCH3)，3.80(2H，s，NCH2)，4.20(2H，s，NCH2)，4.80(1H，s，NCH)，5.85(1H，q，J＝6Hz，NH)，6.55(3H，m，3个芳族CH)，7.15(1H，t，J＝7Hz，芳族CH)，7.40(4H，d，J＝7Hz，4个芳族CH)，7.50(4H，m，4个芳族CH)]。
实施例86
如实施例1操作，但使用0.40克1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇两种非对映异构体混合物、0.10毫升甲磺酰氯和0.37克4-二甲基氨基吡啶，用1巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径1.2厘米，高20厘米)，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(以体积计40/60)作洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为20毫升，得到0.13克(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈带玫瑰色的固体状[DMSO-d6中的NMR谱，T＝300K，以ppm表示δ(300MHz)：3.05(3H，s，SCH3)，4.05(2H，s，NCH2)，4.35(2H，m，NCH2)，5.25(1H，s，NCH)，7.20(2H，d，J＝8Hz，2个芳族CH)，7.35(1H，t，J＝8Hz，芳族CH)，7.45(2H，d，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.50(2H，d，J＝7Hz，2个芳族CH)，7.70(1H，d，J＝2Hz，噻唑CH)，7.75(1H，d，J＝2Hz，噻唑CH)]。
按照下述方式可以得到1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇两种非对映异构体混合物：如实施例72操作，使用1.01克(RS)-溴(4-氯苯基)噻唑-2-基甲烷和0.55克(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇盐酸盐，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径4.4厘米，高38厘米)层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计30/70，然后从第16个馏分为40/60)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为60毫升，将第21-35个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩。得到0.40克1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基-(RS)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇两种非对映异构体的混合物，呈微白色固体状。
实施例87
往0.32克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体和5毫克碘化钠在10毫升二氯甲烷中的溶液，加入50微升吡咯烷。在20℃搅拌20小时之后，往混合物加入50微升吡咯烷，搅拌8小时，然后再加入50微升吡咯烷，在20℃搅拌20小时。用水洗涤反应混合物，然后用硫酸镁干燥有机相，然后在真空(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用0.1巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径1.2厘米，高30厘米)层析纯化，先用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯和环己烷混合物(以体积计97.5/2.5)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为3毫升，将第12-40个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.18克1-{(R*)-(4-氯苯基}[-(4-吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[α]20365nm＝-22.5°+/-0.7(c＝0.5％，二氯甲烷)[1HNMR谱，CDCl3，以ppm表示δ]：1.78(mt：4H)；2.51(mt：4H)；2.81(s：3H)；3.58(s：2H)；3.84(mt：2H)；4.33(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.84(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
按照下述方式可以制备1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体：往28.0克2种非对映异构体(A型)1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物、32克4-二甲基氨基吡啶在500毫升二氯甲烷中的溶液，加入12.4毫升甲磺酰氯。在10℃搅拌一小时之后，反应混合物用500毫升水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用0.2巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径6厘米，高30厘米)层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，回收多个馏分，每个馏分为250毫升，将第9-25个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到6.3克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状。
按照下述方式可以制备2种非对映异构体(A型)1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物：往0.20克2种非对映异构体(A型)1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-羟甲基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-羟甲基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物在10毫升二氯甲烷中的溶液，加入60微升亚硫酰氯。在20℃搅拌20小时之后，往该反应混合物加入5毫升饱和碳酸氢钠水溶液，然后搅拌15分钟。该混合物经倾析后，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用在0.2巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径1.0厘米，高20厘米)层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计75/25)洗脱，回收多个馏分，每个馏分为20毫升，将第4-7个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.17克2种非对映异构体(A型)1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物，呈白色蛋糖霜状。
按照下述方式可以制备2种非对映异构体(A型)1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-羟甲基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-羟甲基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物：往保持在氩气下冷却到-30℃的0.58克2种非对映异构体(A型)3-乙酸基-1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和3-乙酸基-1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物在10毫升无水甲苯中的溶液，加入1.6毫升1.5M氢化二异丁基铝在甲苯中的溶液。在-30℃搅拌15分钟之后，再加入1.0毫升同样的氢化物溶液，然后让反应混合物返回到0℃，往搅拌的混合物加入3毫升水和6毫升1N氢氧化钠，然后用25毫升二氯甲烷提取。有机相用5毫升水，5毫升盐水洗涤，再用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用0.1巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径1.2厘米，高30厘米)层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计50/50)洗脱，回收多个馏分，每个馏分为30毫升，将第4-12个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.42克2种非对映异构体(A型)1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-羟甲基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-羟甲基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物，呈白色漆状。
按实施例40中描述的操作方式可以制备2种非对映异构体(A型)3-乙酸基-1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和3-乙酸基-1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物：使用1.0克(3，5-二氟苄基)甲基砜、30毫升四氢呋喃、3毫升1.6N正丁基锂在己烷中的溶液、1.45克1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-酮(A型)和0.43毫升乙酰氯。得到1.28克2种非对映异构体(A型)3-乙酸基-1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和3-乙酸基-1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物，呈浅灰褐色蛋糖霜状。
按实施例40中描述的操作方式可以制备1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-酮(A型)：使用0.55毫升草酰氯、25毫升二氯甲烷、0.90毫升二甲基亚砜、1.75克1-{(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-氮杂环丁-3-醇和2.70毫升三乙胺。得到1.45克1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-酮(A型)，呈黄色蛋糖霜状。
根据KATRITZKY A.R.及其同事在J.Heterocycl.Chem.，271(1994)中描述的操作方式，使用2.0克(+)-4-[(R*)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯、30毫升乙醇、0.60克碳酸氢钠和0.60毫升表溴醇，可以制备1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇(A型)。得到1.76克1-{(R*)-(4-氯苯基)-[(4-甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇(A型)，呈糊样固体状。
按照下述方式可以制备(+)-4-[(R*)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯：往9.2克4-[(RS)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯在10毫升甲醇中的溶液，加入2.51克D-(-)酒石酸。将该溶液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的乳白色蛋糖霜状产物溶于含有5％水的乙醇中，得到的溶液接着在20℃结晶20小时。晶体经过滤后，用含有5％水的乙醇洗涤，脱水，然后在减压(2.7千帕)下干燥。得到3.4克白色晶体，它称之《晶体A》[以及为后面制备用而保存的第二种对映体(-)-4-[(R*)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯]。将母液浓缩至干，得到一种白色蛋糖霜状产物(8.1克)，它溶于100毫升乙酸乙酯中。得到的溶液中加入50毫升1N氢氧化钠，搅拌，倾析。有机相用50毫升水洗涤，然后用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到黄色固体，它再溶于100毫升甲醇中。往得到的溶液加入1.85克L-(+)酒石酸，而得到的溶液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到乳白色蛋糖霜状产物，将该产物溶于27毫升含有4％水的乙醇中，在20℃结晶20小时。过滤的晶体用含有4％水的乙醇洗涤，脱水，然后在减压(2.7千帕)下干燥。得到3.4克(+)-4-[(R*)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯的L-(+)酒石酸盐晶体，在60毫升含有5％水的乙醇中重结晶。脱水之后，得到2.78克白色的晶体，再将它溶于50毫升乙酸乙酯中。往得到的溶液加入100毫升1N氢氧化钠，搅拌，倾析。有机相用50毫升水洗涤，然后用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下干燥。得到2.1克(+)-4-[(R*)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯，呈白色固体状。
按照下述方式可以制备4-[(RS)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯：往16.3克4-[(RS)-邻苯二甲酰亚胺基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯在200毫升甲醇中的悬浮液，加入3.9毫升水合肼。在回流温度下，搅拌5小时，然后在20℃搅拌20小时之后，将反应混合物过滤，滤液在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用200毫升水和200毫升乙酸乙酯溶解。在搅拌15分钟之后，得到的悬浮液经过滤，滤液在倾析瓶中倾析，有机相用50毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到8.4克4-[(RS)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯，呈淡黄色油状。
按照下述方式可以制备4-[(RS)-邻苯二甲酰亚胺基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯：往11.6克4-[(RS)-溴-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯在70毫升二甲基甲酰胺中的溶液，加入12.6克邻苯二亚酰胺钾。在回流温度下搅拌3小时之后，反应混合物冷却到20℃，然后加入300毫升乙酸乙酯和300毫升水。搅拌之后倾析混合物，水相每次用100毫升乙酸乙酯再提取2次，合并的有机相每次用400毫升水洗涤2次，然后用硫酸镁干燥，并在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到16.3克4-[(RS)-邻苯二甲酰亚胺基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯，呈淡黄色固体状。
按照下述方式操作可以制备4-[(RS)-溴-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯：往17.4克4-[(RS)-(4-氯苯基)(羟基)甲基]苯甲酸甲酯在200毫升乙腈中的溶液，加入10.18克N，N′-羰基二咪唑和54.3毫升烯丙基溴。在20℃搅拌30分钟之后，将反应混合物升温回流2小时，在20℃搅拌20小时，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。用二氯甲烷溶解混合物，用0.5巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径7厘米，高30厘米)、用二氯甲烷洗脱层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为500毫升，将第3-6个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到11.6克4-[(RS)-溴-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯，呈油状，可原样用于下面的步骤。
按照下述方式操作可以制备4-[(RS)-(4-氯苯基)(羟基)甲基]苯甲酸甲酯：往20℃的2.75克4-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸甲酯在200毫升甲醇中的悬浮液，缓慢地分小份加入1.21克硼氢化钠(这使介质升温达到50℃)。在20℃搅拌20小时之后，将反应混合物浓缩至小体积，然后加入150毫升二氯甲烷，同时加入100毫升0.5N盐酸。在倾析之后，有机相用硫酸镁干燥，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到2.5克4-[(RS)-(4-氯苯基)(羟基)甲基]苯甲酸甲酯，呈无色油状，它可在20℃缓慢结晶，可原样用于下面的步骤。
按照下述方式操作可以制备4-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸甲酯：往冷却到-22℃的19.3克对苯二甲酸单甲酯酰氯在200毫升四氢呋喃中的溶液，在氩气下加入27.4毫升三正丁基膦。在-22℃下搅拌20分钟之后，在保持这个温度的同时，加入溴化4-氯苯基镁溶液(用19.15克溴-4-氯苯、2.43克镁和碘晶体在100毫升乙醚中在回流下制备的)。在-22℃下搅拌30分钟之后，缓慢加入150毫升1N盐酸，让反应混合物降到20℃，然后用200毫升乙醚稀释该介质。得到的白色悬浮液经过滤后，固体每次用50毫升水洗涤2次，再用50毫升乙醚洗涤2次。在脱水和在减压(2.7千帕)下干燥之后，得到16.2克4-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸甲酯，呈白色固体，熔点170℃。
实施例88
按实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.025克二甲基哌啶。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第3-8个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.040克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(3，3-二甲基哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱300MHz，CDCl3，以ppm表示δ]：0.94(s：6H)；1.21(mt：2H)；1.50-1.65(mt：2H)；1.99(宽s：2H)；2.27(mf：2H)；2.81(s：3H)；3.36(s：2H)；3.85(mt：2H)；4.33(mt：qH)；4.49(s：1H)；6.84(tt，J＝8.5和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例89
如实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、甲基磺酰基甲基、1.0毫升二氯甲烷和0.025克硫代吗啉。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第3-8个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.038克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.60-2.75(mt：8H)；2.80(s：3H)；3.44(s：2H)；3.84(mt：2H)；4.33(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.83(tt，J＝8.5和2.5Hz：1H)；6.97(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例90
如实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.025克N-环己基-N-乙基胺。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第5-8个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.022克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(N-乙基-N-环己基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：1.15-1.25(mt：2H)；1.29(t，J＝7.5Hz：3H)；1.45-1.65(mt：4H)；1.88(mt：2H)；2.17(mt：2H)；2.81(s：3H)；3.05(q，J＝7.5Hz：2H)；3.27(mt：1H)；3.95(mt：2H)；4.18(s：2H)；4.40(mt：2H)；4.66(s：1H)；6.82(tt，J＝8.5和2.5Hz：1H)；7.00(mt：2H)；7.20-7.40(mt：4H)；7.41(d，J＝8Hz：2H)；7.53(d，J＝8Hz：2H)]。
实施例91
