DE69907698T2 - Azetidinderivate, deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Azetidinderivate, deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
DE69907698T2
DE69907698T2 DE69907698T DE69907698T DE69907698T2 DE 69907698 T2 DE69907698 T2 DE 69907698T2 DE 69907698 T DE69907698 T DE 69907698T DE 69907698 T DE69907698 T DE 69907698T DE 69907698 T2 DE69907698 T2 DE 69907698T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
chlorophenyl
methylsulfonyl
methylene
azetidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69907698T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69907698D1 (de
Inventor
Serge Mignani
Augustin Hittinger
Daniel Achard
Herve Bouchard
Jean Bouquerel
Marc Capet
Serge Grisoni
Jean-Luc Malleron
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Publication of DE69907698D1 publication Critical patent/DE69907698D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69907698T2 publication Critical patent/DE69907698T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Azetidinderivate der Formel
    Figure 00010001
    deren optische Isomere, deren Salze, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
  • Azetidinderivate werden in den folgenden Dokumenten beschrieben: US 4 242 261 , GB 2 055 818 und FR 2 388 793.
  • In der Formel (I) bedeutet
    R eine Kette
    Figure 00010002
    R1 bedeutet einen Methyl- oder Ethylrest,
    R2 bedeutet entweder einen Aromaten, ausgewählt unter Phenyl, Naphthyl oder Indenyl, wobei diese Aromaten unsubstituiert sind oder substituiert durch einen oder mehrere von Halogen, Alkyl, Alkoxy, -CO-alk, Hydroxy, -COOR5, Formyl, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfanyl, Trifluormethoxy, Nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, - N(alk)COOR8, Cyano, -CONHR9, -CO-NR16R17, Alkylsulfanyl, Hydroxyalkyl, -O-alk-NR12R13 oder Alkylthioalkyl, oder einen Heteroaromaten, ausgewählt unter den Ringen Benzofuryl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, 2,3-Dihydrobenzofuryl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, Indolinyl, Indolyl, Isochromanyl, Isochinolyl, Pyridyl, Chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, Thiazolyl, Thienyl, wobei diese Heteroaromaten unsubstituiert sein können oder substituiert durch ein Halogen, Alkyl, Alkoxy, -COOR5, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfanyl, Trifluormethoxy, Nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, Cyano, -CONHR9, Alkylsulfanyl, Hydroxyalkyl oder Alkylthioalkyl,
    R3 und R4, identisch oder verschieden, bedeuten entweder einen Aromaten, ausgewählt unter Phenyl, Naphthyl oder Indenyl, wobei diese Aromaten unsubstituiert sind oder substituiert durch einen oder mehrere von Halogen, Alkyl, Alkoxy, Formyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -CO-alk, Cyano, -COOR5, -CONR10R11, -CO-NH-NR6R7, Alkylsulfanyl, Hydroxyalkyl, -alk-NR6R7 oder Alkylthioalkyl; oder einen Heteroaromaten, ausgewählt unter den Ringen Benzofuryl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, 2,3-Dihydrobenzofuryl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, Furyl, Isochromanyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, Thiazolyl, Thienyl, wobei diese Heteroaromaten unsubstituiert sein können oder substituiert durch ein Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, - COOR5, -CO-NH-NR6R7, -CONR10R11, -alk-NR6R7, Alkylsulfanyl, Hydroxyalkyl oder Alkylthioalkyl,
    R5 ist ein Rest Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatom(e),
    R6 und R7, identisch oder verschieden, bedeuten ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -COOalk, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, -alk-O-alk, Hydroxyalkyl oder R6 und R7 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltend, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste) Alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15, Oxo, Hydroxyalkyl, - alk-O-alk, -CO-NH2,
    R8 bedeuten einen Alkylrest,
    R9 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest oder Alkyl substituiert durch Dialkylamino, Phenyl, Cycloalkyl (gegebenenfalls durch -COOalk substituiert) oder einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Glie- dern, gegebenenfalls enthaltend ein oder mehrere Heteroatom(e), ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylrest(e),
    R10 und R11, identisch oder verschieden, bedeuten ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest oder R10 und R11 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthaltend und gegebenenfalls substituiert durch einen Alkylrest,
    R12 und R13, identisch oder verschieden, bedeuten ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, oder R12 und R13 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltend, ausgewählt unter Sauerstoff Schwefel und Stickstoff, und gegebenenfalls substituiert durch einen Rest Alkyl, – COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15 oder einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern und gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthaltend,
    R14 und R15, identisch oder verschieden; bedeuten ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder -COOalk,
    R16 und R17 bedeuten gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltend, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff,
    R' bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Rest -CO-alk,
    alk bedeutet einen Rest Alkyl- oder Alkylen.
  • In den vorstehenden und in den folgenden Definitionen sind, sofern nicht anders erwähnt, die Alkyl- und Alkylenreste und -teile und die Alkoxyreste und -teile geradkettig oder verzweigt und enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
  • Unter den Alkylresten kann man die Reste Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl nennen. Unter den Alkoxyresen kann man die Reste Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy nennen.
  • Die Bezeichnung Halogen umfasst Chlor, Fluor, Brom und Iod.
  • Bedeuten R2 und/oder R3 und/oder R4 unabhängig ein substituiertes Phenyl, ist dieses bevorzugt mono-, di- oder trisubstituiert.
  • Bilden R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, ist dieser vorzugsweise ein Ring Azetinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Thiomorpholinyl oder Furyl, wobei diese Ringe substituiert sind durch einen Rest Alkyl, Hydroxyalkyl, -alk-O-alk, -CONH2, -COalk, -COOalk, Oxo, -CSNHalk, -CONHalk oder -CO-alk-NR14R15, und insbesondere durch einen Rest Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Acetyl, N,N-Dimethylaminomethylcarbonyl, Methyloxycarbonyl, Methylcarbamoyl, Methylthiocarbamoyl, N-Methylaminomethylcarbonyl, N-Methyl, N-tert-Butoxycarbonylmethylcarbonyl, Oxo, -CSNHCH3, -CONHCH3.
  • Bilden R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, ist dieser vorzugsweise ein Ring Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl, wobei diese Ringe gegebenenfalls durch ein Alkyl substituiert sind.
  • Bilden R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, ist dieser bevorzugt ein Ring Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl, wobei diese Ringe gegebenenfalls substituiert sind durch einen Rest Alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15 oder einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, der ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält und insbesondere durch einen Thiomorpholinylrest.
  • Bilden R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, ist dieser vorzugsweise ein Piperidylring.
  • Bedeutet R9 einen Alkylrest, substituiert durch einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatom(e), ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, ist dieser bevorzugt ein Ring Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Morpholinyl, Pyrrolyl, wobei diese Ringe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste substituiert sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen. Diese optischen Isomeren und ihre Gemische sind Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R eine Kette der Formel (A) bedeutet, können hergestellt werden durch Dehydratation einer entsprechenden Verbindung der Formel (Ia)
    Figure 00060001
    worin R1, R2, R3 und R4 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R'' einen Rest Hydroxy, Methansulfonyloxy oder Acetyloxy bedeutet.
  • Diese Dehydratation erfolgt nach jeder dem Fachmann bekannten Methode, die es erlaubt, einen Alkohol oder eines seiner Derivate zu dehydratisieren, um zu dem entsprechenden Alken zu gelangen. Vorzugsweise verwendet man Derivate, worin R'' ein Rest Methansulfonyloxy oder Acetyloxy ist, erhalten aus einem entsprechenden Derivat, worin R'' ein Hydroxyrest ist, durch Einwirken von Methansulfonylchlorid oder Acetylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, einem chlorierten Lösungsmittel (zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 5°C und 20°C, wonach mit einer Base wie einem Alkalimetallhydroxid (zum Beispiel Natronlauge), einem Alkalicarbonat (zum Beispiel Natrium- oder Kaliumcarbonat), einem Amin wie einem Trialkylamin (zum Beispiel Triethylamin), 4-Dimethylaminopyridin, Diaza-l,8-bicyclo[5.4.0]-undecen-7, bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches behandelt. Das Methansulfonyloxy- oder Acetyloxyderivat können isoliert werden oder nicht.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R eine Kette (B) bedeutet, in der R' ein Wasserstoffatom ist, können hergestellt werden durch Umsetzen des Derivats R1 SO2CH2R2 (II), worin R1 und R2 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Azetidinon der Formel:
    Figure 00070001
    worin R3 und R4 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Man arbeitet im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran) in Gegenwart einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid, Kalium-tert-butylat oder n-Butyllithium bei einer Temperatur zwischen –70°C und –15°C.
  • Die Derivate der Formel (II) können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der in den Beispielen beschriebenen Methoden. Insbesondere arbeitet man nach den folgenden Reaktionsschemata:
    Figure 00070002
  • In diesen Formeln bedeutet Hal ein Halogenatom und vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, R1 und R2 besitzen die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I).
  • Die Umsetzung (a) erfolgt im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder einem aliphatischen 1-4C-Alkohol bei einer Temperatur zwischen 20 und 30°C.
  • Die Reaktion (b) erfolgt nach jeder bekannten Methode, die es erlaubt, ein Schwefelderivat zu oxidieren, ohne den Rest des Moleküls zu beeinträchtigen, wie den Methoden die beschrieben werden von M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252–263 (1990). Zum Beispiel arbeitet man durch Umsetzung einer organischen Peroxysäure oder eines Salzes einer Peroxysäure (Percarbonsäuren oder Peroxysulfonsäuren, insbesondere Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, 4-Nitroperoxybenzoesäure, Peroxyessigsäure, Trifluorperoxyessigsäure, Peroxyameisensäure, Monoperoxyphthalsäure) oder von mineralischen Persäuren oder einem Salz einer derartigen Säure (zum Beispiel Periodsäure oder Perschwefelsäure) in dem Medium eines inerten Lösungsmittels wie eines chlorierten Lösungsmittels (zum Beispiel Chloroform, Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C. Man kann auch Wasserstoffperoxid oder ein Periodat (zum Beispiel Natriumperiodat) in einem inerten Lösungsmittel wie einem aliphatischen 1–4C-Alkohol (zum Beispiel Methanol, Ethanol), Wasser oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 und 20°C verwenden. Es ist auch möglich, mit Hilfe von tert-Butylhydroperoxid in Gegenwart von Titantetraisopropylat in einem aliphatischen 1–4C-Alkohol (zum Beispiel Methanol, Ethanol) oder einem Wasser/Alkohol-Gemisch bei einer Temperatur von etwa 25°C oder mit Hilfe von Oxon® (Kaliumperoxymonosulat) in dem Medium eines aliphatischen 1–4C-Alkohols (zum Beispiel Methanol, Ethanol) in Anwesenheit von Wasser, Essigsäure oder Schwefelsäure bei einer Temperatur von etwa 20°C zu arbeiten.
  • Die Umsetzung (c) erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie einem aliphatischen 1–4C-Alkohol (zum Beispiel Methanol, Ethanol) bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
  • Die Derivate der Formel (IV) sind im Handel erhältlich oder können durch Anwendung oder Anpassung der in den Beispielen beschriebenen Methoden erhalten werden. Insbesondere halogeniert man das entsprechende Methylderivat oder den entsprechenden Alkohol mit Hilfe eines Halogenierungsmittels wie Bromwasserstoffsäure in Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 20°C oder mit Hilfe von N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid in Anwesenheit von Benzoylperoxid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrachlormethan bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus. Die entsprechenden Methylderivate oder Alkohole sind im Handel erhältlich oder können nach Methoden erhalten werden, wie sie von G. A. Brine et al., J. Heterocyl. Chem., 26, 677 (1989 und D. Nagarathnam, Synthesis, 8, 743 (1992) und in den Beispielen beschrieben werden.
  • Die Azetidione der Formel (III) können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der Methoden, beschrieben von A. R. Katritzky et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) oder P. R. Dave, J. Org. Chem., 61, 5453 (1996), und in den Beispielen. Man arbeitet im Allgemeinen nach dem folgenden Reaktionsschema:
    Figure 00090001
    Figure 00100001
  • In diesen Formeln haben R3 und R4 die Bedeutungen wie für Formel (I) angegeben und X steht für ein Chlor- oder Bromatom.
  • Bei der Stufe A arbeitet man bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel wie einem aliphatischen 1–4C-Alkohol (zum Beispiel Ethanol, Methanol), gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
  • Bei der Stufe B erfolgt die Reduktion im Allgemeinen durch Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
  • Bei der Stufe C arbeitet man bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel wie einem aliphatischen 1–4C-Alkohol (zum Beispiel Ethanol, Methanol), in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat, bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
  • Bei der Stufe D oxidiert man vorzugsweise in einem DMSO-Medium mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex bei einer Temperatur von etwa 20°C oder mittels Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Oxalylchlorid und Triethylamin bei einer Temperatur zwischen –70 und –50°C.
  • Bei der Stufe E arbeitet man nach der Methode beschrieben von M. Grisar et al., J. Med. Chem., 885 (1973). Man bildet die Magnesiumverbindung des Bromderivats, wonach man das Nitril in einem Ethermedium, wie Ethylether, bei einer Temperatur zwischen 0 °C und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus zur Umsetzung bringt. Nach der Hydrolyse mit einem Alkohol wird das intermediäre Imin in situ mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus reduziert.
  • Die Derivate R3-CO-R4 sind im Handel erhältlich oder können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der Methoden beschrieben von N. G. Kunder et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997); M. Moreno-Marras, Eur. J. Med. Chem., 23 (5) 477 (1988); Skinner et al., J. Med. Chem, 14 (6) 546 (1971); N. K. Hurn, Tet. Lett., 36 (52) 9453 (1995); A. Medici et al., Tet. Lett., 24 (28) 2901 (1983); R. D. Riecke et a1., J. Org. Chem, 62 (20) 6921 (1997); J. Kriabe et a1., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); R. Consonni et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); FR-96-2481 und JP-94-261393.
  • Die Derivate R3Br sind im Handel erhältlich oder können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der Methoden beschrieben von L. Brandsma et al., Synth. Comm., 20 (11), 1697 und 3153 (1990); M. Lemaire et al., Synth. Comm., 24 (1) 95 (1994); H. Goda et al., Synthesis, 9 849 (1992); P. Baeuerle et al., J. Chem .Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993).
  • Die Derivate R4CN sind im Handel erhältlich oder können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der Methoden beschrieben von P. Bouyssou et al., J. Het. Chem, 29 (4) 895 (1992); N. Suzuki et al., J. Chem. Soc. Chem: Comm., 1523 (1984); S. Marburg et al., J. Het. Chem, 17 1333 (1980); V. Percec et al., J. Org. Chem, 60 (21) 6895 (1995).
  • Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R für eine Kette (B) steht, worin R' ein Wasserstoffatom ist, können auch hergestellt werden durch Umsetzung eines Derivats R3CH(BR)R4 (V), worin R3 und R4 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Derivat der Formel
    Figure 00120001
    worin R1 und R2 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in Gegenwart einer Base wie eines Alkalimetallcarbonats (zum Beispiel Kaliumcarbonat) in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
  • Die Derivate der Formel (VI) sind im Handel erhältlich oder können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der Methode beschrieben von W. E. Bachmann, J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933). Im Allgemeinen bromiert man den Alkohol entsprechend R3CHOHR4 mittels Bromwasserstoffsäure in einem Essigsäuremedium bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
  • Die Alkohole entsprechend R3CHOHR4 sind im Handel erhältlich oder können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der Methoden beschrieben von A. C. Plasz et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 527 (1972).
  • Die Derivate der Formel (VII) können erhalten werden durch Hydrolyse eines Derivats der Formel
    Figure 00120002
    worin R1 und R2 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen mittels Chlorwasserstoffsäure in einem inerten Lösungsmittelmedium wie einem Ether (zum Beispiel Dioxan) bei einer Temperatur von etwa 20°C.
  • Die Derivate der Formel (VIII) werden erhalten durch Umsetzung von Vinylchlorformiat mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R eine Kette der Formel (B) bedeutet, R' einen Hydroxyrest bedeutet, R3 und R4 Phenylreste sind, in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R eine Kette (B) bedeutet, in der R' ein Rest - CO-alk ist, können hergestellt werden durch Umsetzung eines Halogenids Hal-CO-alk, worin Hal für ein Halogenatom und vorzugsweise ein Chloratom steht und alk einen Alkylrest bedeutet, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R eine Kette (B) darstellt, in der R' ein Wasserstoffatom ist.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittelmedium wie Tetrahydrofuran, Dioxan, ein chloriertes Lösungsmittel (zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform) bei einer Temperatur zwischen –50°C und 20°C in Gegenwart von n-Butyllithium.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten darstellt, der substituiert ist durch -NR6R7, worin R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch hergestellt werden durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 einen durch Nitro substituierten Aromaten oder Heteroaromaten bedeutet.
  • Diese Reaktion erfolgt nach jeder bekannten Methode, die es erlaubt, eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe ohne Beeinträchtigung des Rests des Moleküls zu reduzieren. Vorzugsweise verwendet man Eisen in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure in dem Medium eines aliphatischen 1–4C-Alkohols wie Ethanol bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 einen Aromaten oder Heteroaromaten substituiert durch -CONHR9 bedeutet und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder Heteroaromaten substituiert durch -CONR10R11 bedeuten, können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch -COOR5 bedeuten, worin R5 Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls durch Halogene substituiert, bedeutet, mit einem Amin H2NR9 bzw. HNR10R11, worin R9, R10 und R11 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform) oder einem aliphatischen 1–4C-Alkohol (zum Beispiel Methanol, Ethanol) bei einer Temperatur zwischen 0 °C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 einen Aromaten substituiert durch Hydroxy bedeutet und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch Hydroxy bedeuten, können auch hergestellt werden durch Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 einen durch Alkoxy substituierten Aromaten bedeutet und/oder R3 und/oder R4 einen durch Alkoxy substituierten Aromaten oder Heteroaromaten bedeuten.
  • Diese Reaktion kann durchgeführt werden nach jeder Methode für die Hydrolyse von Alkoxy zu Hydroxy ohne Beeinträchtigung des Rests des Moleküls. Vorzugsweise hydrolysiert man mittels Bortribromid in dem Medium eines chlorierten Lösungsmittels wie Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 20°C.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 einen Aromaten substituiert durch -NR6R7 bedeutet, worin R6 einen Alkylrest wiedergibt und R7 ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch hergestellt werden durch Schutzgruppenabspaltung von einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 einen Aromaten substituiert durch - N(alk)COOR8 wiedergibt, worin R8 für einen tert-Butylrest steht.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen mittels Chlorwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel wie Dioxan bei einer Temperatur von etwa 20°C.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder Heteroaromaten substituiert durch -COOR5 bedeuten, können auch hergestellt werden durch Veresterung eines Derivats der Formel:
    Figure 00150001
    worin R eine Kette C=C(SO2R1)R'2 oder C(OR')CH(SO2R1)R'2 wiedergibt, bei denen R1, R'2, R'3 und R'4 die gleichen Bedeutungen wie die Substituenten R1, R2, R3 und R4 der Formel (I) besitzen, wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R'2, R'3, R'4 einen Aromaten oder Heteroaromaten substituiert durch Carboxyl bedeutet, mittels eines Derivats der Formel R5OH, worin R5 Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls subsituiert durch ein oder mehrere Halogen(e), bedeutet.
  • Ist R5 Alkyl, erfolgt diese Reaktion im Allgemeinen in Gegenwart einer Mineralsäure (zum Beispiel Schwefelsäure) bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus. Ist R5 gegebenenfalls substituiertes Phenyl, erfolgt diese Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines Carbodiimids (zum Beispiel 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid) in einem inerten Lösungsmittel wie einem Amid (Dimethylformamid) oder einem chlorierten Lösungsmittel (zum Beispiel Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Die Derivate der Formel (IX), worin R eine Kette C=C(SO2R1)R'2 oder C(OR')CH(SO2R1)R'2 bedeutet, R', R1, R'2, R'3 und R'4 die gleichen Bedeutungen besitzen wie die Substituenten R', R1, R2, R3 und R4 von Formel (I), wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R'2, R'3, R'4 einen Aromaten oder Heteroaromaten substituiert durch Carboxyl bedeutet, können hergestellt werden nach den Methoden, die zuvor beschrieben wurden für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus den entsprechenden Zwischenprodukten und insbesondere nach der in Beispiel 29 beschriebenen Methode.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 und/oder R3 und/oder R4 einen durch Alkylthioalkyl substituierten Aromaten oder Heteroaromaten bedeuten, können auch erhalten werden durch Umsetzung eines Derivats der Formel (IX), worin R eine Kette C=C(SO2R1)R'2 oder C(OR')CH(SO2R1)R'2 bedeutet, R', R1, R'2, R'3 und R'4 die gleichen Bedeutungen besitzen wie die Substituenten R', R1, R2, R3 und R4 der Formel (I), wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R'2, R'3, R'4 einen Aromaten oder Heteroaromaten, substituiert durch Halogenalkyl, bedeutet, mit einem Natriumalkylthiolat.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel mit einem Amid (zum Beispiel Dimethylformamid) bei einer Temperatur von etwa 20°C.
  • Die Derivate der Formel (IX), worin R eine Kette C=C(SO2R1)R'2 oder C(OR')CH(SO2R1)R'2 bedeutet, R', R1, R'2, R'3 und R'4 die gleichen Bedeutungen besitzen wie die Substituenten R', R, R2, R3 und R4 der Formel (I), wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R'2, R'3, R'4 einen Aromaten oder Heteroaromaten, substituiert durch Halogenalkyl, bedeutet, können erhalten werden durch Umsetzung eines Phosphortrihalogenids (vorzugsweise Phosphortribromid) mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder Heteroaromaten, substituiert durch Hydroxyalkyl, bedeuten, in dem Medium eines inerten Lösungsmittels wie einem chlorierten Lösungsmittel (zum Beispiel Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform) bei einer Temperatur von etwa 20°C.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 und/oder R3 und/oder R4 einen durch Hydroxyalkyl substituierten Aromaten bedeuten, in dem Alkyl ein Kohlenstoffatom enthält, können auch hergestellt werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest einer der Substituenten R2, R3, R4 einen durch Formyl substituierten Aromaten bedeutet.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen mittels Natriumborhydrid in dem Medium eines aliphatischen 1–4C Alkohols (zum Beispiel Methanol, Ethanol) bei einer Temperatur von etwa 0°C.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R3 und/oder R4 einen Aromaten, substituiert durch -alk-NR6R7 bedeuten, worin alk ein Alkylrest ist, der ein Kohlenstoffatom enthält, können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest einer der Substituenten R3, R4 einen durch Formyl substituierten Aromaten bedeutet, mit einem Amin HNR6R7, worin R6 und R7 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in dem Medium eines inerten Lösungsmittels wie einem chlorierten Lösungsmittel (zum Beispiel Dichlorethan) bei einer Temperatur von etwa 20°C in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 einen Aromaten oder Heteroaromaten substituiert durch -CONHR9 bedeutet, und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten, substituiert durch -CO-NR10R11 bedeutet, können auch hergestellt werden durch Umsetzung eines Derivats der Formel (IX), worin R eine Kette C=C(SO2R1)R'2 oder C(OR')CH(SO2R1)R'2 bedeutet, R', R1, R'2, R'3 und R'4 die gleichen Bedeutungen besitzen wie die Substituenten R', R1, R2, R3 und R4 der Formel (I), wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R'2, R'3, R'4 einen Aromaten oder Heteroaromaten, substituiert durch Carboxyl, bedeutet, mit einem Amin H2NR9 bzw. HNR10R11, worin die Reste R9, R10 und R11 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise entweder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, das in der Peptidchemie eingesetzt wird, wie eines Carbodiimids (zum Beispiel 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) oder von N,N'-Diimidazolcarbonyl in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan), einem Amid (Dimethylformamid) oder einem chlorierten Lösungsmittel (zum Beispiel Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder nach vorangegangener Bindung der Säure an einem Harz vom TFP-Typ der Formel
    Figure 00180001
    worin S ein Aminopolystyrolharz wiedergibt, in dem Medium eines inerten Lösungsmittels wie Dimethylformamid in Anwesenheit von Dimethylaminopyridin bei einer Temperatur von etwa 20°C. Die Bindung an dem Harz erfolgt im Allgemeinen in dem Medium von Dimethylformamid in Anwesenheit von 4-Dimethylaminopyridin und von 1,3-Diisopropylcarbodiimid bei einer Temperatur von etwa 20°C.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin die Reste R2 und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder Heteroaromaten, substituiert durch -CO-NH-NR6R7, bedeuten, können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder Heteroaromaten, substitu iert durch -COOR5, bedeuten, und R5 für einen Alkyl- oder Phenylrest, gegebenenfalls durch Halogene substituiert, steht, mit einem Hydrazin H2N-NR6R7, worin R6 und R7 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 20°C.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 einen Aromaten oder Heteroaromaten, substituiert durch -CO-NHR9, bedeuten, worin R9 für ein Wasserstoffatom steht, und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder Heteroaromaten, substituiert durch -CO-NR10R11, wiedergeben, worin R10 und R11 Wasserstoffatome sind, können auch hergestellt werden durch Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 und/oder R3 und/oder R4 einen durch Cyano substituierten Aromaten oder Heteroaromaten bedeuten.
  • Diese Reaktion erfolgt nach jeder bekannten Methode, die es erlaubt, von einem Nitril zu dem entsprechenden Carbamoyl ohne Beeinträchtigung des Rests des Moleküls zu gelangen. Vorzugsweise arbeitet man mittels Chlorwasserstoffsäure in einem Essigsäuremedium bei einer Temperatur von etwa 20°C.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 einen Aromaten, substituiert durch -O-alkNR12R13, bedeutet, können auch hergestellt werden durch Umsetzung eines Derivats der Formel (IX), worin R eine Kette C=C(SO2R1)R'2 oder C(OR')CH(SO2R1)R'2 bedeutet, R', R1, R'2, R'3 und R'4 die gleichen Bedeutungen besitzen wie die Substituenten R', R1, R2, R3 und R4 der Formel (I), wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R'2, R'3, R'4 einen Aromaten, substituiert durch -O-alk-Hal, wiedergibt, worin alk einen Alkylrest bedeutet und Hal für ein Halogenatom und vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom steht, mit einem Amin NHR12R13, worin R12, R13 die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) angegeben besitzen.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in dem Medium eines inerten Lösungsmittels wie Acetonitril in Anwesenheit von Alkalimetallcarbonat (zum Beispiel Kaliumcarbonat) bei einer Temperatur von etwa 20°C.
  • Die Derivate der Formel (IX)m, worin R eine Kette C=C(SO2R1)R'2 oder C(OR')CH(SO2R1)R'2 bedeutet, R', R1, R'2, R'3 und R'4 die gleichen Bedeutungen besitzen wie die Substituenten R', R1, R2, R3 und R4 der Formel (I), wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R'2, R'3, R'4 einen Aromaten, substituiert durch -O-alk-Hal, wiedergibt, in dem alk für einen Alkylrest steht und Hal ein Halogenatom bedeutet, können erhalten werden durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 einen durch Hydroxy substituierten Aromaten bedeutet, mit einem Derivat Hal-alk-Hal, worin Hal ein Halogenatom bedeutet.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in dem Medium eines inerten Lösungsmittels wie einem Keton (zum Beispiel Methylethylketon) in Anwesenheit einer Base wie eines Alkalimetallcarbonats (zum Beispiel Kaliumcarbonat) bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R3 und/oder R4 einen Aromaten, substituiert durch -alk-NR6R7, bedeutet, können auch erhalten werden durch Umsetzung eines Derivats der Formel (IX), worin R eine Kette C=C(SO2R1)R'2 oder C(OR')CH(SO2R1)R'2 bedeutet, R', R1, R'2, R'3 und R'4 die gleichen Bedeutungen besitzen wie die Substituenten R', R1, R2, R3 und R4 der Formel (I), wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R'3, R'4 einen durch -alk-Cl substituierten Aromaten wiedergibt, worin alk für einen Alkylrest steht mit einem Amin HNR6R7, worin R6, R7 die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) angegeben besitzen.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (zum Beispiel Dichlormethan), vorzugsweise in Anwesenheit einer Stickstoffbase wie Dimethylaminopyridin, Diisopropylethylamin, bei einer Temperatur zwischen 5 und 25°C.
  • Die Derivate der Formel (IX), worin R eine Kette C=C(SO2R1)R'2 oder C(OR')CH(SO2R1)R'2 bedeutet, R', R1, R'2, R'3 und R'4 die gleichen Bedeutungen besitzen wie die Substituenten R', R1, R2, R3 und R4 von Formel (I), wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R'3, R'4 einen Aromaten, substituiert durch -alk-Cl bedeutet, können erhalten werden durch Umsetzung von Thionylchlorid mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin zumindest einer der Substituenten R3, R4 einen durch einen oder mehrere Hydroxyalkylrest(e) substituierten Aromaten wiedergibt.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in dem Medium eines inerten Lösungsmittels wie einem chlorierten Lösungsmittel (zum Beispiel Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen 10 und 30°C.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R eine Kette B bedeutet, R' ein Wasserstoffatom darstellt, und R3 und/oder R4 einen Aromaten, substituiert durch Hydroxyalkyl, bedeutet, worin der Alkylrest 1 Kohlenstoffatom enthält, können auch hergestellt werden durch Umsetzung von Diisobutylaluminiumhydrid mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R eine Kette B bedeutet, R' ein Wasserstoffatom bedeutet und R3 und/oder R4 einen Aromaten, substituiert durch einen oder mehrere Rest(e) - COOR5 bedeutet, in dem R5 für einen Alkylrest steht.
  • Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in dem Medium von Toluol bei einer Temperatur zwischen –30°C und 0°C.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 einen Phenylrest bedeutet, der substituiert ist durch -NR6R7, repräsentieren einen 1-Piperazinylring, der in 4-Stellung substituiert ist durch einen Alkylrest, können auch erhalten werden durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 einen Phenylrest bedeutet, der substituiert ist durch einen Rest -NR6R7, der einen 1-Piperazinylring wiedergibt, mit einem Derivat alk-CHO, worin alk einen Alkylrest in gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (zum Beispiel Dichlorethan, Chloroform) in Gegenwart von NaBH(OCOCH3)3 bei einer Temperatur von etwa 20°C.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 einen Phenylrest bedeutet, der substituiert ist durch -NR6R7, welches einen 1-Piperazinylring wiedergibt, der substituiert ist in 4-Stellung durch einen Rest -COOalk, können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 einen Phenylrest bedeutet, der substituiert ist durch einen Rest -NR6R7, der einen 1-Piperazinylring wiedergibt, mit einem Derivat der Formel Hal-COOalk, worin alk einen Alkylrest bedeutet und Hal für ein Halogenatom und vorzugsweise für ein Chloratom steht.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einen Pyridinmedium bei einer Temperatur von etwa 20°C.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 einen Phenylrest bedeutet, der substituiert ist durch NR6R7, welches einen 1-Piperazinylring wiedergibt, der in -4-Stellung durch einen Rest -CO-NHalk oder -CS-NHalk substituiert ist, können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 einen Phenylrest wiedergibt, der substituiert ist durch -NR6R7, welches einen 1-Piperazinylring wiedergibt, mit einem Derivat der Formel Y=C=Nalk, worin alk einen Alkylrest in gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Y für ein Schwefel- oder Sauerstoffatom steht.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in dem Medium eines inerten Lösungsmittels wie eines chlorierten Lösungsmittels (zum Beispiel Dichlormethan) bei einer Temperatur von etwa 20°C.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 einen Phenylrest bedeutet, der substituiert ist durch einen Rest -NR6R7 welcher einen 1-Piperazinylring wiedergibt, der substitu iert ist in 4-Stellung durch einen Rest -CO-alk-NR14R15 können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 einen Phenylrest bedeutet, der substituiert ist durch einen Rest -NR6R7, der einen 1-Piperazinylring wiedergibt, mit einer Säure der Formel R15R14N-alk-COOH, worin alk für einen Alkylrest steht und R14 und R15 die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) angegeben besitzen, woran sich gegebenenfalls eine Entfernung der Schutzgruppen des Produkts anschließt, bei dem R14 einen tert-Butoxycarbonylrest bedeutet, um zu den Verbindungen zu gelangen, bei denen R14 für ein Wasserstoffatom steht.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in dem Medium eines inerten Lösungsmittels wie einem chlorierten Lösungsmittel (zum Beispiel Dichlorethan) bei einer Temperatur von etwa 20°C. Die Schutzgruppenabspaltung erfolgt mittels Ameisensäure bei einer Temperatur von etwa 20°C.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 einen Phenylrest bedeutet, substituiert durch einen Rest -NR6R7, der für einen 1-Piperazinylring steht, welcher in 4-Stellung durch einen Rest -CO-alk substituiert ist, in dem alk einen Methylrest bedeutet, können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 für einen Phenylrest steht, der substituiert ist durch einen Rest -R6R7, welcher einen 1-Piperazinylring wiedergibt mit Essigsäureanhydrid.
  • Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen in Gegenwart von Pyridin bei einer Temperatur von etwa 20°C.
  • Für den Fachmann versteht es sich, dass bei der Durchführung des vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens es erforderlich sein kann, Schutzgruppen einzuführen für die Amino-, Hydroxy- und Carboxyfunktionen, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Diese Gruppen sind diejenigen, die ohne Beeinträchtigung des Rests des Moleküls eliminiert werden können. Als Beispiele für Schutzgruppen für die Aminofunktion kann man die tert-Butyl- oder Methylcarbamate nennen, die mittels Iodtrimethylsilan oder Allyl mit Hilfe von Palladiumkatalysatoren regeneriert werden können. Als Bei spiele für Schutzgruppen für die Hydroxyfunktion kann man die Gruppen Triethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl nennen, die mittels Tetrabutylammoniumfluorid reagiert werden können, oder auch die dissymmetrischen Acetale (zum Beispiel Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl) mit Regenerierung mittels Chlorwasserstoffsäure. Als Schutzgruppen für die Carboxyfunktionen kann man die Ester (zum Beispiel Alkyl, Benzyl), die Oxazole und die 2-Alkyl-l,3-oxazoline nennen. Weitere verwendbare Schutzgruppen werden von T. W. Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl., 1991, John Wiley & Sons, beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können nach üblichen bekannten Methoden, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder Extraktion gereinigt werden.
  • Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I) können erhalten werden durch Racematspaltung, zum Beispiel durch Chromatographie an einer chiralen Kolonne nach W. H. Pirckle et al., Asymmetric Synthesis, Bd. 1, Academic Press (1983) oder durch Bildung von Salzen oder durch Synthese ausgehend von den chiralen Vorläufern. Die Diastereomeren können nach bekannten klassischen Methoden erhalten werden (Kristallisation, Chromatographie oder aus den chiralen Vorläufern).
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch übergeführt werden in Additionssalze mit einer Mineral- oder organischen Säure durch Einwirken einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel. Diese Salze sind ebenfalls Bestandteil der Erfindung.
  • Als Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze können die folgenden Salze genannt werden: Benzolsulfonat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Citrat, Ethansulfonat, Fumarat, Gluconat, Iodat, Isethionat, Maleat, Methansulfonat, Methylen-bis-β-oxynaphthoat, Nitrat, Oxalat, Pamoat, Phosphat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Theophyllinacetat und p-Toluolsulfonat.
  • Die Verbindungen der Formel In besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Diese Verbindungen besitzen eine starke Affinität für cannabinoide Rezepturen und insbesondere diejenigen vom Typ CB1. Es handelt sich um Antagonisten für den CB1-Rezeptor und sie sind somit nützlich bei der Behandlung von und Vorbeugung vor Störungen im Bereich des zentralen Nervensystems des Immunsystems des kardiovaskulären oder endokrinen Systems, des Atmungssystems, des Gastrointestinaltrakts und Reproduktionsstörungen (Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1986, 1–20, Reny und Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71–114 (1991), Consroe und Sandyk, in Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. und Barthe A. Eds, CRC Press, 1992), bakteriellen, viralen und parasitären Infektionen.
  • Somit können diese Verbindungen verwendet werden bei der Behandlung von oder Vorbeugung vor Psychosen einschließlich Schizophrenie, Angstzuständen, Depression, Epilepsie, Neurodegeneration, cerebralen und spinocereralen Störungen, kognitiven Störungen, Schädeltrauma, panischen Attacken, peripheren Neuropathien, Glaucomen, Migräne, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Chorea, Raynaud-Syndrom, Zittern, compulso-obsessionelle Störungen, senile Demens, Thymusstörungen, Tourette-Syndrom, tardive Dyskinesie, bipolare Störungen, Krebs, durch Arzneimittel herbeigeführte Bewegungsstörungen, Dystonien, endotoxemischer Schock, hemorragischer Schock, Hypotension, Schlaflosigkeit, Immunerkrankungen, Plättchensklerose, Erbrechen, Asthma, Appetitstörungen (Bulimie, Anorexie), Fettleibigkeit, Gedächtnisstörungen, bei der Entwöhnung bei chronischen Erkrankungen und Missbrauch von Alkohol oder Arzneimitteln (zum Beispiel Opioide, Barbiturate, Cannabis, Kokain, Amphetamin, Phencyclid, Hallucinogene, Benzodiazepine), als Analgetika oder Potenzierungsmittel der analgetischen Aktivität von narkotischen und nicht-narkotischen Arzneimitteln. Sie können auch verwendet werden bei der Behandlung von oder Vorbeugung vor Störungen des intestinalen Transits, wie antibakterielle, antivirale und antiparasitäre.
  • Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) für die Rezeptoren von Cannabis wurde nach der Methode, beschrieben von J. E. Kuster, J. I. Stevenson, S. J. Ward, T. E. D'Ambra, D. A. Haycock, in J. Pharmacol. Exp. Ter., 264, 1352–1363 (1993), bestimmt.
  • Bei diesem Test ist die CI50 der Verbindungen der Formel (I) niedriger als 100 nM.
  • Ihre antagonistische Aktivität wurde gezeigt mit Hilfe des Modells der Hypothermie, herbeigeführt durch einen Agonisten der Rezeptoren von Cannabis (CP-55940) bei der Maus, nach der von Pertwee in Marujiana, Harvey D. J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263– 277 (1985) beschriebenen Methode.
  • Bei diesem Test ist die ED50 der Verbindungen der Formel (I) niedriger als oder gleich 50 mg/kg.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen eine geringe Toxizität. Ihre LD50 ist höher als 40 mg/kg bei subkutaner Verabreichung an der Maus.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin
    R eine Kette (A) oder (B) bedeutet, und R' ein Wasserstoffatom oder einen Rest -COalk bedeutet,
    R1 einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet,
    R2 entweder einen Aromaten, ausgewählt unter Phenyl und Naphthyl, wobei diese Aromaten unsubstituiert oder substituiert sind durch einen oder mehrere von Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, -COOR5, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl, Trifluormethoxy, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, Cyano, -CONHR9, Alkylsulfanyl, Hydroxyalkyl, Nitro, - CO-NR16R17, -O-alkNR12R13 oder Alkylthioalkyl oder einen Heteroaromaten, ausgewählt unter Isochinolyl, Pyridyl, Chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, Thienyl, wobei diese Heteroaromaten unsubstituiert sind oder sub stituiert durch ein Halogen, Alkyl, Alkoxy, -COOR5, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfanyl, Trifluormethoxy, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, Cyano, -CONHR9, Alkylsulfanyl, Hydroxyalkyl, Nitro oder Alkylthioalkyl., bedeutet,
    R3 und R4, identisch oder verschieden, entweder einen Aromaten, ausgewählt unter Phenyl oder Naphthyl, wobei diese Aromaten unsubstituiert sind oder substituiert durch einen oder mehrere von Halogen, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, - CONR10R11, -alk-NR6R7, Hydroxyalkyl, Formyl, -COOR5, oder einen Heteroaromaten, ausgewählt unter den Thiazolyl- oder Thienylringen, wobei diese Heteroaromaten unsubstituiert sind oder substituiert durch ein Halogen, Alkyl, Alkoxy, -CONR10R11, -alk-NR6R7, Hydroxyalkyl oder -COOR3, bedeuten,
    R5 Alkyl oder Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogen(e), bedeutet,
    R4 und R7, identisch oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -COOalk, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, -alk-O-alk, Hydroxyalkyl bedeuten, oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und der gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Reste) Alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15, Oxo, Hydroxyalkyl, -alk-O-alk, -CO-NH2, bedeuten,
    R9 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder Alkyl substituiert durch Dialkylamino, Phenyl, Cycloalkyl (gegebenenfalls durch -COOalk substituiert) oder einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatom(e), ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Alkylrest(e), bedeutet,
    R10 und R11, identisch oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, oder R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält und gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert ist, bedeuten,
    R12 und R13, identisch oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Cycloalkyl bedeuten, oder R12 oder R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest Alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15 oder einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltend, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff,
    R14 und R15, identisch oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder -COOalk bedeuten,
    R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält,
    alk einen Alkyl- oder Alkylenrest bedeutet,
    deren optische Isomeren und deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure.