如实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.032克4-(乙氧基羰基)哌嗪。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第2-8个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.021克1-{{(R*)-(4-氯苯基){4-[(4-乙氧基羰基哌嗪)甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)]：1.25(t，J＝7Hz：3H)；2.36(mt：4H)；2.80(s：3H)；3.44(s：2H)；3.46(mt：4H)；3.85(mt：2H)；4.13(q，J＝7Hz：2H)；4.34(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.83(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例92
如实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.023克N-环丙基-N-丙基-胺。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第3-9个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.026克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-N-环丙基-N-丙基-氨基甲基]苯基}甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：0.34(mt：2H)；0.70(mt：2H)；0.91(t，J＝7Hz：3H)；1.08(mt：1H)；1.76(mt：2H)；2.82(s：3H)；2.92(d，J＝7Hz：2H)；3.00(mt：2H)；3.90(mt：2H)；4.25(s：2H)；4.37(mt：2H)；4.59(s：1H)；6.83(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；7.00(mt：2H)；7.20-7.45(mt：8H)]。
实施例93
如实施例87描述的操作，但反应混合物在20℃搅拌6小时，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和5毫克碘化钠和0.020克二异丙基胺。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第2-8个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.028克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(二异丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：1.00(mt：12H)；2.80(s：3H)；2.90-3.10(mt：2H)；3.58(mt：2H)；3.84(mt：2H)；4.33(mt：2H)；4.48(s：1H)；6.82(tt，J＝8.5和2.5Hz：1H)；6.97(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例94
如实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.027克双-(2-甲氧基乙基)胺。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第3-10个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.014克1-{{(R*)-(4-氯苯基){4-[双-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.70(宽t，J＝5.5Hz：4H)；2.81(s：3H)；3.29(s：6H)；3.46(宽t，J＝5.5Hz：4H)；3.65(宽s：2H)；3.85(mt：2H)；4.33(mt：2H)；4.49(s：1H)；6.84(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例95
如实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.020克二-正丙基胺。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第3-8个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.025克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(二-正丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：0.85(t，J＝7.5Hz：6H)；1.45(mt：4H)；2.34(t，J＝7.5Hz：4H)；2.80(s：3H)；3.48(s：2H)；3.84(mt：2H)；4.33(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.83(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例96
如实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.017克哌啶。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第5-10个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.035克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：1.35-1.65(mt：6H)；2.35(mf：4H)；2.80(s：3H)；3.41(宽s：2H)；3.84(mt：2H)；4.33(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.84(tt，J＝8.5和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例97
如实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.020克N-甲基哌嗪。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第3-9个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.025克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.28(s：3H)；2.30-2.60(mf：8H)；2.80(s：3H)；3.45(s：2H)；3.84(mt：2H)；4.33(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.84(tt，J＝8.5和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例98
如实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.018克吗啉。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第3-8个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.022克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.41(t，J＝5Hz：4H)；2.80(s：3H)；3.43(s：2H)；3.69(t，J＝5Hz：4H)；3.85(mt：2H)；4.33(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.84(tt，J＝8.5和2.5Hz)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例99
如实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.020毫升D-脯氨醇(Prolinol)。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第3-8个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.025克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-((2R)-羟甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6加几滴CD3COOD d4，以ppm表示δ)：1.60-2.15(mt：4H)；2.90-3.05(mt：1H)；2.98(s：3H)；3.13(mt：1H)；3.38(mt：1H)；3.50-3.60(mt：1H)；3.56(d，J＝5Hz：2H)；3.90(mt：2H)；4.04(d，J＝13.5Hz：2H)；4.21(mt：2H)；4.40(d，J＝13.5Hz：2H)；4.78(s：1H)；7.14(mt：2H)；7.27(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；7.30-7.55(mt：8H)]。
实施例100
如实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.015克二乙胺。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第4-9个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.025克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(二乙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：1.03(t，J＝7Hz：6H)；2.50(q，J＝7Hz：4H)；2.81(s：3H)；3.50(s：2H)；3.85(mt：2H)；4.34(mt：2H)；4.49(s：1H)；6.84(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.99(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例101
如实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.026克N-(羟乙基)哌嗪。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第3-10个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.032克1-{{(R*)-(4-氯苯基){4-[4-(羟乙基)哌嗪-1-基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.40a2.60(mt：8H)；2.54(t，J＝5.5Hz：2H)；2.80(s：3H)；3.44(s：2H)；3.60(t，J＝5.5H：2H)；3.84(mt：2H)；4.33(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.84(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例102
如实施例87描述的操作，但是在20℃搅拌反应混合物4天，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.023克2(RS)，6(RS)-二甲基哌啶。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第2-9个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.024克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(2(RS)，6(RS)-二甲基哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(400MHz，CDCl3加几滴CD3COODd4，在353K温度下，以ppm表示δ)：1.20-1.45(mt：2H)；1.60(d，J＝7Hz：6H)；1.80-2.10(mt：4H)；2.80(s：3H)；3.17(mt：2H)；3.90(mt：2H)；4.34(宽d，J＝16Hz：1H)；4.40(mt：2H)；4.43(宽d，J＝16Hz：1H)；4.62(s：1H)；6.82(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.50(mt：8H)]。
实施例103
如实施例87描述的操作，但是在20℃搅拌反应混合物4天，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.024克哌嗪-2-酮。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第3-8个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.022克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(哌嗪-2-酮-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.62(t，J＝5.5Hz：2H)；2.80(s：3H)；3.11(s：2H)；3.34(mt：2H)；3.51(s：2H)；3.85(mt：2H)；4.34(mt：2H)；4.51(s：1H)；5.76(mf：1H)；6.84(宽t，JHF＝9Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例104
如实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.020克L-脯氨醇。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第3-8个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.028克1-{{(R*)-(4-氯苯基){4-[(2S)-(羟甲基)吡咯烷-1-基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：1.50-2.00(mt：4H)；2.24(mt：1H)；2.71(mt：1H)；2.80(s：3H)；2.93(mt：1H)；3.28(d，J＝13.5Hz：1h)；3.45(mt：1H)；3.65(d，J＝11和4Hz：1H)；3.84(mt：2H)；3.91(d，J＝13.5Hz：1H)；4.33(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.83(tt，J＝8.5和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例105
如实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.023克(2S)-(甲氧基甲基)吡咯烷。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第2-6个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.037克1-{{(R*)-(4-氯苯基){4-[(2S)-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：1.66(mt：2H)；1.90(mt：1H)；2.16(mt：1H)；2.68(mt：1H)；2.80(s：3H)；2.89(mt：1H)；3.25-3.45(mt：4H)；3.31(s：3H)；3.84(mt：2H)；4.04(d，J＝13.5Hz：1H)；4.33(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.84(tt，J＝8.5和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例106
如实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.020克2(RS)，5(RS)-二甲基吡咯烷。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第3-6个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.024克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(2(RS)，5(RS)-二甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，加几滴CD3COOD d4，以ppm表示δ)：1.68(d，J＝7Hz：6H)；2.00-2.15(mt：4H)；2.82(s：3H)；3.22(mt：2H)；3.92(mt：2H)；4.30(s：2H)；4.33(mt：1H)；4.45(d，J＝16.5和3Hz：1H)；4.63(s：1H)；6.84(tt，J＝8.5和2.5Hz：1H)；7.00(mt：2H)；7.20-7.55(mt：8H)]。
实施例107
如实施例87描述的操作，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.023克L-脯氨酰胺。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第2-5个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.028克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(2S)-氨基甲酰基吡咯烷-1-基甲基]苯基}甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：1.65-1.85(mt：2H)；1.92(mt：1H)；2.15-2.35(mt：2H)；2.80(s：3H)；3.00(mt：1H)；3.16(dd，J＝10和5.5Hz：1H)；3.41(d，J＝13.5H：1H)；3.86(mt：2H)；3.89(d，J＝13.5Hz：1H)；4.33(mt：2H)；4.51(s：1H)；5.23(mf：1H)；6.84(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.17(mf：1H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例108
如实施例87描述的操作，但是在20℃下搅拌反应混合物4天，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.021克二乙醇胺。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高8厘米)进行层析，先用80毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为2.5毫升，将第2-9个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.004克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(4-二羟基乙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.69(t，J＝5.5Hz：4H)；2.80(s：3H)；3.61(t，J＝5.5Hz：4H)；3.65(s：2H)；3.84(mt：2H)；4.33(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.83(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例109
往0.24克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体在5毫升二氯甲烷中的溶液，加入0.055克咪唑。在回流3小时之后，往反应混合物加入5毫克碘化钠。在回流下搅拌20小时之后，将反应混合物冷却到20℃，然后用用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径1.0厘米，高20厘米)进行层析，先用120毫升二氯甲烷洗脱，不分部收集，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计先用98/2，然后用96/4)洗脱，回收多个馏分，每个馏分为4毫升，将第12-14个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.039克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(咪唑-1-基-甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷A型异构体，呈白色蛋糖霜状
实施例110
如实施例87描述的操作，使用0.50克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体、5毫克碘化钠、15毫升二氯甲烷和0.190克吡咯烷。粗产物用0.1巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径1.5厘米，高20厘米)进行层析，先用二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，回收多个馏分，每个馏分为25毫升，将第20-40个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.28克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体，呈白色蛋糖霜状[α]20365nm＝+26.8+/-0.8(c＝0.5％，二氯甲烷)[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：1.78(mt：4H)；2.50(mt：4H)；2.80(s：3H)；3.57(s：2H)；3.84(mt：2H)；4.34(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.84(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