  • Die besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin
    R eine Kette (A) oder (B) bedeutet,
    R' ein Wasserstoffatom oder einen Rest -COalk bedeutet,
    R1 einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet,
    R2 entweder einen Aromaten bedeutet, ausgewählt unter
    Naphthyl,
    Phenyl,
    Phenyl, substituiert durch einen oder mehrere von Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, - COOR5 (worin R5 einen Rest Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch mehrere Halogene, bedeutet), Trifluormethyl, Trifluormethylsulfanyl, Trifluormethoxy, - NR6R7 (worin R6 und R7, identisch oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder -COOalk bedeuten, oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus bilden, ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl oder Piperazinyl substituiert durch einen oder mehrere Rest(e) Alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15, worin R14 und R15, identisch oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten), - CO-NH-NR6R7 (wobei R6 und R7, identisch oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, oder R6und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus bilden, ausgewählt unter Piperidyl, Piperazinyl oder Piperazyl substituiert durch einen oder mehrere Alkylrest(e)), Cyano, -CONHR9 (worin R9 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder Alkyl substituiert durch Dialkylamino, Phenyl, Cycloalkyl (gegebenenfalls durch -COOalk substituiert) oder einen Heterozyklus bedeutet, ausgewählt unter Pyrrolidinyl (gegebenenfalls durch Alkyl substituiert), Tetrahydrofuryl, Morpholinyl oder Pyrrolyl), Alkylsulfanyl, Hydroxyalkyl, Nitro, -CO-NR16R17 (worin R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidylring bilden), -O-alkNR12R13 (worin R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinoring bilden) oder Alkylthioalkyl, oder einen Heteroaromaten bedeutet, ausgewählt unter
    Isochinolyl,
    Pyridyl,
    Chinolyl,
    1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl,
    1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl,
    Thienyl, oder
    Thienyl substituiert durch ein -COOR5 (worin R5 einen Alkylrest bedeutet) oder -CONHR9 (worin R9 einen Alkylrest bedeutet),
    R3 und R4, identisch oder verschieden, bedeuten:
    entweder einen Aromaten, ausgewählt unter
    Phenyl, oder
    Phenyl substituiert durch einen oder mehrere von Halogen, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxyalkyl, Formyl, -COOR5 (worin R5 einen Alkylrest bedeutet), -CONR10R11 (worin R10 und R11, identisch oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten), -alk-NR6R7 (worin R6 und R7, identisch oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, alk-O-alk, Hydroxyalkyl bedeutet oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus bilden, ausgewählt unter Piperidyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Oxo), Pyrrolidinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Hydro xyalkyl, -alk-O-alk, -CO-NH2), Thiomorpholinyl, Morpholinyl, Pyrrolyl, Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert durch Oxo, Alkyl, Hydroxyalkyl, -COOR5 (worin R5 einen Alkylrest bedeutet),
    oder einen Heteroaromaten, ausgewählt unter
    Thiazolyl oder
    Thienyl,
    alk einen Rest Alkyl- oder Alkylen bedeuten,
    deren optische Isomere und deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure.
  • Vorzugsweise bedeutet R2 einen substituierten Phenylrest, wobei der letztgenannte monosubstituiert und insbesondere in Position 3 monosubstituiert ist, oder auch disubstituiert ist und insbesondere in den Positionen 3,5, 2,5 oder 2,3 disubstituiert ist.
  • Vorzugsweise bedeutet R3 einen substituierten Phenylrest, wobei der letztgenannte monosubstituiert und insbesondere in Position 4 monosubstituiert ist, oder disubstituiert und insbesondere in den Positionen 2,4 disubstituiert ist.
  • Vorzugsweise ist R4 ein substituierter Phenylrest, wobei der letztgenannte monosubstituiert und insbesondere in Position 4 monosubstituiert ist, oder disubstituiert und insbesondere in den Positionen 2,4 disubstituiert ist.
  • Unter den bevorzugten Verbindungen kann man die folgenden nennen:
    1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(methylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(3-chlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(3,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(2,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(2,3-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen)-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(3-fluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(3-bromphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(3-iodphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-trifluormethoxyphenyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-trifluormethylphenyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(3,5-dibromphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(3-methoxycarbonylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(3-carbamoylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(napth-1-yl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(4-methoxyphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(4-methylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (RS)-3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-1-[(4-methoxyphenyl)-(phenyl)-methyl)-]-azetidin
    (R)-3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-1-[(4-methoxyphenyl)-(phenyl)-methyl)-]-azetidin
    (S)-3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-1-[(4-methoxyphenyl)-(phenyl)-methyl)-]-azetidin
    1-[Bis-(4-trifluormethoxyphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen-azetidin
    1-[Bis-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen-azetidin
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenyl)]-(methylsulfonyl)-methylen-azetidin
    (RS)-1-[(4-Chlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (R)-1-[(4-Chlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (S)-1-[(4-Chlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)[4-hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (R)-1-{(4-Chlorphenyl)[4-hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (S)-1-{(4-Chlorphenyl)[4-hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-pyrrolidylmethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (R)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-pyrrolidylmethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (S)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-pyrrolidylmethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(thiomorpholin4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(thiomorpholin4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(thiomorpholin4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(RS)(4-Chlorphenyl)-[4-(N-ethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl)-phenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(R)(4-Chlorphenyl)-[4-(N-ethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl)-phenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(S)(4-Chlorphenyl)-[4-(N-ethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl)-phenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1{{(RS)-(4-Chlorphenyl)-{4-[(4-ethoxycarbonylpiperazinyl)-methyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1{{(R)-(4-Chlorphenyl)-{4-[(4-ethoxycarbonylpiperazinyl)-methyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1{{(S)-(4-Chlorphenyl)-{4-[(4-ethoxycarbonylpiperazinyl)-methyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(N-cyclopropyl-N-propyl-aminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(N-cyclopropyl-N-propyl-aminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(N-cyclopropyl-N-propyl-aminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(diisopropylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(diisopropylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(diisopropylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1{{(RS)-(4-Chlorphenyl)-{4-[bis-(2-methoxyethyl)-aminomethyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1{{(R)-(4-Chlorphenyl)-{4-[bis-(2-methoxyethyl)-aminomethyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1{{(S)-(4-Chlorphenyl)-{4-[bis-(2-methoxyethyl)-aminomethyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(di-n-propylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(di-n-propylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(di-n-propylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(piperidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(piperidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(piperidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(morpholin4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(morpholin4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(morpholin4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(diethylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(diethylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(diethylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(piperazin-2-on4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(piperazin-2-on4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(piperazin-2-on4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(imidazol-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(imidazol-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(imidazol-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl} -3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (R)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (S)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(N-ethylcarbamoyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (R)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(N-ethylcarbamoyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (S)-1- {(4-Chlorphenyl)-[4-(N-ethylcarbamoyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (RS)-1-[(4-Carbamoylphenyl)-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (R)-1-[(4-Carbamoylphenyl)-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (S)-1-[(4-Carbamoylphenyl)-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(3-methylsulfanylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(3-methylsulfanylmethyl)-phenyl)]-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-carbamoylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-hydroxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(3-pyrrolidinylphenyl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-hydroxymethylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{(methylsulfonyl)-[3-(N-piperidylcarbamoyl)-phenyl]-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-3-[(difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(2-fluorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(3-fluorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (RS)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methylen]-azetidin
    (R)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methylen]-azetidin
    (S)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methylen]-azetidin
    (RS)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (R)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (S)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-Benzhydryl-3-[(ethylsulfonyl)-(phenyl)-methylen]-azetidin
    1-Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{{3-[N-(4-methylpiperazinyl)-carbamoyl]-phenyl}-(methylsulfonyl)-methylen}-azetidin
    1-Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{[3-(2,2-dimethylcarbohydrazido)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen}-azetidin
    1-[Bis-(thien-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(p-tolyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methylen]-azetidin
    1-[(4-Chlorphenyl)-(4-hydroxymethylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-methylaminophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (RS)-1-[(4-chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (R)-1-[(4-chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    (S)-1-[(4-chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(2-methoxycarbonylthien-5-yl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)-(2-methoxycarbonylthien-5-yl)-methyl]-azetidin-(RS)
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(2-isobutylaminocarbonylthien-5-yl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-methoxycarbonylphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl(RS)-azetidin-3-ol
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(pyridin4-yl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(pyridin-3-yl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(3-morpholin4-yl-propyl)-benzamid,
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzamid,
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-benzamid,
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2-dimethylamino-l-methyl-ethyl)-benzamid,
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-piperidin-1-yl-benzamid,
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-isobutyl-benzamid
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid,
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid,
    N'-Methylhydrazid der 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl]-benzoesäure
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2-morpholin4-yl-ethyl)-benzamid,
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-benzamid,
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2,2-dimethylpropyl)-benzamid
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-cyclohexylmethyl-benzamid
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-cyclopropylmethyl-benzamid
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2-methyl-butyl)-benzamid
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2-phenyl-propyl)-benzamid
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-benzamid
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2,2-diphenyl-ethyl)-benzamid
    3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2-ethyl-butyl)-benzamid
    Methylester der 4-{[3-([1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-benzoylamino]-methyl}-cyclohexancarbonsäure
    2-Amino-1-{4-[3-({1-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin-l-yl}ethanon
    tert-Butylester der (2-{4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin-l-yl}-2-oxo-ethyl)-carbamidsäure
    1-{4-[3-({1-[Bis-(4-Chlorphenyl)methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-l-yl}-2-methylamino-ethanon
    tert-Butylester der (2-{4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin-l-yl}-2-oxo-ethyl)-N-methyl-carbamidsäure
    N-Methylamid der 4-[3-({1-{Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin-l-carbothiosäure
    N-Methylamid der 4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure
    Methylester der 4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure
    1-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]4-isobutyl-piperazin
    1-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]4-ethyl-piperazin
    4-Acetyl-1-[3-({1-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin
    1-{4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin-l-yl}-2-dimethylamino-ethanon
    1-[3-({1-[Bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin
    tert-Butylester der 4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure
    1-[Bis-(4-methoxycarbonylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    3-Acetoxy-1-[bis-(4-methoxycarbonylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-azetidin
    (RS)4-[4-((4-Chlorphenyl)-{3-[(3,5-difluorphenyl)-methansulfonyl-methylen]-azetidin-1-yl}-methyl)-benzyl]-morpholin
    4-(4-{3-[(1-Benzhydryl-azetidin-3-yliden)-methansulfonyl-methyl]-phenoxy}-butyl)-morpholin
    4-(4-{3-[(1-Benzhydryl-azetidin-3-yliden)-methansulfonyl-methyl]-phenoxy}-propyl)-morpholin
    deren optische Isomere und deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure.
  • Unter den bevorzugten Verbindungen kann man die folgenden nennen:
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin
    1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol
    3-Acetoxy-l-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin
    deren optische Isomere und deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
  • Beispiel 1
  • Zu einer auf 5°C abgekühlten Lösung von 1 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in 10 cm3 Pyridin gibt man 0,3 cm3 Methansulfonylchlorid. Man rührt 2 Stunden bei 5°C, wonach man 1 g 4-Dimethylaminopyridin in 10 cm3 Methylenchlorid bei 5°C zugibt. Die Lösung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 25 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Druck von 0,5 bar Stickstoff mit Methylenchlorid eluiert und 80 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 17 bis 20 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 10 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,14 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methylen]-azetidin, Fp. = 210 °C [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hzm 4CH arom.), zwischen 7,40 und 7,60 (9H, 9CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann auf folgende Weise erhalten werden: Man gibt zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1,4 cm3 Diisopropylamin in 10 cm3 Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre 6,25 cm3 n-Butyllithium, 1,6 N in Lösung in Hexan und kühlt anschließend auf –70°C. Man gibt hierauf ein Gemisch von 1,7 g Benzylmethylsulfon in 30 cm3 Tetrahydrofuran zu und hält 45 Minuten bei –70°C unter Rühren. Man versetzt mit 2,4 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on, wonach man 20 Minuten rührt und hierbei das Gemisch auf Raumtemperatur zu rückkehren lässt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 cm3 Ethylacetat, 30 cm3 Wasser und 20 cm3 n Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Der Niederschlag wird filtriert, mit 3β cm3 destilliertem Wasser gewaschen, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 2 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol. Fp. 260°C.
  • Das 1-Benzhydrylazetidin-3-on kann nach der in A. R. Katritzky et al., in J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) beschriebenen Methode hergestellt werden.
  • Beispiel 2
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, ausgehend von 1,9 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methylphenyl)-(phenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS))]-azetidin-3-ol, 0,52 cm3 Methansulfonylchlorid und 1,7 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 17 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid hiernach mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (98,5/1,5 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 5 und 6 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 2 cm3 Methylenchlorid und 20 cm3 Diisopropylether gereinigt. Man gewinnt 0,9 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Fp. = 180°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,35 (3H, s, PhCH3), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCHz), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (5H, m, 5CH arom.), 7,30 (5H, t, J = 7 Hz, 5CH arom.), 7,50 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(3-methylphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann auf folgende Weise erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 2,8 g Methyl-(3-methylbenzyl)-sulfon und 3,6 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man nach Reinigung an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 25 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (98,5/1,5 in Volumen) als Elutionsmittel 2,6 g eines Feststoffs. Dieser wird mit 25 cm3 Diisopropylether aufgenommen. Nach Filtrieren, Absaugen und Trocknen erhält man 1,9 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methylphenyl)-(methylsulfonyl)-(RS)]-azetidin-3-ol. Fp. = 170°C.
  • Das Methyl-(3-methylbenzyl)-sulfon kann wie folgt erhalten werden: Zu einer Lösung von 30 cm3 Wasser, 30 cm3 Essigsäure und 15 cm3 36 N Schwefelsäure gibt man bei Raumtemperatur 10,5 g Oxon®, hiernach 2,6 g Methyl-(3-methylbenzyl)-sulfid und 30 cm3 Ethanol. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 100 cm3 Wasser und 100 cm3 Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 2,8 g Methyl-(3-methylbenzyl)-sulfon in Form eines Gummis.
  • Das Methyl-(3-methylbenzyl)-sulfid kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 3,7 g 3-Methylbenzylbromid in 25 cm3 Dimethylformamid gibt man unter Beibehaltung einer Temperatur unterhalb 30°C 1,7 g Natriummethylthiolat. Das Gemisch wird 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt, anschließend mit 50 cm3 Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird dreimal mit 100 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 2,6 g Methyl-(3-methylbenzyl)-sulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 3
  • Zu einer Lösung von 3,3 g 1-Benzhydryl-3-[(4-methylphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-azetidin-3-ol in 10 cm3 Pyridin, die auf 5°C gekühlt ist, gibt man 0,3 cm3 Methansulfonylchlorid. Man rührt 2 Stunden bei 5°C, wonach man 1 g 4-Dimethylaminopyridin in 10 cm3 Methylenchlorid bei 5°C zusetzt. Die Lösung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trock ne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 25 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid eluiert und 80 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 17 bis 20 werden vereinigt, anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 30 cm3 Acetonitril kristallisiert. Man gewinnt 0,14 g 1-Benzhydryl-3-[(4-methylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 210°C. [NMR.Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,30 (3H, s, PhCH3), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (4H, m, 4CH arom.), 7,30 (6H, t, J = 7 Hz, 6CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(4-methylphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 4 g Methyl-(4-methylbenzyl)-sulfon und 5,1 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 3 g 1-Benzhydryl-3-[(4-methylphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol. Fp. = 226°C.
  • Das Methyl-(4-methylbenzyl)-sulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 3,5 g Methyl-(4-methylbenzyl)-sulfid und 12,3 g Oxon® ausgeht, gewinnt man 3,5 g Methyl-(4-methylbenzyl)-sulfon in Form eines Feststoffs.
  • Das Methyl-(4-methylbenzyl)-sulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 5,6 g 4-Methylbenzylbromid und 2,3 g Natriummethylthiolat ausgeht, erhält man 4,7 g Methyl-(4-methylbenzyl)-sulfid in Form eines Feststoffs.
  • Beispiel 4
  • Zu einer Lösung von 3,3 g 1-Benzhydryl-3-[(2-methylphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in 50 cm3 Methylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur 0,7 cm3 Methansulfonylchlorid, anschließend 3,8 g 4-Dimethylaminopyridin. Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluss gerührt, anschließend mit 2 × 50 cm3 Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 mm, Höhe 25 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid, anschließend mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (Gemisch 99/1 in Volumen) eluiert und 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 6 bis 17 werden vereinigt, anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 50 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 2,6 g 1-Benzhydryl-3-[(2-methylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines Schaums. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,30 (3H, s, PhCH3), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,50 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), zwischen 7,10 und 7,35 (10H, m, IOCH arom.), 7,45 (4H, m, 4CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(2-methylphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 3,4 g Methyl-(2-methylbenzyl)-sulfon und 4,3 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, erhält man 3,4 g 1-Benzhydryl-3-[(2-methylphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-azetidin-3-ol. Fp. = 218°C.
  • Das Methyl-(2-methylbenzyl)-sulfon kann wie folgt hergestellt werden: Man arbeitet nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 4,5 g Methyl-(2-methylbenzyl)-sulfid und 16,2 g Oxon® und gewinnt 3,4 g Methyl-(2-methylbenzyl)-sulfon in Form eines Feststoffs.
  • Das Methyl-(2-methylbenzyl)-sulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 5,6 g 2-Methylbenzylbromid und 2,1 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 4,5 g Methyl-(2-methylbenzyl)-sulfid in Form eines Feststoffs.
  • Beispiel 5
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 2,1 g 1-Benzhydryl-3-[(2-chlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)9-azetidin-3-ol, 0,55 cm3 Methansulfonylchlorid und 2,3 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 25 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktion 12 bis 18 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch von 3 cm3 Methylenchlorid und 40 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 1,1 g 1-Benzhydryl-3-[(2-chlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 204°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,60 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J =7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (7H, m, 7CH arom.), 7,55 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(2-chlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 4 g (2-Chlorbenzyl)-methylsulfon und 4,6 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, wird der erhaltene Rückstand mit 50 cm3 Ethylacetat aufgenommen, filtriert und getrocknet. Man gewinnt 2,4 g 1-Benzhydryl-3-[(2-chlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (2-Chlorbenzyl)-methylsulfon kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 3,4 g (2-Chlorbenzyl)-methylsulfid und 12 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 4 g (2-Chlorbenzyl)-methylsulfon in Form eines Öls, das kristallisiert.
  • Das (2-Chlorbenzyl)-methylsulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 4 g 2-Chlorbenzylbromid und 1,5 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 3,4 g (2-Chlorbenzyl)-methylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 6
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 3 g 1-Benzhydryl-3-[(3-chlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 0,79 cm3 Methansulfonylchlorid und 3,3 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometne 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 25 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 2 bis 5 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 40 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 1,7 g 1-Benzhydryl-3-[(3-chlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 205°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, 5, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (8H, m, 8CH arom)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(3-chlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 3,1 g (3-Chlorbenzyl)-methylsulfon und 3,4 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 3,4 g 1-Benzhydryl-3-[(3-chlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (3-Chlorbenzyl)-methylsulfon kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 3,2 g (3-Chlorbenzyl)-methylsulfid und 12 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 3,2 g (3-Chlorbenzyl)-methylsulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (3-Chlorbenzyl)-methylsulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 4 g 3-Chlorbenzylbromid und 1,5 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 3,2 g 3-Chlorbenzylmethylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 7
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 3,3 g 1-Benzhydryl-3 [(4-chlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 0,87 cm3 Methansulfonylchlorid und 3,6 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 mm, Höhe 25 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 8 bis 12 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch von 3 cm3 und 30 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,5 g 1-Benzhydryl-3-[(4-chlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 192°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), zwischen 7,40 und 7,55 (8H, m, 8CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(4-chlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 2,8 g (4-Chlorbenzyl)-methylsulfon und 3,24 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man nach Kristallisation in 80 cm3 3,4 g 1-Benzhydryl-3-[(4-chlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (4-Chlorbenzyl)-methylsulfon kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 3,5 g (4-Chlorbenzyl)-methylsulfid und 12,3 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 3,5 g (4-Chlorbenzyl)-methylsulfon in Form eines Feststoffs.
  • Beispiel 8
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 3,1 g 1-Benzhydryl-3-[(3,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 0,75 cm3 Methansulfonylchlorid und 3,1 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 mm, Höhe 25 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 6 bis l0 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch von 2 cm3 Methylenchlorid und 30 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,8 g 1-Benzhydryl-3-[(3,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 204°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,85 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NC), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (6H, m, 6CH arom.), 7,70 (1H, s, CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(3,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Man arbeitet nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 4 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on und 4 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on und gewinnt 3,2 g 1-Benzhydryl-3-[(3,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (3,5-Dichlorbenzyl)-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 5,3 g (3,5-Dichlorbenzyl)-methylsulfid und 17 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 5 g (3,5-Dichlorbenzyl)-methylsulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (3,5-Dichlorbenzyl)-methylsulfid kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 5 g 3,5-Dichlorbenzylchlorid und 2 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 5,3 g (3,5-Dichlorbenzyl)-methylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 9
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 5 g 1-Benzhydryl-3-[(3,4-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 1,2 cm3 Methansulfonylchlorid und 3,8 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser mm, Höhe 35 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (70/30 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 35 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 30 bis 55 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 50 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 1,5 g 1-Benzhydryl-3-[(3,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 170°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), zwischen 7,35 und 7,50 (5H, m, 5CH arom.), 7,65 (2H, m, 2CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(3,4-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 4,5 g (3,4-Dichlorbenzyl)-methylsulfon und 4,3 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 5 g 1-Benzhydryl-3-[(3,4-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (3,4-Dichlorbenzyl)-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 4,3 g (3,4-Dichlorbenzyl)-methylsulfid und 13 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 4,7 g (3,4-Dichlorbenzyl)-methylsulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (3,4-Dichlorbenzyl)-methylsulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 2,8 cm3 3,4-Dichlorbenzylchlorid und 1,5 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 4,3 g (3,4-Dichlorbenzyl)-methylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 10
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 1,8 g 1-Benzhydryl-3-[(2,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 0,4 cm3 Methansulfonylchlorid und 1,8 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 25 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 8 bis 14 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch von 2 cm3 Methylenchlorid und 30 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 1,2 g 1-Benzhydryl-3-[(2,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen)-azetidin. Fp. = 202°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,70 (2H, m, NCH2), 4,25 (2H, m, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), zwischen 7,55 und 7,70 (3H, m, 3CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(2,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 1,2 g (2,5-Dichlorbenzyl)-methylsulfon und 1,2 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 1,8 g 1-Benzhydryl-3-[(2,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (2,5-Dichlorbenzyl)-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Man gibt bei Raumtemperatur 1,9 g Natriumethansulfinat zu einer Lösung von 2,7 g 2,5-Dichlorbenzylchlorid in 30 cm3 Ethanol. Das Gemisch wird 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und hiernach mit 50 cm3 Wasser und 50 cm3 Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, mit 20 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 1,2 g (2,5-Dichlorbenzyl)-methylsulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Beispiel 11
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 9,1 g 1-Benzhydryl-3-[(2,4-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 2,2 cm3 Methansulfonylchlorid und 7 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 5,5 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 40 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 27 bis 39 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 20 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 1,5 g 1-Benzhydryl-3-[(2,4-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 165°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,65 (2H, m, NCH2), 4,25 (2H, m, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (6H, m, 6CH arom.), 7,80 (1H, s, CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(2,4-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 4,8 g (2,4-Dichlorbenzyl)-methylsulfon und 4,7 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 9,1 g 1-Benzhydryl-3-[(2,4-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines braunen Schaums.
  • Das (2,4-Dichlorbenzyl)-methylsulfon kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 4 g (2,4-Dichlorbenzyl)-methylsulfid und 13 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 4,8 g (2,4-Dichlorbenzyl)-methylsulfon in Form eines bei 111°C schmelzenden weißen Schaums.
  • Das (2,4-Dichlorbenzyl)-methylsulfid kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 2,8 cm3 2,4-Dichlorbenzylchlorid und 1,5 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 4 g (2,4-Dichlorbenzyl)-methylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 12
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 3 g 1-Benzhydryl-3-[(2,3-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 1,1 g Methansulfonylchlorid und 3 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,040,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (98/2 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 10 bis 20 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 40 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 1,6 g 1-Benzhydryl-3-[(2,3-Dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 201°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, 6 in ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,60 (2H, m, NCH2), 4,20 (2H, m, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (6H, m, 6CH arom.), 7,70 (1H, dd, J = 8 und 2Hz, CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(2,3-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 3,6 g (2,3-Dichlorbenzyl)-methylsulfon und 3,6 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 5,4 g 1-Benzhydryl-3-[(2,3-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (2,3-Dichlorbenzyl)-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 10 ausgehend von 3 g 2,3-Dichlorbenzylchlorid und 2,4 g Natriummethansulfinat vorgeht, gewinnt man 3,6 g (2,3-Dichlorbenzyl)-methylsulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Beispiel 13
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 2,5 g 1-Benzhydryl-3-[(3-fluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 0,72 cm3 Methansulfonylchlorid und 2,9 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 25 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 2 bis 6 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 40 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 1,5 g 1-Benzhydryl-3-[(3-fluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 210°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2, 4,70 (1H, s, NCH), zwischen 7,10 und 7,30 (9H, m, 9CH arom.), 7,45 (5H, m, SCH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(3-fluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 2,6 g 3-Fluorbenzylmethylsulfon und 3,3 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 2,9 g 1-Benzhydryl-3-[(3-fluorphenyl)-)methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 200°C.
  • Das 3-Fluorbenzylmethylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 3,1 g 3-Fluorbenzylmethylsulfid und 13 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 2,7 g 3-Fluorbenzylmethylsulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das 3-Fluorbenzylmethylsulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 2,6 cm3 3-Fluorbenzylbromid und 1,6 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 3,1 g 3-fluorbenzylmethylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 14
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 4,3 g 1-Benzhydryl-3-[(2-fluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 1,2 cm3 Methansulfonylchlorid und 3,7 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatogaphie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,5 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 30 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 28 bis 58 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 100 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 2,3 g 1-Benzhydryl-3-[(2-fluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 188°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,65 (2H, m, NCH2), 4,20 (2H, m, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (6H, m, 6CH arom.), 7,50 (6H, m, 6CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(2-fluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 3,4 g 2-Fluorbenzylmethylsulfon und 4,2 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 4,3 g 1-Benzhydryl-3-[(3-fluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das 2-Fluorbenzylmethylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 3 g 2-Fluorbenzylmethylsulfid und 13 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 3,6 g 3-Fluorbenzylmethylsulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das 2-Fluorbenzylmethylsulfid kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 2,4 cm3 2-Fluorbenzylbromid und 1,6 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 3 g 2-Fluorbenzylmethylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 15
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 1 g 1-Benzhydryl-3-[(4-fluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 0,3 cm3 Methansulfonylchlorid und 0,9 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 30 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 20 bis 35 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 50 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,4 g 1-Benzhydryl-3-[(4-fluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 186°C. [NMR-Spektrum in DMSO-dt, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, m, NCH2), 4,20 (2H, m, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), zwischen 7,15 und 7,35 (8H, m, 8CH arom.), 7,45 (6H, m, 6CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(4-fluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 2,8 g 4-Fluorbenzylmethylsulfon und 3,6 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 1 g 1-Benzhydryl-3-[(4-fluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das 4-Fluorbenzylmethylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 3 g 4-Fluorbenzylmethylsulfid und 13 g Ozon® vorgeht, gewinnt man 3 g 4-Fluorbenzylmethylsulfon in Form eines weißen, bei 110°C schmelzenden Feststoffs.
  • Das 4-Fluorbenzylmethylsulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 2,5 cm3 4-Fluorbenzylchlorid und 1,5 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 3 g 4-Fluorbenzylmethylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 16
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 3,8 g 1-Benzhydryl-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 1 cm3 Methansulfonylchlorid und 4,2 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 5 bis 10 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 30 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,8 g 1-Benzhydryl-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 172°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,85 (2H, m, NCH2), 4,20 (2H, m, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), zwischen 7,10 und 7,40 (9H, m, 9CH arom.), 7,50 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 3,2 g 3,5-Difluorbenzylmethylsulfon und 3,7 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 3,9 g 1-Benzhydryl-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das 3,5-Difluorbenzylmethylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 4,2 g 3,5-Difluorbenzylmethylsulfid und 16 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 3,3 g 3,5-Difluorbenzylmethylsulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das 3,5-Difluorbenzylmethylsulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 5 g 3,5-Difluorbenzylbromid und 2 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 4,9 g 3,5-Difluorbenzylmethylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 17
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 5,2 g 1-Benzhydryl-3-[(2,3-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 2,3 cm3 Methansulfonylchlorid und 7,3 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 6 cm, Höhe 40 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol (98/2 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 50 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 65 bis 87 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 75 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 2,5 g 1-Benzhydryl-3-[(2,3-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 208°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (400 MHz). 3,05 (3H, s, SCH3), 3,70 (2H, s, NCH2), 4,25 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), zwischen 7,15 und 7,55 (13H, m, 13CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(2,3-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 4 g (2,3-Difluorbenzyl)-methylsulfon und 4,8 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 5,5 g 1-Benzhydryl-3-[(2,3-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines beigen Feststoffs.
  • Das (2,3-Difluorbenzyl)-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 10 ausgehend von 4,1 g 2,3-Difluorbenzylbromid und 4,1 g Natriummethansulfinat ausgeht, gewinnt man 4 g (2,3-Difluorbenzyl)-methylsulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Beispiel 18
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 5,2 g 1-Benzhydryl-3-[(2,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 2,3 cm3 Methansulfonylchlorid und 7,3 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 6 cm, Höhe 40) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol (98/2 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 50 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 73 bis 90 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 75 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 2,6 g 1-Benzhydryl-3-[(2,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 176°C.
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(2,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS))]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 4 g (2,5-Difluorbenzyl)-methylsulfon und 4,8 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 5,9 g 1-Benzhydryl-3-[(2,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines cremeweißen Feststoffs.
  • Das (2,5-Difluorbenzyl)-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 10 ausgehend von 4,1 g 2,5-Difluorbenzylbromid und 4,1 g Natriummethansulfinat vorgeht, gewinnt man 4,8 g (2,5-Difluorbenzyl)-methylsulfon in Form eines bei 95°C schmelzenden weißen Feststoffs.
  • Beispiel 19
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 7,7 g 1-Benzhydryl-3-[(3-bromphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 1,8 cm3 Methansulfonylchlorid und 5,8 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 35 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid an schließend einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (99,5/0,5 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 17 bis 28 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch von 5 cm3 Methylenchlorid und 50 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 3,5 g 1-Benzhydryl-3-[(3-bromphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 200°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), zwischen 7,35 und 7,55 (6H, m, 6CH arom.), 7,65 (2H, m, 2CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(3-bromphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 8 g 3-Brombenylmethylsulfon und 7,6 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 8 g 1-Benzhydryl-3-[(3-bromphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS))]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das 3-Brombenzylmethylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 9 g 3-Brombenzylmethylsulfid und 27 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 8,2 g 3-Brombenzylmethylsulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das 3-Brombenzylmethylsulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 10 g 3-Brombenzylbromid und 3,1 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 9 g 3-Brombenylmethylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 20
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 1,5 g 1-Benzhydryl-3-[(3-iodphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 0,3 cm3 Methansulfonylchlorid und 1,4 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 35 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid, dann mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (99,7/0,3 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 16 bis 24 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch von 1,5 cm3 Methylenchlorid und 25 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,5 g 1-Benzhydryl-3-[(3-iodphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 198°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,10 und 7,30 (7H, m, 7CH arom.), 7,45 (5H, m, SCH arom.), 7,70 (2H, m, 2CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(3-iodpenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 3,7 g 3-Iodbenzylmethylsulfon und 3 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 1,5 g 1-Benzhydryl-3-[(3-iodphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das 3-Iodbenzylmethylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 3,6 g 3-Iodbenzylmethylsulfid und 10,3 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 3,7 g 3-Iodbenzylmethylsulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das 3-Iodbenzylmethylsulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 6 g 3-Iodbenzylbromid und 1,3 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 4 g 3-Iodbenzylmethylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 21
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 2,4 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methylsulfonyl)-(3-trifluormethoxyphenyl)-methyl)-(RS)-]-azetidin-3-ol, 0,6 cm3 Methansulfonylchlorid und 2,3 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 35 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid, dann einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (99,7/0,3 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 12 bis 25 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Die erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von 2 cm3 Methylenchlorid und 30 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,7 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methylsulfonyl)-(3-trifluormethoxyphenyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 162°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), zwischen 7,15 und 7,40 (6H, m, 6CH arom.), zwischen 7,45 und 7,55 (7H, m, 7CH arom.), 7,60 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-trifluormethoxyphenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 2,4 g Methyl-(3-trifluormethoxybenzyl)-sulfon und 2,2 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 2,4 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-trifluormethoxyphenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das Methyl-(3-trifluormethoxybenzyl)-sulfon kann auf folgende Weise hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 2,6 g Methyl-(3-trifluormethoxybenzyl)-sulfid und 7,2 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 2,4 g Methyl-(3-trifluormethoxybenzyl)-sulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das Methyl-(3-trifluormethxoybenzyl)-sulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 3 g 3-Trifluormethoxybenzylbromid und 1 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 3,3 g Methyl-(3-trifluormethoxybenzyl)-sulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 22
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 4,1 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-trifluormethylphenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 1 cm3 Methansulfonylchlorid und 4,2 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 35 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 10 bis 14 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch von 2 cm3 Methylenchlorid und 30 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 1,2 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-trifluormethylphenyl)-methylen]-azetin. Fp. = 178°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), zwischen 7,60 und 7,80 (4H, m, 4CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-trifluormethylphenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 3,4 g Methyl-(3-trifluormethylbenzyl)-sulfon und 3,4 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 4,2 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-trifluormethylphenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das Methyl-(3-trifluormethylbenzyl)-sulfon kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 3,3 g Methyl-(3-trifluormethylbenzyl)-sulfid und 10 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 3,4 g Methyl-(3-trifluormethylbenzyl)-sulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das Methyl-(3-trifluormethylbenzyl)-sulfid kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 3,9 g Trifluormethylbenzylbromid und 1,4 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 3,3 g Methyl-(3-trifluormethylbenzyl)-sulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 23
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 2,7 g 1-Benzhydryl-3-{[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)}-azetidin-3-ol, 0,6 cm3 Methansulfonylchlorid und 2,4 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 6 cm, Höhe 40 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 7 bis 12 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 10 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 1 g 1-Benzhydryl-3-{[3,5-bis-(trifluormetyl)-phenyl]-(methylsulfonyl) methylen}-azetidin. Fp. = 192°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,85 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,15 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,40 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 8,05 (2H, 2, 2CH arom., 8,115 (1H, s, CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-{[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen}-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 3,1 g Methyl-[3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyl]-sulfon und 2,4 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 2,8 g 1-Benzhydryl-3-{[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen}-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das Methyl-[3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyl]-sulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 10 ausgehend von 3 g 3,5-Bis-(trifluormethylbenzylchlorid) und 2 g Natriummethansulfinat vorgeht, gewinnt man 3,1 g Methyl-[3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyl]-sulfon in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 132°C.
  • Beispiel 24
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 10,7 g 1-Benzhydryl-3-[(3,5-dibromphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl(RS)]-azetidin-3-ol, 2,2 cm3 Methansulfonylchlorid und 7 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,4 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 35 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 40 bis 58 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 50 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 1,5 g 1-Benzhydryl-3-[(3,5-dibromphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 209°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 3 , δ in ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,88 (2H, s, NCH2), 4,22 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,22 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,33 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,68 (2H, s, 2CH arom.), 7,95 (1H, s, CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(3,5-dibromphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 6,2 g (3,5-Dibrombenzyl)-methylsulfon und 4,5 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 10,7 g 1-Benzhydryl-3-[(3,5-dibromphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines Schaums.
  • Das (3,5-Dibrombenzyl)-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 5,8 g (3,5-Dibrombenzyl)-methylsulfid und 13 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 6,2 g (3,5-Dibrombenzyl)-methylsulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (3,5-Dibrombenzyl)-methylsulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 6,6 g 3,5-Dibrombenzylbromid und 1,5 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 5,8 g (3,5-Dibrombenzyl)-methylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 25
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 4,2 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-nitrophenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 1,1 cm3 Methansulfonylchlorid und 2,5 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4 cm, Höhe 35 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (50/50 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 400 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 17 bis 33 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 15 cm3 Ethylacetat unkristallisiert. Man gewinnt 0,6 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-nitrophenyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 184°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,85 (2H, s, NCH2), 4,25 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,75 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom., 7,85 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), 8,25 (2H, m, 2CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-nitrophenyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 3,9 g Methyl-(3-nitrobenzyl)-sulfon und 4,2 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 4,2 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-nitrophenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines Schaums.
  • Das Methyl-(3-nitrobenzyl)-sulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 18,1 g Methyl-(3-nitrobenzyl(-sulfid und 68 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 13,9 g Methyl-(3-nitrobenzyl)-sulfon in Form eines Schaums.
  • Das Methyl-(3-nitrobenzyl)-sulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 17,2 g 3-Nitrobenzylchlorid und 7,7 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 18,2 g Methyl-(3-nitrobenzyl)-sulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 26
  • Ein Gemisch von 0,34 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-nitrophenyl)-methylen]-azetidin, 16 cm3 1 N Chlorwasserstoffsäure in 8 cm3 Ethanol und 16 cm3 Tetrahydrofuran wird zum Rückfluss erhitzt. Man versetzt mit 0,17 g Eisen in Pulverform und behält den Rückfluss 3 Stunden bei. Das Gemisch wird hierauf auf Raumtemperatur gekühlt, Unlöslichkeiten werden filtriert. Die Lösung wird mit 10 cm3 1 N Natronlauge und 50 cm3 gesättigter wässriger Natriumchloridlösung aufgenommen. Die wässrige Phase wird dreimal mit 40 cm3 Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (Granulometrie 0,04–0,06, Durchmesser 3 cm, Höhe 30 cm) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (50/50 in Volumen) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (2,7 kPa) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 20 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 13 bis 31 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 15 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,17 g 3-[(3-Aminophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-1-benzhydrylazetidin. Fp. = 197°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (250 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 5,25 (2H, s, NH2), 6,55 (3H, m, 3CH arom.), 7,05 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Beispiel 27
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 1,2 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methoxycarbonylphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 0,3 cm3 Methansulfonylchlorid und 1,3 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid und danach mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethylacetat (99,5/0,5 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktion 18 wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 5 cm3 Ethylether ausgefällt. Man gewinnt 0,13 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methoxycarbonylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines Schaums. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,60 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 7,70 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), 8,00 (2H, m, 2CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(3-methoxycarbonylphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 3 g (3-Methoxycarbonylbenzyl)-methylsulfon und 3,6 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man nach Reinigung durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid, hiernach mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (99/1 in Volumen) als Elutionsmittel, 1,2 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methoxycarbonylphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines Schaums.