如实施例87中所描述的操作可以制备1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体，使用7.3克2种非对映异构体(B型)1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物、8.2克4-二甲基氨基吡啶、150毫升二氯甲烷和3.2毫升甲磺酰氯。粗产物用0.2巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高30厘米)层析纯化，用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分为100毫升，将第15-30个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到2.50克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体，呈白色蛋糖霜状。
如实施例87中所描述的操作可以制备2种非对映异构体1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物，使用11.0克2种非对映异构体1-{(R*)-(4-氯甲基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-(4-氯甲基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物、250毫升二氯甲烷和3.1毫升亚硫酰氯。粗产物用在0.2巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，直径3厘米，高30厘米)层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计70/30)洗脱，回收多个馏分，每个馏分为50毫升，将第9-25个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到7.3克2种非对映异构体(B型)1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物，呈白色蛋糖霜状。
如实施例87中所描述的操作可以制备2种非对映异构体(B型)1-{(R*)-(4-氯甲基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物，使用18.0克2种非对映异构体(B型)3-乙酸基-1-{(R*)-(4-氯苯基)-[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和3-乙酸基-1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物、150毫升甲苯和100毫升20％氢化二异丁基铝在甲苯中的溶液。粗产物用在0.1巴氩气压力下的硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径3厘米，高30厘米)层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计50/50)洗脱，回收多个馏分，每个馏分为50毫升，将第15-30个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到11.0克2种非对映异构体(B型)1-{(R*)-(4-氯甲基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物，呈白色蛋糖霜状。
如实施例40中所描述的操作可以制备2种非对映异构体(B型)3-乙酸基-1-{(R*)-(4-氯苯基)-[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和3-乙酸基-1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物，使用11.2克(3，5-二氟苄基)甲基砜、350四氢呋喃、34毫升1.6N正丁基锂在己烷中的溶液、11.2克1-{(R*)-(4-氯苯基)-[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-酮B型异构体，以及5.5毫升乙酰氯。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径4厘米，高40厘米)层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计70/30)洗脱，回收多个馏分，每个馏分为100毫升，将第10-30个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到21克还不纯的乳白色蛋糖霜状产物，它用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径4厘米，高40厘米)、用二氯甲烷洗脱层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为100毫升，将第11-30个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到20.0克2种非对映异构体(B型)3-乙酸基-1-{(R*)-(4-氯苯基)-[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(R)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇和3-乙酸基-1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}-3-[(S)-(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁-3-醇的混合物，呈白色蛋糖霜状。
按实施例40中所描述的操作可以制备1-{(R*)-(4-氯苯基)-[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-酮B型异构体：使用8.7毫升草酰氯、350毫升二氯甲烷、14.2毫升二甲亚砜、29.0克1-{(R*)-(4-氯苯基)-[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇B型异构体，和43毫升三乙胺。粗产物采用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径4厘米，高度40厘米)层析纯化，用二氯甲烷洗脱。回收多个馏分，每个馏分为250毫升，将第7-25个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到15.5克1-{(R*)-(4-氯苯基)-[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-酮B型异构体，呈橙色油状。
根据KATRITZKY A.R.同事在J.Heterocycl.Chem.，271(1994)中描述的操作方式，使用25.5克(-)-4-[1-(R*)-氨基-1-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯、250毫升乙醇、7.9克碳酸氢钠和7.7毫升表溴醇，可以制备1-{(R*)-(4-氯苯基)-[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇B型异构体。得到0.29克1-{(R*)-(4-氯苯基)-[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇B型异构体，呈橙色油状。
可以按如下制备(-)-4-[1-(R*)-氨基-1-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯制备：将实施例87的称为“晶体A”的白色晶体(3.4克)在68毫升回流下的含有5％水的乙醇中连续两次重结晶。将得到的晶体过滤、脱水，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到2.2克(-)-4-[1-(R*)-氨基-1-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯的D-(-)酒石酸盐，呈白色晶体状，再将其溶于50毫升乙酸乙酯中。往得到的溶液加入50毫升1N氢氧化钠，搅拌，倾析。有机相用用50毫升水洗涤，然后用硫酸镁干燥，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.9克(-)-4-[1-(R*)-氨基-1-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯，呈白色固体状。[α]20365nm＝-58.1°+/-1(c＝0.5％)
实施例111
如实施例110描述的操作，但是反应混合物在20℃下搅拌48小时，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.030毫升N-甲基哌嗪。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高5厘米)进行层析，先用50毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为3毫升，将第4-10个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.025克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体，呈乳白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.28(s：3H)；2.44(mf：8H)；2.80(s：3H)；3.45(s：2H)；3.85(mt：2H)；4.34(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.84(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.99(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例112
按实施例110描述的操作，但是反应混合物在20℃下搅拌48小时，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.030毫升L-脯氨醇。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高5厘米)进行层析，先用50毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为3毫升，将第2-8个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.025克1-{{(R*)-(4-氯苯基){4-[(2S)-(羟甲基)吡咯烷-1-基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体，呈乳白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：1.80-2.00(mt：4H)；2.24(mt：1H)；2.72(mt：1H)；2.80(s：3H)；2.94(mt：1H)；3.28(d，J＝13.5Hz：1H)；3.45(mt：1H)；3.65(d，J＝10.5和3.5Hz：1H)；3.85(mt：2H)；3.92(d，J＝13.5Hz：1H)；4.34(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.84(tt，J＝8.5和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.15-7.40(mt：8H)]。
实施例113
如实施例110描述的操作，但是反应混合物在20℃下搅拌48小时，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.030毫升D-脯氨醇。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高5厘米)进行层析，先用50毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇的混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为3毫升，将第2-9个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.029克1-{{(R*)-(4-氯苯基){4-[(2R)-(羟甲基)吡咯烷-1-基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体，呈乳白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：1.50-2.00(mt：4H)；2.24(mt：1H)；2.71(mt：1H)；2.81(s：3H)；2.93(mt：1H)；3.28(d，J＝13.5Hz：1H)；3.44(分裂的t，J＝10.5和2.5Hz：1H)；3.66(d，J＝10.5和3.5Hz：1H)；3.85(mt：2H)；3.92(d，J＝13.5Hz：1H)；4.33(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.84(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.15-7.40(mt：8H)]。
实施例114
按实施例110描述的操作，但是反应混合物在20℃下搅拌48小时，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.030毫升吗啉。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高5厘米)进行层析，先用50毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇的混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为3毫升，将第2-9个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.047克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(吗啉-1-基甲基)苯基]甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.40(mt：4H)；2.81(mt：3H)；3.43(mt：2H)；3.69(mt：4H)；3.84(mt：2H)；4.34(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.84(tt，J＝8.5和2.5Hz：1H)；6.99(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
实施例115
按实施例110描述的操作，但是反应混合物在20℃下搅拌48小时，使用0.05克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体、1.0毫升二氯甲烷和0.030毫升硫代吗啉。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径8毫米，高5厘米)进行层析，先用50毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇的混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为3毫升，将第2-9个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.047克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(硫代吗啉-1-基甲基)苯基]甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.60-2.75(mt：8H)；2.81(mt：3H)；3.44(s：2H)；3.85(mt：2H)；4.34(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.84(tt，J＝8.5和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.15-7.40(mt：8H)]。
实施例116
按实施例110描述的操作，但是反应混合物在20℃下搅拌48小时，使用0.200克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体、5.0毫升二氯甲烷和0.120克哌嗪-2-酮。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径1.0厘米，高10厘米)进行层析，先用50毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇的混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为5毫升，将第3-13个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.090克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(哌嗪-2-酮-4-基甲基)苯基]甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体，呈白色粉末状
实施例117
如实施例110描述的操作，使用0.200克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体、5.0毫升二氯甲烷和0.120克3，3-二甲基哌啶。粗产物用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径1.0厘米，高10厘米)进行层析，先用50毫升二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇的混合物(以体积计95/5)洗脱，从使用这种混合洗脱剂开始，回收多个馏分，每个馏分为5毫升，将第4-11个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.120克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(3，3-二甲基哌啶基甲基)苯基]甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体，呈白色粉末状。
实施例118
按实施例110描述的操作，但是反应混合物在20℃下搅拌72小时，使用0.200克1-{(R*)-[4-(氯甲基)苯基]-(4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体、5.0毫升二氯甲烷和0.080克咪唑。反应混合物直接用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，直径1.0厘米，高10厘米)进行层析，先用100毫升二氯甲烷洗脱，不分部收集，然后用二氯甲烷和甲醇的混合物(以体积计先用98/2，然后用96/4)洗脱，回收多个馏分，每个馏分为5毫升，将第5-12个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.035克1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(咪唑-1-基甲基)苯基]甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷B型异构体，呈白色粉末状。[α]20 D＝-6.7°(在二氯甲烷中c＝0.5％)。
实施例119
在氩气下往冷却到-70℃的6.12克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮和5.15克5-(甲基磺酰基甲基)噻吩-2-羧酸甲酯在200毫升四氢呋喃中的溶液，加入2.47克叔丁醇钾。该反应混合物在接近-70℃的温度下搅拌1小时30分钟，然后加入1.7毫升甲磺酰氯在8毫升乙醚中的溶液。在接近-70℃的温度下搅拌1小时之后，让反应混合物返回到室温，然后加入80毫升蒸馏水。该混合物通过旋转蒸发仪浓缩到起始体积的三分之一，再用500毫升二氯甲烷提取。有机相每次用80毫升蒸馏水洗涤3次，用硫酸镁干燥，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.02-0.04毫米，直径7.5厘米，高35厘米)、用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计70/30)洗脱进行层析，回收多个馏分，每个馏分为40毫升，将第1 9-29个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.6克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-(甲基磺酰基)(2-甲氧基羰基噻吩-5-基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈乳白色蛋糖霜状[1HNMR谱(400MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.91(s：3H)；3.88(s：3H)；4.08(mt：2H)；4.37(mt：2H)；4.53(s：1H)；7.25-7.45(mt：9H)；7.71(d，J＝3.5Hz：2H)]。
将第34-48个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到2.6克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-羟基-3-[(甲基磺酰基)(2-甲氧基羰基噻吩-5-基)甲基]氮杂环丁烷-(RS)，呈乳白色粉末状[1HNMR谱(400MHz，(CD3)2SOd6，以ppm表示δ)：2.87(s：3H)；2.89(d，J＝8Hz：1H)；2.96(d，J＝8Hz：1H)；3.21(d，J＝8Hz：1H)；3.76(d，J＝8Hz：1H)；3.82(s：3H)；4.55(s：1H)；4.86(s：1H)；6.86(s：1H)；7.35-7.45(mt：9H)；7.73(d，J＝4Hz：1H)]。