  • Das (3-Methoxycarbonylbenzyl)-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 4,3 g (3-Methoxycarbonylbenzyl)-methylsulfid und 13,4 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 3,4 g (3-Methoxycarbonylbenzyl)-methylsulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (3-Methoxycarbonylbenzyl)-methylsulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 5 g 3-Methoxycarbonylbenzylbromid und 1,7 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 4,3 g (3-Methoxycarbonylbenzyl)-methylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 28
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 6,2 g 1-Benzhydryl-3-[(3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 1,6 cm3 Methansulfonylchlorid und 6,8 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid, hiernach mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethylacetat (99,5/0,5 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 250 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 10 bis 15 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch von 5 cm3 Methylenchlorid und 70 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 2,9 g 1-Benzhydryl-3-[(3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 152°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,65 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 7,75 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), 7,90 (2H, m, 2CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 3,9 g (3-Cyanobenzyl)-methylsulfon und 4,7 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 6,2 g 1-Benzhydryl-3-[(3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (3-Cyanobenzyl)-methylsulfon kann auf folgende Weise hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 6,7 g (3-Cyanobenyl)-methylsulfid und 27,6 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 3,9 g (3-Cyanobenzyl)-methylsulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (3-Cyanobenzyl)-methylsulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 8 g 3-Cyanobenzylbromid und 3,1 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 6,8 g (3-Cyanobenzyl)-methylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 29
  • Man rührt bei Raumtemperatur 15 Stunden ein Gemisch von 3 g 1-Benzhydryl-3-[(3-carboxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin-hydrochlorid, 1,3 g Pentafluorphenol, 1,4 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid in 30 cm3 Dimethylformamid. Das Gemisch wird mit 100 cm3 Wasser und 100 cm3 einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid und 50 cm3 Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 35 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid, hiernach mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol (99,4/0,6 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 13 bis 16 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 10 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,6 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-pentafluorphenoxycarbonylphenyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 182°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (400 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,85 (2H, s, NCH2), 4,25 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,70 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 8,20 (2H, m, 2CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(3-carboxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin kann wie folgt erhalten werden: Man erhitzt 7 Tage auf 45°C ein Gemisch von 10 g 1-Benzhydryl-3-[(3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in 40 cm3 Essigsäure und 40 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (d = 1,18). Das Reaktionsmilieu wird in einem Eiswasserbad gekühlt und der gebildete Niederschlag wird über einer Glasfritte filtriert. Der Feststoff wird mit 20 cm3 eines Gemisches von Essigsäure und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (50/50 in Volumen), hiernach mit dreimal 20 cm3 Wasser und schließlich mit 20 cm3 Ethanol gewaschen. Der erhaltene weiße Feststoff wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 45°C gebracht, und man gewinnt 2,5 g 1-Benzhydryl-3-[(3-carboxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs.
  • Beispiel 30
  • Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,65 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-pentafluorphenoxycarbonylphenyl)-methylen]-azetidin in 25 cm3 6,2 N ammoniakalischem Ethanol. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, wonach der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (99/1 in Volumen), hiernach mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (98/2 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt wird, wobei man 60 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 18 bis 30 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,2 g 1-Benzhydryl-3-[(3-carbamoylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 140°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,25 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,25 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), zwischen 7,45 und 7,65 (7H, m, 6CH arom. und 1/2 CONH2), 7,95 (2H, m, 2CH arom., 8,10 (1H, s, 1/2 CONH2)].
  • Beispiel 31
  • Indem man wie in Beispiel 4 vorgeht und von 4,6 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 1,2 cm3 Methansulfonylchlorid und 3,8 g 4-Dimethylaminopyridin ausgeht, gewinnt man nach Umkristallisation in 150 cm3 Acetonitril 2,6 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]- azetidin. Fp. = 179°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (250 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,75 (3H, s, OCH2), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH), 4,75 (1H, s, NCH), 7,00 (3H, m, 3CH arom.), zwischen 7,20 und 7,12 (11H, m, 10H Phenyle und 1CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(3-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man wie in Beispiel 1 ausgehend von 3,4 g (3-Methoxybenzyl)-methylsulfon und 4 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 4,6 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (3-Methoxybenzyl)-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 3,4 g (3-Methoxybenzyl)-methylsulfid und 13 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 4 g (3-Methoxybenzyl)-methylsulfon in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 71°C.
  • Das (3-Methoxybenzyl)-methylsulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ausgehend von 3,1 g 3-Methoxybenzylbromid und 1,5 g Natriummethylthiolat vorgeht, gewinnt man 3,4 g (3-Methoxybenzyl)-metylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 32
  • Man gibt unter Rühren 10 cm3 einer 1 M Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid zu einer Lösung von 1,3 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in 100 cm3 Methylenchlorid. Das Rühren wird 16 Stunden bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsmilieu wird mit 100 cm3 Eiswasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit dreimal 50 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 150 cm3 Isopropylether ausgefällt, hiernach in 50 cm3 Methylenchlorid gelöst. Die organische Phase wird mit dreimal 30 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 80 cm3 Ethylether ausgefällt. Man gewinnt 0,36 g 1-Benzhydryl-3-[(3-hydroxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin eines Feststoffs. Fp. = 248°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 6,85 (3H, m, 3CH arom.), 7,25 (3H, m, 3CH arom.), 7,35 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,50 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 9,50 (1H, s, OH)].
  • Beispiel 33
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 32 ausgehend von 1,4 g 1-Benzhydryl-3-[(4-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, 10 cm3 einer 1 M Bortribromidlösung und 100 cm3 Methylenchlorid vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3,5 cm, Höhe 24 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (50/50 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 25 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 21 bis 37 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 30 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,6 g 1-Benzhydryl-3-[(4-hydroxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 211°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,90 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 6,80 (2H, d, J = 7 Hz, 2CH arom.), zwischen 7,10 und 7,35 (8H, m, 8CH arom.), 7,48 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 9,80 (1H, s, OH)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(4-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 3,5 g 1-Benzhydryl-3-[(4-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 0,9 cm3 Methansulfonylchlorid und 2,9 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Umkristallisation in 100 cm3 Acetonitril gereinigt. Man ge winnt 1 g 1-Benzhydryl-4-[(4-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 181°C.
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(4-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man wie in Beispiel 1 vorgeht und von 3,5 g (4-Methoxybenzyl)-methylsulfon und 4 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on ausgeht, gewinnt man 3,6 g 1-Benzhydryl-3-[(4-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Öls.
  • Das (4-Methoxybenzyl)-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man wie in Beispiel 2 vorgeht und von 3,4 g (4-Methoxybenzyl)-methylsulfid und 13 g Oxon® ausgeht, gewinnt man 3,5 g (3-Methoxybenzyl)-methylsulfon in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 113°C.
  • Das (4-Methoxybenzyl)-methylsulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man wie in Beispiel 2 ausgehend von 3,1 g 4-Methoxybenzylchlorid und 1,5 g Natriumethylthiolat vorgeht, gewinnt man 3,4 g (4-Methoxybenzyl)-methylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 34
  • Indem man wie in Beispiel 32 ausgehend von 1,4 g 1-Benzhydryl-3-[(2-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, 10 cm3 einer 1 M Bortribromidlösung und 100 cm3 Methylenchlorid arbeitet, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 40 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 15 bis 34 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 40 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,7 g 1-Benzhydryl-3-[(2-hydroxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 196°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,60 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 6,85 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 6,90 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), 7,20 (4H, m, 4CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 9,90 (1H, s, OH)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(2-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin kann wie folgt erhalten werden: Indem man wie in Beispiel 4 ausgehend von 4,2 g 1-Benzhydryl-3-[(2-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 1,1 cm3 Methansulfonylchlorid und 3,5 g 4-Dimethylaminopyridin arbeitet, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethylacetat (50/50 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 40 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 23 bis 54 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 40 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 1,9 g 1-Benzhydryl-3-[(2-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 204°C.
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(2-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man wie in Beispiel 1 ausgehend von 4 g (2-Methoxybenzyl)-methylsulfon und 4,5 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on arbeitet, gewinnt man 4,3 g 1-Benzhydryl-3-[(2-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines braunen Schaums.
  • Das (2-Methoxybenzyl)-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man wie in Beispiel 10 ausgehend von 3,1 g 2-Methoxybenzylchlorid und 4,1 g Natriummethansulfinat arbeitet, gewinnt man 4 g (2-Methoxybenzyl)-methylsulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Beispiel 35
  • Indem man wie in Beispiel 4 ausgehend von 2,1 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(naphth-2-yl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 0,5 cm3 Methansulfonylchlorid und 2,2 g 4-Dimethylaminopyridin arbeitet, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel- Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 6 bis 10 werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) gereinigt und konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 20 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,6 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(naphth-2-yl)-methylen]-azetidin. Fp. = 178°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (4H, m, 4CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,52 (3H, m, 3CH arom.), 7,90 (4H, m, 4CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(naphth-2-yl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man wie in Beispiel 1 ausgehend von 3,5 g Methyl-(naphth-2-ylmethyl)-sulfon und 3,8 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on arbeitet, gewinnt man 2,2 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(naphth-2-yl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 196°C.
  • Das Methyl-(naphth-2-ylmethyl)-sulfid kann wie folgt erhalten werden: Indem man wie in Beispiel 2 ausgehend von 4,2 g Methyl-(naphth-2-ylmethyl)-sulfon und 13,7 g Oxon® arbeitet, gewinnt man 3,6 g Methyl-(naphth-2-ylmethyl)-sulfon in Form eines creme-farbenen Feststoffs.
  • Das Methyl-(naphth-2-ylmethyl)-sulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man wie in Beispiel 2 ausgehend von 5 g 2-Brommethylnaphthalin und 1,8 g Natriummethylthiolat arbeitet, gewinnt man 4,2 g Methyl-(naphth-2-ylmethyl)-sulfon in Form eines Öls.
  • Beispiel 36
  • Indem man wie in Beispiel 4 ausgehend von 4,3 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(naphth-1-yl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 1,1 cm3 Methansulfonylchlorid und 4,6 g 4- Dimethylaminopyridin arbeitet, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4 cm, Höhe 40 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 6 bis 14 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 30 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 2,5 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(naphth-1-yl)-methylen]-azetidin. Fp. = 196°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,35 und 3,50 (1H chacun, dd, J = 16 und 3 Hz, NCH2), 4,35 (2H, m, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), zwischen 7,10 und 7,70 (14H, m, 14CH arom.), 8,00 (3H, m, 3CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(naphth-1-yl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man wie in Beispiel 1 ausgehend von 4,1 g Methyl-(naphth-1-ylmethyl)-sulfon und 4,4 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on arbeitet, gewinnt man 4,3 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(1-naphthyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines Feststoffs.
  • Das Methyl-(naphth-1-ylmethyl)-sulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man wie in Beispiel 2 ausgehend von 4,3 g Methyl-(naphth-l-ylmethyl)-sulfid und 13,9 g Oxon® arbeitet, gewinnt man 4,1 g Methyl-(naphth-1-ylmethyl)-sulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das Methyl-(naphth-l-ylmethyl)-sulfid kann wie folgt hergestellt werden: Indem man wie in Beispiel 2 ausgehend von 4 g 1-Chlormethylnaphthalinchlorid und 1,8 Natriummethylthiolat arbeitet, gewinnt man 4,5 g Methyl-(naphth-1-ylmethyl)-sulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 37
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 0,6 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-pyrrolidinphenyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 0,15 cm3 Methan sulfonylchlorid und 0,6 g 4-Dimethylaminopyridin vorgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 2 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol (98/2 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 20 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 8 bis 13 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 8 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,36 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-pyrrolidinphenyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 153°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (250 MHz): 1,95 (4H, m, 2CH2), 2,95 (3H, s, SCHZ), 3,20 (4H, m, 2NCH2), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 6,60 (3H, m, 3CH arom.), 7,20 (3H, m, 3CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-pyrrolidinphenyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man wie in Beispiel 1 ausgehend von 0,77 g 3-Pyrrolidinbenzylmethylsulfon und 0,76 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on vorgeht, gewinnt man 0,6 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-pyrrolidinphenyl)-methyl-(RS))]-azetidin-3-ol in Form eines Feststoffs.
  • Das Methyl-(3-pyrrolidinbenzyl)-sulfon kann wie folgt hergestellt werden: Indem man wie in Beispiel 2 ausgehend von 1 g Methyl-(3-pyrrolidinbenzyl)-sulfid und 3,3 g Oxon® vorgeht, gewinnt man 0,8 g Methyl-(3-pyrrolidinbenzyl)-sulfon in Form eines Feststoffs.
  • Das Methyl-(3-pyrrolidinbenzyl)-sulfid kann wie folgt hergestellt werden: Man erhitzt unter einem Stickstoffstrom 3 Stunden lang ein Gemisch von 2 g (3-Iodbenzyl)-methylsulfid, 1,3 cm3 Pyrrolidin, 1,1 g Natrium-tert-butylat, 0,28 g 1,1'-Bis(diphenylphosphin)-ferrocenylpalladiumchlorid, 0,63 g 1,1'-Bis-(diphenylphosphin)-ferrocen und 60 cm3 Tetrahydrofuran. Das Reaktionsmilieu wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über einer Glasfritte filtriert. Der Niederschlag wird in 20 cm3 Tetrahydrofuran und 10 cm3 Methylenchlorid gewaschen, wonach das Filtrat unter vermin dertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand wird mit 30 cm3 Ethylacetat und 30 cm3 3 N Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Die wässrige Phase wird dekantiert, neutralisiert 8 pH = 7–8) mit 35 cm3 3 N Natronlauge und mit 50 cm3 Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird extrahiert, 4 g Siliziumdioxid werden zugegeben, wonach das Gemisch unter vermindertem Druck (2,5 kPa) zur Trockne eingeengt wird. Das erhaltene Pulver wird über einer Glasfritte enthaltend 20 g Siliziumdioxid mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (90/10 in Volumen) eluiert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 1,2 g Methyl-(3-pyrrolidinbenzyl)-sulfid in Form eines Öls.
  • Das 1,1'-Bis-(diphenylphosphin)-fenocenylpalladiumchlorid kann hergestellt werden nach Hayashi T. et al., J. Am. Chem. Soc., 106, 158 (1984).
  • Beispiel 38
  • Methode 1
  • Zu einer Lösung von 2,94 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol in 250 cm3 Methylenchlorid bei 22°C gibt man 0,65 cm3 Methansulfonylchlorid und hiernach in kleinen Anteilen innerhalb von 15 Minuten 2,42 g 4-Dimethylaminopyridin; die orange-farbene Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit 150 cm3 destilliertem Wasser und einmal mit 150 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an einer Silicalgel-Säule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 5,5 cm, Höhe 15 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (1/9 in Volumen) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 70 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 15 bis 36 werden vereinigt, anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 1,86 g eines weißen Schaums, der in Isopropylether kristallisiert wird und zu einem bei 190°C schmelzenden Feststoff zu gelan gen. Eine Umkristallisation in 145 cm3 Ethanol führt zu 1,08 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 206°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,87 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,15 (2H, d, J = 8Hz, 2CH arom.), 7,30 (5H, m, 5CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Methode 2
  • Zu einer Lösung von 2,2 g 3-Acetoxy-1-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin in 25 cm3 Dioxan bei Raumtemperatur gibt man 0,80 g zerkleinertes Natriumhydroxid. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur gibt man 50 cm3 Wasser und 100 cm3 Ethylacetat zu. Das Gemisch wird dekantiert, die organische Phase wird mit 100 cm3 Wasser erneut gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Man gewinnt einen weißen Schaum, der in Isopropylether kristallisiert wird und zu 0,85 g eines Feststoffs, der bei 190°C schmilzt, zu gelangen. Eine Umkristallisation in 20 cm3 Ethanol führt zu 0,70 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 205°C.
  • Beispiel 39
  • Zu einer Lösung von 6,8 g Bis-(4-chlorphenyl)-brommethan in 300 cm3 Acetonitril gibt man 6,75 g 3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-)-azetidinhydrochlorid, danach 2,97 g Kaliumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 8,5 cm, Höhe 22 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (25/75 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 250 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 11 bis 48 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 5,3 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5- difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz), (CD3)2SO d6, δ in ppm: 2,00 (s: 3H), 2,94 (s: 3H), 3,25 (mt: 2H), 3,48 (d, J = 9 Hz: 1H), 3,80 (d, J = 9 Hz: 1H), 4,54 (s: 1H), 5,34 (s: 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz) : 2H) von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H), 7,50 (t breit, J = 9 Hz, 1H).].
  • Das Bis-(4-chlorphenyl)-brommethan kann nach der von Bachmann W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933) beschriebenen Arbeitsweise erhalten werden.
  • Das 3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol-hydrochlorid kann wie folgt erhalten werden: Zu einer Lösung von 37 g 3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-1-(vinyloxycarbonyl)-azetidin-3-ol in 160 cm3 Dioxan gibt man 160 cm3 einer 6,2 N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 320 cm3 Ethanol aufgenommen, 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und in einem Eiswasserbad abgekühlt. Der auftretende Feststoff wird filtriert, mit Ethylether gewaschen und bei 40°C unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet. Man gewinnt 29,85 g weiße Kristalle, deren Schmelzpunkt oberhalb 260°C liegt.
  • Das 3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-1-(vinyloxycarbonyl)-azetidin-3-ol kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 60,18 g 1-Benzhydryl-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol in 1000 cm3 Methylenchlorid gibt man bei 5°C eine Lösung von 14,0 cm3 Vinylchlorformiat in 35 cm3 Methylenchlorid. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 11 cm, Höhe 32 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (3/7 in Volumen) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 1000 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 8 bis 18 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 37 g 3-[(3,5- Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-1-(vinyloxycarbonyl)-azetidin-3-ol in Form von weißen Kristallen. Fp. = 195°C.
  • Beispiel 40
  • Zu einer Lösung von 4,77 g (3,5-Difluorbenzyl)-methylsulfon in 70 cm3 Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre gibt man bei –70°C 14 cm3 einer 1,6 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Nach 1 Stunde bei –70°C wird eine Lösung von 6,8 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on in 30 cm3 Tetrahydrofuran zugesetzt und dann 1 Stunde später eine Lösung von 2,34 cm3 Acetylchlorid in 20 cm3 Tetrahydrofuran, und die Temperatur des Reaktionsgemischs wird 1 Stunde auf 20°C gebracht. Man versetzt mit 50 cm3 Wasser und 200 cm3 Ethylacetat. Das Gemisch wird dekantiert, die organische Phase mit 100 cm3 Wasser, 100 cm3 einer über Magnesiumsulfat getrockneten gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 14,4 g 3-Acetoxy-1-[1-bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)-methylsulfonylmethyl-(RS)]-azetidin in Form eines gelben Öls. [NMR-Spektrum, 1H (400 MHz), (CDCl3, δ in ppm: 2,79 (s: 3H), 3,04 (AB, J = 9 Hz: 2H), 3,27 (d, J = 9 Hz: 1H), 3,45 (s: 1H), 3,81 (d, J = 9 Hz: 1H), 4,32 (s: 1H), 4,49 (s: 1H), 6,88 (tt, J = 9 und 2,5 Hz: 1H) von 7,20 bis 7,35 (mt: 10H)].
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on kann nach folgender Methode hergestellt werden: Zu einer Lösung von 5,0 cm3 Oxalylchlorid in 73 cm3 Methylenchlorid, abgekühlt auf –78°C, gibt man eine Lösung von 8,1 cm3 Dimethylsulfoxid in 17,6 cm3 Methylenchlorid. Nach 0,5 Stunden bei –78°C gießt man eine Lösung von 16,0 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-ol, gelöst in 50 cm3 Methylenchlorid, zu. Nach 5 Stunden bei –78°C versetzt man mit 26,6 cm3 Triethylamin tropfenweise und lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur zurückkehren. Nach 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch viermal mit 200 cm3 Wasser, dann mit 200 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 9,2 cm, Höhe 21 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (40/60 in Volumen) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 200 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 15 bis 25 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 8,9 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl)]-azetidin-3-on in Form von blassgelben Kristallen. Fp. = 111°C.
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-ol kann nach der von Katritzky A. R. et al., J. Heterocycl. Chem., (1994), 271 beschriebenen Methode hergestellt werden, wobei man von 35,5 g [Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-aminhydrochlorid und 11,0 cm3 Epichlorhydrin ausgeht. Man isoliert 9,0 g [Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-ol.
  • Das [Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-aminhydrochlorid kann nach der von Grisar M. et al., J. Med. Chem., 885 (1973) beschriebenen Methode hergestellt werden.
  • Beispiel 41
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 38 (Methode 1) ausgehend von 0,72 g 1-[Bis-(4-methoxyphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol und nach Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04– 0,06 mm, Durchmesser 4,0 cm, Höhe 16,5 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (2/8 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 40 cm3 Fraktionen sammelt, vorgeht, gewinnt man 0,10 g eines weißen Schaums. Nach Kristallisation in einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan gewinnt man 60 mg 1-[Bis-(4-methoxyphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines Feststoffs. Fp. = 180°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,70 (6H, s, 2OCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, s, NCH2), 4,58 (1H, s, NCH), 6,85 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,15 (2H, d, J = 8Hz, 2CH arom.), 7,30 (5H, m, SCH arom.)].
  • Das 1-[Bis-(4-methoxyphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Man arbeitet wie in Beispiel 39 ausgehend von 1,2 g Bis-(4-methoxyphenyl)-brommethan und 1,2 g 3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol-hydrochlorid und chromatographiert an einer Silicalgelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,8 cm, Höhe 18 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (25/75 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 50 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 9 bis 18 werden vereinigt und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,55 g 1-[Bis-(4-methoxyphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol.
  • Das Bis-(4-methoxyphenyl)-brommethan kann nach der von Bachmann W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933) beschriebenen Methode hergestellt werden.
  • Beispiel 42
  • Man arbeitet wie in Beispiel 38 (Methode 1) ausgehend von 0,47 g 1-[Bis-(4-methylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol und chromatographiert an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3,2 mm, Höhe 18,5 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (1/9 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 35 cm3 Fraktionen sammelt. Man gewinnt 0,30 g eines weißen Feststoffs. Nach Kristallisation in Diisopropylether gewinnt man 0,20 g 1-[Bis-(4-methylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form weißer Nadeln. Fp. 200°C.
  • Das 1-[Bis-(4-methylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Man arbeitet wie in Beispiel 39 ausgehend von 0,7 g Bis-(4-methylphenyl)-brommethan und 0,8 g 3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol-hydrochlorid und chroma tographiert an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,0 cm, Höhe 19 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (2/8 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 40 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 35 bis 40 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,47 g 1-[Bis-(4-methylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol.
  • Das Bis-(4-methylphenyl)-brommethan kann nach der von Bachmann W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933) beschriebenen Methode hergestellt werden.
  • Beispiel 43
  • Man arbeitet wie in Beispiel 38 (Methode 1) ausgehend von 1,42 g 3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-1-[(4-methoxyphenyl)-(phenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, einem Gemisch der beiden Diastereoisomeren, und chromatographiert an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,0 cm, Höhe 21 m) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (2/8 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 40 cm3 Fraktionen sammelt. Man gewinnt 0,10 g eines weißen Feststoffs. Nach Kristallisation in Diisopropylether gewinnt man 50 mg (RS)-3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-1-(4-methoxyphenyl)-(phenyl)-methyl]-azetidin in Form eines weißen Feststoffs. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,23 (6H, s, 2PhCH3), 3,00 (3H, s, SCH2), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,12 (2H, s, NCH2), 4,58 (1H, s, NCH), 7,08 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,15 (2H, d, J = 8 Hz, 2CH arom.), 7,25 (5H, m, SCH arom.)].
  • Das Diastereoisomerengemisch 3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-1-[(4-methoxyphenyl)-(phenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Man arbeitet nach Beispiel 39 ausgehend von 2,52 g (RS)-Brom-(4-methoxyphenyl)-(phenyl)-methan und 2,85 g 3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol und chromatographiert an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04– 0,06 mm, Durchmesser 5,6 cm, Höhe 19 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (25/75 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 11 bis 18 werden vereinigt, wonach man unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne einengt. Man gewinnt 1,16 g des Diastereoisomerengemisches 3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-1-[(4-methoxyphenyl)-(phenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol.
  • Das (RS)-Brom-(4-methoxyphenyl)-(phenyl)-methan kann nach der von Bachmann W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933) beschriebenen Methode hergestellt werden.
  • Beispiel 44
  • Man arbeitet wie in Beispiel 38 (Methode 1) ausgehend von 0,47 g 1-[Bis-(4-trifluormethoxyphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol und chromatographiert an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,2 cm, Höhe 14 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (2/8 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 25 cm3 Fraktionen sammelt. Man gewinnt 0,28 g 1-[Bis-(4-trifluormethoxyphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines Feststoffs. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 3 , δ in ppm (300 MHz): 3,05 (3H, s, SCH3), 3,95 (2H, s, NCH2), 4,25 (2H, s, NCH2), 4,90 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, d, J = 8Hz, 2CH arom.), 7,32 (5H, m, SCH arom.), 7,60 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Das 1-[Bis-(4-trifluormethoxyphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 39 ausgehend von 1,59 g Bis-(4-trifluormethoxyphenyl)-brommethan und 1,2 g 3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol-hydrochlorid und nach einer Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,8 cm, Höhe 17 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (25/75 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 50 cm3 Fraktionen sammelt, werden die Fraktionen 15 bis 23 vereinigt, anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,49 g 1-[Bis-(4-trifluormethoxyphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin-3-ol.
  • Das Bis-(4-trifluormethoxyphenyl)-brommethan kann nach der von Bachmann W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933) beschriebenen Arbeitsweise erhalten werden, indem man von 1,39 g Bis-(4-trifluormethoxyphenyl)-methanol, 3 cm3 Bromwasserstoffsäure zu 33 % in Essigsäure und 0,6 cm3 Ethylbromid ausgeht. Man gewinnt 1,59 g Bis-(4-trifluormethoxyphenyl)-brommethan in Form eines braunen Öls.
  • Das Bis-(4-trifluormethoxyphenyl)-methanol wird gemäß Pavia M. R. u. a., J. Med. Chem, 4238 (1992) hergestellt.
  • Beispiel 45
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 38 (Methode 1) ausgehend von 0,25 g 1-[Bis-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol und nach einer Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 2,4 cm, Höhe 14 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (2/8 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 20 cm3 Fraktionen sammelt, gewinnt man 0,12 g 1-[Bis-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Feststoffs. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,05 (3H, s, SCH3), 3,95 (2H, s, NCH2), 4,25 (2H, s, NCH2), 4,90 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz, 2CH arom.), 7,32 (5H, m, SCH arom.), 7,60 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Das 1-[Bis-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 39 ausgehend von 1,46 g Bis-(4-trifluormethylphenyl)-brommethan und 1,2 g 3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol-hydrochlorid und nach einer Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmes ser 4,8 cm, Höhe 17 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (30/70 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 50 cm3 Fraktionen sammelt, werden die Fraktionen 9 bis 14 vereinigt und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,25 g 1-[Bis-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol.
  • Das Bis-(4-trifluormethylphenyl)-brommethan kann nach der von Bachmann W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933) beschriebenen Arbeitsweise erhalten werden, wobei man von 2,5 g Bis-(4-trifluormethylphenyl)-methanol, 6 cm3 Bromwasserstoffsäure zu 33 in Essigsäure und 1,2 cm3 Acetylbromid ausgeht. Man gewinnt 2,9 g Bis-(4-trifluormethylphenyl)-brommethan in Form eines braunen Öls.
  • Das Bis-(4-trifluormethylphenyl)-methanol wird nach Pavia M. R. u. a., J. Med. Chem, 4238 (1992) hergestellt.
  • Beispiel 46
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 39 (Methode 2) ausgehend von 3,16 g 3-Acetoxy-1[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)}-azetidin und 0,96 g zerkleinertem Natriumhydroxid gewinnt man nach 16 Stunden bei Raumtemperatur einen gelben Schaum, der an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,8 cm, Höhe 14 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (15/85 in Volumen) als Elutionsmittel chromatographiert wird, wobei man 40 cm3 Fraktionen sammelt. Man gewinnt so 1,49 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen}-azetidin in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,05 (3H, s, SCH3), 3,90 (2H, s, NCH2), 4,30 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,40 (2H, d, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,50 (2H, d, J = 7 Hz, 2CH arom.), 8,10 (2H, s, 2CH arom.), 8,20 (1H, s, CH arom.)].
  • Das 3-Acetoxy-1-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)}-azetidin kann wie folgt erhalten werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 40 ausgehend von 2,0 g [3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzyl]-methylsulfon, 4,1 cm3 einer 1,6 N n-Butyllithiumlösung in Hexan, 2,0 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on und 0,77 cm3 Acetylchlorid in 20 cm2 wasserfreiem Diisopropylether erhält man nach Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 5,6 cm, Höhe 16 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (1/9 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt, 3,56 g 3-Acetoxy-1-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methyl(RS)-}-azetidin in Form eines weißen Schaums.
  • Das [3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzyl]-methylsulfon wird wie folgt hergestellt: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 10 ausgehend von 1,8 g 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzylchlorid und 1,22 g Natriummethansulfinat gewinnt man 1,86 g [3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzyl]-methylsulfon in Form eines weißen Feststoffs.
  • Beispiel 47
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 38 (Methode 1) ausgehend von 0,27 g eines Gemisches der beiden Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol und nach Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 2,4 cm, Höhe 7,5 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (15/85 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 20 cm3 Fraktionen sammelt, gewinnt man 0,10 g (RS)-1-[(4-Chlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Feststoffs. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (250 MHz): 3,02 (3H, s, SCH3), 3,82 (1H, dd, J = 3 und 16 Hz, NCHH), 4,04 (1H, dd, J = 3 und 16 Hz, NCHH), 4,10 (1H, dd, J = 3 und 16 Hz, NCHH), 4,3 5 (1 H, dd, J = 3 und 16 Hz NCHH), 5,12 (1 H, s, NCH), 7,18 (2H, d, J = 8Hz, 2CH arom.), 7,32 (1H, t, J = 8Hz, CH arom.), 7,38 (2H, d, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,45 (2H, d, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,48 (1H, dd, J = 2 und 7Hz, CH arom.), 7,58 (1H, d, J = 2Hz, CH arom.), 7,80 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.)].
  • Das Gemisch der beiden Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 39 ausgehend von 0,56 g (RS)-Brom-(4-chlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methan und 0,50 g 3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol-hydrochlorid und nach Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,0 cm, Höhe 13 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (20/80 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 40 cm3 Fraktionen sammelt, werden die Fraktionen 9 bis 14 vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man erhält 0,27 g des Gemisches der beiden Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol.
  • Das (RS)-Brom-(4-chlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methan kann nach der von Bachmann W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933) beschriebenen Methode hergestellt werden, wobei man von 4,05 g (RS)-(4-Chlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methanol, 10 cm3 Bromwasserstoffsäure zu 33% in Essigsäure und 2,1 cm3 Acetylbromid ausgeht. Man erhält 4,6 g (RS)-Brom-(4-chlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methan in Form eines grünlichen Öls.
  • Das (RS)-(4-Chlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methanol wird gemäß Pavia M. R. u. a., J. Med. Chem., 4238 (1992) hergestellt.
  • Beispiel 48
  • Zu einer Lösung von 18,9 g 1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(RS)}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in 80 cm3 Tetrahydrofuran gibt man 75,6 cm2 5 N Chlorwasserstoffsäure. Nach 3 Stunden bei Raumtempera tur wird das Gemisch mit Methylenchlorid und destilliertem Wasser aufgenommen, anschließend auf pH 14 durch Zugabe von 30%iger Natronlauge gebracht und dekantiert. Die organische Phase wird zweimal mit 100 cm3 Wasser, danach mit 100 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 16 g (RS)-1-[(4-Chlorphenyl)-(4-formylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,06 (3H, s, SCH3), 3,95 (2H, m, NCH2), 4,26 (2H, m, NCH2), 4,91 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz, 2CH arom.), 7,36 (1H, t, J = 8 Hz, 1CH arom.), 7,40 bis 7,52 (4H, 2d, J = 7,5 Hz, 4CH arom.), 7,70 bis 7,88 (4H, 2d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 9,97 (1H, s, CH-Aldehyd)].
  • Das 1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(RS)}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin kann nach der folgenden Methode hergestellt werden: Zu einer Lösung von 34,45 g der beiden Diastereoisomeren 3-Acetoxy-1-{(4-chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(RS)}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin in 400 cm3 Tetrahydrofuran unter Argon bei 0 °C tropft man 13,0 cm3 1,8-Diazabicyclo[5-4-0]-undec-7-en und nach üblicher Behandlung und nach Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 10,2 cm, Höhe 23) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (2/8 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 250 cm3 Fraktionen sammelt, erhält man 16,6 g 1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(RS)}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das Gemisch der beiden Diastereoisomeren 3-Acetoxy-1-{(4-chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(RS)}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin kann wie folgt erhalten werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 40 ausgehend von 11,6 g (3,5-Difluorbenzyl)-methylsulfon, 35,1 cm3 einer 1,6 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan, 19,3 g 1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(RS)}-azetidin-3-on und 8,8 cm3 Acetylchlorid in 500 cm3 Tetrahydrofuran er hält man 37,8 g des Gemisches der beiden Diastereoisomeren 3-Acetoxy-l-{(4-chlorphenyl)-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl.(RS)}-3.[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-(RS)]-azetidin in Form eines weißen Schaums.
  • Das 1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(RS)}-azetidin-3-on kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 28,32 g 1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(RS)}-azetidin-3-ol in 200 cm3 Dimethylsulfoxid gibt man bei Raumtemperatur 46 cm3 Triethylamin, wonach man eine Lösung von 34 g des Komplexes Schwefeltrioxid-Pyridin in 100 cm3 Dimethylsulfoxid zutropft. Nach 0,25 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch über Eis gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, dreimal mit 400 cm3 Wasser, dann mit 400 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 9,2 cm, Höhe 21 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (20/80 in Volumen) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 250 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 9 bis 18 werden vereinigt, anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 20,4 g 1-{(4-chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(RS)}-azetidin-3-on in Form eines gelben Öls.
  • Das 1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(RS)}-azetidin-3-ol kann nach der von Katritzky Al R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) beschriebenen Methode erhalten werden, wobei man von 35,0 g {(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl}-amin, 8,3 g Epibromhydrin, 5,1 g Natriumhydrogencarbonat und 400 cm3 Ethanol ausgeht. Man isoliert 30,3 g 1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(RS)}-azetidin-3-ol.
  • Das {(4-Chlorphenyl)-[-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(RS)}-aminhydrochlorid kann nach der von Grisar M. et al., J. Med. Chem., 885 (1973) beschriebenen Methode erhalten werden, wobei man von 67,2 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-benzonitril, 88,2 g 1-Brom- 4-chlorbenzol, 11 g Magnesium und 600 cm3 Ethylether ausgeht. Man gewinnt 42,3 g {(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(RS)-amin in Form eines gelben Öls.
  • Beispiel 49
  • Zu einer Lösung von 0,50 g (RS)-1-{(4-Chlorphenyl(-(4-formylphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in 15 cm3 Methanol bei 0°C gibt man 0,020 g Natriumborhydrid. Nach 1 Stunde bei 0°C versetzt man mit 40 cm3 Wasser und extrahiert das Produkt mit 100 cm3 Methylenchlorid. Die organische Phase wird zweimal mit 40 cm3 Wasser, dann mit 40 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3,2 cm, Höhe 14 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (30/70 in Volumen) chromatographiert, wobei man 20 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 20 bis 25 werden vereinigt, anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,29 g (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (250 MHz): 3,02 (3H, s, SCH3), 3,90 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,42 (2H, d, J = 5 Hz), OCH2), 4,75 (1H, s, NCH). 5.10 (1H, t, J = 5 Hz, OH), zwischen 7,10 und 7,50 (11H, m, 11CH arom.)].
  • Beispiel 50
  • Zu einer Lösung von 0,10 g Pyrrolidin in 20 cm3 1,2-Dichlorethan gibt man 0,75 g (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)-(4-formylphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin anschließend 0,68 g Natriumtriacetoxyborhydrid. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur versetzt man mit 2 cm3 1 N Natronlauge, extrahiert das Produkt mit 100 cm3 Methylenchlorid, wäscht die organische Phase zweimal mit 50 cm3 Wasser, dann mit 50 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,1 cm, Höhe 13 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit Acetat als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 20 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 10 bis 18 werden vereinigt, anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,39 g (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(pyrrolidylmethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 1,65 (4H, m, 2CH3), 2,40 (4H, m, 2NCH2), 3,02 (3H, s, SCH3), 3,50 (2H, s, NCH2Ph), 3,85 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), zwischen 7,15 und 7,40 (9H, m, 9CH arom.), 7,48 (2H, d, J = 7 Hz, 2CH arom.)].
  • Beispiel 51
  • Indem man wie in Beispiel 50 von 0,93 cm3 einer 2 M Dimethylaminlösung in Methanol, 30 cm3 1,2-Dichlorethan, 0,75 g (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)-(4-formylphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin und dann von 0,9 g Natriumtriacetoxyborhydrid ausgeht, gewinnt man nach Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4 cm, Höhe 17,5 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (30/70 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 40 cm3 Fraktionen sammelt, 0,46 g (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Feststoffs. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,12 (6H, s, N(CH3)2), 3,02 (2H, s, SCH3), 3,32 (2H, s, NCH2Ph), 3,90 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2). 4,75 (1H, s, NCH), 7,18 (2H, d, J = 8Hz, 2CH arom.), 7,22 (2H, d, J = 8 Hzu, 2CH arom.), 7,35 (1H, t, J = 8 Hz, CH arom.), 7,39 (4H, m, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.].
  • Beispiel 52
  • Man rührt eine Lösung von 0,5 g (RS)-1-[(4-Carboxyphenyl)-(4-chlorphenyl)-methyl]]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in 10 cm3 Methylenchlorid bei 0°C mit 0,5 cm3 einer 2 M Lösung von Dimethylamin in Ethanol. Man versetzt hierauf mit 13 mg Hydroxybenzotriazol, 0,2 g 1,3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 0,18 cm3 Diisopropylethylamin. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit 80 cm3 Wasser, dann mit 80 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,1 cm, Höhe 13 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch Methylenchlorid/AcetonitriUMethanol (98/1/1 in Volumen) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 15 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 13 bis 15 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,16 g eines creme-farbenen Feststoffs, der nach Aufnahme in Isopropylether und Trocknen zu 0,11 g (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines Feststoffs führt. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,85 (3H, s, breit, NCH3), 2,95 (3H, s, breit, NCH3), 3,00 (3H, s, SCH3), 3,90 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,15 (2H, d, J = 8Hz, 2CH arom.), 7,30 (1H, t, J = 8 Hz, CH arom.), 7,35 (4H, m, 4CH arom.), 7,50 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Das (RS)-1-[(4-Carboxyphenyl)-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 0,50 g (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)-(4-formylphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in 10 cm3 Aceton bei 0°C gibt man 1,0 cm3 Jones-Reagens. Nach 5 Stunden wird das Reaktionsgemisch in destilliertes Wasser gegossen, das Produkt wird mit 50 cm3 Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird zweimal mit 50 cm3 Wasser, dann 50 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in einem Ethylacetat-Cyclohexan- Gemisch kristallisiert, filtriert und getrocknet. Man gewinnt 0,50 g (RS)-4-[(4-Carboxyphenyl)-(4-chlorphenyl)-methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Feststoffs.
  • Beispiel 53
  • Man arbeitet wie in Beispiel 52 ausgehend von 1 g (RS)-1-[(4-Carboxyphenyl)-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, 0,38 g 1,3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, 22 mg Hydroxybenzotriazolhydrat, 30 cm3 Methylenchlorid und 0,83 cm3 einer 2 M Ethylaminlösung in THF, wobei man an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,1 cm, Höhe 15 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (44/55 in Volumen) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 30 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 22 bis 32 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,29 g (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(N-ethylcarbamoyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Feststoffs. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 1,07 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 3,00 (3H, s, SCH3), 3,35 (2H, m, NCH2), 3,90 (2H, s, NCH2), 3,90 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,15 (2H, d, J = 8 Hz, 2CH arom.), 7,30 (1H, t, J = 8 Hz, CH arom.), 7,35 (2H, d, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,48 (4H, m, 4CH arom.), 7,74 (2H, d, J = 7 Hz, 2CH arom.), 8,37 (1H, t, CONH)].
  • Beispiel 54
  • Man arbeitet wie in Beispiel 52 ausgehend von 1 g (RS)-1-[(4-Carboxyphenyl)-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, 0,38 g 1,3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, 22 mg Hydroxybenzotriazolhydrat, 40 cm3 Methylenchlorid und 0,24 cm3 einer 7 N Lösung von Ammoniak in Methanol, wobei man an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,1 cm, Höhe 15 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (60/40 in Volumen) als Elutionsmittel chromatographiert und 35 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 38 bis 48 werden vereinigt und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,29 g eines Feststoffs, der nach Aufnahme in Isopropylether und Trocknen zu 0,22 g (RS)-1-[(4-Carbamoylphenyl)-(4-chlorphenyl)-methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Feststoffs führt. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,90 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,82 (1H, s, NCH), 7,17 (2H, d, J = 8 Hz, 2CH arom.), 7,30 (1H, t, J = 8 Hz, CH arom.), 7,38 (2H, d, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,50 (5H, m, 4CH arom. und 1/2CONH2), 7,80 (2H, d, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,90 (1H, s, 1/2 CONH2)].
  • Beispiel 55
  • Man arbeitet wie in Beispiel 4 ausgehend von 1,7 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 0,35 cm3 Methansulfonylchlorid und 1,5 g 4-Dimethylaminopyridin. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 35 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (99,5/0,5 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man Fraktionen von 100 cm3 sammelt. Die Fraktionen 7 bis 10 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Feststoff wird in 15 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,2 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 200°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,35 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (6H, m, 6CH arom.), 7,67 (1H, s, CH arom.)].
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 39 ausgehend von 4 g Bis-(4-chlorphenyl)-brommethan und 3 g 3-[(3,5-Dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol-hydrochlorid wird der erhaltene Rückstand durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 40 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid, dann mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (99/1 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 15 bis 19 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,7 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines Schaums.
  • Das Bis-(4-chlorphenyl)-brommethan kann nach der von Bachmann W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden.
  • Das 3-[(3,5-Dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl(RS)]-azetidin-3-ol-hydrochlorid kann wie folgt erhalten werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 39 ausgehend von 5,6 g 3-[(3,5-Dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-1-(vinyloxycarbonyl)-azetidin-3-ol und 56 cm3 einer 6,2 N Lösung von Dioxanhydrochlorid in 56 cm3 Dioxan gewinnt man 5,1 g 3-[(3,5-Dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol-hydrochlorid in Form eines Schaums.
  • Das 3-[(3,5-Dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-1-(vinyloxycarbonyl)-azetidin-3-ol kann wie folgt hergestellt werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 39 ausgehend von 7,4 g 1-Benzhydryl-3-[(3,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol und 1,6 cm3 Vinylchlorformiat in 75 cm3 Methylenchlorid wird der erhaltene Rückstand durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 40 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (30/70 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 4 bis 10 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 5,6 g 3-[(3,5-Dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-1-(vinyloxycarbonyl)-azetidin-3-ol in Form eines Schaums.
  • Beispiel 56
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 0,5 g 1-Benzhydryl-3-[(3-dimethylaminophenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 0,1 cm3 Methansulfonylchlorid und 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin wird der erhaltene Rückstand durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 2 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (98/2 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 20 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 8 bis 13 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 8 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,3 g 1-Benzhydryl-3-[(3-dimethylaminophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 176°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (250 MHz): 2,90 (6H, s, N(CH3)2), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 6,70 (3H, m, 3CH arom.), 7,20 (3H, m, 3CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(3-dimethylaminophenyl)-(methylsulfonyl)-methyl(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 von 0,4 g (3-Dimethylaminobenzyl)-methylsulfon, 0,4 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on und 1,2 cm3 einer 1,6 M n-Butyllithiumlösung in Hexan ausgeht, gewinnt man 0,5 g 1-Benzhydryl-3-[(3-dimethylaminophenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines Feststoffs. Fp. = 185°C.
  • Das (3-Dimethylaminobenzyl)-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 geht man von 1,4 g (3-Dimethylaminobenzyl)-methylsulfid und 5,1 g Oxon® aus und gewinnt 1,1 g (3-Dimethylaminobenzyl)-methylsulfon in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 195°C.
  • Das (3-Dimethylaminobenzyl)-methylsulfid kann wie folgt hergestellt werden: Man geht nach der Arbeitsweise von Beispiel 37 von 4 g (3-Iodbenzyl)-methylsulfid, 1,4 g Dimethylamin in Lösung in 5 cm3 Tetrahydrofuran, 2,9 g Natrium-tert-butylat, 0,56 g 1,1'-Bis-(diphenylphosphin)-ferrocenylpalladiumchlorid und 1,3 g 1,1'-Bis-(diphenylphosphin)-ferrocen in 35 cm3 Tetrahydrofuran aus, und gewinnt 0,9 g (3-Dimethylaminobenzyl)-methylsulfid in Form eines Öls.
  • Beispiel 57
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 geht man von 1,3 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methylsulfanylphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 0,3 cm3 Methansulfonylchlorid und 1,4 g 4-Dimethylaminopyridin aus, reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 2 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (98/2 in Volumen) als Elutionsmittel und sammelt 20 cm3 Fraktionen. Die Fraktionen 11 bis 13 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 15 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,6 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methylsulfanylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 146 °C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,45 (3H, s, PhSCH3), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), zwischen 7,10 und 7,50 (14H, m, 14CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(3-methylsulfanylphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann auf folgende Weise erhalten werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 geht man von 1,1 g Methyl-(3-methylsulfanylbenzyl)-sulfon, 1,2 1-Benzhydrylazetidin-3-on aus und gewinnt 1,3 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methylsulfanylphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol in Form eines Feststoffs.
  • Das Methyl-(3-methylsulfanylbenzyl)-sulfon kann wie folgt erhalten werden: Man erwärmt auf eine Temperatur nahe 100°C unter einem Stickstoffstrom während 1 Stunde ein Gemisch von 5 g (3-Iodbenzyl)-methylsulfon und 1 g Tetrakistriphenylphosphinpalladium in 250 cm3 Dimethylsulfoxid. Man versetzt mit 2,5 g Natriummethylthiolat und erhitzt dann während 18 Stünden auf 100°C. Das Reaktionsmilieu wird auf Raum temperatur gekühlt, mit 700 cm3 Ethylacetat und 500 cm3 Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, mit 10 × 500 cm3 Wasser , 500 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über einer Glasfritte filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (70/30 dann 60/40 dann 50/50 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man Fraktionen von 30 cm3 sammelt. Die Fraktionert 26 bis 30 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 1,2 g Methyl-(3-methylsulfanyl)-methylsulfon in Form eines Öls.
  • Beispiel 58
  • Zu einer auf 5°C gekühlten Lösung von 1,1 g 1-Benzhydryl-3-[(3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in 10 cm3 Tetrahydrofuran gibt man 4 cm3 einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird 3 Stunden auf eine Temperatur von etwa 20°C erhitzt, anschließend mit 100 cm3 Ethylacetat und 2 × 50 cm3 Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 nun, Durchmesser 2 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (95/5 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 60 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 4 bis 6 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,5 g 1-Benzhydryl-3-[(3-hydroxymethylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 152°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,50 (2H, d, J = 5Hz, OCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 5,25 (1H, t, J = 5Hz, OH), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (8H, m, 8CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-{[3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen}-azetidin kann wie folgt hergestellt werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 geht man von 1,6 g 1-Benzhydryl-3-{[3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 0,3 cm3 Methansulfonylchlorid und 1,4 g 4-Dimethylaminopyridin aus, reinigt den erhaltenen Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel und sammelt 50 cm3 Fraktionen. Die Fraktionen 15 bis 30 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 1,1 g 1-Benzhydryl-3-{[3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 148°C.
  • Das 1-Benzhydryl-3-{[3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 geht man von 2 g [3-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-benzyl]-methylsulfon und 1,5 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on aus und gewinnt 1,6 g 1-Benzhydryl-3-{[3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs. Fp. 175°C.
  • Das [3-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-benzyl]-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Man rührt 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C ein Gemisch von 13,4 g (3-Hydroxymethylbenzyl)-methylsulfon, 11 g Imidazol und 12 g tert-Butyldimethylsilanchlorid. Die Lösung wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 5 cm, Höhe 50 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 7 bis 14 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 5,7 g [3-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-benzyl]-methylsulfon in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 80°C.
  • Das (3-Hydroxymethylbenzyl)-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Man rührt 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C ein Gemisch von 26 g 3-(Methylsulfonylmethyl)-benzoesäure und 4,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 600 cm3 Tetrahydrofuran. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und anschließend nacheinander mit 15 cm3 Ethylacetat, 5 cm3 Wasser, 5 cm3 einer 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und schließlich 30 cm3 Wasser versetzt. Das Gemisch wird über Celite filtriert, das Filtrat mit 600 cm3 Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird mit 500 cm3 Wasser, dann 200 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung aufgenommen, dekantiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 10,4 g (3-Hydroxymethylbenzyl)-methylsulfon in Form eines Gummis.
  • Die 3-(Methylsulfonylmethyl)-benzoesäure kann wie folgt hergestellt werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 10 geht man von 23,3 g 3-Chlormethylbenzoesäure und 23,3 g Natriummethansulfinat aus und gewinnt 26 g 3-(Methylsulfonylmethyl)-benzoesäure in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 210°C.
  • Beispiel 59
  • Zu einer Lösung von 0,8 g 1-Benzhydryl-3-[(3-brommethylphenyl)-methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in 8 cm3 Dimethylformamid gibt man unter Beibehaltung einer Temperatur unterhalb 30°C 0,13 g Natriummethylthiolat. Das Gemisch wird 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt, hiernach mit 30 cm3 Ethylacetat und 50 cm3 Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, extrahiert und 3 × 50 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 2 cm, Höhe 28 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (90/10 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 50 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 8 bis 14 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,3 g 1-Benzhydryl-3-{[3- (methylsulfanylmethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 150°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 1,95 (3H, s, SCH3), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,75 (2H, s, SCH2), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 7,30 (8H, d, J = 7 Hz, 8CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(3-brommethylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin kann wie folgt hergestellt werden: Zu einem Gemisch von 1 g 1-Benzhydryl-3-[(3-hydroxymethylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in 10 cm3 Methylenchlorid gibt man bei einer Temperatur von etwa 20°C 0,23 cm3 Phosphortribromid und hiernach tropfenweise Pyridin. Das Rühren wird 18 Stunden bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 cm3 Wasser und 10 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 1 g 1-Benzhydryl-3-[(3-brommethylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines Schaums, der in rohem Zustand bei den nachfolgenden Synthesen eingesetzt wird.
  • Beispiel 60
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 geht man von 6,6 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-chinol-3-yl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 1,7 cm3 Methansulfonylchlorid und 5,2 g 4-Dimethylaminopyridin aus, reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 6,5 cm, Höhe 35 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol (95/5 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 40 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 7 bis 15 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 100 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 4,4 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methylsulfonyl)-(chinol-8-yl)-metylen]-azetidin. Fp. = 212°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (250 MHz): 3,15 (3H, s, SCH3), 3,55 (2H, s, breit, NCH2), 4,30 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,18 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,25 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,43 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,62 (2H, m, 2CH Chinolin), 7,75 (1H, dd, J = 2 und 7 Hz, CH Chinolin), 8,05 (1H, dd, J = 2 und 7 Hz, CH Chinolin), 8,43 (1H, dd, J = 2 und 8 Hz, CH Chinolin), 9,00 (1H, dd, J = 2 und 5 Hz, CH Chinolin)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(chinol-8-yl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, ausgehend von 5,5 g Methyl-(chinol-8-ylmethyl)-sulfon, 5,9 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on und 18,8 cm3 einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan, gewinnt man 6,6 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(chinol-8-yl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol in Form eines beigen Feststoffs.
  • Das Methyl-(chinol-8-ylmethyl)-sulfon kann wie folgt erhalten werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 10, ausgehend von 4,5 g 8-Chlormethylchinolein und 4,4 g Methansulfinat, gewinnt man 5,7 g Methyl-(chinol-8-ylmethyl)-sulfon in Form eines beigen Feststoffs.
  • Das 8-Chlormethylchinolein kann wie folgt hergestellt werden: Zu einem Gemisch von 7,1 g 8-Methylchinolin in 250 cm3 Tetrachlorkohlenstoff gibt man bei einer Temperatur von etwa 20°C 6,7 g N-Chlorsuccinimid, dann 250 mg Benzoylperoxid. Das Reaktionsgemisch wird 36 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann auf 20°C abgekühlt. Das Gemisch wird über einer Glasfritte filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 5,5 cm, Höhe 32 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 40 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 21 bis 40 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 4,5 g 8-Chlormethylchinolin in Form eines braunen Öls, das in roher Form bei den späteren Synthese verwendet wird.
  • Beispiel 61
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 ausgehend von 6,2 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 1,4 cm3 Methansulfonylchlorid und 6,1 g Dimethylaminopyridin wird der erhaltene Rückstand durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4 cm, Höhe 60 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 4 bis 7 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 25 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,7 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3.cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines Feststoffs. Fp. = 178°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,30 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,40 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,60 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 7,70 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), 7,85 (2H, m, 2CH arom.)].
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, ausgehend von 5,5 g (3-Cyanophenyl)-methylsulfon, 6,1 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on und 13,8 cm3 einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan, gewinnt man 6,3 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3.cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines Schaums.
  • Beispiel 62
  • Man erhitzt 20 Stunden ein Gemisch von 4,5 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-((3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in 50 cm3 Essigsäure und 50 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (d = 1,18) auf 50°C. Das Reaktionsmilieu wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Öl wird mit 100 cm3 Ethanol aufgenommen, danach die Lösung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 60 cm3 Ethylether ausgefällt. Der erhaltene Feststoff wird durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 25 cm, Höhe 40 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid, dann einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (99,5/0,5 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 30 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 35 bis 46 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 15 cm3 Ethylether kristallisiert, man gewinnt 0,2 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-cqrbamoylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines Feststoffs. Fp. = 192°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,35 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (5H, d, J = 7 Hz, 4CH arom. und 1/2 CONH2), 7,50 (2H, m, 2H arom.), 7,85 (2H, m, 2CH arom.)].
  • Beispiel 63
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 0,8 g 1-Benzhydryl-3-{[3-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-methylamino)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 0,2 cm3 Methansulfonylchlorid und 0,7 g 4-Dimethylaminopyridin wird der erhaltene Rückstand durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 2 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (98/2 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 20 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 4 bis 8 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 10 cm3 Ethylacetat umkristallisiert. Man gewinnt 0,5 g 1-Benzhydryl-3-{[3-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-methylamino)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines Feststoffs. Fp. = 161°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 1,30 (9H, s, (CH3)3), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,15 (3H, s, NCH3), 3,75 (2H, s, SCH2), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), zwischen 7,15 und 7,50 (14H, m, 14CH arom.)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-{[3-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-methylamino)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-}-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 1,6 g [3-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-methylamino)-benzyl]-methylsulfon, 1,3 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on und 3,8 cm3 einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan gewinnt man 0,8 g 1-Benzhydryl-3-{[3-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-methylamino)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)}-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das [3-(N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-benzyl]-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Methyl-(3-methylaminobenzyl)-sulfon in 30 cm3 Dioxan gibt man 2,5 g Di-tert-butyldicarbonat in 40 cm3 Dioxan. Das Rühren wird 18 Stunden bei Raumtemperatur beibehalten. Das Reaktionsmilieu wird mit 75 cm3 Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase wird mit 75 cm3 Wasser, dann mit 75 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird dekantiert, extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vemindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 2 cm, Höhe 35 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (50/50 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 20 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 5 bis 10 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Man gewinnt 1,8 g [3-(N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-benzyl]-methylsulfon in Form eines farblosen Öls.
  • Das Metyl-(3-methylaminobenzyl)-sulfon kann wie folgt hergestellt werden: Man erhitzt 3 Stunden ein Gemisch von 9,7 cm3 Ameisensäure (d = 1,22) und 19,6 cm3 Essigsäureanhydrid (d = 1,08) auf 50°C und lässt dann die Lösung auf Raumtemperatur zurückkehren. Man versetzt mit 40 cm3 Tetrahydrofuran und kühlt auf –20°C. Man gibt hierauf 14,8 g (3-Aminobenzyl)-methylsulfon und 200 cm3 Tetrahydrofuran zu. Das Rühren wird 2 Stunden bei –20°C, dann 48 Stunden bei Raumtemperatur beibehalten. Das Gemisch wird über einer Glasfritte filtriert, der Niederschlag wird mit 3 × 50 cm3 Diisopropylether gewaschen und hiernach getrocknet. Das Filtrat wird auf die Hälfte seines Volumens eingeengt (2,7 kPa), der erhaltene Niederschlag wird über einer Glasfritte filtriert und mit 3 × 30 cm3 Diisopropylether gewaschen und anschließend getrocknet. Die beiden Niederschläge werden vereinigt und in 375 cm3 Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt. Man versetzt mit 100 cm3 einer 2 M Borandimethylsulfidlösung in Tetrahydrofuran, wonach man 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf 5°C abgekühlt, hiernach innerhalb 20 Minuten mit 60 cm3 Methanol versetzt. Das Rühren wird 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Man leitet einen Chlorwasserstoffstrom 5 Minuten lang in die Lösung. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 300 cm3 Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit 3 N Natronlauge, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Die organische Phase wird mit 2 × 250 cm3 Ethylacetat extrahiert, mit 300 cm3 einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 2 × 300 cm3 gewaschen. Sie wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Öl wird mit 100 cm3 4 N Chlorwasserstoffsäure, dann mit 100 cm3 Ethylacetat aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit 120 cm3 3 N Natronlauge, dann mit einer gesättigten wässrigen Natronbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Die organische Phase wird mit 2 × 75 cm3 Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 9 g Methyl-(3-methylaminobenzyl)-sulfon in Form eines rosafarbenen Feststoffs.
  • Das (3-Aminobenzyl)-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Man erhitzt ein Gemisch von 23,7 g Methyl-(3-nitrobenzyl)-sulfon, 65 cm3 Chlorwasserstoffsäure (d = 1,18) und 150 cm3 Methanol zum Rückfluss. Man gibt innerhalb 10 Minuten 18,5 g Eisen zu, hält 4 Stunden unter Rückfluss und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten wässrigen Ammoniaklösung, dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Die organische Phase wird mit 3 × 250 cm3 Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, über einer Glasfritte filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 14,9 g (3-Aminobenzyl)-methylsulfon in Form eines beigefarbenen Feststoffs, der als solcher in roher Form für die späteren Synthesen eingesetzt wird.
  • Beispiel 64
  • Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur ein Gemisch von 0,3 g 1-Benzhydryl-3-{[3-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-methylamino)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, 4 cm3 einer 4,7 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan-Lösung und 4 cm3 Dioxan. Das Reaktionsmilieu wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 cm3 Wasser und 20 cm3 Diethylether aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit 30 cm3 einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Die organische Phase wird mit 2 × 40 cm3 Ethylacetat extraiert, mit 2 × 30 cm3 Wasser gewaschen, dekantiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 20 cm3 Diethylether kristallisiert. Man gewinnt 0,16 g 1-Benzhydryl-3-[(3-methylaminophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines Feststoffs. Fp. = 161°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 3 , δ in ppm (250 MHz): 2,65 (3H, d, J = 5 Hz, NCH3), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 5,80 (1H, q, J = 5 Hz, NH), 6,60 (3H, m, 3CH arom.), 7,15 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 7,22 (2H, t, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Beispiel 65
  • Indem man wie in Beispiel 4 vorgeht und von 11,3 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 2,6 cm3 Methansulfonylchlorid und 10,9 g 4-Dimethylaminopyridin ausgeht, gewinnt man nach Umkristallisieren in 20 cm3 Diethylether 5 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 181°C. [NMR-Spektrum in DMSOd6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,77 (3H, s, OCHS), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 6,95 (3H, m, 3CH arom.), 7,35 (5H, m, 5CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 von 6,6 g (3-Methoxybenzyl)-methylsulfon, 10 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on und 23 cm3 einer 1,6 N n-Butyllithiumlösung in Hexan ausgeht, gewinnt man 11,4 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 130°C.
  • Beispiel 66
  • Indem man wie in Beispiel 32 arbeitet und von 4,8 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, 32 cm3 einer 1 M Bortribromidlösung in Methylenchlorid ausgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol als Elutionsmittel (98/2 in Volumen) gereinigt, wobei man 20 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 16 und 17 werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt nach Umkristallisieren in 5 cm3 Diethylether 0,1 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-hydroxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines Feststoffs. Fp. = 114°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (250 MHz): 2,92 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 6,80 (3H, m, 3CH arom.), 7,20 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 7,37 (4H, t, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,47 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Beispiel 67
  • Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 vorgeht und von 0,6 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(3-pyrrolidinylphenyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 0,1 cm3 Methansulfonylchlorid und 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin aus geht, wird der erhaltene Niederschlag durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 2 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol als Elutionsmittel (98,5/1,5 in Volumen) gereinigt, wobei man 10 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktion 4 wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt nach Umkristallisieren in 5 cm3 Diethylether 0,5 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(3-pyrrolidinylphenyl)-methylen]-azetidin in Form eines Feststoffs. Fp. = 133°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (400 MHz): 2,00 (4H, m, 2CH2), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,20 (4H, m, 2NCH2), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 6,50 (1H, s, CH arom.), 6,60 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), 6,65 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), 7,20 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 7,40 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,50 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(3-pyrrolidinylphenyl)-methyl(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 vorgeht und von 0,5 g Methyl-(3-pyrrolidinylbenzyl)-sulfon, 0,6 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on und 1,4 cm3 einer 1,6 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan ausgeht, gewinnt man 0,6 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(3-pyrrolidinylphenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines cremefarbenen Feststoffs.
  • Beispiel 68
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 58 arbeitet und von 5,1 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)methyl]-3-{[3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen}-azetidin und 17 cm3 einer 1 M Tetrabutylammoniumfluoridlösung in Tetrahydrofuran ausgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 2 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (97/3 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 10 bis 14 werden vereinigt, unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene gelbe Feststoff wird mit 2 cm3 Methylenchlorid und 10 cm3 Ethylacetat aufgenommen, anschließend über einer Glasfritte filtriert und mit 2 cm3 Ethylacetat gewaschen. Man gewinnt 1,6 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-hydroxymethylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 214°C. m, [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (400 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,50 (2H, d, J = 5Hz, OCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 5,25 (1H, t, J = 5Hz, OH), 7,30 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), zwischen 7,35 und 7,45 (7H, m, 7CH arom.), 7,50 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{[3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-(methylulfonyl)-methylen}-azetidin kann wie folgt hergestellt werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 arbeitet und von 10,8 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{[3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)}-azetidin-3-ol, 2 cm3 Methansulfonylchlorid und 8,5 g 4-Dimethylaminopyridin ausgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4 cm, Höhe 40 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 100 cm3 -Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 12 bis 29 werden vereinigt, unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 5,2 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{[3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen}-azetidin in Form eines Gummis.
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{[3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)}-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet und von 5,8 g [3-(tert-Butylsilyloxymethyl)-methyl]-methylsulfon und 5,6 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on ausgeht, gewinnt man 10,8 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{[3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)}-azetidin-3-ol in Form eines Gummis.
  • Beispiel 69
  • Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur ein Gemisch von 0,45 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{(methylsulfonyl)-[3-(pentafluorphenoxycarbonyl)-phenyl]-methylen}-azetidin, 0,07 cm3 1-Aminopiperidin in 4 cm3 Dimethylformamid. Das Gemisch wird mit 30 cm3 Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird 3 × 50 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,2 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{(methylsulfonyl)-[3-(N-piperidylcarbamoyl)-phenyl]-methylen}-azetidin. Fp. 175°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (400 MHz): 1,40 (2H, m, CH2), 1,60 (4H, m, 2CH2), 2,85 (4H, m, 2NCH2), 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), zwischen 7,45 und 7,60 (10H, m, 10CH arom.), 7,75 (2H, m, 2CH arom.), 9,45 (1H, s, NH)].
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{(methylsulfonyl)-[3-(pentafluorphenoxycarbonyl)-phenyl]-methylen}-azetidin kann wie folgt erhalten werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 29 und ausgehend von 2,6 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-carboxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidinhydrochlorid, 0,9 g Pentafluorphenol, 0,9 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid in 25 cm3 Dimethylformamid wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 2 cm, Höhe 30 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (99/1 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 30 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 7 bis 12 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,9 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{(methylsulfonyl)-[3-(pentafluorphenoxycarbonyl)-phenyl]-methylen}-azetidin in Form eines Schaums.
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-carboxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin kann wie folgt hergestellt werden: Zu einem Gemisch von 0,5 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-hydroxymethylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in 9 cm3 Aceton, abgekühlt auf 5°C, gibt man 2 cm3 Jones-Reagens. Das Rühren wird 2 Stunden bei dieser Temperatur beibehalten, wonach man 50 cm3 eines Gemisches von Wasser und Eis und 50 cm3 Ethylacetat zugibt. Die organische Phase wird dekantiert, mit 50 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 25 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 60 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 12 bis 14 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 10 cm3 Ethylether kristallisiert. Man gewinnt 32 mg 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-carboxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines Feststoffs. Fp.= 205°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (400 MHz): 2,90 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,33 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,39 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), 7,42 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,49 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 7,57 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), 7,90 (2H, s, CH arom.) und NH+)].
  • Beispiel 70
  • Indem man wie in Beispiel 4 arbeitet und von 0,8 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 0,24 g Methansulfonylchlorid und 0,7 g Dimethylaminopyridin ausgeht, wird der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 2 cm, Höhe 18 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 50 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 12 bis 17 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird erneut durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 2 cm, Höhe 20 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 30 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 15 bis 28 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,25 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(3-trifluonnethylsulfanylphenyl)-methylen]-azetidin. Fp. = 70°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6 + CD3CO2D, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,35 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,60 (2H, m, 2CH arom.), 7,75 (2H, m, 2CH arom.)].
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 vorgeht und ausgeht von 2 g Methyl-(3-trifluormethylsulfanylbenzyl)-sulfon, 2,3 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on und 5,5 cm3 einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan gewinnt man 0,9 g 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das Methyl-(3-trifluormethylsulfanylbenzyl)-sulfon kann wie folgt hergestellt werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 10 gewinnt man ausgehend von 5 g 3-Trifluormethylsulfanylbenzylchlorid und 3,2 g Natriummethansulfinat, 5,2 g Methyl-(3-trifluormethylsulfanylbenzyl)-sulfon in Form eines weißen Feststoffs. Fp. 125 °C.
  • Beispiel 71
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 38 (Methode 1), ausgehend von 0,72 g 1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 0,18 cm3 Methansulfonylchlorid und 0,66 g 4-Dimethylaminopyridin, gewinnt man nach Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 2,5 cm, Höhe 15 cm) unter einem Stickstoffdruck von 1 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (15/85 in Volumen) als Elutionsmittel unter Sammeln von 25 cm3 Fraktionen, 0,42 g 1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (250 MHz): 3,05 (3H, s, SCH3), 3,90 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,15 (6H, m, 6CH arom.), 7,35 (1H, t, J = 8Hz, CH arom.), 7,50 (4H, dd, J = 6 und 8Hz, 4CH arom.)].
  • Das 1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Man arbeitet wie in Beispiel 3, ausgehend von 2,25 g Bis-(4-fluorphenyl)-brommethan, 1,1 g Kaliumcarbonat und 2,5 g 3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol-hydrochlorid. Nach Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,4 cm, Höhe 25 cm) unter einem Argondruck von 0,9 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (2/8 in Volumen) als Elutionsmittel unter Sammeln von 60 cm3 Fraktionen, werden die Fraktionen 23 bis 39 vereinigt, anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,72 g 1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das Bis-(4-Fluorphenyl)-brommethan kann nach der von Bachmann W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933) beschriebenen Arbeitsweise, ausgehend von 4 g 4,4'-Difluorbenzhydrol, 2,70 cm3 Acetylbromid und 14 cm3 einer 33%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure erhalten werden.
  • Beispiel 72
  • Indem man wie in Beispiel 38 (Methode 1) arbeitet und von 1,22 g 1-[Bis-(2-fluorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 0,29 cm3 Methansulfonylchlorid und 1,1 g 4-Dimethylaminopyridin ausgeht, gewinnt man nach Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 23. cm) unter einem Argondruck von 1 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (15/85 in Volumen) als Elutionsmittel und unter Sammeln von 60 cm3 Fraktionen 0,177 g 1-[Bis-(2-fluorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,05 (3H, s, SCH3), 3,95 (2H, s, NCH2), 4,25 (2H, s, NCH2), 5,35 (1H, s, NCH), 7,20 (6H, m, 6CH arom.), 7,35 (3H, m, 3CH arom.), 7,55 (2H, m, 2CH arom.)].
  • Das 1-[Bis-(2-fluorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden. Man arbeitet wie in Beispiel 39, ausgehend von 2 g Bis-(2-fluorphenyl)-brommethan, 1,0 g Kaliumcarbonat und 2,22 g 3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol-hydrochlorid. Nach Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 17 cm) unter einem Argondruck von 1 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (2/8 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 60 cm3 Fraktionen sammelt, werden die Fraktionen 6 bis 10 vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 1,22 g 1-[Bis-(2-fluorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißlichen Feststoffs.
  • Das Bis-(2-fluorphenyl)-brommethan kann nach der von Bachmann W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933) beschriebenen Methode aus 1,80 g 2,2'-Difluorbenzhydrol, 1,22 cm3 Acetylbromid und 6,5 cm3 einer 33%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure erhalten werden.
  • Das 2,2'-Difluorbenzhydrol kann wie folgt erhalten werden: Zu einer auf –70°C gekühlten unter Argon stehenden Lösung von 8,8 g 2-Bromfluorbenzol in 100 cm3 Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise 32 cm3 n-Butyllithium als 1,6 M Lösung in Hexan. Nach 10 Minuten Rühren bei –70°C gibt man langsam 2,1 cm3 Ethylformiat zu und rührt dann das Gemisch 30 Minuten bei –70°C. Das Reaktionsmilieu wird hierauf auf 0 °C gebracht, mit 50 cm3 Ethylacetat und 100 cm3 einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Nach Rühren wird die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, bei 55°C unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 3,63 g 2,2'-Difluorbenzhydrol in Form eines gelben Ols.
  • Beispiel 73
  • Indem man wie in Beispiel 38 (Methode 1) arbeitet und von 1,15 g 1-[Bis-(3-fluorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 0,64 cm3 Methansulfonylchlorid und 0,98 g 4-Dimethylaminopyridin ausgeht, gewinnt man nach Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 2,8 cm, Höhe 25 cm) unter einem Argondruck von 1 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (15/85 in Volumen) als Elutionsmittel unter Sammeln von 60 cm3 Fraktionen, 0,55 g 1-[Bis-(3-fluorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 178°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (250 MHz): 3,05 (3H, s, SCH3), 3,95 (2H, s, NCH2), 4,25 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,10 (2H, m, 2CH arom.), 7,20 (2H, m, 2CH arom.), zwischen 7,30 und 7,50 (7H, m, 7CH arom.)].
  • Das 1-[Bis-(3-fluorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt hergestellt werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, ausgehend von 1,2 g (3,5-Difluorbenzyl)-methylsulfon und 1,5 g 1-[Bis-(3-fluorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on, gewinnt man nach Reinigung an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 3,2 cm, Höhe 30 cm) unter einem Argondruck von 1 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (2/8 in Volumen) als Elutionsmittel unter Sammeln von 60 cm3 Fraktionen, 1,95 g 1-[Bis-(3-fluorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 170°C (Zersetzung).
  • Das 1-[Bis-(3-fluorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on kann hergestellt werden unter Befolgung der Arbeitsweise von Katritzky A. R. u. a., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), ausgehend von 4,9 g [Bis-(3-fluorphenyl)-methyl]-amin und 1,78 cm3 Epichlorhydrin.
  • Das [Bis-(3-fluorphenyl)-methyl]-amin kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Suspension von 1,27 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 cm3 Tetrahydrofuran gießt man unter Argonatmosphäre innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 5,17 g 3,3'-Difluorbenzophenonoxim in 30 cm3 Tetrahydrofuran. Nach 5-stündigem Rühren unter Rückfluss gibt man nacheinander 1,3 cm3 Wasser, 1,3 cm3 4 N Natronlauge, 2,6 cm3 Wasser, dann 50 cm3 Ethylacetat zu. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen unter vermin dertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne gewinnt man 4,9 g [Bis-(3-fluorphenyl)-methyl]-amin in Form eines gelben Öls.
  • Das 3,3'-Difluorbenzophenonoxim kann wie folgt hergestellt werden: In eine Lösung von 5,0 g 3,3'-Difluorbenzophenon in 10 cm3 Ethanol lässt man tropfenweise eine Lösung von 1,6 g Hydroxylaminhydrochlorid in 8 cm3 Wasser zufließen, gibt dann in keinen Fraktionen 1,2 g Natronplätzchen zu. Das Reaktionsgemisch wird nach 10-minütigem Rückfluss auf 20°C gekühlt, dann mit 7,5 cm3 4 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene ölige Niederschlag wird nach einmaligem Triturieren ein weißer Feststoff, den man filtriert, mit Wasser wäscht, dann bei 35°C unter vermindertem Druck (2,7 kPa) trocknet. Man gewinnt 5,17 g 3,3'-Difluorbenzophenonoxim in Form eines weißen Feststoffs.
  • Beispiel 74
  • Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet und von 1,30 g eines Gemisches der beiden Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl-(RS)]-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 0,35 cm3 Methansulfonylchlorid und 1,22 g 4-Dimethylaminopyridin ausgeht, gewinnt man nach Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 2,4 cm, Höhe 25 cm) unter einem Argondruck von 1 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (1/1 in Volumen) als Elutionsmittel unter Sammeln von 30 cm2 Fraktionen, 0,7 g (RS)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methylen]-azetidin in Form eines rosa ähnlichen Feststoffs. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,95 (2H, s, NCH2), 4,35 (2H, s, NCH2), 5,25 (1H, s, NCH), 7,45 (9H, m, 9CH arom.), 7,65 (1H, d, J = 2Hz, CH-Thiazol), 7,70 (1H, d, J = 2Hz, CH-Thiazol)].
  • Das Gemisch der beiden Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl-(RS)]-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 39 ausgehend von 4,47 g (RS)-Brom-(4- chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methan und 4,31 g 3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol-hydrochlorid und nach Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 5,6 cm, Höhe 40 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (25/75 in Volumen) bis zur Fraktion 35, dann mit reinem Ethylacetat als Elutionsmittel und unter Sammeln von 60 cm3 Fraktionen, werden die Fraktionen 38 bis 40 vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 1,3 g eines Gemisches der beiden Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl-(RS)]-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißlichen Feststoffs.
  • Das (RS)-Brom-(4-chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methan kann nach der von Bachmann W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933) beschriebenen Arbeitsweise aus 3,5 g (RS)-(4-Chlorphenyl)-(2-thiazolyl)-methanol, 3,81 g Acetylbromid und 12,0 cm3 einer 33%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure erhalten werden.
  • Das (RS)-(4-Chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methanol kann nach der von G. Evan Boswell et al., J. Heterocyclic Chem, 32, 1801 (1995) beschriebenen Arbeitsweise aus 4,22 g 4-Chlorbenzaldehyd und 4,92 g 2-Bromthiazol erhalten werden.
  • Beispiel 75
  • Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet und ausgehend von 0,52 g eines Gemisches der beiden Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 0,14 cm3 Methansulfonylchlorid und 0,49 g 4-Dimethylaminopyridin gewinnt man nach Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 2,4 cm, Höhe 20 cm) unter einem Druck von 0,5 bar Argon mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (20/80 in Volumen) als Elutionsmittel und unter Sammeln von 30 cm3 Fraktionen 0,32 g (RS)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen)]-azetidin in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 176°C.
  • [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,98 (3H, s, SCH3), 3,90 (2H, m, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 5,03 (1H, s, NCH), 6,85 (1H, dd, J = 8Hz, CH arom.), 7,32 (3H, m, 2CH arom. und 1CH Thiophen), 7,40 (2H, d, J = 7 Hz, 2CH arom.)].
  • Das Gemisch der beiden Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann wie folgt hergestellt werden: Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet und von 1,60 cm3 n-Butyllithium in einer 1,6 N Lösung in Hexan, 0,83 g (3,5-Difluorbenzyl)-methylsulfon und 1,06 g 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(RS))-azetidin-3-on ausgeht, gewinnt man nach Reinigen an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 2,8 cm, Höhe 30 cm) unter einem Druck von 0,5 Argon mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (25/75 in Volumen) als Elutionsmittel unter Sammeln von 40 cm3 Fraktionen 0,55 g des Gemisches der Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines gebrochen weißen Feststoffs.
  • Das 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(RS)]-azetindin-3-on kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer auf –70°C gekühlten Lösung von 1,83 cm3 Oxalylchlorid in 20 cm3 Methylenchlorid unter Argon gießt man innerhalb 10 Minuten 3,04 cm3 Dimethylsulfoxid. Nach 30 Minuten Rühren bei –60°C gießt man innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 5,2 g 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in 80 cm3 Methylenchlorid zu, rührt das Gemisch 3 Stunden bei einer Temperatur zwischen –60°C und –70°C, versetzt dann mit 9,12 cm3 Triethylamin. Das Gemisch lässt man hiernach auf Raumtemperatur zurückkehren, verdünnt dann mit Wasser. Die organische Phase wird getrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, hiernach unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 4 cm, Höhe 36 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (1/9 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 60 cm3 Fraktionen sammelt. Man gewinnt 3,3 g 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-on in Form eines gelben Öls, das bei Umgebungstemperatur kristallisiert.
  • Das 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 11,0 g [(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(RS)]-amin in 80 cm3 Ethanol gibt man 4,12 g Natriumbicarbonat. Das auf 65°C erhitzte Gemisch wird mit 4,03 cm3 Epibromhydrin versetzt. Nach 20-ständigem Rühren bei 65°C wird das gekühlte Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 3,6 cm, Höhe 32 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (25/75 in Volumen) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 60 cm3 Fraktionen sammelt. Man gewinnt 6,3 g 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines blassgelben Öls.
  • Das [(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(RS)]-amin kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer auf 10°C gekühlten Suspension von 4-Chlorphenylmagnesiumbromid (hergestellt aus 19,15 g 4-Bromchlorbenzol und 2,43 g Magnesium) in 120 cm3 wasserfreiem Ethylether lässt man langsam eine Lösung von 10,92 g 2-Thiophencarbonitril in 80 cm3 Ethylether fließen. Nach 1-stündigem Rückfluss wird das Gemisch auf 10°C gekühlt, langsam mit 40 cm3 Methanol versetzt und anschließend über Supercel filtriert. Man gibt unter Argon und in kleinen Fraktionen innerhalb 15 Minuten 4,54 g Natriumborhydrid zu, wonach man das Reaktionsmilieu 20 Stunden bei 20°C rührt. Das erhaltene Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, hiernach mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, bei 50°C unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 5 cm, Höhe 42 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (4/6 in Volumen) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die zur Trockne eingeengten Fraktionen 6 bis 12 entsprechend 13 g Imin, die in Form eines gelben Öls vorliegen, nimmt man in 100 cm3 Methanol auf. Die erhaltene Lösung wird mit 2,4 g Natriumborhydrid versetzt und 1 Stunde bei 5°C gerührt. Das erhaltene Gemisch wird mit Ethylacetat und anschließend mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 50°C (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulo metrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 3,2 cm, Höhe 40 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (4/6 in Volumen) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 60 cm3 Fraktionen sammelt. Man gewinnt 11,0 g [(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl.(RS)]-amin in Form eines gelben Öls.