按照下述方式可以制备5-(甲基磺酰基甲基)噻吩-2-羧酸甲酯：往16克5-溴甲基-噻吩-2-羧酸甲酯在150毫升四氢呋喃中的溶液，在室温下加入6.94克甲烷亚磺酸钠。将该悬浮液在回流下搅拌2小时30分钟，然后加入50毫升乙醇之后，再在回流下搅拌3小时。将反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干。往得到的残留物加入150毫升蒸馏水，然后每次用300毫升乙酸乙酯提取2次。有机相相继地用100毫升蒸馏水洗涤，用50毫升饱和氯化钠水溶液洗涤2次，再用硫酸镁干燥，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到14克5-(甲基磺酰基甲基)噻吩-2-羧酸甲酯，呈黄色固体状，熔点为约133℃[1HNMR谱(400MHz，(CD3)2SOd6，在373K温度下，以ppm表示δ)：3.05(s：3H)；4.22(mt：2H)；4.40(mt：2H)；4.98(宽s：1H)；7.30(d，J＝3.5Hz：1H)；7.39(d，J＝8Hz：4H)；7.50(d，J＝8Hz：4H)；7.66(d，J＝3.5Hz：1H)]。
根据Curtin M.L.，Davidsen，S.K.Heyman H.R.，GarlandR.B.，Sheppard G.S.，J.Med.Chem.，1998，41(1)，74-95可以制备5-溴甲基噻吩-2-羧酸甲酯。
实施例120
往163.5毫克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-(甲基磺酰基)(2-羟基羰基噻吩-5-基)亚甲基]氮杂环丁烷盐酸盐在3毫升二氯甲烷中的溶液，在室温下加入47微升N，N′-二异丙基碳化二亚胺、3.66毫克4-二甲基氨基吡啶和60微升异丁胺。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米)、用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计90/10)洗脱进行层析。这样得到60毫克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(2-异丁基氨基羰基噻吩-5-基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈无色漆状[1HNMR谱(400MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：0.97(d，J＝7Hz：6H)；1.88(mt：1H)；2.90(s：3H)；3.25(t，J＝7Hz：2H)；4.08(mt：2H)；4.36(mt：2H)；4.52(s：1H)；4.56(宽t，J＝7Hz：1H)；7.20-7.40(mt：10H)]。
按照下述方式可以制备1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-(甲基磺酰基)(2-羟基羰基噻吩-5-基)亚甲基]氮杂环丁烷盐酸盐：往14克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-(甲基磺酰基)(2-甲氧基羰基噻吩-5-基)亚甲基]氮杂环丁烷在250毫升乙酸中的溶液，在室温下加入250毫升浓盐酸。将混合物在50℃温度下搅拌38小时，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。经3次处理之后，往残留物加入250毫升甲苯，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物在400毫升乙醚中研磨之后，得到14.2克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-(甲基磺酰基)(2-羟基羰基噻吩-5-基)亚甲基]氮杂环丁烷盐酸盐，呈米色粉末状。
实施例121
在氩气下往冷却到-70℃的0.92克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮和0.75克[(3-(甲氧基羰基苯基)甲基)甲基砜在30毫升四氢呋喃中的溶液，加入0.37克叔丁醇钾，在-70℃搅拌2小时。然后加入10毫升0.1N盐酸溶液，该反应混合物返回到室温。在加入50毫升乙酸乙酯之后，反应混合物经倾析后，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用0.8巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.02-0.06毫米，直径3厘米，高50厘米)、用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计70/30)洗脱进行层析，回收多个馏分，每个馏分为120毫升。将第11-18个馏分合并，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物在10毫升异丙醚和30毫升戊烷中进行结晶。这样得到0.30克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-(甲氧基羰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS))氮杂环丁-3-醇，呈白色固体状[1HNMR谱(400MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.73(s：3H)；3.05(AB，J＝9Hz：2H)；3.27(d，J＝9Hz：1H)；3.63(s：1H)；3.79(d，J＝9Hz：1H)；3.95(s：3H)；4.32(s：1H)；4.59(s：1H)；7.15-7.35(mt：8H)；7.51(t，J＝8Hz：1H)；7.94(宽d，J＝8Hz：1H)；8.10(宽d，J＝8Hz：1H)；8.32(宽s：1H)]。
实施例122
根据实施例1的操作方式操作，但使用0.66甲基-(吡啶-4-基甲基)砜和1.18克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮，用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.20-0.06毫米，直径3厘米，高50厘米)、用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计70/30)作洗脱剂层析纯化，回收多个馏分，每个馏分为120毫升。得到0.20克白色固体，该固体用20异丙醚溶解。在过滤、脱水和干燥之后，得到0.16克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(吡啶-4-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇[1HNMR谱(400MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.76(s：3H)；3.03(AB，J＝9Hz：2H)；3.27(d，J＝9Hz：1H)；3.53(s：1H)；3.83(d，J＝9Hz：1H)；4.32(s：1H)；4.51(s：1H)；7.20-7.30(mt：8H)；7.63(d，J＝6Hz：2H)；8.68(d，J＝6Hz：2H)]。
根据参考文献JP43002711可以制备甲基-(吡啶-4-基甲基)砜。
实施例123
根据实施例1的操作方式操作，但使用0.47甲基-(吡啶-3-基甲基)砜和0.83克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮，用0.5巴氮气压力下的硅胶柱(粒度0.20-0.06毫米，直径3厘米，高50厘米)层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计70/30)作洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为120毫升。得到0.50克白色固体，该固体用30异丙醚溶解。在过滤、脱水和干燥之后，得到0.40克1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(吡啶-3-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.77(s：3H)；3.03(AB，J＝9Hz：2H)；3.28(d，J＝9Hz：1H)；3.66(s：1H)；3.83(d，J＝9Hz：1H)；4.33(s：1H)；4.55(s：1H)；7.20-7.30(mt：8H)；7.37(dd，J＝8和5Hz：1H)；8.16(dt，J＝8和2Hz：1H)；8.68(dd，J＝5和1.5Hz：1H)；8.83(d，J＝2Hz：1H)]。
根据参考文献JP43002711可以制备甲基(吡啶-3-基甲基)砜。
实施例124
150毫克用TFP树脂(165uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸在3毫升二氯甲烷中的悬液在约20℃的温度下预搅拌90分钟，在同样温度下加入0.0388毫升N-(3-氨基丙基)吗啉。将该悬浮液在约20℃的温度下搅拌22小时，然后用烧结玻璃过滤器过滤。固体残留物每次用1.5毫升二氯甲烷洗涤2次。合并滤液，然后在约40℃的温度、减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到60毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰胺，呈淡黄色蛋糖霜状。
还可以按照下述方式制备3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰胺：往300毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸在10毫升无水二氯甲烷(用氯化钙处理)和5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，在氮气惰性气氛下，在约20℃的温度下，相继地加入0.083毫升N-(3-氨基丙基)吗啉、110毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和5毫克4-二甲基氨基吡啶。得到的溶液在约20℃的温度下搅拌约22小时，然后在约40℃的温度、减压(2.7千帕)下浓缩至干。固体残留物用25毫升二氯甲烷溶解，每次用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。在倾析之后，有机相用硫酸镁干燥，过滤和在约40℃的温度、减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到400毫克黄色油，该油用装在直径2.2厘米在0.8巴氮气压力下的60毫升硅胶柱(0.040-0.063毫米)、用甲醇和二氯甲烷的混合物(以体积计2/98)洗脱层析纯化。将只含有所要求产物的馏分合并起来，在40℃的温度、减压(2.7千帕)下浓缩2小时至干。这样得到130毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰胺，呈结晶白色粉末状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：1.68(mt：2H)；2.25-2.40(mt：6H)；2.97(s：3H)；3.20-3.35(mt：2H)；3.57(t，J＝4.5Hz：4H)；3.81(mt：2H)；4.22(mt：2H)；4.79(s：1H)；7.36(d，J＝8.5Hz：4H)；7.46(d，J＝8.5Hz：4H)；7.50-7.60(mt：2H)；7.83(宽s：1H)；7.86(宽d，J＝8Hz：1H)；8.53(t，J＝5.5Hz：1H)]。
实施例125
在实施例124描述的条件下操作，使用150毫克用TFP树脂(165uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和0.033毫升N，N-二甲基-1，3-丙二胺。这样得到52毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(3-二甲基氨基丙基)苯甲酰胺，呈白色粉末状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SOd6，以ppm表示δ)：1.65(mt：2H)；2.18(s：6H)；2.20-2.35(mt：2H)；2.98(s：3H)；3.25-3.45(mt：2H)；3.82(mt：2H)；4.23(mt：2H)；4.80(s：1H)；7.36(d，J＝8.5Hz：4H)；7.46(d，J＝8.5Hz：4H)；7.50-7.60(mt：2H)；7.83(宽s：1H)；7.86(宽d，J＝8Hz：1H)；8.57(t，J＝5.5Hz：1H)]。
实施例126
在实施例124描述的条件下操作，使用150毫克用TFP树脂(165uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和0.0333毫升1-(氨基乙基)吡咯烷。这样得到39毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺，呈淡黄色粉末状[1HNMR谱(300Hz，(CD3)2SOd6，加几滴CD3COOD d4以ppm表示δ)：1.80-2.00(mt：4H)；2.97(s：3H)；3.20(mt：6H)；3.57(t，J＝6.5Hz：2H)；3.80(mt：2H)；4.23(mt：2H)；4.77(s：1H)；7.35(d，J＝8.5Hz：4H)；7.45(d，J＝8.5Hz：4H)；7.50-7.65(mt：2H)；7.87(宽s：1H)；7.90(宽d，J＝7.5Hz：1H)]。
实施例127
在实施例124描述的条件下操作，使用150毫克用TFP树脂(165uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和0.033毫升1-(二甲基氨基)-2-丙胺。这样得到49毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(2-二甲基氨基-1-甲基乙基)苯甲酰胺，呈白色粉末状。[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SOd6，以ppm表示δ)：1.13(d，J＝6.5Hz：3H)；2.10-2.25(mt：1H)；2.15(s：6H)；2.38(dd，J＝13和8Hz：1H)；2.98(s：3H)；3.80(mt：2H)；4.14(mt：1H)；4.23(mt：2H)；4.79(s：1H)；7.36(d，J＝8Hz：4H)；7.45-7.60(mt：2H)；7.46(d，J＝8Hz：4H)；7.83(宽s：1H)；7.87(宽d，J＝8Hz：1H)；8.16(宽d，J＝8Hz：1H)]。
实施例128
在实施例124描述的条件下操作，使用150毫克用TFP树脂(165uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和0.026毫升哌啶。这样得到56毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-哌啶-1-基苯甲酰胺，呈白色粉末状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SOd6，以ppm表示δ)：1.45-1.70(mt：6H)；2.90-3.05(mt：2H)；2.98(s：3H)；3.19(mf：1H)；3.57(mf：1H)；3.85(mt：2H)；4.23(mt：2H)；4.80(s：1H)；7.30-7.55(mt：12H)]。
实施例129
在实施例124描述的条件下操作，使用150毫克用TFP树脂(165uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和0.0265毫升异丁胺。这样得到46毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-异丁基苯甲酰胺，呈白色粉末状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SOd6，以ppm表示δ)：0.89(d，J＝7Hz：6H)；1.85(mt：1H)；2.98(s：3H)；3.09(t，J＝6.5H：2H)；3.82(mt：2H)；4.23(mt：2H)；4.79(s：1H)；7.36(d，J＝8.5Hz：4H)；7.46(d，J＝8.5Hz：4H)；7.50-7.60(mt：2H)；7.84(宽s：1H)；7.88(宽d，J＝8Hz：1H)；8.51(t，J＝6Hz：1H)]。
实施例130
在实施例124描述的条件下操作，使用150毫克用TFP树脂(165uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和0.0316毫升N-(3-氨基丙基)咪唑。这样得到54毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(3-咪唑-1-基丙基)苯甲酰胺，呈黄色蛋糖霜状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SOd6，以ppm表示δ)：1.97(mt：2H)；2.98(s：3H)；3.25(mt：2H)；3.81(mt：2H)；4.02(t，J＝7Hz：2H)；4.23(mt：2H)；4.79(s：2H)；6.85-6.95(mt：2H)；7.36(d，J＝8.5Hz：4H)；7.46(d，J＝8.5Hz：4H)；7.50-7.60(mt：2H)；7.84(宽s：1H)；7.88(宽d，J＝8Hz：1H)；8.56(t，J＝5.5Hz：1H)]。
实施例131
在实施例124描述的条件下操作，使用150毫克用TFP树脂(165uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和0.030毫升N，N-(二甲基)乙二胺。这样得到53毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(2-二甲基氨基乙基)苯甲酰胺，呈赭色蛋糖霜状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：2.18(2s：6H)；2.35-2.45(mt：2H)；2.98(s：3H)；3.25-3.50(mt：2H)；3.81(mt：2H)；4.23(mt：2H)；4.79(s：1H)；7.36(d，J＝8Hz：4H)；7.46(d，J＝8Hz：4H)；7.45-7.60(mt：2H)；7.83(宽s：1H)；7.86(宽d，J＝8Hz：1H)；8.43(t，J＝6.5Hz：1H)]。
实施例132
在实施例124描述的条件下操作，使用150毫克用TFP树脂(165uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和0.0141毫升甲基肼。这样得到42毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸的N′-甲基酰肼，呈淡黄色蛋糖霜状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SOd6，以ppm表示δ)：2.96(s：3H)；3.18(宽s：3H)；3.83(mt：2H)；4.22(mt：2H)；4.80(宽s：2H)；7.35-7.65(mt：12H)]。
实施例133
在实施例124描述的条件下操作，使用150毫克用TFP树脂(165uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和0.0345毫升N-(2-氨基乙基)吗啉。这样得到62毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺，呈赭色蛋糖霜状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：2.30-2.45(mt：4H)；2.46(t，J＝7.5Hz：2H)；2.98(s：3H)；3.38(mt：2H)；3.50-3.65(mt：4H)；3.82(mt：2H)；4.24(mt：2H)；4.79(s：1H)；7.36(d，J＝8.5Hz：4H)；7.46(d，J＝8.5Hz：4H)；7.50-7.60(mt：2H)；7.83(宽s：1H)；7.85(dd，J＝8和2Hz：1H)；8.45(t，J＝6.5Hz：1H)]。
实施例134
在实施例124描述的条件下操作，使用150毫克用TFP树脂(165uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和0.0369毫升2-(氨基甲基)N-乙基吡咯烷。这样得到58毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)苯甲酰胺，呈赭色蛋糖霜状。
还可以在实施例126描述的条件下制备3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)苯甲酰胺：使用700毫克用TFP树脂(770uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸、0.324毫升三乙胺和0.25毫升2-(氨基甲基)N-乙基吡咯烷。这样得到370毫克固体，它用0.7巴氮气压力下装在直径为2.5厘米柱中的100毫升硅胶(0.040-0.063毫米)进行层析，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计15/85)洗脱。将只含有所要求产物的馏分合并起来，然后在40℃、减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到160毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)苯甲酰胺，呈淡黄色粉末状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：1.04(t，J＝7Hz：3H)；1.50-1.70(mt：3H)；1.78(mt：1H)；2.14(mt：1H)；2.28(mt：1H)；2.59(mt：1H)；2.83(mt：1H)；2.98(s：3H)；3.00-3.15(mt：2H)；3.30-3.45(mt：1H)；3.82(mt：2H)；4.23(mt：2H)；4.79(s：1H)；7.36(d，J＝8.5Hz：4H)；7.46(d，J＝8.5Hz：4H)；7.50-7.60(mt：2H)；7.86(宽s：1H)；7.85(宽d，J＝8Hz：1H)；8.41(t，J＝6Hz：1H)]。
实施例135