  • Beispel 76
  • Indem man wie in Beispiel 75 arbeitet und ausgehend von 1,66 g des Gemisches der beiden chiralen Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(R*)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(R*)-]-azetidin-3-ol und 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(R*)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl(S*)]-azetidin-3-ol, 50 cm3 Methylenchlorid, 0,45 cm3 Methansulfonylchlorid und 1,64 g 4-Dimethylaminopyridin gewinnt man 0,6 g (+)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form von weißen Kristallen. Fp. = 136°C. [α]20 D = +3,2°(c = 0,5% in Dichlormethan).
  • Das Gemisch der beiden chiralen Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(R*)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(R*)]-azetidin-3-ol und 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(R*)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-(S*)]-azetidin-3-ol kann wie in Beispiel 75 beschrieben aus 1,06 g (+)-1-[(4-Chlorphenyl)-(tien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-on, 0,82 g (3,5-Difluorbenzyl)-methylsulfon, 2,5 cm3 einer 1,6 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 25 cm3 Tetrahydrofuran hergestellt werden. Nach Reinigung durch Chromatographie gewinnt man 1,7 g des Gemisches der beiden chiralen Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(R*)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(R*)-]-azetidin-3-ol und 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(R*)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)-(S*)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (+)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-on kann wie in Beispiel 75 beschrieben aus 12,4 g (+)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-ol, 220 cm3 Methylenchlorid, 7,1 cm3 Dimethylsulfoxid, 4,4 cm3 Oxalylchlorid und 21,5 cm3 Triethylamin hergestellt werden. Man gewinnt 9,2 g (+)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-on in Form eines blassgelben Öls, das bei 20°C kristallisiert.
  • Das (+)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-ol kann wie in Beispiel 75 beschrieben aus 16,1 g (+)-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-amin, 130 cm3 Ethanol, 5,9 cm3 Epibromhydrin und 6,05 g Natriumbicarbonat hergestellt werden. Nach Reinigung durch Chromatographie gewinnt man 11,5 g (+)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-ol in Form eines cremefarbenen Öls.
  • Das (+)-4-[(Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-amin kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 109 g [(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(RS)]-amin in 500 cm3 Methanol gibt man 73 g D-(–)-Weinsäure. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Schaum wird mit 2,05 Liter eines Ethanol/Wasser-Gemischs 90/10 in Volumina aufgenommen. Nach 20-stündigem, langsamen Rühren bei 20°C wird die erhaltene Kristallsuspension filtriert, die Kristalle werden mit einer minimalen Menge des gleichen Lösungsmittelgemischs gewaschen und hiernach getrocknet. Eine erneute Umkristallisation erfolgt unter den gleichen Bedingungen mit 1,5 Liter des gleichen Lösungsmittelgemischs. Man gewinnt 44,9 g Kristalle des sauren Amintartrats. [α]20 D = +10,3° (c = 0,5% in Dimethylformamid). Diese Verbindung wird in 600 cm3 eines Ethanol/Wasser-Gemischs 80/20 in Volumina umkristallisiert (die Kristalle werden filtriert und mit 2 × 30 cm3 des gleichen Lösungsmittelgemischs gewaschen und hiernach abgesaugt), anschließend unter den gleichen Bedingungen mit 400 cm eines Ethanol/Wasser-Gemischs 78/22 umkristallisiert. Man gewinnt 28,2 g des sauren D-(–)-Tartrats von (+)-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-amin in Form von weißen Kristallen. [α]20 D = +10,8° (c = 0,5% in Dimethylformamid).
  • Dieses Salz wird mit 400 cm3 einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung und mit 100 cm3 Ethylacetat aufgenonmen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 100 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 16,1 g (+)-[(4-Chlorphenyl)- (thien-2-yl)-methyl)-amin in Form eines Öls, das bei 20°C kristallisiert. [α]20 D = +32,7° (c = 0,5% in Dichlormethan).
  • Beispiel 77
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 75 ausgehend von 1,30 g des Gemisches der beiden chiralen Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(S*)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(R*)-]-azetidin-3-ol und 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(S*)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(S*)]-azetidin-3-ol, 40 cm3 Methylenchlorid, 0,35 cm3 Methansulfonylchlorid und 1,28 g 4-Dimethylaminopyridin, gewinnt man 0,97 g (–)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form von weißen Kristallen. Fp. 135°C. [α]20 D = –3,4° (c = 0,5% in Dichlormethan).
  • Das Gemisch der beiden chiralen Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(S*)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(R*)]-azetidin-3-ol und 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(S*)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-(S*)]-azetidin-3-ol wird wie in Beispiel 75 beschrieben aus 1,06 g (–)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-on, 0,82 g (3,5-Difluorbenzyl)-methylsulfon, 2,5 cm3 einer 1,6 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 25 cm3 Tetrahydrofuran hergestellt. Man gewinnt nach Reinigung durch Chromatographie 1,3 g des Gemisches der beiden chiralen Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(S*)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(R*)]-azetidin-3-ol und 1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(S*)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(S*)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (–)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-on kann wie in Beispiel 75 beschrieben aus 11,4 g (–)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-ol, 200 cm3 Methylenchlorid, 4,0 cm3 Dimethylsulfoxid , 4,0 cm3 Oxalylchlorid und 19,5 cm3 Triethylamin hergestellt werden. Man gewinnt 8,3 g (–)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-on in Form eines blassgelben Öls, das bei 20°C kristallisiert.
  • Das (–)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-ol kann wie in Beispiel 75 beschrieben aus 15,4 g (–)-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-amin, 120 cm3 Ethanol, 5,8 cm3 Epibromhydrin und 5,8 g Natriumbicarbonat hergestellt werden. Nach Reinigung durch Chromatographie gewinnt man 10,7 g (–)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-ol in Form eines cremefarbenen Öls.
  • Das (–)-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-amin kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 43 g [(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl-(RS)]-azetidin in 200 cm3 Methanol gibt man 29 g L-(+)-Weinsäure. Das erhaltene Gemisch kristallisiert innerhalb von 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Kristalle werden filtriert, mit 2 × 10 cm3 Methanol gewaschen. Eine Umkristallisation erfolgt mit 500 cm3 eines Ethanol-Wasser-Gemischs 80/20 in Volumina, die Kristalle werden filtriert, zweimal mit 30 cm3 des gleichen Lösungsmittelgemischs gewaschen, anschließend im Vakuum bei 45°C getrocknet. Eine letzte Umkristallisation erfolgt mit 350 cm3 eines Ethanol-Wasser-Gemischs 78/22 in Volumina, wobei man 20 Stunden bei 20°C rühren lässt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet. Man gewinnt 26 g saures L-(+)-Tartrat von (–)-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-amin. [α]20 D = –10,7° (c = 0,5% in Dimethylformamid).
  • Dieses Salz wird mit 400 cm3 einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung und mit 100 cm3 Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 100 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 15,4 g (–)-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-amin in Form eines Öls, das bei 20°C kristallisiert. [α]20 D = –31,7° (c = 0,5% in Dichlormethan).
  • Beispiel 78
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, ausgehend von 3,4 g 1-Benzhydryl-3-[(ethylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 0,72 cm3 Methansulfonylchlorid und 3,8 g 4-Dimethylaminopyridin, gewinnt man nach Umkristallisation in 40 cm3 Acetonitril 1,9 g 1-enzhydryl-3-[(ethylsulfonyl)-(phenyl)-methylen]-azetidin in Form von Kristallen, die bei 210°C schmelzen. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 1,15 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 2,92 (2H, q, J = 6Hz, CH2), 3,83 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), zwischen 7,20 und 7,50 (15H, m, 3 Phenyle)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-[(ethylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus 2,4 g Benzylethylsulfon, 2,2 cm3 Diisopropylamin, 10 cm3 einer 1,6 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan, 65 cm3 Tetrahydrofuran und 3,1 g 1-Benzhydrylazetidin-3-on erhalten werden. Nach Umkristallistion in 30 cm3 Acetonitril gewinnt man 3,6 g 1-Benzhydryl-3-[(ethylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form von weißen Kristallen. Fp. = 222°C.
  • Das Benzylethylsulfon kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 aus 6,3 g Benzylethylsulfid, 50 cm3 Essigsäure, 50 cm3 Wasser, 25 cm3 36 N Schwefelsäure und 24,8 g Oxon® erhalten werden. Man gewinnt 3,2 g Benzylethylsulfon nach Umkristallisation in 20 cm3 Ethylether in Form eines Feststoffs. Fp. = 86°C.
  • Das Benzylethylsulfid kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 5 g Benzylmercaptan in 50 cm3 Dimethylformamid unter Argon gibt man in kleinen Anteilen 1,2 g Natriumhydrid, wonach man 3,36 cm3 Ethyliodid zulaufen lässt, wobei man bei einer Temperatur unterhalb von 45°C hält. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, anschließend mit 200 cm3 Ethylether aufgenommen. Die organische Phase wird mit 200 cm3 Wasser, dann dreimal mit 100 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 6,3 g Benzylethylsulfid in Form eines blassgelben Öls.
  • Beispiel 79
  • Zu einer Lösung von 0,45 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{(methylsulfonyl)-[3-(pentafluorphenoxycarbonyl)-phenyl]-methylen]-azetidin in 5 cm3 Dimethylformamid gibt man 0,083 g 1-Amino-4-methylpiperazin. Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man 40 cm3 Ethylacetat zusetzt. Die organische Phase wird viermal mit 20 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 10 cm3 Ethylether behandelt, filtriert und anschließend getrocknet. Man gewinnt 0,2 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{(methylsulfonyl)-[(N-4-methylpiperazinylcarbamoyl)-phenyl]-methylen}-azetidin in Form eines gelben Feststoffs. Fp. = 162°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,20 (3H, s, NCH3), 2,40 (4H, m, 2NCH2), 2,40 (4H, m, NCH2), 2,90 (4H, m, 2NCH2), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,40 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,50 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,55 (2H, m, 2CH arom.), 7,80 (2H, m, 2CH arom.), 9,50 (1H, s, CONH)].
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{(methylsulfonyl)-[3-(pentafluorphenoxycarbonyl)-phenyl]-methylen}-azetidin kann wie folgt erhalten werden: Zu einer Lösung von 2,9 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-carboxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in 25 cm3 Dimethylformamid gibt man 0,94 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid und 0,89 g Pentafluorphenol. Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man mit 50 cm3 Ethylacetat aufnimmt. Die organische Phase wird mit 100 cm3 Wasser, 200 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit 2 × 50 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,006 mm, Durchmesser 2 cm), wobei man mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (99/1 in Volumen) eluiert. Man gewinnt 0,92 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{(methylsulfonyl)-[3-(pentafluorphenoxycarbonyl)-phenyl]-methylen}-azetidin in Form eines weißen Schaums.
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-carboxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 3,8 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in 5 cm3 Essigsäure gibt man bei einer Temperatur von 50°C eine 36%ige Chlorwasserstoffsäurelösung. Das Erhitzen wird 48 Stunden fortgesetzt, wonach das Gemisch unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 30 cm3 Ethanol aufgenommen und erneut zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 35 cm3 Ethylether behandelt. Man gewinnt 3,8 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-carboxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines beigen Feststoffs.
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 aus 11 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 150 cm3 Methylenchlorid, 2,54 cm3 Methansulfonylchlorid und 10,7 g 4-Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur während 3 Stunden hergestellt. Der erhaltene Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,5 cm) gereinigt und mit Methylenchlorid, dann mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethanol (99,6/0,4 in Volumen) eluiert. Die Fraktionen werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingedampft. Man gewinnt 3,8 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Schaums.
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-cyanophenyl)-(methylensulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer 16 M Lösung von 17,6 cm3 n-Butyllithium in Hexan, in 30 cm3 Tetrahydrofuran unter Argon und auf –70°C abgekühlt, gibt man eine Lösung von 5 g 3-Cyanobenzylmethylsulfon in 500 cm3 Tetrahydrofuran während 15 Minuten. Das Gemisch wird 1 Stunde 30 Minuten gerührt. Hierauf läßt man eine Lösung von 7,8 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on in 80 cm3 Tetrahydrofuran innerhalb 10 Minuten zufließen. Nach Rühren während 1 Stunde 30 Minuten gießt man 60 cm3 einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung zu und lässt auf Raumtemperatur zurückkehren. Das Gemisch wird mit 300 cm3 Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase wird mit 200 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingedampft. Man gewinnt 11 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)- methyl]-3-[(3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines Schaums.
  • Das (3-Cyanobenzyl)-methylsulfon kann wie folgt hergestellt werden: Ausgehend von einer Lösung von 20,2 g 3-Chlormethylbenzonitril in 200 cm3 Ethanol gibt man 17,4 g 85%iges Natriummethansulfinat zu. Man rührt 20 Stunden unter Rückfluss, wonach man mit 500 cm3 Ethylacetat und 500 cm3 Wasser aufnimmt. Unlöslichkeiten werden filtriert, die organische Phase in dem Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 100 cm2 Ethylether behandelt. Nach Filtrieren und Trocknen des Feststoffs gewinnt man 21 g (3-Cyanobenzyl)-methylsulfon in Form von weißen Kristallen. Fp. 165°C.
  • Das 3-Chlormethylbenzonitril kann wie folgt hergestellt werden: Während 3 Stunden erhitzt man 32 g 3-Chlormethylbenzamid in 200 cm3 Phosphoroxychlorid auf 95°C, wonach man 1 Liter Eis zusetzt, 1 Stunde rührt, das Gemisch mit 500 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 200 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingedampft. Man gewinnt 20,2 g 3-Chlormethylbenzonitril in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das 3-Chlormethylbenzamid kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 650 g 3-Chlormethylbenzoylchlorid in 150 cm3 Ethylether lässt man 150 cm3 einer Ammoniaklösung (d = 0,90) zufließen, kühlt ab, rührt 1 Stunde, filtriert und wäscht mit 2 × 200 cm3 Ethylether. Man gewinnt 32 g 3-Chlormethylbenzamid in Form von weißen Kristallen.
  • Beispiel 80
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 79, ausgehend von 0,5 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{(methylsulfonyl)-[3-(pentafluorphenoxycarbonyl)-phenyl]-methylen}-azetidin, 0,06 cm3 1,1-Dimethylhydrazin und 5 cm3 Dimethylformamid, erhält man 0,125 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{[3-(2,2-dimethylcarbohydrazido)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen}-azetidin in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 134°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,60 (6H, s, N(CH3)2, 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,35 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,50 (2H, m, 2CH arom.), 7,80 (2H, m, 2CH arom.), 9,50 (1H, s, CONH)].
  • Beispiel 81
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, ausgehend von 2,2 g 1-[Bis-(thie-2-yl)-methyl]-3-((3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 0,64 cm3 Methansulfonylchlorid, 2,3 4-Dimethylaminopyridin und 75 cm3 Methylenchlorid, erhält man nach Reinigen durch Chromatographie und Kristallisation in Diisopropylether 1,3 g 1-[Bis-(thie-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form von weißen Kristallen. Fp. = 165°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,92 (2H, s, NCH2), 4,28 (2H, s, NCH2), 5,40 (1H, s, NCH), 6,95 (2H, dd, J = 5 und 2Hz, 2CH thio.), 7,15 (2H, d, J = 2Hz, 2CH thio.), 7,20 (2H, m, 2CH arom.), 7,35 (1H, t, J = 8Hz, CH arom.), 7,50 (2H, d, J = 5Hz, 2CH thio.)].
  • Das 1-[Bis-(thien-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 aus 1,5 g 1-[Bis-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-on, 4 cm3 n-Butyllithium zu 1,6 N in Hexan, 1,3 g (3,5-Difluorbenzyl)-methylsulfon und 40 cm3 Tetrahydrofuran erhalten werden. Man gewinnt nach Reinigen durch Chromatographie 2,2 g 1-[Bis-(thien-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form von weißen Kristallen. Fp. = 145°C.
  • Das 1-[Bis-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-on kann wie in Beispiel 75 beschrieben aus 4 g 1-[Bis-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-ol, 2,6 cm3 Dimethylsulfoxid, 7,7 cm3 Triethylamin, 7,7 cm3 Oxalylchlorid und 100 cm3 Methylenchlorid erhalten werden. Der erhal tene Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 30 cm) mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (1/1 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt. Die Fraktionen werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 3,2 g 1-[Bis-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-on in Form von cremefarbenen Kristallen. Fp. = 70°C.
  • Das 1-[Bis-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-ol kann wie in Beispiel 75 aus 6 g 1-[Bis(thien-2-yl)-methyl]-amin, 2,5 cm3 Epibromhydrid, 2,6 g Natriumbicarbonat und 50 cm3 Ethanol erhalten werden. Man gewinnt 4 g 1-[Bis-(thien-2-yl)-methyl]-azetidin-3-ol in Form von beigen Kristallen. Fp. = 115°C.
  • Das 1-[Bis-(thien-2-yl)-methyl]-amin kann wie folgt erhalten werden: Zu einer unter Argon auf 10°C gekühlten Suspension von Thien-2-ylmagnesiumbromid (hergestellt aus 1,29 g Magnesium und 3,22 cm3 2-Bromthiophen in 75 cm3 Diethylether) lässt man tropfenweise eine Lösung von 5 cm3 Thien-2-ylcarbonitril in 50 cm3 Diethylether zufließen. Nach 1 Stunde 30 Minuten unter Rückfluss wird das Reaktionsmilieu auf 5°C gekühlt, wonach man tropfenweise 20 cm3 Methanol zusetzt, die Suspension filtriert, den Feststoff mit Methanol wäscht. Das erhaltene Filtrat ist eine braune Lösung. Unter Argon gibt man mehrfach zu dieser Lösung 2,45 g Natriumborhydrid. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hiernach mit Ethylacetat verdünnt und langsam mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 55°C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt ein braunes Öl, das an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,2–0,063 mm, Durchmesser 8 cm, Höhe 25 cm) chromatographiert, und mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (90/10 bis 85/15 in Volumen) gereinigt wird. Die Fraktionen 21 bis 30 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingedampft. Man gewinnt 11 g 1-[Bis-(thien-2-yl)-methyl]-amin in Form eines kristallinen Feststoffs.
  • Beispiel 82
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, ausgehend von 0,47 g 4-Dimethylaminopyridin, 0,13 cm3 Methansulfonylchlorid, 25 cm3 Methylenchlorid und 0,48 g 1-(Bis-p-tolylmethyl)-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, gewinnt man nach Reinigen durch Chromatographie und Kristallisation in Diisopropylether 0,25 g 1-(Bis-p-tolylmethyl)-3-[(3-methylsulfonyl)-(phenyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Feststoffs. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (250 MHz): 2,23 (6H, s, 2Ph(CH3), 2,98 (3H, s, SCH3), 3,76 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 5,55 (1H, s, NCH), 7,10 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,32 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,43 (5H, s, Phenyl)].
  • Das 1-(Bis-p-tolylmethyl)-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 39 aus 0,59 g Brom-(bis-p-tolyl)-methan, 20 cm3 Acetonitril, 0,3 g Kaliumcarbonat und 0,6 g 3-[(Methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol-hydrochlorid erhalten werden. Der erhaltene Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4 cm, Höhe 16 cm) mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (7/3 in Volumen) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,48 g 1-(Bis-p-tolylmethyl)-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das Brom-(di-p-tolyl)-methan kann nach der von Bachmann W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933) beschriebenen Arbeitsweise erhalten werden.
  • Das 3-[(Methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol-hydrochlorid kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 39 aus 7 g 3-[(Methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)]-1-(vinyloxycarbonyl)-azetidin-3-ol, 35 cm3 Dioxan, 35 cm3 einer 6,2 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Dioxan erhalten werden. Man gewinnt 5 g 3-[(Methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das 3-[(Methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)]-1-(vinyloxycarbonyl)-azetidin-3-ol kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 38 (Methode 1) aus 10 g 1-Benzhydryl-3- [(methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 600 cm3 Methylenchlorid und 2,52 cm3 Vinylchlorformiat erhalten werden. Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule Granulometrie 0,06–0,2 mm, Durchmesser 5,2 cm, Höhe 36 cm) mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (7/3 in Volumen) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 7 g 3-[(Methylsulfonyl)-(phenyl)-methyl-(RS)]-1-(vinyloxycarbonyl)-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Beispiel 83
  • Zu einer Lösung von 0,77 g (–)-1-[(4-Chlorphenyl)-(4-formylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in 20 cm2 Methanol lässt man bei 0 °C unter Argon eine Lösung von 30 mg Natriumborhydrid in 2 cm3 Methanol zufließen. Nach 4-stündigem Rühren bei 0°C gibt man Wasser zu, wonach man mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingedampft. Der erhaltene weiße Schaum wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3,2 cm, Höhe 17 cm) mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (60/40 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt. Man gewinnt nach Kristallisation in 1,5 cm3 absolutem Ethanol 0,1 g (+)-1-[(4-Chlorphenyl)-(4-hydroxymethylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form von weißen Kristallen. Fp. = 190°C. [α]20 D = +4,2° (c = 0,5% in Methanol). [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,05 (3H, s, SCH3), 3,95 (2H, s, NCH3), 4,22 (2H, s, NCH2), 4,48 (2H, d, J = 6 Hz, CH2O), 4,75 (1H, s, NCH), 5,15 (1H, t, J = 6 Hz, OH), 7,20 (2H, m, 2CH arom.), 7,28 (2H, d, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,40 (5H, m, 5CH arom.), 7,50 (2H, d, J = 7 Hz, 2CH arom.)].
  • Das (–)-1-[(4-Chlorphenyl)-(4-formylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-methylsulfonylmethylen]-azetidin kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 0,83 g (+)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluor phenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in 5 cm3 Tetrahydrofuran lässt man 3,32 cm3 einer 5 N Chlorwasserstoffsäurelösung zulaufen, wonach man 20 Stunden rühren lässt. Zu dem Reaktionsmilieu gibt man Methylenchlorid und Wasser und dann eine 30 %ige wässrige Natriumhydroxidlösung bis zur Erzielung eines pH von 14. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingedampft. Man gewinnt 0,8 g (–)-1-[(4-Chlorphenyl)-(4-formylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines weißen Schaums.
  • Das (+)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin kann wie folgt erhalten werden: Zu einer Lösung von 2,42 g des Gemisches der beiden Diastereoisomeren 3-Acetoxy-l-{(4-chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(R*)}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(R*)-]-azetidin und 3-Acetoxy-1-{(4-chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(R*)}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(S*)-]-azetidin in 25 cm3 Tetrahydrofuran unter Argon bei 0°C lässt man tropfenweise 0,93 g 1,8-Diazabicyclo[5-4-0]-undecen-7-en zulaufen. Nach 1 Stunde 30 Minuten Rühren bei 0°C wird das Reaktionsmilieu mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser sowie einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,8 cm, Höhe 17,5 cm) mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (80/20 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt. Man gewinnt 1,21 (+)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines gelben Schaums.
  • Das Gemisch der beiden Diastereoisomeren 3-Acetoxy-1-{(4-chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(R*)}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(R*)}-azetidin und 3-Acetoxy-1-{(4-chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]- methyl-(R*)}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(S*)]-azetidin kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 1,08 g 3,5-Difluorbenzylmethylsulfon unter Argon, auf –70°C gekühlt, gibt man tropfenweise 3,27 cm3 n-Butyllithium, lässt 1 Stunde bei –70°C rühren und lässt tropfenweise eine Lösung von 1,80 g (+)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-on in 10 cm3 Tetrahydrofuran zulaufen. Nach 3-stündigem Rühren bei –70°C und 1 Stunde bei –20°C lässt man eine Lösung von 0,74 cm3 Acetylchlorid in 10 cm3 wasserfreiem Diethyloxid bei –20°C zulaufen und rührt 2 Stunden bei –20°C. Das Reaktionsmilieu wird auf Wasser gegeben, das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 2,42 g des Gemisches der beiden Diastereoisomeren 3-Acetoxy-1-{(4-chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(R*)}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(R*)]-azetidin und 3-Acetoxy-1-{(4-chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl-(R*)}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(S*)]-azetidin in Form eines gelben Öls.
  • Das (+)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-[1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-on kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 1,38 g (+)-1-{(Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-ol in 20 cm3 wasserfreiem Dimethylsulfoxid unter Argon lässt man 2,24 cm3 Triethylamin und dann tropfenweise 1,65 g einer Lösung des Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplexes in 20 cm3 wasserfreiem Dimethylsulfoxid zulaufen. Nach Rühren während 1 Stunde 15 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmilieu auf Eis gegeben, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand (1,31 g) der mit einem weiteren Ansatz der gleichen rohen Verbindung (1,21 g) vereinigt wurde, wird hiermit an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4,8 cm, Höhe 18 cm) mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (80/20 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt. Man gewinnt 1,87 g (+)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl}-azetidin-3-on in Form eines gelben Öls. [α]20 365 nm = +5,9° (c = 0,5; Methanol).
  • Das (+)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-ol kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 75 aus 4,43 g (+)-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl}-amin, 40 cm3 absolutem Ethanol, 1,25 cm3 Epibromhydrin und 1,28 g Natriumbicarbonat erhalten werden. Man gewinnt 1,66 g (+)-1-{(4-chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-ol in Form eines gelben Öls.
  • Das chirale (+)-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl}-amin kann wie folgt erhalten werden: Zu einer Suspension von 18,16 g chiralem (R*)-[(4-Chlorphenyl)-(4-formylphenyl)-methyl]-aminhydrochlorid in 1000 cm3 Toluol lässt man 3,95 cm3 Ethylenglykol fließen und gibt 0,82 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu. Nach 20-stündigem Rühren bei Rückflusstemperatur wird das Reaktionsmilieu abgekühlt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung , mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 8,4 cm, Höhe 21,5 cm) mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (30/70 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 250 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 23 bis 30 werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 1,30 g chirales (+)-{(4-Chlorphenyl)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl]-methyl}-amin in Form eines gelben Öls.
  • Das chirale (R*)-[(4-Chlorphenyl)-(4-formylphenyl)-methyl]-aminhydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 51,4 g diastereoisomerem N-{(4-Chlorphenyl)-phenyl]-methyl-(R*)}-(R)-2-phenylglycinol in 660 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid lässt man 330 cm3 Methanol fließen, kühlt das Gemisch mit einem Eisbad ab, versetzt mit 60,96 g Bleitetraacetat, rührt 5 Minuten, lässt dann 1 Liter einer pH 7 Phosphatpufferlösung zufließen. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert, die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 1 Liter Diethylether aufgenommen, mit 1 Liter einer 3 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung versetzt, das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Ethylacetat gewaschen, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 18,16 g chirales (R*)-[(4-Chlorphenyl)-(4-formylphenyl)-methyl]-aminhydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das N-{(4-Chlorphenyl)-[4-(diethoxymethyl)-phenyl]-methyl-(R*)}-(R)-2-phenylglycinol kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer auf –70°C gekühlten und unter Argon stehenden Lösung von 87,7 g 4-Bromchlorbenzol lässt man tropfenweise 286 cm3 1,6 M Butyllithium in Hexan zutropfen, rührt 15 Minuten bei –70°C. Die erhaltene Lösung wird hierauf tropfenweise zu der folgenden auf 0°C gekühlten Lösung zugesetzt: 30 g (R)-N-[4-(diethoxymethyl)-benzyliden]-2-phenylglycinol in 300 cm3 Diethylether. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0°C gerührt, dann auf Wasser gegeben. Die organische Phase wird mit Wasser, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 71,5 g eines rötlichen Öls, das an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 11 cm, Höhe 45 cm) mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (85/15 in Volumen, dann 80/20 und 75/25) als Elutionsmittel gereinigt wird, wobei man 1 Liter Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 11 bis 17 werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 39,85 g des alleinigen Diastereoisomeren N-{(4-Chlorphenyl)-[4-(diethoxymethyl)-phenyl]-methyl-(R*)}-(R)-2-phenylglycinol in Form eines rot-orangen Öls.
  • Das (R)-N-[4-(Diethoxdymethyl)-benzyliden]-2-phenylglycinol kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer weißen Suspension von 24,7 g (R)-(–)-2-Phenylglycinol in 500 cm3 Toluol lässt man 35,9 cm3 4-(Diethoxymethyl)-benzaldehyd zufließen. Die trübe gelbe Lösung wird 6 Stunden 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt, hiernach bei Raum temperatur 20 Stunden gerührt. Nach Einengen des Reaktionsmilieus unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne gewinnt man 61,6 g (R)-N-[4-(Diethoxymethyl)-benzyliden]-2-phenylglycinol in Form eines gelben Öls.
  • Beispiel 84
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, ausgehend von 5,6 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{(3-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-methylamino)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)}-azetidin-3-ol, 100 cm3 Methylenchlorid, 1,59 g Methansulfonylchlorid und 4,5 g 4-Dimethylaminopyridin lässt man 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4 cm und Zugabe von 250 g Silica) unter Elution unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Ethylacetat/Cyclohexan-Gemisch (30/70 in Volumen) gereinigt, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 12 bis 18 werden vereinigt, unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 3,2 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{(3-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-methylamino)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen}-azitidin in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 1,30 (9H, s, OC(CH3)3), 2,65 (3H, s, J = 6 Hz, NCH3), 2,85 (3H, s, SCH3), 3,50 (2H, s, NCH2), 3,90 (2H, s, NCH2), 4,45 (1H, s, NCH), zwischen 6,85 und 7,05 (8H, m, 8CH arom.), 7,10 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.)].
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{[3-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-methylamino)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)}-azetidin-3-ol kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 aus 3,8 g [3-(N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-benzyl]-methylsulfon, 50 cm3 Tetrahydrofuran, 9,5 cm3 einer 1,6 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan, 3,82 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 4 cm, Zugabe von 250 g Silica) unter Elution bei einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Ethanol-Gemisch (99/1 in Volumen) gereinigt, wobei man 500 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 10 bis 16 werden vereinigt, unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 5,6 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{[3-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-methylamino)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-}-azetidin-3-ol in Form eines Schaums.
  • Beispiel 85
  • Man rührt 20 Stunden 2,7 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{[3-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-methylamino)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen}-azetidin in 30 cm3 Dioxan und 30 cm3 einer 4,7 N Lösung von Dioxan-Chlorwasserstoffsäure. Das Reaktionsmilieu wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt, mit 50 cm3 Wasser und 50 cm3 Ethylacetat aufgenommen, gerührt und vorsichtig mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle behandelt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis auf ein Volumen von etwa 25 cm3 eingeengt, anschließend filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 1,3 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-methylaminophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form von weißen Kristallen. Fp. = 228°C. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 2,65 (3H, s, J = 6Hz, NCH3), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 5,85 (1H, q, J = 6 Hz, NH), 6,55 (3H, m, 3CH arom.), 7,15 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 7,40 (4H, d, J = 7 Hz, 4CH arom.), 7,50 (4H, m, 4CH arom.)].
  • Beispiel 86
  • Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet und von 0,40 g eines Gemisches der beiden Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl-(RS)-]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin-3-ol, 0,10 cm3 Methansulfonylchlorid und 0,37 g 4-Dimethylaminopyridin ausgeht, gewinnt man nach Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 cm, Durchmesser 1,2 cm, Höhe 20 cm) unter einem Stickstoffdruck von 1 bar mit einem Ethylacetat/Cyclohexan- Gemisch (40/60 in Volumen) als Elutionsmittel unter Sammeln von 20 cm3 Fraktionen 0,13 g (RS)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl]-3-[3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines rosafarbenen Feststoffs. [NMR-Spektrum in DMSO-d6, T = 300 K, δ in ppm (300 MHz): 3,05 (3H, s, SCH3), 4,05 (2H, s, NCH2), 4,35 (2H, m, NCH2), 5,25 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz, 2CH arom.), 7,35 (1H, t, J = 8 Hz, CH arom.), 7,45 (2H, d, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,50 (2H, d, J = 7 Hz, 2CH arom.), 7,70 (1H, d, J = 2 Hz, CH Thiazol), 7,75 (1H, d, J = 2 Hz, CH Thiazol)].
  • Das Gemisch der beiden Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl-(RS)-]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol kann wie folgt erhalten werden: Indem man wie in Beispiel 72 vorgeht und ausgeht von 1,01 g (RS)-Brom-(4-chlorphenyl)-thiazol-2-ylmethan und 0,55 g (RS)-3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin-3-ol-hydrochlorid und nach Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 4,4 cm, Höhe 38 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar unter Elution mit einem Ethylacetat/Cyclohexan-Gemisch (30/70 in Volumen, dann 40/60 für Fraktion 16) unter Sammeln von 60 cm3 Fraktionen, wobei die Fraktionen 21 bis 35 vereinigt und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt werden, erhält man 0,40 g des Gemisches der beiden Diastereoisomeren 1-[(4-Chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol in Form eines weißlichen Feststoffs.
  • Beispiel 87
  • Zu einer Lösung von 0,32 g 1-{(R*)-[4-Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, und 5 mg Natriumiodid in 10 cm3 Methylenchlorid gibt man 50 mm3 Pyrrolidin. Nach 20 Stunden Rühren bei 20°C gibt man zu dem Gemisch 50 mm3 Pyrrolidin, rührt 8 Stunden, versetzt dann erneut mit 50 mm3 Pyrrolidin und rührt 20 Stunden bei 20°C. Man wäscht das Reaktionsgemisch mit Wasser, trocknet anschließend die organische Phase über Magnesiumsulfat, engt unter Vakuum (2,7 kPa) zur Trockne ein. Der erhaltene Rück stand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 1,2 cm, Höhe 30 cm) unter einem Argondruck von 0,1 bar unter Elution mit Methylenchlorid, dann mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol (97,5/2,5 in Volumen) gereinigt, wobei man 3 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 12 bis 40 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,18 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(pyrrolidinylmethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [α]20 365 nm = –22,5° +/- 0,7 (C = 0,5%; Dichlormethan). [NMR-Spektrum in 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm: 1,78 (mt: 4H), 2,51 (mt: 4H); 2,81 (s: 3H); 3,58 (s: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); von 7,20 bhis 7,40 (mt: 8H)].
  • Das 1-{(R*)-[(4-Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 28,0 g des Gemisches der zwei Diastereoisomeren (Formen A) 1-{(R*)-[(4-Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin-3-ol und 1-{(R*)-[(4-Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin-3-ol; 32 g 4-Dimethylaminopyridin in 500 cm3 Methylenchlorid gibt man 12,4 cm3 Methansulfonylchlorid. Nach einer Stunde Rühren bei 10°C, hiernach 1 Stunde bei 20°C, wird das Reaktionsgemisch mit 500 cm3 Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06– 0,200 mm, Durchmesser 6 cm, Höhe 30 cm) unter einem Argondruck von 0,2 bar unter Elution mit Methylenchlorid gereinigt, wobei man 250 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 9 bis 25 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 6,3 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums.
  • Das Gemisch der zwei Diastereoisomeren (Formen A) 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin-3-ol und 1-{(R*)-[4-(chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin-3-ol kann erhalten werden, indem man wie folgt vorgeht: Zu einer Lösung von 0,20 g des Gemisches der zwei Diastereoisomeren (Formen A) 1-{(R*)-(4-chlorphenyl)-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin-3-ol und 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin-3-ol in 10 cm3 Methylenchlorid gibt man 60 mm3 Thionylchlorid. Nach 20 Stunden Rühren bei 20°C gibt man zu dem Reaktionsgemisch 5 cm3 einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und rührt hiernach 15 Minuten. Das Gemisch wird dekantiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 1,0 cm, Höhe 20 cm) unter einem Argondruck von 0,2 bar unter Elution mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (75/25 in Volumen) gereinigt, wobei man 20 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 4 bis 7 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,17 g des Gemisches der zwei Diastereoisomeren (Formen A) 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin-3-ol und 1-{(R*)-[4-Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Schaums.
  • Das Gemisch der zwei Diastereoisomeren (Formen A) 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin-3-ol und 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin-3-ol und kann auf die folgende Weise erhalten werden: Zu einer unter Argon gehaltenen und auf –30°C gekühlten Lösung von 0,58 g des Gemisches der zwei Diastereoisomeren (Formen A) 3-Acetoxy-1-{(R*)-(4-chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl}-azetidin und 3-Acetoxy-1-[(R*)-(4- Chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin in 10 cm3 wasserfreiem Toluol gibt man 1,6 cm3 einer 1,5 M Lösung in Toluol von Diisobutylaluminiumhydrid. Nach 15 Minuten Rühren bei –30°C gibt man erneut 1,0 cm3 der gleichen Hydridlösung, wonach man das Gemisch auf 0°C zurückkehren läßt. Nach 30 Minuten Rühren wird das gerührte Gemisch mit 3 cm3 Wasser und 6 cm3 1 N Natriumhydroxid versetzt, wonach man mit 25 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 5 cm3 Wasser, 5 cm3 Sole gewaschen, hiernach über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 1,2 cm, Höhe 30 cm) unter einem Argondruck von 0,1 bar chromatographiert, wobei man mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (50/50 in Volumen) eluiert und 30 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 4 bis 12 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,42 g des Gemisches der zwei Diastereoisomeren (Formen A) 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin-3-ol und 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-methyl]-3-[(S)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Lacks.
  • Das Gemisch der zwei Diastereoisomeren (Formen A) 3-Acetoxy-l-{(R*)-(4-chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin und 3-Acetoxy-l-{(R*)-(4-chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-3-[(S)-(35,-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin kann erhalten werden, indem man wie in Beispiel 40 beschrieben arbeitet und ausgeht von 1,0 g (3,5-Difluorbenzyl)-methylsulfon, 30 cm3 Tetrahydrofuran, 3 cm3 einer 1,6 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan, von 1,45 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-on, Isomerenform A, und 0,43 cm3 Acetylchlorid. Man gewinnt 1,28 g des Gemisches der zwei Diastereoisomeren (Formen A) 3-Acetoxy-1-{(R*)-(4-chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin und 3-Acetoxy- 1-{(R*)-(4-chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin in Form eines beigen Schaums.
  • Das 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-on, Isomerenform A, kann erhalten werden, indem man wie in Beispiel 40 arbeitet und ausgeht von 0,55 cm3 Oxalylchlorid, 25 cm3 Methylenchlorid, 0,90 cm3 Dimethylsulfoxid, 1,75 g 1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-ol und 2,70 cm3 Triethylamin. Man gewinnt 1,45 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-on, Isomerenform A, in Form eines gelben Schaums.
  • Das 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-ol, Isomerenform A, kann erhalten werden, indem man nach der Arbeitsweise vorgeht, die beschrieben wird von Katritzky A. R. et al., in J. Heterocycl. Chem., (1994), 271 und ausgeht von 2,0 g (+)-4-[(R*)-Amino-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat, 30 cm3 Ethanol, 0,60 g Natriumhydrogencarbonat und 0,60 cm3 Epibromhydrin. Man gewinnt 1,76 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-ol, Isomerenform A, in Form eines pastösen Feststoffs.
  • Das (+)-4-[(R*)-Amino-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 9,2 g 4-[(RS)-Amino-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat in 10 cm3 Methanol gibt man 2,51 g D-(–)-Weinsäure. Die Lösung wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene cremefarbene Schaum wird in 50 cm3 Ethanol enthaltend 5% Wasser gelöst und die entstandene Lösung läßt man 20 Stunden bei 20°C kristallisieren. Die Kristalle werden filtriert, mit 5 Wasser enthaltendem Ethanol gewaschen, abgesaugt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet. Man gewinnt 3,4 g weiße Kristalle, die man als „Kristalle A" bezeichnet [und die man für die spätere Herstellung des zweiten Enantiomeren (–)-4-[(R*)-Amino-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat aufbewahrt]. Die Mutterlaugen werden zur Trockne eingeengt und man gewinnt einen weißen Schaum (8,1 g), der in 100 cm3 Ethylacetat gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 50 cm3 1 N Natrium hydroxid versetzt, gerührt, dekantiert. Die organische Phase wird mit 50 cm3 Wasser gewaschen, hiernach über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt einen gelben Feststoff, den man in 100 cm3 Methanol löst. Die erhaltene Lösung wird mit 1,85 g L-(+)-Weinsäure versetzt und die resultierende Lösung wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt einen cremefarbenen Schaum, den man nach Lösen in 27 cm3 4% Wasser enthaltendem Ethanol 20 Stunden bei 20°C kristallisieren läßt. Die Kristalle werden filtriert, mit 4% Wasser enthaltendem Ethanol gewaschen, abgesaugt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet. Man gewinnt 3,4 g Kristalle des L-(+)-Tartrats von (+)-4-((R*)-Amino-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat, die man in 60 cm3 5% Wasser enthaltendem Ethanol umkristallisiert. Nach Absaugen, hiernach Trocknen, gewinnt man 2,78 g weiße Kristalle, die man in 50 cm3 Ethylacetat löst. Die erhaltene Lösung wird mit 100 cm3 1 N Natriumhydroxid versetzt, gerührt, dekantiert. Die organische Phase wird mit 50 cm3 Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 2,1 g (+)-4-[(R*)-Amino-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das 4-[(RS)-Amino-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Suspension von 16,3 g 4-[(RS)-Phthalimido-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat in 200 cm3 Methanol gibt man 3,9 cm3 Hydrazinhydrat. Nach 5 Stunden Rühren bei Rückflusstemperatur, danach 20 Stunden bei 20°C, wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit einem Gemisch von 200 cm3 Wasser und 200 cm3 Ethylacetat aufgenommen. Nach 15 Minuten Rühren wird die erhaltene Suspension filtriert, das Filtrat in einem Dekantiergefäß dekantiert und die organische Phase wird mit 50 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 8,4 g 4-[(RS)-Amino-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat in Form eines blaßgelben Öls.
  • Das 4-[(RS)-Phthalimino-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat kann wie folgt erhalten werden: Zu einer Lösung von 11,6 g 4-[(RS)-Brom-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat in 70 cm3 Dimethylformamid gibt man 12,6 g Kaliumphthalimid. Nach 3 Stunden Rühren bei Rückflusstemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 20°C gekühlt, hiernach mit 300 cm3 Ethylacetat und 300 cm3 Wasser versetzt. Nach Rühren wird das Gemisch dekantiert, die wäßrige Phase wird mit 2 × 100 cm3 Ethylacetat re-extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 × 400 cm3 Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 16,3 g 4-[(RS)-Phthalimid-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat in Form eines pastösen gelben Feststoffs.
  • Das 4-[(RS)-Brom-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 17,4 g 4-[(RS)-(4-chlorphenyl)-(hydroxy)-methyl]-methylbenzoat in 200 cm3 Acetonitril gibt man 10,18 g N,N'-Carbonyldiimidazol und 54,3 cm3 Allylbromid. Nach 30 Minuten Rühren bei 20°C wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden zum Rückfluss gebracht, 20 Stunden bei 20°C gerührt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Das Gemisch wird nach Aufnehmen in Methylenchlorid über einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 7 cm, Höhe 30 cm) unter einem Argondruck von 0,5 bar und Elution mit Methylenchlorid chromatographiert, wobei man 500 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 3 bis 6 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 11,6 g 4-[(RS)-Brom-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat in Form eines Öls, das bei der folgenden Stufe verwendet wird.
  • Das 4-[(RS)-(4-Chlorphenyl)-(hydroxy)-methyl]-methylbenzoat kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Suspension von 2,75 g 4-(4-Chlorbenzoyl)-methylbenzoat in 200 cm3 Methanol bei 20°C gibt man langsam in kleinen Fraktionen (es kommt zu einer Erwärmung des Milieus bis auf 50°C) 1,21 g Natriumborhydrid. Nach 20 Stunden Rühren bei 20°C wird das Reaktionsgemisch auf ein reduziertes Volumen eingeengt, hiernach mit 150 cm3 Methylenchlorid versetzt, wobei man 100 cm3 0,5 N Chlorwasserstoffsäure einrührt. Nach Dekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat ge trocknet, unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 2,5 g 4-[(RS)-(4-Chlorphenyl)-(hydroxy)-methyl]-methylbenzoat in Form eines farblosen Öls, das langsam bei 20°C kristallisiert und das bei der folgenden Stufe verwendet wird.
  • Das 4-(4-Chlorbenzoyl)-methylbenzoat kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer auf –22°C gekühlten Lösung von 19,3 g Terephthalsäuremonomethylesterchlorid in 200 cm3 Tetrahydrofuran gibt man unter Argon 27,4 cm3 Tri-n-butylphosphin. Nach 20 Minuten Rühren bei –22°C gießt man unter Beibehaltung dieser Temperatur eine Lösung von 4-Chlorphenylmagnesiumbromid (hergestellt aus 19,15 g Brom-4-Chlorbenzol, 2,43 g Magnesium und einem Iodkristall in 100 cm3 Diethylether unter Rückfluss) zu. Nach 30 Minuten Rühren bei –22°C gibt man langsam 150 cm3 1 N Chlorwasserstoffsäure zu, läßt das Reaktionsgemisch auf 20°C zurückkehren, wonach man das Milieu mit 200 cm3 Diethylether verdünnt. Die erhaltene weiße Suspension wird filtriert, der Feststoff wird mit 2 × 50 cm3 Wasser, dann mit 2 × 50 cm3 Diethylether gewaschen. Man gewinnt nach Absaugen und anschließendem Trocknen unter vermindertem Druck (2,7 kPa) 16,2 g 4-(4-Chlorbenzoyl)-methylbenzoat in Form eines weißen Feststoffs. Fp. = 170°C.
  • Beispiel 88
  • Indem man wie in Beispiel 87 beschrieben arbeitet und von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methyl- sulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,025 g 3,3-Dimethylpiperidin ausgeht, wird das Rohprodukt an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 cm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, hiernach unter Elution mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab Verwendung dieses Gemisches sammelt. Die Fraktionen 3 bis 8 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,040 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5- difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm: 0,94 (s: 6H); 1,21 (mt: 2H); von 1,50 bis 1,65 (mt: 2H); 1,99 (s groß: 2H); 2,27 (mt: 2H); 2,81 (s: 3H); 3,36 (s: 2H); 3,85 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 und 2,5 Hz 1H); 6,98 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 89
  • Indem man wie in Beispiel 87 arbeitet und ausgeht von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Methylsulfonylmethylisomeres Form A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,025 g Thiomorpholin wird das Rohprodukt an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) chromatographiert, wobei man mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) eluiert und 2,5 cm3 Fraktionen ab Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 3 bis 8 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,038 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(thiomorpholin-4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): von 2,60 bis 2,75 (mt: 8H); 2,80 (s 3H); 3,44 (s: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 8,5 und 2,5 Hz: 1H); 6,97 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 90
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, ausgehend von 0,05 g del-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azitidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,025 g N-Cyclohexyl-N-ethylamin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 5 bis 8 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,022 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(N-ethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3 unter Zusatz einiger Tropfen CD3COOD d4, δ in ppm): von 1,15 bis 1,25 (mt: 2H); 1,29 (t, J = 7,5 Hz: 3H); von 1,45 bis 1,65 (mt: 4H); 1,88 (mt: 2H); 2,17 (mt: 2H); 2,81 (s: 3H); 3,05 (q, J = 7,5 Hz: 2H); 3,27 (mt: 1H); 3,95 (mt: 2H); 4,18 (s: 2H); 4,40 (mt: 2H); 4,66 (s: 1H); 6,82 (tt, J = 8,5 und 2,5 Hz: 1H); 7,00 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 4H); 7,41 (d, J = (Hz 2H); 7,53 (d, J = 8 Hz: 2H)].
  • Beispiel 91
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87, ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,032 g 4-(Ethoxycarbonyl)-piperazin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 2 bis 8 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,021 g 1-{{(R*)-(4-Chlorphenyl)-{4-[(4-ethoxycarbonylpiperazinyl)-methyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1,25 (t, J = 7 Hz: 3H); 2,36 (mt 4H); 2,80 (s: 3H); 3,44 (s: 2H); 3,46 (mt: 4H); 3,85 (mt: 2H); 4,13 (q, J = 7 Hz: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H), von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 92
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87, ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azitidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,023 g N-Cyclopropyl-N-propylamin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch 95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt Die Fraktionen 3 bis 9 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,026 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-N-cyclopropyl-N-propylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azitidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (400 MHz, CDCl3 unter Zusatz einiger Tropfen CD3COOD d4, δ in ppm): 0,34 (mt: 2H); 0,70 (mt: 2H); 0,91 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,08 (mt: 1H); 1,76 (mt: 2H); 2,82 (s: 3H); 2,92 (d, J = 7 Hz: 2H); 3,00 (mt: 2H); 3,90 (mt: 2H); 4,25 (s: 2h); 4,37 (mt 2H); 4,59 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,00 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,45 (mt 8H)].
  • Beispiel 93
  • Man arbeitet wie in Beispiel 97 beschrieben, rührt jedoch das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei 20°C, wobei man von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid, 5 mg Natriumiodid und 0,020 g Diisopropylamin ausgeht. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 2 bis 8 werden vereinigt, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,028 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4- (diisopropylaminomethyl)-phenyl]-methyl} -3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1,00 (mt: 12H); 2,80 (s: 3H); 3,44 (s: 2H); von 2,90 bis 3,10 (mt: 2H); 3,58 (mt: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,48 (s: 1H); 6,82 (tt, J = 8,5 und 2,5 Hz: 1H); 6,97 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 94
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,027 g Bis-(2-Methoxyethyl)-amin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 3 bis 10 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,014 g 1-{{(R*)-(4-Chlorphenyl)-{4-[bis-(2-methoxyethyl)-aminomethyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,70 t, groß, J = 5,5 Hz: 4H); 2,81 (s: 3H); 3,29 (s: 6H); 3,46 (t groß, J = 5,5 Hz: 4H); 3,65 (s groß 2H); 3,85 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 95
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,020 g Di-n-propylamin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06– 0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 3 bis 8 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,025 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(di-n-propylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,85 (t, J = 7,5 Hz: 6H); 1,45 (mt: 4H); 2,34 (t, J = 7,5 Hz: 4H); 2,80 (s: 3H); 3,48 (s: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 96
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,017 g Piperidin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) eluiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 5 bis 10 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,035 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-piperidin-l-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): von 1,35 bis 1,65 (mt: 6H); 2,35 (mt: 4H); 2,80 (s: 3H); 3,41 s groß : 2H); 3,84 (mt: 2H), 4,33 (mt: 2H, 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 97
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)- (methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,020 g N-Methylpiperazin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylen chlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 3 bis 9 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,025 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(4-methylpiperazin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,28 (sd: 3H); von 2,30 bis 2,60 (mt: 8H); 2,80 (s: 3H); 3,45 (s: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 98
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,018 g Morpholin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 3 bis 8 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,022 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(morpholin-4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,41 (t, J = 5 Hz: 4H); 2,80 (s: 3H); 3,43 (s: 2H); 3,69 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,85 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 99
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,020 cm3 D-Prolinol. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 3 bis 8 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,025 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-[(2R)-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6 unter Zusatz einiger Tropfen CD3COOD d4, δ in ppm): von 1,60 bis 2,15 (mt: 4H); von 2,90 bis 3,05 (mt: 1H); 2,98 (s: 3H); 3,13 (mt: 1H); 3,38 (mt: 1H); von 3,50 bis 3,60 (mt: 1H); 3,56 (d, J = 5 Hz: 2H); 3,90 (mt: 2H), 4,04 (d, J = 13,5 Hz: 2H); 4,21 (mt: 2H); 4,40 (d, J = 13,5 Hz 2H); 4,78 (s: 1H); 7,14 (mt: 2H); 7,27 (tt, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); von 7,30 bis 7,55 (mt: 8H)].
  • Beispiel 100
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,015 g Diethylamin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,060,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 4 bis 9 werden vereinigt, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,025 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4- (diethylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A; in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H 400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1,03 (t, J = 7 Hz: 6H); 2,50 (q, J = 7 Hz: 4H); 2,81 (s: 3H); 3,50 (s: 2H); 3,85 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 und 2,5 Hz 1H); 6,99 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 101
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,026 g N-(Hydroxyethyl)-piperazin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 3 bis 10 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,032 g 1-{{(R*)-(4-Chlorphenyl)-{4-[4-(hydroxyethyl)-piperazin-1-yl-methyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): von 2,40 bis 2,60 (mt: 8H); 2,54 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 2,80 (s: 3H); 3,44 (s: 2H); 3,60 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)}.
  • Beispiel 102
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, jedoch unter 4-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei 20°C unter ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,023 g 2(RS),6(RS)-Dimethylpiperidin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06– 0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm2 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 2 bis 9 werden vereinigt, hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,024 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(2(RS),6(RS)-dimethylpiperidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerengemisch Form A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (400 MHz, CDCl3 unter Zusatz einiger Tropfen CD3COOD d4, bei einer Temperatur von 353 K, δ in ppm): von 1,20 bis 1,45 (mt: 2H); 1,60 (d, J = 7 Hz: 6H); von 1,80 bis 2,10 (mt: 4H); 2,80 (s: 3H); 3,17 (mt: 2H); 3,90 (mt: 2H); 4,34 (d breit, J = 16 Hz: 1H); 4,40 (mt: 2H); 4,43 (d breit, J = 16 Hz: 1H); 4,62 (s: 1H); 6,82 (tt, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,50 (mt: 8H)].
  • Beispiel 103
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, jedoch unter 4-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei 20°C, und ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,024 g Piperazin-2-on. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) chromatographiert, wobei man mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 3 bis 8 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,022 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(piperazin-2-on-4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,62 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 2,80 (s: 3H); 3,11 (s: 2H); 3,34 (mt 2H); 3,51 (s: 2H); 3,85 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H}; 4,51 (s: 1H); 5,76 (mt: 1H); 6,84 (t breit, JHF = 9 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 104
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,020 g L-Prolinol. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 3 bis 8 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,028 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-{4-[(2S)-(hydroxymethyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-phenyl}-methyl} }-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): von 1,50 bis 2,00 (mt: 4H); 2,24 (mt: 1H); 2,71 (mt: 1H); 2,80 (s: 3H); 2,93 (mt: 1H); 3,28 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 3,45 (mt: 1H); 3,65 (d, J = 11 und 4 Hz: 1H); 3,84 (mt: 2H); 3,91 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 8,5 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H), von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 105
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,023 g (2S)-(Methoxymethyl)-pyrrolidin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 2 bis 6 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,037 g 1-{{(R*)-(4-Chlorphenyl)-{4-[(2S)-(methoxymethyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-phenyl}-methyl}}- 3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A; in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1,66 (mt: 2H); 1,90 (mt: 1H); 2,16 (mt: 1H); 2,68 (mt: 1H); 2,80 (s: 3H); 2,89 (mt: 1H); von 3,25 bis 3,45 (mt: 4H); 3,31 (s: 3H); 3,84 (mt: 2H); 4,04 (d, J = 13,5 Hz: 1H), 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 106
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,20 g 2(RS),5(RS)-Dimethylpyrrolidin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 3 bis 6 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,024 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(2(RS),5(RS)-dimethylpyrrolidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerengemisch Form A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (400 MHz, CDCl3 unter Zusatz einiger Tropfen CD3COOD d4, δ in ppm): 1,68 (d, J = 7 Hz: 6H); von 2,00 bis 2,15 (mt: 4H); 2,82 (s: 3H); 3,22 (mt: 2H); 3,92 (mt: 2H); 4,30 (s: 2H); 4,33 (mt: 1H); 4,45 (d, J = 16,5 und 3 Hz: 1H); 4,63 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 und 2,5 Hz: 1H); 7,00 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,55 (mt: 8H)].
  • Beispiel 107
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[(4-Chlormethyl)-phenyl]-4-(chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,023 g L- Prolinamid. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 2 bis 5 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,028 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-((2S)-carbamoylpyrrolidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): von 1,65 bis 1,85 (mt: 2H); 1,92 (mt: 1H); von 2,15 bis 2,35 (mt: 2H); 2,80 (s: 3H); 3,00 (mt: 1H); 3,16 (dd, J = 10 und 5,5 Hz 1H); 3,41 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 3,86 (mt: 2H); 3,89 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 4,33 (mt: 2H); 4,51 (s: 1H); 5,23 (mt: 1H); 6,84 (tt, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); 7,17 (mt 1H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 108
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, jedoch unter 4-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei 20°C, und ausgehend von 0,05 g 1-{(R*)-[4-Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,021 g Diethanolamin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 8 cm) unter Elution mit 80 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volunen) chromatographiert, wobei man 2,5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 2 bis 9 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,04 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(dihydroxyethylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,69 (t, J = 5,5 Hz: 4H); 2,80 (2: 3H); 3,61 (t, J = 5,5 Hz: 4H); 3,65 (s: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 9 und 2,5 Hz : 1H); 6,98 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 109
  • Zu einer Lösung von 0,24 g 1-{(R*)-[4-Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in 5 cm3 Methylenchlorid gibt man 0,055 g Imidazol. Nach 3-stündigem Rückfluss wird das Reaktionsgemisch mit 5 mg Natriumiodid versetzt. Nach 20-stündigem Rückfluss wird das Reaktionsgemisch auf 20°C abgekühlt, hiernach an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 1,0 cm, Höhe 20 cm) unter Elution mit 120 cm3 Methylenchlorid ohne Fraktionierung und dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (98/2 dann 96/4 in Volumen) chromatographiert, wobei man 4 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 12 bis 14 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,039 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(imidazol-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform A, in Form eines weißen Schaums.
  • Beispiel 110
  • Man arbeitet wie in Beispiel 87 beschrieben, ausgehend von 0,50 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, 5 mg Natriumiodid, 15 cm3 Methylenchlorid und 0,190 g Pyrrolidin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06– 0,200 mm, Durchmesser 1,5 cm, Höhe 20 cm) unter einem Argondruck von 0,1 bar und unter Elution mit Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 25 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 20 bis 40 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,28 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, in Form eines weißen Schaums. [α]20 365 nm = +26,8° +/– 0,8 (c = 0,5%; Dichlormethan). [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1,78 (mt: 4H); 2,50 (mt: 4H); 2,80 (s: 3H); 3,57 (s: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Das 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, kann hergestellt werden, indem man wie in Beispiel 87 beschrieben arbeitet, und ausgeht von 7,3 g des Gemisches der zwei Diastereoisomeren (Formen B) 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin-3-ol und 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin-3-ol, 8,2 g 4-Dimethylaminopyridin, 150 cm3 Methylenchlorid und 3,2 cm3 Methansulfonylchlorid. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 30 cm) unter einem Argondruck von 0,2 bar unter Elution mit Methylenchlorid chromatographiert, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 15 bis 20 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 2,50 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, in Form eines weißen Schaums.
  • Das Gemisch der zwei Diastereoisomeren 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin-3-ol und 1-{(R*)-[4-Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin-3-ol kann hergestellt werden, indem man wie in Beispiel 87 beschrieben arbeitet, und ausgeht von 11,0 g des Gemisches der zwei Diastereoisomeren 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin-3-ol und 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin-3-ol, 250 cm3 Methylenchlorid und 3,1 cm3 Thionylchlorid. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 30 cm) unter einem Argondruck von 0,2 bar unter Elution mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (70/30 in Volumen) chromatographiert, wobei man 50 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 9 bis 25 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 7,3 g des Gemisches der zwei Diastereoisomeren (Formen B) 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin-3-ol und 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorphenyl)-methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Schaums.
  • Das Gemisch der zwei Diastereoisomeren (Formen B) 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin-3-ol und 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin-3-ol kann hergestellt werden, indem man wie in Beispiel 87 arbeitet, und ausgeht von 18,0 g des Gemisches der zwei Diastereoisomeren (Formen B) 3-Acetoxy-l-{(R*)-(4-chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyk)-phenyl]-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin und 3-Acetoxy-{(R*)-(4-chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin, 150 cm3 wasserfreiem Toluol und 100 cm3 einer 20p%igen Lösung in Toluol von Diisobutylaluminiumhydrid. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 30 cm) unter einem Argondruck von 0,1 bar unter Elution mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (50/50 in Volumen) chromatographiert, wobei man 50 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 15 bis 30 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 11,0 g des Gemisches der zwei Diastereoisomeren (Formen B) 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin-3-ol und 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin-3-ol in Form eines weißen Schaums.
  • Das Gemisch der zwei Diastereoisomeren (Formen B) 3-Acetoxy-1-{(R*)-(4-chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin und 3-Acetoxy-l-{(R*)-(4-chlorphenyl)-[4-(metholxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)- methyl]-azetidin kann hergestellt werden, indem man wie in Beispiel 40 arbeitet, und ausgeht von 11,2 g (3,5-Difluorbenzyl)-methylsulfon, 350 cm3 Tetrahydrofuran, 34 cm3 einer 1,6 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan, 11,2 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-on, Isomerenform B, und 5,5 cm3 Acetylchlorid. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 4 cm, Höhe 40 cm) unter Elution mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (70/30 in Volumen) chromatographiert, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 10 bis 30 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 21 g eines cremefarbenen noch unreinen Schaums, den man an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 4 cm, Höhe 40 cm) unter Elution mit Methylenchlorid chromatographiert, wobei man 100 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 11 bis 30 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 20,0 g des Gemisches der zwei Diastereoisomeren (Formen B) 3-Acetoxy-1-{(R*)-(4-chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)]-azetidin und 3-Acetoxy-{(R*)-(4-chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-azetidin in Form eines weißen Schaums.
  • Das 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-on, Isomeres der Form B, kann hergestellt werden, indem man wie in Beispiel 40 beschrieben arbeitet, und ausgeht von 8,7 cm2 Oxalylchlorid, 350 cm3 Methylenchlorid und 14,2 cm3 Dimethylsulfoxid, 29,0 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-ol, Isomerenform B, und 43 cm3 Triethylamin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 4 cm, Höhe 40 cm) unter Elution mit Methylenchlorid chromatographiert, wobei man 250 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 7 bis 25 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 15,5 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-on, Isomerenform B, in Form eines orangefarbenen Öls.
  • Das 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-ol, Isomerenform B, kann nach der Arbeitsweise beschrieben von A. R. Katritzky et al., in J. Heterocycl. Chem., (1994), 271 hergestellt werden, ausgehend von 25,5 g (–)-4-[1-(R*)-Amino-1-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat, 250 cm3 Ethanol, 7,9 g Natriumhydrogencarbonat und 7,7 cm3 Epibromhydrin. Man gewinnt 29 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-ol, Isomerenform B, in Form eines gelben Öls.
  • Das (–)-4-[(R*)-Amino-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat kann hergestellt werden, indem man zwei aufeinanderfolgende Umkristallisationen der weißen Kristalle (3,4 g), bezeichnet als "Kristalle A" von Beispiel 87, in 68 cm3 Ethanol mit 5 % Wasser unter Rückfluss vornimmt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, abgesaugt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet. Man gewinnt 2,2 g D-(–)-Tartrat von (–)-4-[(R*)-Amino-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat in Form von weißen Kristallen, die man in 50 cm3 Ethylacetat löst. Die erhaltene Lösung wird mit 50 cm3 1 N Natriumhydroxid versetzt, gerührt und anschließend dekantiert. Die organische Phase wird mit 50 cm3 Wasser gewaschen und hiernach über Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 1,9 g (–)-4-[(R*)-Amino-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat in Form eines weißen Feststoffs. [α] 20°C, 365 nm = –58,1° +/– 1 (c = 0,5%).
  • Beispiel 111
  • Man arbeitet wie in Beispiel 110 beschrieben, wobei man jedoch das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei 20°C rührt, und ausgeht von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,030 cm3 N-Methylpiperazin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 5 cm) unter Elution mit 50 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 3 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 4 bis 10 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,025 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, in Form eines cremefarbenen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,28 (s: 3H); 2,44 (mt: 8H); 2,80 (s: 3H); 3,45 (s: 2H); 3,85 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 6,99 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 112
  • Man arbeitet wie in Beispiel 110 beschrieben, wobei man jedoch das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei 20°C rührt, und ausgeht von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,030 cm3 L-Prolinol. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 5 cm) unter Elution mit 50 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 3 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 2 bis 8 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,025 g 1-{{(R*)-(4-Chlorphenyl)-{4-[(2S)-(hydroxymthyl)-pyrrolidin-l-yl-methyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, in Form eines cremefarbenen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): von 1,80 bis 2,00 (mt: 4H); 2,24 (mt: 1H); 2,72 (mt: 1H); 2,80 (s: 3H); 2,94 (mt: 1H); 3,28 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 3,45 (mt: 1H); 3,65 (d, J = 10,5 und 3,5 Hz: 1H); 3,85 (mt: 2H); 3,92 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); von 7,15 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 113
  • Man arbeitet wie in Beispiel 110 beschrieben, jedoch rührt man das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei 20°C und geht aus von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,030 cm3 D-Prolinol. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 5 cm) unter Elution mit 50 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 3 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 2 bis 9 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Man gewinnt 0,029 g 1-{{(R*)-(4-Chlorphenyl)-{4-[(2R)-(hydroxymethyl)-pyrrolidin-1-ylmethyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-mthylen]-azetidin, Isomerenform B, in Form eines cremefarbenen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): von 1,50 bis 2,00 (mt: 4H); 2,24 (mt: 1H); 2,71 (mt: 1H); 2,81 (s: 3H); 2,93 (mt: 1H); 3,28 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 3,44 (t doppelt, J = 10,5 und 2,5 Hz 1H); 3,66 (dd, J = 10,5 und 3,5 Hz: 1H); 3,85 (mt: 2H); 3,92 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); von 7,15 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 114
  • Man arbeitet wie in Beispiel 110 beschrieben, wobei man jedoch das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei 20°C rührt, und ausgeht von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl].(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,030 cm3 Morpholin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 5 cm) unter Elution mit 50 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 3 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 2 bis 9 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,047 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(morpholin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomeren form B, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,40 (mt: 4H); 2,81 (s: 3H); 3,43 (s: 2H); 3,69 (mt: 4H); 3,84 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 und 2,5 Hz: 1H); 6,99 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 115
  • Man arbeitet wie in Beispiel 110 beschrieben, wobei man jedoch das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei 20°C rührt, und ausgeht von 0,05 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, 1,0 cm3 Methylenchlorid und 0,030 cm3 Thiomorpholin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 8 mm, Höhe 5 cm) unter Elution mit 50 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 3 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Reaktionen 2 bis 9 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,047 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(thiomorpholin-4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): von 2,60 bis 2,75 (mt: 8H); 2,81 (s: 3H); 3,44 (s: 2H); 3,85 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s; 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); von 7,15 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Beispiel 116
  • Man arbeitet wie in Beispiel 110 beschrieben, wobei man jedoch das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei 20°C rührt, und ausgeht von 0,200 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, 5,0 cm3 Methylenchlorid und 0,120 g Piperazin-2-on. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 1,0 cm, Höhe 10 cm) chromatographiert, wobei man mit 50 cm3 Methylenchlorid, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, und 5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 3 bis 13 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,090 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(piperazin-2-on-4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, in Form eines weißen Pulvers.
  • Beispiel 117
  • Man arbeitet wie in Beispiel 110 beschrieben, ausgehend von 0,200 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, 5,0 cm3 Methylenchlorid und 0,120 g 3,3-Dimethylpiperidin. Das Rohprodukt wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 1,0 cm, Höhe 10 cm) unter Elution mit 50 cm3 Methylenchlorid, danach mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (95/5 in Volumen) chromatographiert, wobei man 5 cm3 Fraktionen ab der Verwendung dieses Elutionsgemisches sammelt. Die Fraktionen 4 bis 11 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,120 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(3,3-dimthylpiperidinylmethyl)-phenyl]-methyl} -3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, in Form eines weißen Pulvers.
  • Beispiel 118
  • Man arbeitet wie in Beispiel 110, wobei man 72 Stunden bei 20°C rührt, und ausgeht von 0,200 g 1-{(R*)-[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, 5,0 cm3 Methylenchlorid und 0,080 g Imidazol. Das Reaktionsgemisch wird direkt an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,06–0,200 mm, Durchmesser 1,0 cm, Höhe 10 cm) unter Elution mit 100 cm3 Methylenchlorid ohne Fraktionierung, dann mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (98/2 dann 96/4 in Volumen) chromatographiert, wobei man 5 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 5 bis 12 werden vereinigt und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 0,035 g 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(imidazol-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, Isomerenform B, in Form eines weißen Pulvers. [α]20 D = –6,7° (c = 0,5%, Dichlormethan).
  • Beispiel 119
  • Zu einer Suspension von 6,12 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on und 5,15 g 5-(Methylsulfonylmethyl)-thiophen-2-methylcarboxylat in 200 cm3 Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre, abgekühlt auf –70°C, gibt man 2,47 g Kalium-tert-butylat. Das Gemisch wird 1 Stunde 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa –70°C gerührt und dann mit 1,7 cm3 Methansulfonylchlorid in Lösung in 8 cm3 Ethylether versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei einer Temperatur um –70°C läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur zurückkehren, versetzt dann mit 80 cm3 destilliertem Wasser. Das Gemisch wird am Rotationsverdampfer bis auf ein Drittel seines anfänglichen Volumens eingeengt und hiernach mit 500 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit 80 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,02–0,04 mm, Durchmesser 7,5 cm, Höhe 35 cm) unter Elution unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (70/30 in Volumen) chromatographiert, wobei man 40 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 19 bis 29 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 1,6 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(2-methoxycarbonylthien-5-yl)-methylen]-azetidin in Form eines cremefarbenen Schaums. [NMR-Spektrum, 1H (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,91 (s: 3H); 3,88 (s: 3H); 4,08 (mt: 2H); 4,37 (mt: 2H); 4,53 (s: 1H); von 7,25 bis 7,45 (mt: 9H); 7,71 (d, J = 3,5 Hz: 1H)].
  • Die Fraktionen 34 bis 48 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 2,6 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3- hydroxy-3-[(methylsulfonyl)-(2-methoxycarbonylthien-5-yl)-methyl]-azetidin-(RS) in Form eines cremefarbenen Pulvers. [NMR-Spektrum, 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 2,87 (s: 3H); 2,89 (d, J = 8 Hz: 1H); 2,96 (d, J = 8 Hz: 1H); 3,21 (d, J = 8 Hz: 1H); 3,76 (d, J = 8 Hz: 1H); 3,82 (s: 3H); 4,55 (s: 1H); 4,86 (s: 1H); von 7,35 bis 7,45 (mt: 9H); 7,73 (d, J = 4 Hz: 1H)].
  • Das 5-(Methylsulfonylmethyl)-thiophen-2-methylcarboxylat kann wie folgt erhalten werden: Zu einer Lösung von 16 g 5-Brommethyl-thiophen-2-methylcarboxylat in 150 cm3 Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtempratur 6,94 g Natriummethansulfinat. Die Suspension wird 2 Stunden 30 Minuten am Rückfluss gerührt und dann mit 50 cm3 Ethanol versetzt und erneut 3 Stunden am Rückfluss gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand wird mit 150 cm3 destilliertem Wasser versetzt, hiernach zweimal mit 300 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit 100 cm3 destilliertem Wasser und 2 × 50 cm3 einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 14 g 5-(Methylsulfonylmethyl)-thiophen-2-methylcarboxylat in Form eines gelben Feststoffs, der bei 133°C schmilzt. [NMR-Spektrum, 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, bei einer Temperatur von 373 K, δ in ppm): 3,05 (sd: 3H); 4,22 (mt: 2H); 4,40 (mt: 2H); 4,98 (s breit: 1H); 7,30 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,39 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,50 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,66 (d, J = 3,5 Hz: 1H)].
  • Das 5-Brommethyl-thiophen-2-methylcarboxylat kann hergestellt werden gemäß M. L. Curtin, S. K. Davidsen, H. R. Heyman, R. B. Garland, G. S. Sheppard, J. Med. Chem., 1998, 41(1), 74–95.
  • Beispiel 120
  • Zu einer Lösung von 163,5 mg 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(2-hydroxycarbonylthien-5-yl)-methylen]-azetidin-hydrochlorid in 3 cm3 Methylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur 47 μl N,N'-Diisopropylcarbodiimid, 3,66 mg 4- Dimethylaminopyridin und 60 μl Isobutylamin. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,04–0,06 mm) unter Elution mit einem Methylenchlorid/Ethylacetat-Gemisch (90/10 in Volumen) chromatographiert. Man gewinnt so 60 mg 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(2-isobutylaminocarbonylthien-5-yl)-(methylsulfonyl)-methylen}-azetidin in Form eines farblosen Lacks. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,97 (d, J = 7 Hz 6H); 1,88 (mt: 1H); 2,90 (s: 3H); 3,25 (t, J = 7 Hz: 2H); 4,08 (mt: 2H); 4,36 (mt: 2H); 4,52 (s: 1H); 4,56 (t breit, J = 7 Hz: 1H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 10H)].
  • Das 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-methylsulfonyl)-(2-hydroxycarbonylthien-5-yl)-methylen]-azetidinhydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 14 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(2-methoxycarbonylthien-5-yl)-methylen]-azetidin in 250 cm3 Essigsäure gibt man bei Raumtemperatur 250 cm3 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure. Das Gemisch wird 38 Stunden bei 50°C gerührt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit 250 cm3 Toluol versetzt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Nach Behandlung des Rückstands in 400 cm3 Ethylether gewinnt man 14,2 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(2-hydroxycarbonylthien-5-yl)-methylen]-azetidinhydrochlorid in Form eines beigen Pulvers.
  • Beispiel 121
  • Zu einer Lösung von 0,92 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on und 0,75 g [(3-Methoxycarbonylphenyl)-methyl]-methylsulfon in 30 cm3 Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre, abgekühlt auf –70°C, gibt man 0,37 g Kalium-tert-butylat und rührt 2 Stunden bei –70°C. Man versetzt hierauf mit 10 cm3 einer 0,1 N Chlorwasserstoffsäurelösung und läßt das Gemisch auf Raumtemperatur zurückkehren. Nach Zugabe von 50 cm3 Ethylacetat wird das Reaktionsgemisch dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,20–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 50 cm) unter Elution bei einem Stickstoffdruck von 0,8 bar mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (70/30 in Volumen) chromatographiert, wobei man 120 cm3 Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 11 bis 18 werden vereinigt und hiernach unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 10 cm3 Isopropylether und 30 cm3 Pentan kristallisiert. Man gewinnt so 0,30 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-methoxycarbonylphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-azetidin-3-ol in Form eines weißen Feststoffs. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,73 (s: 3H); 3,05 (AB, J = 9 Hz: 2H); 3,27 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,63 (s: 1H); 3,79 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,95 (s: 3H); 4,32 (s: 1H); 4,59 (s: 1H); von 7,15 bis 7,35 (mt: 8H); 7,51 (t, J = 8 Hz: 1H); 7,94 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 8,10 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 8,32 (s breit: 1H)].
  • Beispiel 122
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 und ausgehend von 0,66 g Methyl-(pyridin-4-yl-methyl)-sulfon und 1,18 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on gewinnt man nach Reinigen an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,20–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 50 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (70/30 in Volumen) als Elutionsmittel und unter Sammeln von 120 cm3 Fraktionen 0,20 g eines weißen Feststoffs. Dieser wird mit 20 cm3 Diisopropylether aufgenommen. Nach Filtrieren, Absaugen und Trocknen gewinnt man 0,16 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(pyridin-4-yl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,76 (s: 3H); 3,03 (AB, J = 9 Hz 2H); 3,27 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,53 (s: 1H); 3,83 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,32 (s: 1H); 4,51 (s 1H); von 7,20 bis 7,30 (mt: 8H); 7,63 (d, J = 6 Hz: 2H); 8,68 (d, J = 6 Hz: 2H)].
  • Das Methyl-(pyridin-4-yl-methyl)-sulfon kann nach der Literaturstelle 7P-43002711 hergestellt werden.
  • Beispiel 123
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ausgehend von 0,47 g Methyl-(pyridin-3-yl-methyl)-sulfon und 0,83 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on gewinnt man nach Reinigung an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,20–0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 50 cm) unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (70/30 in Volumen) als Elutionsmittel, wobei man 120 cm3 Fraktionen sammelt, 0,50 g eines weißen Feststoffs. Dieser wird mit 30 cm3 Diisopropylether aufgenommen. Nach Filtrieren, Absaugen und Trocknen gewinnt man 0,40 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(pyridin-3-yl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol. [NMR-Spektrum 1H (300 MHz, δ in ppm): 2,77 (s: 3H); 3,03 (AB, J = 9 Hz: 2H); 3,28 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,66 (s: 1H); 3,83 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,33 (s: 1H); 4,55 (s: 1H); von 7,20 bis 7,30 (mt: 8H); 7,37 (dd, J = 8 und 5 Hz: 1H); 8,16 (dt, J = 8 und 2 Hz: 1H); 8,68 (dd, J = 5 und 1,5 Hz: 1H); 8,83 (d, J = 2 Hz: 1H)].
  • Das Methyl-(pyridin-3-yl-methyl)-sulfon kann entsprechend der Literaturstelle JP-43002711 hergestellt werden.
  • Beispiel 124
  • Zu einer Lösung von 150 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert an TFP-Harz (165 μM) in 3 cm3 Methylenchlorid und vorgerührt während 90 Minuten bei einer Temperatur um 20°C, gibt man bei der gleichen Temperatur 0,0388 cm3 N-(3-Aminopropyl)-morpholin. Die Suspension wird bei einer Temperatur von etwa 20°C 22 Stunden gerührt und danach über einer Fritte filtriert. Der feste Rückstand wird mit 2 × 1,5 cm3 Methylenchlorid gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 60 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-benzamid in Form eines blaßgelben Schaums.
  • Das 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-benzamid kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 300 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure in 10 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid (über Calciumchlorid) und 5 cm3 Dimethylformamid gibt man unter inerter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20°C nacheinander 0,083 cm3 N-(3-Aminopropyl)-morpholin, 110 mg 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 5 mg 4-Dimethylaminopyridin. Die erhaltene Lösung wird bei einer Temperatur von etwa 20°C während etwa 22 Stunden gerührt und hiernach bei einer Temperatur von etwa 40°C unter vermindertem Druck (0,27 kPa) zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wird mit 25 cm3 Methylenchlorid aufgenommen, zweimal mit 20 cm3 einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Dekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 400 mg eines gelben Öls, das man durch Chromatographie unter Stickstoffdruck (0,8 bar) über 60 cm3 Siliziumdioxid (0,040–0,063 mm), die in einer Säule von 2,2 cm Durchmesser enthalten sind, reinigt, wobei man mit einem Methanol/Methylenchlorid-Gemisch (2/98 in Volumen) eluiert. Die Fraktionen, die nur das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (0,27 kPa) bei 40°C während 2 Stunden zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 130 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-benzamid in Form eines weißen kristallinen Pulvers. [NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,68 (mt: 2H); von 2,24 bis 2,40 (mt: 6H); 2,97 (s 3H); von 3,20 bis 3,35 (mt: 2H); 3,57 )t, J = 4,5 Hz: 4H); 3,81 (mt: 2H); 4,22 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz: 4H); von 7,50 bis 7,60 (mt: 2H); 7,83 (s breit: 1H); 7,86 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 8,53 (t, J = 5,5 Hz: 1H)].
  • Beispiel 125
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 150 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (165 μM), und 0,033 cm3 N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin. Man gewinnt so 52 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}- methansulfonylmethyl)-N-(3-dimethylaminopropyl)-benzamid in Form eines weißen Pulvers. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 6 in ppm): 1,65 (mt: 2H); 2,18 (s: 6H); von 2,20 bis 2,35 (mt: 2H); 2,98 (s: 3H); von 3,25 bis 3,45 (mt: 2H); 3,82 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,80 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz: 4H); von 7,50 bis 7,60 (mt: 2H); 7,83 (s breit, 1H); 7,86 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 8,57 (t, J = 5,5 Hz: 1H)].