在实施例124描述的条件下操作，使用110毫克用TFP树脂(121uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和0.023毫升新戊胺。这样得到69毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺，呈淡黄色粉末状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SOd6，以ppm表示δ)：0.90(s：9H)；2.98(s：3H)；3.11(d，J＝6.5Hz：2H)；3.82(mt：2H)；4.23(mt：2H)；4.79(s：1H)；7.36(d，J＝8Hz：4H)；7.46(d，J＝8Hz：4H)；7.45-7.60(mt：2H)；7.83(宽s：1H)；7.86(宽d，J＝8Hz：1H)；8.37(t，J＝6.5Hz：1H)]。
实施例136
在实施例124描述的条件下操作，使用110毫克用TFP树脂(121uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和0.025毫升氨基甲基环己烷。这样得到44毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-环己基甲基苯甲酰胺，呈淡黄色粉末状，其特征如下[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SOd6，以ppm表示δ)：0.92(mt：2H)；1.17(mt：4H)；1.45-1.80(mt：5H)；2.97(s：3H)；3.10(d，J＝6Hz：2H)；3.80(mt：2H)；4.23(mt：2H)；4.79(s：1H)；7.36(d，J＝8Hz：4H)；7.46(d，J＝8Hz：4H)；7.45-7.60(mt：2H)；7.83(宽s：1H)；7.86(宽d，J＝8Hz：1H)；8.47(t，J＝6Hz：1H)]。
实施例137
在实施例124描述的条件下操作，使用110毫克用TFP树脂(121uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸、0.026毫升三乙胺和21毫克氨基甲基环丙烷盐酸盐。这样得到68毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-环丙基甲基苯甲酰胺，呈黄色蛋糖霜状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：0.24(mt：2H)；0.44(mt：2H)；1.03(mt：1H)；2.98(s：3H)；3.15(t，J＝6Hz：2H)；3.82(mt：2H)；4.23(mt：2H)；4.79(s：1H)；7.36(d，J＝8.5Hz：4H)；7.46(d，J＝8.5Hz：4H)；7.50-7.60(mt：2H)；7.86(宽s：1H)；7.89(宽d，J＝8Hz：1H)；8.64(t，J＝6Hz：1H)]。
实施例138
在实施例124描述的条件下操作，使用110毫克用TFP树脂(121uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和0.023毫升2-甲基丁胺。这样得到49毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(2-甲基丁基)苯甲酰胺[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：0.80-0.95(mt：6H)；1.05-1.20(mt：1H)；1.41(mt：1H)；1.64(mt：1H)；2.98(s：3H)；3.06(mt：1H)；3.19(mt：1H)；3.81(mt：2H)；4.23(mt：2H)；4.79(s：1H)；7.36(d，J＝8Hz：4H)；7.46(d，J＝8Hz：4H)；7.35-7.60(mt：2H)；7.84(宽s：1H)；7.87(宽d，J＝8Hz：1H)；8.49(t，J＝5.5Hz：1H)]。
实施例139
在实施例124描述的条件下操作，使用110毫克用TFP树脂(121uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和0.028毫升2-甲基苯乙基胺。这样得到42毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(2-苯基丙基)苯甲酰胺，呈黄色糊状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：1.24(d，J＝7Hz：3H)；2.97(s：3H)；3.07(mt：1H)；3.20-3.50(mt：2H)；3.80(mt：2H)；4.23(mt：2H)；4.80(s：1H)；7.10-7.40(mt：5H)；7.38(d，J＝8Hz：4H)；7.47(d，J＝8Hz：4H)；7.50-7.60(mt：2H)；7.77(宽s：1H)；7.79(宽d，J＝8Hz：1H)；8.55(t，J＝6Hz：1H)]。
实施例140
在实施例124描述的条件下操作，使用110毫克用TFP树脂(121uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和0.020毫升四氢呋喃基-甲基胺。这样得到42毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺，呈黄色糊状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：1.58(mt：1H)；1.75-2.00(mt：3H)；2.98(s：3H)；3.20-3.40(mt：2H)；3.63(mt：1H)；3.77(mt：1H)；3.82(mt：2HO；3.98(mt：1H)；4.23(mt：2H)；4.79(s：1H)；7.36(d，J＝8Hz：4H)；7.46(d，J＝8Hz：4H)；7.50-7.60(mt：2H)；7.84(宽s：1H)；7.88(宽d，J＝8Hz：1H)；8.60(t，J＝6Hz：1H))。
实施例141
在实施例124描述的条件下操作，使用110毫克用TFP树脂(121uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和39毫克2，2-二苯基乙胺。这样得到39毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(2，2，-二苯基乙基)苯甲酰胺，呈黄色糊状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：2.95(s：3H)；3.77(mt：2H)；3.90(dd，J＝8和6.5Hz：2H)；4.22(mt：2H)；4.42(t，J＝8Hz：1H)；4.79(s：1H)；7.10-7.40(mt：10H)；7.38(d，J＝8.5Hz：4H)；7.45-7.60(mt：2H)；7.48(d，J＝8.5Hz：4H)；7.70(mt：2H)；8.56(t，J＝6.5Hz：1H)]。
实施例142
在实施例124描述的条件下操作，使用110毫克用TFP树脂(121uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸和19毫克2-乙基丁胺。这样得到47毫克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)N-(2-乙基丁基)苯甲酰胺，呈淡黄色粉末状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：0.86(t，J＝7Hz：6H)；1.20-1.40(mt：4H)；1.50(mt：1H)；2.98(s：3H)；3.19(t，J＝6Hz：2H)；3.82(mt：2H)；4.24(mt：2H)；4.79(s：1H)；7.36(d，J＝8.5Hz：4H)；7.46(d，J＝8.5Hz：4H)；7.45-7.60(mt：2H)；7.83(宽s：1H)；7.86(宽d，J＝8Hz：1H)；8.42(t，J＝6Hz：1H)]。
实施例143
在实施例124描述的条件下操作，使用110毫克用TFP树脂(121uM)活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸、0.026毫升三乙胺和39毫克4-氨基甲基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐。这样得到47毫克4-{[3-{1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基]苯甲酰基氨基}-甲基}-环己烷羧酸甲酯，呈淡黄色糊状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：0.90-1.05(mt：2H)；1.20-1.40(mt：2H)；1.52(mt：1H)；1.70-2.00(mt：4H)；2.27(mt：1H)；2.98(s：3H)；3.12(t，J＝6.5Hz：2H)；3.60(s：3H)；3.80(mt：2H)；4.23(mt：2H)；4.79(s：1H)；7.36(d，J＝8Hz：4H)；7.46(d，J＝8Hz：4H)；7.45-7.60(mt：2H)；7.83(宽s：1H)；7.87(宽d，J＝8Hz：1H)；8.50(t，J＝6Hz：1H)]。
在下述条件下可以制备用TFP树脂活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸：1.07克TFP树脂(游离酚官能团，1.1毫摩尔/克，即1.17mM)在15毫升无水二甲基甲酰胺中的悬浮液，在约20℃的温度下预搅拌10分钟，在同样的温度下往该悬浮液加入1.18克3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸。在约20℃的温度下搅拌10分钟之后，加入14毫克4-二甲基氨基吡啶，然后在该温度下搅拌10分钟之后，加入0.185毫升1，3-二异丙基碳化二亚胺。在约20℃的温度下搅拌23小时之后，悬浮液经过滤后，树脂用45毫升二甲基甲酰胺、45毫升四氢呋喃、45毫升二氯甲烷洗涤，然后在真空下干燥至恒重。这样得到1.5克用TFP树脂活化的3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯甲酸，呈淡黄色树脂形式。
按照下述方式可以制备TFP树脂(下述结构)：
2克市售的氨基甲基聚苯乙烯树脂在15毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液(0.39毫摩尔/克；0.78毫摩尔)在约20℃的温度下预搅拌5分钟，往该悬浮液相继加入492毫克二异丙基碳化二亚胺、819.3毫克2，3，4，5-四氟-4-羟基-苯甲酸和50毫克4-二甲基氨基吡啶。在搅拌约20小时之后，在约20℃的温度下，将悬浮液过滤，树脂每次用20毫升二甲基甲酰胺漂洗3次，每次用20毫升四氢呋喃洗3次，以及每次用20毫升二氯甲烷洗3次。得到的树脂在约40℃的温度下在减压下进行干燥。得到的树脂在哌啶/二甲基甲酰胺混合物(以体积计10/90)中悬浮，在约20℃的温度下搅拌约20小时。过滤该悬浮液，树脂每次用20毫升二甲基甲酰胺漂洗3次，每次用20毫升四氢呋喃洗3次，以及每次用20毫升二氯甲烷洗3次。得到的树脂在约40℃的温度下在减压下进行干燥，并以这种状态使用。
实施例144
76毫克(2-{4-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)氨基甲酸叔丁酯在2.5毫升甲酸中的溶液，在约45℃的温度下搅拌1小时。反应混合物在约30℃的温度、减压(5千帕)下浓缩至干，用10毫升乙酸乙酯溶解，用10毫升饱和碳酸氢钠水溶液碱化。倾析之后，有机相用10毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在约40℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。这样得到51毫克2-氨基-1-{4-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮，呈米色漆状[1HNMR谱(300Hz，(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：1.95-2.25(mf和ale：2H)；2.77(s：3H)；3.10-3.30(mt：4H)；3.50-3.60(mt：2H)；3.56(宽s：2H)；3.75-3.90(mt：4h)；4.34(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.84(宽d，J＝8Hz：1H)；6.91(dd，J＝8和2Hz：1H)；7.01(mt：1H)；7.20-7.40(mt：9H)]。
实施例145
在约20℃的温度下，往108.5毫克1-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪相继加入1.02克载带的EDCI(5mM)、44毫克N-Boc-甘氨酸，然后是10毫升二氯甲烷。在约20℃的温度下搅拌20小时之后，反应混合物用烧结玻璃过滤器过滤。该树脂每次用5毫升二氯甲烷漂洗3次。合并的滤液用20毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤器过滤和在约40℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。这样得到143毫克(2-{4-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)氨基甲酸叔丁酯，呈乳白色漆状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：1.40(s：9H)；2.93(s：3H)；3.05-3.20(mt：4H)；3.57(mt：4H)；3.80(mt：2H)；3.84(d，J＝6Hz：2H)；4.19(mt：2H)；4.78(s：1H)；6.79(t，J＝6Hz：1H)；6.82(d，J＝8Hz：1H)；6.93(宽s：1H)；6.99(dd，J＝8和2.5Hz：1H)；7.27(t，J＝8Hz：1H)；7.36(d，J＝8Hz：4H)；7.46(d，J＝8Hz：4H)]。
载带的EDCI试剂是市售的，还可以根据下述参考文献制备：M.Desai，L.Stramiello，四面体通讯(Tetrahedron Letters)，34，48，7685-7688(1993)。
实施例146
将81毫克(2-{4-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)N-甲基-氨基甲酸叔丁酯在2.5毫升甲酸中的溶液在约45℃的温度下搅拌1小时。反应介质在约30℃的温度、减压(5千帕)下浓缩至干，用10毫升乙酸乙酯溶解，用10毫升饱和碳酸氢钠水溶液碱化。倾析之后，有机相用10毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在约40℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。这样得到58毫克1-{4-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-氨基-乙酮，呈米色漆状[1HNMR谱(300Hz，CDCl3，以ppm表示δ)：1.95-2.15(展宽mf：1H)；2.51(宽s：3H)；2.77(s：3H)；3.10-3.30(mt：4H)；3.49(宽s：2H)；3.58(mt：2H)；3.75-3.90(mt：4H)；4.33(mt：2H)；4.49(s：1H)；6.83(宽d，J＝8Hz：1H)；6.90(dd，J＝8和2Hz：1H)；7.00(mt：1H)；7.20-7.40(mt：9H)]。
实施例147
在约20℃的温度下，往108.5毫克1-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪中相继加入1.02克载带的EDCI(5mM)、47.3毫克N-Boc-肌氨酸，然后加入10毫升二氯甲烷。在约20℃的温度下搅拌20小时之后，反应混合物用烧结玻璃过滤器过滤。该树脂每次用5毫升二氯甲烷漂洗3次。合并的滤液用20毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤器过滤和在约40℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。这样得到143毫克(2-{4-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)N-甲基-氨基甲酸叔丁酯，呈乳白色漆状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：1.31和1.41(2s：共9H)；2.78和2.81(2s：共3H)；2.93(2s：3H)；3.10-3.25(mf：4H)；3.45-3.65(mt：4H)；3.80(mt：2H)；4.06和4.09(2s：共2H)；4.19(mt：2H)；4.78(s：1H)；6.83(宽d，J＝8Hz：1H)；6.93(宽s：1H)；7.00(dd，J＝8和2.5Hz：1H)；7.27(t，J＝8Hz：1H)；7.36(d，J＝8Hz：4H)；7.46(d，J＝8Hz：4H)]。
实施例148
在约20℃的温度下，往54.25毫克1-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪中相继加入2毫升二氯甲烷、然后加入11毫克异硫氰酸甲酯。在约20℃的温度下搅拌6小时之后，往反应混合物加入0.05毫升水。在同样的温度下搅拌15分钟之后，反应介质用用硫酸镁干燥，过滤，在约40℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。这样得到61毫克4-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪-1-羧硫代酸N-甲基酰胺，呈米色漆状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：2.77(s：3H)；3.20(d，J＝5Hz：3H)；3.32(t，J＝5.5Hz：4H)；3.81(mt：2H)；4.00(t，J＝5.5Hz：4H)；4.33(mt：2H)；4.49(s：1H)；5.63(宽q，J＝5Hz：1H)；6.80(d，J＝8Hz：1H)；6.85(dd，J＝8和2.5Hz：1H)；6.94(宽s：1H)；7.20-7.30(mt：5H)；7.32(d，J＝8Hz：4H)]。
实施例149
在约20℃的温度下，往54.25毫克1-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪中相继加入2毫升二氯甲烷、然后加入11.5毫克异氰酸甲酯。在约20℃的温度下搅拌4小时之后，往反应混合物加入0.05毫升水。在同样的温度下搅拌15分钟之后，反应介质用用硫酸镁干燥，用滤纸过滤，在约40℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。这样得到66毫克4-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪-1-羧酸N-甲基酰胺，呈米色漆状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：2.75(s：3H)；2.85(d，J＝5Hz：3H)；3.19(宽t，J＝5.5Hz：4H)；3.52(宽t，J＝5.5Hz：4H)；3.80(mt：2H)；4.33(mt：2H)；4.45(宽q，J＝5Hz：1H)；4.49(s：1H)；6.81(d，J＝8Hz：1H)；6.89(dd，J＝8和2.5Hz：1H)；6.98(s宽：1H)；7.20-7.30(mt：5H)；7.32(d，J＝8Hz：4H)]。
实施例150
在约20℃的温度下，往54.25毫克1-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪中相继加入2毫升二氯甲烷、然后加入10.4毫克氯甲酸甲酯。在约20℃的温度下搅拌6小时之后，反应介质在约30℃的温度、减压(5千帕)下浓缩至干。得到的固体用5毫升乙酸乙酯和5毫升水溶解。在倾析之后，有机相用2毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在约40℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。这样得到62毫克4-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，呈米色漆状[1HNMR谱(400Hz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.75(s：3H)；3.15(宽t，J＝5.5Hz：4H)；3.62(mt：4H)；3.74(s：3H)；3.80(mt：2H)；4.32(mt：2H)；4.49(s：1H)；6.81(d，J＝8Hz：1H)；6.90(dd，J＝8和2.5Hz：1H)；6.99(宽s：1H)；7.20-7.40(mt：9H)]。
实施例151
在约20℃的温度下，往54.25毫克1-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪在2毫升1，2-二氯乙烷中的溶液，加入32毫克乙酸基硼氢化钠，然后加入22毫克异丁醛。在约20℃的温度下搅拌4小时之后，往反应混合物加入3毫升二氯甲烷和2毫升饱和碳酸氢钠水溶液。在倾析之后，有机相用硫酸镁干燥，过滤，在约40℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。这样得到63毫克1-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-4-异丁基-哌嗪，呈米色漆状[1HNMR谱(400Hz，CDCl3，以ppm表示δ)：0.92(d，J＝7Hz：6H)；1.82(mt：1H)；2.14(d，J＝8Hz：2H)；2.54(t，J＝5.5Hz：4H)；2.75(s：3H)；3.18(t，J＝5.5Hz：4H)；3.81(mt：2H)；4.32(mt：2H)；4.49(s：1H)；6.78(d，J＝8Hz：1H)；6.89(dd，J＝8和2.5Hz：1H)；6.97(s宽：1H)；7.15-7.30(mt：5H)；7.32(d，J＝8Hz：4H)]。
实施例152
往54毫克1-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪在2毫升1，2-二氯乙烷中的溶液，在约20℃的温度下，加入32毫克乙酸基硼氢化钠，然后加入13毫克乙醛。在约20℃的温度下搅拌21小时之后，往反应混合物加入2毫升饱和碳酸氢钠水溶液。水相用2毫升二氯甲烷提取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，在约20℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。这样得到60毫克残留固体，它用2毫升甲醇和0.5毫升二氯甲烷溶解。得到的溶液沉积在小二氧化硅柱上(500毫克SCX相)，该柱用5毫升甲醇洗涤，然后用5毫升含氨甲醇(2N)、然后再用5毫升甲醇洗脱所需要的产物。将滤液在约30℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。这样得到42毫克1-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-4-乙基-哌嗪，呈无色漆状[1HNMR谱(400Hz，CDCl3，以ppm表示δ)：1.14(t，J＝7.5Hz：3H)；2.48(q，J＝7.5Hz：2H)；2.60(宽t，J＝5Hz：4H)；2.77(s：3H)；3.22(宽t，J＝5Hz：4H)；3.82(mt：2H)；4.33(mt：2H)；4.49(s：1H)；6.79(宽d，J＝8Hz：1H)；6.91(dd，J＝8和2Hz：1H)；6.98(mt：1H)；7.20-7.40(mt：9H)]。
实施例153
在约20℃的温度下，往54毫克1-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪，相继地加入2毫升吡啶，然后11.5乙酸酐。在约20℃的温度下搅拌23小时之后，将该反应介质在约30℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。得到的残留物用5毫升乙酸乙酯和2毫升水溶解。在倾析之后，有机相用2毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在约40℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。这样得到52毫克4-乙酰基-1-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪，呈米色蛋糖霜状[1HNMR谱(400Hz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.16(s：3H)；2.77(s：3H)；3.10-3.25(mt：4H)；3.63(宽t，J＝5.5Hz：2H)；3.78(宽t，J＝5.5Hz：2H)；3.82(mt：2H)；4.34(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.84(宽d，J＝8Hz：1H)；6.92(dd，J＝8和2Hz：1H)；7.02(mt：1H)；7.20-7.40(mt：9H)]。
实施例154
在约20℃的温度下，往54毫克1-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪中相继加入511毫克载带的EDCI(2.5mM)、11.5毫克N，N-二甲基甘氨酸，然后加入5毫升二氯甲烷。在约20℃的温度下搅拌24小时之后，加入35毫克N，N-二甲基甘氨酸。在约20℃的温度下搅拌96小时之后，反应混合物用烧结玻璃过滤器过滤。树脂每次用2.5毫升二氯甲烷漂洗3次。合并的滤液用10毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在约20℃的温度、减压(5千帕)下浓缩至干。这样得到53毫克1-{4-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪-1-基}-2-二甲基氨基乙酮，呈米色蛋糖霜状[1HNMR谱(400Hz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.20(s：6H)；2.94(s：3H)；3.12(s：2H)；3.16(mt：4H)；3.58(mt：2H)；3.68(mt：2H)；3.80(mt：2H)；4.19(mt：2H)；4.78(s：1H)；6.81(宽d，J＝8Hz：1H)；6.93(宽s：1H)；6.99(dd，J＝8和2.5Hz：1H)；7.26(t，J＝8Hz：1H)；7.36(d，J＝8Hz：4H)；7.46(d，J＝8Hz：4H)]。
实施例155
320毫克4-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯在5毫升甲酸中的溶液，在约20℃的温度下搅拌5小时，然后在约45℃的温度下搅拌1小时。反应介质在约30℃的温度、减压(5千帕)下浓缩至干，用20毫升乙酸乙酯溶解，用10毫升饱和碳酸氢钠水溶液碱化。倾析之后，有机相每次用10毫升水洗涤3次，用硫酸镁干燥，过滤和在约40℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。得到的残留物以最少量二氯甲烷溶液通过硅胶板进行层析纯化[(硅胶厚度0.5毫米，5块20×20厘米板，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(以体积计82-20)]。用紫外线定位吸附所要求产物的相应区域，刮下该区域，回收的硅胶在烧结玻璃过滤器上用二氯甲烷-甲醇(以体积计75-25)洗涤。滤液合并后，在约30℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。这样得到180毫克1-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪，呈白色粉末状[1HNMR谱(400Hz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.77(s：3H)；3.05(mt：4H)；3.16(mt：4H)；3.81(mt：2H)；4.33(mt：2H)；4.49(s：1H)；6.79(宽d，J＝8Hz：1H)；6.90(dd，J＝8和2.5Hz：1H)；6.98(mt：1H)；7.20-7.40(mt：9H)]。
按照下述方式可以制备4-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯：根据实施例4的操作方式进行操作，使用1.32克4-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、0.232毫升甲磺酰氯和0.733克4-二甲基氨基吡啶，所得到的残留物用大气压力下硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，直径2厘米，高25厘米)层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(以体积计99.5-0.5)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分为15毫升。将含有所要求产物的馏分合并，在约30℃的温度、减压(5千帕)下浓缩至干。这样得到0.86克4-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-亚基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(400Hz，CDCl3，以ppm表示δ)：1.50(s：9H)；2.77(s：3H)；3.14(t，J＝5Hz：4H)；3.57(t，J＝5Hz：4H)；3.81(mt：2H)；4.34(mt：2H)；4.49(s：1H)；6.81(d，J＝8Hz：1H)；6.90(dd，J＝8和2.5Hz：1H)；6.99(s宽：1H)；7.20-7.30(mt：5H)；7.32(d，J＝8Hz：4H)]。
按照下述方式可以制备4-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯：根据实施例1的操作方式进行操作，使用0.886克4-[3-甲磺酰基甲基苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、0.765克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮和1.72毫升1.6N正丁基锂在己烷中的溶液，得到1.37克4-[3-({1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基}-甲磺酰基-甲基)苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，呈米色粉末状。
按照下述方式可以制备4-(3-甲磺酰基甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯：根据实施例10操作方式进行操作，使用1.55克4-(3-氯甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和0.766克甲烷亚磺酸钠，得到0.9克4-(3-甲磺酰基甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，呈米色粉末状。
按照下述方式可以制备4-(3-氯甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯：16.4克4-(3-羟甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯在150毫升二氯甲烷中，在约20℃的温度下，与29毫升二异丙基乙基胺和8.7毫升甲磺酰氯反应，用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，直径6厘米，高45厘米，每个馏分为100毫升)层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到15克4-(3-氯甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，呈米色粉末状。
按照下述方式可以制备4-(3-羟甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯：15.8克4-(3-乙氧基羰基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-(3-正丁氧基羰基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯混合物在500毫升无水THF中的溶液，在约20℃的温度下，与102毫升氢化二异丁基铝在甲苯中的溶液(20％重量)反应，得到12.8克4-(3-羟甲基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，呈米色粉末状。
根据专利WO9726250中描述的方法，可以制备4-(3-乙氧基羰基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-(3-正丁氧基羰基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯混合物。
实施例156
按照实施例38(方法2)操作，使用0.3克3-乙酸基-1-[双(4-甲氧基羰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁烷和105毫克一水合氢氧化锂，在10毫升乙腈中、在约70℃的温度下，得到0.24克1-[双(4-甲氧基羰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，呈橙色蛋糖霜状[1HNMR谱(400Hz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.81(s：3H)；3.85-3.95(mt：2H)；3.89(s：6H)；4.37(mt：2H)；4.67(s：1H)；6.84(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.99(mt：2H)；7.50(d，J＝8Hz：4H)；7.97(d，J＝8Hz：4H)]。
实施例157
按照实施例40操作，使用4.45克(3，5-二氟苄基)甲基砜、6.36克1-[双(4-甲氧基羰基苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮、2.18毫升乙酰氯和17毫升1.6N正丁基锂在己烷中的溶液，得到10.8克3-乙酸基-1-[双(4-甲氧基羰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁烷，呈淡黄色蛋糖霜状[1HNMR谱(400Hz，(CD3)2SOd6，以ppm表示δ)：2.03(s：3H)；2.96(s：3H)；3.25-3.40(mt：2H)；3.52(宽d，J＝8Hz：1H)；3.75-3.90(mt：1H)；3.82(s：3H)；3.83(s：3H)；4.72(s：1H)；5.36(s：1H)；7.27(d，J＝8Hz：2H)；7.35-7.45(mt：2H)；7.43(d，J＝8Hz：2H)；7.54(tt，J＝9.5和2.5Hz：1H)；7.81(d，J＝8Hz：2H)；7.88(d，J＝8Hz：2H)]。
按照与1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-酮(实施例110)相同方式，使用1-[双(4-甲氧基羰基苯基)甲基]氮杂环丁-3-醇可以制备1-[双(4-甲氧基羰基苯基)甲基]氮杂环丁-3-酮。
按照与1-{(R*)-(4-氯苯基)[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇(实施例110)相同方式，使用双(4-甲氧基羰基苯基)甲基胺可以制备1-[双(4-甲氧基羰基苯基)甲基]氮杂环丁-3-醇。
按照与4-[(RS)-氨基-(4-氯苯基)甲基]苯甲酸甲酯(实施例87)相同方式，使用4，4′-二甲氧基羰基-二苯甲酮可以制备双(4-甲氧基羰基苯基)甲基胺。
实施例158
按照实施例110操作方式操作，使用40毫克(RS)-1-{[4-(氯甲基)苯基](4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]甲基磺酰基亚甲基]氮杂环丁烷、0.25毫升二氯甲烷和0.0196毫升吗啉，得到35.8毫克(RS)-4-[4-((4-氯苯基)-{3-[(3，5-二氟苯基)甲磺酰基-亚甲基]氮杂环丁烷-1-基}-甲基)苄基]吗啉，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(400Hz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.41(mt：4H)；2.80(s：3H)；3.42(s：2H)；3.69(t，J＝4.5Hz：4H)；3.84(mt：2H)；4.33(mt：2H)；4.50(s：1H)；6.83(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；6.98(mt：2H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
按照下述方式可以制备(RS)-1-{[4-(氯甲基)苯基](4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]甲基磺酰基亚甲基]氮杂环丁烷：根据实施例87操作，使用415毫克(RS)-1-{[4-(氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷、5毫升二氯甲烷、0.19毫升甲磺酰氯和0.53毫升二异丙基乙基胺，得到421.2毫克(RS)-1-{[4-(氯甲基)苯基](4-氯苯基)甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]甲基磺酰基亚甲基}氮杂环丁烷，呈乳白色蛋糖霜状。
实施例159
往33毫克1-二苯甲基-3-{[3-(4-溴-丁氧基)苯基]甲磺酰基-亚甲基}-氮杂环丁烷在2毫升无水乙腈中的溶液，在约20℃的温度下，在氩气惰性气氛下，相继加入25毫克碳酸钾，然后加入0.016毫升吗啉。在约20℃的温度下搅拌17小时之后，反应介质用10毫升乙酸乙酯和4毫升水稀释。分离的有机相用4毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤器过滤，然后在约40℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。得到的残留物以最少量二氯甲烷溶液通过硅胶板进行层析纯化[(硅胶厚度0.5毫米，2块20×20厘米板，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(以体积计92.5-7.5))。用紫外线定位吸附所要求产物的相应区域，刮下该区域，回收硅胶在烧结玻璃过滤器上用二氯甲烷-甲醇(以体积计80-20)洗涤。滤液合并后，在约40℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。这样得到25.2毫克4-(4-{3-[(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-亚基)甲磺酰基-甲基]苯氧基}-丁基)吗啉，呈淡黄色蛋糖霜状[1HNMR谱(400Hz，CDCl3，以ppm表示δ)：1.66(mt：2H)；1.81(mt：2H)；2.40(t，J＝7.5Hz：2H)；2.46(mt：4H)；2.77(s：3H)；3.72(t，J＝5Hz：4H)；3.84(mt：2H)；3.96(t，J＝6.5Hz：2H)；4.36(mt：2H)；4.53(s：1H)；6.87(dd，J＝8和2Hz：1H)；6.93(d，J＝8Hz：1H)；6.96(d，J＝2Hz：1H)；7.10-7.35(mt：7H)；7.42(d，J＝8Hz：4H)]。
按照下述方式可以制备1-二苯甲基-3-{[3-(4-溴-丁氧基)苯基]甲磺酰基-亚甲基}-氮杂环丁烷：往500毫克1-二苯甲基-3-[(3-羟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在10毫升甲乙酮中的溶液，在约20℃的温度下，在氩气惰性气氛下，相继加入0.586毫升1，4-二溴丁烷和255毫克碳酸钾。将反应混合物在氩气惰性气氛下升温到溶剂回流7小时，然后返回到约20℃的温度达约4天。反应混合物用装有C盐的烧结玻璃过滤器过滤。固体残留物用乙酸乙酯漂洗，然后滤液在约40℃的温度下，在减压(10千帕)下浓缩至干。得到的褐色油在大气压力下用装在直径为3厘米柱中的40克硅胶(粒度0.063-0.200毫米)层析纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物(以体积计0.5-99.5)洗脱，合并只含有所要求产物的馏分(10毫升)，在40℃、减压(0.27千帕)下浓缩2小时至干。这样得到408.4毫克1-二苯甲基-3-{[3-(4-溴-丁氧基)苯基]甲磺酰基-亚甲基}-氮杂环丁烷，呈褐色蛋糖霜状。
实施例160
往45毫克1-二苯甲基-3-{[3-(4-溴-丙氧基)苯基]甲磺酰基-亚甲基}-氮杂环丁烷在3.5毫升无水乙腈中的溶液，在约20℃的温度下，在氩气惰性气氛下，加入0.110毫升吗啉，然后加入35毫克碳酸钾。在约20℃的温度下搅拌20小时之后，反应介质用40毫升乙酸乙酯和10毫升水稀释。分离的有机相用10毫升水洗涤，然后每次用10毫升饱和氯化钠水溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤器过滤，然后在约40℃的温度、减压(9千帕)下浓缩至干。得到的黄色漆状产物以最少量二氯甲烷溶液通过硅胶板进行层析纯化[(硅胶厚度0.5毫米，2块20×20厘米板，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(以体积计92.5-7.5))。用紫外线定位吸附所要求产物的相应区域，刮下该区域，回收硅胶在烧结玻璃过滤器上用二氯甲烷-甲醇(以体积计85-15)洗涤。滤液合并后，在约40℃的温度、减压(1千帕)下浓缩至干。这样得到33毫克4-(4-{3-[(1-二苯甲基--氮杂环丁烷-3-亚基)甲磺酰基-甲基]苯氧基}-丙基)吗啉，呈白色蛋糖霜状[1HNMR谱(300Hz，(CD3)2SOd6，以ppm表示δ)：1.87(mt：2H)；2.37(mt：4H)；2.42(t，J＝7.5Hz：2H)；2.94(s：3H)；3.58(mt：4H)；3.80(mt：2H)；4.02(t，J＝7Hz：2H)；4.20(mt：2H)；4.74(s：1H)；6.97(mt：3H)；7.22(t，J＝7.5Hz：2H)；7.25-7.40(mt：1H)；7.32(t，J＝7.5Hz：4H)；7.48(d，J＝7.5Hz：4H)]。
按照下述方式可以制备1-二苯甲基-3-{[3-(4-溴-丙氧基)苯基]甲磺酰基-亚甲基}-氮杂环丁烷：往500毫克1-二苯甲基-3-[(3-羟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在10毫升甲乙酮中的溶液，在约20℃的温度下，在氩气惰性气氛下，相继加入0.5毫升1，3-二溴丙烷和255毫克碳酸钾。将反应混合物在氩气惰性气氛下升温到溶剂回流7小时，然后返回到约20℃的温度达约4天。反应混合物用装有C盐的烧结玻璃过滤器过滤。固体残留物用乙酸乙酯漂洗，然后滤液在约40℃的温度下，在减压(10千帕)下浓缩至干。得到的褐色油在大气压力下用装在直径为3厘米柱中的40克硅胶(粒度0.063-0.200毫米)层析纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物(以体积计0.5-99.5)洗脱，合并只含有所要求产物的馏分(10毫升)，在40℃、减压(0.27千帕)下浓缩2小时至干。这样得到511.1毫克1-二苯甲基-3-{[3-(4-溴-丙氧基)苯基]甲磺酰基-亚甲基}-氮杂环丁烷，呈褐色蛋糖霜状。
本发明药物由以纯态或以组合物形式的式(I)化合物或异构体或这种化合物的盐构成，组合物中还含有任何其它药物可接受的产品，这些产品可以是惰性的或生理活性的。本发明药物可以以口服、肠胃道外、直肠或局部用药方式给药。
作为口服的固体组合物，可以使用片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊、扁囊剂)或颗粒剂。在这些组合物中，本发明活性组分在氩气流下与一种或多种惰性稀释剂混合，稀释剂如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅。这些组合物还可以含有除稀释剂之外的其他物质，例如一种或多种润滑剂，像硬脂酸镁或滑石、染料、包衣剂(糖衣剂)或漆。
作为口服的液体组合物，可以使用药学上可接受的溶液、悬液、乳液、糖浆或酏剂，它们含有如水、乙醇、甘油、植物油或石蜡油之类的惰性稀释剂。这些组合物还可以含有除稀释剂之外的其他物质，例如润湿剂、甜味剂、增稠剂、芳香剂或稳定剂。
肠胃道外用的无菌组合物优选地可以是水溶液或非水溶液，悬液或乳液。作为溶剂或载体，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油特别是橄榄油、可注射的有机酯如油酸乙酯，或其他适用的有机溶剂。这些组合物还可以含有添加剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。可以以多种方式进行灭菌，例如采用灭菌过滤同时加入灭菌剂组合物，采用辐照或采用加热灭菌。它们还可以制成无菌固体组合物，这些组合物在使用时溶于无菌水中或任何其他的可注射无菌介质中。
直肠用组合物是栓剂或直肠胶囊，它们含有活性产品、赋形剂，例如可可脂、半合成的甘油酯或聚乙二醇。
局部用组合物例如可以是软膏、洗剂、洗眼剂、漱口剂、滴鼻剂或气雾剂。
在用于人的治疗时，本发明的化合物对于治疗和/或预防下述疾病是特别有效的：精神病(包括精神分裂症)、焦虑、抑郁症、癫痫、神经变性、小脑和脊髓小脑疾病、认知障碍、颅脑创伤、恐慌发作、外周神经病、青光眼、偏头痛、帕金氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、雷诺综合症、震颤、强迫观念与行为障碍、老年性呆痴、胸腺病、图雷特综合征、迟发性运动障碍、两极性精神病、癌症、药物诱发的运动疾病、张力障碍、内毒素休克、出血性休克、高血压、失眠症、免疫疾病、斑性硬化、呕吐、哮喘、食欲障碍(食欲过盛、厌食)、肥胖症、记忆障碍、肠道疾病、长期治疗中止和酒精和药物(例如鸦片类、巴比妥酸剂、大麻、可卡因、苯丙胺、苯环己哌啶、致幻剂、苯并二氮杂类)滥用戒断，作为镇痛药或麻醉或非麻醉药物的镇痛活性增效剂，作为抗细菌、抗病毒和抗寄生虫药物。
剂量取决于所要达到的效果、治疗时间与用药途径；这些剂量一般地是成人口服每天5-1000毫克，单位剂量是1-250毫克活性物质。
一般地，医生应根据治疗对象的年令、体重与其他固有因素决定合适的剂量。
下面实施例说明本发明的组合物：
实施例A
根据通常的技术制备胶囊，其剂量是50毫克活性产品，该产品具有下述组成：
式(I)化合物               50毫克
纤维素                    18毫克
乳糖                      55毫克
胶体二氧化硅              1毫克
羧甲基淀粉钠              10毫克
滑石                      10毫克
硬脂酸镁                  1毫克
实施例B
根据通常的技术制备片剂，其剂量是50毫克活性产品，该产品具有下述组成：
式(I)化合物                   50毫克
乳糖                          104毫克
纤维素                        40毫克
聚乙烯吡咯烷酮                10毫克
羧甲基淀粉钠                  22毫克
滑石                          10毫克
硬脂酸镁                      2毫克
胶体二氧化硅                  2毫克
羟甲基纤维素、甘油与二氧化钛
的混合物(72-3.5-24.5)适量至
1个最终包膜片剂为             245毫克
实施例C
制备含有50毫克活性产品的注射液，其组成如下：
式(I)化合物                   10毫克
苯甲酸                        80毫克
苯甲醇                        0.06毫升
苯甲酸钠                      80毫克
95％乙醇                      0.4毫升
氢氧化钠                      24毫克
丙二醇                        1.6毫升
水           适量至           4毫升

Claims (28)

1、下式化合物、其旋光异构体或与有机或无机酸的盐：
Figure C9981076200021
其中，
R代表下式链：
或
Figure C9981076200023
R1代表甲基或乙基，
R2代表苯基、萘基或喹啉基，这些基团非必要地被一个或多个下述基团取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、-COOR5、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、-NR6’R7’、-CO-NH-NR6R7、-N(alk)COOR8、氰基、-CONHR9、-CO-NR16R17、烷硫基、羟烷基、-O-alk-NR12R13或烷硫基烷基或被-COOR5取代的噻吩基或吡啶基，
R3和R4，相同或不同，代表苯基，该苯基非必要地被一个或多个下述基团取代：卤素、烷基、烷氧基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-COOalk、-CONR10R11、羟烷基或-alk-NR”6R”7或噻唑基或噻吩基；
R5是被一个或多个卤素原子取代的烷基或苯基，
R6和R7，相同或不同，代表氢原子或烷基，或R6和R7与它们结合的氮原子一起构成被烷基取代的哌啶或哌嗪环，
R’6和R’7，相同或不同，代表氢原子或烷基，或R’6和R’7与它们结合的氮原子一起构成吡咯烷或哌嗪环，该环非必要地被一个或多个下述基团取代：烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、-CO-alk-NH2、-CO-alk-NH-COOalk或-CO-alk-N(alk)2，
R”6和R”7相同或不同，代表烷基、环烷基、-alk-O-alk-、羟烷基，或R6’和R7’与它们结合的氮原子一起构成咪唑环、哌嗪酮环、硫吗啉环、吗啉环、非必要地被烷基取代的哌啶、被-COOalk-、烷基或羟烷基取代的哌嗪或非必要地被烷基、羟烷基、-alk-O-alk-或-CO-NH2取代的吡咯烷，
R8代表烷基，
R9代表氢原子或烷基或被如下基团取代的烷基：二烷基氨基、苯基、非必要地被-COOalk取代的环烷基或吗啉环、非必要地被烷基取代的吡咯烷、咪唑或呋喃，
R10和R11，相同或不同，代表氢原子或烷基，
R12和R13与它们结合的氮原子一起吗啉环，
R16和R17与它们结合的氮原子一起构成哌啶环，
R’代表氢原子或基团-CO-alk，
alk代表烷基或亚烷基，
其中烷基和亚烷基以及烷基和亚烷基部分、烷氧基和烷氧基部分是直链或支链的，含有1-6个碳原子。
2、权利要求1的化合物，选自如下的化合物：
1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-甲基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(2，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(2，3-二氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-溴苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-碘苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲氧基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-{[3，5-双(三氟甲基)苯基](甲基磺酰基)亚甲基}氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3，5-二溴苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-甲氧基羰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-氨基甲酰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(萘-1-基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-三氟甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[(3，5-双(三氟甲基)苯基)]甲基磺酰基亚甲基}氮杂环丁烷，
(RS)-1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(羟甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(N-乙基-N-环己基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{{(R)-(4-氯苯基){4-[(4-乙氧基羰基哌嗪基)甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(N-环丙基-N-丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(二异丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{{(R)-(4-氯苯基){4-[双-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(二-正丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(哌啶-1-基-甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(吗啉-4-基-甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(二乙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(哌嗪-2-酮-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(咪唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-1-[(4-氨基甲酰基苯基)(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(3-甲硫基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[[(3-甲硫基甲基)苯基](甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氨基甲酰基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(3-吡咯烷基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-羟甲基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{(甲基磺酰基)[3-(N-哌啶基氨基甲酰基)苯基]亚甲基}氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-二苯甲基-3-[(乙基磺酰基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(2，2-二甲基碳酰肼基)苯基](甲基磺酰基)亚甲基}氮杂环丁烷，
1-[双(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(对甲苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[(4-氯苯基)(4-羟甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲基氨基苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(2-甲氧基羰基噻吩-5-基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-羟基-3-[(甲基磺酰基)(2-甲氧基羰基噻吩-5-基)亚甲基]氮杂环丁烷-(RS)，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(2-异丁基氨基羰基噻吩-5-基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲氧基羰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(吡啶-4-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(吡啶-3-基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(3-二甲基氨基丙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2-二甲基氨基-1-甲基乙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-哌啶-1-基-苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-异丁基-苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(3-咪唑-1-基-丙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯甲酸N′-甲基酰肼
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(1-乙基-吡咯烷-2-基-甲基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2，2-二甲基-丙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-环己基甲基-苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-环丙基甲基-苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2-甲基丁基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2-苯基丙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(四氢-呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2，2-二苯基-乙基)苯甲酰胺，
3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)-N-(2-乙基丁基)苯甲酰胺，
4-{[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯甲酰基氨基]甲基}环己烷羧酸甲酯，
2-氨基-1-{4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-基}-乙酮，
(2-{4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)氨基甲酸叔丁酯，
1-{4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-甲基氨基-乙酮，
(2-{4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)N-甲基氨基甲酸叔丁酯，
4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-硫代羧酸N-甲基酰胺，
4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸N-甲基酰胺，
4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸甲酯，
1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]-4-异丁基-哌嗪，
1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]-4-乙基-哌嗪，
4-乙酰基-1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪，
1-{4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-二甲基氨基-乙酮，
1-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪，
4-[3-({1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
1-[双(4-甲氧基羰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
3-乙酸基-1-[双(4-甲氧基羰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁烷，
(RS)-4-[4-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)甲基磺酰基-亚甲基]氮杂环丁烷-1-基}甲基苄基)]吗啉，
4-[4-{3-[(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-亚基)甲基磺酰基-甲基]苯氧基}丁基]吗啉，
4-[4-{3-[(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-亚基)甲基磺酰基-甲基]苯氧基}丙基]吗啉，
它们的旋光异构体或它们与无机酸或有机酸形成的盐。
3、权利要求1的化合物，选自下述的化合物：
1-[双(4-氯苯基)甲基-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷，
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮杂环丁-3-醇，
3-乙酸基-1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]甲基磺酰基甲基-(RS)]氮杂环丁烷，
它们的旋光异构体或它们与无机酸或有机酸的盐。
4、权利要求1所述的其中R代表式(A)链的式(I)化合物的制备方法，其特征在于使下述相应的式(Ia)化合物脱水：
式中R1、R2、R3和R4具有与权利要求1中相同的意义，而R”代表羟基、甲磺酰氧基或乙酰氧基，分离产物，非必要地将产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
5、权利要求1所述其中R代表(B)链、而(B)链中R’是氢原子的式(I)化合物的制备方法，其特征在于其中R1和R2具有与权利要求1中相同意义的R1SO2CH2R2(II)衍生物与下式氮杂丁烷酮反应：
其中R3和R4具有与权利要求1中相同的意义，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
6、权利要求1所述其中R代表(B)链、而链(B)中R’是氢原子的式(I)化合物的制备方法，其特征在于其中R3和R4具有与权利要求1中相同意义的R3CH(Br)R4衍生物与下式衍生物反应：
其中R1和R2具有与权利要求1中相同的意义，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
7、权利要求1所述的其中R代表(B)链、而(B)链中R’是基团-COalk的式(I)化合物的制备方法，其特征在于将其中Hal代表卤素原子、alk代表有1-6个碳原子的直链或支链烷基的酰卤Hal-CO-alk与其中R是(B)链、而(B)链中R’是氢原子的相应式(I)化合物反应，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
8、权利要求1所述的其中R2代表被-NR6R7取代的苯基、而R6和R7每个代表氢原子的式(I)化合物的制备方法，其特征在于还原其中R2代表硝基取代的苯基的相应式(I)化合物，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
9、权利要求1所述其中R2代表被-CONHR9取代的苯基和/或R3和/或R4代表被-CONR10R11取代的苯基的式(I)化合物的制备方法，其特征在于相应的式(I)化合物，其中R2和/或R3和/或R4代表被-COOR5取代的苯基、而R5是非必要地用卤素取代的烷基或苯基，其中烷基是直链或支链的，含有1-6个碳原子，分别与胺H2NR9或HNR10R11反应，R9、R10和R11具有与权利要求1中相同的意义，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
10、权利要求1所述的其中R2代表用羟基取代的苯基的式(I)化合物的制备方法，其特征在于水解相应的其中R2代表用烷氧基取代的苯基的式(I)化合物，其中烷氧基是直链或支链的，含有1-6个碳原子，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
11、权利要求1所述的其中R2代表被-NHalk取代的苯基的式(I)化合物的制备方法，其特征在于使相应式(I)化合物去保护，其中R2代表用-N(alk)COOR8取代的苯基，其中alk代表烷基或亚烷基，而烷基和亚烷基是直链或支链的，含有1-6个碳原子，而R8代表叔丁基，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
12、权利要求1所述的其中R2和/或R3和/或R4代表被-COOR5或-COOalk取代的苯基的式(I)化合物的制备方法，其特征在于用式R5OH衍生物，其中R5是非必要地用一个或多个卤素取代的烷基或苯基，alk代表烷基或亚烷基，而烷基和亚烷基是直链或支链的，含有1-6个碳原子，酯化下式衍生物：
其中R代表C＝C(SO2R1)R’2或C(OR’)CH(SO2R1)R’2链，R’、R1、R’2、R’3和R’4具有与权利要求1的R’、R1、R2、R3和R4取代基相同的意义，其条件是R’2、R’3和R’4取代基中至少一个取代基代表被羧基取代的苯基，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
13、权利要求1所述的其中R2和/或R3和/或R4代表被烷硫基烷基取代的苯基的式(I)化合物的制备方法，其特征在于下式衍生物：
Figure C9981076200141
其中R代表C＝C(SO2R1)R’2或C(OR’)CH(SO2R1)R’2链，R’、R1、R’3和R’4具有与权利要求1的R’、R1、R3和R4取代基相同的意义，R’2代表被卤代烷基取代的苯基，与烷基硫醇钠反应，其中烷基部分是含有1-6个碳原子的直链或支链，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
14、权利要求1所述的其中R2和/或R3和/或R4代表用羟烷基取代的苯基、而烷基含有一个碳原子的式(I)化合物的制备方法，其特征在于还原其中R2、R3和R4取代基中至少一个代表被甲酰基取代的苯基的式(I)化合物，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
15、权利要求1所述的其中R3和/或R4代表被-alk-NR”6R”7取代的苯基、而alk是含有一个碳原子的烷基的式(I)化合物的制备方法，其特征在于将其中R3和R4取代基中至少一个代表甲酰基取代的苯基的式(I)化合物，与胺HNR”6R”7反应，其中R”6和R”7具有与式(I)中相同的意义，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
16、权利要求1所述的其中R2代表-CONHR9取代的苯基和/或R3和/或R4代表-CONR10R11取代的苯基的式(I)化合物的制备方法，其特征在于下式衍生物：
其中R代表C＝C(SO2R1)R’2或C(OR’)CH(SO2R1)R’2链，R’、R1、R’2、R’3和R’4具有与权利要求1的R’、R1、R2、R3和R4取代基相同的意义，其条件是R’2、R’3和R’4取代基中至少一个代表羧基取代的苯基，分别与胺H2NR9或HNR10R11反应，其中R9、R10和R11具有与式(I)中相同的意义，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
17、权利要求1所述的其中R2代表-CO-NH-NR6R7取代的苯基的式(I)化合物的制备方法，其特征在于相应的式(I)化合物，其中R2代表-COOR5取代的苯基，而R5代表非必要地用卤素取代的烷基或苯基，其中烷基是直链或支链的，含有1-6个碳原子，与肼H2N-NR6R7反应，其中R6和R7具有与式(I)中相同的意义，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
18、权利要求1所述的如下式(I)化合物的制备方法，其中R2代表-CO-NHR9取代的苯基，而R9代表氢原子，和/或R3和/或R4代表-CO-NR10R11取代的苯基，R10和R11是氢原子，其特征在于水解相应的式(I)化合物，其中R2和/或R3和/或R4代表氰基取代的苯基，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
19、权利要求1所述的其中R2代表用-O-alkNR12R13取代的苯基的式(I)化合物的制备方法，其特征在于下式衍生物：
其中R代表C＝C(SO2R1)R’2或C(OR’)CH(SO2R1)R’2链，R’、R1、R’3和R’4具有权利要求1中R’、R1、R3和R4取代基相同的意义，代表-O-alk-Hal取代的苯基，其中alk代表含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，而Hal代表卤素原子，与胺HR12R13反应，其中R12R13具有与权利要求1中相同的意义，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
20、权利要求1所述的其中R3和/或R4代表-alk-NR”6R”7取代的苯基的式(I)化合物的制备方法，其特征在于下式衍生物：
其中R代表C＝C(SO2R1)R′2或C(OR′)CH(SO2R1)R′2链，R′、R1、R′2、R′3和R′4具有权利要求1中R′、R1、R2、R3和R4取代基相同的意义，其条件是R′3和R′4取代基中至少一个代表-alk-Cl取代的苯基，其中alk代表含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，与胺HNR”6R”7反应，其中R”6和R”7具有与权利要求1中相同的意义，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
21、权利要求1所述的如下式(I)化合物的制备方法，其中R代表链B，R’代表氢原子，R3和/或R4代表羟烷基取代的苯基，其中烷基部分含有1个碳原子，其特征在于将氢化二异丁基铝与相应的式(I)化合物反应，其中R代表链B，R’代表氢原子，R3和/或R4代表被一个或多个-COOalk取代的苯基，其中alk代表含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
22、权利要求1所述的如下式(I)化合物的制备方法，其中R2代表-NR’6R’7取代的苯基，-NR’6R’7代表在4位被烷基取代的1-哌嗪环，其中烷基是直链或支链的，含有1-6个碳原子，其特征在于相应的式(I)化合物，其中R2代表被代表1-哌嗪环的-NR’6R’7基团取代的苯基，与alk-CHO衍生物反应，其中alk代表含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
23、权利要求1所述的如下式(I)化合物的制备方法，R2代表-NR’6R’7取代的苯基，-NR’6R’7代表在4位被基团-COOalk取代的1-哌嗪环，其特征在于相应的式(I)化合物，其中R2代表被代表1-哌嗪环的-NR’6R’7基团取代的苯基，与式Hal-COOalk衍生物反应，其中alk代表含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，Hal代表卤素原子，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
24、权利要求1所述的如下式(I)化合物的制备方法，其中R2代表-NR6R7取代的苯基，-NR6R7代表在4位被基团-CONHalk或-CS-NHalk取代的1-哌嗪基环，其特征在于相应的式(I)化合物，其中R2代表被代表1-哌嗪基环的-NR6R7取代的苯基，与式Y＝C＝Nalk衍生物反应，其中alk代表含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，Y代表硫或氧原子，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
25、权利要求1所述的如下式(I)化合物的制备方法，其中R2代表被-NR’6R’7基团取代的苯基，-NR’6R’7代表在4位被-CO-alk-NHCOOalk取代的1-哌嗪基环，其特征在于相应的式(I)化合物，其中R2代表被代表1-哌嗪基环的-NR’6R’7基团取代的苯基，与式alkOOC-HN-alk-COOH酸反应，其中alk代表含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，接着将产物去保护，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
26、权利要求1所述的如下式(I)化合物的制备方法，其中R2代表-NR’6R’7取代的苯基，-NR’6R’7代表在4位被基团-CO-alk取代的1-哌嗪基环，其中，alk代表甲基，其特征在于相应的式(I)化合物，其中R2代表被代表1-哌嗪基环的基团-NR6R7取代的苯基，与乙酸酐反应，分离产物，非必要地将该产物转化成与无机酸或有机酸的盐。
27、治疗和/或预防阿尔茨海默病或帕金氏病的药物组合物，所述药物组合物含有至少一种权利要求1所述式(I)化合物作为活性组分。
28、治疗和/或预防肥胖症的药物组合物，所述药物组合物含有至少一种权利要求1所述式(I)化合物作为活性组分。
CNB99810762XA 1998-09-11 1999-09-09 氮杂环丁烷衍生物,它们的制备以及含有它们的药物 Expired - Fee Related CN1149191C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR98/11342 1998-09-11
FR9811342A FR2783246B1 (fr) 1998-09-11 1998-09-11 Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
US11992999P 1999-02-12 1999-02-12
US60/119,929 1999-02-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1316991A CN1316991A (zh) 2001-10-10
CN1149191C true CN1149191C (zh) 2004-05-12

Family

ID=9530327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB99810762XA Expired - Fee Related CN1149191C (zh) 1998-09-11 1999-09-09 氮杂环丁烷衍生物,它们的制备以及含有它们的药物

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1112251B1 (zh)
JP (1) JP4767413B2 (zh)
CN (1) CN1149191C (zh)
AR (1) AR021483A1 (zh)
AT (1) ATE239703T1 (zh)
AU (1) AU772025B2 (zh)
BR (1) BR9913592A (zh)
CA (1) CA2342739C (zh)
CO (1) CO5150230A1 (zh)
CZ (1) CZ301446B6 (zh)
DE (1) DE69907698T2 (zh)
DK (1) DK1112251T3 (zh)
DZ (1) DZ2887A1 (zh)
ES (1) ES2197666T3 (zh)
FR (1) FR2783246B1 (zh)
HU (1) HUP0103341A3 (zh)
MA (1) MA26685A1 (zh)
MY (1) MY119150A (zh)
PL (1) PL198526B1 (zh)
PT (1) PT1112251E (zh)
RU (1) RU2230739C2 (zh)
TN (1) TNSN99168A1 (zh)
TR (1) TR200100693T2 (zh)
TW (1) TW530046B (zh)
WO (1) WO2000015609A1 (zh)
ZA (1) ZA200102003B (zh)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2799124B1 (fr) 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
WO2002010135A1 (fr) 2000-08-01 2002-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives de 3,4-dihydroisoquinoline et medicaments contenant ces composes comme principe actif
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
FR2829028B1 (fr) * 2001-08-29 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de
US7109216B2 (en) 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
US7351729B2 (en) 2002-03-08 2008-04-01 Signal Pharmaceuticals, Llc JNK inhibitors for use in combination therapy for treating or managing proliferative disorders and cancers
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
WO2004013120A1 (en) 2002-07-29 2004-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
DE60330392D1 (de) 2003-01-02 2010-01-14 Hoffmann La Roche Cb 1 rezeptor inversagonisten
DE60322114D1 (de) 2003-01-02 2008-08-21 Hoffmann La Roche Pyrrolyl-thiazole und ihre verwendung als inverse agonisten des cb 1 rezeptors
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7485732B2 (en) 2003-06-11 2009-02-03 Merck & Co., Inc. Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives
CN100368407C (zh) 2003-06-20 2008-02-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb1受体反激动剂的2-酰氨基苯并噻唑
KR100773650B1 (ko) 2003-12-08 2007-11-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 싸이아졸 유도체
JP4436369B2 (ja) 2004-01-28 2010-03-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スピロ−ベンゾジオキソール類およびそれらのｃｂ１アンタゴニストとしての使用
ES2324720T3 (es) 2004-05-10 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad.
RU2394027C2 (ru) 2004-10-27 2010-07-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые индольные или бензимидазольные производные
EP1812418B1 (en) 2004-11-09 2010-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dibenzosuberone derivatives
ATE435207T1 (de) 2005-04-06 2009-07-15 Hoffmann La Roche Pyridin-3-carbonsäureamidderivate als cb1-inverse agonisten
JP4943826B2 (ja) * 2005-11-25 2012-05-30 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
EP2063890A1 (en) 2006-09-07 2009-06-03 Nycomed GmbH Combination treatment for diabetes mellitus
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
MX2009013354A (es) 2007-06-04 2010-07-06 Univ Ben Gurion Compuestos de triarilo y composiciones que los contienen.
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
JP2013503135A (ja) 2009-08-26 2013-01-31 サノフイ 新規な結晶性複素芳香族フルオログリコシド水和物、その化合物を含んでなる医薬及びその使用
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
ME02297B (me) * 2011-06-10 2016-02-20 Chiesi Farm Spa Jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista muskarinskih receptora i agonist beta2 adrenergičnog receptora
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US10111880B2 (en) 2013-11-05 2018-10-30 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
CN115124447A (zh) * 2022-08-29 2022-09-30 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种3-氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133881A (en) * 1977-04-27 1979-01-09 A. H. Robins Company, Incorporated Azetidinyl acetonitrile and acetamide antiarrhythmia compositions and methods
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
US4260606A (en) * 1979-07-19 1981-04-07 A. H. Robins Company, Inc. 3-Methyleneazetidine derivatives
US5183902A (en) * 1985-02-28 1993-02-02 A. H. Robins Company, Incorporated Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides
US5151418A (en) * 1985-02-28 1992-09-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
ES2197666T3 (es) 2004-01-01
AU772025B2 (en) 2004-04-08
TR200100693T2 (tr) 2001-07-23
CA2342739A1 (fr) 2000-03-23
HUP0103341A3 (en) 2002-10-28
JP2002525267A (ja) 2002-08-13
MY119150A (en) 2005-04-30
ATE239703T1 (de) 2003-05-15
DE69907698T2 (de) 2004-03-25
PL198526B1 (pl) 2008-06-30
DK1112251T3 (da) 2003-09-01
FR2783246B1 (fr) 2000-11-17
JP4767413B2 (ja) 2011-09-07
HUP0103341A2 (hu) 2002-02-28
PT1112251E (pt) 2003-09-30
EP1112251B1 (fr) 2003-05-07
CO5150230A1 (es) 2002-04-29
BR9913592A (pt) 2001-06-12
AR021483A1 (es) 2002-07-24
AU5523299A (en) 2000-04-03
WO2000015609A1 (fr) 2000-03-23
TW530046B (en) 2003-05-01
CZ2001883A3 (en) 2001-06-13
FR2783246A1 (fr) 2000-03-17
CA2342739C (fr) 2009-09-08
TNSN99168A1 (fr) 2005-11-10
DE69907698D1 (de) 2003-06-12
EP1112251A1 (fr) 2001-07-04
MA26685A1 (fr) 2004-12-20
DZ2887A1 (fr) 2003-12-15
ZA200102003B (en) 2002-08-28
CZ301446B6 (cs) 2010-03-03
RU2230739C2 (ru) 2004-06-20
PL346530A1 (en) 2002-02-11
CN1316991A (zh) 2001-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1149191C (zh) 氮杂环丁烷衍生物,它们的制备以及含有它们的药物
CN1185213C (zh) 氮杂环丁烷衍生物、其制备方法及其药物组合物
CN1146540C (zh) 具有镇痛作用的新化合物及其用途
CN1152864C (zh) 具有pde-iv抑制活性的苯基菲啶类化合物
CN1035944C (zh) 3-氨基哌啶衍生物及有关的含氮杂环化合物的制备方法
CN1297546C (zh) 带有取代氨甲基的N－(芳基磺酰基)－β－氨基酸衍生物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物
CN1046268C (zh) 二氢吲哚-2-酮衍生物
CN1374959A (zh) 喹啉基丙基哌啶衍生物及其作为抗菌剂的用途
CN1273128C (zh) 取代的n－[(氨基亚氨基甲基或氨基甲基)苯基]丙基酰胺
CN1224614C (zh) 吲哚满－2－酮衍生物、其制备方法及其作为催产素受体配体的应用
CN1076022C (zh) 作为钠通道调节剂的环醚化合物
CN1143854C (zh) 新的2-(亚氨基甲基)氨基-苯基衍生物,其制备方法、作为药物的应用及其药物组合物
CN1518541A (zh) 苯基衍生物
CN1751023A (zh) 哌啶－苯磺酰胺衍生物
CN1184471A (zh) 氨基噻唑衍生物、含有它们的药物及制备该化合物的中间体
CN1432015A (zh) 可用作细胞增殖抑制剂的被1,1－二氧代异噻唑烷取代的吲唑
CN1290700A (zh) 苯基哌嗪衍生物
CN1805929A (zh) 磷酸二酯酶4抑制剂
CN1720225A (zh) 具有5－羟色胺受体亲和性的n－芳基磺酰－3－取代吲哚及其制备方法和含有其的药物组合物
CN1444573A (zh) 甲酰胺化合物及其作为人11cby受体拮抗剂的用途
CN1471536A (zh) 趋化因子受体拮抗剂及其使用方法
CN101031541A (zh) 4－氨基甲基苄脒衍生物及其作为因子Ⅷa抑制剂的用途
CN1478092A (zh) 苯并噁嗪酮衍生物及其制备和应用
CN1022914C (zh) 新的1，3-二取代哌啶衍生物的制备方法
CN1093082A (zh) N，n-双取代芳基环烷基胺及其盐，含有该化合物的药物组合物及其应用以及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20040512

Termination date: 20100909