  • Beispiel 126
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 150 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (165 μM), und 0,0333 cm3 1-(Aminoethyl)-pyrrolidin. Man gewinnt so 39 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzamid in Form eines blaßgelben Pulvers. [NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6 unter Zusatz einiger Tropfen CD3COOD d4, δ in ppm): von 1,80 bis 2,00 (mt: 4H); 2,97 (s: 3H); 3,20 (mt: 6H); 3,57 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 3,80 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,77 (s: 1H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,45 (d, J = 8,5 Hz: 4H); von 7,50 bis 7,65 (mt: 2H); 7,87 (s breit: 1H); 7,90 (d breit, J = 7,5 Hz: 1H)].
  • Beispiel 127
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 150 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (165 μM), und 0,033 cm3 1-(Dimethylamino)-2-propylamin. Man gewinnt so 49 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(2-dimethylamino-1-methylethyl)-benzamid in Form eines weißen Pulvers. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,13 (d, J = 6,5 Hz: 3H); von 2,10 bis 2,25 (mt: 1H); 2,15 (s: 6H); 2,38 (dd, J = 13 und 8 Hz: 1H); 2,98 (s: 3H); 3,80 (mt: 2H); 4,14 (mt: 1H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); von 7,45 bis 7,60 (mt: 2H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,83 (s breit: 1H); 7,87 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 8,16 (d breit, J = 8 Hz; 1H)].
  • Beispiel 128
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 150 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (165 μM), und 0,026 cm3 Piperidin. Man gewinnt so 56 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-piperidin-1-yl-benzamid in Form eines weißen Pulvers. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,45 bis 1,70 (mt: 6H); von 2,90 bis 3,05 (mt: 2H); 2,98 (s: 3H); 3,19 (mf: 1H); 3,57 (mf: 1H); 3,85 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,80 (s: 1H); von 7,30 bis 7,55 (mt: 12H)].
  • Beispiel 129
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 150 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (165 μM), und 0,0265 cm3 Isobutylamin. Man gewinnt so 46 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-isobutyl-benzamid in Form eines weißen Pulvers. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,89 (d, J = 7 Hz: 6H); 1,85 (mt: 1H); 2,98 (s: 3H); 3,09 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 3,82 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8,5 Hzu: 4H); von 7,50 bis 7,60 (mt: 2H); 7,84 (s breit: 1H); 7,88 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 8,51 (t, J = 6 Hz: 1H)].
  • Beispiel 130
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 150 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (165 μM), und 0,0316 cm3 N-(3-Aminopropyl)-imidazol. Man gewinnt so 54 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid in Form eines gelben Schaums. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,97 (mt: 2H); 2,98 (s: 3H); 3,25 (mt: 2H); 3,81 (mt: 2H); 4,02 (t, J = 7 Hz: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s 1H); von 6,85 bis 6,95 (mt: 2H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz: 4H); von 7,50 bis 7,60 (mt: 2H); 7,84 (s breit: 1H); 7,88 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 8,56 (t, J = 5,5 Hz 1H)].
  • Beispiel 131
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 150 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (165 μM), und 0,030 cm3 N,N-(Dimethyl)-ethylendiamin. Man gewinnt so 53 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-82-dimethylaminoethyl)-benzamid in Form eines ockerfarbenen Schaums. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 2,18 (2s: 6H); von 2,35 bis 2,45 (mt: 2H); 2,98 (s: 3H); von 3,25 bis 3,50 (mt: 2H); 3,81 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H); von 7,45 bis 7,60 (mt: 2H); 7,83 (s breit: 1H); 7,86 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 8,43 (t, J = 6,5 Hz: 1H)].
  • Beispiel 132
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 150 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (165 μM), und 0,0141 cm3 Methylhydrazin. Man gewinnt so 42 mg N'-Methylhydrazid der 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure in Form eines blaßgelben Schaums. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 2,96 (s: 3H); 3,18 (s breit: 3H); 3,83 (mt: 2H); 4,22 (mt: 2H); 4,80 (s breit: 2H); von 7,35 bis 7,65 (mt: 12H)].
  • Beispiel 133
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 150 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (165 μM), und 0,0345 cm3 N-(2-Aminoethyl)-morpholin. Man gewinnt so 62 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzamid in Form eines ockerfarbenen Schaums. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 2,30 bis 2,45 (mt: 4H); 2,46 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 2,98 (s: 3H); 3,38 (mt: 2H); von 3,50 bis 3,65 (mt: 4H); 3,82 (mt: 2H); 4,24 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz: 4H); von 7,50 bis 7,60 (mt: 2H); 7,83 (s breit: 1H); 7,85 (dd, J = 8 und 2 Hz: 1H); 8,45 (t, J = 6,5 Hz: 1H)].
  • Beispiel 134
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 150 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (165 μM), und 0,0396 cm3 2-(Aminoethyl)-N-ethylpyrrolidin. Man gewinnt so 58 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-benzamid in Form eines ockerfarbenen Schaums.
  • Das 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-benzamid kann auch unter den Bedingungen von Beispiel 126 hergestellt werden, ausgehend von 700 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (770 μM), 0,324 cm3 Triethylamin und 0,25 cm3 2-(Aminomethyl)-N-ethylpyrrolidin. Man gewinnt so 370 mg eines Feststoffs, den man durch Chromatographie unter Stickstoffdruck (0,7 bar) über 100 cm3 Siliziumdioxid (0,040–0,063 mm), die in einer Säule mit 2,5 cm3 Durchmesser enthalten sind, reinigt, wobei man mit einem Methanol/Methylenchlorid-Gemisch (15/85 in Volumen) eluiert. Die Fraktionen, die lediglich das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (0,27 kPa) 2 Stunden bei 40°C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 160 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-benzamid in Form eines Maßgelben Pulvers. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,04 (t, J = 7 Hz: 3H); von 1,50 bis 1,70 (mt: 3H); 1,78 (mt: 1H); 2,14 (mt: 1H); 2,28 (mt: 1H); 2,59 (mt: 1H); 2,83 (mt: 1H); 2,98 (s: 3H); von 3,00 bis 31,5 (mt: 2H); von 3,30 bis 3,45 (mt: 1H); 3,82 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz: 4H); von 7,50 bis 7,60 (mt: 2H); 7,86 (s breit: 1H); 7,85 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 8,41 (t, J = 6 Hz: 1H)).
  • Beispiel 135
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 110 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (121 μM), und 0,023 cm3 Neopentylamin. Man gewinnt so 69 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(2,2-dimethylpropyl)-benzamid in Form eines blaßgelben Pulvers. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,90 (s: 9H); 2,98 (s: 3H); 3,11 (d, J = 6,5 Hz: 2H); 3,82 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz 4H); von 7,45 bis 7,60 (mt: 2H); 7,83 (s: breit: 1H); 7,86 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 8,37 (t, J = 6,5 Hz: 1H)].
  • Beispiel 136
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 110 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-liden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (121 μM), und 0,025 cm3 Aminomethylcyclohexan. Man gewinnt so 44 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-cyclohexylmethyl-benzamid in Form eines blaßgelben Pulvers mit den folgenden Merkmalen. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,92 (mt: 2H); 1,17 (mt: 4H); von 1,45 bis 1,80 (mt: 5H); 2,97 (s: 3H); 3,10 (d, J = 6Hz : 2H); 3,80 (mt: 2H); 5,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz 4H); von 7,45 bis 7,60 (mt: 2H); 7,83 (s breit: 1H); 7,86 (d breit, J = 8Hz: 1H); 8,47 (t, J = 6 Hz: 1H)].
  • Beispiel 137
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 110 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (121 μM), 0,026 cm3 Triethylamin und 21 mg Aminomethylcyclopropanhydrochlorid. Man gewinnt so 68 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-cyclopropylmethyl-benzamid in Form eines gelben Schaums. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,24 (mt: 2H); 0.44 (mt: 2H); 1,03 (mt: 1H); 2,98 (s: 3H); 3,15 (t, J = 6Hz: 2H); 3,82 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz: 4H); von 7,50 bis 7,60 (mt: 2H); 7,86 (s breit: 1H); 7,89 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 8,64 (t, J = 6 Hz: 1H)].
  • Beispiel 138
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 110 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden} -methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (121 μM), und 0,023 cm3 2-Methylbutylamin. Man gewinnt so 49 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(2-methylbutyl)-benzamid. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 0,80 bis 0,95 (mt: 6H); von 1,05 bis 1,20 (mt: 1H); 1,41 (mt: 1H); 1,64 (mt: 1H); 2,98 (s : 3H); 3,06 (mt: 1H); 3,19 (mt: 1H); 3,81 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H); von 7,35 bis 7,60 (mt: 2H); 7,84 (s breit: 1H); 7,87 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 8,49 (t, J = 5,5 Hz: 1H)].
  • Beispiel 139
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 110 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (121 μM), und 0,028 cm3 2-Methylphenethylamin. Man gewinnt so 42 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(2-phenylpropyl)-benzamid in Form einer gelben Paste. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,24 (d, J = 7 Hz: 3H); 2,97 (s: 3H); 3,07 (mt: 1H); von 3,20 bis 3,50 (mt: 2H); 3,80 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,80 (s: 1H); von 7,10 bis 7,40 (mt: 5H); 7,38 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,47 (d, J = 8 Hz: 4H); von 7,50 bis 7,60 (mt: 2H); 7,77 (s breit : 1H); 7,79 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 8,55 (t, J = 6 Hz: 1H)].
  • Beispiel 140
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 110 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (121 μM), und 0,20 cm3 Tetrahydrofurfurylmethylamin. Man gewinnt so 42 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-benzamid in Form einer gelben Paste. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,58 (mt: 1H); von 1,75 bis 2,00 (mt: 3H); 2,98 (s: 3H); von 3,20 bis 3,40 (mt: 2H); 3,63 (mt: 1H); 3,77 (mt: 1H); 3,82 (mt: 2H); 3,98 (mt: 1H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz : 4H); von 7,50 bis 7,60 (mt : 2H); 7,84 (s breit : 1H); 7,88 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 8,60 (t, J = 6 Hz: 1H)].
  • Beispiel 141
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 110 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl}-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (121 μM), und 39 mg 2,2-Diphenylethylamin. Man gewinnt so 39 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)- N-(2,2-diphenylethyl)-benzamid in Form einer gelben Paste. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 2,95 (s: 3H); 3,77 (mt: 2H); 3,90 (dd, J = 8 und 6,5 Hz 2H); 4,22 (mt: 2H); 4,42 (t, J = 8 Hz: 1H); 4,79 (s: 1H); von 7,10 bis 7,40 (mt: 10H); 7,38 (d, J = 8,5 Hz: 4H); von 7,45 bis 7,60 (mt: 2H); 7,48 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,70 (mt: 2H); 8,56 (t, J = 6,5 Hz: 1H)].
  • Beispiel 142
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 110 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden} -methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (121 μM), und 19 mg 2-Ethylbutylamin. Man gewinnt so 47 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylemthyl)-N-(2-ethylbutyl)-benzamid in Form eines blaßgelben Pulvers. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,86 (t, J = 7 Hz: 6H); von 1,20 bis 1,40 (mt: 4H); 1,50 (mt: 1H); 2,98 (s: 3H); 3,19 (t, J = 6 Hz: 2H); 3,82 (mt: 2H); 4,24 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz: 4H); von 7,45 bis 7,60 (mt: 2H); 7,83 (s breit: 1H); 7,86 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 8,42 (t, J = 6 Hz: 1H)].
  • Beispiel 143
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 124 ausgehend von 110 mg 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz (121 μM), 0,026 cm3 Triethylamin und 39 mg Hydrochlorid des Methylesters der 4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure. Man gewinnt so 47 mg des Methylesters der 4-{[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoylamino]-methyl}-cyclohexancarbonsäure in Form einer blaßgelben Paste. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 0,90 bis 1,05 (mt: 2H); von 1,20 bis 1,40 (mt: 2H); 1,52 (mt: 1H); von 1,70 bis 2,00 (mt: 4H); 2,27 (mt: 1H); 2,98 (s: 3H); 3,12 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 3,60 (s: 3H); 3,80 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H); von 7,45 bis 7,60 (mt: 2H); 7,83 (s breit: 1H); 7,87 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 8,50 (t, J = 6 Hz: 1H)].
  • Die 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz, kann unter den folgenden Bedingungen erhalten werden: Zu einer Suspension von 1,07 g TFP-Harz (freie Phenolfunktion, 1,1 mMol/g entsprechend 1,17 mM) in 15 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid, 10 Minuten vorgerührt bei einer Temperatur von etwa 20°C, gibt man bei der gleichen Temperatur 1,18 g 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-benzoesäure. Nach 10 Minuten Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C gibt man 14 mg 4-Dimethylaminopyridin zu und nach 10 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur 0,185 cm3 1,3-Diisopropylcarbodiimid. Nach 23 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C wird die Suspension filtriert, das Harz mit 45 cm3 Dimethylformamid, 45 cm3 Tetrahydrofuran, 45 cm3 Methylenchlorid gewaschen und dann unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man gewinnt so 1,5 g 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmehtyl)-benzoesäure, aktiviert über TFP-Harz, in Form eines blaßgelben Harzes.
  • Das TFP-Harz (nachstehende Struktur) kann wie folgt hergestellt werden:
    Figure 01860001
  • Zu einer Suspension von 2 g handelsüblichem Aminomethylpolystyrolharz (0,39 mMol/g; 0,78 mMol) in 15 cm3 Dimethylformamid, 5 Minuten vorgerührt bei einer Temperatur von etwa 20°C, gibt man nacheinander 492 mg Diisopropylcarbodiimid, 819,3 mg 2,3,5,6-Tetrafluor-4-hydroybenzoesäure und 50 mg 4-Dimethylaminopyridin. Nach etwa 20 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C wird die Suspension filtriert und das Harz mit 3 × 20 cm3 Dimethylformamid, 3 × 20 cm3 Tetrahydrofuran und 3 × 20 cm3 Methylenchlorid gespült. Das erhaltene Harz wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40°C getrocknet. Das erhaltene Harz wird hiernach bei einer Temperatur von etwa 20°C während etwa 20 Stunden in Sus pension in einem Piperidin/Dimethylformamid-Gemisch (10/90 in Volumen) gerührt. Die Suspension wird filtriert und das Harz wird mit 3 × 20 cm3 Dimethylformamid, 3 × 20 cm3 Tetrahydrofuran und 3 × 20 cm3 Methylenchlorid gespült. Das erhaltene Harz wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40°C getrocknet und in diesem Zustand verwendet.
  • Beispiel 144
  • Eine Lösung von 76 mg tert-Butylester der (2-{4-[3-({1-[Bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-2-oxo-ethyl)-carbamidsäure in 2,5 cm3 Ameisensäure wird 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 45°C gerührt. Das Reaktionsmilieu wird unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30°C zur Trockne eingeengt, mit 10 cm3 Ethylacetat aufgenommen und mit 10 cm3 einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Nach Dekantieren wird die organische Phase mit 10 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtrtert und unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 51 mg 2-Amino-1-{4-[3-({1-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethanon in Form eines beigen Lacks. [NMR-Spektrum 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): von 1,95 bis 2,25 (mf ausgebreitet 2H); 2,77 (s: 3H); von 3,10 bis 3,30 (mt: 4H); von 3,50 bis 3,60 (mt: 2H); 3,56 (s breit 2H); von 3,75 bis 3,90 (mt: 4H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 6,91 (dd, J = 8 und 2 Hz : 1H); 7,01 (mt : 1H); von 7,20 bis 7,40 (mt : 9H)].
  • Beispiel 145
  • Zu 108,5 mg 1-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin gibt man nacheinander bei einer Temperatur von etwa 20°C 1,02 g trägergestütztes EDCI (5 mM), 44 mg N-Boc-Glycin, dann 10 cm3 Methylenchlorid. Nach 20 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C wird das Reaktionsgemisch über einer Glasfritte filtriert. Das Harz wird mit 3 × 5 cm3 Methylenchlorid gespült. Die vereinigten Filtrate werden mit 20 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, über einer Glasfritte filtriert und unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 143 mg tert-Butylester der (2-{4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-2-oxoethyl)-carbamidsäure in Form eines cremefarbenen Lacks. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,40 (s: 9H); 2,93 (s: 3H); von 3,05 bis 3,20 (mt: 4H); 3,57 (mt: 4H); 3,80 (mt: 2H); 3,84 (d, J = 6 Hz: 2H); 4,19 (mt: 2H); 4,78 (s: 1H); 6,79 (t, J = 6 Hz: 1H); 6,82 (d, J = 8 Hz 1H); 6,93 (s breit: 1H); 6,99 (dd, J = 8 und 2,5 Hz: 1H); 7,27 (t, J = 8 Hz: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H)].
  • Das trägergestützte Reagens EDCI ist im Handel erhältlich und kann auch nach folgender Literaturstelle hergestellt werden: M. Desai, L. Stramiello, Tetrahydron Letters, 34, 48, 7685–7688 (1993).
  • Beispiel 146
  • Zu einer Lösung von 81 mg tert-Butylester der (2-{4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-2-oxoethyl)-N-methylcarbamidsäure in 2,5 cm3 Ameisensäure wird 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 45°C gerührt. Das Reaktionsmilieu wird unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von 30°C zur Trockne eingeengt, mit 10 cm3 Ethylacetat aufgenommen, mit 10 cm3 einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Nach Dekantieren wird die organische Phase mit 10 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 58 mg 1-{4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-2-methylaminoethanon in Form eines beigefarbenen Lacks. [NMR-Spektrum 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): von 1,95 bis 2,15 (mf ausgebreitet: 1H); 2,51 (s breit: 3H); 2,77 (s: 3H); von 3,10 bis 3,30 (mt: 4H); 3,49 (s breit: 2H); 3,58 (mt: 2H); von 3,75 bis 3,90 (mt: 4H); 4,33 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,83 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 6,90 (dd, J = 8 und 2 Hz: 1H); 7,00 (mt: 1H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 9H)].
  • Beispiel 147
  • Zu 108,5 mg 1-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin gibt man nacheinander bei einer Temperatur von etwa 20°C 1,02 g trägergestütztes EDCI (5 mM), 47,3 mg N-Boc-Sarcosin und hiernach 10 cm3 Methylenchlorid. Nach 20 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C wird das Reaktionsgemisch über einer Glasfritte filtriert. Das Harz wird mit 3 × 5 cm3 Methylenchlorid gespült. Die vereinigten Filtrate werden mit 20 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, über einer Glasfritte filtriert und unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 143 mg tert-Butylester der (2-{4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden} -methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-l-yl}-2-oxoethyl)-N-methylcarbamidsäure in Form eines cremefarbenen Lacks. Wir beobachten ein Gemisch von Rotameren bei Raumtemperatur. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,31 und 1,41 (2s: 9H insgesamt); 2,78 und 2,81 (2s: 3H insgesamt); 3,92 (2s: 3H); von 3,10 bis 3,25 (mf: 4H); von 3,45 bis 3,65 (mt: 4H); 3,80 (mt: 2H); 4,06 und 4,09 (2s: 2H insgesamt); 4,19 (mt: 2H); 4,78 (s: 1H); 6,83 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 6,93 (s breit : 1H); 7,00 (dd, J = 8 und 2,5 Hz : 1H); 7,27 (t, J = 8 Hz : 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H)].
  • Beispiel 148
  • Zu 54,25 mg 1-[3-({1-[Bis-(4-chlorpheny)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin gibt man nacheinander bei einer Temperatur von etwa 20°C 2 cm3 Methylenchlorid, dann 11 mg Methylisothiocyanat. Nach 6 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C gibt man zu dem Reaktionsgemisch 0,05 cm3 Wasser. Nach 15 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wird das Reaktionsgemisch über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 61 mg N-Methylamid der 4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-1-carbothiosäure in Form eines beigen Lacks. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,77 (s: 3H); 3,20 (d, J = 5 Hz: 3H); 3,32 (t, J = 5,5 Hz: 4H); 3,81 (mt: 2H); 4,00 (t, J = 5,5 Hz : 4H); 4,33 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 5,63 (q breit, J = 5 Hz: 1H); 6,80 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,85 (dd, J = 8 und 2,5 Hz: 1H); 6,94 (s breit: 1H); von 7,20 bis 7,30 (mt: 5H); 7,32 (d, J = 8 Hz: 4H)].
  • Beispiel 149
  • Zu 54,25 mg 1-[3-({1-(Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin gibt man nacheinander bei einer Temperatur von etwa 20°C 2 cm3 Methylenchlorid, dann 11,5 mg Methylisocyanat. Nach 4 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C gibt man zu dem Reaktionsgemisch 0,05 cm3 Wasser. Nach 15 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wird das Reaktionsmilieu über Magnesiumsulfat getrocknet, über Papier filtriert und unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 66 mg N-Methylamid der 4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure in Form eines beigen Lacks. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, CDCl3, in ppm): 2,75 (s: 3H); 2,85 (d, J = 5 Hz: 3H); 3,19 (t breit, J = 5,5 Hz: 4H); 3,52 (t breit, J = 5,5 Hz : 4H); 3,80 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,45 (q breit, J = 5 Hz: 1H); 4,49 (s : 1H); 6,81 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,89 (dd, J = 8 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (s breit: 1H); von 7,20 bis 7,30 (mt: 5H); 7,32 (d, J = 8 Hz: 4H)].
  • Beispiel 150
  • Zu 54,25 mg 1-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin gibt man nacheinander bei einer Temperatur von etwa 20°C 2 cm3 Pyridin, dann 10,4 mg Methylchlorformiat. Nach 6 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C wird das Reaktionsmilieu unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30°C zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rück stand wird mit 5 cm3 Ethylacetat und 5 cm3 Wasser aufgenommen. Nach Dekantieren wird die organische Phase mit 2 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 62 mg Methylester der 4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure in Form eines beigen Lacks. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,75 (s: 3H); 3,15 (t breit, J = 5,5 Hz: 4H); 3,62 (mt: 4H); 3,74 (s 3H); 3,80 (mt: 2H); 4,32 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,81 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,90 (dd, J = 8 und 2,5 Hz: 1H); 6,99 (s breit: 1H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 9H)].
  • Beispiel 151
  • Zu einer Lösung von 54,25 mg 1-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin in 2 cm3 1,2-Dichlorethan gibt man nacheinander bei einer Temperatur von etwa 20°C 32 mg Natriumacetoxyborhydrid, dann 22 mg Isobutyraldehyd. Nach 4 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C gibt man zu dem Reaktionsmilieu 3 cm3 Methylenchlorid und 2 cm3 einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Nach Dekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (1 kPa9 bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne eingeengt. Man erhält so 63 mg 1-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-4-isobutylpiperazin in Form eines beigen Lacks. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,92 (d, J = 7 Hz: 6H); 1,82 (mt: 1H); 2,14 (d, J = 8 Hz: 2H); 2,54 (t, J = 5,5 Hz: 4H); 2,75 (s: 3H); 3,18 (t, J = 5,5 Hz: 4H); 3,81 (mt: 2H); 4,32 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,78 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,89 (dd, J = 8 und 2,5 Hz: 1H); 6,97 (s breit: 1H); von 7,15 bis 7,30 (mt: 5H); 7,32 (d, J = 8 Hz: 4H)].
  • Beispiel 152
  • Zu einer Lösung von 54 mg 1-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin in 2 cm3 1,2-Dichlorethan gibt man nachei nander bei einer Temperatur von etwa 20°C 32 mg Natriumacetoxyborhydrid, dann 13 mg Adetaldehyd. Nach 21 Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C gibt man zu dem Reaktionsmilieu 2 cm3 einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Nach Dekantieren wird die wäßrige Phase mit 2 cm3 Methylenchlorid zurück-extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20°C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 60 mg eines festen Rückstands, der mit 2 cm3 Methanol und 0,5 cm3 Methylenchlorid aufgenommen wird. Die erhaltene Lösung wird über eine Siliziumdioxidpatrone (500 mg der SCX-Phase) gegeben. Die Patrone wird mit 5 cm3 Methanol gewaschen, hiernach wird das erwartete Produkt mit 5 cm3 ammoniakalischem Methanol (2 N), dann mit 5 cm3 weiterem Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30°C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 42 mg 1-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-4-ethylpiperazin in Form eines farblosen Lacks. [NMR-Spektrum 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1,14 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 2,48 (q, J = 7,5 Hz: 2H); 2,60 (t breit, J = 5 Hz: 4H); 2,77 (s: 3H); 3,22 (t breit, J = 5 Hz: 4H); 3,82 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,79 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 6,91 (dd, J = 8 und 2 Hz: 1H); 6,98 (mt: 1H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 9H)].
  • Beispiel 153
  • Zu 54 mg 1-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin gibt man nacheinander bei einer Temperatur von etwa 20°C 2 cm3 Pyridin, dann 11,5 mg Essigsäureanhydrid. Nach 23 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C wird das Reaktionsmilieu unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von 30°C zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 5 cm3 Ethylacetat und 2 cm3 Wasser aufgenommen. Nach Dekantieren wird die organische Phase mit 2 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 52 mg 4-Acetyl-1-[3-({1-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin in Form eines beigen Schaums. [NMR-Spektrum 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,16 (s: 3H); 2,77 (s: 3H); von 3,10 bis 3,25 (mt: 4H); 3,63 (t breit, J = 5,5 Hz: 2H); 3,78 (t breit, J = 5,5 Hz: 2H); 3,82 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 6,92 (dd, J = 8 und 2 Hz: 1H); 7,02 (mt: 1H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 9H)].
  • Beispiel 154
  • Zu 54 mg 1-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin gibt man nacheinander bei einer Temperatur von etwa 20°C 511 mg trägergestütztes EDCI (2,5 mM), 11,5 mg N,N-Dimethylglycin und hiernach 5 cm3 Methylenchlorid. Nach 24 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C gibt man 35 mg N,N-Dimethylglycin zu. Nach 96 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C wird das Reaktionsgemisch über einer Glasfritte filtriert. Das Harz wird dreimal mit 2,5 cm3 Methylenchlorid gespült. Die vereinigten Filtrate werden mit 10 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20°C zur Trockne eingeengt. Man erhält so 53 mg 1-{4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-2-dimethylaminoethanon in Form eines beigen Schaums. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 2,20 (s: 6H); 2,94 (s: 3H); 3,12 (s: 2H); 3,16 (mt: 4H); 3,58 (mt: 2H); 3,68 (mt: 2H); 3,80 (mt: 2H); 4,19 (mt: 2H); 4,78 (s: 1H); 6,81 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 6,93 (s breit: 1H); 6,99 (dd, J = 8 und 2,5 Hz: 1H); 7,26 (t, J = 8 Hz: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H)].
  • Beispiel 155
  • Eine Lösung von 320 mg tert-Butylester der 4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-l-carbonsäure in 5 cm3 Ameisensäure wird 5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C, dann 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 45°C gerührt. Das Reaktionsmilieu wird unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30°C zur Trockne eingeengt, mit 20 cm3 Ethylacetat aufgenommen und mit 10 cm3 einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Nach Dekantieren wird die organische Phase dreimal mit 10 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Abscheiden in Lösung in einem Minimum Methylenchlorid über Silicagel, das auf einer Platte aufgetragen ist, (Gel von 0,5 mm Dicke, 5 Platten von 20 × 20 cm, Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol (80/20 in Volumen)) gereinigt. Die dem gewünschten adsorbierten Produkt entsprechende Zone, die mit Hilfe von UV lokalisiert wird, wird abgekratzt und das gesammelte Siliziumdioxid wird über einer Glasfritte mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (75/25 in Volumen) gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30°C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 180 mg 1-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin in Form eines weißen Pulvers. [NMR-Spektrum 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,77 (s: 3H); 3,05 (mt: 4H); 3,16 (mt: 4H); 3,81 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,79 (d breit, J = 8 Hz: 1H); 6,90 (dd, 7 = 8 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 1H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 9H)].
  • Der tert-Butylester der 4-[3-({2-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure kann wie folgt hergestellt werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4, ausgehend von 1,32 g tert-Butylester der 4-[3-({2-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-hydroxyazetidin-3-yl}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure, 0,232 cm3 Methansulfonylchlorid und 0,733 g 4-Dimethylaminopyridin wird der erhaltene Rückstand durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (Granulometrie 0,063–0,200 mm, Durchmesser 2 cm, Höhe 25 cm) unter Atmosphärendruck mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (99,5/0,5 in Volumen) als Elutionsmittel gereinigt, wobei man 15 cm3 Fraktionen sammelt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30°C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 0,86 g tert-Butylester der 4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1,50 (s: 9H); 2,77 (s: 3H); 3,14 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,57 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,81 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,81 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,90 (dd, J = 8 und 2,5 Hz: 1H); 6,99 (s breit: 1H); von 7,20 bis 7,30 (mt: 5H); 7,32 (d, J = 8 Hz: 4H)].
  • Der tert-Butylester der 4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-hydroxyazetidin-3-yl}-methansulfonylmethyl)-phenyl}-piperazin-1-carbonsäure kann wie folgt hergestellt werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, ausgehend von 0,886 g tert-Butylester der 4-(3-Methansulfonylmethylphenyl)-piperazin-1-carbonsäure, 0,765 g 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-on und 1,72 cm3 einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan, gewinnt man 1,37 g tert-Butylester der 4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-hydroxyazetidin-3-yl}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure in Form eines beigen Pulvers.
  • Der tert-Butylester der 4-(3-Methansulfonylmethylphenyl)-piperazin-1-carbonsäure kann wie folgt hergestellt werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 10, ausgehend von 1,55 g tert-Butylester der 4-(3-Chlormethylphenyl)-piperazin-1-carbonsäure und 0,766 g Natriummethansulfinat, gewinnt man 0,9 g tert-Butylester der 4-(3-Methansulfonylmethylphenyl)-piperazin-1-carbonsäure in Form eines beigen Pulvers.
  • Der tert-Butylester der 4-(3-Chlormethylphenyl)-piperazin-1-carbonsäure kann wie folgt hergestellt werden: Durch Umsetzung von 16,4 g tert-Butylester der 4-(3-Hydroxymethylphenyl)-piperazin-1-carbonsäure in 150 cm3 Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 20°C mit 29 cm3 Diisopropylethylamin und 8,7 cm3 Methansulfonylchlorid, gewinnt man nach Reinigung an einer Chromatographiesäule (Silicagel 0,063– 0,200 mm, Durchmesser 6 cm, Höhe 45 cm, Fraktionen von 100 cm3) unter Elution mit Methylenchlorid, 15 g tert-Butylester der 4-(3-Chlormethylphenyl)-piperazin-1-carbonsäure in Form eines beigen Pulvers.
  • Der tert-Butylester der 4-(3-Hydroxymethylphenyl)-piperazin-1-carbonsäure kann wie folgt hergestellt werden: Durch Umsetzung von 15,8 g eines Gemisches von tert- Butylester der 4-(3-Ethoxycarbonylphenyl)-piperazin-1-carbonsäure und 4-(3-n.Butyloxycarbonylphenyl)-piperazin-1-carbonsäure in Lösung in 500 cm3 wasserfreiem THF bei einer Temperatur von etwa –10°C und 102 cm3 Diisobutylaluminiumhydrid in Lösung in Toluol (20 Gew.-%), gewinnt man 12,8 g tert-Butylester der 4-(3-Hydroxymethylphenyl)-piperazin-1-carbonsäure in Form eines beigen Öls.
  • Das Gemisch der tert-Butylester der 4-(3-Ethoxycarbonylphenyl)-piperazin-1carbonsäure und 4-(3-n.Butyloxycarbonylphenyl)-piperazin-1-carbonsäure kann hergestellt werden nach der in dem Patent WO 9726250 beschriebenen Methode.
  • Beispiel 156
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 38 (Methode 2), ausgehend von 0,3 g 3-Acetoxy-1-[bis-(4-methoxycarbonylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin und 105 mg Lithiumhydroxidmonohydrat in 10 cm3 Acetonitril bei einer Temperatur von etwa 70 °C, gewinnt man 0,24 g 1-[Bis-(4-methoxycarbonylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in Form eines orangefarbenen Schaums. [NMR-Spektrum 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,81 (s: 3H); von 3,85 bis 3,95 (mt: 2H); 3,89 (s: 6H); 4,37) mt: 2H); 4,67 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 6,99 (mt: 2H); 7,50 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,97 (d, J = 8 Hz: 4H)].
  • Beispiel 157
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 40, ausgehend von 4,45 g (3,5-Difluorbenzyl)-methylsulfon, 6,36 g 1-[Bis-(4-methoxycarbonylphenyl)-methyl]-azetidin-3-on, 2,18 cm3 Acetylchlorid und 17 cm3 einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan, gewinnt man 10,8 g 3-Acetoxy-1-[Bis-(4-methoxycarbonylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-]-azetidin in Form eines blaßgelben Schaums. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 2,03 (s: 3H); 2,96 (s: 3H); von 3,25 bis 3,40 (mt: 2H); 3,52 (d breit, J = 8 Hz); von 3,75 bis 3,90 (mt: 1H); 3,82 (s: 3H); 3,83 (s: 3H); 4,72 (s: 1H); 5,36 (s: 1H); 7,27 (d, J = 8 Hz: 2H); von 7,35 bis 7,45 (mt: 2H); 7,43 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,54 (tt, J = 9,5 und 2,5 Hz: 1H); 7,81 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,88 (d, J = 8 Hz: 2H)].
  • Das 1-[Bis-(4-methoxycarbonylphenyl)-methyl]-azetidin-3-on kann hergestellt werden wie das 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-on (Beispiel 110), ausgehend von 1-[Bis-(4-methoxycarbonylphenyl)-methyl]-azetidin-3-ol.
  • Das 1-[Bis-(4-methoxycarbonylphenyl)-methyl]-azetidin-3-ol kann auf die gleiche Weise hergestellt werden wie das 1-{(R*)-(4-Chlorphenyl)-[4-(methoxycarbonyl)-phenyl]-methyl}-azetidin-3-ol (Beispiel 110), ausgehend von Bis-(4-methoxycarbonylphenyl)-methylamin.
  • Das Bis-(4-methoxycarbonylphenyl)-methylamin kann auf die gleiche Weise hergestellt werden wie das 4-[(RS)-Amino-(4-chlorphenyl)-methyl]-methylbenzoat (Beispiel 87), ausgehend von 4,4'-Dimethoxycarbonyl-benzophenon.
  • Beispiel 158
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 110, ausgehend von 40 mg (RS)-1-{(4-(chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl]-methylsulfonylmethylen]-azetidin, 0,25 cm3 Methylenchlorid und 0,0196 cm3 Morpholin, gewinnt man 35,8 mg (RS)-4-[4-((4-chlorphenyl)-{3-[(3,5-difluorphenyl)-methansulfonylmethylen]-azetidin-1-yl}-methyl)-benzyl]-morpholin in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 2,41 (mt: 4H); 2,80 (s: 3H); 3,42 (s: 2H); 3,69 (t, J = 4,5 Hz: 4H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 8H)].
  • Das (RS)-1-{[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)-methylsulfonylmethylen]-azetidin kann wie folgt hergestellt werden: Nach der Arbeitsweise von Beispiel 87, ausgehend von 415 mg (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, 5 cm3 Methylenchlorid, 0,19 cm3 Methansulfonylchlorid und 0,53 cm3 Diisopropylethylamin, gewinnt man 421,2 mg (RS)-1-{[4-(Chlormethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl)-methylsulfonylmethylen]-azetidin in Form eines cremefarbenen Schaums.
  • Beispiel 159
  • Zu einer Lösung von 33 mg 1-Benzhydryl-3-{[3-(4-brombutoxy)-phenyl]-methansulfonylmethylen]-azetidin in 2 cm3 wasserfreiem Acetonitril gibt man nacheinander bei einer Temperatur von etwa 20°C unter inerter Argonatmosphäre 25 mg Kaliumcarbonat und anschließend 0,016 cm3 Morpholin. Nach 17 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C wird das Reaktionsmilieu mit 10 cm3 Ethylacetat und 4 cm3 Wasser verdünnt. Die abgetrennte organische Phase wird mit 4 cm3 einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, über einer Glasfritte filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C zw Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Aufbringen in Lösung in einem Minimum von Methylenchlorid über Siliziumdioxidgel, das auf einer Platte aufgetragen ist (0,5 mm Geldicke, 2 Platten von 20 × 20 cm, Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol (92,5/7,5 in Volumen)) chromatographisch gereinigt. Die dem adsorbierten gewünschten Produkt entsprechende Zone, die durch UV lokalisiert wird, wird abgekratzt und das gesammelte Siliziumdioxid wird über einer Glasfritte mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (80/20 in Volumen) gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 25,2 mg 4-(4-{3-[(1-benzhydrylazetidin-3-yliden)-methansulfonylmethyl]-phenoxy}-butyl)-morpholin in Form eines blaßgelben Schaums. [NMR-Spektrum 1H (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1,66 (mt: 2H); 1,81 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 2,46 (mt: 4H); 2,77 (s: 3H); 3,72 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,84 (mt: 2H); 3,96 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 4,36 (mt: 2H); 4,53 (s: 1H); 6,87 (dd, J = 8 und 2 Hz: 1H); 6,93 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,96 (d, J = 2 Hz: 1H); von 7,10 bis 7,35 (mt: 7H); 7,42 (d, J = 8Hz: 4H)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-{[3-(4-brombutoxy)-phenyl]-methansulfonylmethylen}-azetidin kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 500 mg 1-Benzhydryl-3-[(3-hydroxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin in 10 cm3 Methylethylketon gibt man nacheinander bei einer Temperatur von etwa 20°C unter inerter Argonatmosphäre 0,586 cm3 1,4-Dibrombutan und 255 mg Kaliumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Argonatmosphäre und unter Rückfluss des Lösungsmittels während 7 Stunden gebracht, wonach man bei einer Temperatur von etwa 20°C noch 4 Tage beläßt. Das Reaktionsgemisch wird über einer mit Celite bestückten Glasfritte filtriert. Der feste Rückstand wird mit Ethylacetat gespült und hiernach wird das Filtrat unter vermindertem Druck (10 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne eingeengt. Das erhaltene braune Öl wird durch Chromatographie unter Atmosphärendruck über 40 g Siliziumdioxid (0,063–0,200 mm), die in einer Säule von 3 cm Durchmesser enthalten sind, unter Elution mit einem Methanol/Methylenchlorid-Gemisch (0,5/99,5 in Volumen) gereinigt. Die Fraktionen (10 cm3), die lediglich das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (0,27 kPa) bei 40°C während 2 Stunden zur Trockne eingeengt. Man erhält so 408,4 mg 1-Benzhydryl-3-{[3-(4-brombutoxy)-phenyl]-methansulfonylmethylen}-azetidin in Form eines braunen Schaums.
  • Beispiel 160
  • Zu einer Lösung von 45 mg 1-Benzhydryl-3-{[3-(4-brompropyloxy)-phenyl]-methansulfonylmethylen}-azetidin in 3,5 cm3 wasserfreiem Acetonitril gibt man nacheinander bei einer Temperatur von etwa 20°C unter inerter Argonatmosphäre 0,110 cm3 Morpholin und dann 35 mg Kaliumcarbonat. Nach 20 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C wird das Reaktionsmilieu mit 40 cm3 Ethylacetat und 10 cm3 Wasser verdünnt. Die abgetrennte organische Phase wird mit 10 cm3 Wasser, dann 2 × 10 cm3 einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, über einer Glasfritte filtriert und hiernach unter vermindertem Druck (9 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne eingeengt. Der erhaltene gelbe Lack wird durch Abscheiden in Lösung in einem Minimum an Methylenchlorid über Siliziumdioxidgel, das auf einer Platte aufgetragen ist (0,5 mm Gelhöhe, 2 Platten von 20 × 20 cm, Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol (97,5/2,5 in Volumen)) chromatographisch gereinigt. Die dem adsorbierten gewünschten Produkt entsprechende Zone, die mit Hilfe von LTV-Strahlung lokalisiert wird, wird abgekratzt und das gesammelte Siliziumdioxid wird über einer Glasfritte mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (85/15 in Volumen) gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 33 mg 4-(4-{3-[(1-benzhydrylazetidin-3-yliden)-methansulfonylmethyl]-phenoxy}-propyl)-morpholin in Form eines weißen Schaums. [NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,87 (mt: 2H); 2,37 (mt: 4H); 2,42 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 2,94 (s: 3H); 3,58 (mt: 4H); 3,80 (mt: 2H); 4,02 (t, J = 7 Hz: 2H); 4,20 (mt: 2H); 4,74 (s: 1H); 6,97 (mt: 3H); 7,22 (t, J = 7,5 Hz: 2H); von 7,25 bis 7,40 (mt: 1H); 7,32 (t, J = 7,5 Hz: 4H); 7,48 (d, J = 7,5 Hz: 4H)].
  • Das 1-Benzhydryl-3-{[3-(4-brompropyloxy)-phenyl]-methansulfonylmethylen}-azetidin kann wie folgt erhalten werden: Zu einer Lösung von 500 mg 1-Benzhydryl-3-[(3-hydroxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen}-azetidin in 10 cm3 Methylethylketon gibt man nacheinander bei einer Temperatur von etwa 20 °C unter inerter Argonatmosphäre 0,5 cm3 1,3-Dibrompropan und 255 mg Kaliumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden lang auf Rückfluss des Lösungsmittels unter inerter Argonatmosphäre gebracht, wonach man bei einer Temperatur von etwa 20°C während etwa 4 Tagen beläßt. Das Reaktionsgemisch wird über einer Glasfritte, die mit Celite bestückt ist, filtriert. Der feste Rückstand wird mit Ethylacetat gespült und hiernach wird das Filtrat unter vermindertem Druck (10 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne eingeengt. Das erhaltene braune Ö1 wird durch Chromatographie unter Atmosphärendruck über 40 g Siliziumdioxid (0,063–0,200 mm), die in einer Säule von 3 cm Durchmesser enthalten sind, unter Elution mit einem Methanol/Methylenchlorid-Gemisch (0,5/99,5 in Volumen) gereinigt. Die Fraktionen (10 cm3), die lediglich das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (0,27 kPa) während 2 Stunden bei 40 °C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 511,1 mg 1-Benzhydryl-3-{[3-(4-brompropyloxy)-phenyl]-methansulfonylmethylen}-azetidin in Form eines braunen Schaums.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) oder einem Isomeren oder einem Salz einer derartigen Verbindung in reiner Form oder in Form einer Zusammensetzung, innerhalb derer sie assoziiert ist mit einem beliebigen anderen pharmazeutisch verträglichen Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral, parenteral, rektal oder topisch verabreicht werden.
  • Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Cachets) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff einem oder mehreren inerten Verdünnungsmittel(n) wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliziumdioxid unter einem Stickstoffstrom beigemischt worden. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel umfassen, zum Beispiel ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talk, ein farbgebendes Mittel, ein Umhüllungsmittel (Dragees) oder einen Lack.
  • Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch verträgliche Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glycerin, pflanzliche Öle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, zum Beispiel benetzende, süßende, verdickende, Geschmack verleihende oder stabilisierende Produkte.
  • Sterile Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel als Vehikel kann man Wasser, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, zum Beispiel Eth yloleat, oder verträgliche andere organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonisierende Mittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel und Stabilisatoren. Die Sterilisierung kann auf vielfältige Weise erfolgen, zum Beispiel durch aseptisch machende Filtration, indem man der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden können.
  • Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff Exzipienten enthalten, wie Kakaobutter, semisynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole.
  • Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können zum Beispiel Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mittel für die Mund- und Rachenbehandlung, Nasentropfen oder Aerosole sein.
  • In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen insbesondere nützlich bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Psychosen, einschließlich der Schizophrenie, von Angstzuständen, Depression, Epilepsie, Neurodegenerierung, cerebrale und spinocerebrale Störungen, cognitive Störungen, Schädeltrauma, panische Attacken, periphere Neuropathien, Glaucome, Migräne, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Chorea, Raynaud-Syndrom, Zittern, compulso-obsessive Störungen, senile Demens, thymische Störungen, Tourette-Syndrom, tardive Dyskinesie, bipolare Störungen, Krebs, durch Arzneimittel herbeigeführte Bewegungsstörungen, Dystonien, endotoxämischer Schock, hemorrhagischer Schock, Hypotension, Schlaflosigkeit, Immunerkrankungen, Plättchensklerose, Erbrechen, Asthma, Appetitstörungen (Bulimie, Anoxerie), Fettleibigkeit, Gedächtnisstörungen, Störungen des intestinalen Transits, bei der Entwöhnung von chronischen Behandlungen und Mißbrauch von Alkohol oder Medikamenten (beispielsweise Opioide, Barbitursäurepräparate, Cannabis, Kokain, Amphetamin, Phencyclid, Hallucinogene, Benzodiazepine), als Analgetika oder Potenzierungsmittel für die analgetische Aktivität von narkotischen und nichtnarkotischen Arzneimitteln, als antibakterielle, antivirale und antiparasitäre Mittel.
  • Die Dosen hängen von der gewünschten Wirkung, der Behandlungsdauer und dem gewählten Verabreichungsweg ab. Sie betragen im allgemeinen zwischen 5 mg und 1000 mg je Tag bei oraler Verabreichung an einen Erwachsenen mit Einheitsdosen von 1 mg bis 250 mg aktivem Wirkstoff.
  • Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und sämtlichen weiteren Faktoren, die für den zu behandelnden Patienten typisch sind, bestimmt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Zusammensetzungen.
  • BEISPIEL A
  • Man stellt nach üblicher Technik die Kapseln mit einer Dosis von 50 mg Wirkstoff der folgenden Zusammensetzung her:
    Verbindung der Formel (I) 50 mg
    Cellulose 18 mg
    Lactose 55 mg
    Kolloidales Siliziumdioxid 1 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 10 mg
    Talk 10 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
  • BEISPIEL B
  • Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit einer Dosis von 50 mg Wirkstoff der folgenden Zusammensetzung her:
    Verbindung der Formel (I) 50 mg
    Lactose 104 mg
    Cellulose 40 mg
    Polyvidon 10 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 22 mg
    Talk 10 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Kolloidales Siliziumdioxid 2 mg
    Gemisch von Hydroxymethylcellulose, Glyzerin, Titanoxid (72/3,5/24,5) q. s. p. für eine umhüllte Tablette mit einem Endgewicht von 245 mg
  • BEISPIEL C
  • Man stellt eine injizierbare Lösung enthalten 10 mg Wirkstoff der folgenden Zusammensetzung her:
    Verbindung der Formel (I) 10 mg
    Benzoesäure 80 mg
    Benzylalkohol 0,06 ml
    Natriumbenzoat 80 mg
    95%iges Ethanol 0,4 ml
    Natriumhydroxid 24 mg
    Propylenglykol 1,6 ml
    Wasser, q. s. p. 4 ml

Claims (35)

  1. Verbindungen der Formel
    Figure 02050001
    worin R eine Kette
    Figure 02050002
    wiedergibt, R1 einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, R2 entweder einen aromatischen Rest, ausgewählt unter Phenyl, Naphthyl oder Indenyl, wobei diese aromatischen Reste unsubstituiert sind oder substituiert durch ein oder mehrere von Halogen, Alkyl, Alkoxy, -CO-alk, Hydroxy, -COOR5, Formyl, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfanyl, Trifluormethoxy, Nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, - N(alk)COOR8, Cyano, -CONHR9, -CO-NR16R17, Alkylsulfanyl, Hydroxyalkyl, -O-alk-NR12R1 3 oder Alkylthioalkyl, oder einen heteroaromatischen Rest, ausgewählt unter den Ringen Benzofuryl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, 2,3-Dihydrobenzofuryl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, Indolinyl, Indolyl, Isochromanyl, Isochinolyl, Pyridyl, Chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, Thiazolyl, Thienyl, wobei diese heteroaromatischen Reste unsubstituiert oder substituiert sein können durch ein Halogen, Alkyl, Alkoxy, -COOR5, Trifluormethyl, Trtfluormethylsulfanyl, Trtfluormethoxy, Nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, Cyano, -CONHR9, Alkylsulfanyl, Hydroxyalkyl oder Alkylthioalkyl, bedeutet, R3und R4 identisch oder voneinander verschieden entweder einen aromatischen Rest, ausgewählt unter Phenyl, Naphthyl oder Indenyl, wobei diese aromatischen Reste unsubstituiert oder substituiert sein können durch ein oder mehrere von Halogen, Alkyl, Alkoxy, Formyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -CO-alk, Cyano, -COOR5, -CONR10R11, -CO-NH-NR6R7, Alkylsulfanyl, Hydroxyalkyl, -alk-NR6R7, oder Alkylthioalkyl; oder einen heteroaromatischen Rest, ausgewählt unter den Ringen Benzofuryl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, 2,3-Dihydrobenzofuryl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, Furyl, Isochromanyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, Thiazolyl, Thienyl, wobei diese heteroaromatischen Reste unsubstituiert oder substituiert sein können durch ein Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, -COOR5, -CO-NH-NR6R7, -CONR10R11, -alk-NR6R7, Alkylsulfanyl, Hydroxyalkyl oder Alkylthioalkyl, bedeuten, R5 ein Alkyl- oder ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, R6 und R7 identisch oder voneinander verschieden ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, -COOalk, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, -alk-O-alk, Hydroxyalkyl bedeuten oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, und gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Reste Alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15, Oxo, Hydroxyalkyl, -alk-O-alk, -CO-NH2, R8 einen Alkylrest bedeutet, R9 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest oder Alkyl substituiert durch Dialkylamino, Phenyl, Cycloalkyl (gegebenenfalls durch -COOalk substituiert) oder einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, gegebenenfalls enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylrest(e) bedeutet, R10 und R11 identisch oder voneinander verschieden ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten oder R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält und gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert ist, R12 und R13, identisch oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Cycloalkyl bedeuten oder R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthaltend und gegebenenfalls substituiert durch einen Rest Alkyl, - COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15 oder einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern und ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthaltend, bilden, R14 und R15, identisch oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder -COOalk bedeuten, R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthaltend, bilden, R' ein Wasserstoffatom oder einen Rest -CO-alk bedeutet, alk einen Alkyl- oder Alkylenrest bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Alkyl- oder Alkylenreste und -teile und die Alkoxyreste und -teile in gerader oder verzweigter Kette vorliegen und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, deren optische Isomere und deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure.
  2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern bilden, bei dem es sich um einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Imidazolyl-, Thiomorpholinyl- oder Furylring handelt, wobei diese Ringe gegebenenfalls substituiert sind durch einen Rest Alkyl, Hydroxyalkyl, -alk-O-alk, -CONH2, -COalk, -COOalk, Oxo, -CSNHalk, -CONHalk oder -CO-alk-NR14R15, worin alk, R14 und R15 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, deren optische Isomere und deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure.
  3. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern bilden, bei dem es sich um einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl- oder Thiomorpholinylring handelt, wobei diese Ringe gegebenenfalls durch ein Alkyl substituiert sind, deren optische Isomere und deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure.
  4. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern bilden, bei dem es sich um einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl, Piperazinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl- oder Thiomorpholinylring handelt, wobei diese Ringe gegebenenfalls substituiert sind durch einen Rest Alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15 oder einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, der ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, und insbesondere durch einen Thiomorpholinylrest, wobei alk, R14 und R15 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, deren optische Isomere und deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure.
  5. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern bilden, bei dem es sich um einen Piperidylring handelt, deren optische Isomere und deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure.
  6. Verbindungen der Formel (n gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R9 einen Alkylrest bedeutet, substituiert durch einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatom(e), ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, wobei es sich bei diesem letztgenannten um einen Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuryl-, Morpholinyl, Pyrrolylring handelt und diese Ringe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyrest(e) substituiert sind, deren optische Isomere und deren Salze mit einer Mineral-oder organischen Säure.
  7. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R eine Kette (A) oder (B) bedeutet, R' ein Wasserstoffatom oder einen Rest -COalk bedeutet, R1 einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, R2 entweder einen Aromaten, ausgewählt unter Phenyl und Naphthyl, wobei diese Aromaten unsubstituiert oder substituiert sind durch einen oder mehrere von Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, -COOR5, Trifluormethyl, Trifluormethylsuflanyl, Trifluormethoxy, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, Cyano, -CONHR9, Alkylsulfanyl, Hydroxyalkyl, Nitro, - CO-NR16R17, -O-alkNR12R13, oder Alkylthioalkyl oder einen Heteroaromaten, ausgewählt unter Isochinolyl, Pyridyl, Chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, Thienyl, wobei diese Heteroaromaten unsubstituiert oder substituiert sind durch einen von Halogen, Alkyl, Alkoxy, -COOR5, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfanyl, Trifluormethoxy, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, Cyano, -CONHR9, Alkylsulfanyl, Hydroxyalkyl, Nitro oder Alkylthioalkyl bedeutet, R3 und R4, gleich oder verschieden, entweder einen Aromaten, ausgewählt unter Phenyl oder Naphthyl, wobei diese Aromaten unsubstituiert oder substituiert sind durch einen oder mehrere von Halogen, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, - CONR10R11, -alk-NR6R7, Hydroxyalkyl, Formyl, -COOR5, oder einen Heteroaromaten, ausgewählt unter den Thiazolyl- oder Thienylringen, wobei diese Heteroaromaten unsubstituiert oder substituiert sind durch ein Halogen, Alkyl, Alkoxy, -CONR10R11, -alk-NR6R7, Hydroxyalkyl oder -COOR5 bedeuten, R5 Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene) bedeutet, R6 und R7, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, - COOalk, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, -alk-O-alk, Hydroxyalkyl bedeuten oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Reste Alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15, Oxo, Hydroxyalkyl, -alk-O-alk, -CO-NH2, R9 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest oder Alkyl substituiert durch Dialkylamino, Phenyl, Cycloalkyl (gegebenenfalls durch -COOalk substituiert) oder einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthaltend und gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste bedeutet, R10und R11, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten oder R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält und gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert ist, R12 und R13, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Cycloalkyl bedeuten oder R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest Alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15 oder einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern, der ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, R14 und R1 5, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder - COOalk bedeuten, R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder bicyclischen Heterozyklus mit 3 bis 10 Gliedern bilden, der gegebe nenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, alk einen Alkyl- oder Alkylenrest bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Alkyl- und Alkylenreste und -teile und die Alkoxyreste und -teile geradkettig oder verzweigt sind und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, deren optische Isomere und deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure.
  8. Verbindungen der Formel (n gemäß Anspruch 1, worin R eine Kette (A) oder (B) bedeutet, R' ein Wasserstoffatom oder einen Rest -COalk bedeutet, R1 einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, R2 entweder einen Aromaten, ausgewählt unter Naphthyl Phenyl Phenyl substituiert durch einen oder mehrere von Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, - COOR5 (worin R5 einen Rest Alkyl oder Phenyl gegebenenfalls durch mehrere Halogene substituiert bedeutet), Trifluormethyl, Trifluormethylsulfanyl, Trifluormethoxy, - NR6R7 (worin R6 und R7 gleich oder verschieden ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder -COOalk bedeuten oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus, ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl oder Piperazinyl substituiert durch einen oder mehrere Reste, Alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15 bilden, worin R14 und R15, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten), -CO-NH-NR6R7 (R6 und R7, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus, ausgewählt unter Piperidyl, Pyrrolyl, Piperazinyl oder Piperazyl substituiert durch einen oder mehrere Alkylrest(e) bilden), Cyano, -CONHR9 (worin R9 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder Alkyl substituiert durch Dialkylamino, Phenyl, Cycloalkyl (gegebenenfalls durch -COOalk substituiert) oder einen Heterozyklus, ausgewählt unter Pyrrolidinyl (gegebenenfalls durch Alkyl substituiert), Tetrahydrofuryl, Morpholinyl bedeutet), Alkylsulfanyl; Hydroxyalkyl, Nitro, -CO-NR10R11 (worin R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidylring bilden), -O-alkNR12R13 (worin R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinoring bilden) oder Alkylthioalkyl, oder einen Heteroaromaten, ausgewählt unter Isochinolyl, Pyridyl, Chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl Thienyl, oder Thienyl substituiert durch ein -COOR5 (worin R5 einen Alkylrest bedeutet) oder -CONHR9 (worin R9 einen Alkylrest bedeutet) bedeutet, R3 und R4, gleich oder verschieden, entweder einen Aromaten, ausgewählt unter Phenyl, oder Phenyl substituiert durch einen oder mehrere von Halogen, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxyalkyl, Formyl, -COOR5 (worin R5 einen Alkylrest bedeutet), -CONR10R11 (worin R10 und R11, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten), -alk-NR6R7 (worin R6 und R7, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, -alk-O-alk, Hydroxyalkyl bedeuten oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus bilden, ausgewählt unter Piperidyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Oxo), Pyrrolidinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Hydroxyalkyl, -alk-O-alk, -CO-NH2), Thiomorpholinyl, Morpholinyl, Pyrrolyl, Piperazinyl gegebenenfalls substituiert durch Oxo, Alkyl, Hydroxyalkyl, -COOR5 (worin R5 einen Alkylrest bedeutet), oder einen Heteroaromaten, ausgewählt unter Thiazolyl oder Thienyl, bedeuten, alk einen Alkyl- oder Alkylenrest bedeuten, mit der Maßgabe, dass die Alkyl- und Alkylenreste und teile und die Alkoxyreste und -teile geradekettig oder verzweigt sind und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, deren optische Isomere und deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure.
  9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(methylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(3-chlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(3,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(2,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(2,3-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen)-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(3-fluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(3-bromphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(3-iodphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-trifluormethoxyphenyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(3-trifluormethylphenyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-((3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(3,5-dibromphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(3-methoxycarbonylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(3-carbamoylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)-(napth-l-yl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-methoxyphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-methylphenyl)-methyl]-3-((3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (RS)-3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-1-[(4-methoxyphenyl)-(phenyl)-methyl)-]-azetidin (R)-3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-1-[(4-methoxyphenyl)-(phenyl)-methyl)-]-azetidin (S)-3-[(3,5-Difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-1-[(4-methoxyphenyl)-(phenyl)-methyl)-]-azetidin 1-[Bis-(4-trifluormethoxyphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen-azetidin 1-[Bis-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen-azetidin 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenyl)]-(methylsulfonyl)-methylen-azetidin (RS)-1-[(4-Chlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (R)-1-[(4-Chlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methyl]-3-((3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (S)-1-[(4-Chlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)[4-hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (R)-1-{(4-Chlorphenyl)[4-hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (S)-1-{ (4-Chlorphenyl)[4-hydroxymethyl)-phenyl]-methyl}-3-[3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-pyrrolidylmethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (R)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-pyrrolidylmethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (S)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-pyrrolidylmethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(thiomorpholin-4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(thiomorpholin-4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(thiomorpholin-4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(RS)(4-Chlorphenyl)-[4-(N-ethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl)-phenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(R)(4-Chlorphenyl)-[4-(N-ethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl)-phenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(S)(4-Chlorphenyl)-[4-(N-ethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl)-phenyl)-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1{{(RS)-(4-Chlorphenyl)-{4-[(4-ethoxycarbonylpiperazinyl)-methyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1{{(R)-(4-Chlorphenyl)-{4-[(4-ethoxycarbonylpiperazinyl)-methyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1 {{(S)-(4-Chlorphenyl)-{4-[(4-ethoxycarbonylpiperazinyl)-methyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(N-cyclopropyl-N-propyl-aminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(N-cyclopropyl-N-propyl-aminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(N-cyclopropyl-N-propyl-aminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(diisopropylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(diisopropylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(diisopropylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1{{(RS)-(4-Chlorphenyl)-{4-[bis-(2-methoxyethyl)-aminomethyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1{{(R)-(4-Chlorphenyl)-{4-[bis-(2-methoxyethyl)-aminomethyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1{{(S)-(4-Chlorphenyl)-{4-[bis-(2-methoxyethyl)-aminomethyl]-phenyl}-methyl}}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(di-n-propylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(di-n-propylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(di-n-propylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(piperidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(piperidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(piperidin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(morpholin-4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(morpholin-4-yl-methyl)-phenyl]-methyl -3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(morpholin-4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(diethylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(diethylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(diethylaminomethyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(piperazin-2-on-4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(piperazin-2-on-4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(piperazin-2-on-4-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1 {(RS)-(4-Chlorphenyl)-[4-(imidazol-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(R)-(4-Chlorphenyl)-[4-(imidazol-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-{(S)-(4-Chlorphenyl)-[4-(imidazol-1-yl-methyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (R)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (S)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (RS)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(N-ethylcarbamoyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (R)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(N-ethylcarbamoyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (S)-1-{(4-Chlorphenyl)-[4-(N-ethylcarbamoyl)-phenyl]-methyl}-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (RS)-1-[(4-Carbamoylphenyl)-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (R)-1-[(4-Carbamoylphenyl)-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (S)-1-[(4-Carbamoylphenyl)-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-dichlorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(3-methylsulfanylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(3-methylsulfanylmethyl)-phenyl)]-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-cyanophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-carbamoylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-methoxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-hydroxyphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(3-pyrrolidinylphenyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-hydroxymethylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{(methylsulfonyl)-[3-(N-piperidylcarbamoyl)-phenyl]-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-3-[(difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(2-fluorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(3-fluorphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (RS)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methylen]-azetidin (R)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methylen]-azetidin (S)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methylen]-azetidin (RS)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (R)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (S)-1-[(4-Chlorphenyl)-(thien-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-Benzhydryl-3-[(ethylsulfonyl)-(phenyl)-methylen]-azetidin 1-Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-{{3-[N-(4-methylpiperazinyl)-carbamoyl]-phenyl}-(methylsulfonyl)-methylen}-azetidin 1-Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3- {[3-(2,2-dimethylcarbohydrazido)-phenyl]-(methylsulfonyl)-methylen}-azetidin 1-[Bis-(thien-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(p-tolyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(phenyl)-methylen]-azetidin 1-[(4-Chlorphenyl)-(4-hydroxymethylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-methylaminophenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (RS)-1-[(4-chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (R)-1-[(4-chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin (S)-1-[(4-chlorphenyl)-(thiazol-2-yl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(2-methoxycarbonylthien-5-yl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)-(2-methoxycarbonylthien-5-yl)-methyl]-azetidin-(RS) 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(2-isobutylaminocarbonylthien-5-yl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(3-methoxycarbonylphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl(RS)-azetidin-3-ol 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(pyridin-4-yl)-methyl-(RS)]azetidin-3-ol 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-3-[(methylsulfonyl)-(pyridin-3-yl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-benzamid, 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzamid, 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzamid, 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2-dimethylamino-1-methyl-ethyl)-benzamid, 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-piperidin-1-yl-benzamid, 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methynsulfonyl-methyl)-N-isobutyl-benzamid 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid, 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid, N'-Methylhydrazid der 3-({ 1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl]-benzoesäure 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methynsulfonyl-methyl)-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzamid, 3-({1-(Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-benzamid, 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2,2-dimethylpropyl)-benzamid 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-cyclohexylmethyl-benzamid 3-({1-(Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-cyclopropylmethyl-benzamid 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2-methyl-butyl)-benzamid 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2-phenyl-propyl)-benzamid 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-benzamid 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2,2-diphenyl-ethyl)-benzamid 3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-N-(2-ethyl-butyl)-benzamid Methylester der 4-{[3-([1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-benzoylamino]-methyl}-cyclohexancarbonsäure 2-Amino-1-{4-[3-({1-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}ethanon tert-Butylester der (2-{4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-2-oxo-ethyl)-carbamidsäure 1-{4-[3-({1-(Bis-(4-Chlorphenyl)methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-2-methylamino-ethanon tert-Butylester der (2-{4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-2-oxo-ethyl)-N-methyl-carbamidsäure N-Methylamid der 4-[3-({1-{Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin-1-carbothiosäure N-Methylamid der 4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure Methylester der 4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure 1-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-4-isobutyl-piperazin 1-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-4-ethyl-piperazin 4-Acetyl-l-[3-(1-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-phenyl]-piperazin 1-{4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin-l-yl}-2-dimethylamino-ethanon 1-[3-({1-[Bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin tert-Butylester der 4-[3-({1-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-azetidin-3-yliden}-methansulfonyl-methyl)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure 1-[Bis-(4-methoxycarbonylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin 3-Acetoxy-1-[bis-(4-methoxycarbonylphenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)-azetidin (RS)-4-[4-((4-Chlorphenyl)-{3-[(3,5-difluorphenyl)-methansulfonyl-methylen]-azetidin-1-yl}-methyl)-benzyl]-morpholin 4-(4-{3-[(1-Benzhydryl-azetidin-3-yliden)-methansulfonyl-methyl]-phenoxy}-butyl)-morpholin 4-(4-{3-[(1-Benzhydryl-azetidin-3-yliden)-methansulfonyl-methyl]-phenoxy}-propyl)-morpholin deren optische Isomere und deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure.
  10. Die folgenden Verbindungen gemäß Anspruch 1, 1-[Bis-(4-chlorophenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methylen]-azetidin, 1-[Bis-(4-chlorophenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin-3-ol, 3-Acetoxy-l-[bis-(4-chlorophenyl)-methyl]-3-[(3,5-difluorphenyl)-(methylsulfonyl)-methyl-(RS)]-azetidin deren optische Isomere und deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure.
  11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R eine Kette der Formel (A) bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (Ia)
    Figure 02250001
    worin R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R" einen Hydroxy-, Methansulfonyloxy- oder Acetyloxyrest bedeutet, dehydratisiert, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R eine Kette (B) bedeutet, worin R' ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat R1SO2CH2R2 (II), worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Azetidinon der Formel:
    Figure 02260001
    worin R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R eine Kette (B) bedeutet, worin R' ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat R3CH(Br)R4, worin R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Derivat der Formel:
    Figure 02260002
    worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R eine Kette (B) bedeutet, worin R' einen Rest -CO-alk wiedergibt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid Hal-CO-alk, worin Hal ein Halogenatom bedeutet und alk einen Alkylrest in gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wiedergibt, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R eine Kette (B) bedeutet, worin R' ein Wasserstoffatom ist, umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch NR6R7 bedeutet, worin R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R2 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch Nitro bedeutet, reduziert, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 einen Aromaten oder Heteroaromaten substituiert dwch -CONHR9 bedeutet und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch -CONR10R11 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R2 und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch -COOR5 bedeuten, worin R5 ein Alkyl oder Phenyl gegebenenfalls dwch Halogene substituiert bedeutet, mit einem Amin H2NR9 bzw. HNR10R11, worin R9, R10 und R11 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 einen durch Hydroxy substituierten Aromaten bedeutet und/oder R3 und/oder R2 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch Hydroxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R2 einen Aromaten substituiert durch Alkoxy bedeutet, und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch Alkoxy bedeuten, hydrolysiert, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 einen Aromaten substituiert durch NR6R7 bedeutet, worin R6 einen Alkylrest wiedergibt und R7 ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Schutzgruppenentfernung vornimmt an einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 einen Aromaten substituiert durch ein N(alk)COOR8 bedeutet, worin R8 einen tert-Butylrest bedeutet, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch -COOR5 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der Formel
    Figure 02280001
    worin R eine Kette C=C(SO2R1)R'2 oder C(OR')CH(SO2R1)R'2 bedeutet, R1, R'2, R'3 und R'4 die gleichen Bedeutungen wie die Substituenten R1, R2, R3 und R4 von Anspruch 1 besitzen, vorausgesetzt, dass zumindest einer der Substituenten R'2, R'3, R'4 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch Carboxyl bedeutet, mittels eines Derivats der Formel R5OH, worin R5 Alkyl oder Phenyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene) substituiert bedeutet, verestert, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch Alkylthioalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der Formel
    Figure 02290001
    worin R eine Kette C=C(SO2R1)R'2 oder C(OR')CH(SO2R1)R'2 wiedergibt, R', R1, R'2, R'3 und R'4 die gleichen Bedeutungen besitzen wie die Substituenten R', R1, R2, R3 und R4 von Anspruch 1, wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R'2, R'3, R'4 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch Halogenalkyl bedeutet, mit einem Natriumalkylthiolat, worin der Alkylteil geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatom(e) aufweist, umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten substituiert durch Hydroxyalkyl bedeuten, worin Alkyl ein Kohlenstoffatom enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I), worin zumindest einer der Substituenten R2, R3, R4 einen durch Formyl substituierten Aromaten wiedergibt, reduziert, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R3 und/oder R4 einen Aromaten substituiert durch -alk-NR6R7, worin alk ein Alkyl mit einem Kohlenstoffatom ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I), worin zumindest einer der Substituenten R3, R4 einen durch Formyl substituierten Aromaten bedeutet, mit einem Amin HNR6R7, worin R6 und R7 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert dwch -CONHR9 bedeutet, und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch -CO-NR10R11 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der Formel
    Figure 02300001
    worin R eine Kette C=C(SO2R1)R'2 oder C(OR')CH(SO2R1)R'2 wiedergibt, R', R1, R'2, R'3 und R'4 die gleichen Bedeutungen besitzen wie die Substituenten R', R1, R2, R3 und R4 von Anspruch 1, wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R'2, R'3, R'4 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch Carboxyl bedeutet, mit einem Amin H2NR9 bzw. HNR10R11, worin R9, R10 und R11 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  24. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 und/oder R3 und/oder Ra einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch -CO-NH-NR6R7 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R2 und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch -COOR5 bedeuten, und R5 ein Rest Alkyl oder Phenyl gegebenenfalls substituiert durch Halogene bedeutet, mit einem Hydrazin HN2-NR6R7, worin R6 und R7 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  25. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch -CO-NHR9, worin R9 ein Wasserstoffatom bedeutet, wiedergibt und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch -CO-NR10R11, worin R10 und R11 Wasserstoffatome sind, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entspre chende Verbindung der Formel (I), worin R2 und/oder R3 und/oder R4 einen Aromaten oder einen Heteroaromaten substituiert durch Cyano bedeuten, hydrolysiert, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  26. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 einen Aromaten substituiert durch -O-alk-NR12R13 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der Formel
    Figure 02310001
    worin R eine Kette C=C(SO2R1)R'2 oder C(OR')CH(SO2R1)R'2 wiedergibt, R', R1, R2', R3' und R4' die gleichen Bedeutungen wie die Substituenten R', R1, R2, R3 und R4 von Anspruch 1 besitzen, wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R2, R3', R4' einen Aromaten substituiert durch -O-alk-Hal bedeutet, worin alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wiedergibt und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin HNR12R13, worin R12, R13 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen, umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R3 und/oder R4 einen Aromaten substituiert durch -alk-NR6R7 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der Formel
    Figure 02310002
    worin R eine Kette C=C(SO2R1)R'2 oder C(OR')CH(SO2R1)R'2 wiedergibt, R', R1, R2, R3' und R4' die gleichen Bedeutungen besitzen wie die Substituenten R', R1, R2, R3 und R4 von Anspruch 1, wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R3', R4' einen Aromaten substituiert durch -alk-Cl bedeutet, worin alk einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) in gerader oder verzweigter Kette wiedergibt, mit einem Amin NHR6R7, worin R6, R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  28. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R eine Kette (B) bedeutet, R' ein Wasserstoffatom wiedergibt und R3 und/oder R4 einen Aromaten substituiert durch Hydroxyalkyl bedeutet, worin der Rest Alkyl ein Kohlenstoffatom enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man Diisobutylaluminiumhydrid mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) umsetzt, worin R eine Kette (B) bedeutet, R' ein Wasserstoffatom bedeutet und R3 und/oder R4 einen Aromaten substituiert durch einen oder mehrere Reste -COOR5 bedeutet, worin R5 ein Alkylrest ist, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  29. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 einen Phenylrest bedeutet, der substituiert ist durch NR6R7, welches einen durch einen Alkylrest in 4-Stellung substituierten 1-Piperazinylring bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R2 einen Phenylrest bedeutet, der substituiert ist durch einen Rest NR6R7, welcher einen 1-Piperazinylring wiedergibt, mit einem Derivat alk-CHO umsetzt, worin alk einen Alkylrest in gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  30. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 einen Phenylrest bedeutet, der substituiert ist durch NR6R7, welches einen in 4-Stellung durch einen Rest -COOalk substituierten 1-Piperazinylring wiedergibt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R2 einen Phenylrest bedeutet, substituiert durch einen Rest NR6R7, der einen 1-Piperazinylring wiedergibt, mit einem Derivat der Formel Hal-COOalk umsetzt, worin alk einen Alkylrest in gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und Hal für ein Halogenatom steht, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  31. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 einen Phenylrest bedeutet, substituiert durch NR6R7, welches einen 1-Piperazinylring wiedergibt, der substituiert ist in 4-Stellung durch einen Rest -CO-NHalk oder -CS-NHalk, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R2 einen Phenylrest bedeutet, substituiert durch NR6R7, welches einen 1-Piperazinylring wiedergibt, mit einem Derivat der Formel Y=C=Nalk umsetzt, worin alk einen Alkylrest in gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom ist, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  32. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 einen Phenylrest bedeutet, substituiert durch einen Rest NR6R7, der einen 1-Piperazinylring bedeutet, welcher in 4-Stellung durch einen Rest -CO-alk-NR14R15 substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R2 einen Phenylrest bedeutet, substituiert durch einen Rest NR6R7, der einen 1-Piperazinylring wiedergibt, mit einer Säure der Formel R15R14N-alk-COOH umsetzt, worin alk einen Alkylrest in gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und R14 und R15 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen, gegebenenfalls gefolgt von einer Schutzgruppenabspaltung an dem Produkt, worin R14 einen tert-Butoxycarbonylrest wiedergibt, um zu den Verbindungen zu gelangen, worin R14 für ein Wasserstoffatom steht, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  33. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2 einen Phenylrest bedeutet, substituiert durch einen Rest NR6R7, der einen 1-Piperazinylrest darstellt, welcher in 4-Stellung durch einen Rest -CO-alk substituiert ist, worin alk einen Methylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R2 einen Phenylrest bedeutet, der substituiert ist durch einen Rest -NR6R7, welcher einen 1-Piperazinylring wiedergibt, mit Essigsäureanhydrid umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  34. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10.
  35. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 als Arzneimittel.
DE69907698T 1998-09-11 1999-09-09 Azetidinderivate, deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel Expired - Lifetime DE69907698T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9811342A FR2783246B1 (fr) 1998-09-11 1998-09-11 Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
FR9811342 1998-09-11
US11992999P 1999-02-12 1999-02-12
US119929P 1999-02-12
PCT/FR1999/002147 WO2000015609A1 (fr) 1998-09-11 1999-09-09 Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69907698D1 DE69907698D1 (de) 2003-06-12
DE69907698T2 true DE69907698T2 (de) 2004-03-25

Family

ID=9530327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69907698T Expired - Lifetime DE69907698T2 (de) 1998-09-11 1999-09-09 Azetidinderivate, deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1112251B1 (de)
JP (1) JP4767413B2 (de)
CN (1) CN1149191C (de)
AR (1) AR021483A1 (de)
AT (1) ATE239703T1 (de)
AU (1) AU772025B2 (de)
BR (1) BR9913592A (de)
CA (1) CA2342739C (de)
CO (1) CO5150230A1 (de)
CZ (1) CZ301446B6 (de)
DE (1) DE69907698T2 (de)
DK (1) DK1112251T3 (de)
DZ (1) DZ2887A1 (de)
ES (1) ES2197666T3 (de)
FR (1) FR2783246B1 (de)
HU (1) HUP0103341A3 (de)
MA (1) MA26685A1 (de)
MY (1) MY119150A (de)
PL (1) PL198526B1 (de)
PT (1) PT1112251E (de)
RU (1) RU2230739C2 (de)
TN (1) TNSN99168A1 (de)
TR (1) TR200100693T2 (de)
TW (1) TW530046B (de)
WO (1) WO2000015609A1 (de)
ZA (1) ZA200102003B (de)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2799124B1 (fr) 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US6956033B2 (en) 2000-08-01 2005-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-dihydroisoquinoline derivative compound and a pharmaceutical agent comprising it as active ingredient
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
FR2829028B1 (fr) * 2001-08-29 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de
US7109216B2 (en) 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
EP1487436A4 (de) 2002-03-08 2009-06-03 Signal Pharm Inc Kombinationstherapie zur behandlung, prävention oder versorgung von proliferativen erkrankungen und krebs
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
EP1532132B1 (de) 2002-07-29 2008-03-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Neue benzodioxole
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AU2003298227A1 (en) 2003-01-02 2004-07-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptour inverse agonists
RU2330035C2 (ru) 2003-01-02 2008-07-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пирролилтиазолы и фармацевтическая композиция, обладающая свойством модулятора рецептора св1
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JP3939744B2 (ja) 2003-06-11 2007-07-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換３−アルキルおよび３−アルケニルアゼチジン誘導体
ATE390922T1 (de) 2003-06-20 2008-04-15 Hoffmann La Roche 2-aminobenzothiazole als cb1 rezeptor inverse agonisten
CA2547804A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivatives
CA2553970A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-benzodioxoles and their use as cb1 antagonists
CA2564986A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
AU2005298986A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
ES2351348T3 (es) 2004-11-09 2011-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de la dibenzosuberona.
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
JP4943826B2 (ja) * 2005-11-25 2012-05-30 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
AU2007293885A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Takeda Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
AU2008259342B2 (en) 2007-06-04 2014-07-10 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
CA2838765C (en) * 2011-06-10 2019-05-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EP2567959B1 (de) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-carbonsäureamid-derivate als kinaseinhibitoren
CA2928725A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Esther Priel Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
CN115124447A (zh) * 2022-08-29 2022-09-30 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种3-氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133881A (en) * 1977-04-27 1979-01-09 A. H. Robins Company, Incorporated Azetidinyl acetonitrile and acetamide antiarrhythmia compositions and methods
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
US4260606A (en) * 1979-07-19 1981-04-07 A. H. Robins Company, Inc. 3-Methyleneazetidine derivatives
US5151418A (en) * 1985-02-28 1992-09-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides
US5183902A (en) * 1985-02-28 1993-02-02 A. H. Robins Company, Incorporated Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
EP1112251A1 (de) 2001-07-04
CZ2001883A3 (en) 2001-06-13
EP1112251B1 (de) 2003-05-07
PL346530A1 (en) 2002-02-11
ZA200102003B (en) 2002-08-28
RU2230739C2 (ru) 2004-06-20
AR021483A1 (es) 2002-07-24
AU772025B2 (en) 2004-04-08
MY119150A (en) 2005-04-30
TR200100693T2 (tr) 2001-07-23
BR9913592A (pt) 2001-06-12
CA2342739C (fr) 2009-09-08
DK1112251T3 (da) 2003-09-01
CA2342739A1 (fr) 2000-03-23
ES2197666T3 (es) 2004-01-01
JP4767413B2 (ja) 2011-09-07
TW530046B (en) 2003-05-01
CZ301446B6 (cs) 2010-03-03
CN1316991A (zh) 2001-10-10
DZ2887A1 (fr) 2003-12-15
MA26685A1 (fr) 2004-12-20
CN1149191C (zh) 2004-05-12
AU5523299A (en) 2000-04-03
WO2000015609A1 (fr) 2000-03-23
PL198526B1 (pl) 2008-06-30
JP2002525267A (ja) 2002-08-13
HUP0103341A2 (hu) 2002-02-28
HUP0103341A3 (en) 2002-10-28
DE69907698D1 (de) 2003-06-12
CO5150230A1 (es) 2002-04-29
FR2783246B1 (fr) 2000-11-17
TNSN99168A1 (fr) 2005-11-10
PT1112251E (pt) 2003-09-30
ATE239703T1 (de) 2003-05-15
FR2783246A1 (fr) 2000-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69907698T2 (de) Azetidinderivate, deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US6858603B2 (en) Acetindine derivatives, their preparation and medicaments containing them
AU2001237526B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-amino-azetidine derivatives, novel derivatives and preparation thereof
US6734176B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
KR100786411B1 (ko) 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물
BG66001B1 (bg) Фармацевтични състави съдържащи азетидинови производни, нови азетидинови производни и тяхното получаване
DE60010855T2 (de) Phenylsulphonylderivative als 5-ht rezeptorliganden
DE602004005863T2 (de) 4-arylsulphonylpiperidin-derivate als 5-ht2a -rezeptor antagonisten
MXPA01001927A (en) Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC