TW530046B - Azetidine derivatives, their preparation and medicaments containing them - Google Patents

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phenyl
azetidine
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Daniel Achard
Herve Bouchard
Jean Bouquerel
Marc Capet
Serge Grisoni
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Rhone Poulenc Rorer Sa
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Description

530046 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於下式0丫丁啶衍生物： R3
⑴ 其光學異構物，其鹽，其製備及含彼等之葯劑 在式（I)中， R表示以下鏈 SG2R, c=chn (A) 或 OR1 d | /s〇2r: C — CH (B) \R2 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 心表示甲基或乙基， R2表示芳族，選自苯基、萘基及雖基，此等芳族基團爲未 經取代或被一或多個以下基團取代，卣素、烷基、淀氧基 、-C〇-alk、羥基、-C00R5、甲醯基、三氟甲基、三氟甲| 對胺苯磺醯基、三氟甲氧基、硝基、-NR6R7、-、-N(alk)C〇OR8、氰基、-CONHRq、-CO-Nl^ 6 7、燒基對胺 苯績Si基、經虎基、-O-alk-NRi 2尺丨3或燒硫基燒基，或表示 雜芳族，選自苯幷吱喃基、苯幷邊唑基、苯幷p塞吩基、苯 并崎唑基、咬基、2,3-二氫苯幷咬喃基、2,3-二氫苯幷4吩 基、二氫吲哚基、異吭基、異逢啉基、吡啶基、喹啉基、 1，2,3,4·四氫異喳啉基、ι，2,3,4-四氫喹啉基、噻唑基及。塞吩基 環，此等雜芳族基團可爲未經取代或被以下基團取代，函 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂---------線•丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 素、烷基、烷氧基、-C00R5、三氟甲基、三氟甲基對胺苯 磺醞基、三氟甲氧基、硝基、-NR〆7、、氰基 、-CONHR9、烷基對胺苯磺醯基、羥烷基或烷硫基烷基， R：3與R4爲相同或不同，各表示芳族，選自苯基、審基及莽 基’此等芳族基團爲未經取代或被一或多個以下基團取代 ，鹵素、烷基、烷氧基、甲醯基、羥基、三氟甲基、三氟 甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOR5、-CONR1〇RU、.CaNH_ NR〆7、fe基對胺苯磺醯基、羥烷基、-alk-NR6R7或烷硫基 k基’或雜芳族，選自苯幷吱喃基、苯幷p塞峻基、苯幷口塞 吩基、苯幷呤唑基、咬基、2,3_二氫苯幷呋喃基、2,3-二氫 苯幷p塞吩基、吱喃基、異咬基、異4琳基、峨p各基、P奎啦 基、1，2,3,4-四氫異喳啉基、p塞唑基及噻吩基環，此等雜芳 族基團可爲未經取代或被以下基團取代，_素、烷基、境 氧基、經基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、_c〇〇R5、· CO NH_NR6 R7、-CONR^ 〇心丨、-alk-NR6 R7、燒基對胺苯橫醯基 、羥烷基或烷硫基烷基； R5爲祝基，或苯基，其係視情況被一或多個鹵原子取代， &與R?爲相同或不同，各表示氫原子或燒基、_c〇〇alk、環 基、烷基環烷基、-alk-〇-alk或羥烷基，或者，心與r7和 彼等所連接之氮原子一起形成3-至10-員飽和或不飽和單_ 或雙環狀雜環，其視情況含有另一個雜原子，選自氧、疏 及氮，且視情況被一或多個以了基團取代，烷基、-C〇alk 、-COOalk、-CO-NHalk、_CS-NHalk、-CO-alk-NR14R15、氧基、 羥烷基、-alk-0-alk 或-C0-NH2 基團， (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
訂---------線I
530046 A7 _ B7 五、發明說明（3 )
Rg表示貌基， R9表示氫原子或燒基，或被取代之燒基，取代基爲二燒胺 基、苯基、環烷基（視情況被-COOalk取代），或3-至10-員飽 和或不飽和單-或雙環狀雜環，視情況含有一或多個雜原 子，選自氧、硫及氮，且視情況被一或多個烷基取代，
Rio與爲相同或不同，各表示氫原子或烷基，或者，R10 與Ri i和彼等所連接之氮原子一起形成3-至10-員飽和單-或 雙環狀雜環，視情況含有另一個雜原子，選自氧、硫及氮 ，且視情況被烷基取代， 尺1 2與尺13爲相同或不同，表示氫原子或燒基或環坑基’或 、者，Rl 2與R! 3和彼等所連接之氮原子一起形成3-至10-員飽 和單-或雙環狀雜環，視情況含有另一個雜原子，選自氧 、硫及氮，且視情況被取代，取代基爲烷基、-COalk、-C〇〇alk、-C〇-NHalk、-CS-NHalk 或-CO-alk-NRi4Ri5 基團，或 3- 至10-員飽和單-或雙環狀雜環，含有雜原子，選自氧、硫 及氮， R14與Ri5爲相同或不同，各表示氫原子或烷基或-COOalk基 圑， 尺1 6與尺17和彼等所連接之氮原子一起形成3-至10-員飽和單 -或雙環狀雜環，視情況含有另一個雜原子，選自氧、硫 及氮， R衣示鼠原子或-CO-alk基團，及，Wk表7ί7悦基或次燒基。 在前述及下文定義中，除非另有述及，否則烷基與次烷 基及部份，以及燒氧基與部份，係呈直鏈或分枝鏈形式， __ -6-__-_ 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-裝--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（4 且含有1至6個碳原子。 在燒基中，可提及者爲甲基、乙基、正-丙基、異丙基 、正-丁基、第二-丁基、異-丁基、第三-丁基、戊基及己 基。在燒氧基中，可提及者爲甲氧基、乙氧基、正-丙氧 基、異-丙氧基、正-丁氧基、異_ 丁氧基、第二-丁氧基、 第三-丁氧基及戊氧基。 鹵素一詞，包括氣、氟、溴及碘。 田尺2及/或&及/或&獨立表示經取代之苯基時，後者 較佳係經單·、二-或三取代。 當心與心和彼等所連接之氮原子_起形成3-至1〇_員飽和 或不飽和單-或雙環狀雜環時，後者較佳爲吖丁啶基、四 氫吡咯基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、嗎福啉基、咪唑基 、、硫基嗎福啉基或呋喃基環，此等環係視情況被取代，二 代基爲烷基、羥烷基、-秦〇摄、c〇NH2、_c〇alk、_c〇〇alk 、氧基、-CSNHalk、-CONHalk 或-CO-alk-NR14R15 基團，且特 別是被以下基團取代，甲基、乙基、丙基、異丁基、乙醯 基、N，N-二甲胺基甲基羰基、甲氧羰基、甲基胺甲醯基、 甲基胺硫甲醯基、N_甲胺基甲基羰基、队甲基-N-第三丁氧 羧基胺基甲基羰基、氧基、-CSNHCH3或-C〇NHCH3基團。 當Rio與Rn和彼等所連接之氮原子一起形成3_至1〇_員飽 和單-或雙環狀雜環時，後者較佳爲吖丁啶基、四氫吡咯 基、κ氫峨味基、六氫吡啶基二嗎福啉基或硫基嗎福啉基 環’此等環係視情況被燒基取代。 當尺12與1^3和彼等所連接之氮原子一起形成3-至1〇_員飽 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝---- 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（5 ) 和單夕雙環狀雜環時，後者較佳爲口丫 丁啶基、四氫吡咯 基氫吡井基、A氫吡啶基、嗎福啉基或硫基嗎福啉基 環，此等環係視情況被取代，取代基爲烷基、僅、_ COOalk CO-NH# 基、-CS-NHalk 或-⑺·秦服。基團，或 3:至1"飽和單-或雙環狀雜環，含有雜原子，選自氧、 硫及氮，且特別是被硫基嗎福啉基取代。 當與R17和彼等所連接之氮原子一起形成3_至1〇〜目'飽 和單-气雙環狀雜環時，後者較佳爲六祕基環。 曰R9衣7F被J-土他員飽和或不飽和單·或雙環狀雜環取 代之燒基，而該雜環視情況含有一或多個雜原子，選自氧 儿及氮時’ 者較佳爲四氳吡咯基、四氫呋喃基、嗎福 琳基或峨p各基環，此等環作满卜主 、 ^ 守衣係視^況被一或多個烷基取代。 式(I)化口物可以對掌異構物與非對映異構物之形式提供 。此等光學異構物及其昆合物，係構成本發明之—部份。 式⑴化合物，其中R表示式（A)鍵，可經由相應式⑽化合 物之脱水作用製成 da) S〇2r, 其中Ri、&、&及I具有與在式（：[)中 u Y相冋 < 意義，及R”表 示羥基、甲烷磺醯氧基或乙醯氧基。 此脱水作用係藉熟諳此藝者所已知，化 ------------^^裝--------訂---------線00"- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜夠使醇或其衍生
530046 A7
後仔其相應晞烴之任何方 ^ . 將衍生物使用於其中w酿氧“m 得自相應衍生物，其中 ，乙醯氧基，其仿 化乙酿之作用，於惰性溶劑；，孽化甲賴或氯 氧陸園、氣化溶劑(例如，二氣甲：二=;。: =下Λ行’然後將媒質一，“在::屬氫氧 钾）胺：：化鈉），驗金屬碳酸鹽(例如碳酸納或碳酸 )s如三垸基胺(例如三乙胺）、‘二甲胺… :二，-雙環并[5Λ0]十一，，陶^ 概度間^皿度下進行”匕甲烷磺醯氧基與乙醯氧基可經單 離或以其他方式處理。 式（I)化合物’其中汉表示鏈⑼，其中R，爲氫原子，可經 由將衍生物RiSC^CH^2⑼，其中心與心具有如式①中之相 同意義’與下式P丫丁淀酮反應而製成： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·1 — 111·
訂---------線 (III) ·. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 飞 其中R3與R4具有如式①中之相同意義。 此程序通常係於惰性溶劑中，譬如醚（例如四氫吱喃） 於強驗存在下，譬如鋰二異丙基胺、第三-丁醇辦或正-一 基鋰，在-70°C與-15°C間之溫度：F進行。 式（Π)衍生物可藉由應用或配合調整實例中所述之方法牙 得。特定言之，此程序係根據下列反應圖式進行： -9- 用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530046
五、發明說明（7 ) ]V) (b]/氧化 fVCHyhlal s^V) (a) R^SOjNaV (c) R2-CH2-S〇2' (丨丨）1 在此等式中，Hal表示鹵原子， T? JL j, a, 、 且較佳爲氯、溴或碘，心 MR2具有如式（1)中之相·同意義。 反應（a)通常係於惰性溶劑中
邮…舻 备 U T 譬如二甲基甲醯胺或1-4C 月曰狹S予，在20與30乇間之溫度下進行。 反應（b)係藉能夠使含硫衍生 从七八、 T生物虱化而不會影嚮分子之其 爯刀^任何已知万法進行，譬如由Μ· HUDLICKY，有機化 子乳化作用，ACS專題論文，版，252_263 (1990)中所述之方 法:例如，此程序係藉由有機過氧酸或此種過氧酸（過氧 竣fe或過氧確酸，尤並！； ^尤其疋過虱苯甲酸、3-氯基過氧苯甲酸 :4:t基過氧苯甲酸、過氧醋酸、三氟過氧醋酸、過氧甲 I或早過乳鄰苯二甲酸)之鹽，或無機過酸或此種酸(例如 過破酸或過硫酸）之鹽之作$，於惰性溶劑中，譬如氣化 落劑（例如氯仿或二氯甲垸），在〇與25。〇間之溫度下進行 :，可使用過氧化氫或過碘酸鹽（例如過碘酸鈉），在惰性 溶劑中，譬如1-4C脂族醇（例如甲醇或乙醇），水或此等溶 劑之混合物，在〇與20χ：間之溫度下。亦可使用第三-丁 $ 過氧化氫，於四異丙醇鈦存在下，在卜牝脂族醇(例如甲醇 或乙醇）或水-醇混合物中，於接近25乇之溫度下，或使用 oxone®(過氧單硫酸鉀），在iwc脂族醇（例如甲醇或乙醇）中 ，於水、醋酸或硫酸存在下，於接近2〇t之溫度下，進行 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 --------t--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10- 530046 A7 _B7_ 五、發明說明（8 ) 此程序。 反應（c)較佳係於惰性溶劑中，譬如1-4C脂族醇（例如甲醇 或乙醇），在20°C與反應媒質沸騰溫度間之溫度下進行。 式（IV)衍生物係爲市購可得，或可藉由應用或配合調整 實例中所述之方法獲得。特定言之，甲基化衍生物或其相 應之醇，係使用鹵化劑，譬如氫溴酸，在醋酸中，於溫度 接近20°C，或N-溴-或氯琥珀醯亞胺，於過氧化二苯甲醯存 在下，於惰性溶劑中，譬如四氯甲烷，在反應媒質之沸騰 溫度下進行鹵化。甲基化衍生物或其相應醇類，係爲市購 可得，或可根據 BRINE G.A.等人，J. Heterocycl. Chem.，26, 677 (1989) ' ，及NAGARATHNAM D.，合成，8, 743 (1992)，以及在實例中所述 之方法獲得。 式（ΙΠ)吖丁啶酮，可藉由應用或配合調整KATRITZKY A.R.等 人，J. Heterocycl. Chem·，271 (1994)或 DAVE P.R.J·，Org. Chem.，61，5453 (1996)，及在實例中所述之方法獲得。此程序通常係根據下 列反應圖式進行： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530046
B Br
E yH2
C
D
OH
X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印別衣 在此等式中，心與114具有如 示氯或溴原子。 於步驟A中，此程序較祛伤、人& 罕佳係於惰性溶劑中，譬如1-4C脂 族醇（例如乙醇或甲醇），顽衿、、ρ、λ ^ w > 兄/兄於驗金屬氫氧化物存在下 ，在反應媒質之潍騰溫度下進行。 於步驟B中，還原反應通常係使用氣化㈣，在四氣咬 喃中，於反應媒質之沸騰溫度下進行。 於步驟C中，此程序較佳係於惰性溶劑中，譬如“^脂 族醇（例如乙醇或甲醇），於碳酸氫鈉存在下，在2(rc與反 應媒質沸騰溫度間之溫度下進行。 於步驟D中，氧化反應較佳係在DMSO中，使用三氧化硫 -吡啶複合物’在溫度接近20°C甲，或使用二甲亞職，於氯 化草醯與三乙胺存在下，在-70與-5(TC間之溫度下進行。 於步驟E中，此程序係根據GRISARM.等人，在j. Med. Chem. -12- 在式（I)中之相同意義，且X表 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -I I----— II--in!---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 530046 __B7_ 五、發明說明（1〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 885 (1973)中所述之方法進行。形成經溴化衍生物之鎂化合 物，然後與腈反應，在醚中，譬如乙醚，於〇°C與反應媒 質沸騰溫度間之溫度下進行。在以醇水解後，係使中間物 亞胺以硼氫化鈉當場還原，在〇°C與反應媒質沸騰溫度間 之溫度下進行。’ R3 -CO-R4衍生物係爲市購可得，或可藉由應用或配合調 整 KUNDERN.G·等人，J. Chem· Soc· Perkin Trans 1, 2815 (1997); MORENO-MARRAS M., Eur. J. Med Chem., 23^(5) 477 (1988) ; SKINNER 等人，J· Med· Chem.，此(6) 546 (1971) ; HURNN.K., Tet Lett., 36^(52) 9453 (1995) ; MEDICI A.等人，Tet· Lett·，社(28) 2901 (1983) ; RIECKE R.D·等人，J· Org. Chem·，运_(20) 6921 (1997) ; KNABE J·等人，Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973) ； CONSONNI R·等人，J. Chem. Soc. Perkin Trans 1，1809 (1996) ; FR-96-2481 與 JP-94-261393 中所述之方法獲 得。 R3 Br衍生物係爲市購可得，或可藉由應用或配合調整 BRANDSMA L.等人，Synth· Comm.,翌_(11) 1697 與 3153 (1990); LEMAIRE M·等人，Synth· Comm·，社⑴ 95 (1994) ; GODA H.等人，合 成，2_849 (1992) ’ BAEUERLE P.等人，j chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1993)中所述之方法獲得。 I^CN衍生物係爲市購可得，或可藉由應用或配合調整 BOUYSSOU P.等人，J. Het, Chem·，泛(4) 895 (1992) ; SUZUKI N.等人， I Chem. Soc· Chem· Comm·，1523 (1984)_; MARBURG S·等人，J. Het.
Chem.，17_1333 (1_) ; PERCE V.等人，j 〇rg chem κη) 6895 G"5) 中所述之方法獲得。 —一_ _ __：J3- 本^張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 29f^3--一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 -—-2L_____ 五、發明說明（11) 式（I)化合物，其中R表示鏈，其中R，爲氫原子，亦可 經由何生物& CH(Br)R4(VI)，其中&與r4具有如式①中之相 同意義’與下式衍生物之作用而製成： (VII) <^〇2' 其中Ri與R2具有如式（I)中之相同意義。 此反應通常係於鹼存在下，譬如鹼金屬碳酸鹽（例如碳 酸卸），於惰性溶劑中，譬如乙腈，在反應媒質之沸騰溫 '度下進行。 式（VI)衍生物係爲市購可得，或可藉由應用或配合調整 BACHMANN W.E·，J· Am. Chem· Soc·，2135 (1933)中所述之方法獲得 。一般而言，係使其相應醇R3CHOHR4使用氫溴酸溴化，在 醋酸中，於〇°C與反應媒質沸騰溫度間之溫度下進行。 其相應R3 CHOHR4醇係爲市購可得，或可藉由應用或配合 調整 PLASZ A.C·等人，J. Chem. Soc· Chem. Comm.，527 (1972)中所# 之方法獲得。 式（VH)衍生物可經由使下式衍生物水解而獲得： h2c=hcooc-n- OH (VIII) ——S〇2R： r2 其中h與r2具有如在式（I)中之相同意義。 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 530046 五、發明說明（12) 此反應通常係使用蜂給 j風I ?於惰性溶劑中，譬如醚（例如 二氧陸圜），在溫度接近2(rc下進行。 式（vm)衍生物係經由氯甲酸乙缔醋與相應式①化合物， 其中R表示式⑻鏈，R，表示羥基，爲苯基，於惰性 溶劑中，譬如氯:化溶劑（例如二氯甲烷或氯仿），在0。0與 反應混合物沸騰溫度間之溫度下反應而獲得。 式（I)化合物，其中R爲鏈⑻，其中R，爲_c〇_aik基團，其 可經由使鹵化物Hal-CO-alk，其中Hal表示鹵原子，且較佳爲 氯原子，及alk表示烷基，與相應式①化合物，其中R爲鏈 (B) ’其中R’爲氫原子，反應而製成。 此反應通常係在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、二氧陸圜 、氯化落劑（例如二氯甲烷或氯仿），於-5yc與2〇。〇間之溫 度下，於正-丁基鋰存在下進行。 式（I)化合物，其中&表示被取代之芳族或雜芳族 ’其中R0與R?各表示氫原子，其亦可經由使相應式（〗）化合 物，其中&表示被硝基取代之芳族或雜芳族還原而製成。 此反應係藉由能夠使胺基還原而不會影嚮分子其餘部份 之任何已知方法進行。較佳係使用鐵，於鹽酸存在下，在 卜4C脂族醇中，譬如乙醇，於反應媒質之沸騰溫度下進行。 式（I)化合物，其中&表示被-COHNR9取代之芳族或雜芳族 ，及/或&及/或I表示被-CONRi oR〗丨取代之芳族或雜芳 族，其亦可經由相應式（I)化合猃，其中&及/或r3及/或 I表示被-COOR5取代之芳族或雜芳族，其中爲烷基或苯 基，視情況被鹵素取代，個別與胺i^NR9或HNRi i，其 _ _-15- _ ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐^ ' ' ----------------------- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046
五、發明說明（13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中:二1〇:ν具有如，在式(1)中之相同意義，反應而製成。 =常：於惰性溶劑中，譬如氣化溶如成 甲烷或虱仿）或脂族醇（例如甲 一虱 合物沸騰溫度間之溫度下進行。^ ， 與反應混 (絲4衣示被㈣取代之芳族或雜芳族，其亦可經由相声 式（I)化合物，丨中R2表示被境氧基取代之芳族，及/或匕 及/或〜表示被烷氧基取代之芳族或雜芳族之水解而製成 : 此反心係經由使烷氧基水解成羥基而不會影嚮分子之其 餘邵伤t任何方法進行。此水解作用較佳係使用三溴化硼 ，在氯化落劑中，譬如二氯甲烷，於溫度接近2crc下進行。 式（I)化合物，其中R2表示被-NR6R7取代之芳族，其中 表不坑基’及表示氫原子，其亦可經由使相應式（I)化合 物，其中％表示被-N(alk)C〇〇R8取代之芳族，其中R8表示第 三-丁基，去除保護而製成。 此反應通常係使用鹽酸，在溶劑中，譬如二氧陸圜，於 溫度接近20°C下進行。 式（I)化合物，其中r2及/或r3及/或r4表示被-C〇〇R5取 代之芳族，其亦可經由下式衍生物：
-16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 A7 B7 五、發明說明（14) 其中 R 表示鏈 OqSC^Ri )R，2 或 CXOROCI^SC^Ri )R，2，Ri，r，2，r,3 及 义4具有如式（I)之取代基Ri，R2，及R4之相同意義，其附帶 條件疋取代基R2，R3及R’4中至少一個係表示被叛基取代之 芳族或雜芳族，使用式10H衍生物，其中r5爲烷基或苯基 ，視情況被一或多個_素取代，進行酯化而製成。 ‘ 爲:t元基時’此反應通常係於無機酸（例如硫酸）存在 下，在2(TC與反應媒質沸騰溫度間之溫度下進行。當心爲 視’h況經取代之冬基時’此反應較佳係於碳化二亞胺（例 如1-(3-一甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺或ν,Ν1-二環己基後 化二亞胺）存在下，於惰性溶劑中，譬如醯亞胺（二甲基甲 '醯胺）或氯化溶劑（例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氣仿）， 在〇°C與反應混合物沸騰溫度間之溫度下進行。 式（IX)衍生物，其中R 表示鏈CKXSC^RDRViqORJCHCSC^RJRi ，R’，R卜R，2, R，3及R，4具有如式（I)之取代基R，，Ri，r2 , r3及心之 相同意義，其附帶條件是取代基r’2, R，3及R，4中至少一個表 示被幾基取代之芳族或雜芳族，其可根據上述自相應中間 物製備式（I)化合物之方法，且特別是根據實例29中所述之 方法獲得。 式（I)化合物’其中R2及/或R3及/或R4表示被垸硫基燒 基取代之芳族或雜芳族，其亦可經由式（IX)衍生物，其中R 表示鏈 C=C(S02 Ri )R，2 或 C(0R，)CH(S02 R! )R，2 , R·，R卜 R，2, R，3 及 r，4 具有如式（I)之取代基R，，Ri , R2,匕及R4之相同意義，其附帶 條件是取代基K2, R’3及R’4中至少一個表示被鹵烷基取代之 芳族或雜芳族，與烷基硫醇鈉反應而製成。 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（1S) 此反應通常係於惰性溶劑中，譬如酷胺（例如二甲基甲 醯胺），在溫度接近2〇。〇下進行。 式（IX)衍生物，其中 R 表示鏈c=C(S02 Ri )R，2 或 C(0R’)CH(S02Ri )R，2 ，^，^，^^，々及^^具有如式①之取代基仏尺”:^^:^及化之 相同意義，其附帶條件是取代基R’2, R，3及Rf4中至少一個表 示被鹵烷基取代之芳族或雜芳族，其可經由使三_化磷（ 較佳爲三溴化磷），與相應式①化合物，其中匕及/或r3 及/或R4表示被羥烷基取代之芳族或雜芳族，於惰性溶劑 中’譬如氯化溶劑（例如四氯化碳或氯仿），在溫度接近20 °C下反應而獲得。 式（I)化5物’其中R2及/或心及/或r#表示被經燒基取 代之芳;k，其中坑基含有一個碳原子，其亦可經由式（I)化 合物，其中取代基R2,化及&中至少一個表示被甲醯基取 代之芳族，進行還原而製成。 此反應通常係使用硼氫化鈉，在MC脂族醇（例如甲醇或 乙醇），於溫度接近(TC下進行。 式（1)化合物，其中h及/或心表示被-alk-NR6R7取代之芳 Π?爲含有一個碳原子之燒基，其亦可經由式(I)化 合物，其中取代基W中至少一個表示被甲酿基取代之 芳族，與胺HNR6R7，其中〜與〜具有如在式（ι)中之相同意 義’反應而製成。 此反應通常係於惰性溶劑中二譬如氣化溶 乙幻，在溫度接近紙下，於三乙酿氧基蝴 = 硼氫化鈉存在下進行。 4或哥基
本紙張尺度刺巾S g家鮮（CNS)A4娜（21G ---I---1111 in---—訂---11----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -18- 53〇〇46 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-19- A7 B7 五、發明說明（16) 式（I)化合物，其中R2’表示被-CONHR9取代之芳族或雜芳族 ，及/或&及/或R4表示被oRi丨取代之芳族或雜芳 族，其亦可經由式（IX)衍生物，其中R表示鏈 或C(〇R，)CH(S〇2 )R，2，R，，Rl，％，％及R，4具有如式（1)之取代 基R，Ri，&，R；3及％之相同意義，其附帶條件是取代基％，％ 及R4中芏少一個表tf被羧基取代之芳族或雜芳族，個別與 胺^叫或HNR1〇Rn，其中^，^^與R"具有如在式①中之 相同意義，反應而製成。 此反應較佳係於縮合劑存在下進行，此縮合劑係使用於 肽化學中，譬如碳化二亞胺（例如二甲胺基丙基）各乙基 碳化一亞胺或N，N’-二環己基碳化二亞胺）或N，N，_羰基二咪唑 ，於惰性溶劑中，譬如醚（例如四氫呋喃或二氧陸圜），醯 胺（二JP基甲醯胺）或氣化溶劑（例如二氯甲烷、i，2_二氯乙 燒或氯仿），在〇 C與反應混合物沸騰溫度間之溫度下進行 或預先結合此故至下式Tjrp型樹脂後： ❸Cl 其中S表示胺基聚苯乙烯樹脂，於惰性溶劑中，兹如二曱 基:酶胺，於4-二甲胺基❹存在下，在溫度㈣抓下 進行。對樹脂之結合通常係在 , 一 τ丞甲醯胺中，於4-二甲 胺基吡啶與i 3-二異丙某碳化二5吐
。厂丁」、 亞恥存在下，在溫度接近2C C下進行。 私紙張尺度適用中國準(CNSW規格⑵〇 χ 297^ ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（17 式1化合物，其中心及/或R3及/或R4表示被-CO-NH-NR0R7取代之芳族或雜芳族，其亦可經由相應式①化合物 ’其中心及/或反3及/或R4表示被-COOR5取代之芳族或雜 方族’及表示烷基或苯基，視情況被函素取代，與肼 H2N_NR6R7 ’其中心與&具有如在式①中之相同意義，反應 而製成。 此反應通常係於惰性溶劑中，譬如二甲基甲醯胺，在溫 度接近20 C下進行。 式1化合物，其中h表示被-co-NHR9取代之芳族或雜芳 族’其中心表示氫原子及/或心及/或r4表示被-C〇_ 取代之芳族或雜芳族，其中R10與Rn爲氫原子，其 亦可經由相應式①化合物，其中心及/或心及/或心表示 被氰基取代之芳族或雜芳族，進行水解而製成。 此反應係藉能夠使其通過腈成爲其相應胺甲醯基，而不 會影嚮分子其餘部份之任何已知方法進行。此程序較佳係 使用鹽酸’在醋酸中，於溫度接近2〇°c下進行。 式（I)化，合物，其中&表示被取代之芳族， 其亦可經由式（IX)衍生物，其中R表示鏈或 C(0R’)CH(S02 Ri )R’2，R·，Ri，r2 ·，R3 ’及 r4 ’具有如式①之取代2 基 R，，R2，R：3及&之相同意義，其附帶條件是心·心，戈r，中 之土 / 個取代基表不被-O-alk-Hal取代之芳族，其中ik表 示烷基，及Hal表示函原子，&較佳爲氣或溴原子，與胺 HNRuRi3，其中Rl2Rn具有如在式①中之相同意義，^應 而製成。 丨丨丨丨-丨ί_丨裝-------訂---I-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 _ -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（18 ) 此反應通常係於惰性溶劑中，譬如乙腈，於鹼金屬碳酸 鹽（例如碳酸鉀）存在下，在溫度接近2(TC下進行。 式（K)衍生物，其中 R 表示鏈C=C(S02Ri )R，2 或 C(〇R,)CH(S02Ri )R，2 ’^，^，心^’及以具有如式①之取代基尺，，！^，！^，^^!^ 之相同思義’其附帶條件是取代基R2，，，或R4，中至少一個 表示被-Oalk-Hal取代之芳族，其中alk表示烷基，及Hal表示 i原子，其可經由使相應式（1)化合物，其中&表示被氫氧 化物取代之芳族，與Hal-alk_Hal衍生物，其中Hal表示鹵素， 反應而獲得。 此反應通^係於惰性溶劑中，譬如酮（例如甲基乙基酮） ’於鹼存在下’譬如鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鉀），在反應 媒質之沸騰溫度下進行。 式（1)化合物’其中R3及/或表示被-alk-NR6R7取代之芳 i夭，其亦可經由式（IX)衍生物，其中R表示鏈c=c(s〇2 Ri )r，2 或C(ORf)CH(S〇2心）r·2，R·，Ri，r2，，&，及&，具有如式①之取代 基Rf，心，R2, &及心之相同意義，其附帶條件是取代基心，或 RV中至少一個表示經取代之芳族-alk-Cl，其中激表示烷基 ，與胺_6心，其中心心具有如在式①中之相同意義，反 應而製成。 此反應通常係於惰性溶劑中，譬如氯化溶劑（例如二氯 甲燒），視情況於氮鹼存在下，譬如二甲胺基吡啶、二異 丙基乙胺，在5與25°C間之溫度王進行。 式（IX)衍生物，其中R表示鏈C=C(S〇2心)r，2或c(〇r)ch(s〇2心a ’ R’，R卜R2’，r3’及r4’具有如式（I)之取代基R，，Ri，, &及心之 _ -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 530046 五、發明說明（19 相同意義，其附帶條件是取代基心，或心，中至少_個表系 被-alk-Cl取代之芳族，其可經由二氯化亞硫醯，與相應式（1) 化合物，其中取代基R3或R4中至少_個表示被一或多個羚 烷基取代之芳族，反應而獲得。 此反應通常係於惰性溶劑中，譬如氯化溶劑（例如二氯 甲烷），在10與30°C間之溫度下進行。 式（I)化合物，其中R表示鏈B，RI表示氫原子，且心及/ 或&表示被巍燒基取代之芳族，其中烷基殘基含有一個碳 原子，其亦可經由氫化二異丁基鋁，與相應式①化合物， 其中R表示鏈B，R’表示氫原子及心及/或％表示被一或多 個-COOR5基團取代之芳族，其中&爲烷基，反應而製成。 此反應通常係在甲苯中，於_3〇t與〇°c之溫度下進行。 式（I)化合物’其中R2表示被取代之苯基，心 表示在4位置處被烷基取代之1β六氫吡畊基環，其亦可經 由相應式（I)化合物，其中r2表示被基團-NR6R7取代之苯基 ，-NR0R?表示μ六氫吡畊基環，與aik_CH〇衍生物，其中处 表不含有1至5個碳原子之直鏈或分枝鏈烷基，反應而製成。 此反應通常係於惰性溶劑中，譬如氣化溶劑（例如二氯 乙坑或氯仿），於NaBH(OCOCH3)3存在下，在溫度接近20°C 下進行。 式①化合物，其中R2表示被取代之苯基，-NR6R7 表示在4位置處被基團_c〇〇alk i代之卜六氫吡畊基環，其 亦可經由相應式①化合物，其中表示被基團-NR6R7取代 之苯基’ -NR6R7表示1-六氫吡畊基環，與式Hal-COOalk衍生 --- -22- 本紙張尺又k用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公 I in---It — 11---I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 B7 五、發明說明（2〇 ) 物’其中alk表示坑基，及ημ表示鹵原子且較佳爲氯原子 ，反應而製成。 此反應通常係在吡啶中，於溫度接近2〇°C下進行。 式（I)化合物，其中r2表示被-N&h取代之苯基， 表示在4位置處被基團-c〇-NHalk或-CS-NHalk取代之μ六氫吡 畊基環，其亦可經由相應式①化合物，其中r2表示被_ NR〆7取代之苯基，表示丨_六氫吡畊基環，與式 Y=ONalk衍生物，其中alk表示含有1至6個碳原子之直鏈或 分枝鏈燒基，及Y表示硫或氧原子，反應而製成。 此反應通常係於惰性溶劑中，譬如氯化溶劑（例如二氯 、甲烷），在溫度接近2CTC下進行。 式（I)化合物，其中&表示被基團取代之笨基，_ NR〆7表示在4位置處被基團& $取代之丨·六氫吡 畊基環，其亦可經由相應式①化合物，其中匕表示被基團-NR〆7取代之苯基，小取6心表示μ六氫吡畊基環，與式 UMN-alk-COOH酸，其中alk表示烷基，及與具有如 在式（I)中之相同意義，反應而製成，視情況接著使其中 Ri4爲第二-丁氧羰基之產物去保護，以獲得其中爲氕原 子之化合物。 此反應通常係於惰性溶劑中，譬如氣化溶劑（例如二氯 乙烷），在溫度接近20。(：下進行。去保護作用係使用曱酸， 在溫度接近20 C下進行。 ·<—- 式（1)化合物，其中汉2表示被基團-nr0r7取代之苯基，_ NR〆？表示在4位置處被基團_c〇-alk取代之六氫吡畊基環 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------养 530046 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（21 ) ’其中alk表示甲基，其亦可經由相應式（I)化合物，其中r 表示被基團-NR0R7取代之苯基，-nr6r7表示1·六氫哺p井^ 環，與醋酸酐反應而製成。 此反應通常係於吡啶存在下，在溫度接近2〇°C下進行。 熟諳此藝者應'明暸，爲進行上文所述根據本發明之方、去 ’可能必須引進保護胺基、羥基及羧基官能基之基團，以 避免副反應。此等基團係爲允許移除而不會影嚮分子其餘 部份者。可指出作爲保護胺基官能基之基團者，其實例爲 胺基甲酸第三-丁酯或曱酯，其可使用碘基三甲基矽烷$ 烯丙基，利用鈀觸媒再生。可指出作爲保護羥基官能某2 基團者，其實例爲三乙基矽烷基與第三-丁基二甲基^ = 基，其可使用氟化四丁基銨再生，或者，使用不對稱縮醛 (例如甲氧基甲基或四氫哌喃基），並使用鹽酸再生。可指 出作爲保護羧基官能基之基團者，係爲酯類（例如烯丙基 或芊基）、呤唑及2_烷基哼唑啉。可使用之其他保確^ :係由GREENET.W·等人，描述於有機合成上之保護 一版，1991，John Wiiey & s〇ns 中0 、：①化…藉習用已知方法純化，例如藉結晶化作用 、層析或卑·取。 物之對掌異構物，可藉由消旋物之解析而獲得 二=在對藉層析，根據pircklewh等人，不對 私口成，弟1卷，大學出版社（1983丄，或藉由鹽之 絲 :從對掌性先質合成而得。非對映異構物可根據已知：： 用万法製成（結晶化作用、層析或對掌性先質）。 本纸張尺度麵巾關家鮮（CNS)A4規格 -24- X 297^1 y ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 A7 B7 五、發明說明（22 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（I)化合物可視情況使用無機或有機酸，藉由此種酸在 有機溶劑中之作用，轉化成加成鹽，該溶劑譬如醇、酮、 醚或氯化溶劑。此等鹽亦構成本發明之一部份。 可指出下列鹽，作爲葯學上可接受鹽之實例：苯磺酸鹽 、氫溴酸鹽、鹽'酸鹽、擰檬酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二 酸鹽、葡萄糖酸鹽、碘酸鹽、羥乙磺酸鹽、順丁烯二酸鹽 、甲烷磺酸鹽、亞甲基-雙-y5-氧基萘甲酸鹽、硝酸鹽、草 酸鹽、雙羥莕酸鹽、磷酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽 、酒石酸鹽、茶鹼醋酸鹽及對-甲苯磺酸鹽。 式〇〇化合物顯示有利之葯理學性質。此等化合物對於類 、大蔴甞受體，且特別是CBI型者，具有高親和力。其係爲 CBI受體拮抗劑，且因此可用於治療與預防會影嚮中樞神 經系統，免疫系統，心與血管或内分泌系統，呼吸系統， 胃腸裝置之病症，及生殖病症（Hollister，Pharm. Rev. ; 38, 1986, 1-20, Reny 與 Sinha，Prog. Drug Res·, 36,71-114(1991)，Consroe 與 Sandyk， 大麻葉/類大蔴苷，神經生物學及神經生理學，459, Murphy L. 與Barthe A.編著，CRC出版社，1992)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此，此等化合物可用於治療或預防精神病，包括精神 分裂症、焦慮病症、抑鬱、癲癇、神經變性、小腦及脊髓 與小腦病症、認知力病症、頭側外傷、恐懼侵襲、末梢神 經病、青光眼、偏頭痛、巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病 、亨丁頓氏舞蹈症、雷諾氏徵怪蔟、震顫、強迫觀念及強 迫行爲病症、老年疾呆症、胸腺病症、Tourette氏徵候誤、 遲發運動困難、兩極病症、癌症、因葯劑引致之移動病症 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 530046 B7_ 五、發明說明（23 ) ^ 、肌緊張不足、内毒素休克、出血性休克、低血壓、失眠 症、免疫學疾病、多重硬化、嘔吐、氣喘、食慾病症（貪 食、食慾缺乏）、肥胖、記憶病症，在來自慢性治療葯品 及酒精或葯物濫用（例如阿片、巴比妥酸鹽、大麻、古柯 鹼、安非他命、苯環化物、幻覺劑、苯幷二氮七圜）上所 致之斷奶，作爲麻醉葯與非麻醉葯之止痛活性之鎮痛葯或 強化劑。其亦可用於治療或預防腸變遷。 式（I)化合物對於大麻受體之親和力，已根據 KUSTER J.E., STEVENSON J.I., WARD SJ.? D'AMBRA T.E., HAYCOCK D. A.在 J. Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993)中所述之方法測 得。 在此項試驗中，式（I)化合物之IC5 〇係低於或等於100 nM。 其拮抗劑活性，已利用藉由催動劑大麻受體（CP-55940)在 老鼠中所引致之體溫過低模式証實，根據Pertwee R.G.在大 麻葉，Harvey D.J.編著，84 Oxford IRL 出版社，263-277 (1985)中所述 之方法進行。 式（I)化合物顯示低毒性。其LD5Q藉由皮下途徑在老鼠中 ，係大於40毫克/公斤。 較佳式（I)化合物爲其中 R表示鏈（A)或（B)，及R'表示氫原子或-COalk基團，
Ri表示甲基或乙基， R2表示芳族，選自苯基與莕基二此等芳族基團係爲未經取 代，或被一或多個以下基團取代，函素、院基、燒氧基、 羥基、-C〇OR5、三氟甲基、三氟甲基-對胺苯磺醯基、三 _-26-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（24 ) 氣甲氧基、-NR6R7、-CO-NH-NR6R7、氰基、_C〇NHR9、烷基 對胺苯橫醯基、H燒基、确基、、_〇_ alkNRi2 3或燒硫基燒基，或表示雜芳族，選自異p奎琳基 、吹啶基、4啉基、1，2,3,4-四氫異喹啉基、12,3,4-四氫喹啉 基及嘍吩基，此等雜芳族基團係爲未經取代或經取代，取 代基爲鹵素、坑基、坑氧基、-COOR5、三氟甲基、三說甲 基對胺苯橫醯基、三氟甲氧基、_NR6R7、-c〇-NH-NR6R7、氰 基、-C〇NHR9、烷基對胺苯磺醯基、羥烷基、硝基或烷硫 基烷基， 汉3與R4爲相同或不同，表示芳族，選自苯基或莕基，此等 芳族基團係爲未經取代或被一或多個以下基團取代，齒素 、燒基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-C0NR1 oh i、-alk-NW、羥烷基、甲醯基或_c〇〇R5，或表示雜芳族，選 自4唾基或P塞吩基環，此等雜芳族基團係爲未經取代或經 取代，取代基爲鹵素、烷基、烷氧基、-CONE^ i、-alk-、羥烷基或-COOR5， 爲 元基或冬基’其係視情況被一或多個自素取代， R6與爲相同或不同，表示氫原子或燒基、-C〇〇alk、環燒 基、基環:1¾基、-alk-0_alk或經燒基，或者，r6與R7和彼 等所連接之氮原子一起形成3-至10-員飽和或不飽和單-或 雙環狀雜環，視情況含有另一個雜原子，選自氧、硫及氮 ，且視情況被一或多個烷基、二COalk、-COOalk、-C〇-NHalk 、-CS-NHalk、-CO-alk-NR14R15、氧基、羥烷基、alk-〇-alk 或-C0-NH2基團取代， ____ - 27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 530046 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25 ) %表示氫原子或烷基，或經取代之烷基，取代基爲二烷胺 基、苯基、環烷基（視情況被-COOalk取代），或3-至10-員飽 和或不飽和單-或雙環狀雜環，視情況含有一或多個雜原 子，選自氧、硫及氮，且視情況被一或多個烷基取代，
Ri 〇與Ri 1爲相同或不同，表示氫原子或烷基，或者，R〗〇與 Ri丨和彼等所連接之氮原子一起形成3-至ίο-員飽和單-或雙 環狀雜環，視情況含有另一個雜原子，選自氧、硫及氮， 且視情況被燒基取代，
Rl 2與Rl3爲相同或不同，表示氫原子或貌基或環燒基，或 者’ R! 2與3和彼等所連接之氮原子一起形成3-至10-興飽 和單-或雙環狀雜環，視情況含有另一個雜原子，選自氧 、硫及氮，且視情況被以下基圑取代，烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk 或-CO-alk-NT^ 41^ 5 基團，或 3- 至10-員飽和單-或雙環狀雜環，其含有雜原子，選自氧、 硫及氮，
Ri 4與R! 5爲相同或不同，表示氫原子或虎基或-COOalk基團， Ri 6與尺1 7和彼等所連接之氮原子一起形成3-至10-員飽和單 -或雙環狀雜環，視情況含有另一個雜原子，選自氧、硫 及氮， alk表示坑基或次燒基， 其光學異構物及其與無機或有機酸之鹽。 特佳式（I)化合物，係爲其中_ R表示鍵（A)或（B)， R·表示氫原子或基團-COalk， _ -28- ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i丨丨丨丨丨丨i丨丨丨訂·_丨丨*丨丨丨-線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046
、發明說明（26 R1表示甲基或乙基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2表示芳族，選自莕基， 苯基， 被一或多個以下基團取代之苯基，取代基爲_素、烷基、 燒氧基、羥基、乂coor5(其中反5表示烷基或苯基，視情況 被數個鹵素取代）、三氟甲基、三氟甲基對胺苯磺醯基、 一氟甲氧基、-NR6 R7 (其中與r?爲相同或不同，表示氫原 子或燒基或-COOalk基團，或者，化6與化7和彼等所連接之氮 原子一起形成雜環，選自四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫 吡畊基，或被一或多個烷基、_COalk、—COOalk、-CO-NHalk 、-CS-NHalk或-CO-alk-NRi 5基團取代之六氫吡畊基，其中
Ri 4與Ri 5爲相同或不同，表示氫原子或燒基）、-CO-NH-NR6心(R0與&爲相同或不同，表示氫原子或燒基，或者， R0與&和彼等所連接之氮原子一起形成雜環，選自六氫吡 啶基、六氫吡畊基或被一或多個烷基取代之六氫吡畊基) 、氰基、-CONHR9 (其中r9表示氫原子或院基或經取代之燒 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基’取代基爲二燒胺基、苯基、環燒基（視情況被-C0〇alk 取代）或雜環，選自四氫吡咯基（視情況被烷基取代）、四 鼠咬喃基或嗎福淋基）、坑基對胺苯績g盛基、輕燒基、硝 基、-co-nr10r17(其中r16與R17和彼等所連接之氮原子一 起形成六氫峨咬基環）、-O-alkNRi 21^ 3 (其中I 2與Ri 3和彼等 所連接之氮原子一起形成嗎福也基環）或烷硫基烷基， 或雜芳族，選自 異p奎淋基， -29- 度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530046 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27 ρ比淀基， 峻淋基， 1,2,3,4-四氫異口奎琳基， 1，2,3,4麵四氫口奎琳基， 邊吩基，或 被-COOR5(其中&表示烷基）或-CONHR9(其中&表示烷基）取 代之4吩基， R_3與R4爲相同或不同，表不方叙’選自 苯基或 被一或多個以下基團取代之苯基，取代基爲鹵素、燒基 燒氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、輕垸基、曱醯基、 coor5(其中r5爲烷基）、-CONRl0Rn(其中Ri〇與爲相‘ 或不同，表示氫原子或烷基）、_alk-NR0R7 (其中R0與心爲相 同或不同’表示氫原子或燒基、環坑基、-alk_〇aik或幾& 基，或者，R6與R7和彼等所連接之氮原子一起形成雜環， 選自六氫批啶基（視情況被烷基或氧基取代）、四氫吡咯基 (視情況被烷基、羥烷基、_alk-0_alk或-CO-NH2取代）、硫基 嗎福淋基、嗎福P林基、P比洛基，視情況被氧基、抗基、喪 燒基、-COOR5(其中r5爲烷基）取代之六氫吡畊基， 或雜芳族，選自 p塞峻基或， 4吩基， s^-·' alk表示基或次燒基， 其光學異構物及其與無機或有機酸之鹽。 -------------ΦΜ--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —篇訂---------線··
297公釐） 530046 A7 B7 五、發明說明（28 又佳丨目泥疋’反2爲經取代之苯基，後者係經單取代，立 特別是在3_位置處，或者經雙取代，且特別是在3,5、2,5或 2,3_位置處。 ’ ’ 車又佳&况疋’當尺3爲經取代之苯基時，後者係經單取代 ’且特別是在4-位置處，或經雙取代，且特別是在2,4-位 置處。 車父佳情況是，當％爲經取代之苯基時，後者係經單取代 ，且特別是在4-位置處，或經雙取代，且特別是在2，冬位 置處。 可指出下列化合物作爲其中較佳之化合物： 1-二苯甲基[(曱磺醯基X苯基）亞甲基]τι丫 丁啶， 1-二苯甲基_3_[(3_甲基苯基）(甲磺醯基）亞甲基]叶丁啶， 1-二苯曱基各[(3-氯苯基）(甲磺醯基）亞甲基价丁啶， 1-一苯甲基各[(3,5-二氯苯基）(甲磺醯基）-亞甲基>丫 丁啶， 1-二苯甲基各[(2,5·二氣苯基）(甲磺醯基）-亞甲基]ρ丫丁啶， 1-二苯甲基_3_[(2,3_二氯苯基）(甲磺醯基）_亞甲基Κ 丁啶， 1-一苯甲基-3-[(3-氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]丁啶， 1-二苯甲基各[Ο二氟苯基）(甲磺醯基）-亞甲基ρ丫丁啶， 1-一苯甲基-3-[(3-漠苯基）(甲磺醯基）_亞甲基]# 丁啶， 1·一苯甲基-3-[(3-碘苯基）(甲磺醯基）_亞甲基]0丫 丁啶， 1-一苯甲基各[(甲磺醯基）(3-三氟甲氧基苯基）亞甲基]叶丁啶， 一苯甲基-3-[(甲磺醯基）(3_三氟罡基苯基）亞甲基]π 丁啶， 1-一苯甲基各{[3,5-雙（三氟甲基）苯基η甲磺醯基）亞甲基丁 症， L_------— _-31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29 ) 1-二苯甲基-3_[(3,5·二溴苯基）(曱磺醯基）_亞甲基]0丫 丁啶， 1·二苯甲基-3-[(3-甲氧羰基苯基）_(曱磺醯基）亞甲基]u、「丁啶， 1-二苯甲基-3-[(3-氰基苯基）(甲磺醯基）亞甲基]0丫 丁啶， 1-二苯甲基-3-[(3-氰基苯基）(甲磺醯基）_亞甲基]p丫丁啶， 1·二苯甲基-3-[(3-胺甲醯基苯基）(甲續醯基）亞甲基]外丁啶， 1-二苯甲基_3-[(甲磺醯基）(萘_1_基）(甲磺醯基）亞甲基]4 丁啶， Η雙（4-氯苯基）曱基]-3-[(3,5-二氟苯基）_(甲績醯基）亞甲基]口丫 丁啶， Η雙（4-甲氧笨基）甲基]·3·[(3,5·二氟苯基）-(甲磺醯基）亞甲基] 口丫 丁淀， Η雙（4_甲基苯基）甲基]-Η(3,5-二氟苯基）_(甲磺醯基）亞甲基] 口丫丁 咬， 阳)-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]小叫甲氧苯基X苯基） 曱基）]吖丁啶， (R)-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基化队甲氧苯基X苯基） 曱基）]吖丁啶， ⑸-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]小[(4-甲氧苯基X苯基） 曱基）]吖丁啶， 1-[雙（4-三氟甲氧苯基）甲基]_3_[(3,5-二氟苯基（甲磺醯基）亞甲 基]p丫 丁淀， 1-[雙（4-三氟曱基苯基）甲基]-3·[(3,5-二氟苯基（甲磺醯基）亞甲 基]ρ丫 丁咬， - 1-[雙（4-氯苯基）甲基]·3-{[(3,5-雙-(三氟甲基）苯基]甲磺醯基亞 甲基卜吖丁啶， _-32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3〇 ) (RS)_l-[(4-氯苯基）(2,4-二氣苯基）甲基]_3·[(3,5_二氟苯基）(甲磺醯 基）亞甲基]-吖丁啶， (RH-[(4-氯苯基）(2,4_二氯苯基）甲基]_3-[(3,5_二氟苯基）(甲磺醯 基）亞甲基]-吖丁啶， ⑸-1-[(4_氯苯基X2,4-二氯苯基）甲基]_3_[(3 5_二氟苯基）(甲續醯 基）亞曱基]-吖丁啶， (RS)_l-{(4-氯苯基）[4决甲基）苯基]•甲基}_3_[(3 5_二氟苯基）(甲續 醯基）-亞甲基]吖丁啶， (RM-{(4-氯苯基）[4-(經甲基）苯基甲基}-3-[(3 5_二氟苯基）(甲磺 醯基）-亞甲基]吖丁啶， (S)-l-{(4_氯苯基）[4-(無甲基）苯基]甲基卜3_[(3 5_二氟苯基）(甲績 醯基）-亞甲基丁啶， (RS)-l-{(4-氯苯基）[4_(四氫吡咯基甲基）苯基]甲基丨各队、二氟 苯基）(甲績酿基）-亞甲基]p丫丁淀， (；R)-l-{(4-氣苯基）[4_(四氫p比洛基甲基）苯基]_甲基卜3_[(3,5_二氟 苯基）(甲磺醯基）亞甲基]P丫 丁啶， (S)-l-{(4_氯苯基）[4-(四氫P比洛基甲基）苯基]-甲基卜3_[(3,5-二氟 苯基）(甲磺醯基）-亞甲基]p丫丁啶， l-{(RS)-(4-氣苯基）[4-(3,3-二曱基六氫吡啶-1-基-甲基）苯基]甲基 )-3-[(3,5-二氟苯基）-(甲橫醯基）亞甲基]吖丁啶， l-{(R)-(4-氣苯基）[4-(3,3-二甲基六氫吡啶小基曱基）苯基]甲基卜 3_[(3,5_二氟苯基）-(甲磺醯基）亞甲多]口丫 丁啶， l-{(S)-(4-氯苯基）[4-(3,3-二甲基六氫吡啶-1-基甲基）苯基]甲基}· H(3,5_二氟苯基Η甲橫醯基）亞甲基ρ丫 丁啶， -33- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
53〇〇46 五、發明說明（31 ) H(RS)_(4-氣苯基）[4-(硫基嗎福啉-4-基甲基）苯基]曱基卜3七3 5_ 一氟苯基）-(甲續醯基）亞甲基]ϊί丫 丁淀， 1-{(；RH4-氯苯基）[4-(硫基嗎福啉-4·基甲基）苯基]甲基卜3-[(3 5•二 氟苯基）-(甲續醯基）亞甲基]p丫丁淀， 1-{⑸-(4-氯苯基）[4-(硫基嗎福琳-4-基甲基）苯基]甲基卜3-[(3,5_二 氟苯基）-(甲磺醯基）亞甲基p丫丁啶， H(RS)-(4-氯苯基）[4·(Ν_乙基_N-環己胺基甲基）苯基]甲基}_3_ [(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1]⑻-(4_氣苯基）[4-(N-乙基-N-環己胺基甲基）苯基]甲基卜3-[(3> 二氟苯基）(甲磺醯基）亞曱基；^丫 丁啶， 1-KS)_(4-氯苯基）[4-(N-乙基-N-環己胺基甲基）苯基]甲基丨-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]叶丁啶， 1-{{(RSH4_氯苯基）{4-[(4_乙氧羰基-六氫吡畊基）甲基]苯基}甲 基}}-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]叶丁啶， l-{{(R)-(4-氯苯基）{4-[(4·乙氧羰基-六氫吡畊基）甲基]苯基}甲基} 卜3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]u丫丁啶， 1-{{(S>(4-氯苯基）{4-[(4-乙氧羰基-六氫吡畊基）甲基]苯基}甲基} }-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]P丫 丁啶， l-{(RS)-(4-氯苯基）[4-(N-環丙基-N-丙基-胺基甲基）苯基]甲基卜3- [(3,5-二氟苯基）-(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， l-{(R)-(4-氣苯基）[4-(N-環丙基-N-丙基-胺基甲基）苯基]甲基}-3- [(3,5-二氟苯基Η甲磺醯基）亞甲棊J吖丁啶， l-{(S)-(4-氣苯基）[4-(Ν-環丙基-Ν-丙基-胺基甲基）苯基]曱基}-3-[(3,5-二氟苯基）-(甲磺醯基）亞甲基Η 丁啶， -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — — Ii — — — — — — ^ Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（32 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l-{(RS)-(4-氯苯基）[4-(二異丙基胺基甲基）_苯基]甲基卜3-[(3,5·二 氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基ΚΓ 丁啶， 1-{叫-(4-氯苯基）[4-(二異丙基胺基甲基）苯基]甲基卜3_[(3,5_二氟 苯基）(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， l-{(S)-(4-氯苯基）[4-(二異丙基胺基甲基）苯基]甲基}各(3,5-二氟 苯基）(甲磺醯基）亞甲基Κί 丁啶， 1-{{(RSH4_氯苯基）{4-[雙-(2_曱氧基乙基）胺基甲基]苯基}曱基 }}-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1-{{⑻-(4-氯苯基）{4-[雙-(2_甲氧基乙基）胺基甲基]苯基}甲基}}· 3-[(3,5二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基p丫丁啶， 1-{{(SH4-氯苯基）{4-[雙-(2-甲氧基乙基）胺基甲基]苯基}甲基}}-H(3,5_二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]口丫 丁啶， H(RS)-(4-氯苯基）[4-(二-正-丙基胺基甲基）苯基]甲基}各[(3,5-二 氟苯基）-(甲磺醯基）亞甲基]TT丫 丁啶， l-{(R)-(4-氯苯基）[4-(二-正-丙基胺基甲基）苯基]甲基}-3-[(3,5-二 氟苯基）-(甲磺醯基）亞甲基]p丫丁啶， l-{(S)-(4-氯苯基）[4-(二-正-丙基胺基甲基）苯基]甲基}-3-[(3,5-二 氟苯基）-(甲磺醯基）亞甲基]u丫丁啶， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l-{(RS)-(4-氯苯基）[4-(六氫吡啶-1-基甲基）苯基]甲基}-3-[(3,5-二 氟苯基）(曱磺醯基）亞甲基丁啶，
l-{(R)-(4-氯苯基）[4-(六氫吡啶小基甲基）苯基]甲基}-3-[(3,5-二氟 苯基）(甲磺醯基）亞甲基Μ 丁啶I H(S)-(4-氯苯基）[4-(六氫吡啶-1-基甲基）苯基]甲基卜3-[(3,5-二氟 苯基）(甲磺醯基）亞甲基]口丫 丁啶， -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530046 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 五、發明說明（33 l-{(RS)-(4-氯苯基）[4-(4_甲基六氫吡畊-1-基甲基）苯基]曱基卜3_ [(3,5_二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1-RRH4-氣苯基）[4·(4·甲基六氫吡畊-1-基甲基）苯基]甲基卜3_ [(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1-仰)-(4-氯苯基）[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基甲基）苯基]甲基卜3_ [(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， l-{(RS)-(4-氯苯基）[4-(嗎福琳·4-基甲基）苯基]甲基卜3_[(3,5_二氟 苯基Μ甲磺醯基）亞曱基]口丫 丁啶， 氣表基）[4-(嗎福琳-4-基甲基）苯基]甲基}-3-[(3,5-二氟笨 基）-(甲磺醯基）亞甲基]p丫丁啶， l-{(S)-(4-氣本基）[4-(嗎福淋-4-基甲基）苯基]甲基}-3-[(3,5-二氟苯 基）-(甲磺醯基）亞甲基p丫丁啶， l-{(RS)-(4-氯苯基）[4-(二乙胺基甲基）苯基]甲基卜3.，5_二氟苯 基 >(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1-{(RH4-氯苯基）[4-(二乙胺基甲基）苯基]甲基}_3·[(3,5·二氟苯基) -(甲磺醯基）亞甲基]p丫丁啶， 1]⑸-(4-氯苯基）[4-(二乙胺基甲基）苯基]甲基卜3-[(3,5-二氟苯基) -(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， l-{(RS)-(4-氯苯基）[4-(六氫p比喷-2-酮-4-基甲基）苯基]甲基}-3-[3,5_ 二氟苯基）(曱磺醯基）亞甲基p丫丁啶， l-{(R)-(4*·氣冬基）[4-(κ風p比口井嗣-4*"基甲基）苯基]甲基}-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基ρ丫 I啶， l-{(S)-(4-氯苯基）[4-(六氫吡畊-2-酮-4_基甲基）苯基]甲基卜3_[3,5_ 二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基p丫丁啶， -36- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨 ί_ι-_!1 i_l 丨丨訂---— — — — — — ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 Α7 ^-________ Β7 五、發明說明（34 ) l-{(RS)-(4·氯苯基）[4_(咪峻小基甲基）苯基]甲基卜3·[(3,5二氣苯 基）(甲磺醯基）亞甲基p丫丁啶， 1-RRH4-氯苯基）[4_(咪唑-1-基甲基）苯基]甲基卜3_[(3,5_二氟苯基) (甲磺醯基）亞甲基]0丫 丁啶， i-{(S)-(4-氯苯基）[4-(咪唑—1-基甲基）苯基]甲基卜3_[(3,5_二氣苯基) (甲磺醯基）亞甲基]U丫丁啶， (RS)-l-{(4-氣苯基）[4-(N,N-二甲基胺甲醯基）苯基]曱基丨·3·[(3 5_二 氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， (R)-H(4·氯苯基）[4-(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基）苯基]甲基}_3·[(3 5_二 氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基ρ丫丁啶， 、（S)-l-{(4·氯苯基）[4-(Ν，Ν-二曱基胺甲醯基）苯基]甲基卜3_[(3 5_二 氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基ρ丫丁啶， (RS)-l-{(4-氣苯基）[4-(Ν-乙基胺甲醯基）苯基]甲基卜3_[(3 5_二氣 苯基）(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， (R) -l-{(4-氯苯基）[4-(Ν-乙基胺甲醯基）苯基]甲基卜3奶，5_二氣苯 基）(甲磺醯基）亞甲基>丫丁啶， (S) -l-{(4-氟冬基）[4-(Ν-乙基胺甲醯基）苯基]甲基卜〕·[(3 二氣苯 基）(甲磺醯基）亞甲基]外丁啶， (RS)_l-[(4-胺甲醯基苯基）(4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5_二敦苯基）(甲 磺醯基）亞甲基W 丁啶， ⑻-H(4-胺甲醯基苯基）(4-氯苯基）甲基]-Η(3,5·二氟苯基）(甲橫 醯基）亞曱基]吖丁啶， _ ⑸小[(4-胺甲醯基苯基Χ4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲績 醯基）亞甲基]吖丁啶， -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨丨丨丨·丨丨· 丨丨·丨·丨_丨丨—訂„丨丨_丨丨•線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 53〇〇46 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（35 ) Η雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氣苯基）(甲磺醯基）亞甲基]，丫丁 唉， 1-二苯甲基-3_[(3-甲基對胺苯磺醯基苯基η甲磺醯基）亞曱基] 吖丁啶， 卜二苯甲基-3-[(3-甲基對胺苯磺醯基甲基）苯基）]_(甲磺醯基）亞 甲基]吖丁啶， I[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3-氰基苯基）-(甲續醯基）亞甲基]吖丁 啶， [雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3-胺甲醯基苯基 >(甲續g盛基）亞甲基] 吖丁啶， 雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3-甲氧苯基）_(甲磺醯基）亞曱基]叶丁 淀， Η雙（4_氯苯基）曱基]-3-[(3-經苯基）-(甲續醯基）亞曱基]p丫 丁啶， 1-[雙（4-氯苯基）甲基]各[(3-甲橫醯基）-(3-四氫p比p各基苯基）亞甲 基]4 丁啶， L[雙（4-氯苯基）甲基]-3·[(3-經甲基苯基）(甲磺醯基）亞甲基]口丫 丁啶， Η雙（4-氯苯基）甲基]-3-{(甲磺醯基）[3-(Ν-六氫吡啶基胺甲醯基） 苯基]亞甲基}吖丁啶， 1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(甲績酿基）-(3-三氟甲基對胺苯續醯基 苯基）(甲磺醯基）亞甲基]叶丁啶， Η雙（4-氟苯基）甲基]各[(3,5-二氟茗基）_(甲磺醯基）亞甲基]口丫 丁啶， Η雙（2-氟苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）-(甲績醯基）亞甲基]口丫 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 530046 B7_____ 五、發明說明（36 ) 丁咬， 1-[雙（3-氟苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）_(甲磺醯基）亞甲基]口丫 丁咬， (RS)-l-[(4-氯苯基）(嘧唑-2-基）甲基]-3-[(甲磺醯基）(苯基）亞甲基] 口丫 丁淀， ⑻-l-[(4-氯苯基）(嘧唑-2-基）甲基]-3-[(甲磺醯基）(苯基）亞甲基] 口丫 丁淀， ⑸-H(4-氯苯基）〇塞唑基）甲基]各[(曱磺醯基）(苯基）亞曱基] 口丫 丁淀， (RS)-1_[(4-氣苯基）(p塞吩-2-基）曱基]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲績g蠢基） '亞甲基]吖丁啶， ⑻小[(4-氯苯基）〇塞吩-2-基）甲基]-3-[(3,5-二說苯基）(甲績gf基） 亞甲基P丫 丁啶， (S)-l-[(4-氯苯基）(ρ塞吩-2-基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲續gf基） 亞甲基P丫丁啶， 1-二苯甲基-3-[(乙基磺醯基）(苯基）亞甲基]-吖丁啶， 1-[雙（4-氣苯基）甲基]_3-{{3-[Ν·(4-曱基六氫吡P井基）胺甲醯基]苯 基}(甲磺醯基）亞甲基]口丫 丁啶， Η雙（4-氣苯基）甲基]-3-{[3-(2,2-二甲基二胺脲基）苯基](甲磺醯 基）亞曱基}吖丁啶， 1-[雙（p塞吩-2·基）甲基]-3-(3,5-一氟苯基）-(甲續基）亞甲基]口丫 丁咬， Η雙（對-曱苯基）甲基]-3-[(甲磺醯基X苯基）亞曱基丫 丁啶， Η(4-氯苯基）(4-¾甲基苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基） •39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) " -- '~ -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（37 ) 亞甲基P丫丁啶， Η雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3-甲胺基苯基）(甲磺醯基）亞甲基]口丫 丁啶， (RS)-l-[(4-氣苯基）〇塞峻_2_基）甲基]_3_[(3,5_二氟苯基）(甲磺醯基) 亞甲基]叶丁啶，‘ (R)-H(4-氯苯基）(遠峻-2_基）甲基]_3_[(3,5·二氟苯基）(甲磺醯基) 亞甲基]叶丁啶， (s)-i-[(4_氯苯基）(噻峻基）甲基]_3_[(3,5_二氟苯基）(甲磺醯基) 亞甲基丁啶， 1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(曱磺醯基）(2-甲氧羰基噻吩士基）亞甲 基ΚΓ 丁啶， (RS)-l-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-羥基-3-[(甲磺醯基）(2_甲氧羰基嘧 吩-5-基）甲基]吖丁啶， Η雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(2-異丁基-胺基羰基嘧吩基）(甲續醯 基）亞甲基]吖丁啶， Η雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3-甲氧羰基苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS) 吖丁啶-3-醇， 1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(甲續gf基）七比咬-4-基）甲基-(RS) 口丫丁 啶-3-醇， 卜[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(甲績醯基）七比淀-3-基）甲基-(RS)吖丁 啶-3-醇， 3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁 u-基卜甲烷磺醯基甲基）-N_ (3-嗎福啉冬基丙基）苯甲醯胺， 3-({1_[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）-N_(3一 ____ -40· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------I i — — — — — — ^illl — ιί^ Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 53〇〇46 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（38 ) 二甲胺基丙基）苯甲醯胺， 3<{1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁淀各基}甲烷磺醯基甲基）-N-(2-四氣p比12各-1-基乙基）-苯甲酿胺， 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]亞口丫丁症;-3-基}甲績醒基甲基）-Ν-(2-—甲胺基-1_甲基乙基）苯曱驢胺， ({1-[雙（4-氯苯基）曱基]亞口丫丁症-3-基}甲燒績Si：基甲基）-Ν-六 氫吡啶-1-基苯甲醯胺， 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）-Ν-異 丁基苯甲醯胺， 3_({Η雙（4-氣苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）-Ν-(3-、咪唑-1-基丙基）苯甲醯胺， 3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）-Ν-(2-二甲胺基乙基）苯甲醯胺， 3_({1-[雙_(4_氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）苯 甲酸Ν’-曱基醯肼， 3-({1-[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）-Ν-(2-嗎福琳-4-基乙基）苯甲酿胺， 3-({1-[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基>Ν-(1-乙基四氫吡咯基曱基）苯甲醯胺， 3-({1-[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）-Ν_ (2,2-二甲基丙基）苯甲醯胺， 3-({1-[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁途-3-基}甲烷磺醯基甲基>Η· 環己基甲基苯甲醯胺， 3-({1-[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶_3-基}甲烷磺醯基甲基）-N- -41 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I I I---1!!^!^ -- ----^11 —-----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（39 ) 環丙基甲基苯甲醯胺， 3-({1_[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶_3_基}甲烷磺醯基甲基）_N_ (2-甲基丁基）苯甲醯胺， 3-({1-[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3_基}甲烷磺醯基甲基>N_ (2-苯基丙基）苯ψ醯胺， [雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶士基}甲烷磺醯基甲基>N_( 四氫呋喃-2-基甲基）苯甲醯胺， 3-({1_[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3_基}甲烷磺醯基甲基 (2,2·二苯基乙基）苯甲醯胺， 3- ({1_[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3_基}甲烷磺醯基甲基）_N_ (2-乙基丁基）苯甲醯胺， 4- {[3·({1-[雙（4-氣苯基）甲基]亞吖丁啶基）甲烷磺醯基甲基） 苯甲酿胺基]甲基}環己燒幾酸甲g旨， 2-胺基小{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基]甲基]亞吖丁啶-3_基}甲烷磺醯 基甲基）苯基]六氫p比畊-1-基}乙酉同， (2-{4-[3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶各基丨甲烷磺醯基甲基） 苯基]六氫吡畊-1-基卜2-氧基乙基）胺甲基酸第三-丁酯， 1-{4-[3·({1-[雙-(4·氣苯基）甲基]亞吖丁啶各基}甲烷磺醯基甲基） 苯基]六氫ρ比畊-1-基卜2-曱胺基乙酮， (2-{4-[3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]亞吖丁淀_3-基}甲燒績gi基甲基） 苯基]六氫吡畊-1-基}-2-氧基乙基)-N-甲基胺甲基酸第三-丁酯， 4-[3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]亞吖丁，-3-基}甲烷磺醯基甲基）苯 基]六氫吡畊-1-碳硫代酸N-甲基醯胺， 4-[3_({1-[雙（4-氯苯基）曱基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）苯 ___ - 42 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------*5^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) 基]六氫吡畊-1-複酸N-甲基醯胺， 4-[3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）苯 基]六氫叶I： _ -1-瘦酸甲酯， H3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基曱基）苯 基]-4-異丁基六氫p比p井， 1·[Μ{Η雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）苯 基]-4-乙基六氫p比p井， 4-乙醯基1-[3-({1_[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺酿 基甲基）苯基]六氫P比P井， 1-{4·[3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基） 冬基]六氮卩比卩井-l-基}-2-二曱胺基乙嗣， Η3-({1·[雙（4_氣苯基）甲基]亞吖丁啶_3_基}甲烷磺醯基甲基）苯 基]六氫吡畊， Η3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶！基}甲烷磺醯基甲基）苯 基]六氫吡_ -1-竣酸第三-丁酯， Η雙（4-甲氧羰基苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲 基Κ 丁啶， 3- 乙酿氧基-1-[雙（4-甲氧羰基苯基）甲基]各[(3,5•二氟苯基）(甲 磺醯基）甲基-(RS)吖丁啶， (RS)冰[4_((4_氣苯基）{3_[(3,5_二氟苯基）_甲烷磺醯基亞甲基Κ 丁 啶-1-基}甲基）-苄基]嗎福啉， 4- (4-{3-[(1-一苯甲基亞吖丁呢_3_基）甲烷磺醯基甲基]苯氧基} 丁基）嗎福琳， 4-(4-{3-[(1-一苯曱基亞吖丁呢-3-基）甲烷磺醯基甲基]苯氧基） -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------· I--I---^--I------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（41 ) 丙基）嗎福琳， 其光學異構物及其酯類。 在此等化合物中，下列化合物係爲特佳的： 1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]U丫丁 淀， 1-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3,5_二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基(RS)] 吖丁啶-3-醇， 3-乙醒氧基-1_[雙（4_氯苯基）甲基]_3_[(3,5_二氟苯基X甲磺醯基） 甲基）甲磺醯基甲基（RS)]u丫 丁啶， 其光學異構物及其與無機或有機酸之鹽。 ' 下述實例係説明本發明而非限制之。 實例1 將〇·3立方公分氯化甲烷磺醯，添加至1克^二苯甲基_3_[( 甲磺醯基）(苯基）甲基-(RS)],丫丁啶-3_醇在1〇立方公分吡啶中 ，經冷卻至5°C之溶液内。將混合物在5χ：下攪拌2小時， 然後添加1克4- 一甲胺基0比淀在10立方公分二氯甲燒中之$ °C溶液。將此溶液在室溫下攪拌15小時，然後在減壓 (2.7kPa)下濃縮至乾燥。將所得之殘留物於矽膠管柱（粒子 大小0.04-0.06耄米，直徑3公分，高度25公分）上層析，在 0.5巴氮壓力下’以二氯甲烷溶離，並收集8〇立方公分溶離 份。將溶離份17至20合併，然後在減壓（27kpa)下濃縮至乾 燥。殘留物自10立方公分乙醚後晶。獲得〇 14克二苯甲某 -3-[(甲磺醯基）(苯基）亞甲基p丫丁啶，在21(rc下熔解光 譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，e (ppm)(300MHz) : 2 95 (3H s SCH3), -44- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 丨丨丨i丨丨丨！丨丨展i丨丨丨丨丨丨訂·丨丨丨丨丨丨丨-線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 530046 B7__ 五、發明說明（42 ) 3.80 (2H，s，NCH2)，4.20 (2H，s, NCH2)，4.75 (1H，s，NCH)，7·20 (2H，t，J=7 Hz, 2CH 芳族），7·30 (4H，t，J=7Hz，4CH 芳族），在 7·40 與 7.60 之間（9H， m,9CH 芳族）]。 1-二苯甲基-3-[(甲磺醯基）(苯基）-曱基-(RS)]叶丁啶-3-醇可以 下述方式獲得：將6.25立方公分1.6N正-丁基鋰在己烷中之 溶液’添加至1.4立方公分二異丙基胺在1〇立方公分四i吱 喃中之溶液内，於氬大氣下冷卻至0°C，然後使混合物冷 卻至-70 C。然後’添加1 7克宇基甲基礙在30立方公分四氫 呋喃中之混合物，並於-70°C下保持攪拌45分鐘。添加2.4克 1-一苯甲基叶丁淀-3-酮，然後將混合物攪拌2〇分鐘，同時 使合物回復至室溫。將反應混合物過濾，然後在減壓 (2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使殘留物溶於5〇立方公分醋酸乙酯 、30立方公分水及20立方公分正規鹽酸中。過濾沉澱物， 以30立方公分蒸餾水洗滌，排乾並乾燥。獲得在26〇。〇下熔 解之2克^二苯甲基-3-[(甲磺醯基）(苯基）甲基_(RS)]叶丁啶各 醇0 1-一苯甲基吖丁啶酮，可根據A R•等人在 J. Heterocyd. Chem·，271 (1994)中所述之程序製備。 實例2 在根據實例1之程序進行此操作時，以19克丨_二苯曱基各 [(3ΐ!1ΐΐ£基)(甲磺醯基）甲基-(RS)P丫丁啶氺醇、〇.52立方公 分氯化甲烷磺醯及i.7克冬二甲胺基吡啶開始，將所得之殘 留物於矽膠管柱（粒子大小〇〇4-〇〇6毫米， …刀”上，在0.5巴氮壓力下藉層析純化，以二氯甲：度 ____ 45 _ 本紙張尺度_中準（CNS)A4規格⑵Q χ 297·^ --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（43 ) 然後以二氯曱烷與乙醇混合物（98.5/1.5體積比）作爲溶離劑 ，並收集100立方公分溶離份。將溶離份5與6合併，並在 減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。使所獲得之固體自2立方公分 二氯甲烷與20立方公分二異丙基醚結晶。獲得在180°C下熔 解之0.9克1-二苯甲基-3-[(3·甲基苯基）(甲磺醯基）-亞甲基p丫丁 啶[NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，Τ=300Κ，Θ (ppm)(300 MHz) : 2.35 (3H，s，PhCH3 )，2.95 (3H，s，SCH3 X 3.80 (2H, s，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2), 4·75 (1H，s，NCH)，7.20 (5H，M, 5CH 芳族），7.30 (5H，t，J=7Hz，5CH 芳族 )，7·50 (4H, d，J=7Hz，4CH 芳族）]。 1-二苯曱基-3-[(3-甲基苯基）-(甲磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-'醇可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時 ，以2.8克甲基（3-甲芊基）颯與3.6克1-二苯曱基吖丁啶-3-酮開 始，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑3公分，高度 25公分）上，在0.5巴氮壓力下，以二氯甲烷與乙醇混合物 (98.5/1.5體積比）作爲溶離劑，進行純化後，獲得2.6克固體 。使固體溶於25立方公分二異丙基醚中。在過濾後，排乾 及乾燥，獲得在170°C下熔解之1.9克1-二苯甲基-3-[(3-甲基苯 基）-(甲磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇。 甲基（3-甲芊基）颯可以下述方式製備：將10.5克oxone®，然 後是2.6克甲基（3-甲芊基）硫化物與30立方公分乙醇，於室 溫下添加至30立方公分水、30立方公分醋酸及15立方公分 36 N硫酸之溶液中。將混合物在室溫下攪摔48小時，然後 溶於100立方公分水與100立方公分醋酸乙酯中。有機相以 飽和碳酸氫鈉水溶液洗〉條，傾析，以硫酸鎂乾燥，及在減 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線.· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（44 ) 壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得2.8克甲基（3-甲芊基）颯，呈 膠質形式。 甲基（3-甲爷基）硫化物可以下述方式製備：將1·7克甲基疏 醇鈉，添加至3·7克溴化3-甲芊在25立方公分二甲基甲醯胺 中之溶液内，同時保持溫度低於30°C。將混合物在溫度接 近20°C下攪拌2小時，然後溶於50立方公分醋酸乙酯中。 將有機相以3次100立方公分水洗滌，以硫酸鎂乾燥，及在 減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得2.6克甲基（3-甲芊基）硫化 物’呈油形式。 實例3 將0.3立方公分氯化甲燒續醯，添加至3.3克1-二苯曱基_3_ [(4-甲基苯基）(甲磺醯基）甲基_(RS)]吖丁啶-3-醇在1〇立方公分 吡啶中之溶液内，冷卻至。將混合物於5°C下攪掉2小 時，然後於5°C下添加1克4-二甲胺基吡啶在10立方公分二 氯甲烷中之溶液。將此溶液在室溫下攪拌15小時，然後在 減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。將所得之殘留物在矽膠管柱（ 粒子大小0.04-0.06毫米，直徑3公分，高度25公分）上層析， 在〇·5巴氮壓力下，以二氯曱烷溶離，及收集80立方公分溶 離份。將溶離份17至20合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至 乾燥。使所獲得之固體自30立方公分乙腈結晶。獲得在210 °C下熔解之0.14克μ二苯曱基-3-[(4-甲基苯基Η甲磺醯基）亞 甲基]吖丁啶[NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K, d (ppm)(3〇〇 MHz) ： 2.30 (3H, s? PhCH3), 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H，s，NCH2 )，4·75 (1H，s，NCH)，7.20 (4H, m, 4CH 芳族），7.30 (6H，t, J= --- - -47- 本、.氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 钍 印 製 五、發明說明（45 7Hz，6CH 芳族），7·45 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族）]。 1-二苯甲基-3-[(4-甲基苯基）-(甲磺醯基）甲基-(RS)],丫 丁啶各 醇可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時 ，以4克甲基（4-甲苄基）颯與5.1克μ二苯甲基吖丁啶冬酮開 始’獲得在226 C下溶解之3克1-二苯甲基_3-[(4-曱基苯基）(甲 磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶；醇。 甲基（冬甲苄基）砜可以下述方式製備：在根據實例2之程 序進行此操作時，以3.5克甲基（4-甲苄基）硫化物與12 3克 oxone®開始，獲得3·5克甲基(4_曱苄基）颯，呈固體形式。 甲基（4-曱苄基）硫化物可以下述方式製備：在根據實例2 之程序進行此操作時，以5·6克溴化4_甲苄與2·3克甲基硫醇 納開始，獲得4·7克曱基（4_甲苄基）硫化物，呈固體形式。 實例4 將0.7立方公分氯化甲烷磺醯，然後是3 8克‘二甲胺基吡 哫，在室溫下，添加至3·3克丨_二苯甲基_3_[(2_甲基苯基）·(甲 嶒S设基）曱基-(RS)p丫丁啶_3_醇在5〇立方公分二氯甲烷中之溶 液内。將此溶液於回流下攪拌3小時，然後溶於5〇立方公 分水中兩次。將有機相傾析，乾燥及在減壓（27kpa)下濃縮 至乾燥。使所得之殘留物在矽膠管柱（粒子大小〇〇4_〇〇6毫 米，直徑3公分，高度25公分）上層析，在〇 5巴氮壓力下， =二氣甲烷，然後以二氯甲烷與乙醇混合物（99/1體積比之 混合物）溶離，並收集1〇〇立方全分溶離份。將溶離份6至 一口併然後在減壓（2.7砂幻下濃縮至乾燥。將所獲得之固 體自5〇立方公分乙醚結晶。獲得％克丨·二苯甲基冬甲基 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 530046 ___B7_____ 五、發明說明（46 ) 苯基）-(甲續醯基）亞甲基;^丫丁淀，呈泡 >末物形式[NMR光譜， 在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm)(300 MHz) : 2·30 (3Η，s，PhCH3)，2.95 (3H，s，SCH3 )，3·50 (2H，s，NCH2 )，4·20 (2H，s, NCH2), 4·70 (1H，s, NCH)， 在 7.10 與 7.35 之間（l〇H，m，10CH 芳族），7·45 (4H，m，4CH 芳族）]。 1-二苯甲基_3-[(2-甲基苯基）(甲磺醯基）甲基_(rs)]p丫丁啶-3_醇 可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時， 以3.4克甲基（2-甲芊基）观與4.3克1-二苯甲基吖丁啶-3-酮開始 ，獲得在218°C下溶解之3.4克1-二苯甲基-3-[(2-甲基苯基）(甲 磺醯基）甲基_(RS)]吖丁啶-3-醇。 甲基（2-甲芊基）颯可以下述方式製備：根據實例2之程序 '進行此操作，以4.5克甲基（2-甲芊基）硫化物與16.2克 oxone® 開始，獲得3·4克甲基（2-甲芊基 >風，呈固體形式。 甲基（2-甲苄基）硫化物可以下述方式製備··根據實例2之 程序進行此操作，但以5·6克溴化孓甲芊與21克甲基硫醇納 開始，獲得4.5克甲基（2-甲芊基）-硫化物，呈固體形式。 實例5 根據實例4之程序進行此操作，但以2.1克1-二苯曱基 [(2-氣苯基）(甲磺醯基）甲基_(RS)]吖丁啶-3_醇、〇 55立方公分 氣化甲烷磺醯及2.3克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘留 物藉層析純化，在矽膠管柱（粒子大小〇 〇4-〇 〇6毫米，直徑3 公分，高度25公分）上，於〇·5巴氮壓力下，以二氯甲烷作 爲落離劑，並收集1〇〇立方公么溶離份。將溶離份12至18 合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。將所獲得之固體自 3立方公分二氯甲烷與40立方公分乙醚之混合物結晶。獲 .—________-49- 本紙張尺度ig財國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) ~ ' ' 1----I in---I —-------^ Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（47 ) 得在204°C下熔解之ΐ·ι克1-二苯甲基；[(2-氯苯基）-(甲磺醯基） 亞甲基]吖丁啶[NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (pPmX300 : 2.95 (3H，s，SCH3 )，3·60 (2H，s，NCH2), 4·20 (2H，s, NCH2 )，4·70 (识，5，呢11)，7.20(21^,】=7112,2〇1芳族），7.30(411,1，>7112,4〇1芳 族），7·45 (7Η，m5 7CH 芳族），7·55 (1Η, d，J=7Hz，CH 芳族）]。 1-二苯甲基-3-[(2-氯苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)],丫丁啶_3_醇可 以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時，以4 克（2-氯芊基）甲基规與4.6克1-二苯甲基吖丁咬-3-酮開始，使 所得之殘留物溶於50立方公分醋酸乙酯中，過遽並乾燥c 獲得2·4克1-一豕甲基-3-[(2-氯苯基）(甲續醯基）甲基丫丁 、啶-3-醇，呈白色固體形式。 (2-氯苄基）甲基颯可以下述方式製備：在根據實例2之程 序進行此操作時，以3·4克硫化（2-氣；基）甲烷與12克狀〇此® 開始，獲得4克（2-氯芊基）甲基颯，呈油形式，其會結晶。 硫化（2-氯苄基）甲烷可以下述方式製備：根據實例2之程 序進行此操作，但以4克溴化2-氯苄與L5克甲基硫醇鈉開 始，獲得3.4克硫化（2-氣芊基）甲烷，呈油形式。 實例6 在根據貝例4之私序進行此操作時，以3克1_二苯甲异 [(3-氣苯基）(曱磺醯基）甲基（RS)]吖丁啶_3_醇、〇乃立方公分氯 化甲烷磺醯及3.3克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘留物 藉層析純化，於矽膠管柱（粒子太小〇〇4-〇〇6毫米，直徑3公 分，高度25公分）上，在〇.5巴氮壓力下，以二氯曱烷作爲 溶離劑，及收集1〇〇立方公分溶離份。將溶離份2至5合併 50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4枴扶（91Π X 9Q7八移 ------------i — — — — — — ---I I I--，線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 A7 B7 五'、發明說明（48 ) ’及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使所獲得之固體自4〇立 方公分乙醚結晶。獲得在205。(：下熔解之丨.7克1-二苯甲基_3_ [(3-氯苯基）(曱磺醯基）亞甲基]吖丁啶光譜，在DMS〇-d6 中，Τ=300Κ，（ί (ppm)(300 MHz) : 2.95 (3H，s，SCH3)，3.80 (2H，s，NCH2)， 4·20 (2H，s，NCH2)，4·70 (1H，s，NCH)，7·20 (2H，t，J=7Hz，2CH 芳族），7.30 (4H，t，J=7Hz，4CH 芳族），7.45 (8H, m，8CH 芳族）]。 i-二苯甲基-HO氣苯基）-(甲續醯基）甲基-(RS)]吖丁淀-3·醇 可以下述方式獲得：在根據實例！之程序進行此操作時， 以3.1克（3-氯芊基）甲基颯與3.4克1-二苯甲基吖丁啶各酮開始 ，獲得3.4克1-二苯曱基-3-[(3-氯苯基）(甲磺醯基）曱基_(RS)]口丫 丁啶-3-醇，呈白色固體形式。 (3-氯苄基）甲基砜可以下述方式製備：在根據實例2之程 序進行此操作時，以（3-氣芊基）硫化甲烷與12克〇x〇ne®開始 ’獲得3.2克（3-氯芊基）甲基戚，呈白色固體形式。 (3-氯爷基）硫化甲烷可以下述方式製備：在根據實例2之 程序進行此操作時，以4克溴化3-氯苄與1>5克甲基硫醇鈉 開始，獲得3.2克3-氣苄基硫化甲烷，呈油形式。 實例7 在根據實例4之程序進行此操作時，以3 3克μ二苯甲基-3_ [(4-氯苯基）(甲磺醯基）甲基_(RS)]吖丁啶醇、〇 87立方公分 氯化甲k㈣酿及3.6克4-二甲胺基峨淀開始，將所得之殘留 物藉層析純化，於矽膠管柱（粒矛大小〇 〇4_〇 〇6毫米，直徑3 公分，高度25公分）上，於〇·5巴氮壓力下，以二氯甲烷作 爲溶離劑，及收集100立方公分溶離份。將溶離份8至12合 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 I MM ea·!^dJ» a— ·1 線_ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 Α7 Β7 五、發明說明（49 ) 併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使所獲得之固體自3 立方公分與30立方公分乙醚混合物結晶。獲得在i9yc下溶 ~之0.5克1-一表甲基-3-[(4-氯苯基）(甲續醯基）_亞甲基]p丫丁淀 [NMR 光谱’在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm)(300 MHz) : 2.95 (3H s，SCH3)，3·80 (2H，s，NCH2)，4·20 (2H，s，NCH2)，4.70 (1H，s，NCH)，7·20 ( 2H，t，J=7Hz，2CH 芳族），7.30 (4H，t，J=7Hz，4CH 芳族），在 7.40 與 7.55 之間（8H，m，8CH芳族）]。 1-二苯甲基-3-[(4-氯苯基）-(甲磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶_3_醇 可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時， 以2·8克（4-氯苄基）甲基楓與3.24克1-二苯甲基p丫丁淀酮開 始，獲得3.4克1-二苯甲基-3-[(4-氣苯基）(甲磺醯基）甲基_(RS)] 吖丁咬-3_醇，自80立方公分液體結晶後，呈白色固體形式。 (4-氯卞基）甲基ί風可以下述方式製備：在根據實例2之程 序進行此操作時，以3.5克（4-氣苄基）硫化甲烷與123^〇x〇ne 開始’獲得3.5克（4-氯节基）甲基諷，呈固體形式。 實例8 在根據實例4之程序進行此操作時，以克1 —苯甲基 [(3,5-二氯苯基）(曱磺醯基）-甲基-(RS)]吖丁啶冰醇、〇乃立方公 分氯化甲祝確醯及3.1克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘 留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇〇φΌ〇6毫米，直 徑3公分，高度25公分）上，在0.5巴氮壓力下，以二氯甲烷 作爲溶離劑，並收集100立方公夕溶離份。將溶離份6至1〇 合併，及在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自2 乂方公分二氯甲燒與30立方公分乙駿之混合物結晶。獲得 -52- --------------------訂---------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 V 上 V (0 *1 C / 0 Τ 1 I V 卞 7F Ϊ 530046 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（50 在204°(：下熔解之〇.8克1-二苯甲基各[(3,5-二氯苯基）-(甲磺醯 基）亞曱基]吖丁啶[NMR光譜，在DMSO-d6中，T=300K，d (ppm) (300 MHz) ： 2.95 (3H，s，SCH3 )，3·85 (2H，s，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2 )， 4·75 (1H, s，NCH)，7.20 (2H，t，J=7Hz，2CH 芳族），7.30 (4H，t· J=7Hz，4CH 芳族），7.45 (6H,m，6CH 芳族），7.70 (1H，s，CH 芳族）]。 1-二苯甲基-3-[(3,5_二氯苯基）-(甲磺醯基）甲基_(RS)]外丁啶-3-醇可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時 ，以4克（3,5-二氯苄基）甲基颯與4克1-二苯甲基吖丁啶各酮 開始，獲得3.2克1-二苯甲基-3-[(3,5-二氯苯基）(甲磺醯基）_甲 基-(RS)]吖丁啶-3-醇，呈白色固體形式。 0,5-一氯苄基）曱基观可以下述方式製備：在根據實例2之 程序進行此操作時，以5.3克（3>二氣苄基）_硫化曱烷與17克 oxone®開始，獲得5克（3,5_二氣苄基）甲基砜，呈白色固體形 式。 (3,5-二氯爷基）硫化曱烷可以下述方式製備··在根據實例2 之程序進行此操作時，以5克氯化3,5-二氯苄與2克甲基硫 醇鈉開始，獲得5.3克（3,5-二氯芊基）硫化甲烷，呈油形式。 實例9 在根據實例4之程序進行此操作時，以5克1_二苯甲基各 [(3,4-二氣苯基X甲磺醯基）_甲基_(RS)]吖丁啶_3_醇、！ 2立方公 分氯化甲烷磺醯及3.8克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘 留物藉層析純化，於矽膠管柱t粒子大小〇〇4_〇〇6毫米，直 I 4 a刀，问度〇5公分）上，在〇.5巴氮壓力下，以環己烷與 醋fe乙酯（70/30體積比）之混合物作爲溶離劑，並收集％立 --------------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -53 530046 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（51 ) 方公分溶離份。將溶離份30至55合併，及在減壓（2.7 kPa)下 濃縮至乾燥。所獲得之固體自50立方公分乙醚結晶。獲得 在170°C下熔解之1.5克1-二苯甲基-3-[(3/l·二氯苯基）-(甲磺醯 基）亞甲基]吖丁啶。[NMR光譜，在DMSO-d6中，T=300K，d (ppm) (300 MHz) ： 2.95 (3H，s，SCH3 )，3·80 (2H，s，NCH2 )，4·20 (2H，s，NCH2 )，
4.70 (1H，s，NCH)，7.20 (2H，t，J=7Hz，2CH 芳族），7.30 (4H，t, J=7Hz，4CH 芳族），在 7·35 與 7.50 之間（5H，m，5CH 芳族），7.65 (2H，m，2CH 芳族）] 〇 1-二苯甲基-3-[(3,4_二氯苯基）-(曱磺醯基）甲基_(RS)]口丫 丁啶·3-醇可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時 ’以4.5克（j，4-一氣字基）-曱基鐵與4.3克1-二苯曱基p丫丁淀各 酮開始，獲得5克1-二苯曱基-3-[(3,4-二氯苯基>(甲磺醯基）甲 基-(RS)]吖丁啶-3-醇，呈白色固體形式。 (3,4-二氣-基）甲基颯可以下述方式製備··在根據實例2之 程序進行此操作時，以4·3克（3,4_二氯苄基）_硫化甲烷與13克 〇X〇ne@開始，獲得4·7克（3,4_二氣苄基）甲基颯，呈白色固體 形式。 瓦 (3,4-二氣；基）较化甲烷可以下述方式製備：在根據實例2 义程序進行此操作時，以2.8立方公分氯化3,4_二氣芊與。 克甲基硫醇鈉開始，獲得4_3克（3,4_二氣苄基）硫化曱烷， 油形式。 ^ 實例10 在根據實例4之程序進行此操作時，以18克1_二苯甲基氺 [(2，>一虱苯基）(甲磺醯基）·甲基_(RS)]P丫丁啶-3-醇、〇·4立方公 皿!1_!! i!_丨丨丨訂i—丨！！線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。氏張尺度適用中國國家A4規格⑽X 2;75t爱)-------- 530046 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（S2 分氯化甲烷磺醯及1.8克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘 留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直 徑3公分，高度25公分）上，在〇·5巴氮壓力下，以二氯甲烷 作爲溶離劑，並收集100立方公分溶離份。將溶離份8至14 合併，及在減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自2 立方公分二氣甲烷與30立方公分乙醚之混合物結晶。獲得 在202Ό下熔解之1.2克1-二苯甲基-3-[(2,5-二氣苯基Η甲磺醯 基）亞甲基]吖丁啶[NMR光譜，在DMSO-d6中，Τ=300Κ, β (ρρη〇
(250 MHz) : 3·00 (3Η，s，SCH3 )，3·70 (2Η，m, NCH2 )，4·25 (2Η, m，NCH2 )， 4.70 (1H，s，NCH)，7.20 (2H，t，J=7Hz，2CH 芳族），7.30 (4H，t，J=7Hz，4CH 芳族），7.45 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族）,在 7.55 與 7·70 之間（3H, m，3CH 芳族。 1-二苯甲基-3_[(2,5-二氯苯基Η甲磺醯基）甲基_(RS小丫 丁啶冬 醇可以下述方式獲得··在根據實例丨之程序進行此操作時 ，以1.2克（2,5_二氣苄基）·甲基颯與ι·2克μ二苯甲基p丫丁淀_3_ 酮開始’獲得1.8克1-二苯甲基-3-[(2,5-二氯苯基）_(甲續醯基） 甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇，呈白色固體形式。 (2,5- —氯+基）甲基礙可以下述方式製備：將ι·9克甲燒亞 績酸鈉，在室溫下添加至2.7克氯化2,5_二氯苄在3〇立方公 分乙醇中之溶液内。將混合物於回流下加熱5小時，冷卻 至室溫，然後溶於50立方公分水與50立方公分醋酸乙酯中 。將有機相傾析，以20立方公佥飽和氣化鈉水溶液洗滌， 以硫酸鎂乾燥及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得丨2克 (2,5-二氯苄基）甲基颯，呈白色固體形式。 H· ϋ I n i_Bl 1 I _· a·— ·ϋ n ϋ· i_i n _1 n 1 I 一 · n n mm—me 1— n n 1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π A7 B7 五、發明說明（53 ) 實例11 在根據實例4之程序進行此操作時，以9.1克1·二苯甲基-3-[(2,4-二氯苯基）(甲磺醯基）甲基_(RS)]吖丁啶|醇、2 2立方公 分氯化甲烷磺醯及7克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘 田物藉層析純化’於秒膠管柱（粒子大小0 04-0 〇6毫米，直 控5.5公分，高度30公分）上，在0.5巴氮壓力下，以二氯甲 烷作爲溶離劑，並收集40立方公分溶離份。將溶離份27至 39合併’及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自 20立方公分乙醚結晶。獲得在i65°C下溶解之15克1-二苯甲 基-3-[(2,4-二氣苯基）(甲續醯基）亞甲基]η丫丁淀光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm)(250 MHz) : 3.00 (3H,s，SCH3)，3.65 (2H, m, NCH2)，4·25 (2H，m, NCH2)，4·75 (1H，s，NCH)，7·20 (2H，t，J=7Hz，2CH 芳族），7.30 (4H，t，J=7Hz, 4CH 芳族），7·45 (6H，m，6CH 芳族），7.80 (1H， s，CH 芳族）]。 1-二苯甲基-3-[(2,4-二氣苯基）-(甲績gf基）甲基-(RS)]口丫丁咬-3_ 醇可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時 ，以4.8克（2,4-二氯芊基）-甲基颯與4.7克1_二苯甲基吖丁啶_3-酮開始，獲得9.1克1-二苯甲基各[(2,4_二氯苯基η甲磺醯基) 曱基-(RS)]吖丁啶_3_醇，呈褐色泡沫物形式。 (2,4-二氯芊基）甲基减可以下述方式製備：在根據實例2之 私序進行此操作時’以4克（2,4- 一氣爷基）硫化甲燒與13克 oxone®開始，獲得4.8克（2,4-二氯斤基）-曱基颯，呈白色固體 形式，在111°C下熔解， (2,4·二氯芊基）硫化甲燒可以下述方式製備：在根據實例2 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂----------線Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
L 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣 A7 B7 五、發明說明（54 ) 4程序進行此操作時，以2 8立方公分氯化2,4_二氯芊與i 5 克曱基硫醇鈉開始，獲得4克（2,4_二氯苄基）硫化甲烷，呈 油形式。 實例12 在根據實例4之程序進行此操作時，以3克〗_二苯甲基·3· [(2,3-二氯苯基）(甲磺醯基 > 甲基_(RS)]吖丁啶_3_醇、1丨克氯化 甲坑續Sf及3克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘留物藉 層析純化’於矽膠管柱（粒子大小〇 〇4-〇 〇6毫米，直徑3公分 ，高度30公分）上，在〇 5巴氮壓力下，以二氣甲烷與乙醇 (98/2體積比）之混合物作爲溶離劑，並收集1〇〇立方公分溶 離份。將溶離份10至20合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾 燥。所獲得之固體自40立方公分乙醚結晶。獲得在2〇1。〇下 熔解义1.6克1-二苯甲基_3_[(2,3-二氣苯基）_(甲績醯基）亞甲基] 口丫丁咬[NMR 光譜，在 DMS0_d6 中，T=3〇〇K，j 顺）· 3.00 (3H，s，SCH3 )，3·60 (2H, m，NCH 2 )，4.20 (2H, m，NCH2), 4·70 (1H, s， NCH)，7,20 (2H，t，J=7Hz，2CH 芳族），7·30 (4H，t，J=7Hz，4CH 芳族），7.45 (6H，m，6CH 芳族），7·7〇 (1H，dd，與 2Hz，CH 芳族）]。 1-二苯曱基-3-[(2,3-二氯苯基）-(甲磺醯基）甲基_(RS)]口丫丁咬_3_ 醇可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時 ’以3.6克（2,3-二氯苄基）-甲基减與3.6克1-二苯甲基丁淀開 始’獲得5.4克1-二苯甲基-3-[(2,3_二氣苯基）(甲磺醯基）甲基一 (RS)]吖丁啶-3-醇，呈白色固體形^。 (2,3_二氣芊基）甲基颯可以下述方式製備：在根據實例丄之 程序進行此操作時，以3克氯化2,3-二氯苄與2.4克甲燒亞續 --------^---------^ C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -57 530046 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 -(RS)] 五、發明說明（55 ) 酸鈉開始，獲得3.6克（2,3-二氯苄基）磺酸甲酯，呈白色固體 形式。 實例13 在根據實例4之程序進行此操作時，以2.5克1-二苯甲基-3-[(3-氟苯基）(甲磺醯基;)甲基丫丁啶净醇、〇 72立方公分 氯化甲烷磺醯及2.9克4·二甲胺基吡啶開始，將所得之殘留 物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑3 公分’高度25公分）上，在〇·5巴氮壓力下，以二氯甲烷作 爲落離劑，收集1〇〇立方公分溶離份。將溶離份2至6合併 ，及在減壓（2_7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自4〇立方 公分乙醚結晶。獲得在21〇°C下熔解之丨5克卜二苯甲基_3_[(3_ 氟苯基）(甲磺醯基）-亞甲基],丫 丁啶光譜，在DMS〇-d6中， T一300K，β (ppm)(3〇〇 MHz) : 2.95 (3H，s，SCH3 )，3.80 (2H，m，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，4.70 (1H，s, NCH)，在 7·10 與 7·3〇 之間（9H，m，9CH 芳族）， 7.45(5H，m，5CH 芳族）]。 1-一苯甲基-3-[(3-氟苯基）-(甲磺醯基）甲基_(RS)]吖丁啶-醇 可以下述方式獲得：在根據實例丨之程序進行此操作時， 以2.6克3-氟基爷基甲基石風與3·3克^二苯甲基口丫丁咬⑽開 始，獲得2.9克丨-二苯甲基-3_[(3_氟苯基）(甲續酷基）甲基 吖丁啶-3-醇，呈白色固體形式，在2〇〇。〇下熔解。 (〕·氟基卞基）甲基/5風可以下述方式翻供 、 、々八I備·在根據實例2之 程序進行此操作時，以3.1克3-螽其一*计、 兄^ 一风基卞基瓴化甲烷與13克 oxone®開始，獲得2.7克3-氟基苄基甲其 口 签T |砜，呈白色固體形 式0 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 --------- -----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) »530046 A7 B7 五、發明說明（56 ) (3-氟基芊基）疏化甲烷可以下述方式製備：在根據實例2 之程序進行此操作時，以2·6立方公分溴化3_氟基芊與丨6克 甲基硫醇鈉開始，獲得3.1克3-氟基苄基硫化甲烷，呈油形 實例14 在根據實例4之程序進行此操作時，以43克μ二苯甲基各 [(2-氟苯基）(甲磺醯基）甲基_(RS)]吖丁啶_3_醇、1 2立方公分氯 化甲k % S盈及3.7克4-二甲胺基p比淀開始，將所得之殘留物 藉層析純化’於矽膠管柱（粒子大小〇 〇4-〇 〇6毫米，直徑4 5 公分，高度30公分），在0.5巴氮壓力下，以二氯甲烷作爲 溶離劑’並收集30立方公分溶離份。將溶離份28至58合併 ’及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自ι〇〇立 方公分乙醚結晶。獲得在188°C下溶解之2.3克1-二苯甲基_3_ [(2-氣苯基）-(甲磺醯基）亞甲基]，丫丁啶^^光譜，在DMS〇_d6 中，T=300K, d (ppm) (300 MHz) : 3·00 (3H，s，SCH3), 3.65 (2H，m，NCH2 )， 4.20 (2H，m，NCH2 )，4·75 (1H，s，NCH)，7.20 (2H，t，J=7Hz, 2CH 芳族），7.30 (6¾ m，6CH 芳族），7.5〇 (6H, m，6CH 芳族）]。 1-一苯甲基_3-[(2-敦苯基）-(甲續g盛基）甲基-(Rg)]p丫丁淀醇 可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時， 以3.4克2-氟基芊基甲基观與4.2克1-二苯甲基吖丁咬_3-g同開 始，獲得4.3克1-二苯甲基·3-[(3-氟苯基）(曱磺醯基）甲基_(RS)] 吖丁啶-3-醇，呈白色固體形式 (2-氟基芊基）甲基戚可以下述方式製備：在根據實例2之 程序進行此操作時，以3克2-氟基芊基硫化曱烷與13克 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣*-----訂·丨 ^ Μ· βΜΒ ΜΗ· ΜΗ· βΒΒ* I 線*! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
530046 五、發明說明（57 ) oxone吸開始，雜；γ# 獲件3·6克3-氟基芊基甲基砜，呈白色固體形 式。 (2-氟基苄基）硫化甲烷可以下述方式製備：在根據實例2 I程序進行此操作時，以24立方公分溴化2_氟基苄與丨^克 甲基硫醇鈉開始，獲得3克2-氟基苄基硫化甲烷，呈油形 式。 實例15 在根據實例4之程序進行此操作時，以1克丨·二苯甲基各 [(4-氟苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)],丫丁啶斗醇、〇 3立方公分氯 化甲烷磺醯及0.9克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘留物 藉層析純化’於矽膠管柱（粒子大小〇 〇4_〇 〇6毫米，直徑3公 分，高度35公分）上，在〇 5巴氮壓力下，以二氣甲烷作爲 溶離劑，並收集30立方公分溶離份。將溶離份2〇至35合併 ，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自5〇立方 公分乙醚結晶。獲得在186°C下溶解之0.4克1-二苯甲基-3-[(4_ 氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基γ丫 丁啶光譜，在DMS〇_d6中， T=300K, d (ppm)(300 MHz) ： 2.95 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H, m? NCH2), 4.20 (2H，m，NCH2)，4·75 (1H，s, NCH),在 7·15 與 7·35 之間（sh，m，8CH 芳族) ,7.45(6氏111，609[芳族）]。 卜二苯甲基-3-[(4-氟苯基）(甲續醯基）甲基_(RS)]吖丁淀-3-醇可 以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時，以 2.8克4-氟基芊基甲基颯與3·6克上二苯甲基吖丁啶-3-酮開始 ，獲得1克1-二苯甲基各[(4-敦苯基）(甲績縫基）甲基-(RS)]吖丁 啶-3-醇，呈白色固體形式。 -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ----------—--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 δ7 Α7 _ Β7 五、發明說明（58 ) (4-氟基苄基）曱基颯可以下述方式製備：在根據實例2之 程序進行此操作時，以3克4-氟基苄基硫化曱烷與13克 oxone®開始，獲得3克4_氟基芊基甲基砜，呈白色固體形式 ，在110°C下熔解。 (4-氟基苄基）硫化甲烷可以下述方式製備：在根據實例2 之程序進行此操作時，以2.5立方公分氯化4-氟基芊與丨.5克 甲基硫醇鈉開始，獲得3克4-氟基苄基硫化甲烷，呈油形 式。 實例16 在根據實例4之程序進行此操作時，以3.8克1-二苯甲基_3_ ' [(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）_甲基-(RS)]吖丁啶各醇、1立方公分 氯化甲烷磺醯及4.2克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘留 物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇·〇4-〇·〇6毫米，直徑3 公分，高度30公分）上，在〇·5巴氮壓力下，以二氯甲燒作 爲溶離劑，收集100立方公分溶離份。將溶離份5至1〇合併 ，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自3〇立方 公分乙醚結晶。獲得在172°C下熔解之〇·8克丨·二苯甲基_3_ [(3>二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]p丫 丁啶光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm) (250 MHZ) : 3.00 (3H，s，SCH3) 3 85 (2H，m，NCH2)，4.2〇 (2¾ m, NCH2)，4.75 (1H，s, NCH)，在 7·10 與 7 4〇 之 間（9H，m，9CH 芳族），7·50 (4H, d，J=7Hz，4CH 芳族）]。 1-二本甲基-j>-[(3,5-一氟本基）續醯基）曱基_(及s)]p丫丁咬 醇可以下述方式獲得：在根據實例丨之程序進行此操作時 ’以3.2克3,5-二氟爷基甲基磯與3 7克μ二苯甲基吖丁淀嗣 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
530046 Α7 Β7 五 、發明說明（ 59 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’ L 獲得3·9克1-一苯甲基_3-[(3,5-二氟笨基）·(甲續醯基）甲 基-(RS)]吖丁啶：醇，呈白色固體形式。 (3,5_二氟爷基）甲基砜可以下述方式製備：在根據實例2之 程序進行此操作時，以4·2克3,5-二氟苄基硫化甲烷與16克 〇x〇ne®開始，獲得3·3克3,5_二氟芊基甲基砜，呈白色固體形 式。 、（3,5-二氟苄基）硫化甲烷可以下述方式製備：在根據實例2 ^程序進行此操作時，以5克溴化3,5_二氟芊與2克甲基硫 醇鈉開始，獲得4.9克3,5-二氟芊基硫化甲烷，呈油形式。 實例17 在根據實例4之程序進行此操作時，以5·2克丨·二苯甲基_3_ [(213_二氟苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶醇、2 3立方公 刀氟化甲k㈣SS及7.3克4-二甲胺基p比淀開始，將所得之殘 田物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇 〇4_〇 〇6毫米，直 徑6公分，高度40公分）上，在〇.5巴氮壓力下，以二氯甲烷 與甲醇（98/2體積比）之混合物作爲溶離劑，並收集5〇立方 公分溶離份。將溶離份65至87合併，及在減壓（27kpa)下濃 鈿至乾燥。所獲得之固體自75立方公分乙醚結晶。獲得在 208X下熔解之2.5克1·二苯甲基·3_[(2δ3_二氟苯基）_(甲磺醯基） 亞曱基]口丫丁啶[NMR光譜，在DMSad6中，T=3〇〇K, d MHz) : 3.05 (3H，s，SCH3 )，3.70 (2H，s，NCH2 )，4.25 (2H，s，NCH2), 4.75 (1H，s，NCH)，在 7.15 與 7·55 (13H，m，laCH 芳族）]。 1-一苯甲基·〇-[(2,3-二氟苯基）_(甲績醯基）甲基乂把)]。丫丁啶 醇可以下述方式獲得··在根據實例丨之程序進行此操作時 -----------------------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -62- 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（6〇 ) 以4克（2,3-一氟卞基）甲基職與4 8克i二苯甲基吖丁啶•酮 開始，獲得5.5克丨-二苯曱基_3_[(2>二氟苯基）(曱磺醯基）甲基 -(RS)]# 丁哫j醇，呈米黃色固體形式。 (2,3-二氟苄基）甲基砜可以下述方式製備：在根據實例1之 程序進行此操作·時，以41克溴化2,3_二氟芊與41克甲烷亞 磺酸鈉開始，獲得4克（2,3·二氟芊基）甲基颯，呈白色固體 形式。 實例18 在根據實例4之程序進行此操作時，以5·2克卜二苯甲基各 [(2,5-二氟苯基）(甲磺醯基）_甲基_(RS)]吖丁啶斗醇、2 3立方公 刀氣化甲烷續醯及7.3克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘 留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇〇4-〇〇6毫米，直 徑6公分，高度40公分）上，在〇5巴氮壓力下，以二氣甲烷 與甲醇（98/2體積比）之混合物作爲溶離劑，並收集％立方 公分溶離份。將溶離份73至9〇合併，及在減壓（27kpa)下濃 縮至乾燥。所獲得之固體自75立方公分乙醚結晶。獲得在 176 C下熔解t 2.6克1-二苯甲基各[(2,5-二氟苯基κ甲磺醯基） 亞甲基丁啶。 1-一苯甲基-3-[(2,5-二氟苯基）_(甲磺醯基）曱基-(把小丫丁啶·3_ 醇可以下述方式獲得：在根據實例丨之程序進行此操作時 ，以4克（2,5-二氟芊基）甲基砜與4 8克μ二苯甲基吖丁啶->酮 開始，獲得5.9克1-二苯甲基-3_[(2>二氟苯基）(甲磺醯基）甲基 -(RS)] 口丫丁啶各醇，呈乳黃色固體形式。 (2,5_二氟苄基）甲基砜可以下述方式製備：在根據實例^之 -63- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 ---------丨丨丨.丨丨丨丨丨—訂—------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 B7 五、發明說明（61 ) 程序進行此操作時，以41克溴化2,5_二氟基芊與41克甲烷 亞％鉍鈉開始，獲得4.8克（2,5·二氟苄基）曱基颯，呈白色固 體形式，在95°C下熔解。 實例19 在根據實例4之程序進行此操作時，以π克1β二苯甲基_3_ [(3-漠苯基）(甲磺醯基）甲基_(RS)]吖丁啶各醇、1 8立方公分氯 化甲烷磺醯及5.8克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘留物 藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇 〇4_〇 〇6毫米，直徑3公 分，高度35公分）上，在〇·5巴氮壓力下，以二氣甲烷，然 後是二氯甲烷與乙醇之混合物（99·5/〇·5體積比）作爲溶離劑 ’並收集100立方公分溶離份。將溶離份17至28合併，及 在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自5立方公分 二氯甲烷與50立方公分乙醚之混合物結晶。獲得在2〇yC下 溶解之3.5克1-二苯甲基-3-[(3-溴苯基）-(甲績醯基）亞甲基]p丫丁 啶[NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K, d (ppm)(300 MHz): 2.95 (3H, s, SCH3)? 3.80 (2H, s, NCH2), 4.20 (2H, s5 NCH2), 4.75 (1H, s? NC H)，7.20 (2H，t，J=7Hz，2CH 芳族），7.30 (4H，t，J=7Hz，4CH 芳族），在 7.35 與 7·55 之間（6H，M，6CH 芳族），7·65 (2H，m，2CH 芳族）]。 1-二苯甲基-3·[(3-溪苯基）_(甲績S蠢基）甲基-(rs)]口丫丁淀-3-醇 可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時， 以8克3-溴基罕基甲基观與7.6克1-二苯甲基ρ丫丁淀_3-g同開始 ，獲得8克1-二苯甲基-3-[(3-溴苯玉）(甲磺醯基）甲基-(RS小丫丁 症-3-醇，呈白色固體形式。 3-溴基苄基甲基颯可以下述方式製備：在根據實例2之 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（62 ) 私序進行此操作時，以9克3-溴基芊基硫化甲烷與27克 oxone®開始，獲得8·2克3_溴基苄基曱基颯，呈白色固體形 式。 3-溴基苄基硫化甲烷可以下述方式製備：在根據實例2 I程序進行此操作時，以10克溴化3-溴基苄與3.1克甲基硫 醇鋼開始，獲得9克3-溴基芊基硫化甲烷，呈油形式。 實例20 在根據實例4之程序進行此操作時，以1>5克^二苯甲基 [(3-破苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶醇、〇 3立方公分氯 化甲烷磺醯及1.4克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘留物 藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇〇4-〇〇6毫米，直徑3公 分，高度35公分）上，在〇·5巴氮壓力下，以二氯甲烷，然 後疋一氯甲坑與乙醇（99.7/0.3體積比）之混合物作爲溶離劑 ’並收集100立方公分溶離份。將溶離份16至24合併，及 在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自ι.5立方公分 二氯甲烷與25立方公分乙醚之混合物結晶。獲得在198。〇下 溶％之0.5克1-一本甲基-3-[(3-破苯基）-(甲續g盛基）亞甲基]p丫丁 症[NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，β (ppm)(300 赃）：2 95 (3H，s，SCH3 )，3.80 (2H，s，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，4.75 (1H, s，NCH) 在 7.10 與 7·30 之間（7H，m，7CH 芳族），7.45 (5H，m，5CH 芳族），7 80 (2H，m，2CH 芳族）]。 1-二苯甲基-H(3·碘苯基）-(甲罐羞基）甲基丫丁啶各醇 可以下述方式獲得：在根據實例丨之程序進行此操作時， 以3.7克3-琪基爷基甲基减與3克μ二苯甲基吖丁啶冰嗣開始 --------------------訂---------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -65- 530046
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63 ) ，獲得1.5克1-二苯甲基_3_[(3-碘苯基）(甲磺醯基）甲基_(rs)]口丫 丁哫-3_醇，呈白色固體形式。 3·碘基爷基甲基砜可以下述方式製備：在根據實例2之 袄序進行此操作時，以36克3_碘基节基硫化甲烷與ι〇3克 oxone®開始’獲得3 7克3_破基芊基曱基砜，呈白色固體形 式。 ' 3-碘基芊基硫化甲烷可以下述方式製備：在根據實例二 之程序進行此操作時，以5克溴化3_碘基a 醇納開始，獲得4克3-破基很化甲貌，呈油形^ 貫例21 在根據實例4之程序進行此操作時，以2·4克二苯曱基各 [(甲磺醯基）(3-三氟甲氧苯基）甲基-(RS)]uT 丁啶j醇、〇 6立方 公分氣化甲烷磺醯及2.3克4_二甲胺基吡啶開始，將所得之 殘留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇 〇4-〇 〇6毫米， 直徑3公分，高度35公分）上，在〇·5巴氮壓力下，以二氯甲 燒’然後是二氣甲烷與乙醇（99.7/0.3體積比）之混合物作爲 洛離劑，並收集100立方公分溶離份。將溶離份12至25合 併’及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自2立 方公分二氯甲烷與30立方公分乙醚之混合物結晶。獲得在 162 C下溶解之〇·7克1-二苯甲基-3-[(甲續g盔基）(3-三氟-甲氧苯 基）亞曱基;K 丁啶[NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm) (250 MHz) ： 3.00 (3H，s，SCH3 )，3.8gL(2H，s, NCH2 )，4.20 (2H，s，NCH2 )， 4·75 (1H，s, NCH)，在 7.15 與 7·4〇 之間（6H，m，6CH 芳族）,在 7.45 與 7.55 之間（7H，m，7CH 芳族），7·60 (1H，t，J=7Hz, CH 芳族）]。 _______ ___-66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 χ 297公釐） '
訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 530046 _______B7_________ 五、發明說明（64 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-二苯甲基-3-[(甲續醯基）(3-三氟-甲氧苯基）甲基-(rs)]吖丁 啶-3-醇可以下述方式獲得：在根據實例i之程序進行此操 作時，以2.4克甲基（3_三氟甲氧基芊基）颯與2.2克丨·二苯甲基 吖丁啶-3-酮開始，獲得2.4克1-二苯甲基_3_[(曱磺醯基）(3-三 氟-甲氧苯基）甲墓-(RS)p丫丁啶-3-醇，呈白色固體形式。 甲基（3-氣基甲氧基节基）楓可以下述方式製備：在根據實 例2之程序進行此操作時，以2·6克硫化甲基（3-三氟甲氧基 芊）與7.2克oxone®開始，獲得2.4克甲基-(3-三氟甲氧基爷基) 砜，呈白色固體形式。 硫化甲基（3_三氟甲氧基苄）可以下述方式製備：在根據實 例2之程序進行此操作時，以3克溴化3-三氟甲氧基字與i 克甲基硫醇鈉開始，獲得3.3克硫化甲基-(3-三氟甲氧基爷） ，呈油形式。 實例22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在根據實例4之程序進行此操作時，以4.1克1-二苯甲基_3· [(曱磺醯基）(3-三氟-甲基苯基）甲基-(RS)]吖丁啶|醇、i立方 公分氣化甲烷磺醯及4.2克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之 殘留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇 〇4_〇 〇6毫米， 直徑3公分，高度35公分）上，在〇 5巴氮壓力下，以二氯甲 燒作爲溶離劑，收集100立方公分溶離份。將溶離份ι〇至 14合併，及在減壓（2 7kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自 2立方公分二氣甲烷與3〇立方t分乙醚之混合物处日 〜、'，口曰曰0獲
得在178°C下熔解之丨.2克丨·二苯甲基各[(甲磺醯基）(3_三氟甲 基苯基）亞甲基]-吖丁啶[NMR光譜，在DMS〇_d6中丁^⑻K _____ - 67 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------ 530046 A7 B7 五 發明說明（65 ) d (PPm)(300 MHz) ： 3.00 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H? s? NCH2), 4.15 (2H, s, NCH2)，4.70 (1H，s，NCH)，7.20 (2H，t，J=7Hz，2CH 芳族），7.30 (4H，t，J=7 Hz，4CH 芳族），7·45 (4H, d，J=7HZ，4CH 芳族），在 7.60 與 7.80 之間（4H, m，4CH 芳族）]。 1-二苯甲基-3-[(甲磺醯基）(3_三氟_甲基苯基）甲基_(RS)K 丁 哫醇可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操 作時，以3.4克甲基（3-三氟曱基芊基）職與3 4克卜二苯甲基吖 丁啶^酮開始，獲得^克^二苯甲基_3_[(甲磺醯基）(3-三氟 甲基·•苯基）甲基-(RS)]吖丁咬_3_醇，呈白色固體形式。 甲基（3·三氟甲基苄基）砜可以下述方式製備：在根據實例 、2之程序進行此操作時，以33克硫化甲基…三氟甲基苄）與 10克oxone®開始，獲得3·4克甲基（3_三氟甲基芊基）諷，呈白 色固體形式。 硫化甲基（3-三氟甲基芊）可以下述方式製備：在根據實例 2之程序，行此操作時，以3·9克溴化3·三氟甲基苄與μ克 甲基硫醇鈉開始，獲得3·3克硫化甲基-(3-三氟甲基苄），呈 油形式。 實例23 f在根據實例4之程序進行此操作時，以2.7克！-二苯曱基） {[3，^雙（二氟甲基）苯基]_(甲磺醯基）甲基-(RS)}吖丁啶-3-醇、 〇·6:万公分乳化甲烷磺酿及2.4克4_二甲胺基说淀開始，將 =得（殘留物藉層析純化，於逆膠管柱（粒子大小〇⑽德 耄未，直徑6公分，高度4〇公分）上，在〇5巴氮壓力下，以 二氯甲烷作爲溶離劑，收集立方公分溶離份。將溶離 -----------------------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
530046 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（66 ) 份7至12合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之 固體自10立方公分乙醚結晶。獲得在192°C下熔解之1克1-二苯甲基_3-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基](甲磺醯基）-亞甲基}吖丁 啶[NMR 光譜，在 DMSO-d6, T=300K，d (ppm)(300 MHz) : 3.00 (3H，s，SCH3)，3·85 (2H, s，NCH2)，4·15 (2H，s，NCH2)，4.70 (1H，s，NCH)， 7·15 (2H，t，J=7Hz，2CH 芳族），7.30 (4H，t，J=7Hz，4CH 芳族）,7.40 (4H，d， J=7Hz，4CH 芳族)，8.05 (2H，s，2CH 芳族)，815 (1H，s，CH 芳族)]。 U二苯甲基-3-{[3,5-雙（三氟甲基）_苯基](甲磺醯基）亞甲基}吖 丁淀-3-醇可以下述方式獲得··在根據實例1之程序進行此 操作時，以3.1克甲基[3,5_雙（三氟甲基）·苄基]礙與2 4克^二 苯甲基吖丁咬-3-酮開始，獲得2.8克1-二苯甲基-3-{[(3,5-雙（三 氟甲基）-苯基](曱續醯基）亞甲基}吖丁啶各醇，呈白色固體 形式。 甲基[3,5-雙（三氟甲基仔基可以下述方式製備：在根據 實例1之程序進行此操作時，以3克氯化3,5_雙（王氟甲基仟 與2克甲烷亞磺酸鈉開始，獲得31克甲基卩，5_雙（三氟甲基） 芊基;μ風，呈白色固體形式，在132。〇下熔解。 實例24 在根據實例4之程序進行此操作時，以10.7克〗_二苯甲基_ 3_[(3,5_二溴苯基）(甲磺醯基）_甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇、2.3立方 公分氣化甲貌續酿及7克4_二甲胺基峨咬開始，將所得之 殘留物藉層析純化，於石夕膠管拉（粒子大小· _毫米， 直徑5.5公分，高度3〇公分）上，在〇5巴氮壓力下，以二氯 甲响溶離劑，並收集35立方公分溶離份。將溶離份牝 1 χ 297公釐） 丨丨丨丨—丨丨丨丨_丨i丨丨丨丨丨丨訂---I--I--線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 530046 ___B7____ 五、發明說明（67 ) 至58合併，及在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體 自50立方公分乙醚結晶。獲得在209°C下熔解之丨5克μ二苯 甲基-3-[3,5-二漠苯基）(甲續醯基）亞甲基]吖丁淀ps^MR光譜， 在 DMSO-d6 中，Τ—300Κ，6" (ppni)(250 MHz) : 3.00 (3Η s SCH3) 3 88 (2H，s，NCH2)，4.22 (2H，s，NCH2)，4.75 (1H，s，NCH)，7.22 (2H，t，J=7Hz 2CH 芳族），7·33 (4H，t，J=7Hz，4CH 芳族），7.48 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族） ，7·68 (2H，s，2CH 芳族），7.95 (lH，s，CH 芳族）]。 1-二苯甲基-3-[(3,5-二溴苯基）-(甲磺醯基）甲基_(RS)]吖丁啶 醇可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時 ’以6.2克（3,5_一溴基爷基）甲基楓與4.5克1-二苯甲基口丫丁淀_ 3-酮開始，獲得^^克丨·二苯甲基_3屮,5_二溴苯基）(甲磺醯基 )-甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇，呈泡沫物形式。 (3,5-二溴基爷基）甲基颯可以下述方式製備··在根據實例2 之程序進行此操作時，以5·8克（3,5-二溴基芊基）硫化甲烷與 13克0X0ne®開始，獲得6·2克（3>二溴基芊基）_甲基砜，呈白 色固體形式。 (3>二溴基苄基）硫化甲烷可以下述方式製備：在根據實 例2之程序進行此操作時，以6·6克溴化3,5_二溴基爷與15 克曱基硫醇鈉開始，獲得5·8克（3,5-二溴基苄基）硫化曱烷， 呈油形式。 實例25 在根據貫例4之程序進行此操J乍時，以4.2克μ二苯甲基_3_ [(甲橫醯基）(3-硝基苯基）曱基-(奶小丫丁啶各醇、u立方公分 氯化甲fe績g&及2.5克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘留 ----- -- -70- 本紙張尺度_中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱1 一 "— -- --------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（68 ) 物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0·〇6毫米，直徑4 公分，高度35公分）上，在〇·5巴氮壓力下，以環己烷與醋 乙酯（50/50體積比）之混合物作爲溶離劑，收集4〇〇立方公 分溶離份。將溶離份17至33合併，及在減壓（2 7下濃縮 至乾燥。所獲得之固體自15立方公分醋酸乙酯再結晶。獲 得在184°C下熔解之〇·6克1-二苯甲基_3-[(甲磺醯基）_(3_硝基苯 基）亞甲基]吖丁啶[NMR光譜，在DMSO-d6中，T=300K，d (ppm) (300 MHz) ： 3.00 (3H，s，SCH3 )，3·85 (2H，s，NCH2)，4·25 (2H，s，NCH2 )， 4.75 (1H, s，NCH)，7.20 (2H，t, J=7Hz，2CH 芳族），7.30 (4H，t，J=7Hz, 4CH 万族），7·45 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族），7·75 (1H，t，J=7Hz，CH 芳族），7.85 (1H，d，J=7Hz，CH 芳族），8.25 (2H，m，2CH 芳族）]。 1-一苯甲基_3_[(甲續gg基）_(3_硝基苯基）甲基_(Rs)]吖丁咬冬 醇可以下述方式獲得：在根據實例〗之程序進行此操作時 ’以3.9克甲基（3-硝基苄基）戚與4.2克1-二苯甲基吖丁啶各酮 開始，獲得4.2克1-二苯甲基-3-[(甲磺醯基）(3_硝基苯基）甲基_ (RS)]叮丁淀各醇，呈泡朱物形式。 甲基（3-稍基爷基埤可以下述方式製備：根據實例2之程 ^進行此操作，但以i8.丨克硫化甲基（3_硝基节）與68克〇χ〇π ⑨開始，獲得Π.9克甲基（3-硝基芊基）砜，呈泡沫物形式。 硫化曱基（3-硝基苄）可以下述方式製備：在根據實例2之 程序進行此操作時，以Π.2克氣化3_硝基爷與7·7克曱基硫 醇鈉開始，獲得18.2克硫化甲基43-硝基苄），呈油形 實例26 ^ ^ 將0.34克丨-二苯曱基_3_[(甲磺醯基）(3,基苯基）亞曱基γ 丁 —— _ 71 - 本矣氏張尺度^"ίΐ國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 〜 ---------- --------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（69 ) 足、16互方公分1N鹽酸在8立方公分乙醇與16立方公分四 氯咬喃中之混合物，於回流下加熱。添加〇17克鐵粉，並 保持回流3小時。然後使混合物冷卻至室溫，並濾出不溶 物質。使此溶液溶於1〇立方公分1N氫氧化鈉及5〇立方公分 飽和氯化鈉水溶’液中。將水相以3次4〇立方公分二氯甲烷 卒取，合併萃液，以硫酸鈉乾燥及在減壓（2 7迚岣下濃縮至 乾燥。於秒膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑3公分，高 度30公分）上，在〇·5巴氮壓力下，以環己烷與醋酸乙酯 (50/50體積比）之混合物作爲溶離劑，使殘留物純化，收集 2〇互方公分溶離份。將溶離份13至31合併，及在減壓 (2·7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自立方公分乙醚結 晶。獲得在197°C下熔解之〇·17克3_[(3_胺基苯基 >(甲磺醯基） 亞甲基]-1-二苯曱基吖丁啶光譜，在DMS〇_d6中，τ=3〇〇κ, (ppm)(250 MHz) ： 2.95 (3H? s, SCH3 )5 3.80 (2H, s, NCH2)? 4.20 (2H, s, NCH2)，4.75 (1H，s，NCH)，5·25 (2H, SNH2)，6·55 (3H，m，3CH 芳族），7.05 (1H，t，J=7Hz，CH 芳族），7.20 (2H，t, J=7Hz, 2CH 芳族），7.30 (4H，t，J=7 Hz，4CH 芳族），7.45 (4H, d，J=7Hz，4CH 芳族）]。 實例27 在根據實例4之程序進行此操作時，以12克卜二苯甲基-3_ [(3-甲氧羰基苯基）-(曱磺醯基）甲基<RS小丫 丁啶·3_醇、〇 3立方 公分氣化甲烷磺醯及丨.3克4_二甲胺基吡啶開始，將所得之 殘留物藉層析純化’於矽膠管拉（粒子大小〇 〇4_〇 〇6毫米， 直徑3公分，高度30公分）上，在〇 5巴氮壓力下，以二氯甲 烷，然後是二氯甲烷與醋酸乙酯（99·5/〇·5體積比）之混合物 ___ -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公爱）------- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 A7 B7 五、發明說明（7〇 )
作爲溶離劑，並收集100立方公分溶離份。使溶離份18在 減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使所獲得之固體在5立方公分 乙醚中沉澱。獲得0.13克1_二苯甲基-3-[(3_甲氧羰基苯基）-(甲 磺醯基）亞甲基P 丫丁啶，呈泡沫固體形式[NMR光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm)(300 MHz) : 2.95 (3H，s，SCH3 )，3.80 (2H, s，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，4.75 (1H，s，NCH)，7.20 (2H，t，J=7Hz，2CH 芳 族），7,30 (4H，t, J=7Hz，4CH 芳族），7.45 (4H，d, J=7Hz, 4CH 芳族）,7.60 (1H，t，J=7Hz，CH 芳族），7·7〇 (1H，d，J=7Hz，CH 芳族），8.00 (2H, m，2CH 芳族）]。 1-二苯甲基-3-[(3-甲氧羰基苯基μ甲磺醯基）甲基<RS小丫丁 啶-3-醇可以下述方式獲得：在根據實例！之程序進行此操 作時，以3克（3-甲氧羰基苄基）_甲基砜與“克^二苯甲基吖 丁啶-3-酮開始，於矽膠管柱（粒子大小〇〇4_〇〇6毫米，直徑3 公分，高度3〇公分）上，在〇·5巴氮壓力下，以二氯甲烷， 然後是二氯甲烷與乙醇混合物（99/1體積比）作爲溶離^， 藉層析純化後，獲得以】二苯甲基.3_[(3_甲氧幾基苯基）_( 甲磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇，呈泡沫物形式。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (3-甲氧羰基芊基）甲基颯可以下述方式 。、和产r t備··在根據實例 序進行此操作時，以4.3克（3·甲氧羰基节幻·硫化甲垸 與U4克oxone®開始，獲得3 4克（3_甲氧 < 呈白色固體形式。 <基卞基)甲基礙， (3-甲氧羰基苄基）硫化甲烷可以下逑方 例2 (程序進行此操作時，以5克溴化;二二j根據只 甲基硫醇鋼開始，獲得4 3克（3-甲氧幾氧歹人基下與h7克 玄卞基）硫化甲烷， -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公髮） 530046 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（71 ) 呈油形式。 實例28 在根據實例4之程序進行此操作時，以6.2克1-二苯甲基-3-[(3-氰基苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇、1.6立方公分 氯化曱烷磺醯及6.8克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘留 物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑3 公分，高度30公分）上，在0.5巴氮壓力下，以二氯甲烷， 然後是二氣甲烷與醋酸乙酯混合物（99.5/0.5體積比）作爲溶 離劑，並收集250立方公分溶離份。將溶離份1〇至15合併 ’及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自5立方 '公分二氯甲烷與70立方公分乙醚之混合物結晶。獲得在152 °C下熔解之2.9克1-二苯甲基-3-[(3-氰基苯基）_(甲磺醯基）亞甲 基]吖丁啶[NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，β (ppm)(300 MHz): 3.00 (3H, s，SCH3)，3·80 (2H，s，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，4·75 (1H，s5 NC H)，7.20 (2H, t，J=7Hz，2CH 芳族），7.30 (4H，t，J=7Hz，4CH 芳族），7.45 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族），7.65 (1H，t，J=7Hz，CH 芳族），7.75 (1H，d，J=7
Hz，CH 芳族），7.90 (2H，m，2CH 芳族）]。 1-二苯甲基-3-[(3-氰基苯基）-(甲續醯基）甲基-(rs)]吖丁啶-3-醇可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時 ，以3.9克（3-氰基苄基）甲基颯與4.7克1-二苯甲基吖丁啶 開始，獲得6.2克1-二苯甲基-3-[(3-氰基苯基）(甲磺醯基）甲基_ (RS)]吖丁啶-3·醇，呈白色固體形j。 〇氰基芊基）甲基ί風可以下述方式製備：在根據實例2之 程序進行此操作時，以6.7克（3-氰基苄基）硫化甲垸與27.6克 -74- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（72 ) ne開L ’獲彳寸3·9克（3-氰基罕基）甲基職，呈白色固體形 式。 (3-氰基苄基）硫化甲烷可以下述方式製備：在根據實例2 之程序進行此操作時，以8克溴化氰基芊與31克甲基硫 醇鈉開始，獲得6.8克（3-氰基芊基）硫化甲烷，呈油形式。 實例29 將3克1-二苯甲基_3_[(3-羧基苯基）(甲磺醯基）亞甲基^丫丁啶 鹽酸鹽、1.3克五氟基酚、ι·4克μ(3_二甲胺基丙基）_3_乙基碳 化二亞胺在30立方公分二甲基甲醯胺中之混合物，於室溫 下攪:掉15小時。使此混合物溶於1〇〇立方公分水與1〇〇立方 公分飽和氯化鈉水溶液，及50立方公分醋酸乙酯中。將有 機相傾析，以硫酸鎂乾燥及在減壓（2·7迚句下濃縮至乾燥。 使殘留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇 〇冬〇 〇6毫米 ，直徑3公分，高度35公分）上，在〇 5巴氮壓力下，以二氯 甲燒，然後是二氯甲烷與甲醇混合物（99 4/〇 6體積比）作爲 溶離劑’並收集100立方公分溶離份。將溶離份13至16合 併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自1〇立 方公分乙醚結晶。獲得在182。(：下熔解之0.6克1-二苯甲基-3-[(甲磺醯基）(3-五氟基苯氧基-羰基苯基）亞甲基p丫丁啶[nmr 光譜，在 DMS〇-d6 中，Τ=300Κ，Θ (ppm)(400 MHz) : 3.00 (3H，s, SCH3 )， 3·85 (2H，s, NCH2), 4.25 (2H，s，NCH2)，4·75 (1H，s，NCH)，7·20 (2H，t，J=7 Hz, 2CH 芳族），7.30 (4H，t，J=7Hz，4CH 芳族），7.45 (4H，d, J=7Hz, 4CH 芳族）,7.70 (1H, t, J=7Hz，CH 芳族），8.20 (2H，m，2CH 芳族）]。 卜二苯甲基-3-[(3-幾基苯基）(曱續g盔基）亞曱基ρ丫丁淀鹽酸 _275^___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " 丨—丨！ ！！ !_!訂·1丨丨丨丨！-線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（73 ) 鹽可以下述方式製備：將1〇克卜二苯甲基斗[(3_氰基苯基X甲 %酿基）-亞甲基]叮丁啶在40立方公分醋酸與40立方公分濃 鹽酸（d=1.18)中之混合物，在45Ό下加熱7天。使反應媒質 在冰冷水浴上冷卻，並將形成之沉澱物在燒結玻璃上過濾 。將此固體以20立方公分醋酸及濃鹽酸（5〇-5〇體積比）之混 合物’然後以3次20立方公分水及最後以2〇立方公分乙醇 洗條。使所獲得之白色固體在減壓（2·7迚匀及45。〇下，獲得 2.5克1-二苯甲基_3_[(3-羧基苯基X甲磺醯基）亞甲基丫丁啶鹽 酸鹽，呈白色固體形式。 實例30 '將0·65克1-二苯甲基-3-[(甲磺醯基）(3-五氟基苯氧基羰基苯 基）亞甲基;K 丁啶在25立方公分6.2N含氨乙醇中之溶液，於 室溫下攪拌4小時。使混合物在減壓（2 7迚句下濃縮至乾燥 ’然後將殘留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇 〇4-0.06毫米’直徑3公分，高度3〇公分）上，在〇 5巴氮壓力下 ’以二氯甲垸與乙醇混合物（99/1體積比），然後是二氯甲 k與乙醇混合物（98/2體積比）作爲溶離劑，並收集6〇立方 公分溶離份。將溶離份18至3〇合併，及在減壓（2.7迚幻下濃 縮至乾燥。獲得在14(TC下熔解之〇.2克1-二苯甲基-3-[(3-胺甲 酿基苯基）(甲磺醯基）亞甲基]叶丁啶光譜，在DMS0_d6 中，T=300K，d (ppm)(300 MHz): 3.00 (3H，s，SCH3)，3.80 (2H，s，NCH2), 4.25 (2H，s，NCH2)，4.75 (1H，s，NCH)，7J5 (2H, t，J=7Hz, 2CH 芳族），7.30 (4H，t，J=7Hz，4CH 芳族），在 7.45 與 7·65 之間（7H，m, 6CH 芳族，及 1/2 CONH2)，7·95 (2H，m，2CH 芳族），8.10 (1H，s，1/2 CONH2)。 _____ -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） Ββ β I Β ί Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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530046 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（74 ) 實例31 在根據實例4之程序進行此操作時，以4.6克1-二苯甲基-3-[(3-曱氧苯基）(甲磺醯基）-甲基_(RS)]吖丁啶-3-醇、1.2立方公分 氯化甲烷磺醯及3.8克4-二甲胺基吡啶開始，自150立方公 分乙腈再結晶後，獲得在179°C下熔解之2.6克1-二苯甲基-3-[(3-甲氧苯基）(甲磺醯基）-亞甲基^丫 丁啶_r光譜，在DMSO-d6 中，Τ=300Κ，β(ρρηι)(250 MHz) : 2.95 (3H，s，SCH3)，3·75 (3H，S〇CH3)， 3·80 (2H，s，NCH2)，4·20 (2H，s，NCH2)，4·75 (1H，s，NCH)，7·00 (3H，m， 3CH芳族），在7.20與7.12之間（11H，m，10H苯基與1 CH芳族）]。 1-二苯甲基-3-[(3-曱氧苯基）-(甲磺醯基）甲基_(RS)]叶丁啶 醇可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時 ’以3.4克（3-甲氧基字基）甲基；5風與4克1_二苯甲基p丫丁咬·3_ 酉同開始’獲得4.6克1-二苯甲基-3-[(3-甲氧苯基）(甲續g蠢基）_甲 基-(RS)]吖丁啶-3-醇，呈白色固體形式。 (3-曱氧基芊基）甲基砜可以下述方式製備：在根據實例2 之程序進行此操作時’以3.4克（3-甲氧基爷基）硫化甲燒與 13克oxone®開始，獲得4克（3-甲氧基苄基）-甲基颯，呈白色 固體形式，在71 C下溶解。 〇甲氧基¥基）硫化甲烷可以下述方式製備：在根據實例 2之程序進行此操作時，以u克漠化3-甲氧基芊與15克甲 基硫醇鈉開始，獲得3.4克（3-甲氧基苄基）硫化甲燒，呈、、由 形式。 _ 實例32 將四溴化硼在二氯甲烷中之10立方公分丨“溶液，添加至 -77 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（75 ) 1.3克1-二苯甲基-3-[(3-甲氧苯基Η甲磺醯基）亞甲基抄丫 丁啶在 100立方公分二氣甲烷中之溶液内，並攪拌。在室溫下保 持檟:拌16小時。使反應媒質溶於100立方公分冰冷水中。 將有機相以3次50立方公分水洗滌，以硫酸鎂乾燥及在減 壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使殘留物在150立方公分異丙基 醚中沉澱，然後溶於50立方公分二氯甲烷中。將有機相以 3次30立方公分飽和碳酸氫納水溶液洗游：，傾析，以硫酸 鎂乾燥及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使殘留物在80立方 公分乙醚中沉澱。自248°C下熔解之固體，獲得0.36克1-二 苯甲基-3-[(3-羥苯基）(甲磺醯基）亞甲基p丫丁啶[NMR光譜， 在 DMSO-d6 中，T=300K, d (ppm) (300 MHz) : 2.95 (3H，s，SCH3)，3.80 (2H，s，NCH2)，4·20 (2H，s，NCH2), 4·75 (1H，s，NCH)，6·85 (3H，m，3CH 芳 族），7.25 (3H，m, 3CH 芳族），7.35 (4H，t，J=7Hz，4CH 芳族），7.50 (4H，d， J=7Hz，4CH 芳族），9.50 (1H，s，OH)]。 在根據實例32之程序進行此操作時，以1.4克1-二苯曱基-3_[(4_甲氧苯基）(甲磺醯基）-亞甲基抄丫 丁啶、1〇立方公分1M 三溴化硼溶液及100立方公分二氯甲烷開始，將所得之殘 留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直 徑3.5公分，高度24公分）上，在0.5巴氮壓力下，以環己烷 與醋酸乙酯（50/50體積比）之混合物作爲溶離劑，並收集25 立方公分溶離份。將溶離份21至37合併，及在減壓（2.7 kPa) 下濃縮至乾燥。所獲得之固體魟30立方公分乙醚混合物結 晶。獲得在211°C下熔解之0.6克1-二苯甲基-3-[(4-羥苯基）(曱 磺醯基）亞甲基打丫 丁啶[NMR光譜，在DMS〇-d6中，T=300K，0' _-78-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ------------參衣------- 丨訂---------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 530046 _____ B7____ 五、發明說明（76 ) (ppm)(300 MHz) ： 2.90 (3H, s, SCH3), 3.80 (2H? s9 NCH2)? 4.20 (2H, s, NCH2), 4.75 (1H，s，NCH)，6.80 (2H，d，J=7Hz，2CH 芳族），在 7.10 與 7,35 之間 (8H，m，8CH 芳族），7·48 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族），9.80 (1H，s, OH)]。 1-二苯甲基-3-[(4-甲氧苯基）_(甲磺醯基）亞甲基丫丁啶可以 下述方式獲得：‘在根據實例4之程序進行此操作時，以3 5 克1-二苯甲基-3-[(4-甲氧苯基）(甲磺醯基）甲基_(RS)]p丫丁啶_3_ 醇、0.9立方公分氯化甲烷磺醯及2 9克4-二甲胺基吡啶開始 ’所得之殘留物係自1〇〇立方公分乙腈藉再結晶純化。獲 得在181°C下熔解之i克丨-二苯曱基各[(4-甲氧苯基）(甲磺醯基） 亞甲基ΚΓ 丁啶。 1-二苯甲基-3-[(4_甲氧苯基）(甲磺醯基）甲基_(Rs)]i?丫丁啶醇 可以下述方式獲得：在根據實例丨之程序進行此操作時， 以3·5克（4_曱氧基苄基）甲基颯與4克1-二苯甲基吖丁啶_3_酉同 開始，獲得3.6克1-二苯甲基_3-[(4_甲氧苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)]-吖丁啶-3-醇，呈白色固體形式。 (4-甲氧基苄基）甲基颯可以下述方式製備：在根據實例2 之程序進行此操作時，以3.4克（4_甲氧基苄基）硫化甲烷與 13克〇X〇ne®開始，獲得3.5克（3-甲氧基苄基）·甲基颯，呈白 固體形式，在113°C下溶解。 ⑷甲氧基苄基）硫化甲烷可以下述方式製備··在根據實例 2之程序進行此操作時，以31克氯化‘甲氧基芊與Μ克甲 基硫醇鈉開始，獲得3.4克（4-甲黑基苄基）疏化甲烷，呈、、由 形式。 ’ 實例34 - -ΤΓΤ7--"——--------- 79 - 本紙張尺度k用中國國家標準（CNS)A4規格⑵Q χ 297公爱） -----------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（77 ) 在根據實例32之程序進行此操作時，以14克1-二苯甲基-3-[(2-甲氧苯基）(甲續醯基）_亞曱基]p丫丁啶、三溴化硼之10立 方公分1M溶液及100立方公分二氯甲烷開始，將所得之殘 留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇 04-0.06毫米，直 徑4公分，高度30公分）上，在〇·5巴氮壓力下，以二氯甲烷 作爲溶離劑，並收集40立方公分溶離份。將溶離份15至34 合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自40 立方公分乙醚結晶。獲得在196°C下熔解之〇.7克1-二苯甲基-3-[(2-經苯基）(甲磺醯基）亞甲基γ丫丁啶光譜，在DMS〇_ d6 中，T=300K, d(ppm)(300 MHz) : 3.00 (3H，s，SCH3), 3·60 (2H，s，NCH2), 4.20 (2H，s，NCH2)，4·75 (1H，s, NCH)，6.85 (1H，t，J=7Hz，CH 芳族），6.90 (1H，d，J=7Hz, CH 芳族），7·20 (4H，m，4CH 芳族），7.30 (4H，t，J=7Hz, 4CH 芳族），7·48 (4H，d，J=7Hz, 4CH 芳族），9.90 (1H，s，OH)]。 1-二苯甲基-3-[(2-甲氧苯基）(甲基-績醯基）亞甲基p丫 丁啶可 以下述方式獲得：在根據實例4之程序進行此操作時，以 4.2克1-二苯甲基-3-[(2-甲氧苯基）-(甲續g盔基）甲基_(RS)]吖丁咬_ 3-醇、1.1立方公分氣化甲烷磺醯及3.5克4-二甲胺基？比咬開 始，將所得之殘留物藉層析純化，於碎膠管柱（粒子大小 0.04-0.06毫米，直徑4公分，高度30公分）上，在〇 5巴氮壓 力下，以二氣甲烷與醋酸乙酯（50/50體積比）之混合物作爲 溶離劑，並收集40立方公分溶離份。將溶離份23至54合併 ，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾瘗。所獲得之固體自4〇立方 公分乙醚結晶。獲得在204°C下熔解之1.9克1-二苯甲基 甲氧苯基）(甲磺醯基）-亞甲基p丫丁啶。 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------— — — — — — II ^------- --線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
530046 五、發明說明（78 ) 1-二苯甲基-3-[(2-甲氧苯基）(甲績醯基）甲基-⑽)]吖丁淀_3•醇 可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時， 以4克（2-甲氧基芊基）甲基颯與4.5克1-二苯甲基p丫丁 < _3_銅 開始，獲得4.3克1-二苯甲基-3-[(2-甲氧苯基）(甲磺醯基）甲基_ (RS)]_叶丁淀-3_醇’呈褐色泡末物形式。 (2-甲氧基芊基）甲基ί風可以下述方式製備：在根據實例} 之程序進行此操作時，以3.1克氯化（2-甲氧基苄）與41克甲 烷亞磺酸鈉開始，獲得4克（2-甲氧基-节基）甲基砜，呈白色 固體形式。 實例35 在根據實例4之程序進行此操作時，以2.1克1-二苯甲基_3_ [(甲磺醯基）(莕-2-基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇、0.5立方公分氯化 甲坑績酿及2.2克4-二甲胺基p比咬開始，將所得之殘留物藉 層析純化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑4公分 ，高度30公分）上，在0.5巴氮壓力下，以二氯甲烷作爲溶 離劑，並收集100立方公分溶離份。將溶離份6至1〇合併， 及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自20立方公 分乙醚結晶。獲得在178°C下熔解之0.6克1-二苯甲基-3-[(甲 基-績醯基）(萘-2-基）亞甲基]吖丁啶[NMR光譜，在DMSO-d6中， T=300K，β (ppm)(300 MHz) : 3.00 (3H，s，SCH3 )，3·80 (2H，s，NCH2 )，4.20 (2H, s，NCH2 )，4·75 (1H，s，NCH)，7·20 (4H，m，4CH 芳族），7·30 (4H，t，J= 7Hz，4CH 芳族），7.45 (4H，d，J=7Hz，4QB[芳族），7.52 (3H，m，3CH 芳族）， 7·90 (4H，m，4CH 芳族）]。 卜二苯甲基-3-[(甲磺醯基）(莕-2-基）甲基-(RS)；K 丁啶-3-醇可 -81 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 530046
'發明說明（79 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 35^1 在根據實例1之程序進行此操作時，以 私克^ (奈-2-基甲基）颯與3 8克】-二笨甲基m3_酮開 。，、獲得2.2克i-二苯甲基_3_[(甲料基）(茶1基）甲基侧。丫 丁哫斗醇，呈白色固體形式，在196°C下熔解。 甲基（茶-2-基曱基）颯可以下述方式製備：在根據實例以 程序進行此操作時，以4.2克硫化甲基（蒸_2_基甲坑）幻37 克⑽一開始，獲得3.6克甲基（莕_2_基甲基減，呈乳黃色固 體形式。 ' 硫化甲基（寨-2-基甲燒）可以下述方式製備：在根據實例2 ^程序進行此操作時，以5克（2_溴基甲基）審與18克甲基硫 醇鈉開始，獲得4.2克硫化甲基（茶_2_基甲烷），呈油形式。 實例36 在根據實例4之程序進行此操作時，以4 3克^二苯甲基_3_ [(甲磺醯基）(萘-1-基）甲基_(RS)],丫丁啶I醇、丨丨立方公分氯化 甲烷磺醯及4.6克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘留物藉 層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇〇4-〇〇6毫米，直徑4公分 ，南度30公分）上，在〇 5巴氮壓力下，以二氯甲烷作爲溶 離劑，並收集100立方公分溶離份。將溶離份6至14合併， 及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自3〇立方公 分乙醚結晶。獲得在196X：下熔解之2.5克1-二苯甲基-3-[(甲 基-磺醯基）(莕-1-基）亞甲基]吖丁啶光譜，在DMS〇-d6中， 丁=300〖，（^(?1)111)(300 應2):3.00(3氐5,30^3)，3.35與3.50(各11^〇1， J=16 與 3Hz，NCH2), 4.35(2H，m，NCH2)，4.75(lH, s，NCH)，在 7.10 與 7.70 之間（14H，m，14CH 芳族），8·00 (3H，m，3CH 芳族）]。 -82- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 530046 B7____ 五、發明說明（8〇 ) 1-二苯甲基-3-[(甲磺醯基）(莕小基）甲基-(Rs)]吖丁啶_3_醇可 以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時，以 4.1克甲基（蒸-1-基甲基）颯與4.4克1-二苯曱基吖丁啶斗酮開 始，獲得4.3克1-二苯甲基冬[(甲磺醯基）(萘+基）甲基乂RS)]口丫 丁啶-3-醇，呈固體形式。 甲基（答-1-基甲基）颯可以下述方式製備：在根據實例2之 私序進行此操作時’以4.3克硫化甲基（茶基甲燒）與η 9 克oxone®開始，獲得4.1克甲基（苔小基-甲基）砜，呈白色固 體形式。 硫化甲基（莕-μ基甲烷）可以下述方式製備：在根據實例2 之程序進行此操作時，以4克氯化（1-氯基甲基莕）與18克甲 基硫醇鈉開始，獲得4.5克硫化甲基-1-基甲烷），呈油形 式。 實例37 在根據實例4之程序進行此操作時，以〇·6克二苯甲基·3_ [(甲磺醯基）(3-四氫吡咯基苯基甲基-(RS)]吖丁啶各醇、〇 15 立方公分氯化曱烷磺醯及0.6克4-二甲胺基吡啶開始，將所 得之殘留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇 〇4_〇 〇6毫 米，直徑2公分，高度3〇公分）上，在〇5巴氮壓力下，以二 氣甲燒與甲醇混合物（98/2體積比）作爲溶離劑，並收集2〇 立方公分溶離份。將溶離份8至13合併，及在減壓（2 7kpa) 下濃縮至乾燥。所獲得之固體i 8立方公分乙醚結晶。獲 得在153t下熔解之〇·36克丨-二苯甲基冬[(甲磺醯基）(3_四氫吡 咯基-苯基）亞曱基]，丫丁啶光譜，在DMS〇_d6中，τ=3〇〇κ， — _-83 ~_ 本紙張尺度剌中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' --- — — — — — — — — — — — — — — — — — — — β--I I 1 I I 1 » i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（81 ) β (ppm)(250 MHz) ·· 1.95 (4H，m，2 CH2 )，2·95 (3H，s，SCH3), 3,20 (4H，m， 2NCH2)，3.80 (2H，s，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，4.75 (lH，s，NCH), 6.60 (3 H，m，3CH 芳族），7.20 (3H, m，3CH 芳族），7.30 (4H，t，J=7Hz，4CH 芳族）， 7·48 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族）]。 1-二苯甲基-3-[(甲磺醯基H3-四氫吡咯基苯基）甲基-(RS)]口丫 丁啶各醇可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此 操作時，以0.77克3-四氫吡咯基芊基甲基砜與0.76克1-二苯 甲基吖丁啶-3-酮開始，獲得0.6克1-二苯甲基-3-[(曱磺醯基 )(3-四氫吡咯基-苯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇，呈固體形式。 甲基（3_四氫p比洛基字基）$風可以下述方式製備：在根據實 例2之程序進行此操作時，以1克硫化甲基（3-四氫吡咯基爷） 與3.3克oxone®開始，獲得0.8克甲基（3_四氫吡咯基-苄基）颯 ，呈固體形式。 硫化甲基（3-四氫吡咯基苄）可以下述方式製備：將2克（3-破基苄基）硫化甲燒、1.3立方公分四氫吡咯、1 1克第三-丁 醇納、0.28克1，1，-雙（二苯膦基）二環戊二烯鐵基氯化鈀、〇 63 克1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二晞鐵及6〇立方公分四氫呋喃 之混合物，於回流及氮氣流下加熱3小時。使反應媒質冷 外至立溫’並於燒結玻璃上過滤。將沉殿物以20立方公分 四氯吱喃及10立方公分二氯甲烷洗滌，然後使濾液在減壓 (2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使殘留物溶於3〇立方公分醋酸乙酯 興30 1方公分3N鹽酸中。將水4目傾析，以35立方公分3N 氫氧化鈉中和（pH = 7-8)，並溶於5〇立方公分醋酸乙酯中。 午取有機相；添加4克二氧化矽，然後使混合物在減壓 — _ 獨 84 本紙張 ^i??iii^(CNS)A4 規格⑽ x 2;7 公t------ ------------·--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（82 ) (2·5 kPa)下濃縮至乾燥。使所獲得之粉末，在含有2〇克二氧 化石夕之燒結玻璃上，以環己烷與醋酸乙酯（9〇/1〇體積比）之 混合物溶離。使濾液在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得12 克硫化曱基（3-四氫吡咯基芊），呈油形式。 1，1-雙（二苯基膦基）二環戊二晞鐵基氯化免，可根據
Hayashi T.等人，j· Am· Chem. Soc·，106, 158 (1984)製成。 實例38 方法1 將0.65亙方公分氯化甲燒續醯，添加至2 94克1-[雙（4-氯苯 基）-甲基]-3_[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基_(rs)]吖丁啶各醇在 ' 250立方公分二氣甲烷中之2fC溶液内，接著於15分鐘内， 以小量分次添加2.42克4-二甲胺基吡啶，·將此橘色溶液在 室溫下攪掉2小時。將反應混合物以3次150立方公分蒸館 水’及以一次150立方公分飽和氣化鈉溶液洗滌，然後以 硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。將所得 之殘留物層析，於矽膠管柱（粒子大小0 04_0 〇6毫米，直徑 5.5公分’高度15公分）上，在〇 5巴氬壓力下，以醋酸乙酯 與環己烷（1/9體積比）之混合物作爲溶離劑，並收集7〇立方 公分溶離份。將溶離份15至36合併，然後在減壓（2 7砂幻下 ;辰縮至乾燥。獲得1.86克白色泡朱物，使此泡沫物自異丙 基醚結晶，以獲得在19(TC下熔解之固體。自145立方公分 乙醇再結晶，獲得在206°C下熔與之ι·08克μ[雙（4_氯苯基）甲 基]各[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基γ丫丁啶psiMR光譜，在 DMS0-d6 中，T=300K，d(ppm) (300 MHZ) : 3.00 (3H，s，SCH3)，3·87 (2H，s _____ _-85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） — — — — — — — — — — —i — — — — — — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（83 ) NCH2)，4·20 (2H，s，NCH2)，4·75 (1H，s，NCH)，7·15 (2H，d，J=8Hz, 2CH 芳 族），7·30 (5H, m，5CH 芳族），7·45 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族)]。 方法2 將0.80克經研磨之氫氧化鈉，在室溫下添加至2 2克3-乙醯 氧基-1-[雙（4-氯苯基）-甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)]叮丁咬在25立方公分二氧陸圜中之溶液内。在室溫下 16小時後，添加50立方公分水與1〇()立方公分醋酸乙酯。 於沉降析出後，分離混合物，將有機相以1〇〇立方公分水 再洗》條’以硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓（2 7迚旬下濃縮至乾 燥。獲得白色泡沫物，使其自異丙基醚結晶，以獲得〇 85 克在190°C下熔解之固體。自20立方公分乙醇再結晶，獲得 〇·70克在205°C下熔解之1-[雙（4-氯苯基）甲基七3,5-二氟苯基> (甲磺醯基）亞甲基]叶丁啶。 實例39 將6.75克3-[(3>二氟苯基）_(甲磺醯基）甲基_(RS)]吖丁啶_3•醇 鹽酸鹽，然後將2.97克碳酸鉀，添加至6.8克雙（4_氯苯基）溴 甲烷在300立方公分乙腈中溶液内。將反應混合物於回流 下加熱1小時，冷卻至室溫，過濾及在減壓（2·7迚幻下濃縮 至乾燥。將所得之殘留物層析，於矽膠管柱（粒子大小〇 〇4_ 〇.〇6毫米，直徑8·5公分，高度22公分）上，在〇 5巴氬壓力 下，以醋酸乙酯與環己烷（25/75體積比）之混合物作爲溶離 劑，並收集250立方公分溶離t。將溶離份11至48合併， 然後在減壓(2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得5.3克l[雙⑷氯苯基） -甲基]-3·[(3,5-二氟苯基）（甲磺醯基）甲基_(RS)],丫丁啶士醇 ---- -86- --------^---------^ 1^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ 公 / y < U 1 ώ V *1 / r 1 \ 丁 If A7 530046 五、發明說明（84 ) ^HNMRtId If (300MHz(CD3)2SO-d6, δ (ppm)) ： 2.00 (s，3Η)，Ζ94 (s， 3H)，3·25 (mt，2H)，3.48 (d，J=9Hz，1H)，3.80 (d，J=9Hz，1H)，4·54 (s，1H)， 5.34 (s，1H)，7.15 (d，J=8.5Hz，2H)，7.20 至 7.40 (mt, 8H), 7.50 (寬廣 t，J=9
Hz，1H)] 〇 雙（4-氯苯基）溴甲烷可根據 BACHMANN W.E.，J. Am. Chem. Soc.， 2135 (1933)中所述之程序製成。 3_[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）_甲基-(RS)]吖丁啶各醇鹽酸鹽可 以下述方式獲得：將16〇立方公分62N鹽酸在二氧陸圜中之 溶液，添加至37克3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)]-l-( 乙晞基氧基羰基）吖丁啶-3_醇在16〇立方公分二氧陸圜中之 落液内。在室溫下16小時後，使反應混合物在減壓（2 7 下濃縮至乾燥。使所得之殘留物溶於32〇立方公分乙醇中 ’於回流下加熱1小時，及在冰冷水浴中冷卻。將呈現之 固體過濾，以乙醚洗滌並在4〇°C及減壓（2.7 kPa)下乾燥。獲 得29.85克白色結晶，其熔點大於26〇。〇。 。( j-[(j，5-一氟苯基）(甲橫醯基）_甲基_(RS)]+(乙烯氧基羰基）口丫 丁呢各醇可以下述方式獲得：將14.0立方公分氯甲酸乙烯 醋在35立方公分二氣甲烷中之溶液，於5°C下添加至60.18 克1-一苯甲基各[(3,5_二氟苯基）(甲基磺醯基）甲基_阳)]_吖丁 走J醇在1000立方公分二氯甲燒中之溶液内。在室溫下 小時後，使反應混合物在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。將所 得之殘留物層析，於矽膠管柱t粒子大小〇〇4_〇〇6毫米，直 徑11公分，高度32公分）上，在〇 5巴氬壓力下，以醋酸乙 酯與環己烷（3/7體積比）之混合物作爲溶離劑，並收集1〇〇〇 __ - 87 - 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐）—" ---- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（85 ) 立方公分溶離份。將溶離份8至18合併，然後在減壓（2.7 kPa) 下濃縮至乾燥。獲得37克3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)]-1·(乙烯氧基羰基户丫丁啶各醇，呈白色結晶形式，於195 °C下熔解。 實例40 將14立方公分1.6N正-丁基鋰在己烷中之溶液，於-70°C及 氬大氣下，添加至4.7克（3,5-二氟苄基）甲基砜在70立方公分 四氫吱喃中之溶液内。於-70°C下1小時後，添加6.8克1-[雙 (4-氯苯基）甲基ρ丫丁淀-3-酮在30立方公分四氫吱喃中之溶 液，然後，於1小時後，添加2.34立方公分氯化乙醯在20立 、方公分四氫吱喃中之溶液，並使反應混合物之溫度提升至 20°C歷經1小時。添加50立方公分水與200立方公分醋酸乙 酯。於沉降析出後，分離混合物，將有機相以1〇〇立方公 分水、100立方公分飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥 ，過濾及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得14.4克3-乙醯 雙（4-氣苯基）甲基@[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基） 甲磺醯基甲基-(RS)]吖丁啶，呈黃色油形式[iHNMR光譜 (400 MHz, CDC13 , d (ppm)) ： 2.79 (s? 3H), 3.04 (AB, J=9Hz, 2H), 3.27 (d, J=9Hz，1H)，3·45 (s，1H)，3.81 (d，J=9Hz，1H)，4.32 (s，1H)，4.49 (s，1H)，4.49 (s，1H)，6.88 (tt，J=9 與 2·5Ηζ，1H)，7.20 至 7.35 (mt，10H)]。 H雙（4-氯苯基）曱基]u丫丁啶_3_酮可根據下述程序製成：將 8.1立方公分二甲亞砜在17 6立支公分二氯甲烷中之溶液， 添加至5.0立方公分氯化草醯在73立方公分二氯甲烷中之溶 液内’冷卻至-78°C。於-78°C下0.5小時後，將已溶於50立方 .. -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（86 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 公分二氯曱烷中之16.0克Η雙（4_氯苯基）甲基ΚΓ 丁啶-3-醇之 溶液傾倒至其中。於-78°C下5小時後，逐滴添加26.6立方公 分二乙胺’並使反應混合物回復至室溫。16小時後，將反 應混合物以4次200立方公分水，然後以200立方公分飽和 氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓（2.7 kpa)下 濃縮至乾燥。將所得之殘留物層析，於矽膠管柱（粒子大 小0.04-0.06耄米’直徑9.2公分，高度21公分）上，在〇·5巴氬 壓力下，以醋酸乙酯與環己烷（4〇/6〇體積比）之混合物作爲 溶離劑，並收集200立方公分溶離份。將溶離份15至25合 併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得8.9克1-[雙（4-氯 、苯基）甲基ΚΓ 丁啶-3-酮，呈淡黃色晶體形式，在nrc下熔 解。 1-[雙（4-氣苯基）甲基丫丁啶I醇可根據A R等 人，J· Heterocyd· Chem.，（1994)，271 所述之程序，以 35·5 克[雙（4-氯 苯基 > 甲基]胺鹽酸鹽與1L0立方公分環氧氯丙烷開始製成 。單離出9.0克Η雙（4-氯苯基甲基],丫丁啶各醇。 [雙（4-氯苯基）甲基]胺鹽酸鹽，可根據GRISAR Μ•等人 ，J· Med Chem.，885 (1973)所述之方法製成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 實例41 在根據實例38 (方法1)之程序進行此操作時，以〇 72克卜[ 雙（4-甲氧苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基_(RS)]吖 丁啶-3-醇開始，及於矽膠管柱^粒子大小〇〇4_〇〇6毫米，直 徑4.0公分，高度16·5公分）上，在〇5巴氬壓力下，以醋= 乙酯與環己烷（2/8體積比）之混合物作爲溶離劑進行層 -89- 530046 A7 B7 五、發明說明（87 ) 並收集40立方公分溶離份後，獲得0.10克白色泡沫物。自 醋酸乙酯與環己烷之混合物結晶後，獲得60毫克μ[雙（4—甲 氧苯基）曱基]-3-[(3,5-二氟苯基）-(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 呈固體形式，在180°C下熔解[NMR光譜，在DMSO-d6中，Τ= 3〇〇Κ，β (ppm)(250 MHz) : 3.00 (3Η，s，SCH3 )，3.70 (6Η，s，2 OCH3 )，3.80 (2H，s，NCH2)，4·15 (2H, s，NCH2)，4.58 (1H，s，NCH)，6.85 (4H，d，J=7Hz, 4CH 芳族），7·15 (2H，d, J=8Hz，2CH 芳族），7.30 (5H, m，5CH 芳族）]。 H雙（4-甲氧苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基χ甲磺醯基）甲基-(RS)M 丁啶-3-醇可以下述方式獲得：在根據實例39進行此 操作時，以1.2克雙（4-甲氧苯基）溴甲烷與1.2克3-[(3,5-二氟苯 基）(甲橫驗基）-甲基-(RS)p丫丁咬-3-醇鹽酸鹽開始，及於石夕膠 管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑4.8公分，高度18公分） 上，在0.5巴氬壓力下，以醋酸乙酯與環己烷（25/75體積比） 之混合物作爲溶離劑進行層析，並收集50立方公分溶離份 ’將溶離份9至18合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥 後，獲得0.55克雙（4-甲氧苯基）-甲基]_3_[(3,5_二氟苯基）(甲 磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇。 雙（4-甲氧苯基）溴甲烷可根據BACHMANN W.E.，J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933)所述之程序製成。 實例42 在根據貫例38 (方法1)進行此操作時，以〇 47克丨_[雙_(4_甲 基苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）-(史磺醯基）甲基_(RS)]吖丁啶_3_ 醇開始’及於碎膠管柱（粒子大小〇 04-0.06毫米，直徑3.2公 分，咼度18.5公分）上，在0.5巴氬壓力下，以醋酸乙酯與環 _ - 90 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · n n 1_1 a mmB§ tamm emMm 一 0, I n n —^i 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046
五、發明說明（88 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 己烷（1/9體積比）之混合物作爲溶離劑層析，並收集％立方 公分溶離份後，獲得0_30克白色固體。自二異丙基醚結晶 後，獲得0.20克Η雙（4-甲基苯基）甲基]·3_[(3 5^敦苯基）(甲續 醯基）亞甲基Μ 丁啶，呈白色針狀物形式，在2〇〇τ下熔解。 Η雙（4-甲基苯基）甲基]-3-[(3,5_二氟苯基）(甲績酸基）甲基_ (RS)]吖丁啶-3_醇可以下述方式獲得：在按實例％進行此操 作時，以0.7克雙（4-甲基苯基）溴甲燒與〇8克3_[(3,5_二氣苯基 )(曱磺醯基）曱基-(RS)]-, 丫丁啶_3_醇鹽酸鹽開始，及於矽膠管 柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑4〇公分，高度19公分）上 ，在〇_5巴氬壓力下，以醋酸乙酯與環己烷（2/8體積比）之混 合物作爲溶離劑層析，並收集40立方公分溶離份，將溶離 份35至40合併，然後在減壓（27kpa)下濃縮至乾燥後，獲得 0.47克[雙（4_甲基苯基）甲基]_3_[(3 5_二氟苯基）(甲磺醯基）甲 基-(RS)]口丫丁淀-3-醇。 雙（4_甲基苯基）溴甲烷可根據BACHMANNWE，；心Chem Soc·，2135 (1933)所述之程序製成。 實例43 在根據貫例38 (方法1)進行此操作時，以丨犯克3_[(3,5_二氟 苯基X甲磺醯基）甲基-(RS)H-[⑷甲氧苯基）(苯基）甲基你S)；K 丁哫〇·醇，兩種非對映異構物之混合物開始，及於矽膠管 枉（粒子大小〇·〇4-〇·〇6毫米，直徑4 〇公分，高度21米）上， 在〇.5巴氬壓力下，以醋酸乙酯與環己烷（2/8體積比）之混合 物作為溶離劑進行層析，並收集4〇立方公分溶離份進行層 析後，獲得0.10克白色固體。自二異丙基醚結晶化後， 一---------—______-91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規彳Γ(2Μ X 297公爱） -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（89 ) 得50毫克（RS)-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基亞甲基4-(4-甲氧苯 基）(苯基）甲基]吖丁啶，呈白色固體形式[NMR光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm)(300 MHz) ·· 2·23 (6H，s, 2 PhCH3 )，3.00 (3H，s，SCH3 )，3·80 (2H，s，NCH2)，4·12 (2H，s，NCH2)，4·58 (1H，s, NCH)， 7·08 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族），7.15 (2H，d，J=8Hz，2CH 芳族），7.25 (5H， m，5CH 芳族）]。 非對映異構物3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)]-l-[(4-甲 氧苯基）(苯基）甲基-(RS)]p丫丁啶-3-醇之混合物可以下述方式 獲得：在根據實例39進行此操作時，以2.52克（RS)-溴基（4-甲 氧苯基）(苯基）甲烷與2.85克3-[(3>二氟苯基）(甲磺醯基）甲基-、(RS)]-吖丁啶-3-醇鹽酸鹽開始，及於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑5.6公分，高度19公分）上，在0.5巴氬壓力 下，以醋酸乙酯與環己烷（25/75體積比）之混合物作爲溶離 劑進行層析，並收集1〇〇立方公分溶離份，將溶離份11至 18合併，然後在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥後，獲得1.16克 非對映異構物3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)]-l-[(4-甲氧 苯基）(苯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇之混合物。 (RS)-溴基（4-甲氧苯基）(苯基）甲烷可根據BACHMANNW.E.，J· Am. Chem. Soc., 2135 (1933)所述之程序製成。 實例44 在按實例38 (方法1)進行此操作時，以0.47克1-[雙-(4-三氟 甲氧苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟-苯基J(甲磺醯基）甲基丁啶 -3-醇開始，及於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑4.2 公分，高度14公分）上，在〇.5巴氬壓力下，以醋酸乙酯與 ____-92- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（9〇 ) 環己燒（2/8體積比）之混合物作爲溶離劑進行層析，並收集 25立方公分溶離份後，獲得0.28克丨_[雙-(4-三氟甲氧苯基）甲 基]-3-[(3,5-二氟-苯基）(甲磺醯基）亞甲基p丫丁啶，呈固體形式 [NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm)(300 MHz) : 3.05 (3H，s, SCH3 )，3.95 (2H，s，NCH2)，4·25 (2H，s，NCH2)，4.90 (1H，s，NCH), 7.20 (2H，d，J=8Hz, 2CH 芳族），7.32 (5H，m，5CH 芳族），7.60 (4H，d，J= 7Hz，4CH 芳族)]。 H雙（4-三氟甲氧苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）(曱磺醯基）甲 基-(RS)]-吖丁啶-3-醇可以下述方式獲得：在按實例39進行此 操作時，以1.59克雙（4-三氟甲氧苯基）·溴甲烷與丨.2克3_[(3,5_ 二氟苯基）(甲磺醯基）曱基-(RS)p丫丁啶-3-醇鹽酸鹽開始，及 於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑4.8公分，高度17 公分）上，在0.5巴氬壓力下，以醋酸乙酯與環己烷（25/75體 積比）之混合物作爲溶離劑進行層析，並收集50立方公分 溶離份，將溶離份15至23合併，然後在減壓（2.7 kpa)下濃縮 至乾燥後，獲得0.49克1-[雙-(4-三氟甲氧苯基）甲基]·3·[(3,5·二 氟-苯基）(甲磺醯基）甲基]吖丁啶-3-醇。 雙（4·-二氣甲氧冬基）>臭甲燒可根據BACHMANN W.E., J. Am. Chem· Soc·，2135 (1933)所述之程序，以1·39克雙（4-三氟甲氧苯 基）甲醇、3立方公分33%氫溴酸在醋酸中及〇 6立方公分溴 化乙醯開始而製成。獲得1.59克雙（4-三氟甲氧基-苯基）溴甲 坑，呈褐色油形式。 一 雙（4-三氟甲氧苯基）甲醇係根據pAVIA M R.等人，j Med Chem·，4328 (1992)製成。 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -- ---I--— — — — — — 一！ I t· —------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 53〇〇46 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明說明（91 ) 實例45 在按實例38 (方法1)進行此操作時，以〇 25克[雙_(4•三氟 甲基苯基）甲基]_3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基_(RS)]吖丁啶_ 3-醇開始，及於矽膠管柱（粒子大小〇〇4-〇〇6毫米，直徑24 公分，高度14公分）上，在〇·5巴氬壓力下，以醋酸乙酯與 環己烷（2/8體積比）之混合物作爲溶離劑進行層析，並收集 20立方公分溶離份後，獲得〇 12克丨_[雙三氟甲基苯基）甲 基]-3-[(3,5·二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基丫丁啶，呈白色固體 形式[NMR 光 i晋，在 DMSO_d6 中，丁=300K，(ppm)(300 MHz) : 3.05 (3H，s，SCH3)，3·95 (2H，s，NCH2)，4·25 (2H，s，NCH2)，4·90 (1H，s，NCH)， 7.20 (2H，d，J=8Hz，2CH 芳族），7·32 (5H，m，5CH 芳族），7.60 (4H，d，J=7
Hz，4CH 芳族）]。 1-[雙（4-三氟甲基苯基）甲基]各[(3,5-二氟苯基）(曱磺醯基）甲 基-(RS)p丫丁啶各醇可以下述方式獲得··在按實例％進行此 操作時，以1.46克雙（4-三氟曱基苯基）溴甲烷與12克3-[(3,5-一氟苯基）(甲續醯基）_甲基-(RS)]叮丁啶_3_醇鹽酸鹽開始，及 於石夕膠管柱（粒子大小0 04-0.06毫米，直徑4.8公分，高度17 公分）上’在0.5巴氬壓力下，以醋酸乙酯與環己燒（3〇/7〇體 積比）之混合物作爲溶離劑進行層析，並收集5〇立方公分 溶離份，將溶離份9至14合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮 至乾燥後，獲得0.25克1-[雙-(4-三氟甲基苯基）甲基]各[(3,5_二 氟-苯基）(甲績醯基）甲基-(RS)]吖工淀-3-醇。 雙（4-三氟甲基苯基）溴甲烷可根據BACHMANN w E.，j.細.
Chem，Soc·，2135 (1933)所述之程序，以2.5克雙（4-三氟甲基苯基） -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — 1!! tii —--1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 530046 __B7___ 五、發明說明（92 ) 甲醇、6立方公分j3%氲溴故在醋酸中及12立方公分溴化 乙醯開始而製成。獲得2.9克雙（4-三氟甲基-苯基）漠甲烷， 呈褐色油形式。 雙（4-三氟甲基苯基）甲醇係根據PAVIA M R等人，j Med
Chem·，4328 (1992)鈸成。 實例46 在根據實例38 (方法2)進行此操作時，以3.16克3-乙醯氧 基雙（4_氯苯基）甲基]-3·{[3,5-雙（三氟甲基）苯基](甲磺醯基） 甲基-(RS)}吖丁啶與0.96克經磨碎氫氧化鈉開始，獲得黃色 泡沫物，於室溫下16小時後，使其於矽膠管柱（粒子大小 0.04-0.06毫米，直徑4.8公分，高度14公分）上，在〇·5巴氬壓 力下，以醋酸乙酯與環己烷（15/85體積比）之混合物作爲溶 離劑進行層析，並收集40立方公分溶離份。獲得丨.49克1-[ 雙（4-氣苯基）甲基]-3-{[3,5-雙-(三氟甲基）苯基](甲磺醯基）亞甲 基卜吖丁啶，呈白色泡沫物形式[NMR光譜，在DMS〇-d6中，丁= 300K，d (ppm)(3〇〇 MHz) : 3·05 (3H，s，SCH3 )，3.90 (2H，s，NCH2 )，4.30 (2H，s，NCH2)，4.8〇 (ih，s，NCH)，7·4〇 (Μ, d，J=7Hz，2CH 芳族），7·5〇 (2H， d，J=7Hz，2CH 芳族），8·10 (2H, s，2CH 芳族），8.20 (1H s，CH 芳族）]。 3-乙S蠢氧基-1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3_{[3,5_雙（三氟甲基）苯基]( 甲績醯基）-甲基_(RS)}吖丁啶可以下述方式獲得：在按實例 40進行此操作時，以2.0克[3,5-雙（三氟甲基）苄基]甲基砜、 正-丁基鋰在己烷中之4.1立方公分1.6N溶液、2.0克1-[雙（4-氯苯基）甲基p丫丁啶_3_酮及0.77立方公分氯化乙醯在20立方 公分無水二異丙基醚中開始，於矽膠管柱（粒子大小0.04- 本紙張尺度適財_家標準（CNS)A4規格⑵Q χ观公爱） ------— It---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（93 ) 0.06笔米’直徑5.8公分，高度16公分）上，在0 5巴氬壓力 下，以醋酸乙酯與環己烷（1/9體積比）之混合物作爲溶離劑 進行層析’並收集100立方公分溶離份後，獲得3 56克3_乙 驗氧基-1-[雙（4-氯苯基）甲基]_3-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基κ甲磺 醯基）甲基-(RS)}吖丁啶，呈白色泡沫物形式。 [3,5-雙（二氟甲基）；基]甲基颯係爲以下述方式製備：在根 據實例10進行此操作時，以18克氯化3,5-雙（三氟甲基）爷與 1,22克甲燒亞磺酸鈉開始，獲得1.86克[3,5-雙-(三氟甲基）节 基]甲基观，呈白色固體形式。 實例47 在按實例38 (方法1)進行此操作時，以〇 27克兩種非對映 異構物1-[(4-氯苯基）(2,4_二氯苯基）曱基<RS)]-3-[p，5二氟苯基）_( 甲續醢基）甲基-(RS)]p丫丁啶·3_醇之混合物開始，及於矽膠管 柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑2.4公分，高度7.5公分）上 ’在〇.5巴氬壓力下，以醋酸乙酯與環己烷（15/85體積比）之 混合物作爲溶離劑進行層析，並收集2〇立方公分溶離份後 ，獲得0.10克（RS)-l-[(4-氣苯基）(2,4-二氯苯基）甲基]-二氟苯基X 甲橫酿基）亞甲基]u 丫丁啶，呈白色固體形式_R光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K, d (ppm)(250 MHz) : 3·02 (3H，s，SCH3), 3·82 (1H, dd，J=3 與 16 Hz, NCHH)，4·04 (1H，dd，J=3 與 16 Hz, NCHH)，4·10 (1H，dd， J=3 與 16 Hz，NCHH)，4·35 (1H，dd，J=3 與 16 Hz，NCHH)，5.12 (1H，s，NCH)， 7.18 (2H，d，J=8Hz，2CH 芳族）,7.32 (1¾ t，J=8Hz，CH 芳族），7.38 (2H，d， J=7Hz，2CH 芳族），7.45 (2H，d，J=7Hz，2CH 芳族），7.48 (1H，dd，J=2 與 7 Hz，CH 芳族），7.58 (1H，d，J=2Hz，CH 芳族）,7.80 (1H，d，J=7Hz，CH 芳 -96- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7
530046 五、發明說明（94 ) 族）]。 兩種非對映異構物l-[(4-氣苯基）(2,4·二氯苯基）曱基_(rs)]_3_ [(j，5-一氟本基）(甲％驗基）甲基-(RS)]-p、「丁咬醇之混合物， 可以下述方式獲得：在根據實例39進行此操作時，以〇 56 克（RS)-溴基（4_氯‘基）(2,4-一氣木基）甲燒與〇 5〇克3_[(3 5-二氣 苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇鹽酸鹽開始，及於石夕 膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑4·〇公分，高度13公分) 上，在0.5巴氬壓力下，以醋酸乙酯與環己燒（2〇/8〇體積比） 之混合物作爲溶離劑進行層析，並收集4〇立方公分溶離份 ’將溶離份9至14合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥 後，獲得0.27克兩種非對映異構物氯苯基）(2,4_二氯苯基） 甲基-(RS)]-H(3,5-二氟-苯基）(甲績醯基）甲基-(RS)]吖丁啶_3_醇 之混合物。 (RS)-溴基（4_氯苯基）(2,4-二氯-苯基）甲烷可根據bachmann W.E.，J. Am. Chem· Soc.，2135 (1933)所述之程序，以 4 〇5 克 氣苯基）(2,4-二氯苯基）甲醇、1〇立方公分33。/。氫溴酸在醋酸 中及2.1 jl方公分溴化乙酸開始而製成。獲得4 6克（rs)-漠基 (4-氣冬基）-(2,4-二氣苯基）甲说，呈綠色油形式。 (RS)-(4-氯苯基）(2,4-二氯苯基）-甲醇係根據pavia M.R.等人， J· Med· Chem.，4238 (1992)製成。 實例48 將75.6立方公分5N鹽酸，添力2^至18.9克1-{(4-氯苯基）[4-(1，3-二氧伍圜基）苯基]甲基-(RS)-H(3,5-二氟苯基X甲磺醯基）亞 甲基]叶丁淀在80立方公分四氫吱喃中之溶液内。在室溫下 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 530046 ___B7 _ 五、發明說明（95 ) j小時後’使混合物；谷於一鼠甲燒與蒸館水中，然後藉由 添加30%氫氧化鈉調整至pH 14，及在沉降析出後分離之。 將有機相以100立方公分水，然後以100立方公分飽和氯化 鈉水溶液洗務兩次，以硫酸鍰乾燥，過濾及在減壓（2.7 kpa) 下濃縮至乾燥。獲得16克（RS)-l-[(4-氯苯基H4-甲醯基苯基）甲 基]*o-[(j，5-二氟苯基）-(曱續g蠢基）亞甲基]η丫丁咬，呈白色泡沐 物形式[光谱’在 DMSO-d6, T=300K，d (ppm)(300 MHz) : 3.06 (3H s SCH3 )，3·95 (2H，m，NCH2)，4.26 (2H，m，NCH2)，4.91 (1H，s，NCH)，7·20 (211，〇1，>8出，201芳族），7.36(11^，>8112，101芳族），7.40與7.52 (4H，2d，J=7.5Hz，4CH 芳族)，7.70 與 7.88 (4H，2d，J=7.5Hz，4CH 芳族)，9.97 (1H s，CH 醛）]。 1-{(4·氯苯基）[4-(l，3-二氧伍圜-2_基）-苯基]甲基-(RS)}-3-[(3,5二 氟苯基）(甲基·橫g蠢基）亞甲基]p丫丁淀可根據下述方法製成： 將13.0立方公分ι,8-二氮雙環幷[5·4 0]十一 _7_烯，於氬氣及〇χ： 下’逐滴添加至34.45克兩種非對映異構物3-乙醯氧基 氯苯基）[4-(1，3-二氧伍圜-2-基）苯基]甲基_(RS))-3-[(3,5-二氟苯基）（ 甲％ SS基）甲基-(RS)]-p丫丁淀之混合物在4〇〇立方公分四氫吱 喃中之溶液内，並以習用方式處理後，於石夕膠管柱（粒子 大小0.04-0.06毫米，直徑10.2公分，高度23公分）上，在0.5 巴氬壓力下，以醋酸乙酯與環己烷（2/8體積比）之混合物作 爲溶離劑層析，並收集250立方公分溶離份後，獲得16.6克 氯苯基）[4-(1,3-二氧伍圜-2-D苯基]甲基-(RS)}-3-[(3,5-二氣 苯基）(甲磺醯基）亞甲基]-吖丁啶，呈白色固體形式。 兩種非對映異構物3-乙醯氧基-l-{(4-氯苯基）[4-(1，3-二氧伍 ______ _ 98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~' 丨丨丨丨—丨—丨_丨丨丨訂—丨丨-丨丨丨-線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 530046 五、發明說明（96 ) 圜_2·基）苯基]甲基-(RS)}-H(3,5·二氟苯基）·(甲磺醯基）甲基你初 吖丁啶之混合物，可以下述方式獲得··在根據實例4〇進行 此操作時，以11.6克（3,5-二氟芊基）甲基颯、351立方公分正 -丁基鋰在己烷中之1.6N溶液、19.3克1-{(4_氯苯基）[4_(13_二 氧伍圜-2-基）苯墓]甲基-(RS)}吖丁啶_3_酮及8 8立方公分氯化 乙醯在500立方公分四氫呋喃中開始，獲得37 8克兩種非對 映異構物3-乙酿氧基-i-{(4-氯苯基卜心⑴^二氧伍圜基）苯基] 甲基-(RS)}-3-[(3,5_二氟苯基）(甲續醯基）甲基_(RS)] 口丫丁咬之混 合物，呈白色泡沫物形式。 1-{(4-氯苯基）[4_(1，3_二氧伍圜基）苯基]甲基_(RS》吖丁啶_3_ 酮可以下述方式製備：將46立方公分三乙胺，於室溫下添 加至28.32克1-{(4_氯苯基）[4-(1，3-二氧伍圜_2_基）苯基]甲基_(RS)) 吖丁啶-3-醇在200立方公分二甲亞砜中之溶液内，然後逐滴 添加34克二氧化硫-π比咬複合物在1⑽立方公分二甲亞颯中 之溶液。在室溫下0.25小時後，將反應混合物傾倒在冰上 ，以醋酸乙酯萃取，以3次400立方公分水，然後以4〇〇立 方公分飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在減 壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。將所得之殘留物層析，於矽膠管 柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑9.2公分，高度21公分）上 ，在0.5巴氬壓力下，以醋酸乙酯與環己烷（2〇/8〇體積比）之 混合物作爲溶離劑，並收集250立方公分溶離份。將溶離 份9至18合併，然後在減壓（2.7k£a)下濃縮至乾燥。獲得2〇4 克H(4-氣苯基）[4-(1，3-二氧伍圜-2-基）苯基]甲基《RS))吖丁啶各 酮，呈黃色油形式。 ------------I----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -99- A7
530046 五、發明說明（97 ) H(4-氯苯基）[4-(1,3·二氧伍圜-2-基）-苯基]甲基-(RS))吖丁咬·3-醇可根據 KATRITZKY A.R·等人，J· Heterocycl. Chem·，271 (1994)所 述之程序，以35.0克{(4-氣苯基）[4-(l，3-二氧伍圜-2-基）-苯基]甲 基}胺、8.3克環氧溴丙烷、5.1克碳酸氫鈉及400立方公分乙 醇開始而製成。單離出30.3克1-{(4-氯苯基）[4-(1,3-二氧伍圜·2_ 基）苯基]-甲基-(RS)}吖丁啶_3·醇。 {(4-氯苯基）[4-(1,3-二氧伍圜-2-基）-苯基]甲基-(RS)}胺鹽酸鹽 ’可根據 GRISARM.等人，J. Med· Chem·, 8δ5 (1973)所述之方法 ’以67.2克4-(1，3-二氧伍圜—2-基）苯甲腈、88 2克^溴冰氣苯、 11克鎂及600立方公分乙醚開始而製成。獲得42 3克（(4_氯苯 基）[4_(1，3-二氧伍圜冬基）苯基]甲基_(RS)}胺，呈黃色油形式。 實例49 將0.020克硼氫化鈉，添加至〇 5〇克（RS)-；U{(4-氯苯基>(4_甲 S盈基苯基）甲基卜3-[(3,5-二氟苯基）(甲基·磺醯基）亞甲基]吖丁 咬在15立方公分甲醇中，於〇。〇下之溶液内。在〇τ下1小 時後’添加40立方公分水，並將產物以1〇〇立方公分二氯 甲坑萃取。將有機相以40立方公分水，然後40立方公分飽 和氣化鈉溶液洗滌兩次，以硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓 (2.7 kPa)下濃縮至乾燥。將所得之殘留物於矽膠管柱（粒子 大小0.04-0.06毫米，直徑3.2公分，高度14公分）上，在0.5巴 氬壓力下’以醋酸乙酯與環己烷（3〇/7〇體積比）之混合物進 行層析’並收集20立方公分溶離份。將溶離份20至25合併 ’然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得〇 29克（RS)小{(4-氯苯基）[4-(羥甲基）苯基]_甲基卜3七3,5-二氟苯基X甲磺醯基）_亞 -------— — _____· 100 - ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 530046 A7 B7 五、發明說明（98 ) 甲基丁啶，呈白色泡沫物形式[NMR光譜，在DMSO-d6中， T=300K，β (ppm)(250 MHz) : 3·02 (3H，s，SCH3)，3·90 (2H，s，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，4.42 (2H，d, J=5Hz，〇CH2)，4.75 (1H, s，NCH), 5.10 (1H，t， 5Hz，OH)，在 7.10 與 7.50 之間（11H，m，11CH 芳族）]。 實例50 將0.75克（RS)-l-{(4-氯苯基）(4-甲醯基苯基）甲基卜3-[(3,5-二氟 苯基）(甲磺醯基）-亞甲基p丫丁啶，然後是0.68克三乙醯氧基 石朋氫化鋼’添加至〇· 10克四氫ρ比ρ各在2〇立方公分ι,2-二氯乙 烷中之溶液内。在室溫下20小時後，添加2立方公分1Ν氫 氧化鈉，以100立方公分二氯甲烷萃取產物，將有機相以 50互方公分水’然後以5〇立方公分飽和氯化鈉溶液洗滌兩 次，以硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓（2·7迚旬下濃縮至乾燥。 將所得之殘留物層析，於矽膠管柱（粒子大小〇 〇4-〇 〇6毫米 ，直徑4.1公分，高度13公分）上，在〇 5巴氬壓力下，以醋 酸醋作爲落離劑，並收集20立方公分溶離份。將溶離份1〇 至18合併，然後在減壓（2 7kPa)下濃縮至乾燥。獲得〇 39克 (RS)-l-{(4-氣苯基）-[4-(四氫吡咯基甲基）苯基]曱基卜3_[(3 5•二氟 苯基）(甲橫酸基）亞甲基γ丫丁淀，呈白色泡沫物形式光 譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (pPm)(300 MHz) : ;i.65 (4H，m，2Ch2)， 2.40 (4H，m，2NCH2)，3.02 (3H，s，SCH3 )，3.50 (2H，s，NCH2Ph)，3·85 (2H，s， NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，4,75 (1H，s，NCH)，在 7.15 與 7.40 之間（9H，m， 9CH 芳族），7·48 (2H，d，J=7Hz，2CH 芳H 實例51 在按實例50進行此操作時，以〇·93立方公分二曱胺在甲 ____ -101 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 >30046 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（99 ) 醇中之2M溶液，30立方公分1，2-二氯乙烷，0.75克（RS)-l-{(4_ 氯苯基）(4_甲醯基苯基）-甲基}·3-[(3,5·二氟苯基）(甲磺醯基）_亞 甲基]叶丁啶，然後是0.9克三乙醯氧基硼氫化鈉開始，於 石夕膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑4公分，高度17.5公 分）上，在0.5巴氬壓力下，以醋酸乙酯與環己烷（3〇/7〇體積 比）之混合物作爲溶離劑進行層析，並收集4〇立方公分溶 離份後，獲得0.46克（RS)-l-[(4-氯苯基）(4-二甲胺基甲基）甲基]一 3_[(3,5胃二氟苯基）(曱磺醯基）亞甲基卜吖丁啶，呈白色固體形
式[NMR 光 i晋’在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm)(300 MHz): 2·12 (6H，s，N(CH3 )2)，3.02 (3H，s，SCH3 )，3·32 (2H，s，NCH2Ph)，3·90 (2H， s，NCH2)，4·20 (2H，s，NCH2)，4.75 (1H，s，NCH)，7·18 (2H，d，J=8Hz, 2CH 芳族），7·22 (2H，d，J=8H，2CH 芳族），7·35 (1H，t，J=8Hz，CH 芳族），7.39 (4H，m，4CH 芳族），7·48 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族）]。 實例52 將〇·5克（RS)-l-{(4_叛基-苯基）(4-氣苯基）甲基]-3_[(3,5•二氟苯 基）-(甲磺酸基）亞甲基价丁啶在1〇立方公分二氣甲燒中之溶 液，於0°C下與0.5立方公分二甲胺在乙醇中之溶液（2M) 一 起攪拌。然後添加13毫克輕基苯幷三峻、ο ]克丨3_二甲胺 基丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及〇18立方公分二異丙其 乙胺。在室溫下20小時後，將反應混合物以二烷二 ，以8。立方公分水，然後以8。立方公分飽和氣化== 滌兩次，以硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓（2 7砂句下濃縮至乾 燥。將所得之殘留物層析，於矽膠管柱（粒子大小〇〇4^〇2 毫米，直徑4.1公分，高度13公分）上，在〇5巴氬壓力 ------------*-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 102- 530046 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（1〇0 ) 以二氣甲烷/乙腈/曱醇（98/1/1體積比）之混合物作爲溶離 劑，並收集15立方公分溶離份。將溶離份13至15合併，然 後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得0.16克乳黃色固體， 在其溶於異丙基醚中及乾燥後，獲得0.11克（RS)-l-{(4-氯苯基） [4-N，N-二甲基胺甲醯基）苯基]甲基}_3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯 基）亞甲基]p 丫丁啶，呈固體形式[NMR光譜，在DMSO-d6中 ，Τ=300Κ，Θ (ppm)(300 MHz) : 2.85 (3H，寬廣 S，NCH3)，2.95 (3H，寬廣 s，NCH3 ), 3.00 (3H，s，SCH3 )，3·90 (2H, s，NCH2 )，4.20 (2H,s，NCH2)，4·80 ( 1H，s，NCH), 7·15 (2H，d，J=8Hz，2CH 芳族），7·30 (1H，t，J=8Hz，CH 芳族）, 7.35 (4H，m，4CH 芳族），7.50 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族）]。 (RS)-l-{(4-羧基苯基）(4-氯苯基）-甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺 醯基）-亞曱基p丫丁啶可以下述方式製備··將1〇立方公分 Jones試劑添加至〇.50克（RS)+{(冬氯苯基）(冬甲醯基苯基）_甲基 }-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基卜亞甲基]吖丁啶在1〇立方公分 丙酮中，於〇°C下之溶液内。於5小時後，將反應混合物倒 入蒸餾水中，以50立方公分醋酸乙酯萃取產物，將有機相 以50立方公分水，然後以5〇立方公分飽和氣化鈉溶液洗滌 兩次’以硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓（2·7砂幻下濃縮至乾燥 。將所獲得之固體自醋酸乙酯-環己烷混合物結晶，過濾 並乾燥。獲得0.50克（RSH-{(4-叛基苯基）(4_氯苯基）_甲基-⑽外 二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]p 丫丁啶，呈白色固體形 式。 實例53 此操作係按實例52進行，以i克基苯基>(4-氯 103 I--I--II —--I · I I--------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ 公 / y Μ X υ 1 Μ 现 / 〇 S 1 ) \ ί ? ί 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1〇1) 苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基丁啶、0.38 克1，3·二甲胺基丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、22毫克羥基 苯幷三唑水合物、30立方公分二氯甲烷及0.83立方公分甲 胺在THF中之2M溶液開始，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06 毫米，直徑4.1公分，高度15公分）上，在0.5巴氬壓力下， 以醋酸乙酯與環己烷之混合物（45/55體積比）作爲溶離劑進 行層析，並收集30立方公分溶離份。將溶離份22至32合併 ，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得0.29克（RS)-l-{(4-氯苯基）[4-(N-乙基胺甲醯基）苯基]甲基}_3-[(3,5-二氟苯基）(甲 磺醯基）亞曱基]吖丁啶，呈白色固體形式[NMR光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm)(300 MHz) : 1.07 (3H，t，J=6Hz，CH3 )，3.00 (3H，s，SCH3 )，3.35 (2H，m，NCH2)，3.90 (2H，s，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)， 4.80 (1H，s，NCH)，7.15 (2H，d,J=8Hz，2CH 芳族），7.30 (lH，t，J=8Hz，CH 芳族），7.35 (2H，d，J=7Hz，2CH 芳族），7·48 (4H，m，4CH 芳族），7.74 (2H， d，J=7Hz, 2CH 芳族），8·37 (1H，t，CONH)]。 實例54 此操作係按實例52進行，以1克（RS)-l-{(4-羧基苯基M4-氯 苯基）甲基]-3-[(3,5-二氣苯基）(甲基-續酸基）亞甲基]叶丁淀、 0.38克1，3-二甲胺基丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、22毫克 羥基苯幷三唑水合物、40立方公分二氯甲烷及0.24立方公 分氫氧化銨在甲醇中之7N溶液開始，及於矽膠管柱（粒子 大小0.04-0.06毫米，直徑4.1公分，高度15公分）上，在0.5巴 氬壓力下，以醋酸乙酯與環己烷（60/40體積比）之混合物作 爲溶離劑進行層析，並收集35立方公分溶離份。將溶離份 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（102) 38至48合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得0.29 克固體，在其溶於異丙基醚中及乾燥後，獲得0.22克（RS)-l-[(4-胺甲酿基苯基）(4-氯苯基）甲基-(RS)]-3-[(3,5-二氣苯基）(甲確 醯基）-亞甲基]吖丁啶，呈白色固體形式[NMR光譜，在 DMSO-d6, T=300K，d (ppm)(300 MHz) : 3·00(3Η，s，SCH3，3.90 (2H，s， NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，4.82 (1H, s，NCH)，7.17 (2H，d, J=8Hz, 2CH 芳 族），7.30 (1H，t, J=8Hz，CH 芳族），7.38 (2H，d，J=7Hz，2CH 芳族），7.50 (5H，m，4CH 芳族與 1/2 CONH2)，7.80 (2H，d，J=7Hz，2CH 芳族），7.90 (1H，s，1/2CONH2)]。 實例55 此操作係根據實例4之程序進行，以1.7克1-[雙-(4-氯苯基） 甲基]-3-[(3,5·二氟苯基）-(甲磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇、 0.35立方公分氯化甲烷磺醯及1.5克4-二甲胺基吡啶開始。 將所得之殘留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑3公分，高度35公分）上，在0.5巴氮壓力下 ，以二氯甲烷與乙醇（99.5/0.5體積比）之混合物作爲溶離劑 ，並收集100立方公分溶離份。將溶離份7至10合併，然後 在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使固體自15立方公分乙醚結 晶。獲得在200°C下熔解之0.2克1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶[NMR光譜，在DMS〇-d6 中，T=300K，d (ppm)(300 MHz) : 3.00 (3H，s，SCH3 )，3.80 (2H，s，NCH2)， 4.20 (2H，s，NCH2)，4·75 (1H，s，NCH)，7·35 (4H，d5 J=7Hz，4CH 芳族），7.45 (6H，m，6CH 芳族），7.67 (1H s，CH 芳族）]。 1-[雙（4_氯苯基）甲基]_H(3,5-二氯苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)] _-105-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂_ · 530046 A7 B7
五、發明說明（103) 口丫丁淀_3_醇可以下述方式獲得：在根據實例39之程序進行 此操作時，以4克雙（4-氣苯基）溴甲烷與3克3-[(3,5-二氯苯義 )_(甲磺醯基）甲基-(RS)p丫丁啶-3-醇鹽酸鹽開始，將所得之殘 留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，1 徑3公分，高度40公分）上，在0.5巴氮壓力下，以二氯甲燒 ，然後是二氯甲烷與乙醇（99/1體積比）之混合物作爲溶離 劑，並收集100立方公分溶離份。將溶離份15至19合併， 及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得1.7克1-[雙（4-氯苯基） 甲基]各[(3,5-二氯苯基）_(甲磺醯基）甲基_(rs)]吖丁啶_3_醇，呈 泡沫物形式。 雙（4·氣苯基）溴甲烷可根據BACHMANN W.E.，J. Am. Cheia 2135 (1933)所述之程序製成。 3-[(3,5-二氣苯基）(甲橫醯基）-甲基-(rs)]吖丁啶-3-醇鹽酸鹽可 以下述方式獲得：在根據實例39之程序進行此操作時，以 5.6克3_[(3,5-二氯苯基）(甲確醯基）甲基-(RS)]-le(乙晞基氧基羰 基>丫 丁淀-3-醇與56立方公分鹽酸二氧陸圜在56立方公分二 氧陸圜中之6.2N溶液開始，獲得5.1克3-[(3,5-二氯苯基）-(甲磺 酉盛基）甲基-(RS)]p丫丁淀-3·•醇鹽酸鹽，呈泡沫物形式。 3-[(3,5-二氣苯基）(甲磺醯基）_甲基_(RS)]·[(乙烯基氧基羰基） 吖丁哫_3-醇可以下述方式製備：在根據實例％之程序進行 此操作時，以以克丨·二苯甲基氺[(3,5_二氯苯基）(甲磺醯基）甲 基-(RS)]4 丁啶冬醇與L6立方公分氯甲酸乙烯酯在乃立方公 为一氯曱烷中開始，將所得之殘留物藉層析純化，於矽膠 官枉（粒子大小〇 〇4_〇.〇6毫米，直徑3公分，高度4〇公分）上 —------- -106- 本紙張尺度綱中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)—------ --------------裝--- C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ήιτ· --線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明說明（1〇4) ，在0.5巴氮壓力下，以醋酸乙酯與環己烷（30/70體積比）之 混合物作爲溶離劑，並收集100立方公分溶離份。將溶離 份4至10合併及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得5.6克3-[(3,5-二氯苯基）-(甲磺醯基）甲基-(RS)]-l-(乙烯基氧基羰基）-吖 丁淀-3-醇，呈泡沫物形式。 實例56 在根據實例4之程序進行此操作時，以0.5克1-二苯甲基-3-[(3-二甲胺基苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇、0.1立方 公分氯化甲烷磺醯及0.5克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之 殘留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米， 直徑2公分，高度30公分）上，在0.5巴氮壓力下，以二氯甲 烷與乙醇（98/2體積比）之混合物作爲溶離劑，並收集20立 方公分溶離份。將溶離份8至13合併及在減壓（2.7 kPa)下濃 縮至乾燥。將所獲得之固體自8立方公分乙醚結晶。獲得 在176°C下熔解之0.3克1-二苯甲基-3-[(3-二甲胺基苯基）(甲磺 醯基）亞甲基]吖丁啶[NMR光譜，在DMSO-d6中，Τ=300Κ，β (ppm)(250 MHz) ： 2.90 (6H，s，N(CH3 )2 )，2·95 (3H，s，SCH3 )，3.80 (2¾ s， NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，4.75 (1H，s，NCH)，6.70 (3H，m, 3CH 芳族)，7.20 (3H，m，3CH 芳族），7.30 (4H，t，J=7Hz，4CH 芳族），7.48 (4H，d，J=7Hz， 4CH芳族）]。 1-二苯甲基-3-[(3_二甲胺基苯基）(甲磺醯基）甲基丁 啶-3-醇可以下述方式獲得··在根據實例1之程序進行此操 作時，以0.4克（3-二甲胺基芊基）-甲基颯、0.4克1-二苯甲基 吖丁啶-3-酮及1.2立方公分正-丁基鋰在己烷中之1.6Μ溶液 -107- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝 訂_· --線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530046 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _______B7 ______五、發明說明（105) 開始，獲得0.5克1-二苯甲基_3-[(3-二甲胺基苯基）(甲磺醯基） 曱基-(RS)p丫丁啶-3-醇，呈固體形式，在185°C下熔解。 (3-二甲胺基苄基）甲基礙可以下述方式製備：在根據實例 2之程序進行此操作時，以14克（3-二甲胺基苄基）硫化甲烷 與5.1克oxone®開始，獲得1：1克&二甲胺基苄基）甲基颯，呈 白色固體形式，在195。(：下熔解。 (3_二曱胺基芊基）硫化甲烷可以下述方式製備：在根據實 例37之程序進行此操作時，以4克（3-碘基芊基）硫化甲烷、 1.4克二甲胺在5立方公分四氫呋喃中之溶液、2.9克第三-丁醇鈉、0.56克1，1-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵基氯化鈀 及1·3克1，Γ-雙（二苯基膦基）_二環戊二晞鐵在35立方公分四 氫呋喃中開始，獲得〇·9克（3-二甲胺基苄基）硫化甲烷，呈 油形式。 實例57 在根據實例4之程序進行此操作時，以1·3克1-二苯甲基_3_ 苎對胺苯4醯甲磺醯基）甲基<rs)]吖丁啶士醇 、0.3立方^公分氯1:甲烷磺醯及L4克4-二甲胺基吡啶開始， 將所得之殘留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇 〇4_ 0.06毫米，直徑2公分，高度30公分）上，在0·5巴氮壓力下 ，以二氣甲烷與乙醇（98/2體積比）之混合物作爲溶離劑， 並收集20立方公分溶離份。將溶離份Π至13合併，及在減 壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使所獲得之固體自15立方公分乙 醚結晶。獲得在146。(：下熔解之0.6克1-二苯甲基-3-[(3-甲基對 胺苯磺醯基苯基）(甲磺醯基）亞甲基p丫丁啶[NMR光譜，在 ____>108-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚) " 一—' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .I裝 訂· -線 530046 A7 B7 五、發明說明（1〇6) --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) DMS0-d6 中，Τ=300Κ，Θ (ppm)(300 MHz) : 2.45 (3H, s，PhSCH3 )，2.95 (3H，s，SCH3 )，3.80 (2H，s，NCH2)，4·20 (2H，s, NCH2)，4.75 (1H，s，NCH)， 在 7·10 與 7.50 之間（14¾ m，MCH 芳族）]。 1-二苯甲基-3-[(3-甲基對胺苯磺醯基苯基）-(甲磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進 行此操作時，以1.1克甲基（3-甲基對胺苯磺醯基芊基）颯、 1.2克1-二苯甲基吖丁啶-3-酮開始，獲得1.3克1-二苯甲基-3-[(3-甲基對胺苯磺醯基苯基）_(甲磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇 ，呈固體形式。 -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基（3-甲基對胺苯磺醯基苄基）颯可以下述方式製備：將 5克（3-碘基芊基）甲基颯與1克肆-三苯膦鈀在250立方公分二 甲亞颯中之混合物，於溫度接近100°C下，在氮氣流中加熱 1小時。添加2.5克甲基硫醇鈉，然後將100°C下之加熱保持 18小時。使反應媒質冷卻至室溫，並溶於700立方公分醋 酸乙酯與500立方公分水中。將有機相傾析，以10次500立 方公分水，500立方公分飽和氯化鈉水溶液洗滌，於燒結 玻璃上過濾及在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。將所得之殘留 物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑3 公分，高度30公分）上，在0.5巴氮壓力下，以環己烷與醋 酸乙酯（70/30，然後是60/40，然後是50/50體積比）之混合物 作爲溶離劑，並收集30立方公分溶離份。將溶離份26至30 合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得1.2克甲基（3-甲 基對胺苯績酿基爷基）甲基$風，呈油形式。 實例58 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530046 A7 B7 五、發明說明（107 ) 將4立方公分四丁基氟化銨在四氫呋喃中溶液，添 加至1.1克1_二苯甲基斗{[3_(第三丁基·二甲基矽烷氧基甲基） 苯基](甲磺醯基）亞甲基}•吖丁啶在10立方公分四氫呋喃中 經冷卻至5 C之溶液内。將混合物於溫度接近20°C下攪拌3 小時’然後溶於1〇〇立方公分醋酸乙酯及兩次5〇立方公分 水中。將有機相傾析，萃取，以無水硫酸鎂乾燥及在減壓 (2.7kPa)下濃縮至乾燥。將所得之殘留物藉層析純化，於矽 膠管柱（粒子大小〇 〇4_〇 〇6毫米，直徑2公分，高度3〇公分） 上’在0.5巴氮塵力下，以二氯甲烷與乙醇（95/5體積比）之 混合物作爲溶離劑，並收集6〇立方公分溶離份。將溶離份 4至6合併及在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得在ι52χ下 溶解之0.5克1-二苯甲基_3_[(3_羥甲基苯基）(甲磺醯基）亞甲基] 叶丁淀’呈白色固體形式光譜，在DMSO-d6中，丁=300Κ， ^ (ΡΡ^)(300 MHz) ： 2.95(3H，S，SCH3)，3.80(2H，S，NCH2)，4.20(2H，S， NCH2)，4·50 (2H，d，J=5Hz，〇CH2)，4.75 (1H，s，NCH)，5·25 (1H，t，J=5H， OH)，7.20 (2H，t，J=7Hz，2CH 芳族），7·30 (8H，m· 8CH 芳族），7.45 (4H，d， J=7Hz，4CH 芳族)]。 1·二苯甲基-3_{[3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）苯基κ 甲橫酿基）亞甲基丫丁淀可以下述方式製備：在根據實例4 之程序進行此操作時，以1.6克卜二苯甲基_3-{[3-(第三·丁基 二甲基矽烷氧基甲基）苯基](甲磺醯基）甲基-(RS)p丫丁啶-3-醇 、0.3立方公分氯化甲烷磺醯及1.4克4-二甲胺基吡啶開始， 將所得之殘留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑3公分，高度30公分）上，在0.5巴氮壓力下 _____： 110-________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（1〇8) 以一氯甲燒作爲溶離劑，並收集60立方公分溶離份。將 洛離份15至30合併，及在減壓（2·7迚匀下濃縮至乾燥。獲得 U克1-二苯甲基各{[3-(第三_丁基_二甲基矽烷氧基甲基）苯基] (甲磺醯基）亞甲基吖丁啶，呈白色固體形式，在148。〇下 熔解。 1-二苯甲基-3_([3_(第三-丁基二甲基矽烷基氧基甲基）苯基]( 甲磺醯基）甲基-(RS)]w丫丁啶-3·醇可以下述方式獲得：在根 據實例1之程序進行此操作時，以2克(第三_丁基二甲基 石夕:fe基氧基甲基）爷基]甲基颯與15克^二苯甲基吖丁啶_3•酮 開始，獲得1.6克1-二苯甲基_3_{[3_(第三-丁基二曱基矽烷基 氧基甲基）_苯基](甲磺醯基）甲基_(RS刀叶丁啶冬醇，呈白色固 體形式，在175°C下溶解。 [(3-(第二-丁基一甲基石夕規基氧基-甲基)苄基]甲基石風可以 下述方式製備：將13.4克（3-經甲基苄基）甲基賊、η克咪唑 及12克氯化第三·丁基二甲基矽烷之混合物，在溫度接近2〇 C下擾掉18小時。使溶液在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。將 所得之殘留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇 〇4_〇 〇6 毫米’直徑5公分，高度5〇公分）上，在〇·5巴氮壓力下，以 二氯甲fe作爲溶離劑，並收集1〇〇立方公分溶離份。將溶 離份7至14合併，及在減壓（2.7迚匀下濃縮至乾燥。獲得在 80°C下熔解之5.7克[3-(第三-丁基-二甲基矽烷基氧基甲基）爷 基]甲基礙，呈白色固體形式。 (3-羥甲基苄基）甲基砜可以下述方式製備：將26克3_(甲續 酉盛基甲基）冬甲與4·6克氯化裡铭在600立方公分四氫咬喃 — -111 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1〇9) 中之混合物，於溫度接近20°C下攪拌18小時。使此溶液冷 卻至0°C，然後連續添加15立方公分醋酸乙酯、5立方公分 水、5立方公分15%氫氧化鋼水溶液及最後是30立方公分 水。於珍藻土上過濾、此混合物，使濾、液溶於600立方公分 醋酸乙醋中。使有機相溶於500立方公分水，然後是200立 方公分飽和氯化鋼水溶液中，傾析，以無水硫酸鍰乾燥， 過濾及在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得10.4克（3-羥甲基-苄基）甲基颯，呈膠質形式。 3-(甲磺醯基甲基）苯曱酸可以下述方式製備：在根據實例 1之程序進行此操作時，以23.3克3-氯基甲基苯甲酸與23.3 克甲烷亞磺酸鈉開始，獲得在210°C下熔解之26克3-(甲基-磺醯基甲基）苯甲酸，呈白色固體形式。 實例59 將0.13克曱基硫醇鈉，添加至0.8克1-二苯甲基-3-[(3-溴基 甲基-苯基）(甲磺醯基）亞甲基;^丫 丁啶在8立方公分二甲基甲 醯胺中之溶液内，同時保持溫度低於30°C。將混合物在溫 度接近20°C下攪捽18小時，然後溶於30立方公分醋酸乙酯 與50立方公分水中。將有機相傾析，萃取及以3次50立方 公分水洗滌，以硫酸鎂乾燥及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥 。將所得之殘留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑2公分，高度28公分）上，在0.5巴氮壓力下 ，以環己烷與醋酸乙酯（90/10體積比）之混合物作爲溶離劑 ，並收集50立方公分溶離份。將溶離份8至14合併，及在 減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得在150°C下熔解之0.3克1-二 _-112-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- A7 B7 53〇〇46 五、發明說明（11〇) 本甲基-3·{[3·(甲基對胺苯橫醯基甲基）苯基](甲續酸基）_亞甲 基}}吖丁啶，呈白色固體形式_R光譜，在DMS〇-d6中，τ= 300Κ，β (ppm)(300 MHz) ·· i.95 (3Η，s，SCH3 )，2.95 (3Η，s5 SCH3 )，3·75 (2Η， s，SCH2)，3.80 (2H，s，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，4.75 (1H，s，NCH)，7.20 ( 7Hz，4CH 芳族）]。 1-二苯甲基_3·[(3-溴基甲基苯基）(曱磺醯基）亞甲基]口丫丁啶 可以下述方式製備··將〇·23立方公分三溴化磷，然後是一 滴叶b淀’於溫度接近20°C下，添加至1克1_二苯曱基_3_[(3_經 甲基私基）(甲續醯基）亞甲基X 丁淀在1〇立方公分二氯曱燒 中之混合物内。在相同溫度下保持攪拌18小時。使反應媒 質溶於20立方公分水及1〇立方公分飽和氯化鈉水溶液中。 將有機相傾析，萃取，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓 (2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得1克1-二苯曱基-3七3_溴基甲基_ 豕基）(甲續酿基）亞甲基]p丫丁淀，呈泡沫物形式，以粗製狀 態使用於後續合成中。 實例60 在根據實例4之程序進行此操作時，以6.6克1-二苯甲基-3-[(甲續醯基）(p奎p林各基）甲基-(RS)]〆「丁淀醇、I·7立方公分氯 化甲fe績酸及5.2克4-二甲胺基p比淀開始，將所得之殘留物 藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑6.5 公分，高度35公分）上，在0.5巴氮壓力下，以二氯甲烷與 甲醇混合物（95/5體積比）作爲溶離劑，並收集4〇立方公分 溶離份。將溶離份7至15合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂，- •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（11〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乾燥。將所獲得之固體自100立方公分乙醚結晶。獲得在 212°C下熔解之4.4克1-二苯甲基-3-[(甲磺醯基）〇奎啉-8-基）-亞 甲基]吖丁啶[NMR 光譜，在 DMSO_d6 中，T=300K，d (ppm)(250 MHz) :3.15 (3H，s，SCH3)，3.55 (2H，寬廣 s，NCH2)，4.30 (2H，s，NCH2)，4.70 (1H，s，NCH)，7.18(2H，t，J=7Hz，2CH 芳族）,7.25 (4H，t，J=7Hz，4CH 芳 族），7·43 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族），7·62 (2H，m，2CH 喹啉），7,75 (1H，dd， J=2 與 7 Hz，CH 4 啉），8.05 (1H，dd，J=2 與 7 Hz，CH 喹啉），8.43 (1H，dd， J=2 與 8 Hz，CH 4 啉），9.00 (1H，dd，J=2 與 5 Hz，CH4 啉）]。 1-二苯甲基-3_[(甲橫酸基）(峻琳-8-基）甲基-(RS)]p丫丁淀-3-醇 可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此操作時， 以5.5克甲基（4琳_8-基甲基）减、5.9克1·二苯甲基π丫丁咬各 酮及18.8立方公分正-丁基鋰在己烷中之16M溶液開始，獲 得6.6克1-一苯甲基_3_[(曱續醯基）(ττ奎琳各基）甲基-(批)]”丫丁症_ 3-醇，呈米黃色固體形式。 甲基（喹啉_8_基甲基）颯可以下述方式製備：在根據實例ι 之程序進行此操作時，以4.5克8-氯基甲基喳啉與4.4克甲燒 亞磺酸鈉開始，獲得5.7克甲基（喹啉基甲基）砜，呈米黃 色固體形式。 ' 8-氯基甲基喹啉可以下述方式製備：將6·7克队氯基琥珀 縫亞胺，然後疋250耄克過氧化二苯甲酿，於溫度接近 下，添加至7.1克8-甲基喹啉在25〇立方公分四氯化碳中之 混合物内。將反應媒質在溶劑之回流溫度下加熱％小時， 然後冷卻至20°C。在燒結玻璃上過濾此混合物，並使濾液 在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。將所得之殘留物藉層析^化
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝 . -1線· 530046 A7 B7 五、發明說明（112 ) ’於石夕膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑5.5公分，高度 32公分）上，在0.5巴氮壓力下，以二氯甲烷作爲溶離劑， 並收集40立方公分溶離份。將溶離份21至40合併，及在減 壓（2·7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得4 5克8-氯基甲基喹啉，呈褐 色油形式，將其以粗製狀態使用於後續合成中。 實例61 在根據實例4之程序進行此操作時，以6.2克1-[雙（4-氯苯 基）甲基]-3-[(3-氰基苯基）·(甲磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶_3_醇、 1·4立方公分氯化甲烷磺醯及61克4-二甲胺基吡啶開始。將 所得之殘留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇 〇4_〇 〇6 毫米，直徑4公分，高度60公分）上，在0.5巴氮壓力下，以 二氣甲燒作爲溶離劑，並收集1〇〇立方公分溶離份。將溶 離份4至7合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之 固體自25立方公分乙醚結晶。獲得在178X：下熔解之0.7克1-[ 雙（4-氯苯基）甲基]_3_[(3-氰基苯基)_(甲磺醯基）亞甲基p丫丁啶， 呈固體形式[NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm)(300 MHz) :3.00 (3H，s，SCH3 ), 3·80 (2H，s，NCH2)，4_20 (2H，s，NCH2)，4·75 (1Η，s5 NCH)，7.30 (4H，d, J=7Hz，4CH 芳族)，7.40 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族），7.60 (1H，t，J=7Hz，CH 芳族），7.70 (1H，d，J=7Hz，CH 芳族），7.85 (2H，m5 2CH 芳族）]。
1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3-氰基苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)]吖 丁啶各醇可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行此 操作時，以5.5克（3-氰基苯基）-甲基砜、6.1克1-[雙（4-氯苯基）_ 甲基丁啶-3-酮及13.8立方公分正-丁基鋰在己烷中之UM ______ -115- 帽 ® 家鮮（CNS)A4 祕（210 X 297 公爱) " "~" -------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 參 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（113) 溶液開始，獲得6.3克1-[雙-(4-氯苯基）甲基]-3-[(3-氰基苯基）-( 甲磺醯基）曱基-(RS)p丫丁啶-3-醇，呈泡沫物形式。 實例62 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線 將4·5克1-[雙（4-氯苯基)-甲基]·Η(3_氰基苯基）(甲磺醯基）亞 甲基]-吖丁啶在50立方公分醋酸與50立方公分濃鹽酸（d=1.18) 中之混合物，於50°C下加熱20小時。使反應媒質冷卻至室 溫，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使所獲得之油溶於 100立方公分乙醇中，然後使此溶液在減壓（2.7 kPa)下濃縮 至乾燥。使固體在60立方公分乙醚中沉澱。將所獲得之固 體藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑 25公分，高度40公分）上，在0.5巴氮壓力下，以二氯甲烷 ，然後以二氯甲烷與乙醇混合物（99.5/0.5體積比）作爲溶離 劑，並收集30立方公分溶離份。將溶離份35至46合併，在 減壓（2.7 kPa^下濃縮至乾燥。使所獲得之固體自15立方公分 乙醚結晶。獲得在192°C下熔解之0.2克1-[雙_(4_氯苯基）甲基]-3-[(3-胺甲醯基苯基）-(甲磺醯基）亞甲基p丫丁啶，呈固體形式 [NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm)(300 MHz) ·· 2·95 (3Η，s， SCH3 )，3.80 (2H，s，NCH2)，4·20 (2H，s, NCH2)，4.80 (1H，s，NCH)，7.35 (4H， d, J=7Hz，4CH 芳族），7·45 (5H，d，J=7Hz，4CH 芳族與 1/2 CONH2)，7.50 (2H，m，2CH 芳族），7.85 (2H，m，2CH 芳族）]。 實例63 在根據實例1之程序進行此操作時，以0.8克1-二苯甲基-3-{[3-(N-第三-丁氧羰基-N-甲基-胺基）苯基](甲磺醯基）甲基-(RS)) 吖丁啶-3-醇、0.2立方公分氣化甲烷磺醯及0.7克4-二甲胺基 _-116-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（114) 吡啶開始，將所得之殘留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒 子大小0.04-0.06毫米，直徑2公分，高度30公分）上，在0.5 巴氮壓力下，以二氯甲烷與乙醇混合物（98/2體積比）作爲 溶離劑，收集20立方公分溶離份。將溶離份4至8合併，在 減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自10立方公分醋 酸乙酯再結晶。獲得在161°C下熔解之0.5克1_二苯甲基-3-{[3-(N-第三-丁氧羰基-N-甲胺基）苯基](甲磺醯基）亞甲基}-吖丁啶 ，呈固體形式[NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d(ppm)(300 MHz) :1·30 (9H，s，（CH3 )3 )，2·95 (3H，s，SCH3 )，3·15 (3H，s，NCH3 )，3·75 (2H, s， SCH2), 3.80 (2H，s，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，4.75 (1H，s，NCH)，在 7.15 與 7.50 之間（14H，m，14CH 芳族）]。 1-二苯甲基-3-{[3-(N-第三·丁氧羰基-N-甲胺基）苯基](甲磺醯 基）甲基-(RS)}-吖丁啶-3-醇可以下述方式獲得：在根據實例1 之程序進行此操作時，以1.6克[3-(N-第三-丁氧羰基-N-甲胺 基）芊基]甲基-颯、1.3克1-二苯甲基吖丁啶-3-酮及3.8立方公 分正-丁基鋰在己烷中之1.6M溶液開始，獲得0.8克1-二苯甲 基-3-{[3-(N-第三-丁氧羰基甲胺基）苯基](甲磺醯基）甲基-(RS)}-吖丁啶-3-醇，呈白色固體形式。 [3-(N-第三-丁氧羰基-N_甲胺基）芊基]曱基颯可以下述方式 製成：將40立方公分二氧陸圜中之2.5克二碳酸二-第三-丁 酯，添加至甲基（3-曱胺基苄基）颯在30立方公分二氧陸圜中 經冷卻至0°C之溶液内。在室溫下保持攪拌18小時。使反 應媒質溶於75立方公分二氯甲烷中；將有機相以75立方公 分水，然後以75立方公分飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機 _-117-_ 本名氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 |線· 530046 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（115) 相傾析，萃取，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓（2.7 kPa) 下濃縮至乾燥。將所得之殘留物藉層析純化，於碎膠管柱 (粒子大小0.04-0.06毫米，直徑2公分，高度35公分）上，在 0.5巴氮壓力下，以環己烷與醋酸乙酯混合物（50/50體積比） 作爲溶離劑，收集20立方公分溶離份。將溶離份5至10合 併，在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得1.8克[3-(N-第三-丁 氧羰基甲胺基）苄基]甲基颯，呈無色油形式。 甲基（3-甲胺基苄基）颯可以下述方式製成：將9.7立方公分 甲酸（d=1.22)與19.6立方公分醋酸酐（d=1.08)之混合物在50°C下 加熱3小時，然後使溶液回復至室溫。添加40立方公分四 氫呋喃，並將混合物冷卻至-20°C。然後添加14.8克（3-胺基 爷基）曱基减與200立方公分四氫咬喃。在-20°C下保持攪:掉2 小時，然後在室溫下48小時。在燒結玻璃上過濾此混合物 ，將沉澱物以3次50立方公分二異丙基醚洗滌，然後乾燥 。使濾液濃縮至其體積之一半（2.7 kPa)，將所獲得之沉澱物 在燒結玻璃上過濾，並以3次30立方公分二異丙基醚洗滌 ，然後乾燥。將兩份沉澱物合併，並溶於375立方公分四 氫呋喃中。使溶液冷卻至〇°C ;添加100立方公分硼烷硫化 二甲烷在四氫呋喃中之2M溶液，然後於回流下加熱3小時 。使混合物冷卻至5°C，然後於20分鐘内添加60立方公分 曱醇。在室溫下保持攪拌1小時。使氯化氫氣流在此溶液 中起泡5分鐘。接著使反應媒質於回流下加熱1小時，冷卻 至室溫，及溶於300立方公分水中。以3N氫氧化鈉，然後 以飽和碳酸氫鋼水溶液，使溶液驗化。有機相以兩次250 -118- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530046 A7 B7 五、發明說明（116) ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 立方公分醋酸乙酯萃取，以300立方公分飽和碳酸氫鈉水 溶液及兩次300立方公分水洗滌。使其在減壓（2.7 kPa)下濃 縮至乾燥。使所獲得之油溶於100立方公分4N鹽酸，然後 是100立方公分醋酸乙酯中。使水相以120立方公分3N氫氧 化鋼，然後以碳酸氫鋼水溶液驗化。將有機相以兩次75立 方公分醋酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓 (2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得9克甲基（3-甲胺基芊基）颯，呈 粉紅色固體形式。 線· (3_胺基芊基）甲基颯可以下述方式製成：將23.7克甲基-(3-硝基苄基）颯、65立方公分鹽酸（d=l.18)及150立方公分曱醇 之混合物，於回流下加熱15分鐘。於10分鐘内添加18.5克 鐵，及保持回流4小時，然後在室溫下18小時。使反應媒 質以氫氧化铵水溶液，然後以碳酸氫鋼水溶液驗化。將有 機相以3次250立方公分醋酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥，於 燒結玻璃上過濾，在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得14.9 克（3-胺基芊基）甲基颯，呈米黃色固體形式，將其以粗製狀 態使用於後續合成中。 實例64 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將0.3克1-二苯甲基-3-{[3-(N-第三-丁氧羰基甲胺基）苯基]( 甲磺醯基）亞甲基}吖丁啶、4立方公分鹽酸在二氧陸圜中之 4·7Ν溶液及4立方公分二氧陸圜之混合物，在室溫下攪拌 18小時。使反應媒質在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使殘留 物溶於100立方公分水與20立方公分乙醚中。使水相以30 立方公分碳酸氫鈉水溶液鹼化。將有機相以兩次40立方公 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（117) 分醋酸乙酯萃取，以兩次30立方公分水洗滌，傾析，以無 水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。殘留 物自20立方公分乙醚結晶。獲得在161°C下熔解之0.16克1-二苯甲基-3-[(3-甲胺基苯基）(甲磺醯基）亞甲基]-吖丁啶，呈 固體形式[NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm)(250 MHz) :2·65 (3H，d，J=5Hz，NCH3 ), 2·95 (3H, s, SCH3 )，3.80 (2H，s，NCH2), 4.20 (2H，s，NCH2)，4·75 (1H，s，NCH)，5.80 (1H，q，J=5Hz，NH)，6.60 (3H，m，3C H 芳族），7.15 (1H，t，J=7Hz，CH 芳族），7.22 (2H，t，J=7Hz，2CH 芳族）， 7.30 (4H，t，J=7Hz，4CH 芳族），7.48 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族）]。 實例65 在根據實例4之程序進行此操作時，以11.3克1-[雙（4-氯苯 基）甲基]-3-[(3-甲氧苯基）-(甲磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇、 2.6立方公分氯化甲烷磺醯及10.9克4-二甲胺基吡啶開始， 自20立方公分乙醚再結晶後，獲得5克1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3_[(3-甲氧苯基）(甲磺醯基）亞甲基p丫丁啶，在181°C下熔解 [NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm)(300 MHz) : 2.95 (3H，s， SCH3 )，3·77 (3H，s，OCH3 )，3.80 (2H，s，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，4.80 (1H，s，NCH)，6.95 (3H，m，3CH 芳族），7·35 (5H，m，5CH 芳族），7.45 (4H， d，J=7Hz，4CH 芳族）]。 1-[雙（4-氯苯基）甲基]_3-[(3-甲氧基-苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)] 吖丁啶-3-醇可以下述方式獲得：在根據實例1之程序進行 此操作時，以6.6克（3_曱氧基苄基）甲基颯、10克1-[雙（4·氯苯 基）曱基]吖丁啶-3-酮及23立方公分正-丁基鋰在己烷中之 1.6N溶液開始，獲得11.4克1-[雙（4-氯苯基）甲基]各[(3-甲氧基- _· 120-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 線_ 530046 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 ____五、發明說明（118 ) 苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)p丫丁啶_3_醇，呈白色固體形式， 在130°C下熔解。 實例66 在根據實例32之程序進行此操作時，以4 8克丨·[雙（4-氯苯 基）甲基]-3-[(3-甲氧苯基）(甲續醯基）亞甲基p丫丁啶、32立方 公分三溴化硼在二氯甲烷中1M溶液開始，將所得之殘留物 藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇 〇4-〇 〇6毫米，直徑3公 分，高度30公分）上，在〇·5巴氮壓力下，以二氯甲烷與乙 醇（98/2體積比）之混合物作爲溶離劑，並收集2〇立方公分 溶離份。將溶離份16至17在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。自 5立方公分乙醚再結晶後，獲得〇〗克[雙（4-氯苯基）甲基]-3_ [(3-¾苯基）(甲續酿基）-亞甲基]吖丁淀，呈固體形式，在U4 °C 下熔解[NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm)(250 MHz) :2 92 (3¾ s，SCH3 )，3·80 (2H，s，NCH2)，4·20 (2H，s，NCH2 )，4.80 (1H，s， NCH)，6.80 (3H，m，3CH 芳族），7.20 (1H，t，J=7Hz，CH 芳族），7·37 (4H, t， J=7Hz，4CH 芳族），7.47 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族)]。 實例67 在根據實例4之程序進行此操作時，以〇 6克le[雙（4-氯苯 基）甲基]-3·[(甲磺醯基）(3_四氫吡咯基苯基）甲基_(RS)]吖丁啶-3_ 醇、0.1立方公分氯化甲烷磺醯及〇 5克4-二甲基胺基吡啶開 始，將所得之殘留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小 0.04-0.06毫米，直徑2公分，高度30公分）上，在〇 5巴氮壓 力下’以二氣甲燒與乙醇混合物作爲溶離劑（98.5/15體積比） ’並收集10互方公分溶離份。使溶離份4在減壓（2 7 kpa)下 _____-121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ~ ~" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝 . 丨線 € 530046 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（119 ) 濃縮至乾燥。自5立方公分乙醚再結晶後，獲得0.5克1-[雙 (4-氯苯基）甲基]-3-[(甲磺醯基H3-四氫吡咯基苯基）亞甲基]吖 丁啶，呈固體形式，在133°C下熔解[NMR光譜，在DMSO-d6 中，Τ=300Κ，β (ppm)(400 MHz) : 2·00 (4H，m，2 CH2)，2.95 (3H，s, SCH3 )， 3.20 (4H，m，2 NCH2)，3.80 (2H，s，NCH2), 4·20 (2H，s，NCH2), 480 (1H，s， NCH)，6.50 (1H，s，CH 芳族），6.60 (1H，d，J=7Hz，CH 芳族），6·65 (1H，d， J=7Hz，CH 芳族），7.20 (1H，t，J=7Hz，CH 芳族）,7.40 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族），7.50 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族)]。 1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(甲續醯基)(3-四氫p比洛基苯基）甲基 -(RS)]吖丁啶I醇可以下述方式獲得：在根據實例1之程序 進行此操作時，以〇·5克甲基-(3-四氳吡咯基苄基）减、〇·6克 1-[雙-(4-氯苯基）甲基]π丫丁淀-3-酮及1.4立方公分正-丁基麵在 己坑中之1.6Ν溶液開始，獲得〇.6克1_[雙（4-氯苯基）甲基]_3_[( 甲磺醯基）-(3_四氫吡咯基苯基）甲基_(R网吖丁啶各醇，呈乳 黃色固體形式。 實例68 在根據實例58之程序進行此操作時，以5丨克μ[雙⑷氯苯 基）甲基]_3-{[3-(第三-丁基-二甲基矽烷基氧基甲基）苯基](甲磺 醯基)-亞甲基}吖丁啶與17立方公分氟化四丁基銨在四氫呋 喃中之1Μ溶液開始，將所得之殘留物藉層析純化，於矽膠 管枉（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑2公分，高度3〇公分）上 ，在〇·5巴氮壓力下，以二氯曱烷與乙醇混合物（97/3體積比） 作爲溶離劑，並收集100立方公分溶離份。將溶離份ι〇至 14合併，在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。將所獲得之黃色固 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12〇 ) 體溶於2立方公分二氯甲烷與10立方公分醋酸乙酯中，然 後於燒結玻璃上過濾，並以2立方公分醋酸乙§旨洗務。獲 得1.6克1-[雙（4_氯苯基）甲基]_3-[(3-羥甲基苯基）(甲磺醯基）亞 曱基P丫丁啶，呈白色固體形式，在214°C下熔解[NMR光譜 ，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm)(400 MHz) : 2·95 (3H，s，SCH3 )，3.80 (2H, s, NCH2), 4·20 (2H，s，NCH2)，4.50 (2H，d，J=5Hz，OCH2)，4.80 (1H，s, NCH)，5·25 (1H，t，J=5Hz，OH)，7.30 (1H，d，J=7Hz，CH 芳族）5 在 7.35 與 7.45 之間（7H，m，7CH 芳族），7.50 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族）]。 Η雙（4-氯苯基）甲基]-3-{[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基甲 基）苯基](甲續醯基）-亞甲基}吖丁啶可以下述方式製成：在 根據實例4之程序進行此操作時，以1〇 8克μ[雙氯苯基） 甲基]-3-{[3-(第三-丁基二甲基矽烷基_氧基甲基）苯基](甲磺醯 基）甲基-(RS)}4 丁啶-3·醇、2立方公分氯化甲烷磺醯及8.5克 4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘留物藉層析純化，於矽 膠管柱（粒子大小〇·〇4-〇·〇6毫米，直徑4公分，高度40公分） 上，在0.5巴氮壓力下，以二氣甲烷作爲溶離劑，並收集 1〇〇立方公分溶離份。將溶離份12至29合併，在減壓（27kPa) 下濃縮至乾燥。獲得5.2克1-[雙（4-氯苯基）甲基]各{[3_(第三_丁 基二甲基珍燒基氧基甲基）苯基](甲磺醯基）亞甲基}吖丁啶 ，呈膠質形式。 1_[雙（4-氯苯基）甲基]-3-{[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基甲 基）苯基](甲磺醯基）-甲基-(RS)}吖丁啶I醇可以下述方式獲得 :在根據實例1之程序進行此操作時，以Μ克[3_(第三汀基 矽烷基氧基甲基）爷基]甲基砜與5·6克μ[雙（4_氯苯基）甲基]_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
530046 A7 B7 五、發明說明（121 ) 吖丁啶_3·酮開始，獲得10·8克[雙（4_氯苯基;)甲基]_3_{叫第三 -丁基一甲基石夕燒基氧基甲基）-苯基](甲績g盛基）甲基-丫 丁啶-3-醇，呈膠質形式。 實例69 將0.45克Η雙（4-氯苯基）甲基]-3-{(甲磺醯基）[3_(五氟苯氧基 羰基）苯基]亞甲基}吖丁啶、〇·〇7立方公分1_胺基六氫吡啶 在4立方公分二甲基甲醯胺中之混合物，在室溫下擾掉18 小時。使混合物溶於30立方公分醋酸乙酯中。將有機相以 3次50 方公分水洗滌，以硫酸鍰乾燥，遽濃，在減壓 (2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得〇·2克ι_[雙_(4_氯苯基）曱基]_3-{( 甲磺醯基）[3-(N-六氫吡啶基胺甲醯基）苯基]亞甲基p丫 丁啶， 在 175°C 下熔解[NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm)(400 MHz) : 1.40(2H，m，CH2)，1.60 (4H，m，2CH2)，2.85(4¾ m，2NCH2)，3.00 (3H, s，SCH3 )，3.80 (2H，s，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，4.80 (1H，s，NCH)， 在 7.45 與 7.60 之間（l〇H，m，10CH 芳族），7.75 (2H，m，2CH 芳族），9.45 (m，s，_。 1-[雙（4-氯苯基）甲基]_3_{(甲磺醯基）[3_(五氟基苯氧基羰基） 苯基]-亞甲基}吖丁啶可以下述方式製成：在根據實例29之 程序進行此操作時，以2.6克1-[雙-(4-氯苯基）甲基]_3_[(3_羧基 苯基）(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶鹽酸鹽、〇·9克五氟基酚、 0.9克1·(3·二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在25立方 公分二甲基甲醯胺中開始，將所得之殘留物藉層析純化， 於石夕膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑2公分，高度3〇公 分）上，在0.5巴氮壓力下，以二氣甲烷與乙醇（99/1體積比） _-124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · n n n n n n n 一-°J· ϋ n ·ϋ I ϋ ϋ ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（122) 之混合物作爲溶離劑，並收集30立方公分溶離份。將溶離 份7至12合併，在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得0.9克1-[ 雙（4-氯苯基）-甲基]-3-{(甲磺醯基）[3-(五氟基苯氧羰基）苯基]亞 甲基}吖丁啶，呈泡沫物形式。 1-[雙（4_氯苯基）甲基]-H(3-羧基苯基）(甲磺醯基）亞甲基]口丫 丁啶可以下述方式製成：將2立方公分Jones試劑添加至0.5 克Η雙-(4-氯苯基）甲基]-3-[(3-羥曱基苯基）-(甲磺醯基）亞甲基] 口丫 丁淀在9立方公分丙酮中，經冷卻至5°C之混合物内。將 此攪拌在此溫度下保持2小時，然後添加50立方公分水與 冰之混合物，及50立方公分醋酸乙酯。將有機相傾析，以 50立方公分飽和氯化納水溶液洗)條，以硫酸鍰乾燥，過遽 ，在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。將所得之殘留物藉層析純 化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑3公分，高度 25公分）上，在0.5巴氮壓力下，以二氯甲烷與乙醇之混合 物作爲溶離劑，並收集60立方公分溶離份。將溶離份12至 14合併，在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所獲得之固體自10 立方公分乙醚結晶。獲得32毫克1-[雙（4-氯苯基）-甲基]-3-[(3-羧基苯基）(甲磺醯基）亞甲基]-吖丁啶，呈固體形式，在205 °C 下熔解[NMR 光譜，在 DMSO-d6 *，T=300K，d(ppm)(400MHz): 2·90 (3H, s，SCH3)，3.80 (2H, s，NCH2 ), 4·20 (2H，s, NCH2)，4.80 (1H，s， NCH)，7.33 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族），7.39 (1H，d，J=7Hz，CH 芳族），7.42 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族)，7.49 (1H，t，J=7Hz，CH 芳族），7.57 (1H，d，J=7Hz， CH 芳族），7.90 (2H，s，CH 芳族與 NH4·)]。 實例70 _-125-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，丨裝 ·11111!- 530046 A7 B7 五、發明說明（123) 在根據實例4之程序進行此操作時，以〇·8克1-[雙（4-氯苯 基）甲基]-3-[(甲磺醯基）-(3-三氟甲基對胺苯磺醯基苯基）甲基 (RS)H 丁啶-3-醇、0.24克氯化甲烷磺醯及0·7克4-二甲胺基吡 啶開始，將所得之殘留物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子 大小0.04-0.06毫米，直徑2公分，高度18公分）上，在0.5巴 氮壓力下，以二氯甲烷作爲溶離劑，並收集50立方公分溶 離份。將溶離份12至17合併，在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥 。將所得之殘留物再一次藉層析純化，於矽膠管柱（粒子 大小0.04-0.06毫米，直徑2公分，高度20公分）上，在0.5巴 氮壓力下，以二氯甲烷作爲溶離劑，並收集30立方公分溶 離份。將溶離份15至28合併，在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥 。獲得在70°C下熔解之0.25克1-[雙（4-氯苯基）-甲基]-3-[(甲磺 醯基）(3-三氟甲基對胺苯磺醯基-苯基）亞甲基]p丫丁啶光 .，SDMSO-d6 + CD3C02D，T=300K，d(ppm)(300MHz):3.00(3H,s， SCH3)，3.80 (2H，s，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，4.80 (1H，s，NCH), 7.35 (4H， d，J=7Hz，4CH 芳族），7·45 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族），7·60 (2H，m，2CH 芳族），7·75 (2H，m，2CH 芳族）]。 1-[雙（4-氯苯基）甲基]各[(甲磺醯基）(3-三氟甲基對胺苯磺醯 基苯基）甲基-(RS)X 丁淀-3-醇可以下述方式獲得：在根據 實例1之程序進行此操作時，以2克甲基-(3-三氟甲基對胺 苯磺醯基苄基）砜、2.3克1-[雙（4-氯苯基）甲基P丫丁啶-3-酮及 5.5立方公分正-丁基鋰在己烷中之16M溶液開始，獲得〇.9 克1-二苯甲基-3-[(甲磺醯基）(3-三氟甲基-對胺苯磺醯基苯基） 甲基_(RS)p丫丁淀醇，呈白色固體形式。 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線座 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 ~-----— B7______五、發明說明（124 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基（3-三氟甲基對胺苯磺醯基苄基）颯可以下述方式製成 :在根據實例10之程序進行此操作時，以5克3-三氟甲基-對胺苯續酿基氯化芊與3·2克甲烷亞磺酸鈉開始，獲得在 125 C下熔解之5·2克甲基（3-三氟甲基對胺苯磺醯基苄基）砜 ，呈白色固體形式。 實例71 在按實例38 (方法1)進行此操作時，以〇 72克μ[雙（4_氟苯 基）甲基]-3-[(3,5_二氟苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇、 0.18立方公分氯化甲烷磺醯及〇 66克4·二甲胺基毗啶開始， 於矽膠管柱（粒子大小〇·〇4·〇·〇6毫米，直徑2.5公分，高度15 公分）上，在1巴氬壓力下，以醋酸乙酯與環己烷（15/85體 積比）之混合物作爲溶離劑進行層析，並收集25立方公分 溶離份後，獲得0.42克1-[雙（4_氟苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）（ 甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶，呈白色泡沫物形式PS丨MR光譜， 在 DMSO-d6 中，Τ=300Κ, β (ppm)(250MHz) : 3.05(3H，s，SCH3)，3.90 (2H，s，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，4.80 (1H，s，NCH)，7.15 (6¾ m，6CH 芳 族），7.35 (1H，t，J=8Hz，CH 芳族），7.50 (4H，dd，J=6 與 8Hz，4CH 芳族）]。 H雙（4-氟苯基）甲基]_3_[(3,5·二氟苯基）(甲磺醯基）甲基-(Rs)] 订丫丁淀-3-醇可以下述方式獲得：此操作係按實例39進行， 以2.25克雙（4_氟苯基）溴甲烷、1.1克碳酸鉀及2 5克3-[(3,5-二 氟-苯基）(甲橫醯基）甲基-(RS)p丫丁淀-3-醇鹽酸鹽開始，於石夕 膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑4.4公分，高度25公分） 上，在〇·9巴氬壓力下，以醋酸乙酯與環己烷（2/8體積比）之 混合物作爲溶離劑進行層析，並收集60立方公分溶離份， ______-127-____ i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） """ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
530046 Α7 Β7 五、發明說明（125 ) 將溶離份23至39合併，然後在減壓（2 7迚沁下濃縮至乾燥後 ，獲得0.72克Η雙（4-氟苯基）甲基]_H(3,5_二氟苯基）_(甲磺醯 基）甲基-(RS)]p丫丁淀_3_醇，呈白色固體形式。 雙（4-氟苯基）溴甲烷可根據 BACHMANN W.E.，J. Am. Chem. Soc.， 2135 (1933)所述程序，以4克4,4’-二氟二苯甲醇、2.70立方公 分溴化縮酸及14立方公分33%氫溴酸溶液在醋酸中開始而 製成。 實例72 在按實例38 (方法1)進行此操作時，以丨22克ι_[雙（2_氟苯 基）甲基]·3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基 >曱基_(R别吖丁啶各醇、 0.29 jl方公分氣化甲虎確gf及11克4-二甲胺基p比淀開始， 於石夕膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑3公分，高度23公 分）上，在1巴氬壓力下，以醋酸乙酯與環己烷（15/85體積 比）之混合物作爲溶離劑進行層析，並收集6〇立方公分溶 離份後，獲得0.177克1-[雙（2-氟苯基）甲基]-3_[(3,5_二氟_苯基）（ 甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶，呈白色泡沫物形式_丨反光譜， 在 DMS0-d6 中，T=300K〆（ppm)(300MHz) : 3.05(3H，s，SCH3)，3.95 (2H，s，NCH2)，4.25 (2H，s，NCH2)，5.35 (1H，s，NCH)，7·20 (6H，m，6CH 芳 族），7·35 (3H，m，3CH 芳族），7.55 (2H，m，2CH 芳族）]。 1-[雙（2_氟苯基）甲基]_3·[(3,5-二氟苯基）(甲項酿基）甲基_(RS)] 口丫丁淀-3-醇可以下述方式獲得：此操作係按實例39進行， 以2克雙（2-氟苯基）漠甲烷、1.0克碳酸鉀及2.22克3-[(3,5-二氟-苯基）(甲橫醯基）甲基-(RS)]叶丁淀·3·醇鹽酸鹽開始。於石夕膠 管柱（粒子大小0.04-0.06毫米’直徑3公分，高度17公分）上 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L裝--------訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（126 ) ’在1巴氬壓力下，以醋酸乙酯與環己烷（2/8體積比）之混 合物作爲溶離劑進行層析，並收集60立方公分溶離份，將 落離份6至10合併，然後在減壓（2 7迚幻下濃縮至乾燥後， 獲得1.22克1-[雙（2-氟苯基）甲基]_3_[(3,5_二氟苯基）(甲磺醯基) 甲基-(RS)；K 丁淀-3-醇，呈帶白色固體形式。 雙（2-轨豕基）溴甲燒可根據 BACHMANN W.E.，I Am. Chem. Soc.， 2135 (1933)所述之程序，以uo克2,2’_二氟二苯甲醇、i 22立 方公分溴化乙醯及6.5立方公分氫溴酸在醋酸中之33〇/。溶液 開始而製成。 2,2·-二氣二苯甲醇可根據下述方法製成：將32立方公分 正-丁基鋰在己烷中之16M溶液，逐滴傾倒至8 8克2_溴基 氣化苯在100立方公分四氫呋喃中，於氬氣下經冷卻至_7〇 °(：之溶液内。在々οχ：下攪掉1〇分鐘後，慢慢添加21立方公 分甲酸乙酯，然後將混合物在_7〇r下攪拌3〇分鐘。接著使 反應媒貝升派至0 C，然後補充5〇立方公分醋酸乙酯與1〇〇 立方公分飽和氯化銨溶液。於攪拌後，分離有機相，以硫 酸鎂乾燥，在55X：及減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得3.63 克2,2’· 一氟二苯甲醇，呈黃色油形式。 實例73 在按實例38 (方法丨）進行此操作時，以115克y雙_(3_氟苯 基）甲基]各[(3,5-二氟苯基）(曱磺醯基）甲基_(RS)]吖丁啶_3_醇、 0.264立万公分氣化甲烷磺醯及〇 98克‘二甲胺基吡啶開始 ，於=膠管柱（粒子大小〇〇6-〇2〇〇毫米，直徑28公分，高度 25公为）上，在1巴氬壓力下，以醋酸乙酯與環己烷（1^5 本紙張尺度 + _家標準(CNS)A4^i^T〇 X 297公S ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· I 丨 I I I 1 I ^ ---I I--I I 530046 A7 B7 五、發明說明（127 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 體積比）之混合物作爲溶離劑進行層析，並收集6〇立方公 分落離份後’獲得在178 C下溶解之〇 55克μ[雙（3_氟苯基）甲 基]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基],丫丁啶，呈白色固體 形式[NMR 光譜’在 DMSO_d6 中，T=300K，d (ppmX25〇 ：3.05 (3H，s，SCH3)，3.95 (2Η，s，NCH2)，4·25 (2Η，s，NCH2)，4.80 (1Η，s，NCH)， 7.10 (2H，m，2CH 芳族），7.20 (2H，m，2CH 芳族），在 7.30 與 7 5〇 之間 (7H，m，7CH 芳族）]。 1-[又（3-氟苯基）甲基]-3-[(3,5_二氟苯基）(曱續酿基）甲基_(RS)] 吖丁啶-3-醇可以下述方式製成：在根據實例i進行此操作 時，以1.2克（3,5-二氟苄基）甲基颯與“克丨[雙（3_氟苯基）甲基] 4 丁啶-3-酮開始，於矽膠管柱（粒子大小〇〇6_〇2〇〇毫米，直 L 3.2么刀，阿度30公分）上，在1巴氬壓力下，以醋酸乙酯 與％己烷（2/8體積比）之混合物作爲溶離劑純化，並收集6〇 立方公分溶離份後，獲得在170。(：（分解）下熔解之^的克^ 雙（3-氟苯基甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基_(RS)]ii丫丁 啶-3-醇，呈白色固體形式。 Η雙（3-氟苯基）甲基],丫丁啶_3_酮可經由進行與 A.R·等人，J· Heterocyd· Chem·，271 (1994)所述程序相同之方式進 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 行操作’以4.9克[雙（3-氟苯基）甲基]胺與178立方公分環氧 氯丙烷開始而製成。 [雙（3-氟苯基）甲基]胺可以下述方式製成：將517克3,3，_二 氟二苯甲酮肟在30立方公分四氫呋喃中之溶液，於氬大氣 下歷經30分鐘，傾倒至^”克氫化鋰鋁在8〇立方公分四氫 呋喃中之懸浮液内。在回流下攪拌5小時後，連續添加13 -130- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 530046 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（128 ) 立方公分水、1·3立方公分你氫氧化鈉、26立方公分水， 然後是50亙万公分醋酸乙酯。在以硫酸鎂乾燥及在減壓 (2.7 kPa)下袅％至乾燥後，獲得4 9克[雙（3_氟苯基）甲基]胺， 呈黃色油形式。 3,3 -—氟一苯甲酮肪可根據下述程序製成：將16克瘦胺 鹽酸鹽在8立方公分水中之溶液，逐滴傾倒至5 〇克3,3，_二 氟二苯甲酮在10立方公分乙醇中之溶液内，然後以少量分 次添加1.2克氫氧化鈉顆粒。使已在回流下加熱1〇分鐘之反 應混合物，冷卻至20 C，然後以7.5立方公分4N鹽酸酸化。 4矢研製後，所獲知之油狀沉殿物變成白色固體，將其過 濾，以水洗滌，然後在35°C及減壓（Z7kPa)下乾燥。獲得 5.17克3,3·-二氟二苯甲g同月亏，呈白色固體形式。 實例74 在按實例1進行此操作時，以〇〇克兩種非對映異構物μ [(4·氯苯基）(違唑_2_基）-甲基-(RS)]-3_[(甲磺醯基）(苯基）甲基_(RS)] 外丁咬-3-醇之混合物、〇·35立方公分氣化曱烷磺醯及122克 4-二曱胺基吡啶開始，於矽膠管柱（粒子大小〇〇6-〇2〇〇毫米 ’直住2.4公分’局度25公分）上’在1巴氬壓力下，以醋酸 乙酯與環己烷（1/1體積比）之混合物作爲溶離劑進行層析， 並收集30立方公分溶離份後，獲得〇.7克讲习+[(4_氯苯基）(噻 唑-2-基）甲基]-3-[(甲磺醯基）(苯基）亞甲基],丫丁啶，呈粉紅色 固體形式[NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm>(；3〇〇 MHz> : 2·95 (3H，s，SCH3 )，3.95 (2H，m，NCH2)，4.35 (2H, m, NCH2)，5.25 (1H, s， NCH)，7.45 (9H，m，9CH 芳族），7.65 (1H，d，J=2Hz，CH嘧唑），7.70 (1H，d， -131- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱)一 ~ -- 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（129) J=2Hz，CH 噻唑）]〇 兩種非對映異構物1-[(4-氯苯基）(嘧唑_2_基）甲基_(rs)]-3-[(甲 磺醯基）(苯基）甲基-(RS)；K 丁啶-3-醇之混合物可以下述方式 獲得：在按實例39進行此操作時，以4·47克（RS)_溴基（4-氯苯 基）(噻嗅-2-基）甲烷與4.31克3-[(甲磺醯基）(苯基）甲基-(rs)]吖丁 淀-3-醇鹽酸鹽開始，及於矽膠管柱（粒子大小〇 〇6_〇 2〇〇毫米 ，直徑5.6公分，高度40公分）上，在〇·5巴之氬壓力下，以 醋酸乙g旨與環己烷（25/75體積比）之混合物至高達溶離份35 ’然後以純醋fe乙酯作爲溶離劑進行層析，並收集6〇立方 公分溶離份，將溶離份38至40合併，然後在減壓（2.7kPa)下 濃縮至乾燥後，獲得1.3克兩種非對映異構物氯苯基）( 嘧唑-2-基）-甲基-(RS)]_3-[(甲磺醯基）(苯基）甲基_(rs)]吖丁啶_3_ 醇之混合物，呈帶白色固體形式。 (RS)-溴基(4_氯苯基)〇塞唑_2_基）甲烷可根據baCHMANN W.E.，J. Am. Chem. Soc·，2135 (1933)所述之程序，以 3.5 克（RS)-(4-氯苯基） (2-嘧唑基）甲醇、3.81克溴化乙醯及12.0立方公分氫溴酸在 醋酸中之33。/。溶液開始而製成。 (RS)-(4-氯苯基）〇塞唑-2-基）曱醇可根據G· EVAN BOSWELL等 人，I Heterocyclic Chem·，32, 1801 (1995)所述之程序，以 4.22 克 4- 氣基苯甲醛與4.92克2-溴基噻唑開始而製成。 實例75 在按實例1進行此操作時，以0.52克兩種非對映異構物μ [(4_氯苯基）〇塞吩基）甲基-(RS)]-H(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲 基-(RS)]吖丁啶_3·醇之混合物、〇·Η立方公分氯化甲烷磺醯 -132 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----------AWI ^----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂--------- A7 B7 ______ 五、發明說明（130) 及0.49克4-二甲胺基吡啶開始，於矽膠管柱（粒子大小0.06-0.200毫米，直徑2.4公分，高度20公分）上，在0·5巴之氬壓 力下，以醋酸乙酯與環己烷（20/80體積比）之混合物作爲溶 離劑進行層析，並收集30立方公分溶離份後，獲得在176°C 下熔解之0·32克（RS)-l-[(4-氯苯基）(嘍吩-2-基）甲基]-3-[(3,5-二氟 苯基）(甲磺醯基）亞甲基P丫丁啶，呈白色固體形式[NMR光譜
，在 DMSO-d6 中，Τ=300Κ，β (ppm)(300 MHz) : 2.98 (3H，s，SCH3)，3.90 (2H，m，NCH2)，4·20 (2H，s，NCH2)，5·03 (1H，s，NCH)，6.85 (1H，dd, J=3 與 5Hz，CH 嘧吩），7·08 (3H，m, 2CH 芳族與 1CH 嘍吩），7·22 (1H，t，J=8Hz， CH 芳族），7.32 (3H，m，2CH 芳族與 1CH 噻吩），7.40 (2H，d，J=7Hz，2CH 芳族）]。 兩種非對映異構物l-[(4-氯苯基）〇塞吩基）甲基-(RS)]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲績醯基）甲基-(RS)]p丫丁啶-3·醇之混合物可以下 述方式製成：在按實例1進行此操作時，以1 6〇立方公分 1.6N正-丁基經在己烷中之溶液、〇 83克（3,5-二氟苄基）甲基 颯及1·〇6克H(4-氯苯基）(P塞吩_2_基)甲基_(RS)p丫 丁啶各酮開始 ，在矽膠管柱（粒子大小〇·〇6-〇·2〇〇毫米，直徑2 8公分，高度 3〇公分）上’在0.5巴之氬壓力下，以醋酸乙酯與環己烷 (25/75體積比）之混合物作爲溶離劑純化，並收集4〇立方公 分溶離份後，獲得0.55克非對映異構物^卜氯苯基）(嘧吩冬 基）甲基_(RS)]-3_[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基_(路)]_^丫丁啶_3_ 醇之混合物，呈灰白色固體形式。 H(4-氯苯基）(嘍吩冬基）甲基_(RS)]_吖丁啶各酮可經由以下 述万式進行此操作而製成：將3·〇4立方公分二甲亞砜 II ' ' ———————囑 133 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇；< 297公^巧-------- 530046 A7 B7 五、發明說明（131) 分鐘内，在氬氣下傾倒至1.83立方公分氯化草醯在2〇立方 公分二氯甲烷中，經冷卻至-70°C之溶液内。在_6〇。〇下檀掉 30分鐘後，於20分鐘内傾倒5.2克1-[(4-氯苯基X嘧吩基）甲 基-(RS)]吖丁啶-3-醇在80立方公分二氯甲烷中之溶液，將混 合物在-60與-70°C間之溫度下攪拌3小時，然後添加912立 方公分三乙胺。接著使混合物回復至室溫，然後以水稀釋 。分離有機相，以硫酸鍰乾燥，然後在減壓下濃縮至乾燥 。使殘留物於矽膠管柱（粒子大小0.06-0.200毫米，直徑4公 分’南度36公分）上’在0.5巴之氬壓力下，以醋酸乙g旨與 環己烷（1/9體積比）之混合物作爲溶離劑進行層析，並收集 60立方公分溶離份。獲得3·3克^[(4-氣苯基）(遠吩-2-基）-甲基-(RS)；K 丁啶；酮，呈黃色油形式，其會在室溫下結晶。 H(4-氯苯基）〇塞吩-2-基）甲基_(RS)]_吖丁啶-3-醇可以下述方 式製成：將4.12克碳酸氫鈉添加至11.0克[(4-氯苯基X嘧吩-2-基）甲基-(RS)]-胺在80立方公分乙醇中之溶液内。將混合物 在65°C下加熱，並補充4.03立方公分環氧溴丙烷。在65°C下 擾拌20小時後，過濾已冷卻之混合物，並使濾液在減壓 (2.7 kPa)下濃縮至乾燥。將殘留物於矽膠管柱（粒子大小〇 〇卜 0.200毫米，直徑3.6公分，高度32公分）上，在0.5巴之氬壓 力下，以醋酸乙酯與環己烷（25/75體積比）之混合物作爲溶 離劑進行層析，並收集60立方公分溶離份。獲得6 3克^[(4-氣苯基）(嘧吩-2-基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇，呈淡黃色油形式。 [(4-氯苯基）〇塞吩·2-基）甲基_(Rs)]-胺可以下述方式製成：將 10.92克2-嘍吩甲腈在80立方公分乙醚中之溶液，慢慢傾倒 ___ -134- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·1111111 餐 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（132 ) 至4-氣苯基溴化鎂（製自19.15克4-溴基氯苯與2.43克鎂）在 120立方公分無水乙醚中，經冷卻至1(^c之懸浮液内。回流 一小時後，使混合物冷卻至1(TC，慢慢地補充40立方公分 甲醇，然後在Supercel上過濾。於氬氣下及以小量分次添加 4.54克·氫化鈉，歷經15分鐘，然後將反應媒質於2〇。〇下 授拌20小時。將所獲得之混合物以醋酸乙酯稀釋，然後以 水洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥，在5yc及減壓（2 7下濃 縮至乾燥。殘留物於矽膠管柱（粒子大小〇 〇6_〇 2〇〇毫米，直 徑5公分，高度42公分）上，在〇·5巴之氬壓力下，以醋酸乙 酉曰與環己坑（4/6體積比）之混合物作爲溶離劑進行層析，並 收集1〇〇立方公分溶離份。經濃縮至乾燥之溶離份6至12， 係相當於13克亞胺，呈黃色油形式，使其溶於1〇〇立方公 分甲醇中。在所獲得之溶液中補充2·4克硼氫化鈉，並在5 下攪拌一小時。將所獲得之混合物以醋酸乙酯稀釋，然 後以水洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥，在5〇。〇及減壓（2 7迚a) 下濃縮至乾燥。殘留物於矽膠管柱（粒子大小〇〇6_〇2〇〇毫米 ，直徑3.2公分，高度40公分）上，在〇 5巴之氬壓力下，以 醋酸乙醋與環己烷（4/6體積比）之混合物作爲溶離劑進行層 析，並收集60立方公分溶離份。獲得11〇克氯苯基）(違^ -2-基）甲基-(RS)]胺，呈黃色油形式。 實例76 按實例75中所述進行此操作時，以丨的克兩種對掌性非 對映異構物H(4-氯苯基賊吩_2_基）甲基們降砂二氟苯基） (甲磺醯基）甲基-(R*)],丫丁啶_3_醇與μ[(4_氯苯基）鴻吩1基外 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公£ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -136- 530046 A7 五、發明說明（133) 基-(R*)]-3-P(3,5-二氟-苯基）(甲磺醯基）甲基_(s*)]吖丁啶-3-醇、 50立方公分二氯甲烷、〇 45立方公分氯化甲烷磺醯及1.64克 4-二甲胺基吡啶開始，獲得在i36°C下熔解之〇·6克㈩-l-[(4-氯 苯基）〇塞吩-2-基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基;Kf 丁啶之混合物，呈白色結晶形式^]2〇D=+3.2〇(c = a5%，在 二氯甲烷中）。 兩種對掌性非對映異構物氯苯基X嘍吩_2_基）甲基_ (Κ*)]_Η(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基_(r*)X 丁淀_3_醇與i-[(4-氯苯基）〇塞吩_2·基）-甲基·(1^-3-[(3,5_二氟苯基）(甲磺醯基 >甲 基_(S*)]吖丁淀_3_醇之混合物，可按實例75中所述，以1.06 克（+)-H(4-氯苯基）(嘍吩_2_基）甲基]π丫 丁啶冬酮、〇 82克（3,5-二 氟苄基）甲基颯、2.5立方公分正-丁基鋰在己烷中之16N溶 液及25立方公分四氫呋喃開始製成。藉層析純化後，獲得 1.7克兩種對掌性非對映異構物1-[(4-氯苯基）(嘧吩冬基）甲基_ (R )]-Η(3,5-一氟苯基）(甲續醯基）甲基_(R*)]吖丁淀各醇與[[(4· 氯苯基）(嘧吩-2-基）-甲基二氟苯基）(曱磺醯基）_甲 基-(S*)]吖丁啶-3-醇之混合物，呈白色固體形式。 (+)小[(4·氯苯基X嘍吩_2_基）_甲基]，丫 丁啶冰酮可按實例乃中 所述，、以12.4克㈩小[(4_氯苯基）(嘍吩_2_基）甲基Η 丁啶各醇 、220 乂万公分二氯甲烷、7 !立方公分二甲亞砜、44立方 公分氣料酿及21·5立方公分三乙胺開始製成。獲得Μ克 (+) 1 [(4-氯豕基）(ρ塞吩_2_基）甲基]口丫丁咬_3_酉同，。★ # 』 、A 王狄更色油形 式，於20C下結晶。 (+)_H(4-氯苯基）(嘍吩冬基）甲基]-吖丁啶_3 心J知可按實例75中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 -----------裝·-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所述，以16.1克（+)-[(4-氯苯基）(噻吩·2-基）甲基]胺、130立方 公分乙醇、5.9立方公分環氧溴丙烷及6.05克碳酸氫鈉開始 製成。藉層析純化後，獲得11.5克（+)小[(4-氯苯基）(噻吩-2-基) 甲基:Κ 丁啶-3-醇，呈乳黃色油形式。 (+)-4-[(氯苯基）〇塞吩-2-基）甲基]胺可以下述方式製成：將73 克D-(_)-酒石酸添加至1〇9克[(4-氯苯基）(嘍吩-2-基）曱基-(RS)]胺 在500立方公分甲醇中之溶液内。將混合物在減壓（2 7 下濃縮至乾燥。使所獲得之泡沫物溶於2.05升乙醇·水90/10 體積比混合物中。於20°C下慢慢攪拌20小時後，將所獲得 之結晶性懸浮液過濾，晶體以最小量之相同溶劑混合物洗 條，然後乾燥。在相同條件下，以1.5升相同溶劑混合物進 行另一次再結晶作用。獲得44.9克此胺之酸式酒石酸鹽晶 體。[a]20D=+10.3o(c = 0.5%，在二甲基甲醯胺中）。使此化 合物自600立方公分乙醇-水80/20體積，比混合物再結晶（將 晶體過濾，並以兩次30立方公分相同溶劑混合物洗滌，然 後排乾），接著於相同條件下，以400立方公分乙醇_水 78/22混合物再結晶。獲得28.2克㈩-[(4_氣苯基）噻吩_2_基）甲 基]胺之酸式D-(-)-酒石酸鹽，呈白色結晶形式8〇 (c = 0.5%，在二甲基甲醯胺中）。 使此鹽溶於400立方公分m氫氧化鈉水溶液，及1〇〇立方 公分醋酸乙酯中。分離有機相，以1〇〇立方公分水先條， 以硫酸鎂乾燥，然後在減壓（Z7kPa)下濃縮至乾燥。獲得 16.1克（+)-[(4-氯苯基）七塞吩-2-基）甲基]胺，呈油形式，其係於 20°C下結晶。㈤20D=+32.7o(c = 0.5% ,在二氣甲烷中了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ-裝
I n in 1 一 t I ·ϋ n MaMmm mmmt i·— I -137- 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（135) 實例77 按實例75中所述進行此操作時，以丨30克兩種對掌性非 對映異構物1-[(4-氯苯基）(嘧吩_2-基）甲基-(S*)]-3-[(3,5-二氟苯基 )(甲磺醯基）甲基-(R*)]外丁啶_3_醇與丨七冬氯苯基）(噻吩—2-基）甲 基-(S*)]-3-[(3,5-二氟·苯基）(甲橫醯基）甲基·(§*)]吖丁啶-3_醇之 混合物、40立方公分二氯甲烷、〇 35立方公分氯化甲烷磺 醯及1.28克4-二甲胺基吡啶開始，獲得在i35°C下熔解之〇 97 克㈠-1·[(4_氯苯基)〇塞吩-2-基）甲基]_3_[(3,5·二氟-苯基）(甲橫醯基） 亞甲基Ρ丫丁啶，呈白色結晶形式[^0/-3.40(0 = 0.5%，在 二氯甲烷中）。 兩種對掌性非對映異構物^[(4—氯苯基）(嘧吩各基）甲基-(S*)]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基-(R*)]_吖丁啶_3-醇與^[(4-氯苯基）(嘧吩-2-基）-甲基-(S*)]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）-甲 基-(S*)]吖丁啶-3-醇之混合物，可按實例75中所述，以1.06 克㈠-l-[(4-鼠本基）(p塞吩·2_基）甲基]π丫丁淀-3-g同、〇 82克（3,5-二 氟芊基）甲基颯、2.5立方公分正-丁基鋰在己烷中之16N溶 液及25立方公分四氫呋喃開始製成。藉層析純化後獲得i 3 克兩種對掌性非對映異構物l-[(4-氣苯基）(嘧吩1基）甲基一 (s*)]-H(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基-(r*)]吖丁啶各醇與H(4-氯苯基）(嘧吩-2-基）甲基-(S*)]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基一 (S*)]吖丁啶-3-醇之混合物，呈白色固體形式。 (-)-1-[(4_氣苯基）(ϊτ塞吩·2_基）-甲基]口丫丁咬-3-酮可按實例75中 所述’以11.4克㈠-1-[(4-氯苯基）(¾吩-2-基）甲基]π丫丁淀各醇 、2〇〇立方公分二氯甲烷、4.0立方公分二甲亞颯、4 〇立方 -138- 通用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（136 ) 公分氯化草醯及19.5立方公分三乙胺開始製成。獲得8.3克㈠ -H(4_氯苯基）(嘍吩-2-基）甲基]吖丁啶-3-酮，呈淡黃色油形式 ，於20°C下結晶。 (_)-Η(4-氯苯基）(嘧吩-2-基）-甲基]吖丁啶-3-醇可按實例75中 所述，以15.4克（+[(4-氯苯基）(嘍吩-2-基）甲基]胺、120立方公 分乙醇、5·8立方公分環氧溴丙烷及5.8克碳酸氫鈉開始製 成。藉層析純化後，獲得10.7克㈠·ΐ-[(4-氯苯基）〇塞吩-2-基）甲 基]丫丁啶-3-醇，呈乳黃色油形式。 (_Η(4·氯苯基）〇塞吩-2-基）甲基]胺可以下述方式製成：將29 克L-(+)-酒石酸添加至43克氯苯基）(嘧吩_2_基）甲基-(RS刀胺 在200立方公分甲醇中之溶液内。所獲得之混合物在室溫 下’於2小時内結晶。將晶體過濾，以兩次10立方公分甲 醇洗務。以500立方公分乙醇-水80/20體積比混合物進行再 結晶作用’將晶體過濾，以兩次3〇立方公分相同溶劑混合 物洗滌，然後在眞空及45。(：下乾燥。以350立方公分乙醇-水78/22體積比混合物，進行最後再結晶作用，使混合物於 2〇 C下攪掉20小時。使所獲得之晶體排乾，在減壓（2 7以^) 下乾燥。獲得26克㈠-[(4_氯苯基）(嘍吩1基）甲基]胺之酸式L-(+)-酒石酸鹽。[4〇D=_la7〇(c==a5〇/〇，在二甲基曱醯胺中）。 使此鹽溶於400立方公分in氫氧化鈉水溶液，及1〇〇立方 公分醋酸乙酯中。分離有機相，以1〇〇立方公分水洗滌， 以硫酸鎂乾燥，然後在減壓（2·7迚句下濃縮至乾燥。獲得 15.4克㈠_[(4-氯苯基）(噻吩_2•基甲基]胺，呈油形式，其係於 2〇C 下結晶。M2〇d=_31.70(c = 〇.5%，在二氯甲烷中）。 __________-139- 本紐尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵Q x 297公髮_)-----— -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（137) 實例78 在根據實例1之程序進行此操作時，以3.4克1-二苯甲基-3-[(乙基續Si：基）(苯基）甲基-(RS)X 丁淀-3-醇、0.72立方公分氯 化甲烷磺醯及3.8克4-二甲胺基吡啶開始，自40立方公分乙 腈再結晶後，獲得在210°C下熔解之1.9克1-二苯甲基-3-[(乙 基磺醯基）(苯基）亞甲基]-吖丁啶，呈晶體形式[NMR光譜， 在 DMSO-d6 中，T=300K，d (ppm)(300MHz) : 1.15(3H,t，J=6Hz, CH3)5 2.92 (2H，q，J=6Hz，CH2)，3.83 (2H, s，NCH2)，4·20 (2H，s，NCH2)，4·75 (1H， s，NCH)，在 7.20 與 7.50 之間（15H，m，3 苯基）]。 1-二苯甲基-3-[(乙基磺醯基）(苯基）-甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇， 可經由根據實例1中所述之程序進行此操作，以2.4克芊基 二乙諷、2.2立方公分二異丙基胺、10立方公分正-丁基麵 在己虎中之1.6N溶液、65立方公分四氫吱喃及3.1克1-二苯 甲基吖丁啶-3-酮開始而獲得。自30立方公分乙腈再結晶後 ，獲得在222°C下熔解之3.6克1-二苯曱基-3-[(乙基磺醯基）-(苯 基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇，呈白色結晶形式。 芊基二乙颯可經由根據實例2之程序進行此操作，以6.3 克苄基乙硫醚、50立方公分醋酸、50立方公分水、25立方 公分36N硫酸及24.8克oxone®開始製成。自20立方公分乙醚 再結晶，獲得在86°C下熔解之3.2克芊基二乙颯，呈固體形 式。 苄基乙硫醚可以下述方式製成··將1.2克氫化鈉於氬氣下 ，以小量分次添加至5克苄硫醇在50立方公分二甲基甲醯 胺中之溶液内。然後，將3.36立方公分碘化乙烷傾倒至其 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------AWI ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 A7 B7 五、發明說明（138) 中，同時保持溫度低於45°C。將混合物攪拌2小時，然後 溶於200立方公分乙醚中。有機相以200立方公分水，然後 以3次100立方公分水洗務，以硫酸鎂乾燥，在減壓（2 7 j^pa) 下;辰細至乾燥。獲仔6.3克卞基乙硫酸’呈淡黃色液體形式。 實例79 將0.083克1-胺基·4-甲基六氫说17井，添加至〇·45克1-[雙（4-氯 苯基）甲基]_3-{(甲橫醯基）[3-(五氟苯氧基窥基）苯基]亞甲基] 丁啶在5立方公分二甲基甲醯胺中之溶液内。將混合物在 室溫下攪;摔20小時，然後添加40立方公分醋酸乙g旨。將有 機相以4次20立方公分水洗滌，以硫酸鎂乾燥，在減壓 (2.7 kPa)下濃縮至乾燥。殘留物以10立方公分乙醚研製，過 濾，然後乾燥。獲得在162°C下溶解之0.2克1-[雙（4-氣苯基） 曱基]-3-{(甲磺醯基）[(N-4-甲基六氫吡畊基胺曱醯基）苯基]亞 甲基}吖丁啶，呈黃色固體形式[NMR光譜，在DMSO-d6中， T=300K，d (ppm)(300 MHz) : 2.20 (3H，s，NCH3 )，2.40 (4H，m，2 NCH2 )， 2.90 (4H，m，2 NCH2)，2·95 (3H，s，SCH3 )，3.80 (2H，s，NCH2)，4.20 (2H，s， NCH2), 4.80 (1H，s, NCH)，7.40 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族），7.50 (4H，d，J= 7Hz，4CH 芳族），7·55 (2H，m，2CH 芳族），7.80 (2H，m，2CH 芳族），9.50 (1H, s，CONH)]。 1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-{(甲磺醯基）[3-(五氟基苯氧基羰基） 苯基]-亞甲基]吖丁啶可以下述方式製成：將0.94克N-(3-二甲 胺基丙基）-N’·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽與0.89克五氟基酚，添 加至2.9克1•[雙（4-氣苯基）甲基]-3-[(3·羧基苯基Η甲磺醯基）亞 甲基;Κ 丁啶在25立方公分二甲基甲醯胺中之溶液内。將混 _-141 _____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ""~— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
n n n ·ϋ n n 一口，· -ϋ .ϋ n ϋ ϋ ·ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇46
五、發明說明（139 泛物在室溫下攪拌20小時，然後溶於5〇立方公分醋酸乙酉旨 中。有機相以100立方公分水，200立方公分飽和碳酸氫鈉 ，溶液，然後以兩次50立方公分蒸餾水洗滌，以硫酸鎂乾 燥在減壓（2.7 kPa)下ί辰縮至乾燥。殘留物於石夕膠管柱（粒 子大小0.04-0.006毫米，直徑2公分）上層析，以二氯甲烷與 乙醇（99/1體積比）之混合物溶離。獲得〇 92克i•[雙（4_氯苯基） 甲基]_3-{(甲磺醯基）-[3·(五氟基苯氧基羰基）苯基]亞甲基]_口 丫 丁咬’呈白色泡沫物形式。 Η雙（4_氯苯基）甲基]-3_[(3-羧基苯基）(曱磺醯基）亞甲基^丫 丁淀可以下述方式製成：將鹽酸之36%溶液，在5(rc溫度 下，添加至18克1_[雙（4-氣苯基）甲基]各[(3_氰基苯基）(甲磺醯 基）亞甲基]吖丁淀在5立方公分醋酸中之溶液内。持續加熱 4小時，然後在減壓（2·7 kPa)下使混合物蒸發至乾燥。使殘 留物溶於30立方公分乙醇中，並再一次蒸發至乾燥。使殘 留物在35立方公分乙醚中研製。獲得3 8克μ[雙（4-氯苯基）甲 基]-3_[(3-羧基苯基）(甲磺醯基）亞甲基）]_吖丁啶，呈米黃色固 體形式。 Η雙（4-氯苯基）甲基]_3-[(3_氰基苯基）(甲磺醯基）亞甲基ρ丫 丁啶可根據實例4之程序，以11克1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3-氰基苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)Kr 丁啶-3-醇、150立方公分二 氯甲烷、2.54立方公分氯化甲烷磺醯及10.7克4-二甲胺基吡 啶開始，在室溫下3小時而製成。所得之殘留物藉層析純 化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑4.5公分）上 ，及以二氯甲烷，然後以二氯甲烷與乙醇（99.6/0.4體積比） ____-142-_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------%· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（140) 之混合物溶離。使溶離份在減壓（2·7迚幻下蒸發至乾燥。獲 得3.8克1-[雙（4-氯苯基）-甲基]_3_[(3_氰基苯基）(甲磺醯基）亞甲 基l·吖丁啶，呈白色泡沫物形式。 Η雙（4_氯苯基）甲基]-Η〇氰基苯基)(甲磺醯基）甲基-(RS)]叶 丁哫-3-醇可以下述方式製成：將5克3-氰基苄基甲基颯在 500立方公分四氫呋喃中之溶液，於15分鐘内添加至17 6立 方a刀正-丁基裡在己燒中之溶液，於3〇立方公分四 氫吱喃中之溶液内’於氬氣下進行，並冷卻至_7〇t。將混 合物檀拌1小時又30分鐘。接著在1〇分鐘内，將7 8克[雙 (4-氯苯基）甲基]-吖丁啶酮在8〇立方公分四氫呋喃中之溶 液傾倒至其中。在攪拌〗小時3〇分鐘後，將6〇立方公分飽 和氯化銨水溶液倒入其中，然後使混合物回復至室溫。使 混合物溶於300立方公分醋酸乙酯中，將有機相以2〇〇立方 公分飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，及在減壓 (2.7 Kpa)下蒸發。獲得n克u[雙（4_氯苯基）_甲基]氰基苯 基）(曱磺醯基）甲基-(RS)]-吖丁啶各醇，呈泡沫物形式。 (3-氰基芊基）甲基颯可以下述方式製成：以2〇2克3-氯基 曱基苯甲腈在200立方公分乙醇中之溶液開始，添加ΐ7·4克 85%甲烷亞磺酸鈉。將混合物於回流下攪拌2〇小時，然後 溶於立方公分醋酸乙g旨與·立方公分水中。濾除不溶 性物質，將濾液中之有機相以硫酸鎂乾燥，並在減壓 (2.7 kPa)下瘵發至乾燥。所獲得之固體以1〇〇立方公分乙醚 研製。在將此固體過濾及乾燥後，獲得s16yc下熔解之以 克（3-氰基苄基）-甲基规，呈白色結晶形式。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ϋ n 1_· —Bi i_i n 1 I ·_ϋ 1 ·ϋ ·ϋ n
530046 A7 __B7 五、發明說明（141) 3-氣基甲基本甲腑可以下述方式製成：將200立方公分氯 化磷醯中之32克3-氣甲基苯甲醯胺，在95°C下加熱3小時， 然後裝填1升冰，將混合物攪摔1小時，並以500立方公分 二氯甲烷萃取。有機相以200立方公分水洗滌，以硫酸鎂 乾燥並在減壓（2.7kPa)下蒸發至乾燥。獲得20.2克3-氯基甲 基苯曱腈，呈白色固體形式。 3-氯基甲基苯甲醯胺可以下述方式製成：將150立方公分 氫氧化銨溶液（d=0.90)倒入50克氯化3-氯基甲基苯甲醯在150 立方公分乙醚中之溶液内，使混合物冷卻，攪;拌1小時， 過濾及以兩次200立方公分乙醚洗滌。獲得32克3-氯基甲基 苯甲醯胺，呈白色結晶形式。 實例80 根據實例79之程序進行此操作時，以0.5克1-[雙（4-氯苯基） 甲基]各{(甲磺醯基）·[3-(五氟基苯氧基羰基）苯基]亞甲基}_吖 丁啶、0.06立方公分1，1-二曱基肼及5立方公分二甲基甲醯 胺開始，獲得在134°C下熔解之0.125克1-[雙（4-氯苯基）-甲基]-3-{(3-(2,2_二甲基二胺脲基）苯基]-(甲磺醯基）亞甲基丨吖丁啶， 呈白色固體形式[NMR光譜，在DMSO-d6中，T=300K，d (ppm) (300 MHz) : 2.60 (6H，s，N(CH3 )2)，2·95 (3H，s，SCH3 )，3·80 (2H，s，NCH2)， 4.20 (2H，s，NCH2)，4.80 (1H，s，NCH)，7·35 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族）,7.45 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族）,7.50 (2H，m，2CH 芳族），7.80 (2H，m，2CH 芳 族），9.50 (1H，s，CONH)]。 實例81 根據實例1中所述之程序進行此操作時，以2.2克1-[雙（p塞 ______-144 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·-------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（142) 吩_2_基）甲基]-3·[(3,5·二氟-苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇、0.64立方公分氯化甲烷磺醯、2.3克4-二甲胺基吡啶及 75立方公分二氯甲烷開始，藉層析純化及自二異丙基醚結 晶後，獲得在165°C下熔解之1.3克1-[雙（嘧吩-2-基）甲基]-3-[(3,5-二氟-苯基）(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶，呈白色結晶形式 [NMR 光譜，在 DMSO-d6 中，Τ=300Κ，Θ (ppm)(300 MHz) : 3.00 (3H，s， SCH3 )，3.92 (2H，s，NCH2)，4.28 (2H，s，NCH2)，5·40 (1H，s，NCH)，6.95 (2H, dd，J=5 與 2Hz，2CH 硫醇），7.15 (2H，d，J=2Hz，2CH 硫醇），7.20 (2H，m， 2CH 芳族），7·35 (1H，t，J=8Hz，CH 芳族），7.50 (2H，d，J=5Hz，2CH 硫醇）] o 1-[雙（嘍吩-2-基）曱基]-3-[(315_二氟-苯基）(甲磺醯基）甲基-(RS)] 吖丁啶各醇，可根據實例1中所述之程序，以1.5克1-[雙〇塞 吩-2-基）甲基]吖丁啶-3-酮、4立方公分正-丁基鋰在己烷中 之1·6Ν溶液、1.3克（3,5-二氯芊基）-甲基颯及40立方公分四氫 呋喃開始而獲得。藉層析純化後，獲得在145°C下熔解之 2.2克1_[雙（嘍吩-2-基）甲基]-3-[(3,5_二氟苯基）-(甲磺醯基）甲基一 (RS)]吖丁啶-3-醇，呈白色結晶形式。 1_[雙_噻吩-2-基）甲基]吖丁啶-3-酮可按實例73中所述進行 此操作，以4克1-[雙〇塞吩_2_基）甲基]吖丁啶-3-醇、2·6立方 公分二甲亞戚、7.7立方公分三乙胺、7.7立方公分氯化草 醯及100立方公分二氯甲烷開始而製成。所得之殘留物藉 層析純化，於矽膠管柱（粒子大小〇·〇4_〇·〇6毫米，直徑3公分 ，高度30公分）上，以環己烷/醋酸乙酯（1/1體積比）之混 合物作爲溶離劑，使所獲得之溶離份在減壓（2.7 kPa)下蒸發 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁λ
-I n n 1 1 ·ϋ n n 一 口、· n· n I n 1_1 n i I 530046
五、發明說明（143) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至乾燥。獲得在7(TC下熔解之3.2克1-[雙0塞吩-2-基）甲基]口丫 丁哫-3-酮，呈乳黃色晶體形式。 Η雙0塞吩_2_基）甲基]叶丁啶冬醇可按實例π中所述進行 此操作，以6克1_[雙（嘧吩_2_基）甲基]胺、2·5立方公分環氧 漠丙燒、2·6克碳酸氫鈉及5〇立方公分乙醇開始而製成。獲 得在115°C下熔解之4克ι[雙（屢吩1基）甲基ρ丫 丁啶；醇，呈 米黃色晶體形式。 Η雙0#吩-2_基）甲基]胺可以下述方式製成：將5立方公分 遠吩-2-基甲腈在50立方公分乙醚中之溶液，逐滴倒入嘍吩_ 2-基溴化鎂（自1.29克鎂與3.22立方公分2-溴基噻吩，在75立 方公分乙醚中製成）於氬氣下經冷卻至10χ：之懸浮液中。於 回流1小時又30分鐘後，使反應媒質冷卻至5。(：，然後逐滴 倒入20立方公分甲醇，並將此懸浮液過濾，及以甲醇洗膝 固體。所獲得之濾液爲褐色溶液。將2.45克硼氫化鈉，於 氬氣下，分數次添加至此溶液中。將混合物於室溫下携掉 16小時，然後以醋酸乙酯稀釋，及慢慢補充水。萃取有機 相，以水洗滌，以硫酸鎂乾燥並在減壓（2.7kPa)及55°C下蒸 發至乾燥。獲得褐色油，將其於矽膠管柱（粒子大小〇 2_ 0.063毫米，直徑8公分，高度25公分）上層析，並以環己燒 /醋乙@旨（90/10 ’然後是85/15體積比）之混合物溶離。將 溶離份21至30合併，並在減壓（2.7kPa)下蒸發至乾燥。獲得 1_[雙〇塞吩-2-基）甲基]胺，呈結晶固體形式。 實例82 根據實例1中所述之程序進行此操作時，以〇·47克4-二甲 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝
I n n ϋ 一口，a ϋ n ϋ Βϋ n ·ϋ i I %· 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7__ 五、發明說明（144) 胺基吡啶、0.13立方公分氣化甲烷磺醯、25立方公分二氯 甲烷及0.48克1-(雙-對-甲苯基甲基）_3七甲磺醯基X苯基 >甲基-(RS)；K 丁啶-3·醇開始，藉層析純化及自二異丙基醚結晶後 ，獲得0.25克1_(雙-對-甲苯基-甲基七甲磺醯基X苯基）亞甲 基P丫丁啶，呈白色固體形式[NMR光譜，在DMSO-d6中，T= 300Κ，β (ppm)(250 MHz) : 2.23 (6Η，s，2PhCH3 )，2.98 (3¾ s，SCH3 )，3.76 (2H，s，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，5·55 (1H, s，NCH), 7·10 (4H，d，J=7Hz, 4CH 芳族），7·32 (4H，d，J=7Hz，4CH 芳族），7·43 (5H，s，苯基）]。 H雙-對-甲苯基甲基）-3·[(甲磺醯基）_(苯基）甲基-(RS)]吖丁啶一 3-醇可根據實例39中所述之程序，以〇·59克溴基（雙對-甲苯 基）甲烷、20立方公分乙腈、〇·3克碳酸鉀及〇 6克3-[(甲磺醯 基）(苯基）甲基-(RS)]吖丁啶_3_醇鹽酸鹽開始而製成。所得之 殘留物於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑4公分，高 度16公分）上層析，以環己烷/醋酸乙酯（7/3體積比）混合 物作爲溶離劑。使溶離份在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲 得0.48克1-(雙-對-甲苯基甲基）_3七甲磺醯基X苯基）甲基-(RS)] 吖丁啶-3-醇，呈白色固體形式。 溴基（二_對-甲苯基）甲烷可根據BACHMANN W.E.，I Am. Chem. Soc.，2135 (1933)所述程序製成。 3-[(甲磺醯基）(苯基）甲基_(RS)]吖丁啶_3_醇鹽酸鹽，可根據 實例39中所述之程序，以7克3_[(甲磺醯基X苯基）甲基 1-(乙烯基氧基羰基X 丁啶_3_醇、35立方公分二氧陸圜、35 立方公分鹽酸在二氧陸圜中之6.2N溶液開始而製成。獲得 5克3-[(曱磺醯基X苯基）甲基-(RS)]吖丁啶_3•醇鹽酸鹽，呈白 ___ -147-_________ 本紙張尺度適用中酬家標準（CNS)A4規格（21G X 297公t " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 ----訂--------- 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7 五、發明說明（145 ) 色固體形式。 3-[(甲磺醯基）(苯基）甲基-(RS)]-l-(乙烯基氧基羰基）,丫丁啶| 醇可根據實例38 (方法1)中所述之程序，以10克μ二苯甲基_ 3_[(甲磺醯基）(苯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3-醇、600立方公分二氯 甲烷及2.52立方公分氣甲酸乙烯酯開始而製成。使殘留物 於矽膠管柱（粒子大小0.06-0.2毫米，直徑5.2公分，高度36 公分）層析，以環己烷/醋酸乙酯（7/3體積比）混合物作爲 溶離劑。使溶離份在減壓（2.7 kPa)下蒸發至乾燥。獲得7克 3-[(曱磺醯基）(苯基）甲基-(RS)]-l-(乙烯基氧基羰基）,丫丁啶各醇 ，呈白色固體形式。 實例83 將30毫克硼氫化鈉在2立方公分甲醇中之溶液，在及 氬氣下，倒入0.77克（·)-1-[(4_氯苯基）(4_甲醯基苯基）甲基]_3_ [(3,5-一說苯基）(甲續醯基）亞甲基]吖丁唉在2〇立方公分甲醇 中之溶液内。在〇°C下攪拌4小時後，添加水，然後將混合 物以二氯甲烷萃取。有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以 硫酸鎂乾燥，然後在減壓（Z7kPa)下蒸發至乾燥。所獲得之 白色泡沫物於矽膠管柱（粒子大小〇 〇4_〇 〇6毫米，直徑3 2公 分，高度17公分）上純化，以環己烷/醋酸乙酯（6〇/4〇體積 比）之混合物作爲溶離劑。自15立方公分無水乙醇結晶後 ，獲得在19(TC下熔解之αι克㈩氯苯基）…羥甲基苯基) 甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基丫丁啶，呈白色結 日口形式，[a]20D=+4.20(c = 〇.5%，在甲醇中）光譜，在 DMSO-d6 t ? T=300K? ci (ppm)(300 MHz) ： 3.05 (3H5 s? SCH3)5 3.95 (2H? s, 本紙張尺度適財賴家鮮（CNS)A4規¥ (21G X 2_=爱1------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，丨裝 tr--------- 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7 _ 五、發明說明（146) NCH2)，4·22 (2H，s，NCH2)，4.48 (2H，d，J=6Hz，CH20)，4.75 (1H，s，NCH)， 5.15 (1H，t，J=6Hz，OH)，7.20 (2H，m，2CH 芳族），7.28 (2H，d，J=7Hz，2CH 芳族），7.40 (5H，5CH 芳族），7.50 (2H，d，J=7Hz，2CH 芳族）]。 (_)-l-[(4-氯苯基）(4-甲醯基苯基）-甲基]-3_[(3,5·二氟苯基）甲續 醯基-亞甲基p 丫丁啶可以下述方式製成：將3 32立方公分鹽 酸之5N溶液，倒入〇·83克㈩小{(4-氯苯基）[4_(1>二氧伍圜冬 基）苯基]甲基}-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞曱基]_吖丁啶在 5 jl方公分四氫咬喃中之溶液内，然後將混合物保持攪掉 20小時。添加二氯甲烷與水至反應媒質中，接著是3〇%氫 氧化銅水溶液’直到獲得pH = 14爲止。水相以二氯甲燒萃 取’有機相以水，以飽和氯化鈉水溶液連續洗滌，以硫酸 鎂乾燥，過濾並在減壓（2.7 kPa)下蒸發至乾燥。獲得0 8克 )_H(4-氯苯基）(4-甲醯基苯基）甲基]-3_[(3,5-二氟苯基 >(甲磺醯 基）亞甲基]吖丁啶，呈白色泡沫物形式。 (+>4-{(4-氯苯基把-(1，3_二氧伍圜基）苯基]甲基卜3七w二氟 苯基）(甲磺醯基）亞曱基]吖丁啶可以下述方式獲得：將〇 93 克1，8-二氮雙環幷[5-4-0]-十一 -7-烯，逐滴傾倒至2.42克兩種非 對映異構物3-乙醯氧基小{(4-氯苯基）[4-(1，3-二氧伍圜_2_基）苯 基]甲基-(R*)}-3_[(3,5-二氟苯基）(甲續g盛基）甲基-(r*)]p丫丁淀與 3乙酿乳基氣本基）[4-(ΐ，3·二乳伍圜-2-基）苯基]甲基 3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基-(s*)]吖丁啶之混合物，在25 立方公分四氫呋喃中之溶液内，於氬氣及(TC下進行。在〇 c下攪;拌1小時又30分鐘後，將反應媒質以醋酸乙酷稀釋 ’以水及飽和氣化納水溶液洗〉條。有機相以硫酸鎂乾燥， _____-149- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) ""--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 i_l I n 1· ΐ ν * bum· I I I I > saw 篇 * •vd 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（147) 過濾並在減壓下蒸發至乾燥。使粗產物於矽膠管柱（粒子 大小0.04-0.06毫米，直徑4.8公分，高度17.5公分）上純化， 以環己烷/醋酸乙酯（80/20體積比）之混合物作爲溶離劑。 獲得1.21克⑴-l-{(4-氯苯基）[4-(1，3-二氧伍圜-2-基）苯基]甲基}-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]-吖丁啶，呈黃色泡沫物形 式。 兩種非對映異構物3-乙醯氧基-1_{(4_氯苯基）[4-(1，3-二氧伍 圜-2-基）苯基]甲基-(R*)}-3-[(3,5-二氟苯基）_(甲磺醯基）甲基_(R*)] 吖丁啶與3_乙醯氧基-1·{(4_氯苯基）[4_(1，3_二氧伍圜冬基）苯基] 甲基-(R*)}-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基-(S*)]吖丁啶之混 合物，可以下述方式製成：將3.27立方公分正-丁基鋰，逐 滴傾倒至1.08克3,5-二氟爷基甲基减於氬氣下冷卻至_70°C之 溶液中，然後使混合物在-70°C下保持攪拌1小時，接著逐 滴傾倒1.80克（+)小{(4-氯苯基）[4-(1，3-二氧伍圜-2-基）苯基]甲基} 吖丁啶-3-酮在10立方公分四氫呋喃中之溶液。在_7〇乇下攪 拌3小時及在-20°C下1小時後，傾倒0.74立方公分氯化乙酿 在10立方公分無水乙醚中之-20°c溶液，並將混合物在_2〇°C 下攪掉2小時。將反應媒質投至水上，以醋酸乙酯萃取混 合物’有機相以水及飽和氯化鈉水溶液洗務，以硫酸鎂乾 燥，在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得2.42克兩種非對映 異構物3-乙酿氧基氯苯基）[4-(1，3-二氧伍圜-2-基）苯基]甲 基-(R*)}-3_[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基-(R*)]吖丁啶與乙醯 氧基·1_{(4-氯苯基）-[4-(1，3-二氧伍圜-2-基）苯基]甲基_(r*)卜 [(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基-(S*)]吖丁啶之混合物，呈黃 _ -150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 重 ϋ- n «ϋ «1 i— ϋ f·— 一 I 11 ·ϋ emmt n n n %· 530046 A7 B7 五、發明說明（148) 色油形式。 (+)-l-{(4-氯苯基）[4-(l，3-二氧伍圜-2-基）苯基]甲基p丫丁啶各 明可以下述方式製成：將2.24立方公分三乙胺，於說氣下 倒入I·38克（+)_1-{(4_氯苯基）[4-(1，3-二氧伍圜_2_基）苯基]甲基} 口丫 丁哫-3-醇在20立方公分無水二甲亞砜中之溶液内，接著逐 滴添加1.65克三氧化硫吡啶複合物在2〇立方公分無水二甲 亞石風中之溶液。在室溫下揽拌1小時又15分鐘後，將反應 媒質投於冰上，以醋酸乙酯萃取，有機相以水，以飽和氯 化鈉水溶液洗務，以硫酸鍰乾燥，過滤，在減壓（2 7下 濃縮至乾燥。將所獲得之油狀殘留物（131克），與另一批 次相同粗製化合物（1.21克）合併，一起在矽膠管柱（粒子大 小0.04-0.06毫米，直徑4.8公分，高度18公分）上純化，以環 己烷/醋酸乙酯（80/20體積比）之混合物作爲溶離劑。獲得 1.87克（+)小{(4-氯苯基）[4-(1，3-二氧伍圜-2-基）苯基]甲基p丫丁啶 -3-酮’呈f色油形式。[α]20365毫微米=+5.90(c = 0.5 ;甲醇）。 (+)-1-{(4-氣苯基）[4-(1,3_二氧伍圜-2-基）苯基]甲基}吖丁啶各 醇可根據實例73中所述之程序，以4.43克⑴-{(4-氯苯基）[4-(1，3-二氧伍圜-2-基）苯基]甲基}胺、40立方公分無水乙醇、 1·25立方公分環氧溴丙烷及1.28克碳酸氫鈉開始而製成。獲 得I.66克⑴-1_{(4-氯苯基）[4_(1，3·二氧伍圜1基）苯基]甲基卜丫丁 啶-3-醇，呈黃色油形式。 對掌性⑴-{(4·氯苯基）[4_(1，3_二氧伍圜-2-基）苯基]甲基}胺可 以下述方式獲件··將3.95立方公分乙二醇倒入18.16克對掌 性（R*H(4-氣苯基）(4·甲醯基苯基）甲基]胺鹽酸鹽在1000立方 -151 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046
公为甲苯中之懸浮液内，並添加0 82克對_甲苯磺酸單水合 物。在回流溫度下攪拌20小時後，使反應媒質冷卻，以飽 和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。有機相 以硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下濃縮至乾燥。所得之殘留 物於秒膠管柱（粒子大小〇 〇4_〇 〇6毫米，直徑8 4公分，高度 21·5公分）上純化，以環己燒/醋酸乙酯（30/70體積比）之混 合物作爲溶離劑，收集250立方公分溶離份。將溶離份23 至30在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得1.39克對掌性（+>((4-鼠表基）-[4-(1，3-一氧伍圜-2-基）苯基]甲基}胺，呈黃色油形式。 對掌性（R*H(4-氯苯基）(4-甲醯基苯基）甲基]胺鹽酸鹽可以 下述方式製成：將330立方公分甲醇倒入51.4克非對映異構 物N-{(4-氯苯基）[4_(二乙氧基甲基）苯基]甲基-(R*)HR>2·苯基 甘胺醇在660立方公分無水二氣甲坡中之溶液内，將混合 物以冰浴冷卻，添加60.96克四醋酸鉛，將混合物擾拌5分 鐘，然後傾倒1升pH 7之鱗酸鹽緩衝溶液。在室溫下攪摔 30分鐘後，過滤此混合物，並將水相以二氯甲虎萃取。使 有機相在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。使殘留物溶於i升乙 醚中，並補充1升3N鹽酸水溶液，將混合物在室溫下攪拌 15分鐘，分離水相，以醋酸乙醋洗務，然後在減壓（2.7 kPa) 下濃縮至乾燥。獲得18·16克對掌性（R*)-[(4-氯苯基）(4-甲醯基 苯基）曱基]胺鹽酸鹽，呈白色固體形式。 N_{(4-氣苯基）[4-(二乙氧基甲基）苯基]甲基-(R*)}-(R)-2-苯基甘 胺醇可以下述方式製成：將286立方公分正-丁基鋰在己烷 中之1.6M溶液，逐滴傾倒至87·7克4_溴基氯苯於氬氣下冷 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇46 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（伽） 卻至-70°C之溶液中，並將混合物在-7〇χ：下攪拌15分鐘。然 後’將所獲得之溶液逐滴添加至經冷卻至〇。0之下列溶液 中：30克（R)-N-[4-(二乙氧基甲基）苯亞甲基]苯基甘胺醇在 300立方公分乙醚中。將混合物在下攪;摔2小時，然後 投於水上。將有機相以水，然後以飽和氯化鈉水溶液洗滌 ，以硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓（2 7kPa)下濃縮至乾燥。獲 得71.5克帶紅色油，將此油於矽膠管柱（粒子大小〇 〇ζμ〇 〇6毫 米’直徑11公分，高度45公分）上純化，以環己烷/醋酸 乙酯（85/15體積比，然後是80/20及75/25)之混合物作爲溶離 劑’收集1升溶離份。將溶離份η至17在減壓（27kPa)下濃 縮至乾燥。獲得39·85克單獨之非對映異構物n-{(4-氯苯基）_ [4-(二乙氧基甲基）苯基；|曱基卜⑻_2苯基甘胺醇，呈橘紅 色油形式。 (R)_N_[4_(二乙氧基甲基）苯亞甲基]冬苯基甘胺醇可以下述 方式製成··將35.9立方公分4-(二乙氧基甲基）苯甲醛倒入 24.7克（R)-㈠-2-苯基甘胺醇在5〇〇立方公分甲苯中之白色懸浮 液内。將混濁更色溶液於回流下加熱3〇分鐘，然後於室溫 下擺掉20小時。在減壓（Z7kPa)下，使反應媒質濃縮至乾燥 後，獲得61.6克⑻抓[4-(二乙氧基甲基）苯亞甲基]1苯基甘 胺醇，呈黃色油形式。 實例84 根據實例1之程序進行此操作，但以5·6克μ[雙（4_氯苯基） 甲基]-3-{[3-(Ν-第三丁氧羰基-Ν_甲胺基）苯基](甲磺醯基）甲基-(RS)}吖丁啶-3-醇、1〇〇立方公分二氯甲烷、159克氣化甲烷 _ -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1* -1 1 1_1 n n «ϋ a —Hi 1 n 1 n ϋ «I I # 530046 A7 B7 五、發明說明（151) 磺醯及4.5克4-二甲胺基吡啶開始。將混合物在室溫下保持 攪拌3小時。所獲得之粗產物藉層析純化，於矽膠管柱（粒 子大小0.04-0.06毫米，直徑4公分及矽膠重量250克）上，在 〇·5巴氮壓力下，以醋酸乙酯/環己虎（30/70體積比）混合物 溶離，並收集100立方公分溶離份。將溶離份12至18合併 ，在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得3.2克1-[雙（4-氯苯基） 甲基]·3-{[3_(Ν_第三丁氧基-羰基-N_甲胺基）苯基](甲磺醯基）-亞 曱基}吖丁啶，呈白色泡沫物形式[NMR光譜，在DMS〇-d6中， T=300K? (ppm)(300MHz) . ： 1·30 (9H，s，OC(CH3 )3 )，2·65 (3H，s，J=6Hz， NCH3)，2·85 (3H，s，SCH3)，3.50 (2H，s，NCH2)，3.90 (¾¾ s，NCH2)，4·45 ( 1H，s，NCH)，在 6·85 與 7,〇5 之間（sh，m，8CH 芳族），7·10 (4¾ d，J=7Hz， 4CH芳族）]。 1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-{[3-(N-第三丁氧羰基-N-甲胺基）苯基 l·(甲磺醯基）甲基-(RS)}吖丁啶_3_醇可根據實例1中所述之程 序，以3.8克-[3-(N-第三丁氧羰基甲胺基）爷基]甲基颯、50 立方公分四氫咬喃、9.5立方公分正-丁基鋰在己虎中之 •1.6N溶液、3·82克1·[雙（4-氣苯基）甲基],丫丁啶_3_酮開始而製 成。粗產物藉層析純化，於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫 米，直徑4公分，矽膠重量25〇克）上，在〇 5巴氮壓力下， 以二氯甲規，然後以二氯甲烷與乙醇混合物（99/1體積比） 溶離’並收集500立方公分溶離份。將溶離份1〇至16合併 ，在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得5 6克雙⑷氯苯基） 曱基]-3-{[3_(Ν-第三丁氧羰基·Ν·甲胺基）苯基](甲磺醯基）甲基_ (RS)p丫丁淀-3-醇，呈泡沫物形式。 _________________________________________ -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^--------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇46 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（152) 實例85 將2.7克1-[雙（4_氯苯基）甲基第三丁氧羰基*甲胺 基）苯基](甲磺醯基）亞曱基}吖丁啶，在30立方公分二氧陸 圜，及30立方公分鹽酸二氧陸圜4· TN溶液，攪拌2〇小時。 使反應媒質在減壓（2.7 kPa)下蒸發至乾燥，溶於50立方公分 水與50立方公分醋酸乙酯中，攪掉及小心地以飽和碳酸氫 納水溶液中和。分離有機相，以硫酸鍰乾燥，以動物炭處 理’然後在減壓（2·7 kpa)下濃縮至約25立方公分體積，然後 過濾，在減壓下濃縮至乾燥。獲得在228°C下熔解之丨.3克μ[ 雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(3-甲胺基苯基）(甲磺醯基）亞曱基γ丫丁 啶，呈白色結晶形式_R光譜，在DMSO_d6中，Τ=300Κ，β (ppm)(300 MHz) : 2·65 (3Η，s，J=6Hz，NCH3 )，2·95 (3Η，s，SCH3 )，3.80 (2Η， s，NCH2)，4.20 (2H，s，NCH2)，4·80(1Η，s，NCH)，5·85 (1H，q，J=6Hz，NH)， 6.55 (3H，m，3CH 芳族）,7·15 (1H，t，J=7Hz，CH 芳族），7.40 (4H，d，J=7Hz， 4CH 芳族），7·50 (4H，m，4CH 芳族）]。 實例86 在按實例1進行此操作時，以0.40克兩種非對映異構物μ [(4_氯苯基）〇塞唑-2-基）甲基-(RS)]-3_[3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）曱 基-(RS)]p丫丁淀-3-醇之混合物、0.10立方公分氯化甲燒續醯 及0.37克4-二甲胺基吡啶開始，於矽膠管柱（粒子大小ο.%· 0.200毫米，直徑1.2公分，高度20公分）上，在1巴氬壓力下 ，以醋酸乙酯與環己烷（40/60體積比）之混合物作爲溶離劑 進行層析，並收集20立方公分溶離份後，獲得0.13克（RS)-l-[(4-氣苯基）(嘧唑-2-基）曱基]-3-[3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）_亞甲 -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------1--訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 53〇〇46 A7 五 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 、發明說明（153) 基P丫丁啶，呈粉紅色固體形式[NMR光譜，在DMS0-d6中 ，T=300K，d(ppm)(300 MHz) : 3.05(3H，s，SCH3 )，4.05 (2H，s，NCH2 )，4.35 (2H，m，NCH2)，5.25 (1H，s，NCH)，7.20 (2H，d，J=8Hz，2CH 芳族），7_35 (1¾ t，J=8Hz，CH 芳族)，7·45 (2H，d，J=7Hz，2CH 芳族)，7·50 (2H，d，J=7Hz，2CH 芳族），7.70 (1H，d，J=2Hz，CH 噻唑），7·75 (1H，d，J=2Hz，CH 嘍唑）]。 兩種非對映異構物l-[(4-氯苯基）(P塞唑-2-基）甲基-(RS)]-3-[3,5-二氟苯基）(甲續醯基）甲基-(RS)]吖丁啶-3_醇之混合物可以下 述方式獲得：按實例72進行此操作時，以1 01克（RS)_溴基（冬 氯苯基）嘍唑2-基甲烷與0.55克（RS)-3-[3,5-二氟苯基）(甲磺醯基） 甲基]叶丁淀-3-醇鹽酸鹽開始，及於矽膠管柱（粒子大小〇 〇6_ 0.200毫米，直徑4.4公分，高度38公分）上進行層析，在0 5 巴之氬壓力下，及以醋酸乙酯與環己烷（3〇/7〇體積比，然後 是40/60，得自溶離份16)之混合物溶離，並收集6〇立方公分 洛離份，將溶離份21至35合併，在減壓（2·7 kPa)下濃縮至乾 燥後，獲得0.40克兩種非對映異構物氯苯基）(嘧唑_2_基） 甲基-(RS)]-3-[3>二氟苯基）(甲磺醯基）甲基_(RS)]外丁啶·3_醇之 混合物，呈帶白色固體形式。 實例87 知5〇 1方笔米四氫吡咯，添加至〇 32克^{(义*)^氯基甲 基）苯基](4-氯苯基）甲基}_3_[(3>二氟苯基）(甲磺醯基）_亞甲基] 吖丁哫，形式Α異構物，與5毫克碘化鈉在1〇立方公分二 氯甲烷中之溶液内。在2〇X：下攪拌2〇小時後，將5〇立方毫 米四氫吡咯添加至此混合物中，攪拌8小時，然後再一次 添加50立方毫米四氫吡咯，並將混合物於2〇1：下攪拌如小 -156- 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線一 53〇〇46 A7 B7 五、發明說明（154) 時。以水洗鲦反應混合物，然後將有機相以硫酸鎂乾燥， 及在眞空（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。所得之殘留物於石夕膠管柱 (粒子大小0.06-0.200毫米，直徑1.2公分，高度30公分）上層 析’在0.1巴氬壓力下’以二氯甲燒，然後以二氯甲燒與甲 醇混合物（97.5/2.5體積比）溶離，並收集3立方公分溶離份。 將溶離份12至40合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。 獲得0_18克l-{(R*)-(4-氯苯基）[4-四氫吡咯基甲基）苯基]-甲基卜 3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基γ 丫丁啶，形式a異構物， 呈白色泡沫物形式[>]20365毫微米=·22.50+/_ 0.7 (c = 0.5% ;二 氯甲燒 eHNMR 光譜（300MHz，CDC13，d (ppm)) : 1.78(mt，4H)， 2·51 (mt，4H)，2·81 (s，3H)，3.58 (s，2H)，3.84 (mt，2H)，4.33 (mt，2H), 4.50 (s， 1Η)，6.84 (tt，J=9 與 2.5Hz，1H)，6.98 (mt，2H)，7.20 至 7·40 (mt，8H)]。 l-{(R*)-[(4_氯基甲基）苯基](4_氯苯基）甲基卜3-[(3,5_二氟苯基）（ 甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶，形式A異構物，可經由以下述方 式進行此操作而製成：將12.4立方公分氯化甲烷磺醯，添 加至28·0克2種非對映異構物（形式氯基甲基）苯 基](4-氯苯基）甲基}-3-[(R)-(3,5_二氟苯基）(甲磺醯基）甲基]口丫丁 淀各醇與1-{妒)-[(4_氯基甲基）苯基](4_氯苯基）甲基}_3-[(SK3> 二氟苯基）(甲磺醯基）甲基;丫丁啶_3·醇之混合物，及32克4-二曱胺基峨啶在500立方公分二氯甲烷中之溶液内。在1〇。〇 下擾拌1小時，然後於20 X：下1小時後，將反應混合物以 500立方公分水洗滌，有機相以硫酸鎂乾燥，在減壓（2 7 下濃縮至乾燥。將殘留物於矽膠管柱（粒子大小〇〇6-〇2〇〇毫 米，直徑6公分，鬲度30公分）上層析，在〇 2巴氬壓力下， _ -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 ___ B7 五、發明說明（155) 以二氯甲烷溶離，並收集250立方公分溶離份。將溶離份9 至25合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得6.3克μ {(R*H4-(氯基甲基）-苯基](4_氯苯基）甲基）_3-[(3,5-二氟苯基）_(甲 磺醯基）亞甲基]吖丁啶，形式A異構物，，呈白色泡沫物形式。 2種非對映異構物（形式A) l-{(R*>[4-(氯基甲基）苯基](4-氯苯 基）-甲基}-3-[(R)-(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基）]吖丁啶各醇與 [(4_氯基甲基）苯基](4_氯苯基）甲基}-3-[(S)-(3,5c氟苯基 )(甲續酿基）甲基）]叶丁淀_3-醇之混合物，可經由以下述方式 進行此操作而製成：將60立方毫米二氯化亞硫醯，添加至 0.20克2種非對映異構物（形式A) ^{⑻屮气氯苯基）[4-(羥甲基） 苯基]甲基}-3-[(R)-(3,5-二氟苯基）(甲橫醯基）甲基）]吖丁淀各醇 與l-{(R*)-(4-氯苯基）[4·(羥甲基）苯基]甲基卜3-(S)-(3,5-二氟苯基)（ 甲磺醯基）甲基]吖丁啶-3-醇之混合物，在1〇立方公分二氯 甲烷中之溶液内。於20°C下攪掉20小時後，將5立方公分 飽和碳酸氫鈉水溶液，添加至反應混合物中，然後將混合 物攪摔15分鐘。於沉降析出後，分離此混合物，有機相以 水洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥 。殘留物於碎膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑1.0公分 ，高度20公分）上層析，在0.2巴氬壓力下，以環己烷與醋 酸乙酯混合物（75/25體積比）溶離，並收集20立方公分溶離 份。將溶離份4至7合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥 。獲得0.17克2種非對映異構物（形式A) 1-{⑻-[4-(氯基甲基） 苯基]-[4-氯苯基]甲基}-3-[(R)-(3,5-二氟苯基）(甲續g產基）甲基）] 吖丁啶-3-醇與l-{(R*)_[4-(氣基甲基）苯基](4-氯苯基）甲基}各 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線
AL 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇46 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（156) [(S)(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基）]吖丁啶_3_醇之混合物，呈 白色泡朱物形式。 2種非對映異構物（形式A) l-{(R*)_4-(氯苯基）苯基][4_(#f甲基） 苯基]甲基}-3-[(R)-(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基）]吖丁淀醇 與l-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(經甲基）苯基]甲基}-3_[(S)_(3,5-二氟苯基） (甲磺醯基）甲基丁啶_3_醇之混合物，可經由以下述方式 進行此操作而製成：將1.6立方公分氫化二異丁基鋁在甲苯 中之1.5M溶液，添加至0.58克2種非對映異構物（形式A) 3_乙 醯氧基-1_{(RM4-氣苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基}_h(r>(3,5c 氟苯基）(甲磺醯基）甲基）]吖丁啶與3-乙醯氧基-1-{(r*)_(4-氯苯 基）[4_(甲氧羰基）苯基]甲基卜3-[(S)-(3,5-二氟苯基X甲磺醯基）曱 基P丫丁淀之混合物，在10立方公分無水甲苯中經保持於氬 氣下並冷卻至-30°C之溶液内。在-30°C下攪拌15分鐘後，再 一次添加1.0立方公分此相同氫化物溶液，然後使混合物回 復至0 C。攪:拌30分鐘後，在經攪;拌之混合物中補充3立方 公分水與6立方公分1N氫氧化鈉，然後以25立方公分二氯 甲萃取。有機相以5立方公分水、5立方公分鹽水洗;條， 然後以硫酸鎂乾燥，在減壓卩.7 kPa)下濃縮至乾燥。殘留物 於矽膠管柱（粒子大小〇·〇6-〇·2〇〇毫米，直徑1.2公分，高度30 公分）上層析’在0.1巴氬壓力下，以環己垸與醋酸乙酯混 合物（50/50體積比）溶離，並收集3〇立方公分溶離份。將溶 離份4至12合併，然後在減壓（2 7迚匀下濃縮至乾燥。獲得 〇·42克2種非對映異構物（形式A)丨-狀*)普氯苯基）[4穆甲基） 苯基]甲基卜3-[(R)-(3,5-二氟-苯基）(甲磺醯基）甲基吖丁啶各醇 ___ -159- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） I 11IIIIIII1 — — — — ——I—』：OJ·ΙΙΙΙΙΙΙ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530046 A7 B7 五、發明說明（157) 與1-{(R*H4-氯苯基）[4-⑽甲基）苯基]甲基[⑶(3 5_二氟苯基）（ 甲磺醯基）甲基）]吖丁啶-3·醇之混合物，呈白色漆形式。 2種非對映異構物（形式A) 3-乙醯氧基-1-{(r*)-(4-氯苯基）[4-( 甲氧羰基）-苯基]甲基）-3-[(R)-(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）曱基）} 吖丁啶與3-乙醯氧基-1-{(R*)_(4-氯苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲 基}-3-[(S)-(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基丨)甲基）}吖丁啶之混合物， 可按實例40中所述進行此操作，以10克（3,5_二氟芊基）甲基 石風、30立方公分四氫咬喃、3立方公分正-丁基鐘在己院中 之1.6N溶液、1.45克l-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(甲氧羰基）-苯基]甲基} 吖丁淀-3-酮（形式A異構物）及0.43立方公分氯化乙醯開始而 製成。獲得1.28克2種非對映異構物（形式A) 3-乙醯氧基小 KRH4_氣苯基）[4_甲氧羰基）苯基]甲基}-3_[(R)-(3,5_二氟苯基）(甲 磺醯基）甲基）]吖丁啶與3-乙醯氧基-l-{(R*)-(4-氣苯基）[冬甲氧 羧基）苯基]甲基卜3-[(S)-(3,5-二氟苯基）-(曱磺醯基）甲基）]吖丁 淀之混合物，呈米黃色泡沫物形式。 l-{(R*)-[(4-氯苯基）μ-(甲氧羰基)-苯基]甲基}吖丁啶-3-酮，形 式A異構物，可按實例4〇中所述進行此操作，以〇 55立方 公分氯化草醯、25立方公分二氯甲烷、0.90立方公分二甲 亞石風、I·75克1-{(4_氯苯基）[4·(甲氧羰基）苯基]甲基}吖丁啶各 醇及2·70立方公分三乙胺開始而製成。獲得1.45克l-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基}吖丁啶-3-酮，形式A異構物 ，呈黃色泡沫物形式。 1_{(R*)(4-氯苯基）[4-(甲氧羰基）-苯基]甲基}吖丁啶-3-醇，形 式 A 異構物，可根據 a.R.等人，在 J· Heterocyd. Chem.， --- -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂----^-----線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇46
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（158) (1994)，271中所述之程序進行此操作，自2 〇克⑴_4_[(R*)_胺基· (4-氯苯基）曱基]苯甲酸甲酯、3〇立方公分乙醇、〇 6〇克碳酸 氫鈉及0.60互方公分環氧溴丙烷製成。獲得i乃克h(r*)_(4_ 氯苯基）[4·(甲氧羰基）苯基]_甲基丨吖丁啶_3_醇，形式a異構物 ，呈糊狀固體形式。 ⑴冰[(R*)-胺基·(4_氯苯基）甲基]苯甲酸甲酯，可經由以下 述方式進行此操作而製成：將251克酒石酸，添加至 9·2克（4-[(RS)-胺基-(4_氯苯基）甲基]苯甲酸甲酯在1〇立方公分 甲醇中之溶液内。使溶液在減壓（27kpa)下濃縮至乾燥。使 所獲得之乳黃色泡沫物溶於含有5%水之5〇立方公分乙醇 中，並使所形成之溶液於20。(：下結晶2〇小時。將晶體過濾 ，以含有5%水之乙醇洗滌，排乾，然後在減壓卩7迚&)下 乾燥。獲得3.4克白色晶體，將其稱爲”a晶體”[並將其儲存 ，以供後續製備第二種對掌異構物，（+胺基_(4_氯苯 基）甲基]苯甲酸甲酯]。使母液濃縮至乾燥，獲得白色泡沫 物（8·1克），使其溶於100立方公分醋酸乙酯中。在所獲得 之溶液中補充50立方公分爪氫氧化鈉，攪拌及在沉降析出 後分離。有機相以50立方公分水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥 ，在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得黃色固體，使其溶於 1〇〇立方公分甲醇中。在所獲得之溶液中補充185克^㈩-酒 石酸，並使所形成之溶液在減壓（27kpa)下濃縮至乾燥。獲 得乳黃色泡沫物，一俟其溶於27立方公分含有4%水之乙 醇中時，使其在2(rc下結晶2G小時。過遽晶冑，以含有4% 水之乙醇洗滌，排乾，然後在減壓（27kpa)下乾燥。獲得Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線. • 161 - 530046
五、發明說明（159) 克㈩斗[(R*)-胺基_(4_氯苯基）甲基]苯甲酸甲酯L_㈩-酒石酸鹽 晶體，使其自60立方公分含有5%水之乙醇再結晶。於排 乾然後乾燥之後，獲得2.78克白色結晶，使其溶於5〇立方 公分醋酸乙酯中。於所獲得之溶液中補充1〇〇立方公分m 氫氧化鈉，攪掉及在沉降析出後分離。有機相以5〇立方公 刀水洗滌，然後以硫酸鍰乾燥，在減壓（2·7砂句下濃縮至乾 燥。獲得2.1克㈩_4-[(R*)·胺基_(4_氯苯基）甲基]苯甲酸甲酯， 呈白色固體形式。 4-[(RS)_胺基-(4_氯苯基）_甲基]苯甲酸甲酯，可經由以下述 方式進行此操作而製成：將3·9立方公分水合肼添加至16 3 克4-[(RS)-鄰苯二甲g盈亞胺基_(4-氯苯基）甲基]苯甲酸曱酯在 200立方公分曱醇中之懸浮液内。在回流溫度下攪拌5小時 ’然後於20°C下20小時後，過濾反應混合物，並使濾液在 減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使所得之殘留物溶於2〇〇立方 公分水與200立方公分醋酸乙酯混合物中。在攪拌15分鐘 後’將所形成之懸浮液過滤，在分液漏斗中沉降析出後分 離濾液，並將有機相以50立方公分水洗滌，以硫酸鎂乾燥 ，在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得8.4克冬[(RS).基_(4_氯 苯基）甲基]苯甲酸甲酯，呈淡黃色油形式。 4-[(RS)-鄰苯二甲醯亞胺基-(4-氯苯基）-甲基]苯甲酸甲酯， 可經由以下述方式進行此操作而製成：將12·6克鄰苯二甲 S蠢亞胺鉀添加至11.6克4-[(RS)-溴-(4-氯苯基）甲基]苯甲酸甲酯 在70互方公分一甲基甲酸胺中之溶液内。在回流溫度下撥 拌3小時後，使反應混合物冷卻至2〇°C，然後補充300立方 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線 β 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇46 A7
五、發明說明（16〇) 公分醋酸乙酯與300立方公分水。於攪拌後，在沉降析出 後分離混合物，將水相以兩次100立方公分醋酸乙酯再萃 取’合併之有機相以兩次400立方公分水洗滌，然後以硫 酸鎂乾燥，及在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得16.3克4-[(RS>鄰苯二甲醯亞胺基-(4-氯苯基）甲基]苯甲酸甲酯，呈糊 狀黃色固體形式。 4_[(RS)-溴-(4-氯苯基）-甲基]苯甲酸甲酯，可經由以下述方 式進行此操作而製成：將10.18克Ν，；ΝΡ-羰基二咪唑與54.3立方 公分3-溴丙晞，添加至17·4克4-[(RS)_(4·氯苯基）⑽基）甲基]苯 甲酸甲酯在200立方公分乙腈中之溶液内。在2〇°C下攪拌30 分鐘後’將反應混合物於回流下加熱2小時，於2(TC下擺 拌20小時，在減壓（2.7下濃縮至乾燥。將已溶於二氯曱 燒中之混合物，於矽膠管柱（粒子大小0·06_0·20〇毫米，直徑 7公分，高度30公分）上層析，在〇·5巴之氬壓力下，以二氯 甲烷溶離，並收集500立方公分溶離份。將溶離份3至6合 併，然後在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得11.6克4-[(RS)-溴-(4-氣苯基）甲基]苯甲酸甲g旨，呈油形式，將其使用於下 一步驟中。 4-[(RS)-(4-氯苯基）(羥基）甲基]苯甲酸甲酯，可經由以下述 方式進行此操作而製成：將1.21克硼氫化鈉，以小量分次 慢慢添加至2.75克4-(4-氯基苯甲醯基）-苯甲酸甲酯在200立方 公分甲醇中，於20°C下（發生媒質高達50°C之加熱）之懸浮 液内。於20°C下攪;拌20小時後，使反應混合物濃縮以減少 體積，然後補充150立方公分二氯甲烷，及在攪拌下，補 ___-163-____ _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 ' " '" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — _B7_五、發明說明（ 充100立方公分0.5N鹽酸。於沉降析出後分離，然後將有機 相以硫酸鎂乾燥，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得2.5 克4-[(RS)-(4-氣苯基）-(羥基）甲基]苯甲酸甲酯，呈無色油形式 ，其係於20°C下慢慢結晶，並將其使用於下一步驟中。 4-(4-氯基苯甲醯基）苯甲酸甲酯，可經由以下述方式進行 此操作而製成：將27·4立方公分三-正-丁基膦，於氬氣下， 添加至19.3克氯化對苯二甲酸單甲酯在200立方公分四氫呋 喃中經冷卻至-22°C之溶液内。在-22°C下攪拌20分鐘後，將 溴化4-氯苯基鎂（自19.15克4-溴基氯苯、2.43克鍰及破晶體 ，在100立方公分乙醚中，於回流下製成）之溶液倒入其中 ，同時保持此溫度。在-22°C下攪拌30分鐘後，慢慢添加 150立方公分1N鹽酸，使混合物回復至2〇°C，然後將媒質 以200立方公分乙醚稀釋。將所獲得之白色懸浮液過濾、， 以兩次50 方公分水，然後以兩次50立方公分乙醚洗滌固 體。於排乾及然後在減壓（2.7 kPa)下乾燥後，獲得在i7〇°C下 溶解之16.2克4-(4-氯基苯甲醯基）苯甲酸甲g旨，呈白色固體 形式。 實例88 此操作係按實例87中所述進行，以〇 〇5克(氯基 甲基）本基]-(4_氣豕基）甲基}_3-[(3,5-二氟苯基）(曱續g盔基）亞甲 基]叶丁啶’形式A異構物，1·〇立方公分二氯曱燒及〇 〇25克 3，J- 一甲基六氲p比症開始。將粗產物於石夕膠管柱（粒子大小 0.06-0.200毫米’直後8毫米，向度8公分）上層析，以立方 公分二氯甲坑溶離，然後以二氯甲境與甲醇混合物體 _ -164-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公髮) '' -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 震--------訂----- 線 »·
積比）溶離’在使用此溶離劑混合物後立即收集2·5立方公 分溶離份。將溶離份3至8合併，然後在減壓（2.7kPa)下濃縮 至乾燥。獲得0.040克1-{(R*)_(4_氯苯基）[4-(3,3-二甲基六氫吡啶 _1_基甲基）苯基]甲基卜3-[(3,5_二氟苯基X甲磺醯基〉亞甲基p丫 丁啶，形式A異構物，呈白色泡沫物形式[iHNMR光譜（3〇〇 MHz，CDC13，d (ppm)) : 0.94 (s，6H)，1.21 (mt，2H)，1.50 至 1.65 (mt，2H)， 199 (寬廣 s，2H)，2·Ζ7 (未解析複雜峰，邱，2 81 (a，3H)，3 % (s，m)， 3.85 (mt，2H)，4.33 (mt，2H)，4_49 (s，1H)，6.84 (tt，J=8.5 與 2·5Ηζ，1H)，6.98 (mt，2H)，7.40 (mt，8H)]。 實例89 此操作係按實例87中所述進行，以〇 〇5克曱磺醯基甲基l {(R*)-[4_(氯基甲基）苯基](4-氯苯基）甲基}_3_[(3,5_二氟苯基）-(曱 績酸基）亞甲基丁啶，形式A異構物，ι·〇立方公分二氯 甲：fe及0.025克硫基嗎福琳開始。粗產物於石夕膠管柱（粒子 大小0.06-0.200毫米，直徑8毫米，高度8公分）上層析，以80 立方公分二氯甲烷，然後以二氯甲烷與甲醇混合物（95/5體 積比）溶離，在使用此溶離劑混合物後立即收集2.5立方公 分溶離份。將溶離份3至8合併，然後在減壓（2.7 kpa)下濃縮 至乾燥。獲得0.038克1-{(R*)_(4-氯苯基）[4_(硫基嗎福琳_4_基甲 基）-苯基]甲基卜3-[(3,5-二氟苯基）·(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 形式A異構物，呈白色泡沫物形式[1 η nmr光譜（3〇〇 mj^， CDC13，d (ppm)) : 2.60 至 2·75 (mt，8H)，2.80 (s，3H)，3.44 (s，2H)，3·84 (mt， ZH)，4.33 (mt，2H)，4·50 (s，m)，6.83 (tt，J=8.5 與 2·5Ηζ，1H)，6.97 (mt, 2H)， 7.20 至 7·40 (mt，8H)]。 -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 --------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（163) 實例90 此操作係按實例87中所述進行，以〇 〇5克(氯甲基） 苯基](4-(氯苯基）甲基）_3_[(3,5-二氟苯基X甲磺醯基）亞甲基ρ丫 丁哫，形式Α異構物，ι·〇立方公分二氯甲烷及〇〇25克Ν_環 己基-Ν-乙胺開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小〇〇6_〇2〇()毫 米’直位8¾米’南度8公分）上層析，以80立方公分二氯 甲烷’然後以二氯甲烷與乙醇混合物（95/5體積比）溶離， 在使用此溶離劑混合物後立即收集2 5立方公分溶離份。獲 得0.022克1-{(R*)_(4-氯苯基）[4·(Ν·乙基·Ν_環己胺基甲基）苯基]_ 甲基}}-3·[(3,5-二氟苯基X甲磺醯基）_亞甲基]吖丁啶，形式a 異構物，呈白色泡沫物形式[iHNMR光譜（300 MHz，CDC13& 添加數滴 CD3COOD-d4，β (ppm)) : 1.15 至 1.25 (mt，2H)，1.29 (t，J=7.5 Hz，3H)，1·45 至 1·65 (mt, 4H)，1.88 (mt，2H)，2·17 (mt，2H)，2.81 (s，3H)，3·05 (q，J=7.5Hz，2H)，3.27 (mt，1H), 3·95 (mt，2H)，4·18 (s，2H)，4·40 (mt, 2H)， 4.66 (s，1H)，6·82 (tt，J=8.5 與 2·5Ηζ，1H)，7.00 (mt, 2H)，7.20 至 7·40 (mt， 4H)，7.41 (d，J=8Hz，2H)，7.53 (d，J=8Hz，2H)]。 實例91 此程序係按實例87中所述進行，以〇·05克1_{(R*H4-(氯甲 基）苯基](4-(氯苯基）甲基卜3-[(3,5·二氟苯基X甲磺醯基）亞甲基] 吖丁啶，形式A異構物，1.0立方公分二氯甲烷及0.032克4-( 乙氧羰基）六氫吡啡開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小 0.06-0.200毫米，直徑8毫米，高度8公分）上層析，以80立方 公分二氯甲烷，然後以二氯甲烷與甲醇混合物（95/5體積比） 溶離，在使用此溶離劑混合物後立即收集2.5立方公分溶離 _ -166-_______ ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . · I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 53〇〇46
五 伤。將落離份2至8合併，然後在減壓（2 7迚句下濃縮至乾燥 。獲得0.021克1-{{(R*)_(4-氯苯基）{4-[(4_乙氧羰基六氫吡畊基） 甲基]苯基}甲基}}-3_[(3,5-二氟苯基）(曱磺醯基）亞曱基卜吖丁 哫，形式A異構物，呈白色泡沫物形式[iHNMR光譜（4〇〇 CDC13，d (ppm)) : 1·25 (t，J=7Hz，3H)，2.36 (mt，4H)，2·80 (s，3H)，3.44 (S， 2H)? 3.46 (mt, 4H)? 3.85 (mt? 2H), 4.13 (q? J=7Hz? 2H)? 4.34 (mt5 2H)? 4.50 (s? 1H)，6·83 (tt，J=9 與 MHz，ih)，6.98 (mt，2H)，7.20 至 7.40 (mt，8H)]。 實例92 此操作係按實例87中所述進行，以0.05克i-{(r)_[4_(氯甲基） 苯基](4·氯苯基）甲基}_3_[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]叶 丁淀’形式A異構物，ι·〇立方公分二氯甲燒及〇 023克从環 丙基-正-丙基胺開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小〇〇6-0.200毫米，直徑8毫米，高度8公分）上層析，以80立方公 分二氯甲烷，然後以二氯甲烷與甲醇混合物（95/5體積比） 溶離，在使用此溶離劑混合物後立即收集2.5立方公分溶離 份。將溶離份3至9合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥 。獲得0·026克l-{(R*)-(4-氯苯基）[(4-N-環丙基-正-丙基胺基甲 基）苯基]甲基卜3-[(3,5-二氟苯基）(甲續酸基）亞甲基；^丫丁咬， 形式A異構物，呈白色泡沫物形式[1HNMR光譜（400 MHz， CDC13 並添力口數滴 CD3 COOD-d4, J (ppm)) ·· 0.34 (mt，2H)，0·70 (mt，2H)， 0·91 (t，J=7Hz，3H)，1·08 (mt，1Η)，1·76 (mt，2H)，2·82 (s，3H)，2.92 (d，J=7Hz， 2H)，3.00 (mt，2H)，3.90 (mt，2H)，4.25 (s，2H)，4.37 (mt，2H)，4.59 (s，1H)， 6·83 (tt，J=9 與 2·;5Ηζ，1H)，7.00 (mt，2H)，7·20 至 7·45 (mt，δΗ)]。 實例93 ____-167-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱1 ' — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------I------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046
此操作係按實例87中所述進行，但經由在2〇°C下將反靡 混合物攪拌6天，以〇·〇5克l-{(R*H4-(氯基甲基）苯基](4-(氯苯 基）甲基}-3_[(3,5_二氟苯基)(甲磺醯基）亞甲基γ丫丁啶，形式A 異構物，1.0立方公分二氯甲烷，5毫克碘化鈉及0.020克二 異丙基胺開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小α〇6_〇 2〇〇毫米 ’直徑8¾米’南度8公分）上層析，以80立方公分二氯甲 燒，然後以二氯甲烷與甲醇混合物（95/5體積比）溶離，在 使用此溶離劑混合物後立即收集2.5立方公分溶離份。將溶 離份2至8合併，然後在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得 0.〇28克l-{(R*)-(4-氯苯基）[4_(二異丙基胺基甲基）苯基]甲基卜3_ [(3,5-二氟苯基）(甲續醯基）亞甲基]-吖丁淀，形式a異構物， 呈白色泡沫物形式pHNMR光譜（300MHz，CDC13, d (ppm》： 1.00 (未解析複雜峰，12H)，2.80 (s，3H)，2.90至3·10 (未解析複雜 峰，2H)，3.58 (mt，2H)，3.84 (mt，2H)，4.33 (mt，2H)，4.48 (s，1H)，6.82 (tt5 J= 8.5 與 2·5Ηζ，1H)，6.97 (mt，2H)，7.20 至 7.40 (mt，8H)]。 實例94 此操作係按實例87中所述進行，以0.05克1-{(R*)_[4_(氯基 甲基）苯基](4-(氯苯基）甲基卜3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲 基丁啶，形式A異構物，1.0立方公分二氯甲烷及〇.027克 雙（2-甲氧基乙基）胺開始。粗產物於石夕膠管柱（粒子大小〇 Q6-0.200毫米，直徑8毫米，高度8公分）上層析，以80立方公 分二氯甲烷，然後以二氯甲烷與甲醇混合物（95/5體積比） 溶離，在使用此溶離劑混合物後立即收集2.5立方公分溶離 份。將溶離份3至1〇合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾 -168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
裂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇46 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（166) 燥。獲得O.OI4克l-{RR)-(4·氣苯基）{4-[雙（2-甲氧基乙基）胺基 甲基]苯基}甲基}}-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]-吖丁 啶，形式A異構物，呈白色泡沫物形式[1 η NMR光譜（300 MHz，CDC13，d (ppm)) ·· 2.70 (寬廣 t，J=5.5Hz，4Η)，2.81 (s，3Η)，3.29 (s， 6H)，3.46 (寬廣 t，J=5.5Hz，4H)，3.65 (寬廣 s，2H)，3.85 (mt，2H), 4.33 (mt， 2H)，4·49 (s，1H)，6.84 (tt，J=9 與 MHz，1H)，6.98 (mt, ffl)，7.2〇 至 7.4〇 (mt， 8H)]〇 實例95 此操作係按實例87中所述進行，以0.05克l-{(R*)-[4-(氯曱 基）苯基](4-氯苯基）甲基}-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基] 吖丁淀’形式A異構物，1·〇立方公分二氯甲燒及0.020克二一 正-丙基胺開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小0.06_0.2〇〇毫 米，直徑8毫米，高度8公>)上層析，以80立方公分二氯 曱烷，然後以二氣曱烷與甲醇混合物（95/5體積比）溶離， 在使用此溶離劑混合物後立即收集2.5立方公分溶離份。將 溶離份3至8合併，然後在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得 0.025克l-{(R*)_(4-(氯苯基）[4-(二-N-丙胺基甲基）苯基]甲基}各 [(3>二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶，形式a異構物， 呈白色泡沫物形式[111>^1光譜（400^1112，€0(：13，（^(??111)):0.85 (t，J=7Hz，6H)，1.45 (mt，4H)，2.34 (t，J=7.5Hz，4H)，2.80 (s5 3H)，3.48 (s，2H)， 3.84 (mt，2H)，4.33 (mt，2H)，4·50 (s，1H)，6·83 (tt，J=9與 2·5Ηζ，1Η)，6·98 (mt， 2H)，7.20 至 7.40 (mt，8H)]。 實例96 此操作係按實例87中所述進行，以0.05克l-{(R*)-[4-(氯甲 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂---------線- 530046 A7 B7 ___ 五、發明說明（167) 基）苯基](4-氯苯基）甲基卜3-[(3,5·二氟苯基）(甲磺酿基）亞甲基] 吖丁啶，形式A異構物，1.0立方公分二氯甲烷及0.017克六 氫吡啶開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小0.06-0.200毫米， 直徑8毫米，高度8公分）上層析，以80立方公分二氯甲烷 ，然後以二氯甲烷與甲醇混合物（95/5體積比）溶離，在使 用此溶離劑混合物後立即收集2.5立方公分溶離份。將溶離 份5至10合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得 0.035克1-{(R*)_(4_^表基）[4-(7^氮峨淀-1-基甲基）苯基]甲基卜3_ [(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞曱基]吖丁啶，形式a異構物， 呈白色泡沫物形式pHNMR光譜（300MHz，CDC13, d (ppm)): 1.35 至 1.65 (mt，6H)，2·35 (未解析複雜峰，4H)，2.80 (s，3H), 3·41 (寬 廣 s，2Η)，3·84 (mt，2Η)，4·33 (mt, 2Η)，4·50 (s，1Η)，6·84 (tt，J=8.5 與 2.5Hz， 1H)，6.98 (mt，2H)，7.20 至 7.40 (mt，8H)]。 實例97 此操作係按實例87中所述進行，以0.05克l-{(R)-[4-(氯甲基） 苯基](4-氯苯基）甲基}-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基p丫 丁淀，形式A異構物，1.0立方公分二氯甲燒及0.020.克N-甲 基六氫吡畊開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小0.06_0 200毫 米，直徑8毫米，高度8公分）上層析，以80立方公分二氯 曱烷，然後以二氯甲烷與甲醇混合物（95/5體積比）溶離， 在使用此溶離劑混合物後立即收集2.5立方公分溶離份。將 溶離份3至9合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得 0.025克l-{(R*)-(4-氯苯基）[4·(4-甲基六氫吡畊_1·基甲基）苯基]甲 基卜3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基丁啶，形式a異構 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____B7___五、發明說明（168) 物，呈白色泡沫物形式pHNMR光譜（300 CDCl3，d φρπι)): 2.28 (s，3Η)，2·30 至 2.60 (未解析複雜峰，8Η)，2.80 (s，3Η)，3·45 (s，2Η)， 3·84 (mt，2Η)，4.33 (mt，2Η)，4·50 (s，1Η)，6·84 (tt，J=8.5 與 2·:5Ηζ，1Η)，6.98(mt，2Η)，7.20 至 7.40 (mt，8Η)]。實例98 此操作係按實例87中所述進行，以0.05克1-{阳_[4-(氯基甲 基）苯基](4_(氣苯基）甲基}-3-[(3,5_二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基] 吖丁哫，形式A異構物，1.0立方公分二氯甲烷及〇 〇18克嗎 福啉開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小〇 06-0 2〇〇毫米，直 徑8¾米’局度8公分）上層析，以8〇立方公分二氯甲燒， 然後以二氯甲烷與甲醇混合物（95/5體積比）溶離，在使用 此溶離劑混合物後立即收集2.5立方公分溶離份。將溶離份 3至8合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得〇.022克 l-{(R*)-(4-氣表基）[4-(嗎福p林-4-基甲基）苯基]-甲基卜3-[(3,5_二氟 苯基）(甲磺醯基）-亞甲基]吖丁啶，形式A異構物，呈白色泡 沫物形式卩 H NMR 光譜（300 MHz，CDC13，d (ppm)) : 2.41 (t，J=5Hz，4H)? 2.80 (s? 3H)? 3.43 (s? 2H)? 3.69 (t? J=5Hz? 4H), 3.85 (mt, 2H)? 4.33 (mt, 211)，4_50(8，111)，6.84(«，>8.5與2.5112，111)，6.98(11^211)，7.20至7.40(mt，8H)]。實例99 此操作係按實例87中所述進行，以〇·〇5克h(r>[4_(氯基甲 基）苯基](4_氯苯基）甲基卜3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基] 叶丁淀’形式A異構物，ι·〇立方公分二氯甲燒及〇〇2〇立方 公分D-脯胺醇開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小〇 〇6_〇 2〇〇__-171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) '~ —- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂---------線 »· 53〇〇46 A7 B7 i、發明說明（169) 亳米，直徑8毫米，高度8公分）上層析，以80立方公分二 氯甲烷，然後以二氣甲烷與甲醇混合物（95/5體積比）溶離 ，在使用此溶離劑混合物後立即收集2.5立方公分溶離份。 將溶離份3至8合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲 得0.025克l-{(R*)-(4-氯苯基）[4-((2R)-羥甲基四氫吡咯-1-基甲基） 苯基]甲基}-3-[(3,5-二氟苯基）-(甲磺醯基）亞甲基p丫丁啶，形 式A異構物，呈白色泡沫物形式[1HNMR光譜（300 MHz， (CD3)2SO-d6並添加數滴 CD3COOD_d4, d (ppm)) : 1.60 至 2.15 (mt， 4H)，2.90 至 3.05 (mt，1H)，2.98 (s，3H)，3.13 (mt，1H)，3.38 (mt，1Η)，3.50 至 3.60 (mt，1Η)，3.56 (d，J=5Hz，2H)，3.90 (mt，2H)，4.04 (d，J=13.5Hz，2H), 4·2 1 (mt，2H)，4·40 (d，J=13.5Hz，2H)，4.78 (s，1H)，7.14 (mt，2H)，7·27 (tt，J=9 與 2·5Ηζ，1H)，7·3〇 至 7·55 (mt5 8H)]。 實例100 此操作係按實例87中所述進行，以0.05克l-KR)-[4-(氯基曱 基）苯基](4-氣苯基）甲基）-3-[(3,5_二敷苯基）(甲磺酿基）亞曱基] 吖丁啶，形式A異構物，1.0立方公分二氯甲烷及〇.〇15克二 乙胺開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小〇 06-0.200毫米，直 徑8毫米，高度8公分）上層析，以80立方公分二氯甲烷， 然後以二氯甲烷與曱醇混合物（95/5體積比）溶離，在使用 此溶離劑混合物後立即收集2.5立方公分溶離份。將溶離份 4至9合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得0.025克 l-{(R*)-(4_氯苯基）[4-(二乙胺基甲基）苯基]•甲基卜3-[(3,5-二氟苯 基）(甲磺醯基）-亞甲基丫丁啶，形式A異構物，呈白色泡沫 物形式卩 H NMR 光譜（400 MHz，CDC13，d (ppm)) : 1.03 (t，J=7Hz，6H)， -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . · --線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（170) 2·50 (q，J=7Hz，4H)，2.81 (s，3H)，3·50 (s，2H)，3.85 (mt，2H)，4·34 (mt，2H)， 4.49 (s，1H)，6.84 (tt，J=9 與 2.5¾ 1H)，6.99 (mt，2H), 7·20 至 7.40 (mt，8則^ 實例101 此操作係按實例87中所述進行，以0.05克i_{(r*)_[4_(氯基 甲基）苯基](4-(氯苯基）甲基卜3_[(3,5-二氟苯基甲磺醯基）亞甲 基卜丫 丁淀，形式A異構物，ι·〇立方公分二氯甲烷及〇 026克 N-(經基乙基）六氫吡畊開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小 0.06-0.200毫米，直徑8毫米，高度8公分）上層析，以80立方 公分二氯甲烷，然後以二氣甲烷與甲醇混合物（95/5體積比） 溶離’在使用此溶離劑混合物後立即收集2.5立方公分溶離 份。將溶離份3至10合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾 燥。獲得0.032克1-{{(R*)_(4·氯苯基）{4_[4·⑽基乙基）六氫吡畊_ 1-基甲基]苯基}甲基}}_3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）-亞甲基]口丫 丁淀，形式A異構物，呈白色泡沫物形式[ljjNMR光譜（300 MHz，CDC13，β (ppm)) : 2.40 至 2.60 (mt，8H)，2.54 (t，J=5.5Hz，2H)，2.80 (s，3H)，3.44 (s，2H)，3·60 (t，J=5.5Hz，2H)，3.84 (mt，2H)，4.33 (mt，2H)，4.50 (s，1H)，6·84 (tt，J=9 與 2·5Ηζ，m)5 6.98 (mt，2H)，7.20 至 7.40 (mt5 8H)]。 實例102 此操作係按實例87中所述進行，但藉由在2(rc下將反應 混合物攪拌4天，以〇 〇5克1-{(11*)-[4•(氯基甲基）苯基](4_氯苯 基）甲基卜3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]p丫丁啶，形式a 異構物，1.0立方公分二氯甲烷及O.O23克2(RS)，6(RS)-2,6-二曱 基六氫咐淀開始。粗產物於;?夕膠管柱（粒子大小〇 〇6-〇 200毫 米’直徑8毫米，高度8公分）上層析，以80立方公分二氯 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____Β7___ 五、發明說明（171) 甲烷，然後以二氣甲烷與甲醇混合物（95/5體積比）溶離， 在使用此溶離劑混合物後立即收集2.5立方公分溶離份。將 溶離份2至9合併，然後在減壓（2·7 kpQ下濃縮至乾燥。獲得 0.024克l-{(R*)-(4_氯苯基）[4_以RS)，6(RS)二甲基（六氫吡啶·l基甲 基）苯基]甲基卜3_[(3,5_二氟苯基）(甲磺醯基）_亞甲基γ丫 丁啶， 形式Α異構物，呈白色泡沫物形式[lH NMR光譜（400 ΜΗζ， CDC13並添加數滴CD3COOD-d4,在353Κ之溫度下，（ί (ppm)): 1·20 至 1.45 (mt，2H)，1.60 (d，J=7Hz，6H)，1.80 至 2·10 (mt，4HX 2.80 (s，3H)， 3.17 (mt，2Η)，3.90 (mt，2Η)，4.34 (寬廣 d，J=16Hz，1Η)，4.40 (mt，2Η)，4.43 (寬廣 d，J=16Hz, 1H)，4.62 (s，1H)，6.82 (tt，J=9 與 2·5Ηζ，1H)，6.98 (mt5 2H)， 7.20 至 7.50 (mt，8H)]。 實例103 此操作係按實例87中所述進行，但藉由在2〇°C下將反應 混合物攪拌4天，以〇.〇5克l-{(R*)-[4-(氯基甲基）苯基](4-氯苯 基）甲基}各[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基γ丫丁啶，形式a 異構物，1.0立方公分二氯甲烷及〇·〇24克六氫吡畊-2-酮開始 。粗產物於矽膠管柱（粒子大小0.06-0.200毫米，直徑8毫米 ’高度&公分）上層析，以80立方公分二氯甲院，然後以二 氣甲烷與甲醇混合物（95/5體積比）溶離，在使用此溶離劑 混合物後立即收集2·5立方公分溶離份。將溶離份3至8合 併，然後在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得〇.022克^{(R*)-(4-氯苯基）[4-(六氫吡畊_2·酮-4-基甲基）苯基]甲基卜3-[(3,5-二氟 苯基）-(甲續醯基）亞甲基;^丫丁淀，形式A異構物，呈白色泡 沫物形式卩 H NMR 光譜（400 MHz，CDC13，j (ppm》：2.62 (t，J=5.5Hz， _____ -174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱) · ~" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝—— 訂---------線 53〇〇46
五、發明說明（172) 2H)，2.8G (s，3H)，3.11 (s，2H)，3.34 (mt，2H)，3.51 (s，2H)，3.85 (mt，2H)，4.34 (mt，2H)，4.51 (s，1H)，5.76 (未解析複雜峰，m)，6 84 (寬廣 t，jhf=9H， 1H)，6.98 (mt，2H) 7.20 至 7.40 (mt，8H)]。 實例104 此操作係按實例87中所述進行，以0 05克氯甲基) 苯基](4_(氯苯基）甲基}-3-[(3>二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]口丫 丁呢’形式A異構物，1·〇立方公分二氣甲烷及〇 〇2〇克L-脯 胺醇開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小〇 〇6_〇 2〇〇毫米，直 徑8愛米’高度8公分）上層析，以8〇立方公分二氯甲烷， 然後以二氯甲烷與甲醇混合物（95/5體積比）溶離，在使用 此各離劑混合物後立即收集2.5立方公分溶離份。將溶離份 3至8合併，然後在減壓（2 7kPa)下濃縮至乾燥。獲得〇 〇28克 l_{{(R*)-(4-氯苯基）{4_[(2S)·(經甲基）四氫吡咯-1-基甲基]苯基}甲 基}}-3_[(3,5_二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基γ丫丁啶，形式a異構 物，呈白色泡沫物形式[1HNMR光譜（300 MHz，CDC13, d (ppm)) ：150 至 2·00 ㈣，4H)，2.24 (mt，1H)，2·71 (mt，1H)，2.80 (s5 3H)，2.93 (mt， m)，3.28(d，J=l3.5Hz，m)，3.45(mt，lH)，3.65(d，J=ll 與 4Ηζ，1Η)，3·84 (mt，2H)，3.91 (d，J=13.5Hz，1H)，4.33 (mt，2H)，4.50 (s，1H)，6.83 (tt，J=8.5 與 2·5Ηζ，1H)，6·98 (mt，2H)，7.20 至 7.40 (mt，8H)]。 實例105 此操作係按實例87中所述進行，以0.05克1-{⑻·»[4-(氯甲基） 苯基](4-氯苯基）甲基卜3_队5_二氟苯基X甲磺醯基）亞甲基p丫 丁啶，形式A異構物，1.0立方公分二氯甲烷及0.023克（2S)-( 甲氧基甲基）四氫吡咯開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小 — _-175- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇46 A7 B7 五、發明說明（173) 0.06-0.200毫米，直徑8毫米，高度8公分）上層析，以80立方 公分二氣甲烷，然後以二氯甲烷與甲醇混合物（95/5體積比） 溶離，在使用此溶離劑混合物後立即收集2.5立方公分溶離 份。將溶離份2至6合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥 。獲得0.037克l-{{(R)-(4-氣苯基）{4-[(2S)-(甲氧基曱基）四氫吡咯 -1-基甲基]苯基}甲基}}-3_[(3,5-二氟苯基）(甲續醯基）-亞甲基]口丫 丁啶，形式A異構物，呈白色泡沫物形式[1HNMR光譜（300 MHz，CDC13，β (ppm)) : 1.66 (mt，2H)，1.90 (mt，1H)，2.16 (mt，1H)，2.68 (mt，1H)，2.80 (s，3H)，2.89 (mt，1H)，3.25 至 3.45 (mt，4H)，3·31 (s, 3H)，3.84 (mt，2H)，4.04 (d，J=13.5Hz，1H)，4.33 (mt，2H)，4.50 (s，1H)，6.84 (tt，J=8.5 與 2·5Ηζ，1H)，6·98 (mt，2H)，7·20 至 7.40 (mt，8H)]。 實例106 此操作係按實例87中所述進行，以0.05克l-RR)-[4-(氯甲基） 苯基](4-(氯苯基）甲基}-3_[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]p丫 丁啶，形式A異構物，1.0立方公分二氯甲烷及0.020克 2(RS)，5(RS)-二甲基四氫吡咯開始。粗產物於矽膠管柱（粒子 大小0.06-0.200毫米，直徑8毫米，高度8公分）上層析，以80 立方公分二氯甲烷，然後以二氯甲烷與甲醇混合物（95/5體 積比）溶離，在使用此溶離劑混合物後立即收集2.5立方公 分溶離份。將溶離份3至6合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮 至乾燥。獲得〇·〇24克1-{(R*)_(4-氯苯基）[4-(2(RS)，5(RS)-二甲基四 氫吡咯小基甲基）苯基]-甲基}·3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）-亞 甲基]0丫 丁淀’形式Α異構物之混合物，呈白色泡沫物形式 I；1 H NMR 光譜（400 MHz，CDC13 並添加數滴 CD3 C00D-d4, d (ppm)): -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 530046 __ B7____ 五、發明說明（174) 1·68 (d，J=7Hz，6H)，2.00 至 2·15 (mt，4H)，2·82 (s，3H)，3.22 (mt，2H)，3.92 (mt，2H)，4.30 (s，2H)，4.33 (mt，1H)，4.45 (d，J=16.5 與 3Hz, 1H)，4.63 (s，1H)， 6.84 (tt，J=8.5 與 2.5Hz，1H)，7.00 (mt，2H)，7.20 至 7.40 (mt，8H)]。 實例107 此操作係按實例87中所述進行，以〇·〇5克1-{即-[4-(氯甲基） 苯基]冬(氯苯基）甲基}-3-[(3,5-二氟苯基）(甲續酿基）亞甲基]p丫 丁啶，形式A異構物，1.0立方公分二氯甲烷及0.023克L-脯 胺醯胺開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小0.06_0.200毫米， 直控8¾米’南度8公分）上層析，以80立方公分二氯甲燒 ，然後以二氯甲烷與甲醇混合物（95/5體積比）溶離，在使 用此溶離劑混合物後立即收集2.5立方公分溶離份。將溶離 份2至5合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得0.028 克l-{(R*)-(4-氣苯基）[4-((2S)-胺甲酿基四氫说洛-1-基甲基）苯基] 甲基}-3-[(3,5-二氟苯基）-(甲續醯基）亞甲基]p丫丁淀，形式a異 構物，呈白色泡沫物形式[1HNMR光譜（400MHz，CDC13 d (ppm)) : 1.65 至 1·85 (mt，2H)，1.92 (mt，1H)，2.15 至 2·35 (mt，2H)，2.80 (s， 3H)，3.00 (mt，1Η)，3·16 (dd, J=10 與 5·5Ηζ，1H)，3.41 (d，>13·5Ηζ，1H), 3.86 (mt，2H)，3.89 (d，J=13.5Hz，1H)，4.33 (mt, 2H)，4.51 (s，1H), 5.23 (未解析 複雜峰，1H)，6·84 (tt，J=9 與 2·5Ηζ，1H)，6.98 (mt，2H)，7.17 (未解析複 雜峰，1Η)，7·2〇 至 7·4〇 (mt，8H)]。 實例108 此操作係按實例87中所述進行，但藉由在2〇°C下將反應 混合物攪拌4天，以〇·〇5克l-{(R*)-[4-(氯基甲基）苯基](4_(氣苯 基）甲基}-3_[(3,5_二氟苯基)(甲磺醯基）亞甲基]u丫丁啶，形式a -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱) -----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（175) 異構物，1.0立方公分二氯甲烷及0.021克二乙醇胺開始。粗 產物於矽膠管柱（粒子大小0·06-0·200毫米，直徑8毫米，高 度8公分）上層析，以80立方公分二氯甲烷，然後以二氯甲 烷與甲醇混合物（95/5體積比）溶離，在使用此溶離劑混合 物後立即收集2.5立方公分溶離份。將溶離份2至9合併， 然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得〇 〇〇4克1-{(r*)_(4-氯 苯基）[4-(二經基乙胺基甲基）_苯基]甲基卜3_[(3,5_二氟苯基）(甲 磺醯基）-亞甲基p丫丁啶，形式A異構物，呈白色泡沫物形 式 I；1 H NMR 光譜（300 MHz，CDC13，d(ppm)) : 2.69 (t，J=5.5Hz，4H)，2.80 (s，3H)，3.61 (t，J=5.5Hz，4H)，3·65 (s，2H)，3.84 (mt，2H)，4.33 (mt，2H)，4.50 (s，1H)，6.83 (tt，J=9 與 2·5Ηζ，1H)，6.98 (mt，2H)，7.20 至 7.40 (mt，8H)]。 實例109 將0.055克咪唑添加至（U4克l_{(R*)-[4_(氯基甲基）苯基](4-氯 苯基）甲基卜3-[(3,5-二氟苯基）-(甲磺醯基）亞甲基γ丫丁啶，形 式A異構物’在5立方公分二氯甲烷中之溶液内。於回流 下加熱3小時後，在混合物中補充5毫克碘化鈉。於回流下 授拌20小時後，使反應混合物冷卻至2〇。〇，然後於矽膠管 柱（粒子大小0.06-0.200毫米，直徑ι·〇公分，高度2〇公分）上 層析，以120立方公分二氯甲烷溶離，未分級分離，然後 以二氯甲燒與甲醇混合物（98/2，然後是96/4體積比）溶離， 收集4立方公分溶離份。將溶離份12至14合併，然後在減 壓（2·7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得〇⑽克^狀*)普氯苯基狀(味 唑小基甲基）苯基]甲基}-3-[(3,5-二氟苯基）-(甲續醯基）亞甲基] 吖丁淀’形式A異構物，呈白色泡沫物形式。 _______-178 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 ,
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 五、發明說明（176) 實例110 此操作係按實例87中所述進行，以〇 5〇克H(RH4係甲 苯基](4-(氣苯基）甲基}_H(3,5_二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]口丫 丁哫，形式B異構物，5毫克碘化鈉，15立方公分二氯甲 烷及0.0190克四氫吡咯開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小 0.06-0.200毫米，直徑u公分，高度2〇公分）上層析，在〇1 巴氬壓力下，以二氯甲烷，然後以二氯甲烷與甲醇混合物 (95/5體積比）落離，並收集25立方公分溶離份。將溶離份 20至40合併，然後在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得〇〇28 克l-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(四氫吡咯基甲基）苯基]甲基卜3_[(3,5_ 二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]ρ 丫丁啶，形式Β異構物，呈白 色泡沫物形式。[吨〇365毫微米= +26.80+/- 0.8 (c = 0.5%，二氯 甲烷）I；1 H NMR 光譜（300 MHz，CDC13，d (ppm)) : 1.78 (mt，4H)，2.50 (mt，4H)，2.80 (s，3H)，3.57 (s，2H)，3.84 (mt，2H)，4.34 (mt，2H)，4.50 (s，1H)， 6.84 (tt，J=9 與 2·:5Ηζ，1H)，6 98 (mt，2H)，7·2〇 至 7·4〇 (mt，8H)]。 1](R*)_[4·(氯甲基）苯基](4_(氯苯基）甲基}-3·[(3,5_二氟苯基）-( 甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶，形式B異構物，可按實例87中所 述進行此操作，以7.3克2種非對映異構物（B形式）l-{(R*H4-( 氯甲基）苯基](4-氯苯基）甲基卜3-[(R)-(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基） 亞甲基丁啶-3_醇與l-{(R*)-[4_(氯甲基）苯基](4-氯苯基）-甲基} -3-[(S)-(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）-甲基]吖丁啶-3-醇之混合物、 8.2克4-二甲胺基吡啶、150立方公分二氯甲烷及3.2立方公 分氯化甲烷磺醯開始而製成。粗產物於矽膠管柱（粒子大 小0.04_0.06毫米，直徑3公分，高度30公分）上層析，在0.2 -179- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂---------線邊 53〇〇46 A7 B7 五、發明說明（177) 巴氬壓力下，以二氯甲烷溶離，並收集100立方公分溶離 份。將溶離份15至30合併，然後在減壓（2.7 J^a)下濃縮至乾 燥。獲得2.50克1_{(R*)_[4·(氯甲基）苯基]_(4_氯苯基）甲基卜3_ {(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基γ 丫丁啶，形式b異構物， 呈白色泡沫物形式。 2種非對映異構物l-{(R*)-[4-(氯甲基）苯基](4-氯苯基）甲基卜 3-[(R)_(3,5-二氟苯基）(甲續醯基）甲基）]吖丁啶各醇與h(r*>[4-( 氣甲基）本基](4-鼠本基）_甲基}_3_[(S)-(3,5-二氟苯基）(甲續g盛基）_ 甲基）]吖丁啶-3·醇之混合物，可按實例87中所述進行此操 作，以11.0克2種非對映異構物1-{(r*)_[4-氯苯基）[4-(羥甲基） 苯基）甲基}-3-[(R)-(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基吖丁啶各醇 與H(R*)-[4-(氯苯基](4-(經甲基）苯基）甲基}_3_[⑸_(3 5_二氟苯基） (甲磺醯基）甲基）]吖丁啶-3-醇之混合物、250立方公分二氯 甲烷及3.1立方公分二氯化亞硫醯開始而製成。粗產物於矽 膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑3公分，高度30公分） 上層析，在0.2巴氬壓力下，以環己烷與醋酸乙酯混合物 (70/30體積比）溶離，並收集50立方公分溶離份。將溶離份 9至25合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得7.3克 2種非對映異構物（B形式）l_{(R)-[4-(氯甲基）苯基](4-氯苯基）甲 基}-3-[(R)-(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基）]吖丁啶-3-醇與1-{(R*)-[4-(氯甲基）苯基](4-氯苯基）甲基卜3-[(S)-(3,5-二氟苯基）-(甲磺醯 基）甲基）]吖丁啶-3-醇之混合物，呈白色泡沫物形式。 2種非對映異構物（B形式）l-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(羥甲基）-苯 基]甲基}-3-[(R)-(3,5-二氟苯基）-(甲磺醯基）甲基）]吖丁啶醇與 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IW裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（178) · l-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(經甲基）苯基]甲基}-3-[(R)-(3,5-二氟苯基）( 甲磺醯基）甲基）]吖丁啶-3-醇之混合物，可按實例87中所述 進行此操作，以18.0克2種非對映異構物（B形式）3-乙醯氧 基小{(R*)-(4-氯苯基）[4-(甲氧羰基）-苯基]甲基卜3-KR>(3,5_二氟 苯基）-(甲橫醯基）甲基]0丫 丁淀與3-乙醯氧基-l-{(R*)-(4-氯苯基 )[4_(甲氧基羰基）苯基]甲基}-3_[(S)-(3,5·二氟苯基）(甲磺醯基）甲 基）]-吖丁啶之混合物、150立方公分無水甲苯及1〇〇立方公 分氫化二異丁基鋁在曱苯中之20%溶液開始而製成。粗產 物於秒膠管柱（粒子大小0.06-0.200毫米，直徑3公分，高度 30公分）上層析，在0.1巴氬壓力下，以環己燒與酷酸乙酯 混合物（50/50體積比）溶離，並收集50立方公分溶離份。將 溶離份15至30合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲 得11.0克2種非對映異構物（B形式）l-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(羥甲 基）苯基]甲基}-3-[(1〇-(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基]吖丁啶-3-醇與l-{(R*)-(4-氯苯基）[4_(羥甲基）-苯基]甲基卜3-[(S)_(3,5-二氟苯 基）-(甲續醯基）甲基]叶丁淀-3-醇之混合物，呈白色泡沫物形 式。 2種非對映異構物（B形式）3-乙醯氧基-l-{(R*)-(4-氯苯基）[4-( 甲氧羰基）苯基]甲基卜3-[(R)-(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基）]吖 丁啶與3-乙醯氧基小{(R*)-(4_氯苯基）[4-(甲氧羰基）-苯基]甲基 }-3-[(R)-(3,5-一氟木基）-(甲確酿基）甲基）]p丫 丁淀之混合物，可 按實例40中所述進行此操作，以11.2克（3,5-二氟苄基）-甲基 石風、350立方公分四氫吱喃、34立方公分正-丁基經在己燒 中之1.6N溶液，11.2克l-{(R*)-(4·氯苯基）[4-(甲氧羰基）-苯基]甲 ___-181- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I ---- 一aj· I I 11 I I - 530046 A7 B7
五、發明說明（179) 基}。丫 丁啶_3-酮，形式B異構物，及5·5立方公分氯化乙驢開 始而製成。粗產物於矽膠管柱（粒子大小〇 〇6_〇 2〇〇毫米，亩 徑4公分，高度40公分）上層析，以環己烷與醋酸乙酯混= 物（70/30體積比）溶離，並收集1〇〇立方公分溶離份。將溶= 份10至30合併，然後在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲^21 克仍然不純之乳黃色泡沫物，將此泡沫物於碎膠管柱（步二 子大小0.06-0.200毫米，直徑4公分，高度4〇公分）上層析， 以二氣甲烷溶離，並收集100立方公分溶離份。將溶離份 11至30合併，然後在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得2〇二 克2種非對映異構物（B形式）3-乙醯氧基_{(R*>(4_氯苯基）士（ 甲氧羰基）-苯基]甲基}-3-[(R)-(3,5-二氟苯基）_(甲橫酸基）甲基）] 口丫 丁淀與3_乙驢氧基-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]甲基 卜3-[(S)-(3,5-二氟苯基）(甲續酷基）甲基）]_吖丁淀之混合物，呈 白色泡沫物形式。 l-{(R*)-(4_氯本基）[4_(甲氧羰基）-苯基]甲基丁淀各酮，形 式B異構物，可按實例40中所述進行此操作，以8·7立方公 分氯化草醯，350立方公分二氯甲燒，14·2立方公分二甲亞 石風’ 29.0克l-{(R*)-(4-氯苯基）[4_(甲氧羰基）苯基]甲基卜丫丁淀_ 3-酮，形式B異構物，及43立方公分三乙胺開始而製成。 粗產物於矽膠管柱（粒子大小0.06-0.200毫米，直徑4公分， 高度40公分）上層析，以二氯甲烷溶離，並收集25()立方公 分落離份。將落離份7至25合併，然後在減壓（2 7 kpa)下濃 縮至乾燥。獲得15.5克l-((R*)-(4-[氯苯基沿-(甲氧羰基）苯基] 甲基p丫丁啶-3-酮，形式B異構物，呈橘色油形式。 -182- i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝 訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇46 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（18〇) l](R*)-(4-氣苯基）[4-(甲氧羰基）-苯基]甲基}吖丁啶-3-醇，形 式 B 異構物，可根據 KATRITZKY A.R.等人，在 J. Heterocycl. Chem.， (1994)，271中所述之程序，以25·5克（-)_4-[l-(R*)-胺基小(4-氯苯 基）甲基]苯甲酸甲酯，250立方公分乙醇，7.9克碳酸氫鈉及 7·7立方公分環氧溴丙烷開始而製成。獲得29克l-{(R*)-(4-氯 苯基）[4-(曱氧羰基）苯基]甲基}吖丁啶-3-醇，形式B異構物， 呈黃色油形式。 (-)-4-[(R*)胺基（4-氯苯基）-甲基]苯甲酸甲酯，可經由實例87 中稱爲"A晶體"之白色結晶（3.4克），於回流下自含有5%水 之68立方公分乙醇，進行兩次連續再結晶作用而製成。將 所獲得之晶體過濾，排乾，然後在減壓（2.7 kPa)下乾燥。獲 得2·2克㈠_4_[(R*)胺基（4-氯苯基）甲基]苯甲酸甲酯酒石酸 鹽’呈白色結晶形式，將其溶於50立方公分醋酸乙g旨中。 在所獲得之溶液中補充50立方公分1N氫氧化鈉，攪拌，接 著在沉降析出後分離。有機相以50立方公分水洗滌，然後 以硫酸鎂乾燥及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得克（· )-4-[(R*)胺基（4-氣苯基）曱基]苯甲酸甲g旨，呈白色固體形式， |>]20°C，365 毫微米=-58.1°+/-1 (c = 〇·5% )。 實例111 此操作係按實例110中所述進行，但藉由將反應混合物於 2〇°C下攪拌48小時，以0.05克氯甲基）苯基](4_氯笨 基）甲基}-3-[(3,5_一氣本基）(甲橫酿基）亞甲基）]p丫丁淀，形式 Β異構物，1.0立方公分二氣甲烷及〇 〇3〇立方公分Ν_甲基六 氫吡畊開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小〇.〇6-〇.2〇〇毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝--------訂i ------- -183- A7 B7 53〇〇46 五、發明說明（181) 直徑8毫米，高度5公分）上層析，以50立方公分二氯甲烷 ，然後以二氯甲烷與甲醇混合物（95/5體積比）溶離，在使 用此溶離劑混合物後立即收集3立方公分溶離份。將溶離 份4至10合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得 0.025克1-{(R*)_(4-氯苯基）[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基曱基）苯基]甲 基}-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基）]吖丁啶，形式B異構 物，呈乳黃色泡沫物形式pHNMR光譜（300 MHz，CDC13，d (ppm) :2·28 (s，3H)，2·44 (未解析之複雜峰，8H)，2.80 (s，3H)，3.45 (s，2H)， 3·85 (mt，2Η)，4.34 (mt，2Η)，4.50 (s，1Η)，6·84 (tt，J=9 與 2·5Ηζ，1Η)，6·99 (mt， 2Η)，7·20 至 7.40(mt，8H)]。 實例112 此操作係按實例110中所述進行，但藉由將反應混合物於 2〇°C下攪拌48小時，以〇·〇5克l-{(R*)-[4_(氯甲基）苯基K4-氯苯 基）甲基}-3-[(3,5”:二氟苯基）(甲確醯基）亞甲基）]p丫丁淀，形式 B異構物，1.0立方公分二氯甲烷及0.030立方公分L-脯胺醇 開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小0.06-0.200毫米，直徑8 毫米，高度5公分）上層析，以50立方公分二氯曱烷，然後 以二氯甲烷與甲醇混合物（95/5體積比）溶離，在使用此溶 離劑混合物後立即收集3立方公分溶離份。將溶離份2至8 合併，然後在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得0.025克1-{{(R*)-(4-氣苯基）{4_[(2SH樂甲基）-四氫吡咯-1-基曱基]苯基}曱 基}卜3_[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞曱基>丫丁啶，形式B異構 物，呈乳黃色泡沫物形式pHNMR光譜（300 MHz，CDC13，d (ppm)) :1·80 至 2.00 (mt，4H)，2.24 (mt，1H), 2.72 (mt, 1H)，2·80 (s，3H)，2·94 (mt， -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ' ------------Λ裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（182) 1H)，3.28 (d，J=13.5Hz，1H)，3.45 (mt，1H)，3.65 (d，J=10.5 與3.5Hz，1H)，3.85 (mt，2H)，3.92 (d，J=13.5Hz，1H)，4.34 (mt，2H)，4.50 (s，1H), 6·84 (tt，J=8.5 與 2.5Hz，1H)，6.98 (mt，2H)，7.15 至 7.40 (mt，8H)]。 實例113 此操作係按實例110中所述進行，但藉由將反應混合物於 20X下攪拌48小時，以0.05克l-{(R)_[4-(氣甲基）苯基](4-氯苯基） 甲基}-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基）]吖丁啶，形式B異 構物，1.0立方公分二氯甲烷及0.030立方公分D-脯胺醇開始 。粗產物於碎膠管柱（粒子大小0.06-0.200毫米，直徑8毫米 ，高度5公分）上層析，以50立方公分二氯甲燒，然後以二 氣甲烷與甲醇混合物（95/5體積比）溶離，在使用此溶離劑 混合物後立即收集3立方公分溶離份。將溶離份2至9合併 ，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得0.029克l-{{(R*)-(4-氯苯基）{4-(2R)-(羥甲基）-四氫吡咯-1-基甲基]苯基}甲基 [(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶，形式B異構物， 呈乳黃色泡沫物形式卩H NMR光譜（300 MHz，CDC13，d (ppm)): 1.50 至 2.00 (mt，4H)，2.24 (mt，1H)，2.71 (mt，1H)，2.81 (s，3H)，2·93 (mt，1H)， 3.28(d，J=13.5Hz，1H)，3.44 (分裂t，J=10.5 與 2·5Ηζ，1H)，3.66 (dd，J=10.5 與 3.5¾ 1H)，3.85 (mt，2H)，3·92 (d，J=13.5Hz，1H)，4.33 (mt，2H)，4.50 (s，1H), 6.84 (tt，J=9 與 2·5Ηζ，1H)，6.98 (mt，2H)，7.15 至 7.40 (mt5 8H)]。 實例114 此操作係按實例110中所述進行，但藉由將反應混合物於 2(TC下攪拌48小時，以0·05克l-{(R*)_[4-(氣曱基）苯基](4-氯苯 基）甲基}-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基）]吖丁啶，形式 _^ -185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -— a n n ·ϋ n ϋ ϋ n 一-ον I a··· I ημ 雪· 53〇〇46 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（183) B異構物，1·〇立方公分二氣甲烷及〇 030立方公分嗎福啉開 始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小0.06-0.200毫米，直徑8毫 米，高度5公分）上層析，以50立方公分二氯甲烷，然後以 二氯甲烷與甲醇混合物（95/5體積比）溶離，在使用此溶離 劑混合物後立即收集3立方公分溶離份。將溶離份2至9合 併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得0.047克1-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(嗎福啉-1-基甲基）-苯基]甲基卜3_[(3,5-二氟苯基）（ 甲磺醯基）亞甲基]外丁啶，形式B異構物，呈白色泡沫物形 式卩 H NMR 光譜（300 MHz，CDC13，β (ppm)) : 2.40 (mt，4H)，2.81 (s，3H)， 3.43 (s，2H)，3.69 (mt，4H)，3.84 (mt，2H)，4.34 (mt，2H)，4·50 (s，1Η)，6.84 (tt， J=8.5 與 2.5Hz，1H)，6.99 (mt，2H)，7·20 至 7.40 (mt，8H)]。 實例115 此操作係按實例110中所述進行，但藉由將反應混合物於 2〇°C下攪拌48小時，以0.05克l-{(R*)-[4_(氣曱基）苯基](4_氯苯 基）甲基}-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基）]τί丫丁淀，形式 Β異構物，1.0立方公分二氯甲烷及〇·〇3〇立方公分硫基嗎福 4開始。粗產物於秒膠管柱（粒子大小0.06-0.200毫米，直徑 8毫米，高度5公分）上層析，以50立方公分二氯甲虎，然 後以二氣甲烷與甲醇混合物（95/5體積比）溶離，在使用此 溶離劑混合物後立即收集3立方公分溶離份。將溶離份2至 9合併，然後在減塵（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得〇 047克1-{(R*)-(4-(氯苯基）[4-(硫基嗎福4 -4_基甲基）·苯基]甲基卜3-[(3,5_ 二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基ΚΓ 丁啶，形式B異構物，呈白 色泡沫物形式 pHNMR 光譜（300MHz，CDC13, d (ppm)) : 2.60 至 -186· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) !· 裝 訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 _ B7 五、發明說明（184) 2.75 (mt，8H)，2·81 (s，3H)，3.44 (s，2H)，3_85 (mt，4H)，4.34 (mt，2H)，4.50 (s， 1H)，6.84 (tt，J=8.5 與 2.5Hz, 1H)，6.98 (mt，2H)，7.15 至 7.40 (mt，8H)]。 實例116 此操作係按實例n〇中所述進行，但藉由將反應混合物於 2〇°c下攪摔48小時，以〇 2〇〇克h(r，卜(氯甲基）苯基]士氯苯 基）甲基}-3-[(3,5_二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基）]吖丁啶，形式 B異構物，5.0立方公分二氯甲烷及〇 120立方公分六氫吡畊一 2-酮開始。粗產物於矽膠管柱（粒子大小〇 〇6_〇 2⑻毫米，直 徑1.0公分，高度1〇公分）上層析，以5〇立方公分二氯曱烷 ，然後以二氯甲烷與曱醇混合物（95/5體積比）溶離，在使 用此溶離劑混合物後立即收集5立方公分溶離份。將溶離 份3至13合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得 0.090克l-{(R*)-(4-(氣苯基）[4-(六氫吡畊-2-酮-4-基曱基）苯基]曱 基}-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基p丫丁啶，形式b異構 物，呈白色粉末形式。 實例117 此操作係按實例110中所述進行，以0.200克1-{⑻-[4-(氯甲 基）苯基](4-氯苯基）甲基}-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基）] 吖丁啶，形式B異構物，5.0立方公分二氯甲烷及0.120克 3,3- 一甲基7T氮p比淀開始。粗產物於石夕膠管柱（粒子大小 0.06-0.200毫米，直徑1·〇公分，高度1〇公分）上層析，以5〇立 方公分二氣甲烷，然後以二氣甲烷與甲醇混合物（95/5體積 比）溶離，在使用此溶離劑混合物後立即收集5立方公分溶 離份。將溶離份4至11合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至 .—----------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線烏
-187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 53〇〇46 A7
五、發明說明（185) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乾燥。獲得0.120克氧苯基）[4_(3,3-二甲基六氫吡啶基 甲基）苯基]甲基卜3_[(3,5_二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基p丫丁啶 ’形式β異構物，呈白色粉末形式。 實例118 此操作係按實例110中所述進行，藉由在20。〇下攪拌72小 時’以0.200克l-{(R*)-[4-(氯甲基）苯基](4-氯苯基）甲基卜3耶，5一 二氟苯基）-(甲磺醯基）亞甲基）]吖丁啶，形式B異構物，5 〇 乂方公分二氯甲垸及0.080克咪唑開始。將反應混合物於矽 膠管柱（粒子大小0.106-0.200毫米，直徑1〇公分，高度1〇公 分）上直接層析，以100立方公分二氯甲烷溶離，未分級分 離，然後以二氣甲烷與甲醇混合物（98/2，然後是96/4體積 比）溶離，收集5立方公分溶離份。將溶離份5至12合併，. 然後在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得ο·%克-氣 苯基）[4-(咪吐小基甲基）苯基]甲基丨各[(3,5•二氟苯基）(甲磺醯 基）亞甲基]}-吖丁啶，形式B異構物，呈白色粉末形式。 [a]2()D=-6.70(c = a5%，二氯甲烷）。 實例119 將2.47克第三-丁醇鉀，添加至612克μ[雙（4-氯苯基）_曱基] 口丫丁淀-3-酮與5.15克5-(甲磺醯基甲基）違吩-2-羧酸甲酯，在 200立方公分四氫呋喃中之懸浮液内，於氬大氣下，冷卻 至-70°C。將混合物在溫度接近_70。〇下攪拌！小時30分鐘， 然後添加1.7立方公分氯化甲烷磺醯在8立方公分乙醚中之 溶液内。在溫度接近-70°C下攪拌1小時後，使混合物回復 至室溫，然後添加80立方公分蒸餾水。將混合物於迴轉式 -188- ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- J^T麵 1 I II I I - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530046
五、發明說明（186) 蒸發器‘中濃縮至其最初體積之三分之一，然後以冗0立方 公分二氯甲燒萃取。有機相以三次8〇立方公分蒸餘水洗滌 ’以硫酸鎂乾燥及在減壓（2·7 kpa)下濃縮至乾燥。所得之殘 留物於矽膠管柱（粒子大小〇.〇2_〇 〇4毫米，直徑7·5公分，高 度35公分）上層析，在〇·5巴氮壓力，以環己烷與醋酸乙酯 混合物（70/30體積比）溶離，並收集4〇立方公分溶離份。將 溶離份19至29合併，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲 得1·6克Η雙（4-氯苯基）曱基]各[(甲磺醯基）(1甲氧羰基噻吩 基）亞甲基]吖丁啶，呈乳黃色泡沫物形式[IjjNmr光譜 (400 MHz，CDC13，β (ppm)) ·· 2.91 (s，3H)，3.88 (s，2H)，4.08 (mt，2H)，4.37 (mt，2H)，4·53 (s，1H)，7.25 至 7.45 (mt，9H)，7.71 (d，J=3.5Hz，1H)]。 溶離份34至48合併，然後在減壓（2·7 kPa)下濃縮至乾燥p 獲得2.6克（RS)-l-[雙（4-氣苯基）甲基]-3-經基-3-[(甲磺醯基）(2-甲 氧羰基嘧吩-5-基）甲基p丫丁啶，呈乳色粉末形式[iHNMR光 譜（400 MHz，（CD3)2SO-d6, d (ppm)) : 2.87 (s，3H)，2.89 (d，J=8Hz，1H)， 2.96 (d，J=8Hz，1H)，3·21 (d，J=8Hz，1H)，3.76 (d，J=8Hz，1H)，3.82 (s，3H)， 4.55 (s，1H)，4.86 (s，1H)，6.86 (s，1H)，7.35 至 7.45 (mt，9H)，7·73 (d，J=4Hz， m)]。 5-(甲磺醯基甲基）嘍吩-2-羧酸曱酯，可以下述方式製成： 將6.94克甲烷亞磺酸鈉，於室溫下添加至16克5-溴基甲基 噻吩-2-羧酸甲酯在150立方公分四氫呋喃中之溶液内。將 此懸浮液於回流下擴:掉2小時30分鐘，然後在添加50立方 公分乙醇後，於回流下再一次攪拌3小時。將混合物在減 壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥，並在所得之殘留物中補充150立 - — j . 々一 Φ -189- ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂-丨 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 r li—濟部智慧財產局脣工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（187) 方公分蒸館水，然後以兩次300立方公分醋酸乙自旨萃取。 有機相以100立方公分蒸餾水，及兩次50立方公分飽和氯 化鈉水溶液連續洗滌，然後以硫酸鎂乾燥及在減壓（2.7 kPa) 下濃縮至乾燥。因此獲得14克5-(甲磺醯基曱基）嘧吩-2-羧酸 甲酯，呈在約133°C下熔解之黃色固體形式pHNMR光譜 (400 MHz，（CD3)2SO-d6,在 373K 之溫度下，β (ppm)) : 3.05 (s，3H)， 4.22 (mt，2Η)，4·4〇 (mt，2H)，4·98 (寬廣 s，1Η)，7·3〇 (d，J=3.5Hz，1HX 7·；39 (d，J=8Hz，4H)，7.50 (d，J=8Hz，4H)，7.66 (d5 J=3.5Hz，1H)]。 5-溴基甲基p塞吩-2_羧酸甲醋，可根據Curtin M丄·，Davidsen S.K.， Heyman H.R.，Garland R.B·，Sheppard G.S·，J. Med Chem·，1998, 41 (1)，74-95製成。 實例120 將47微升N，N’-二異丙基碳化二亞胺、3.66毫克4-二甲胺基 吡啶及60微升異丁基胺，在室溫下添加至163.5毫克1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(甲磺醯基）(2-羥羰基噻吩-5-基）亞甲基>丫丁 淀鹽酸鹽在3立方公分二氣甲貌中之溶液。將混合物在室 溫下攪拌18小時，然後於矽膠管柱（粒子大小0.04-0.06毫米） 層析，以二氯甲烷與醋酸乙酯混合物（90/10體積比）溶離。 因此獲得60毫克1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[2-異丁基胺基羰基嘍 吩-5-基）(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶，呈無色漆形式[1HNMR 光譜（400 MHz，CDC13，J (ppm)) : 0.97 (d，J=7Hz，6H)，1.88 (mt，1H)，2.90 (s，3H)，3.25 (t，J=7Hz，2H)，4.08 (mt，2H)，4.36 (mt，2H)，4.52 (s，1H)，4.56 ( 寬廣 t，J=7Hz，1H)，7.20 至 7.40 (mt, 10H)]。 1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(甲確醯基）(2-¾凝基p塞吩-5-基）亞甲 -190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂---------· 530046 A7 __ B7 五、發明說明（188) 基Μ 丁啶鹽酸鹽可以下述方式製成：將250立方公分濃鹽 酸，在室溫下添加至14克1-[雙（4-氯苯基）甲基]各[(甲磺醯基 )(2•甲氧談基ρ塞吩_5·基）亞甲基]π丫丁淀在250立方公分醋酸中 之溶液内。將混合物在50°C之溫度下攪拌38小時，然後在 減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。於殘留物中補充250立方公分 甲苯，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥，共三次。殘留物在 400立方公分乙醚中研製後，獲得1屯2克1-[雙（4_氯苯基）甲基] -3-[(甲績醯基）(2-¾羰基遠吩-5-基）亞甲基]吖丁啶鹽酸鹽，呈 米黃色粉末形式。 實例121 將0.37克第三-丁醇鉀添加至〇·92克1-[雙（4-氯苯基）甲基丫 丁啶-3-酮與0.75克[(3_甲氧羰基-苯基）甲基]甲基颯在30立方 公分四氫呋喃中之溶液内，於氬大氣下冷卻至_7(TC，並將 混合物在-70 C下撗:拌2小時。然後，添加10立方公分〇 in 鹽酸溶液，並使混合物回復至室溫。在添加50立方公分醋 酸乙酯後，於沉降析出後分離反應混合物，以硫酸鎂乾燥 ，過濾，然後在減壓下（2.7 pKa)下濃縮至乾燥。殘留物於矽 膠管柱（粒子大小0.20-0.06毫米，直徑3公分，高度50公分） 上層析，於0.8巴氮壓力下，以環己烷與醋酸乙酯混合物 (70/30體積比）溶離，並收集12〇立方公分溶離份。將溶離份 11至18合併，然後在減壓（2·7 kpA)下濃縮至乾燥。殘留物自 10立方公分異丙基醚與30立方公分戊烷結晶。因此獲得 0.30克Η雙（4_氯苯基）甲基]_3·[(3_甲氧羰基苯基）(甲磺醯基）甲 基-(RS)]吖丁啶-3-醇，呈白色固體形式[1HNMR光譜（400 MHz, -191 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 1111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（189) CDCI3 , ί (ppm)) ： 2.73 (s，3H)，3·05 (AB，J=9Hz, 2H)，3.27 (d，J=9Hz，lH)， 3.63 (s，1H)，3.79 (d，J=9Hz，1H)，3_95 (s，3H)，4.32 (s，1H)，4.59 (s，1H)，7.15 至7.35(11«，811)，7.51化>8112，111)，7.94(寬廣（1，>8112，111)，8.10(寬 廣 d, J=8Hz，1H)，8.32 (寬廣 s, 1H))]。 實例122 根據實例1之程序進行此操作，以0.66克曱基（p比淀_4-基甲 基）颯與1.18克1-[雙（4-氯苯基）甲基;丫丁啶-3-酮開始，於矽膠 管柱（粒子大小0.20-0.06毫米，直徑3公分，高度50公分）純 化，在0.5巴氮壓力下，以環己烷與醋酸乙酯混合物（70/30 體積比）作爲溶離劑，並收集120立方公分溶離份後，獲得 0.20克白色固體。使固體溶於20立方公分二異丙基醚中。 在過濾，排乾及乾燥後，獲得0.16克1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(甲磺醯基）(吡啶_4_基）甲基-(RS)]4丫丁啶各醇pHNMR光譜 (400MHz，CDCl3，（y (ppm)) : 2.76 (s，3H)，3.03 (AB，J=9Hz,2H)，3.27 (d， J=9Hz，1H)，3.53 (s，1H)，3.83 (d，J=9Hz，1Η)，4·32 (s，1H)，4.51 (s，1Η)，7·20 至 7·30 (mt，8H)，7.63 (d，J=6Hz，2H)，8.68 (d，J=6Hz，2H)]。 甲基比淀基甲基）颯，可根據參考資料JP43002711製成。 實例123 根據實例1之程序進行此操作，以0.47克甲基〇比啶-3-基甲 基）戚與0.83克1-[雙（4-氯苯基）甲基]tr丫丁啶各酮開始，於矽膠 管柱（粒子大小0.20-0.06毫米，直徑3公分，高度50公分）純 化，在0.5巴氮壓力下，以環己烷與醋酸乙酯混合物（7〇/3〇 體積比）作爲溶離劑，並收集120立方公分溶離份後，獲得 0.50克白色固體。使固體溶於30立方公分二異丙基醚中。 ____-192-_ 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱) ~~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（190) 在過濾，排乾及乾燥後，獲得0.40克1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-[(甲磺醯基）(吡啶-3-基）甲基-(RS)]_吖丁啶-3-醇fHNMR光譜 (300 MHz，CDC13，β (ppm)) : 2.77 (s，3H)，3·03 (AB，J=9Hz，2H)，3.28 (d，J二 9Hz，1Η), 3.66 (s，1Η)，3·83 (d，J=9Hz，1Η)，4.33 (s，1Η)，4.55 (s，m)5 7.20 至 7.30 (mt，8H)，7.37 (dd，J=8 與 5Hz，1H)，8.16 (dt，J=8 與 2Hz，1H)，8.68 (dd，J=5 與 1·5Ηζ，1H)，8.83 (d，J=2Hz，1H)]。 甲基〇比啶各基甲基）颯可根據參考資料JP43002711製成。: 實例124 將0.0388立方公分N-(3-胺基丙基）嗎福4，在相同溫度下， 添加至15〇毫克於TFP樹脂（165 "M)上活化之3-({1-[雙（4-氯苯 基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）苯甲酸在3立方公 分二氯甲烷中，在溫度接近20°C下預先攪拌90分鐘之懸浮 液内。將此懸浮液在溫度接近20°C下攪拌22小時，然後於 燒結玻璃上過滤。將固體殘留物以兩次1·5立方公分二氯甲 烷再洗滌。將濾液合併及‘減壓（2.7 kPa)及溫度接近40°C下 濃縮至乾燥。因此獲得60毫克3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖 丁啶-3-基}甲燒續醯基曱基）-Ν_(3·嗎福琳冬基丙基）苯甲醯胺 ，呈淡黃色泡沫物形式。 3_({1_[雙（4-鼠本基）甲基]亞叶丁淀_3_基）曱燒橫酿基甲基）_ν_ (3-嗎福4 -4-基丙基）苯甲醯胺，亦可以下述方式製備：將 0.083互方公分Ν-(3-胺基丙基）-嗎福琳、no毫克1_(3-二甲胺基 丙基）-3-乙基碳化二亞胺及5毫克4_二甲胺基吡啶，連續添 加至300毫克3_({1_[雙（4·氯苯基）甲基]亞吖丁啶各基}甲烷橫酿 基甲基）苯甲酸在10立方公分無水二氣甲烷（於氯化鈣上）與 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· ·ϋ ϋ an n ϋ n ϋ 一 δν I ·ϋ n ϋ ·ϋ ϋ ·ϋ ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 - B7 五、發明說明（191) 5 iL方公分二甲基甲醯胺中之溶液内，在惰性氮大氣下， 於溫度接近20°C下進行。將所獲得之溶液在溫度接近2〇°c 下攪拌約22小時’然後在減壓（0.27 kPa)及溫度接近40°C下濃 ‘至乾燥。使固體殘留物溶於25立方公分二氯甲燒中，並 以兩次20立方公分飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。在沉降析出 後分離之，然後將有機相以硫酸鎂乾燥，過濾，及在減壓 (2.7 kPa)及溫度接近40°C下濃縮至乾燥。因此獲得400毫克黃 色油，將此油於氮壓力（0.8巴）下藉層析純化，在包含於2.2 公分直徑管柱中之60立方公分矽膠（0.040-0.063毫米）上，以 甲醇/二氯甲烷混合物（2-98體積比）溶離。將僅含有所要 產物之溶離份合併，並於減壓（0.27kPa)及40°C下濃縮至乾燥 ，歷經2小時。因此獲得130毫克3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]-亞 吖丁啶-3-基）甲烷磺醯基甲基）_Ν-(3·嗎福啉-4·基丙基）苯甲醯 胺，呈白色結晶性粉末形式fHNMR光譜（300 MHz，（CDg^SO-dS， d (ppm)) : 1.68 (mt，2H)，2.25 至 2.40 (mt，6H)，2.97 (s5 3H)，3.20 至 3.35 (mt5 2H)，3.57 (t，J=4.5Hz，4H)，3.81 (mt，2H)，4.22 (mt，2H)，4.79 (s，1H)， 7.36 (d, J=8.5Hz，4H)，7.46 (d，J=8.5Hz, 4H)，7.50 至 7.60 (mt, 2H)，7.83 (寬 廣 s，1H)，7·86 (寬廣 d，J=8Hz，1H)，8·53 (t，J=5.5Hz，1H)]。 實例125 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以150毫克在 TFP樹脂（165 //M)上活化之3-({1-[雙氯苯基）甲基]_亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）苯甲酸及0.033立方公分N，N-二甲基-1，3-丙燒二胺開始。因此獲得52毫克3-({1-[雙（4-氯苯基）-曱基] 亞17丫丁淀-3-基}甲燒績醯基甲基）-Ν·(3-二甲胺基丙基）苯甲酸 -194-______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（192) 胺，呈白色粉末形式pHNMR光譜（400MHz，（CD3)2SO-d6, β (ppm)) : 1.65 (mt，2Η)，2.18 (s，6Η)，2.20 至 2·35 (mt，2Η)，2·98 (s，3Η)，3.25 至 3·45 (mt，2H)，3.82 (mt，2H)，4·23 (mt，2H)，4.80 (s，1H)，7.36 (d, J=8.5Hz， 4H)，7.46 (d，J=8_5Hz，4H)，7.50 至 7·60 (mt，2H)，7.83 (寬廣 s，1H)，7.86 ( 寬廣 d，J=8Hz，1H)，8.57 (t，J=5.5Hz，1H)]。 實例126 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以150毫克在 TFP樹脂（165 "M)上活化之3-({1-[雙（4_氯苯基）甲基]亞吖丁啶一 3-基}甲烷磺醯基甲基）苯甲酸與0.0333立方公分1-(胺基乙基） 四氫吡咯開始。因此獲得39毫克3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞 吖丁啶-3-基卜甲烷續醯基甲基）_N-(2-四氫吡咯-1-基乙基）苯甲 醯胺，呈淡黃色粉末形式[iHNMR光譜（300MHz，（CD3)2SO-d6 並添加數滴 CD3 COOD-d4, d (ppm)) : 1.80 至 2.00 (mt，4H)，2.97 (s，3H)， 3.20 (mt，6H)，3.57 (t，J=6.5Hz，2H)，3.80 (mt，2H)，4·23 (mt，2H)，4·77 (s，1H)， 7.35 (d, J=8.5Hz，4H)，7.45 (d，J=8.5Hz，4H)，7.50 至 7.65 (mt，2H)，7.87 (寬 廣 s，1H)，7.90 (寬廣 d，J=7.5Hz，1H)]。 實例127 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以i5〇毫克在 TFP樹脂（105 上活化之3-({H雙（4_氯苯基）曱基]_亞吖丁啶_ 3-基}甲烷磺醯基甲基）苯甲酸與0.0333立方公分1-(二甲胺基 2-丙胺開始。因此獲得49毫克3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁 淀-3-基）甲規-續g盛基甲基）_N-(2_二甲胺基_ι·甲基乙基）苯甲酿 胺，呈白色粉末形式[iHNMR光譜（4〇〇MHz，（CD3)2SO-d6, d (ppm)) : 1.13 (d，J=6.5Hz，3H)，2.10 至 2.25 (mt，1H)，2.15 (s，6H)，2·38 (dd， -195- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝------ 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 — B7 五、發明說明（193) J二 13 與 8Hz，1H)，2.98 (s，3H)，3.80 (mt，2H)，4，14 (mt，1H)，4·23 (mt，2H)， 4·79 (s，1H)，7J6 (d，J=8Hz，4H)，7·45 至 7·6〇 (mt，2H)，7.46 (d，J=8Hz，4H)， 7.83 (寬廣 s，1H)，7.87 (寬廣 d，J=8Hz, 1H)，8.16 (寬廣 d, J=8Hz，1H)]。 實例128 此操作係在實例124中所述之條件下·進行，以i50毫克在 TFP樹脂（I65 上活化之3-({1-[雙（4·氯苯基）甲基]亞吖丁啶一 3-基}甲fe續酿基甲基）苯甲酸與0.026立方公分六氫p比淀開始 。因此獲得56毫克3-({1-[雙（4·氯苯基）甲基]亞吖丁啶各基}甲 燒續醯基甲基）-N-六氫吡淀-1_基苯甲醯胺，呈白色粉末形式 I：1 H NMR 光譜（400 MHz，（CD3 )2 SO-d6, d (ppm)) : L45 至 1.70 (mt，6H)， 2·9〇 至 3·〇5 (mt，邱，2·98 (s，3H)，3·19 (未解析之複雜峰，1Η)，3.57 ( 未解析之複雜峰，1H)，3·85 (mt，；2H)，4.23 (mt，2H)，4·8〇 (s，1H)，7·3〇 至 7·55 (mt5 12Η)]。 實例129 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以15〇毫克在 TFP樹脂（ία "M)上活化之3-({1-[雙（φ·氯苯基）曱基]_亞吖丁啶-3-基}甲fe續S&基甲基）苯甲酸與0.0265立方公分異丁基胺開 始。因此獲得46毫克3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]亞吖丁啶各基} 甲烷磺醯基甲基）異丁基苯甲醯胺，呈白色粉末形式 1.85 (mt，1Η)，2.98 (s，3Η)，3.09 (t，J=6.5Hz，2Η)，3.82 (mt，2Η)，4·23 (mt，2Η), 4.79 (s，1H)，7.36 (d，J=8.5Hz，4H), 7.46 (d，J=8.5Hz，4H)，7.50 至 7.60 (mt， 2H)，7.84 (寬廣 s，1H)，7.88 (寬廣 d，J=8Hz，1H)，8.51 (t，J=6Hz，1H)]。 實例130 • 196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（194) 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以150毫克在 TFP樹脂（165 上活化之3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]_亞吖丁啶一 3-基}甲烷磺醯基甲基）苯甲酸與0.0316立方公分N-(3_胺基丙 基）咪唑開始。因此獲得54毫克3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖 丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基>N-(3_咪唑-1-基丙基）苯甲醯胺， 呈黃色泡沫物形式 fHNMR 光譜（4001^，（003)280-(16，（^(?1)111)): 1.97 (mt, 2H)，2.98 (s, 3H)，3.25 (mt，2H)，3.81 (mt，2H)，4·02 (t，J=7Hz，2H)， 4.23 (mt，2H)，4.79 (s，1Η)，6.85 至 6.95 (mt5 2H)，7.36 (d，J=8.5Hz，4H)，7·46 (d，J=8.5Hz，4H), 7·50 至 7.60 (mt，2H)，7.84 (寬廣 s，1H)，7.88 (寬廣 d， 8Hz，1H)，8.56 (t, J=5.5Hz，1H)]。 實例131 此操作係在、實例124中所述之條件下進行，以i5〇毫克在 TFP樹脂（165 "Μ)上活化之3-({1-[雙（4-氯苯基）曱基]-亞吖丁啶-3-基}甲虎確酿基甲基）苯甲酸與0.030立方公分N，N-(二甲基） 乙二胺開始。因此獲得53毫克3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖 丁淀-3-基}甲坑-續醯基甲基）-N-(2-二甲胺基乙基）苯甲醯胺， 呈土黃色泡沫物形式I；1 H NMR光譜（400 MHz, (CD3 )2 SO-d6, d (ppm)) : 2.18 (2s，6H)，2·35 至 2.45 (mt，2H)，2.98 (s，3H)，3.25 至 3·50 (mt， 2Η)，3·81 (mt，2Η)，4.23 (mt，2Η)，4.79 (s，1Η)，7·36 (d，J=8Hz，4Η)，7.46 (d， J=8Hz，4H)，7.45 至 7.60 (mt，2H)，7.83 (寬廣 s，1H)，7.86 (寬廣 d，J=8Hz， 1H)，8.43 (t，J=6.5Hz，1H)]。 實例132 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以15〇毫克在 TFP樹脂（105 #Μ)上活化之3_({1_[雙（4·氯苯基）甲基 >亞吖丁啶_ -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 屬丨裝 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（195) 3-基}曱燒績醯基甲基）苯甲酸與0.0141立方公分曱基肼開始 。因此獲得42毫克3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶_3-基}甲 烷磺醯基甲基）苯甲酸Ν’甲基醯胼，呈淡黃色泡朱物形式 t1 H NMR 光譜（400 MHz，（CD3 )2 SO-d6, d (ppm)) : 2·96 (s，3Η)，3.18 ( 寬廣 s，3H)，3·83 (mt，m)，4·22 (mt，2H)，ISO (寬廣 s，纽)，7 35 至 7 65 (mt，12H)]。 實例133 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以i5〇毫克在 TFP樹脂（165 "M)上活化之3-({1-[雙（4_氯苯基）甲基]_亞吖丁淀_ 3-基}甲烷磺醯基甲基）苯甲酸與0.0345立方公分N_(2_胺基乙 基）嗎福淋開始。因此獲得62毫克3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞 吖丁淀-3-基}甲貌橫酸基甲基）-N-(2-嗎福淋-4-基乙基）苯甲酿 胺，呈土黃色泡沫物形式[iHNMR光譜（4〇〇 mhz，（CD3)2SO-d6, β (ppm)) : 2·30 至 2·45 (mt，4H)，2.46 (t，J=7.5Hz，2H)，2.98 (s, 3H)，3.38 (mt， 2H)，3.50 至 3.65 (mt，4H)，3.82 (mt，2H)，4.24 (mt，2H)，4.79 (s，1H)，7.36 (d， J=8.5Hz，4H)，7.46 (d，J=8.5Hz，4H)，7.50 至 7.60 (mt，2H)，7·83 (寬廣 s，m)， 7.85 (dd，J=8 與 2Hz，1H)，8_45 (t，J=6.5Hz，1H)]。 實例134 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以150毫克在 TFP樹脂（165 上活化之3-({1-[雙（4_氯苯基）甲基]_亞吖丁啶_ 3-基}甲烷磺醯基曱基）苯甲酸與0.0396立方公分2_(胺基甲基）_ N-乙基四氫p比咯開始。因此獲得58毫克3-({1_[雙（4-氯苯基）甲 基]亞f 丁淀-3-基}甲坑績S&基甲基）-Ν-(1-乙基四氫p比洛基 甲基）苯甲醯胺，呈土黃色泡沫物形式。 -198- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ·1> ϋ ϋ n ·ϋ ϋ n i ·1_— n ϋ n ϋ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 _ B7 五、發明說明（彳96) Μ{1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞4 丁淀-3-基}甲烷磺醯基甲基>N_ (1-乙基四氫说洛-2-基甲基）苯甲醯胺，亦可在實例126中所 述之條件下，以700毫克在TFP樹脂（770微米）上活化之'(ο] 雙（4_氯苯基）甲基]-亞0丫丁淀-3-基}甲燒橫g盛基甲基）苯甲酸、 0.324立方公分三乙胺及0.25立方公分2-(胺基甲基）-N_乙基四 氫p比略開始製成。因此獲得370毫克固體，將此固體於氮 壓力（〇·7巴）下，在包含於2.5公分直徑管柱中之1〇〇立方公 分矽膠（0.040-0.063毫米）上，藉層析純化，以甲醇-二氯甲燒 混合物（15-85體積比）溶離。將僅含有所要產物之溶離份合 併，並在減壓（0.27 kPa)及40°C下濃縮至乾燥，歷經2小時。 因此獲得160毫克3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶各基}-甲 院橫Si基甲基）·Ν-(1-乙基四氫叶b哈-2-基甲基）苯甲龜胺，呈 淡黃色粉末形式 pHNMR 光譜（400 MHz，（CD3)2SO-d6, d (ppmX): 1.04 (t，J=7Hz，3H)，1.50 至 1.70 (mt，3H)，1.78 (mt，1Η)，2.14 (mt，1H)，2.28 (mt，1H)，2.59 (mt，1H)，2.83 (mt，1H)，2.98 (s，3H)，3.00 至 3.15 (mt，2H)， 3.30 至 3·45 (mt，1H)，3.82 (mt，2H)，4.23 (mt，2H)，4.79 (s5 m)5 7.36 (d，J= 8.5Hz, 4H)，7.46 (d，J=8.5Hz，4H)，7.50 至 7.60 (mt，2H)，7.86 (寬廣 s，m)， 7.85 (寬廣 d，J=8Hz，1H)，8.41 (t，J=6Hz，1H)]。 實例135 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以110毫克在 TFP樹脂（121 " M)上活化之3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]•亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）苯甲酸與0.023立方公分新戊基胺開始 。因此獲得69毫克3-(81-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲 烷磺醯基甲基）-N-(2,2-二甲基丙基）苯甲醯胺，呈淡黃色粉末 -199- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇46 A7 B7 i、發明說明（197) 形式[i H NMR 光譜(400 MHz, (CD3 )2 S0-d6, d (ppm)) : 0.90 (s，9H)，2.98 (s，3H)，3.11 (d，J=6.5Hz，2H)，3.82 (mt，2H)，4.23 (mt，2H)，4.79 (s，1HX 7.36 (d，J=8Hz，4H), 7.46 (d，J=8Hz，4H)，7.45 至 7.60 (mt，2H)，7.83 (寬廣 s，1H)， 7.86 (寬廣 d，J=8Hz，1H)，8.37 (t，J=6.5Hz，1H)]。 實例136 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以110毫克在 TFP樹脂（121 aM)上活化之3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶_ 3-基}甲烷磺醯基甲基）苯甲酸與0.025立方公分胺基甲基環己 烷開始。因此獲得44毫克3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶· 3-基}甲烷磺醯基甲基）-N-環己基甲基苯甲醯胺，呈淡黃色 粉末形式，其特徵爲下述pHNMR光譜（4〇0 MHz，（CD3)2SO-d6, d (ppm)) : 0.92 (mt，2H)，1.17 (mt，4H), 1.45 至 1.80 (mt5 5H)，2.97 (s，3H), 3.10 (d, J=6Hz, 2H), 3.80 (mt, 2H)? 4.23 (mt? 2H), 4.79 (s? 1H)? 7.36 (d? J=8Hz? 4H)，7·46 (d，J=8Hz，4H)，7.45 至 7·6〇 (mt，2H)，7·83 (寬廣 s，1H)，7.86 (寬 廣 d，J=8Hz，1H)，8.47 (t，J=6Hz，1Ή)]。 實例137 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以110毫克在 TFP樹脂（m "M)上活化之3-({1-[雙（4_氯苯基）甲基]-亞吖丁啶一 3-基}甲烷磺醯基甲基）苯甲酸、0.026立方公分三乙胺及21毫 克胺基甲基環丙烷鹽酸鹽開始。因此獲得68毫克3-({1_[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基卜甲烷磺醯基甲基）-N-環丙基甲 基苯甲醯胺，呈黃色泡沫物形式pH NMR光譜（400 MHz, (CD3 )2 SO-d6, d (ppm)) ： 0.24 (mt, 2H), 0.44 (mt? 2H), 1.03 (mt, 1H)? 2.98 (s，3H)，3.15 (t，J=6Hz，2H)，3.82 (mt，2H)，4.23 (mt，2H)，4.79 (S，1H)，7.36 (d， -200- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 11111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（198) J=8.5Hz, 4H)，7.46 (d，J=8.5Hz, 4H), 7.50 至 7·60 (mt，2H)，7·86 (寬廣 s，1H)， 7別（寬廣 d，J=8Hz，1Η), 8.64 (t，J=6Hz，1Η)]。 實例138 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以110毫克在 TFP樹脂（121 "M)上活化之3-({1-[雙（4_氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）苯甲酸與0.023立方公分2-甲基丁胺開 始。因此獲得49毫克3-({1-[雙（4_氯苯基）-甲基]亞吖丁啶各基} 甲烷磺醯基甲基）-N-(2-甲基丁基）苯甲醯胺[iHNMR光譜 (400 MHz，（CD3)2SO-d6, d (ppm)) : 0.80 至 0·95 (mt，6H)，1.05 至 120 (mt， 1Η)，1.41 (mt，1H)，1.64 (mt，1Η)，2.98 (s，3H)，3.06 (mt，1Η)，3·19 (mt，1Η)， 3.81 (mt，2H)，4.23 (mt，2H)，4.79 (s，1H)，7.36 (d，J=8Hz，4H)，7.46 (d，J=8Hz， 4H), 7.35 至 7.60 (mt，2H)，7.84(寬廣 s，lH)，7.87(寬廣 d，J=8Hz，lH)， 8.49 (t，J=5.5Hz，1H)]。 實例139 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以110毫克在 TFP樹脂（121 "M)上活化之3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]-亞吖丁啶_ 3-基}甲烷磺醯基甲基）苯甲酸與0.028立方公分2-甲基苯乙胺 開始。因此獲得42毫克3-({1-[雙（4-氣苯基）-甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）-N-(2-苯基丙基）苯甲醯胺，呈黃色糊劑 形式[i H NMR 光譜（400 MHz，（CD3 )2 SO-d6, β (ppm)) : 1.24 (d, J=7Hz， 3H)，2.97 (s，3H)，3.07 (mt，1H)，3.20 至 3.50 (mt，2H)，3·80 (mt，2H)，4.23 (mt5 2H)，4.80 (s，1H)，7.10 至 7·40 (mt，5H)，7.38 (d，J=8Hz，4H)，7.47 (d5 J=8Hz, 4H)，7.50 至 7.60 (mt，2H)，7.77 (寬廣 s，1H)，7.79 (寬廣 d，J=8Hz，1H)， 8.55 (t，J=6Hz, 1H)]。 -201 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53〇〇46 A7 B7 五、發明說明（1") 實例140 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以11()毫克在 TFP樹脂（121 "M)上活化之3-({1_[雙（4_氯苯基）甲基]亞吖丁啶· 3-基}曱烷磺醯基甲基）苯甲酸與0.020立方公分四氫吱喃甲基 甲胺開始。因此獲得42毫克3_({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞吖丁 唉-3-基}甲燒績醯基甲基）-N-(四氫吱喃-2-基曱基）苯甲醯胺， 呈黃色糊劑形式卩 H NMR 光譜（400 MHz，（CD3 )2 SO-d6, d (ppm)): 1.58 (mt，1H)，1.75 至 2.00 (mt，3H)，2.98 (s，3H)，3·20 至 3.40 (mt，2H)，3.63 (mt，1Η)，3·77 (mt，1H)，3.82 (mt，2H)，3.98 (mt，1H)，4.23 (mt5 2H)，4.79 (s， 1H)，7.36 (d，J=8Hz，4H)，7.46 (d，J=8Hz，4H)，7.50 至 7.60 (mt，2H)，7.84 ( 寬廣 s，1H)，7.88 (寬廣 d，J=8Hz，1H)，8.60 (t，J=6Hz，1H)]。 實例141 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以110毫克在 TFP樹脂（m //M)上活化之3-({1_[雙（4_氣苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基曱基）苯甲酸與39毫克2,2-二苯基乙胺開始 。因此獲得39毫克3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲 烷磺醯基甲基）·Ν-(2,2-二苯基乙基）苯甲醯胺，呈黃色糊劑形 式 pHNMR 光譜（400 MHz，（CD3)2SO-d6, d (ppm)) : 2.95 (s，3Η)，3.77 (mt，2H)，3.90 (dd，J=8 與 6·5Ηζ，2H)，4.22 (mt，2H)，4.42 (t，J=8Hz，1H), 4·79 (s，1H)，7.10 至 7·4〇 (mt，10H)，7·38 (d，J=8.:5Hz，4H)，7·45 至 7·6〇 (mt，2H)， 7.48 (d，J=8.5Hz，4H)，7.70 (mt，2H), 8.56 (t, J=6.5Hz，1H)]。 實例142 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以110毫克在 TFP樹脂（121 //M)上活化之3-({1_[雙（4-氯苯基）甲基]_亞吖丁啶- -202-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（200) 3-基}甲烷磺醯基曱基）苯甲酸與19毫克2-乙基丁胺開始。因 此獲得47毫克3-({1-[雙（4-氣表基）甲基]亞π丫丁淀-3-基}甲燒續 BS基甲基）-N-(2-乙基丁基）-苯甲醯胺，呈淡黃色粉末形式 卩 H NMR 光譜（400 MHz，（CD3 )2 S0-d6，d (ppm)) : 0.86 (t，J=7Hz, 6H)， 1.20 至 1.40 (mt，4H)，1·50 (mt，1H)，2.98 (s，3H)，3·19 (t，J=6Hz，2H)，3.82 (mt， 2H), 4·24 (mt, 2H)，4.79 (s，1H)，7.36 (d，J=8.5Hz，4H)，7.46 (d，J=8.5Hz，4H)， 7·45 至 7·60 (mt，2H)，7.83 (寬廣 s，1H)，7.86 (寬廣 d，J=8Hz，1H), 8.42 (t，J=6Hz，1H)]。 實例143 此操作係在實例124中所述之條件下進行，以lio毫克在 TFP樹脂（121 "M)上活化之3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]-亞吖丁啶· 3-基}甲烷磺醯基甲基）苯甲酸、0.026立方公分三乙胺及39毫 克4-胺基甲基環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽開始卩因此獲得47毫 克4-{[3·({1-[雙-(4_氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲 基）苯甲醯胺基]甲基}環己烷羧酸甲酯，呈淡黃色糊劑形式 pHNMR 光譜（400 MHz，（CD3)2SO-d6, Θ (ppm)) : 0.90 至 1.05 (mt，2Η)， 1.20至 1.40 (mt，2H)，1.52 (mt，1Η)，1.70 至 2.00 (mt，4H)，2.27 (mt，1H)，2.98 (s? 3H)? 3.12 (t, J=6.5Hz? 2H)5 3.60 (s? 3H)? 3.80 (mt5 2H)? 4.23 (mt? 2H)? 4.79 (s5 1H)，7.36 (d，J=8Hz，4H)，7.46 (d，J=8Hz，4H)，7.45 至 7·60 (mt，2H), 7.83 (寬廣 s, 1H)，7.87 (寬廣 d，J=8Hz, 1H)，8.50 (t, J=6Hz，1H)]。 在TFP樹脂上活化之3-({l-[雙（4-氯苯基）甲基]-亞ρ丫丁淀-3-基} 甲烷磺醯基甲基）苯甲酸，可在下述條件下製成：將1.18克 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]亞吖丁啶-3_基}甲烷-磺醯基甲基）苯 甲酸，在相同溫度下，添加至1·07克TFP樹脂（自由態酚官 -203- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____Β7 _ 五、發明說明（2〇υ 能基，1.1毫莫耳/克，換言之爲U7 _在15立方公分無 水一曱基甲酿胺中’於溫度接近2〇°c下預先攪拌1〇分鐘之 懸浮液内。在溫度接近20°C下攪拌1〇分鐘後，添加14毫克 4-二甲胺基吡啶，然後在相同溫度下攪拌1〇分鐘後，添加 〇·185立方公分1，3-二異丙基碳化二亞胺。在溫度接近2〇τ下 撥拌23小時後，將此懸浮液過濾，並將樹脂以45立方公分 二甲基甲醯胺、45立方公分四氫呋喃、45立方公分二氨甲 文元洗務’然後在具空下乾燥至恒重。因此獲得1.5克在Tjpp 树月曰上活化之3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]亞η丫丁淀各基}甲虎續 醯基甲基）苯甲酸，呈淡黃色樹脂形式。 TFP樹脂（結構如下）可以下述方式製成：
知492耄克一異丙基碳化二亞胺、819·3毫克2,3,5,6_四氟基_ 4_經苯甲酸及50毫克4-二甲胺基吡啶，連續添加至2克市購 可得胺基甲基聚苯乙晞樹脂（0·39毫莫耳/克；〇 78毫莫耳） 在15立方公分二甲基甲醯胺中，於溫度接近2〇χ：下預先擾 拌5分鐘之懸浮液内。在溫度接近2(rc下攪拌約2〇小時後 ’將此懸浮液過濾，並將樹脂以三次20立方公分二甲基甲 胺、二次20立方公分四氫咬喃及三次2〇立方公分二氯甲 ^元冲洗使所獲得之樹脂在減麼及溫度接近40°C下乾燥。 然後’將所獲得之樹脂在六氫吡啶/二甲基甲醯胺混合物 (10/90體積比）中之懸浮液内，於溫度接近20°C下攪掉約2〇 ____ _ 204 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐$ 1 —- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .. 參 530046 A7 B7 五、發明說明（2〇2) 小時。將此懸浮液過濾，並將樹脂以三次20立方公分二甲 基甲驗胺、三次20立方公分四氫呋喃及三次2〇立方公分二 氯甲燒沖洗。所獲得之樹脂在減壓及溫度接近4(rc下乾燥 ，並將其拿來使用。 實例144 將76晕克（2_{4_[3-({1-[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶！基}甲烷 續SS基甲基）苯基]六氫吡畊+基卜2-氧基乙基）_胺甲基酸第三 -丁醋在2.5立方公分甲酸中之溶液，在溫度接近45°c下攪 拌1小時。使反應媒質在減壓迚匀及溫度接近30。〇下濃縮 至乾燥，溶於10立方公分醋酸乙酯中，並以1〇立方公分飽 和碳酸氫鈉水溶液鹼化。在沉降析出後分離之後，將有機 相以10立方公分水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓 (1 kPa)及溫度接近40°C下濃縮至乾燥。因此獲得51毫克2_胺 基-1-{4_[3-({Η雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶_3_基}-甲烷磺醯基 甲基）苯基]六氫吡畊-l-基}乙酮，呈米黃色漆形式pHNMR光 1 晋（300 MHz，CDC13，d (ppm)) : 1.95至2.25 (寬廣未解析之複雜峰， 2H)，2.77,（s，3H)，3·10 至 3.30 (mt，4H)，3.50 至 3.60 (mt，2H)，3.56 (寬廣 8,211)，3.75至3.90(1111:，411)，4.34(1^，211)，4.50(8，111)，6.84(寬廣（1，> 8Hz，1H)，6.91 (dd，J=8 與 2Hz，1H)，7.01 (mt，1H)，7.20 至 7.40 (mt，9H)]。 實例145 將1.02克有擔體之EDCI (5毫米），44毫克N-Boc-甘胺酸， 然後是10立方公分二氯甲烷，在溫度接近20°C下，連續添 加至108.5毫克1-[3-({1-[雙-(4-氯苯基）-甲基]亞吖丁啶-3-基}甲 烷磺醯基甲基）-苯基]六氫吡畊中。在溫度接近20°C下攪拌 •205- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（203) 20小時後，將反應混合物於燒結玻璃上過濾。將樹脂以三 次5立方公分二氯甲烷沖洗。合併之濾液以20立方公分水 洗滌，以硫酸鎂乾燥，在燒結玻璃上過濾，及在減壓（1 kPa) 及溫度接近40°C下濃縮至乾燥。因此獲得143毫克（2-{4-[3-({l-[雙-(4·氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）苯基]六 氫吡畊+基卜2-氧基乙基）-胺甲基酸第三-丁基酯，呈乳黃色 漆形式 t1 H NMR 光譜（400 MHz，（CD3 )2 SO-d6, Θ (ppm)) : 1.40 (s，9H)， 2.93 (s，3H), 3.05 至 3·20 (mt，4Η)，3.57 (mt，4Η)，3.80 (mt，2Η)，3.84 (d5 J= 6Hz，2H)，4.19 (mt，2H)，4.78 (s，1H)，6.79 (t，J=6Hz，1H)，6.82 (d，J=8Hz，1H)， 6.93 (寬廣 s，1H)，6.99 (dd，J=8 與 2.5Hz，1H)，7.27 (t，J=8Hz，1H), 7.36 (d， J=8Hz，4H)，7.46 (d，J=8Hz，4H)]。 有擔體之EDCI試劑係爲市購可得，且亦可根據下列參考 資料製備：M. Desai，L. Stramiello, Tetrahedron Letters，34, 48, 7685-7688 (1993) 〇 實例146 將81毫克（2_{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基）甲烷 磺醯基甲基）苯基]六氫吡畊-l-基}-2-氧基乙基）甲基胺甲基 酸第三-丁基酯在2.5立方公分甲酸中之溶液，在溫度接近45 °C下攪拌1小時。將反應混合物在減壓（5 kPa)及溫度接近30 °C下濃縮至乾燥，溶於10立方公分醋酸乙酯中，及以10立 方公分飽和碳酸氫鈉水溶液驗化。在沉降析出後分離，然 後將有機相以10立方公分水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及 在減壓（1 kPa)及溫度接近40°C下濃縮至乾燥。因此獲得58毫 克1-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲 -206- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · 53〇〇46 A7 B7 五、發明說明（204) 基）冬基]六氫吨u井小基}-2-甲胺基乙自同，呈米黃色漆形式 PHNMR 光譜（300 MHz，CDCl3)-d6, d (ppm)) : 1.95 至 2.15 (寬廣未 解析之複雜峰，1H)，2_51 (寬廣 s，3H)，2.77 (s，3H)，3·10 至 3.30 (mt， 4H)，3.49 (寬廣 s, 2H)，3·58 (mt，2H)，3·75 至 3.90 (mt，4H)，4.33 (mt，2H)， 4·49 (s，1Η)，6·83 (寬廣 d，J=8Hz，1H)，6·90 (dd，J=8 與 2Πζ, 1Η)，7.00 (mt， 1H)，7·20 至 7.40 (mt，9H)]。 實例147 將1.02克有擔體之EDCI (5 mM)，47.3毫克N-Boc-肌胺酸，然 後是10立方公分二氯甲烷，在溫度接近20°C下，連續添加 至108.5毫克1-[3·({1-[雙-(4-氣苯基）_甲基]亞吖丁啶各基}甲烷 磺醯基甲基）_苯基]六氫吡畊中。在溫度接近20°C下攪拌20 小時後，將反應混合物於燒結玻璃上過濾。將樹脂以三次 5立方公分二氯甲烷沖洗。合併之濾液以20立方公分水洗 滌，以硫酸鎂乾燥，於燒結玻璃上過濾，及在減壓〇 及溫度接近40°C下濃縮至乾燥。因此獲得143毫克（2-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基）甲烷磺醯基甲基）苯基]六 氫吡畊-l-基}_2_氧基乙基）_N-甲基胺甲基酸第三-丁基酯，呈 乳黃色漆形式 fHNMR 光譜（400MHz，（CD3)2SCM6, d (ppm))。 在室溫下發現旋轉異構體之混合物；1.31與1.41 (2s，總計9H)， 2.78 與 2·81 (¾ 總計 3H)，2·93 (2s，3H)，3·10 至 3·25 (未解析之複雜峰 4Η)，3.45 至 3.65 (mt, 4Η)，3.80 (mt，2Η)，4.06 與 4.09 (2s,總計 2Η)，4.19 (mt，2H)，4.78 (s, 1H)，6.83 (寬廣 d, J=8Hz, 1H)，6.93 (寬廣 s，m)，7 00 (dd，J=8 與 2·5Ηζ，1H)，7.27 (t, J=8Hz，，ΙΗ)，7.36 (d，J=Hz，4H)，7.46 (d，J=8
Hz, 4H)] 〇 -207- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（205) 實例148 將2立方公分二氯甲烷，然後是11毫克異硫氰酸甲脂， 在溫度接近20°C下，連續添加至54.25毫克1-[3-({1-[雙-(4-氯苯 基）甲基]亞0丫丁淀-3-基}甲燒續醯基甲基）苯基]六氫p比呼中 。在溫度接近20°C下攪拌6小時後，將〇.〇5立方公分水添加 至反應混合物中。在相同溫度下攪拌15分鐘後，將反應媒 質以硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓（1 kPa)及溫度接近4(TC下濃 縮至乾燥。因此獲得61毫克4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖 丁啶-3-基}甲燒-績醯基甲基）苯基]六氫吡畊-1-碳硫代酸N-甲 基醯胺，呈米黃色漆形式fHNMR光譜（400MHz，CDC13, d (ppm)) ： 2.77 (s? 3H)? 3.20 (d, J=5Hz? 3H)? 3.32 (t, J=5.5Hz? 4H), 3.81 (mt3 2H)? 4.00 (t? J=5.5Hz? 4H)9 4.33 (mt? 2H)? 4.49 (s5 1H)? 5.63 ( t ^ q? J=5Hz, 1H)? 6.8〇 (d，J=SHz，1H)，6·85 (dd，J=8 與 MHz，1H)，6·94 (寬廣 s，1H)，7.20 至 7.30 (mt，5H)，7.32 (d，J=8Hz，4H)]。 實例149 將2立方公分二氯甲烷，然後是π.5毫克異氰酸甲酯，在 溫度接近20°C下，連續添加至54.25毫克1-[3-({1-[雙-(4-氯苯基） 甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷-磺醯基甲基）苯基]六氫吡畊中。 在溫度接近20°C下攪拌4小時後，將0·05立方公分水添加至 該混合物中。在相同溫度下攪拌15分鐘後，將反應媒質以 硫酸鎂乾燥，於紙上過濾及在減壓（1 kpa)及溫度接近4〇°c下 濃縮至乾燥。因此獲得66毫克4-[3-({1·[雙-(4-氯苯基）甲基]亞 叶丁咬-3-基}甲燒續g备基曱基）苯基]六氫？比畊小叛酸Ν-甲基 酸胺，呈米黃色漆形式[1HNMR光譜（400 MHz，CDC13)，β (ppm) __ - 208 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線 53〇〇46 A7 B7 五、 發明說明（2〇6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :Z75 (s, 3H)，2·85 (d，J=5Hz，3H)，3·19 (寬廣 t，J=5.5Hz，4H)，3.52 (寬 廣 t，J=5.5Hz，4H), 3.80 (mt，2H)，4J3 (mt，2H)，4.45 (寬廣 q，J=5Hz，1H), 4·49 (s，1H)，Ml (d，J=8Hz，1H)，6·89 (dcU=8 與 MHz，1H)，6·98 (寬廣 s， 1H)，7.20 至 7.30 (mt，5H)，7.32 (d，J=8Hz，4H)]。 實例150 將2立方公分吡啶，然後是1〇·4毫克氯甲酸甲酯，在溫度 接近20°C下，連續添加至54.25毫克1-[3_({1-[雙_(4-氯苯基）甲基] 亞吖丁啶_3-基}甲烷磺醯基甲基）苯基]六氫吡畊中。在溫度 接近20°C下攪拌6小時後，將反應媒質在減壓（5 kPa)及溫度 接近30°C下濃縮至乾燥。使所得之殘留物溶於5立方公分 醋酸乙酯與5立方公分水中。於沉降析出後分離，然後將 有機相以2立方公分水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在減 壓（1 kPa)及溫度接近40°C下濃縮至乾燥。因此獲得2毫克4-[3-((1·[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}曱烷磺醯基甲基）苯 基]六氫吡畊-1-瘦酸甲酯，呈米黃色漆形式pH NMR光譜 (400 MHz，CDC13)，β (ppm) : 2.75 (s，3H)，3.15 (寬廣 t，J=5.5Hz，4H)， 3.62 (mt，4H)，3.74 (s，3H)，3·80 (mt，2H)，4.32 (mt，2H)，4·49 (s，1H), 6.81 (d5 J=8Hz, 1H)，6.9〇 (dd，J=8 與 2.5Hz，1H)，6·99 (寬廣 s，1H)，7.20 至 7.4〇 (mt， 9H)] 〇 實例151 將32毫克乙醯氧基硼氫化鈉，然後是22毫克異丁醛，在 溫度接近2〇°C下，連續添加至5125毫克1-[3-({1-[雙-(4-氯苯基） 甲基]亞吖丁啶-3_基}曱烷磺醯基甲基）苯基]六氫吡畊在2立 方公分1，2-二氯乙烷中之溶液内。在溫度接近2(TC下攪拌4 -209- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 線 530046 A7 B7 五、發明說明（2〇7) 小時後，將3立方公分二氣甲烷與2立方公分飽和碳酸氫鈉 水溶液，添加至反應媒質中。在沉降析出後分離，然後將 有機相以硫酸鎂乾燥，過濾，及在減壓〇 kpa)及溫度接近4〇 °C下濃縮至乾燥。因此獲得63毫克[雙氯苯基）_甲 基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基>苯基]冬異丁基六氫吡畊 ，呈米黃色漆形式 pHNMR 光譜（400 MHz，CDC13)，d (ppm): 0.92 (d，J=7Hz，6H)，1.82 (mt，1Η)，2·14 (d，J=8Hz，2H)，2.54 (t，J=5.5Hz，4H)， 2.75 (s, 3H), 3.18 (t5 J=5.5Hz, 4H), 3.81 (mt5 2H)5 4.32 (mt? 2H)? 4.49 (s? 1H)? 6·78 (d，J=8Hz，1H)，6.89 (dd，J=8 與 2·5Ηζ，1H)，6.97 (寬廣 s，1H)，7.15 至 7.30 (mt，5H)，7.32 (d, J=8Hz，4H)]。 實例152 將32耄克乙驗氧基删氫化鋼，然後是13毫克乙酸，在溫 度接近2(TC下，連續添加至54毫克1-[3-({1-[雙-(4-氯苯基）甲 基]亞4 丁啶-3_基}甲烷磺醯基甲基）苯基]六氫吡畊在2立方 公分1，2-二氯乙烷中之溶液内。在溫度接近2(rc下攪拌21小 時後’將2立方公分飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應媒質 中。在沉降析出後分離，然後將水相以2立方公分二氯甲 燒再萃取。將匯集之有機相以硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓 (1 kPa)及溫度接近20°C下濃縮至乾燥。因此獲得6〇毫克固體 殘留物，使此殘留物溶於2立方公分甲醇與〇·5立方公分二 氣甲烷中。使所獲得之溶液沉積於矽膠葯筒（5〇〇毫克scx 相）上。將此葯筒以5立方公分甲醇洗滌，然後將所期望之 產物乂以5立方公分含氨甲醇（2N)，接著以另外5立方公分甲 醇落離。使濾液在減壓（1 kpa)及溫度接近3yC下濃縮至乾燥 _ -210- 本紙張尺度週用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· I I I I---訂—-------I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（2〇8) 。因此獲得42毫克1·[3_({1·[雙-(4-氯苯基）-甲基]亞吖丁啶_3_基} 甲燒橫醯基甲基）-苯基]-4-乙基六氫p比呼，呈無色漆形式 卩 H NMR 光譜(300 MHz, CDC13 )，d (ppm) : 1.14 (t，>7·5Ηζ，3H)，2.48 (q，J=7.5Hz，2H)，2·60 (寬廣 t，J=5Hz，4H)，2.77 (s，3H)，3·22 (寬廣 t，>=5 Hz，姐)，3·82 (mt，；2H)，4.33 (mt，2H)，4·49 (s，1H)，6·79 (寬廣 d，J=8Hz，iH)， 6.91 (dd，J=8 與 2Hz, 1H)，6.98 (mt，1H)，7.20 至 7.40 (mt，9H)]。 實例153 將2立方公分p比淀，然後是11.5毫克醋酸酐，在溫度接近 20°C下，連續添加至54毫克1-[3_({1-[雙-(4_氯苯基）甲基]亞吖 丁咬-3-基}甲fe續醯基甲基）苯基]六氫p比p井中。在溫度接近 2〇 C下檟:摔23小時後’使反應媒質在減壓（1 及溫度接近 30 C下濃縮至乾燥。使所得之殘留物溶於5立方公分醋酸 乙酯與2立方公分水中。在沉降析出後分離，然後將有機 相以2立方公分水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過攄及在減壓 (1 kPa)及溫度接近40。(：下濃縮至乾燥。因此獲得52毫克4-乙 醯基1-[3-({1-[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3_基}甲烷-績醯基 甲基）苯基]六氫吡畊，呈米黃色泡沫物形式[iHNMR光譜 (300 MHz，CDC13)，d (ppm) ·· 2·16 (s，3H)，2.77 (s，3H)，3.10 至3.25 (mt5 4H), 3·63 (寬廣 t，J=5.5Hz，2H)，3·78 (寬廣 t，J=5.5Hz，2H)，3·84 (mt，2H)，4·34 (mt，2H)，4.50 (s，1H)，6·84 (寬廣 d，J=8Hz，·1Η)，6·92 (dd，J=8 與 2Hz，1H)， 7.02 (mt，1H)，7.20 至 7.40 (mt，9H)]。 實例154 將511毫克有擔體之EDCI (2.5 mM)，11.5毫克N，N-二甲基甘 胺酸，然後著5立方公分二氯甲烷，在溫度接近20°C下， -211 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · n nfl —ϋ ϋ ·ϋ n I n n ί ϋ I n m I i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 ____ B7 五、發明說明（2〇9 ) 連續添加至54毫克1_[3-({1-[雙-(4-氯苯基）_甲基]亞吖丁啶_3_基} 甲坑磺醯基甲基）-苯基]六氫吡畊中。在溫度接近2〇1下檀 拌24小時後，添加35毫克N，N-二甲基甘胺酸。在溫度接近 2〇°C下攪拌96小時後，將反應混合物於燒結玻璃上過濾。 將樹脂以三次2.5立方公分二氯甲烷沖洗。合併之濾液以1〇 互方公分水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓（5 及 溫度接近20 C下濃縮至乾燥。因此獲得53毫克1-{4-[3-({1-[雙_ (4-氣苯基）-甲基]亞吖丁啶_3-基}甲烷磺醯基甲基）_苯基]六氫 峨畊-l-基}-2-二甲胺基乙酮，呈米黃色泡沫物形式 光譜（4〇0 MHz，（CDASO-d6, d (ppm)) : 2·2〇 (s，册)，2.94 (s，班)，3·12 (s，2Η)，3·16 (mt，4Η), 3.58 (mt，2ΗΧ 3.68 (mt，2Η)，3.80 (mt，2Η)，4.19 (mt， 2H)，4.78 (s，1Η)，6.81 (寬廣 d，J=8Hz，1H)，6·93 (寬廣 s，m)，6.99 (dd， 8 與 2.5Hz，1H)，7·26 (t，J=8Hz，1H)，7.36 (d，J=8Hz，4H)，7.46 (d，J=8Hz, 4H)] o 實例155 將320毫克4·[3-({1-[雙-(4-氯苯基）甲基]亞吖丁啶各基}甲烷 磺醯基甲基）苯基]六氫吡畊_1_羧酸第三-丁基酯在5立方公 分甲酸中之溶液，在溫度接近20°C下攪拌5小時，然後在 溫度接近45 C下授拌1小時。使反應媒質在減壓（5砂匀及溫 度接近30 C下濃縮至乾燥，溶於20立方公分醋酸乙酯中， 及以10立方公分飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。在沉降析出後 分離，然後將有機相以三次10立方公分水洗滌，以硫酸鎂 乾燥，過濾及在減壓（1 kPa)及溫度接近40X：下濃縮至乾燥。 所得之殘留物藉由溶解在最小量二氣甲烷中，沉積於矽膠 -212- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 障 530046 A7 ____ B7 五、發明說明（210) 上進行純化，該矽膠係經沉積在板上[(矽膠〇 5毫米厚，5 個20x20公分板，溶離劑：二氯甲烷-甲醇（8〇-2〇體積比刀。 將相應於被吸附之所要產物（以UV射線定位）之區帶到除， 並將回收之石夕膠在燒結玻璃上，以二氯甲燒-甲醇混合物 (75-25體積比）洗滌。將濾液合併，及在減壓（1 及溫度接 近30°C下濃縮至乾燥。因此獲得180毫克[雙分氯苯基）甲 基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）苯基]六氫吡呼，呈白色 粉末形式卩 H NMR 光 if (300 MHz，CDC13，β (ppm)) : 2·77 (s，3H)，3.05 (mt’ 4Η), 3·16 (mt，4Η)，3.81 (mt，2Η)，4.33 (mt，2Η)，4.49 (s，1Η)，6.79 (寬 廣 d，J=8Hz，1H)，6.90 (dd，J=8 與 2.5Hz，1H)，6.98 (mt，1H)，7.20 至 7.40 (mt， 9H)]〇 4-[3-({l-[雙-(4-氯苯基）甲基;μ亞吖丁啶_3_基}甲烷磺醯基甲基） •苯基]六氫吡畊-1-羧酸第三-丁基酯可以下述方式製成：在 根據實例4之程序進行此操作時，以1.32克4-[3-({1-[雙-(4-氯 苯基）曱基]各羥基吖丁啶-3-基}甲烷磺醯基甲基）苯基]六氫吡 畊-1-羧酸第三-丁基酯、0.232立方公分氣化甲燒績醯及0.733 克4-二甲胺基吡啶開始，將所得之殘留物藉層析純化，於 石夕膠管柱（粒子大小0.063-0.200毫米，直徑2公分，高度25公 分）上，在大氣壓力下，以二氣甲烷-甲醇混合物（99.5-0.5體 積比）作爲溶離劑，並收集15立方公分溶離份。將含有所 要產物之溶離份合併，並在減壓（5 kPa)及溫度接近30°C下濃 縮至乾燥。因此獲得0.86克4-[3·({1-[雙_(4_氯苯基）甲基]亞吖 丁啶-3-基}曱烷磺醯基甲基）苯基]六氫吡畊小羧酸第三_丁基 酉旨，呈白色泡沫物形式[1H NMR光譜（400 MHz，CDC13，d (ppm)) ___ -213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 A7 B7 五、發明說明（211 ) ：1.50 (s, 9H), 2.77 (s, 3H), 3.14 (t, J=5Hz? 4H)? 3.57 (t? J=5Hz, 4H)3 3.81 (mt? 2H)，4·34 (mt，2H)，4·49 (s，1H)，6,81 (d，J=8Hz，ih)，6.90 (dd，J=8 與 2.5Hz， 1H)，6.99 (寬廣 s，1H)，7.20 至 7.30 (mt，5H)，7.32 (d，J-8Hz，4H)]。 4-[3_({1·[雙-(4-氯苯基）甲基]邊基p丫丁啶各基}甲烷續醯基 甲基）-苯基]六氫峨_ -1-瘦酸第三-丁基酯，可以下述方式製 成：在根據實例1之程序進行此操作時，以〇 886克4-(3-甲燒 續S盈基甲基苯基）六氫吡畊-1_幾酸第三·丁基酯、〇 765克μ[ 雙-(4-氣苯基）甲基]-叶丁淀及1.72立方公分正-丁基4里在 己烷中之1·6Μ溶液開始，獲得ι·37克4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基）甲 基]基叶丁咬-3-基}甲燒靖5盔基甲基）苯基]六氮ρ比呼_1_瘦 酸第三-丁基酯，呈米黃色粉末形式。 4-(3-甲烷磺醯基甲基苯基）六氫吡畊+幾酸第三_丁基酯可 以下述方式製成：在根據實例10之程序進行此操作時，以 1.55克4-(3-氣甲基苯基）六氫π比_ —μ瘦酸第三-丁基酯與〇 766 克甲抗亞確酸鈉開始，獲得〇·9克4-(3-甲燒罐醯基甲基苯基） 六氫吡畊-1-羧酸第三·丁基酯，呈米黃色粉末形式。 4-(3-氯甲基苯基）六氫吡畊-μ羧酸第三_丁基酯可以下述方 式製成：經由使16·4克4-(3-羥甲基苯基）六氫吡畊+羧酸第 三-丁酯在150立方公分二氯甲烷中，於溫度接近2〇。〇下， 與29立方公分二異丙基乙胺及8·7立方公分氯化甲烷磺醯反 應’於層析管柱（;?夕膠〇 063-0.200毫米，直徑6公分，高度45 公分，100立方公分溶離份）上純化，以二氯甲烷溶離後， 獲知15克4_(3-氯曱基苯基）六氫ρ比畊_1_叛酸第三·丁醋，呈米 黃色粉末形式。 _ -214- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 530046 •_B7___ 五、發明說明（212) 4-(3-羥甲基苯基）六氫吡畊小羧酸第三丁酯可以下述方式 製成：經由使15.8克4-(3-丁氧羰基苯基）六氫吡畊小羧酸與4-(3-正-丁氧羰基苯基）-六氫吡畊-1-羧酸之第三-丁酯在500立 方公分無水THF中之溶液，於溫度接近-l〇°C下，與1〇2立方 公分氫化二異丁基鋁在甲苯（20重量。/〇)中之溶液反應，獲 得12.8克4-(3-羥甲基苯基）六氫吡畊小羧酸第三-丁基酯，呈 米黃色油形式。 4_(3_乙氧羰基苯基）六氫吡呼小羧酸與4-(3-正-丁氧羰基苯 基）六氫峨畊-1-羧酸之第三-丁酯混合物，可根據專利 WO 9726250中所述之方法製成。 實例156 在根據實例38 (方法2)進行此操作時，以0.3克3-乙醯氧基-1-[雙（4_甲氧羰基苯基）甲基]_3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲基 (RS)]4 丁啶與105毫克氫氧化鋰單水合物在10立方公分乙腈 中，於溫度接近70X：開始，獲得0.24克1-[雙（4-甲氧羰基苯基） 甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶，呈橘色泡 沫物形式 pHNMR 光譜（300MHz，CDC13, Θ (ppm)) : 2.81 (s，3H)， 3.85 至 3.95 (mt，2H), 3.89 (s，6H)，4.37 (mt，2H)，4.67 (s，1H)，6.84 (tt，J=9 與 2.5Hz，1H)，6·99 (mt，2H)，7·5〇 (d，J=8Hz，4H)，7.97 (d，J=8Hz，4H)]。 實例157 在根據實例4〇之程序進行此操作時，以4 45克（3,5-二氟爷 基）甲基颯、6.36克1_[雙（4-甲氧羰基苯基）甲基p丫丁啶_3_酮、 2.18立方公分氯化乙醯及17立方公分正-丁基鋰在己燒中之 1·6Μ溶液開始，獲得10.8克3-乙醯氧基-1-[雙（4_甲氧談基苯基） -215- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--- 線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（213 ) 甲基]_3·[(3,5·二氟苯基）(甲磺醯基）甲基（RS)]吖丁啶，呈淡黃 色泡沫物形式卩 H NMR 光譜（400 MHz, (CD3 )2 S0-d6, d (ppm)) : 2.03 (s，3H)，2·96 (s, 3H), 3.25 至 3.40 (mt，2H)，3·52 (寬廣 d，J=8Hz，1Η)，3·75 至 3.90 (mt, 1H)，3.82 (s，3H)，3.83 (s，3H)，4.72 (s，1H)，5.36 (s，1H)，7.27 (d， J=8Hz，2H)，7.35 至 7.45 (mt，2H)，7·43 (d，J=8Hz，2H)，7·54 (tt，J=9.5 與 2.5Hz, 1H)? 7.81 (d, J=8Hz? 2H)? 7.88 (d, J=8Hz, 2H)] 〇 1-[雙（4-甲氧羰基苯基）甲基]-吖丁啶-3-酮，可以如同1-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]-甲基}吖丁啶-3-酮（實例110)之 方式，自1-[雙（4-甲氧羰基苯基）甲基p丫丁啶-3-醇製成。 1-[雙（4-甲氧羰基苯基）甲基]_吖丁啶_3_醇，可以如同1-{(R*)-(4-氯苯基）[4-(甲氧羰基）苯基]-甲基}吖丁啶-3-醇（實例110)之 方式，自雙（4-曱氧羰基苯基）甲胺製成。 雙（4-甲氧羰基苯基）甲胺可以如同4-[(RS)-胺基-(4-氯苯基）甲 基]苯甲酸甲酯（實例87)之方式，自4,4’_二曱氧基羰基二苯 甲酮製成。 實例158 在根據實例110之程序進行此操作時，以40毫克（RS)_l-{[4-( 氯甲基）苯基](4_氯苯基）-曱基卜3_[(3,5_二氟苯基）(甲磺醯基）_甲 基）甲磺醯基亞甲基]吖丁啶、0.25立方公分二氯甲烷及 0.0196立方公分嗎福啉開始，獲得35 8毫克（RS)4-[4-((4-氯苯 基）{3-[(3,5_二氟-苯基）甲烷磺醯基亞甲基]外丁啶小基}甲基） 芊基]嗎福啉，呈白色泡沫物形式[1H NMR光譜（400 MHz， CDC13 , (ί (ppm)) ： 2.41 (mt, 4H), 2.80 (s? 3H), 3.42 (s, 2H), 3.69 (t, J=4.5Hz, 4H)，3.84 (mt，2H)，4.33 (mt，2H)，4.50 (s，1H)，6.83 (tt，J=9 與 2.5Hz，1H), -216- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 530046 A7 五、發明說明（214) 6.98 (mt，2H)，7.20 至 7.40 (mt，8H)]。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (RSM_{[4-(氯甲基）苯基](4·氯苯基）甲基卜叫3,5·二氟苯基）(甲 磺醯基）甲基）甲磺醯基亞甲基],丫丁啶，可以下述方式製成 :在根據實例87進行此操作時，以415毫克（RS)小{(4_(氯苯基） [4_(#至甲基）_苯基]甲基}-3-[(3,5_二氟苯基）(甲續醯基）亞甲基]口丫 丁哫、5立方公分二氯甲烷、〇 19立方公分氯化甲烷磺醯及 0.53 jl方公分二異丙基乙胺開始，獲得4212毫克 氯甲基）苯基](4-氯苯基）甲基卜3-[(3,5-二氟苯基）(甲磺醯基）甲 基）甲續醯基-亞甲基p丫丁啶，呈乳黃色泡沫物形式。 實例159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將25毫克碳酸鉀，然後是〇 〇16立方公分嗎福啉，在溫度 接近2〇°C下，於惰性氬大氣下，連續添加至33毫克i二笨 曱基-3-{[3-(4-溴基丁氧基）苯基]甲烷磺醯基亞曱基丨吖丁啶在 2立方公分無水乙腈中之溶液内。在溫度接近2〇r下攪拌 17小時後，將反應媒質以1〇立方公分醋酸乙酯與4立方公 分水稀釋。將已分離之有機相以4立方公分飽和氯化鈉水 溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，在燒結玻璃上過濾，然後在減 壓（1 kPa)及溫度接近40 C下濃縮至乾燥。所得之殘留物藉由 溶解在最小量二氯甲烷中，沉積於矽膠上進行純化，該矽 膠係經沉積在板上[(矽膠〇.5毫米厚，2個20 X 20公分板，溶 離劑··二氯甲烷-甲醇（92.5-7.5體積比）]。將相應於被吸附之 所要產物（以UV射線定位）之區帶刮除，並將回收之石夕膠在 燒結玻璃上，以二氣甲烷·甲醇混合物（8〇-2〇體積比）洗滌。 將遽液合併，及在減壓（1 kPa)及溫度接近40°C下濃縮至乾燥 ____ -217-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) *- A7 530046 B7___ 五、發明說明（215) 。獲得25.2毫克4-(4-{3-[(1·二苯甲基亞吖丁啶各基）甲烷磺醯 基甲基]-苯氧基} 丁基）嗎福#，呈淡黃色泡沫物形式 卩 H NMR 光譜（400 MHz，CDC13，d (ppm)) : 1.66 (mt，2H)，1.81 (mt，2H)， 2.40 (t，J=7.5Hz，2H)，2.46 (mt，4H)，2·77 (s，3H)，3.72 (t，J=5Hz，4H)，3·84 ( mt，2H)，3.96 (t，J=6.5Hz，2H)，4.36 (mt，2H)，4·53 (s，1H)，6.87 (dd，J=8 與 2Hz，1H)，6.93 (d，J=8Hz，1H)，6.96 (d, J=2Hz，1H)，7.10 至7.35 (mt，7H)，7.42 (d，J=8Hz，4H)]。 1-二苯甲基-3-{[3-(4-溴基丁氧基）苯基]_甲燒續醯基亞甲基） 吖丁啶，可以下述方式製成：將0.586立方公分1，4-二溴基 丁燒與255毫克碳钟’在溫度接近20°C下，於惰性氨大氣 下，連續添加至500毫克1_二苯甲基-3-[(3-#1苯基）(甲磺醯基） 亞甲基；K 丁啶在10立方公分甲基乙基酮中之溶液内。將反 應混合物於溶劑之回流溫度下，在惰性氬大氣下，加熱7 小時，然後在溫度接近20°C下留置約4天。將反應混合物 在以矽藻土覆蓋之燒結玻璃上過濾。固體殘留物以醋酸乙 酯沖洗，然後使濾液在減壓（10 kPa)及溫度接近4(TC下濃縮 至乾燥。將所獲得之褐色油於大氣壓力下，在被包含於3 公分直徑管柱中之40克矽膠（0.063-0.200毫米）上藉層析純化 ，以甲醇-二氯甲烷混合物（0.5-99.5體積比）溶離。將僅含有 所要產物之溶離份（10立方公分）合併，並在減壓（0.27 kPa)及 4〇°C下濃縮至乾燥，歷經2小時，因此獲得408.4毫克1-二苯 甲基-3-{[3-(4-溴基丁氧基）苯基]甲燒續醯基亞甲基}口丫 丁淀， 呈褐色泡沫物形式。 實例160 __-218-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
530046 五、發明說明（216 ) 广0.1:0亙万公分嗎福啉，然後是35亳克碳酸鉀，在溫度 接近20C下，連續添加至45毫克μ二苯甲基各卿_漠基丙 氧基）苯基]甲烷磺醯基亞甲基}吖丁啶在3·5立方公分無水乙 腈中之溶液内。在溫度接近抓下檀拌2()小時後，將反應 媒質以40立方公分醋酸乙醋與1〇立方公分水稀釋。將已分 離之有機相以10立方公分水，然後以兩次1〇立方公分飽和 氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，於燒結玻璃上過濾， 然後在減壓（9 kPa)及溫度接近40。(：下濃縮至乾燥。將所獲得 之黃色漆藉由溶解在最小量二氯甲烷中，沉積於矽膠上進 行純化，該碎膠係經沉積在板上[(矽膠〇 5毫米厚，2個 20 X 20公分板，溶離劑：二氯甲燒^甲醇（97 5_2 5體積比）]。 將相應於被吸附之所要產物（以UV射線定位）之區帶刮除， 並將回收之石夕膠在燒結玻璃上，以二氯甲燒-甲醇混合物 (85-15體積比）洗滌。將濾液合併，及在減壓Q砂岣及溫度接 近40°C下濃縮至乾燥。因此獲得33毫克4-(4-{3-[(1-二苯甲基 亞吖丁啶_3_基）甲烷磺醯基甲基]苯氧基}丙基）嗎福啉，呈白 色泡沫物形式 pHNMR 光譜（300MHz，（CD3)2SO-d6, d (ppm)): 1.87 (mt，2H)，2.37 (mt, 4H)，2.42 (t，J=7.5Hz，2H)，2.94 (s5 3H)，3.58 (mt，4H)， 3.80 (mt，2H)，4.02 (t，J=7Hz，2H)，4.20 (mt，2H)，4.74 (s，1H)，6.97 (mt，3H)， 7.22 (t，J=7.5Hz，2H)，7.25 至 7.40 (mt，1H)，7.32 (t，J=7.5Hz，4H)，7.48 (d， 7.5Hz,4H)] 〇 1-二苯甲基-3-{[3-(4-溴基丙氧基）-苯基]甲燒確g盛基亞甲基} 口丫丁淀’可以下述方式製成：將〇·5立方公分1,3-二溪丙燒 與255毫克碳酸鉀，在溫度接近2〇°C下，於惰性氬大氣下， __-219___ g張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 6各（210 x 297公爱) ' ------------裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530046 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（217 ) 連續添加至500毫克1-二苯甲基-H(3·羥苯基）(甲磺醯基）亞甲 基]叶丁淀在10 乂方公分甲基乙基_中之溶液内。將反應混 合物在溶劑之回流溫度下，於惰性氬大氣下加熱7小時， 然後在溫度接近20°C下留置約4天。將反應混合物在以石夕 萬土覆盍之燒結玻璃上過濾、。固體殘留物以醋酸乙醋沖洗 ，然後將濾液在減壓（10 kPa)及溫度接近4CTC下濃縮至乾燥 。所獲得之褐色油在大氣壓力下，於被包含在3公分直捏 管柱中之40克矽膠（0.063-0.200毫米）上藉層析純化，以甲醇_ 一氯甲烷混合物（0.5-99.5體積比）溶離。將僅含有所要產物 I落離份（10立方公分）合併，及在減壓（0 27迚匀及4(rc下濃 縮至乾燥，歷經2小時。因此獲得5111毫克二苯甲基 (4-溴基丙氧基>苯基]甲烷磺醯基亞甲基}吖丁啶，呈 沫物形式。 7 根據本發明之葯劑係包含式（I)化合物或此種化合物之異 構物或鹽’呈純狀態或呈組合物形式，其中係將其與任何 其他葯學上可相容之產物合併，此產物可爲惰性或具生理 學活性。根據本發明之葯劑可以口服、非經腸、直腸或局 部方式使用。 可使用片劑、丸劑、粉末（明膠膠囊、小葯囊）或顆粒， 作爲供口服投葯用之固體組合物。在此等組合物中，係將 根據本發明之活性成份與一或多種惰性稀釋劑在氬氣流下 混合’譬如澱粉、纖維素、蔗糖、乳糖或二氧化矽。此等 組合物亦可包含稀釋劑以外之物質，例如一或多種潤滑劑 ’譬如硬脂酸鎂或滑石，著色劑，塗層劑（糖-塗層片劑） 規格（210 220 -一 ^297 ^) --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 530046 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（218) 或资釉。 作爲口服投葯用之& ^ έ ^ 及恤組合物者，可使用葯學 I洛欣、磕、/于液、f[仆、、— ..u ’反、糖邊及馳劑，其含有 劑，譬如水、乙醇、甘士 ^ t ° ^ / 植物油或石蠕油。此 可包含稀釋劑以外之舲所 y τ <物質，例如潤渴、增#、> 劑或安定化產物。 ^ ^ " 供非經腸投葯用之矣苗知人^ <攝囷組合物，較佳 溶液，懸浮液或乳化、、房 、 ^ 名-# „ —丄履0作為溶劑或媒液者，可 ^ 、 植物油，特別是橄欖油，可 機酉旨類，例如油酸乙邮 ,, 物fT本古仕卞丨 或其他適當有機溶劑。 物吓可含有佐劑，特別 〜一 別疋潤濕、等張化、乳化、 疋劑。滅菌作用可以釤杨、4 7、 ^^^ . M ^ δ 式進行，例如藉由滅 =由摻？ 咸囷劑至组合物中，藉由照射或藉由加 可以操菌固體組合物形3劍 ^ ^ y ^ 形式製成，其可在使用時溶 水或任何其他可注射無菌媒質中。 供直腸投葯用之組合物，伯鱼从〜 物係馬栓劑或直腸膠囊 活性產物以外，含有酷 ，賦形劑，譬如可可豆脂、丰 酯或聚乙二醇。 供局部投葯之組合物可爲例如乳膏、洗劑、洗 口劑、鼻滴劑或氣溶膠。 在人類療法中，根據本發明之化合物特別可用 /或預防精神病，包括精神分裂症、隹 痛、神經變性、小腦及脊髓與小腦病：二：力 側外傷、恐懼侵襲、末梢神經病、青光眼:偏頭 • —_- 221 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱） 上可接受 惰性稀釋 等組合物 網、矯味 或非水性 使用水、 注射之有 此等組合 分散及安 菌過濾， 熱。其亦 解於無菌 ，其除了 合成甘油 眼葯、漱 於治#及 抑锴、癲 病症、頭 痛、巴金 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂---------線· 530046 A7 B7 、發明說明（219) 生氏病、阿耳滋海默氏疾病、亨丁頓氏舞蹈症、泰 候蔟H強迫觀念及強迫行爲病症、老年^症、胸 腺病症、Tourette氏徵候簇、遲發運動困難、兩極病症、癌 症、因葯劑引致之移動病症、肌緊張不足、内毒素休克7 出血性休克、低血壓、失眠症、免疫學疾病、多重硬化、 嘔吐、氣喘、食慾病症（貪食、食慾缺乏）、肥胖、記憶病 痖，腸變遷病症，在來自慢性治療葯品及酒精或葯物濫用 (例如阿片、巴比妥酸鹽、大麻、古柯鹼、安非他命、苯 環化物、幻覺劑、苯幷二氮七圜）上所致之斷奶，作爲麻 醉葯與非麻醉葯之止痛活性之鎮痛葯或強化劑。 其劑虽係依所要之效果、治療之延續時間及所使用之投 葯途徑而定；對成人而言，其每天口服通常係在5毫克與 1000毫克之間，其中單位劑量範圍爲1毫克至25〇毫克活性 物質。 一般而言，醫生將依待治療病患之年齡、體重及任何其 他特定因素，決定適當劑量。 下述實例係説明根據本發明之組合物：
實例A 含有50毫克活性產物之劑量並具有下列組合物之明膠膠 囊，係根據一般技術製備： -式（I)化合物.....................50毫克 維素................................ 毫克 -乳糖......................................55毫克 -膠態二氧化石夕................ 1毫克 -複甲基澱粉鈉................10毫克 -滑石......................................10毫克 -硬脂酸鎂........................... i毫克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -222- 530046 A7 B7 五、發明說明（220) 實例B 含有50毫克活性產物之劑量並具有下列組合物之片劑， 係根據一般技術製備： -式（I)化合物................................. 50毫克 -乳糖..................................................104毫克 •纖維素.............................................40毫克 -聚乙烯酮....................................... 10毫克 -羧甲基澱粉鈉............................ 22毫克 滑石.................................................. 10毫克 硬脂酸鎂....................................... 2毫克 -膠態二氧化矽.......................................................... 2毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -羥甲基纖維素、甘油、二氧化鈦（72-3.5-24.5)之混合物，足量至1個最後完 成之薄膜塗覆片劑含有245毫克 實例C 製備含有10毫克活性產物並具有下列組合物之可注射溶 液·· •式（I)化合物 -苯甲酸......... -苄醇.............. -苯甲酸鈉.... -乙醇，95% ... -氫氧化鈉.... -丙二醇......... 水................... 10毫克 80毫克 0.06毫升 80毫克 0.4毫升 24毫克 1.4毫升 足量至4毫升 -223- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 530046 第〇88115〇56號專利申請 中文申請專利範圍替換；4泛2_年1方) 申請專利範圍 1. 一種式（I)化合物，
    其中 R表示以下之鏈 /s〇A C=CH (A) R2 Ri表示甲基或乙基， R2表示苯基、莕基或喹啉基，其係未經取代或經一或 多個以下基團取代：#素、CrC6烷基、Q-C4烷氧基、羥 基、-COOR5、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧 基、硝基、-NR，6R，7、-CO-NH-NR6R7、-N(alk)C〇〇R8、氰 基、-CONHR9、-CO-NF^Rn、CrC6烷基硫烷基、CrC4羥 燒基、-0-alk-NR12R13或CrC6燒硫基Q-Q燒基，或經-C00R5或-CONHalk取代之噻吩基，或吡啶基，其中alk係 代表crc6烷基或crc6伸烷基， 尺3與r4為相同或不同，各表示笨基，其係未經取代或 經一或多個以下基團取代：#素、CrC6烷基、CrC4烷氧 基、甲酿基、三氟甲基、二氟甲氧基…c〇0alk、 -CONRwRn、CrC4羥烷基或-alk-NR”6 % ;或嘧唑基或p塞吩 基，其中alk係代表CrC6奴基或Crc6# ^完兵， OR. ,so2r, 或 C 1CH (曰） 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） A B c D 530046 六、申請專利範圍 r5為crc6烷基，或經一或多個鹵原子取代之苯基， R6與R7為相同或不同，各表示氫原子或CrC6烷基，或 者，心與117和彼等所連接之氮原子一起形成經Crc6烷 基取代之六氫说淀或喊唤， R’6與為相同或不同，各表示氫原子或CrC6燒基，或 者，R’6與R；7和彼等所連接之氮原子一起形成吡咯烷或 喊唤環，彼等係未經取代或經一或多個以下基團取 代：CrC6烷基、-0：0&11^、-(：00&11^、-(：0，^^1]^、-€3-NHalk、-C〇-alk-NH2、-CO-alk-NH-COOalk 或-CO-alk-N-(alk)2基團，其中alk係代表CrC6烷基或CrC6伸烷基， R"6與R"7為相同或不同，各表示Ci-C6燒基，c3-C6環燒 基、_alk-0_alk或CrC4羥烷基，其中alk係代表CrC6烷基或 CrQ伸烷基，或者，R”6與R”7和彼等所連接之氮原子一 起形成咪峻基’喊1:7秦酮，硫代嗎琳，嗎琳，未經取代 或經Ci_C6坑基取代之喊淀’經-COOalk、Q-C6燒基或Ci· Q羥烷基取代之哌嗪，或未經取代或經CrC6烷基、CrC4 每坑基、-alk-0-alk或-C0-NH2取代之p比洛燒，其中aik係 代表烷基或(^-(：6伸烷基， R8表示CVC6烷基， R9表示氫原子，CrQ烷基，或經二（Cl_c6烷基）胺基、 苯基、C3_C6環燒基（未經取代或經-c〇〇alk取代，其中alk 係代表Cr^6坑基或CrC6伸燒基）取代之基，或者 嗎琳’未經取代或經CrC6坑基取代之p比p各垸，咪嗤或 唉喃， -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 5
    10與Ru為相同或不同，表示氫原子或CIA烷基， 汉12與心3和彼等所連接之氮原子一起形成嗎啉環， 汉16與Rn和彼等所連接之氮原子一起形成六氫吡啶環， R表不氫原子或-CO-alk基團，其中alk係代表C「C6烷基或 匸1<：6伸燒基， 或其光學異構物或其與無機酸或有機酸之鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 1-二苯甲基_3-[(甲磺醯基）（苯基）亞甲基]-吖丁啶， 1-一苯甲基- 3- [(3 -甲基苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 咬， 1-二苯甲基- 3- [(3 -氯苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 淀， ^二苯甲基- 3- [(3,5 -二氯苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖 丁啶， ^二苯甲基-3-[(2,5 -二氯苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖 丁啶， 1-二苯甲基-3-[(2,3 -二氯苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖 丁啶， 1-二苯甲基- 3- [(3 -氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 嗓， 1 -二苯甲基_ 3 - [( 3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖 丁咬， 1 -二苯甲基-3 - [(3 -溴苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 咬， -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 ΑΒ c D 530046 六、申請專利範圍 1 -二苯甲基-3 - [( 3.-碘苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 淀， 1-二苯甲基-3-[(甲續醯基）（3 -三氟甲氧基苯基）亞甲 基]吖丁啶， 卜二苯甲基-3-[(甲磺醯基）（3 -三氟甲基苯基）亞甲基] 丫 丁淀， 1-二苯甲基-3- {[3, 5 -雙（三氟甲基）苯基](甲磺醯基） 亞甲基）吖丁啶， 1-二苯甲基- 3- [(3,5 -二溴苯基）（甲續醯基）亞甲基]吖 丁啶， 1-二苯甲基- 3- [(3 -甲氧羰基苯基）（甲磺醯基）亞甲基] 吖丁啶， 1 -二苯甲基-3 - [( 3 -氰基苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 淀， 1-二苯甲基- 3- [(3-胺甲醯基苯基）（甲磺醯基）亞甲基] 口丫 丁咬， 1-二苯甲基-3-[(甲磺醯基）（莕·1-基）（甲磺醯基）亞甲 基]叶丁淀， 1-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基） 亞甲基]吖丁啶， 1-[雙（4 -甲氧苯基）甲基]-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯 基）亞甲基]吖丁啶， 1-[雙（4 -甲基苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲磺醯 基）亞甲基]吖丁啶， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） ___ D8 六、申請專利範圍 _~ (RS)-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]_ι_[(4-甲氧苯基）（苯基）甲基）]吖丁啶， (R) -3 - [(3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]-1 - [(4-甲氧苯基）（苯基）甲基）]吖丁啶， (S) -3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]-i-[(4-甲氧苯基）（苯基）甲基）]吖丁啶， 1-[雙（4-三氟甲氧苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基（甲 磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1-[雙（4-三氟甲基苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲 磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1_[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-{[3,5-雙·（三氟甲基）苯基] 甲磺醯基亞曱基}吖丁啶， (113)-1-[(4-氯苯基）（2,4-二氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， (R) -l-[(4 -氯苯基）（2,4 -二氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， (S) -l-[(4 -氯苯基）（2,4 -二氯苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， (RS)-l-{(4 -氯苯基）[4-經甲基）苯基]甲基}-3-[(3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， (R) -l-{(4 -氯苯基）[4-(羥甲基）苯基]甲基卜3-[(3，5_二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， (S) -l-{(4 -氯苯基）[4-(羥甲基）苯基]甲基卜3-[(3, 5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） A B c D 530046 六、申請專利範圍 (RS)-l-{(4 -氯苯基）[4-(四氫吡咯基甲基）苯基]甲 基}-3-[(3,5 -二氣苯基）（甲橫驢基）亞甲基丁淀’ (R) -l_{(4 -氯苯基）[4-(四氫吡咯基甲基）苯基]甲 基卜3 - [( 3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， (S) -l-{(4 -氯苯基）[4-(四氫吡咯基甲基）苯基]甲 基} - 3 - [( 3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， l-{(RS)-(4 -氯苯基）[4·(3,3-二甲基六氫吡啶-1-基-甲基）苯基]甲基）-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基） 亞甲基]吖丁啶， l-{(R)-(4 -氯苯基）[4-(3,3 -二甲基六氯ρ比淀-1-基甲 基）苯基]甲基}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基] 吖丁淀， l-{(S)-(4 -氯苯基）[4-(3,3 -二甲基六氫吡啶-1-基甲 基）苯基]甲基}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基] 口丫 丁咬， 1 - { ( R S ) - ( 4 -氯苯基）[4 -(硫基嗎福啉_ 4 -基甲基）苯基] 甲基}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 淀， 1 - { ( R ) - ( 4 -氯苯基）[4 -(硫基嗎福啉_ 4 -基甲基）苯基] 甲基卜3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 淀， 1 - { ( S ) - ( 4 -氯苯基）[4 -(硫基嗎福啉-4 -基甲基）苯基] 甲基卜3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 淀， -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 530046 六、申請專利範圍 l-{(RS)-(4 -氯苯基）[4·(Ν -乙基環己胺基甲基） 苯基]甲基卜3 - [( 3，5 -二氟苯基）（甲磺酿基）亞甲基]吖 丁啶， 1-{(R)_(4_氯苯基）[4-(Ν·乙基環己胺基甲基）苯 基]甲基}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 咬， l-{(S)-(4 -氯苯基）[4-(Ν -乙基-Ν-環己胺基甲基）苯 基]甲基} - 3 - [( 3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 淀， 1 - { { ( R S ) - ( 4 -氯苯基）{ 4 - [ ( 4 -乙氧羰基六氫吡畊基） 甲基]苯基}甲基}}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞 甲基]ρ丫丁淀， l-{{(R)-(4 -氯苯基）{4-[(4 -乙氧羰基六氫吡畊基） 甲基]苯基}甲基}}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞 甲基]吖丁啶， b{{(S)-(4-氯苯基）{4-[(4 -乙氧羰基六氫吡啡基）甲 基]苯基}甲基}}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲 基]吖丁啶， l-{(RS)-(4 -氯苯基）[4-(N-環丙基-N -丙基胺基甲基） 苯基]甲基卜3-[(3, 5 -二氟苯基）（甲橫醯基）亞甲基]吖 丁啶， l-{(R)-(4_氯苯基）[4-(N-環丙基-N -丙基胺基甲基） 苯基]甲基卜3-[(3, 5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖 丁淀， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 8 8 8 8 A B c D 530046 六、申請專利範圍 l_{(S)-(4 -氯苯基）[4-(N -環丙基-N-丙基胺基甲基） 苯基]甲基}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖 丁咬， l-{(RS)-(4 -氯苯基）[4-(二異丙基胺基甲基）苯基]甲 基}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， l-{(R)-(4 -氯苯基）[4-(二異丙基胺基甲基）苯基]甲 基}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， l-{(S)-(4-氯苯基）[4-(二異丙基胺基甲基）苯基]甲 基}-3-(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， l-{{(RS)-(4 -氯苯基）{4_[雙- (2 -甲氧基乙基）胺基 甲基]苯基}甲基}}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞 甲基]吖丁啶， 1-{{(R)_(4-氯苯基）{4-[雙-(2 -甲氧基乙基）胺基甲 基]苯基}甲基}}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲 基]吖丁啶， l-{{(S)-(4 -氯苯基）{4-[雙-(2_甲氧基乙基）胺基甲 基]苯基}甲基}}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲 基]吖丁啶， l-{(RS)-(4 -氯苯基）[4-(二-正-丙基胺基甲基）苯基j 甲基}-3-[(3,5-二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 淀， l-{(R)-(4 -氯苯基）[4_(二-正-丙基胺基甲基）苯基] 甲基}-3-[(3,5-二氟苯基）（甲續酿基）亞甲基]叮丁 淀， -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 530046 π、申請專利範圍 l-{(S)-(4 -氯苯基）[4-(二-正-丙基胺基甲基）苯基] 甲基} - 3 - [( 3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 啶， l-{(RS)-(4 -氯苯基）[4-(六氫吡啶-1-基甲基）苯基] 甲基}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 啶， l-{(R)-(4 -氯苯基）[4-(六氫吡啶-1-基甲基）苯基]甲 基}-3-[(3,5_二氟苯基）（甲橫酸基）亞甲基]口丫 丁淀， l_{(S)-(4 -氯苯基）[4-(六氫吡啶-1-基甲基）苯基]甲 基卜3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， l-{(RS)-(4 -氯苯基）[4_(4 -甲基六氫吡畊-1-基甲基） 苯基]甲基卜3-[(3, 5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖 丁啶， l-{(R)-(4_氯苯基）[4_(4 -甲基六氫吡呼_1_基甲基） 苯基]甲基} - 3 - [( 3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖 丁嗅， l-{(S)-(4·氯苯基）[4-(4 -甲基六氯p比p井-1-基甲基） 苯基]甲基} - 3 - [( 3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖 丁啶， l-{(RS)-(4 -氯苯基）[4-(嗎福啉-4 -基甲基）苯基]甲 基} - 3 - [( 3 , 5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， hURMC氯苯基）[4-(嗎福啉-4-基甲基）苯基]甲 基卜3 - [( 3，5 -二氟苯基）（甲磺酸基）亞甲基]吖丁啶， 1 - S Μ 4 -氯苯基）[4 -(嗎福啉-4 -基甲基）苯基]甲 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 一 D8 六、申請專利範園 基} - 3 - [( 3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， b{(RS)-(4_氯苯基）[4-(二乙胺基甲基）苯基]甲基}-3 ·[( 3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1-{(R)-(4-氯苯基）[4-(二乙胺基甲基）苯基]甲基}-3 - [( 3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， l-{(S)-(4 -氯苯基）[4-(二乙胺基甲基）苯基]甲基}-3 - [( 3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1 _ { (RS)_(4 -氯苯基）[4_(六氫吡畊_2_酮_4_基甲基） 苯基]甲基}-3-[3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖 丁啶， 1-{(r)_(4 -氯苯基）[4-(六氫吡_-2·酮-4-基甲基）苯 基]甲基}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 淀， l-{(S)-(4 -氯苯基）[4-(六氫吡啡-2-酮-4-基甲基）苯 基]甲基} - 3 ·[ 3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]< 丁 淀， l-{(RS)-(4 -氯苯基）[4·(咪唑-1-基甲基）苯基]甲 基}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， l-{(R)-(4 -氯苯基）[4-(咪唑-1-基甲基）苯基]甲基}-3 - [( 3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， l-{(S)-(4 -氯苯基）[4-(咪唑-1-基甲基）苯基]甲基}-3 - [(3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， (RS)-l-{(4 -氯苯基）[4-(N，N -二甲基胺甲醯基）苯基] 甲基}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基丫丁 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 A BCD 530046 六、申請專利範圍 症， (R) -l-{(4 -氯苯基）[4-(N，N -二甲基胺甲醯基）苯基] 甲基}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 淀， (S) -l-{(4 -氯苯基）[4-(N，N -二甲基胺甲醯基）苯基] 甲基}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁 淀， (RS)-l-{(4_氯苯基）[4-(N -乙基胺甲醯基）苯基]甲 基}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁淀’ (R) -l-{(4 -氯苯基）[4-(N -乙基胺甲醯基）苯基]甲 基} - 3 - [(3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， (S) -l-{(4_氯苯基）[4-(N -乙基胺甲醯基）苯基]甲 基}-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， (RS)-l-[(4-胺甲醯基苯基）（4 -氯苯基）甲基]-3-[(3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， (R) -l-[(4-胺甲醯基苯基）（4·氯苯基）甲基卜3· [(3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， (S) -l-[(4-胺甲醯基苯基）（4 -氯苯基）甲基]-3-[(3，5 -二氟笨基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(3,5 -二氯苯基）（甲磺醯基） 亞甲基]吖丁啶， 1 -二苯甲基-3 - [( 3 -甲基對胺苯磺醯基苯基）（甲磺醯基) 亞甲基]吖丁啶， 1-二苯甲基- 3- [(3 -甲基對胺苯磺醯基甲基）苯基）]- -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 530046 六、申請專利範圍 (甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(3 -氰基苯基）-(甲磺醯基） 亞甲基]吖丁啶， 1-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(3 -胺甲醯基苯基）（甲磺醯 基）亞甲基]吖丁啶， 1-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(3 -甲氧苯基）（甲磺醯基） 亞甲基]吖丁啶， 1·[雙（4·氯苯基）甲基]-3-[(3 -羥苯基）（甲磺醯基）亞 甲基]吖丁啶， 1-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(3 -甲石黃酿基）-(3 -四氯口比 咯基苯基）亞甲基]吖丁啶， [雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(3 -羥甲基苯基）（甲磺醯基） 亞甲基]吖丁啶， 1-[雙（4-氯苯基）甲基]-3-{(甲磺醯基）[3-(N-六氫吡 啶基胺甲醯基）苯基]亞甲基}吖丁啶， 1_[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(甲磺醯基）_(3_三氟甲基 對胺苯磺醯基苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1-[雙（4 -氟苯基）甲基]-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基） 亞甲基]吖丁啶， b[雙（2 -氟苯基）甲基]-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基） 亞甲基]吖丁啶， 1-[雙（3 -氟苯基）甲基]-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基） 亞甲基]吖丁啶， (RS)-l-[(4 -氯苯基）（噻唑-2-基）甲基]-3-[(甲磺醯 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A B c D 530046 六、申請專利範圍 基）（苯基）亞甲基]吖丁啶， (R)-l-[(4 -氯苯基）（嘧唑-2-基）甲基]-3-[(甲磺醯 基）（苯基）亞甲基]吖丁啶， (S ) - 1 - [ ( 4 -氯苯基）〇塞唑-2 -基）甲基]-3 -[(甲磺醯 基）（苯基）亞甲基]吖丁啶， (RS)-l-[(4 -氯苯基）（嘧吩-2-基）甲基]-3-[(3,5 -二 氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶’ (R) -l-[(4 -氯苯基）〇塞吩-2-基）甲基]-3-[(3,5 -二氟 苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， (S) -l-[(4 -氯苯基）〇塞吩-2-基）甲基]-3-[(3,5 -二氟 苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1-二苯甲基-3-[(乙基磺醯基）（苯基）亞甲基]吖丁啶， 1-[雙（4_氯苯基）甲基]-3_{{3-[N-(4 -甲基六氫吡畊 基）胺甲醯基]苯基}(甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-{[3-(2,2-二曱基二胺脲基） 苯基](甲磺醯基）亞甲基}吖丁啶， 1 -[雙（噻吩-2 -基）甲基]-3 - ( 3，5 -二氟苯基）（甲磺醯基） 亞甲基]吖丁啶， 1-[雙（對-甲苯基）甲基]-3-[(甲磺醯基）（苯基）亞甲基] 吖丁啶， 1-[(4 -氯苯基）（4-羥甲基苯基）甲基]-3-[(3,5 -二氟 苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(3 -甲胺基苯基）（甲橫酿基） 亞甲基]吖丁啶， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) "' "" 8 8 8 A BCD 530046 々、申請專利範圍 (RS)_l-[(4 -氯苯基）〇 塞唑-2-基）甲基]-3_[(3,5 -二 氟苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， (R) -；l-[(4 -氯苯基）〇 塞唑-2-基）甲基]-3_[(3,5 -二氟 苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， (S) -l-[(4 -氯苯基）〇塞唑-2-基）甲基]-3-[(3,5 -二氟 苯基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1-[雙（4_氯苯基）甲基]-3-[(甲磺醯基）（2 -甲氧羰基噻 吩-5 -基）亞甲基]吖丁啶， (RS)-l-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3 -羥基-3-[(甲磺醯 基）（2 -甲氧羰基嘧吩-5 -基）甲基]吖丁啶， 1-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(2 -異丁基胺基羰基嘧吩-5 -基）（甲磺醯基）亞甲基]吖丁啶， 1-[雙（4_氯苯基）甲基]-3-[(3 -甲氧羰基苯基）（甲磺醯 基）甲基-(RS)吖丁啶-3-醇， 1 -[雙（4 ·氯苯基）甲基]-3 -[(甲磺醯基）（吡啶-4 -基）甲 基-(R S )吖丁啶-3 -醇， 1-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(甲磺醯基）（吡啶-3-基）甲 基-(R S )吖丁啶-3 -醇， 3 - ({ 1 -[雙（4_氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3 -基卜甲烷磺 醯基甲基）·Ν-(3 -嗎福啉-4 -基丙基）苯甲醯胺， 3 - ({ 1 -[雙（4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3 -基}甲烷磺醯 基甲基）-Ν-(3 -二甲胺基丙基）苯甲醯胺， 3 - ({ 1 -[雙（4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3 -基}甲烷磺醯 基甲基）-Ν-(2 -四氫吡咯-1-基乙基）苯甲醯胺， -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 530046 六、申請專利範圍 3 - ({ 1 -[雙（4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3 -基}甲烷磺醯 基甲基）-N-(2 -二甲胺基_1_甲基乙基）苯甲醯胺， 3 - ({ 1 -[雙（4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3 -基}曱烷磺醯 基甲基）-N -六氫吡啶-1-基苯甲醯胺， 3 - ( { 1 -[雙（4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3 _基}甲烷磺醯 基甲基）-N -異丁基苯甲醯胺， 3 - ({ 1 -[雙（4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3 _基}甲烷磺醯 基甲基）-N-(3 -咪唑-1-基丙基）苯甲醯胺， 3 - ({ 1 -[雙（4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3 -基}甲烷磺醯 基甲基）-N-(2 -二甲胺基乙基）苯甲醯胺， 3 - ({ 1 -[雙-(4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3 -基}甲烷磺 醯基甲基）苯甲酸Ν’ -甲基醯肼， 3 - ({ 1 -[雙-(4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3 -基}甲烷磺 醯基甲基）-Ν - ( 2 -嗎福啉-4 ·基乙基）苯甲醯胺， 3 - ({ 1 -[雙-(4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3 -基}甲烷磺 醯基甲基）-乙基四氫吡咯-2-基甲基）苯甲醯 胺， 3 - ({ 1 -[雙-(4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3 -基}甲烷磺 醯基甲基）-Ν-(2,2 -二甲基丙基）苯甲醯胺， [雙- (4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺 醯基甲基）-Ν -環己基甲基苯甲醯胺， 3-({1_[雙- (4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺 醯基甲基）-Ν -環丙基甲基苯甲醯胺， 3 - ( { 1 -[雙- (4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3 -基}甲烷磺 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） ΑΒ c D 530046 六、申請專利範圍 醯基甲基）-N-(2 -甲基丁基）苯甲醯胺， 3 - ({ 1 -[雙-(4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3 -基}甲烷磺 醯基甲基）-N-( 2-苯基丙基）苯甲醯胺， 3 - ({ 1 -[雙-(4 _氯苯基）甲基]亞吖丁啶_ 3 -基}甲烷磺 醯基甲基）-N-(四氫呋喃-2-基甲基）苯甲醯胺， 3- ({1-[雙- (4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷磺 醯基甲基）-N-(2,2 -二苯基乙基）苯甲醯胺， 3 - ({ 1 -[雙-(4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3 -基}甲烷磺 醯基甲基）-N-(2 -乙基丁基）苯甲醯胺， 4- {[3-({1_[雙（4·氯苯基）甲基]亞吖丁啶_3_基）甲烷 磺醯基甲基）苯T醯胺基]甲基}環己烷羧酸甲酯， 2-胺基-1-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基]甲基]亞吖丁 淀-3-基}甲燒續醯基甲基）苯基]六氫叶(：呼- i- 基}乙 _， (2-{4-[3-({1-[雙（4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基} 甲垸續S&基甲基）苯基]六氫说呼-1-基}-2-氧基乙基） 胺甲基酸第三·丁酯， 1-{4-[3-({1-[雙- (4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶_3-基} 甲烷磺醯基甲基）苯基]六氫吡畊_ 1 -基卜2 -甲胺基乙 酉同， (2-{4-[3-({1-[雙（4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶_3-基} 甲燒續S&基甲基）苯基]六氫π比畊-1-基卜2 -氧基乙基）-N -甲基胺甲基酸第三-丁酯， 4_[3-({1_[雙（4_氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷 -16- 本紙張尺度適用巾國國家標準(CNs) Μ規格公爱） 530046 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 磺醯基甲基）苯基]六氫吡畊-1 -碳硫代酸N -甲基醯 胺， 4-[3-({1_[雙（4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷 磺醯基甲基）苯基]六氫吡畊-1-羧酸N -甲基醯胺， 4-[3-({1_[雙（4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷 磺醯基甲基）苯基]六氫吡畊-1 -羧酸甲酯， [雙（4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷 磺醯基甲基）苯基]-4 -異丁基六氫吡畊， 1-[3-({1_[雙（4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷 石黃縫基甲基）苯基]-4 -乙基六氮卩比p井’ 4 -乙醯基1_[3-({1-[雙（4_氯苯基）甲基]亞吖丁啶- 3-基}甲燒續酿基甲基）苯基]六氫p比畊， [雙（4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲 燒橫酿基甲基）冬基]六氮^比呼-1-基}-2 -二甲胺基乙 酮， 1-[3-({1-[雙（4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷 石簧醯基甲基）苯基]六氫吡畊， 4-[3-({1-[雙（4 -氯苯基）甲基]亞吖丁啶-3-基}甲烷 磺醯基甲基）苯基]六氫吡畊-1 _羧酸第三-丁酯， 1-[雙（4 -甲氧羰基苯基）甲基]-3-[(3,5 -二氟苯基）（甲 磺醯基）亞甲基]吖丁啶’ 3 -乙醯氧基·1·[雙（4 -甲氧羰基苯基）甲基]-3-[(3,5-二氟苯基）（甲磺醯基）甲基- (RS)吖丁啶， (RS)-4-[4-((4 -氯苯基）{3-[(3,5 -二 |L 苯基）-甲垸 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 530046 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 碍醯基亞甲基]吖丁啶-1 -基}甲基）-芊基]嗎福啉， 4 ·( 4 - { 3 - [( 1 ·二苯甲基亞吖丁啶· 3 -基）甲烷磺醯基甲 基]冬氧基} 丁基）嗎福琳，及 4 - ( 4 - { 3 - [( 1 -二苯甲基亞吖丁啶-3 -基）甲烷磺醯基甲 基]苯氧基}丙基）嗎福啉， 及其光學異構物，以及其與無機酸或有機酸之鹽。 3 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 h[雙（4_氯苯基）甲基卜3-[(3,5-二氟苯基）（甲磺醯基） 亞甲基]吖丁淀， [雙（4_氯苯基）甲基卜3_[(3,5 -二氟苯基）（甲磺醯基） 甲基- (RS)]吖丁啶-3-醇，及 3·乙醯氧基-1-[雙（4 -氯苯基）甲基]-3-[(3,5 -二氟苯 基）（甲磺醯基）甲基]甲磺醯基甲基-(R S )]吖丁啶， 其光學異構物及其與無機酸或有機酸之鹽。 4· 一種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 R表示式（A)之鏈，其特徵在於使相應之式（la)化合物脫 水： R] (la) N- 其中Rb R2, R3及R4均如在申請專利範圍第1項中之定 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 530046 8 8 < A B c D 申請專利範圍 羞，及R”矣—〜 1輕基、甲烷磺醯氧基或乙醯氧基，並使 產物分離。 5. —種氣備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 R表示缝（B) ’其中R，為氫原子，其特徵在於使衍生物 i^sc^a^R^ii)，其中與心均如在申請專利範圍第i 項中之足義，與下式吖丁啶酮反應： Ν- (III) \ 其中R3與R4均如申請專利範圍第1項中之定義，且使j 物分離。 6. —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其4 R表示鍵（B) ’其中r’為氫原子，其特徵在於使衍生名 R3CH(Br)R4 ’其中&與心均如申請專利範圍第1項中4 定義，與下式衍生物反應·· - ΌΗ
    s〇A (VII) 其中Ri與R2均如申請專利範圍第1項中之定義，.且使產 19 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 530046 λβ Β8 C8 ___ D8 六、申請專利範圍 物分離。 7. —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 R為鏈（B)，其中R’為-COalk基團，其特徵在於使鹵化物 Hal-CO-alk，其中Hal表示鹵原子，及alk表示含有1至6個 碳原子之直鏈或支鏈烷基，與相應之式（I)化合物反 應，其中R為鏈（B)，其中化為氫原子，且使產物分 離。 8· —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 R2表示經-NR^R’7取代之苯基，其中11’6與11’7各表示氫原 子，其特徵在於使相應之式（I)化合物還原，其中R2表 示經硝基取代之苯基，並使產物分離。 9. 一種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 R2表示經-(：0>^119取代之苯基，或1^及/或1^表示經-CONRi oh i取代之苯基，其特徵在於使相應之式（I)化合 物，其中R2及/或R3及/或R4表示經_C〇〇R5取代之苯 基，其中R5為烷基或未經取代或經卣素取代之苯基， 個別與胺H2NR9或HNRioRi丨反應，其中R9、Rio及Ri 1均 如申請專利範圍第1項中之定義，且使產物分離。 10. —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 R2表示經輕基取代之苯基，及/或R3及/或R4表示經 經基取代之苯基，其特徵在於使相應之式（I)化合物水 解，其中R2表示經CrC4烷氧基取代之苯基，並使產物 分離。 11· 一種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 530046 六、申請專利範圍 R2表示經-NHalk取代之苯基，其中alk係直鏈或支鏈之Cr C6烷基，其特徵在於使相應之式（I)化合物去除保護， 其中R2表示經-N(alk)COOR8取代之苯基，其中alk係直鏈 或支鏈之CrC6烷基，R8表示第三丁基，且使產物分 離。 12. —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 R2及/或R3及/或R4表示經-COOR5或-COOalk取代之苯 基，其中alk係直鏈或支鏈之CrC6烷基，其特徵在於將 下式衍生物：
    其中 R 表示鏈 oc(so2 h )R，2 或 C(0R，)CH(S02 Ri) r,2，Rl，R,2， R’3及R，4均如申請專利範圍第丨項中關於取代基 及心I足義，其附帶條件是至少一個取代基R，h %及 R*4表不經羧基取代之苯基，使用式〇H衍生物酯化， 其中I為未經取代或經一或多個_素取代之烷基 或苯基，並使產物分離。 13. —種製備根據申請專利範圍第丨項化合物之方法，其中 化表示經CrQ烷硫基Cl_Q燒基取代之苯基，其特徵^於 將下式衍生物： ' -21 - 53〇〇46 A B c D 六 申請專利範圍
    N- (IX) 其中 R 表示鏈 CK^SC^Ri)!^ 或 qOROC^SC^RDI^， R’，Rp R’3及R’4均如申請專利範圍第1項中關於取代基 Rl，Rl，Rs及反4之定義，且R’2係經CrC6 i烷基取代之苯 基’與纟充基硫醇鈉反應，其中烷基部份為直鏈或支 键，且使產物分離。 14·-種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 R2及/或R3及/或R4表示經羥烷基取代之苯基，其中 該燒基含有一個碳原子，其特徵在於使其中至少一個 取代基R2、R3及R4.係代表經甲醯基取代之芳族基團之 式（I)化合物還原，並使產物分離。 15. —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 R3及/或R4表示經-alk-NR’’6Rn7a代之芳族基團，其中alk 為含有一個碳原子之烷基，其特徵在於將式（I)化合 物，其中取代基r3與r4中至少一個表示經甲酿基取代 之芳族基團，與胺HNR’，6R，，7反應，其中仏”與R7”均如式00 中之定義，並使產物分離。 16. —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法’其中 R2表示經-CONHR9取代之苯基，及/或化3及/或R4表示 經-CO-NRioRi丨取代之苯基，其特徵在於將下式衍生 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 530046 六、申請專利範圍 物： N—— (IX) -R 其中 R 表示鏈 〇C(S02 心)R，2 或 C(0R，)CH(S02 & )R，2，R，，R!，r，2， R’3及R’4均如申請專利範圍第1項中關於取代基， Rs及R4之定義，其附帶條件是至少一個取代基R，2，％及 R’4係表示經羧基取代之苯基，個別與胺H2NR9或 HNRioRii反應，其中R9，R10及Rn均如式（I)中之定義，並 使產物分離。 17· —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 R2係經-CO-NH-NI^Rv取代之苯基，其特徵在於使相應之 式（I)化合物，其中R2表示經-COO%取代之苯基，及R5 表示crc6燒基或未經取代或經齒素取代之苯基，與肼 反應，其中心與r7均如式（I)中之定義，以及 使產物分離。 18· —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 R2表示被-C0-NHR9取代之苯基，其中反9表示氫原子，及 /或R3及/或R4表示經-CO-NRi 〇Ru基團取代之苯基’ 其中R1〇與Ri i為氫原子，其特徵在於使相應之式（I)化 合物水解，其中R2及/或R3及/或民4表示經氰基取代 之苯基，並使產物分離。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 530046 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 19· 一種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 &表示經-〇-alk-NR12R13取代之苯基，其特徵在於將下式 衍生物： R；'
    N- R 其中 R 表示鏈 〇C(S02 )R，2 或 C(0R，)CH(S02 心)R，2，R，，心， R’ 3及R’ 4均如申請專利範圍第i項中關於取代基R，，Ri， R3及R4之定義，且R，2表示經_0_alk-Hal取代之苯基，其中 alk表示含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，及Hal 表示鹵原子，與胺HNR12R13反應，其中R12，R13具有與 申請專利範圍第1項相同之意義，並使產物分離。 20. —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 R3及/或R4表示經-alk-NI^，，R/取代之苯基，其特徵在於 將下式衍生物：
    (IX) 其 R 表示鏈 C=(S02 R! )R，2 或 C(0R，)CH(S02 心）R，2，R，，心，r，2， R’3及R；4均如申請專利範圍第1項中關於取代基 24 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD 530046 六、申請專利範圍 R’，R!，R2，Rs及R4之定義，其附帶條件是至少一個取代 基R’3，R’4表示經-alk-α取代之苯基，其中aik表示含有1 至6個碳原子之直鏈或分枝鏈烷基，與胺 應’其中R”6，R”7均如申請專利範圍第1項中之定義，並 使產物分離。 21. —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 R表示鏈β，R’表示氫原子，及r3及/或&表示經羥烷 基取代之冬基’其中燒基殘基含有一個碳原子，其特 徵在於將氫化二異丁基鋁與相應之式（1)化合物反應， 其中R表示鏈B，R1表示氫原子，以及化3及/或1^4表示 經一或多個-COOalk取代之芳族基團，其中aik係直鏈或 支鏈之CrC6烷基，並使產物分離。 22· —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 R2表示經-NR’6R’7取代之苯基，該-NR，6R，7表示1-六氫吡 啡基環，在4位置處經烷基取代，其特徵在於使相應之 式（I)化合物，其中R2表示經基團-NR’6R，7取代之苯基， 該-NR’6R’7表示1-六氫吡畊基環，與alk-CHO衍生物反 應，其中alk表示含有1至5個碳原子之直鏈或支鏈垸 基，並使產物分離。 23. —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 R2表示經-NRf6R，7取代之苯基，該-NR’6R’7表示1-六氫吡 哜基環，在4位置處經-COOalk基團取代，其特徵在於使 相應之式（I)化合物，其中R2表示經基團-NR’6R’7取代之 苯基，該-NR’6R’7表示1-六氫吡畊基環，與式Hal-COOalk -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐） 530046 A8 B8 C8 D8
    申請專利範圍 衍生物反應，其中alk表示含有1至6個碳原子之直鍵< 分枝鏈燒基，及Hal表示鹵原子，並使產物分離。 24. —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其中 汉2表示經-NR^ R’7取代之苯基’該-NR’6 R’7表示1-六氫p比 畊基環，在4位置處經-CO-NHalk或_CS-NHalk基團取代， 其特徵在於使相應之式（I)化合物，其中&表示經 -NR’6 R’7取代之苯基，該-NR’6 R’7表TF 1-六氯p比口井基環， 與式Y=C=Nalk衍生物反應，其中alk表示含有1至6個硬 原子之直鏈或支鏈燒基，及Y表示破或氧原子，並使 產物分離。 25. —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，^巾 R2表示經基團-NR’sR’7取代之苯基，該-NR，6R，7表示丨·六 氫吡畊基環，在4位置處經-CO-alk-NHCOOalk取代，其斗争 徵在於使相應之式（I)化合物，其中&表示經基圏· NR’6R’7取代之苯基，該-NR’6R’7表示1-六氫吡啡基環，與 式alkOOC-HN-alk-COOH酸反應，其中alk表示含有i至6個 碳原子之直鍵或支鍵坑基’接著使該產物去保護，t 使產物分離。 26. —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其+ R2表示經基團-NRf6R’7取代之苯基，該-NR，6R，7表示u 士 氫p比畊基環，在4位置處經-CO-alk基團取代，其中a以表 示甲基，其特徵在於使相應式（I)化合物，其中r2表示 經基團-NR’0R’7取代之苯基，該-NR’0R’7表示^六氫吨啡 基環，與醋酸纤反應，並使產物分離。 -26 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 530046
    27·根據申清專利範圍第4至2 6項中任一項之方法，龙 一步勺 Lr u 〆、J% ^ 以無機酸或有機酸將產物轉化為鹽類。 28· 種作為類大蔴菩受體拮抗劑使用之醫藥組合物，其 包含根據申請專利範圍第1或2項之化合物、異構物或 鹽’作為活性成份。 29·根據申請專利範圍第2 8項之醫藥組合物，其中類大藏 答受體為CB1型。 3〇.根據申請專利範圍第2 8項之醫藥組合物，其係用於預 防或治療中樞神經系統、免疫系統、心與血管系統、 内分泌系統、呼吸系統或胃腸系統之病症，或生殖病 症0 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2l〇 x 297公釐) 530046 第88Π5056號專利申請案
    (s ;· 1H) ; 5,06 (s : 2H); 6,83 (It, J = 9 et 2,5 H2 : 1H); 6,86 (s broad : 1H) ： 6,97 (mt.; 2H) ; 7,05 (dT 」=0，5七：21^:7,07(5寬廣：1印；自、7.20至7,45([^:61^):7,51(曰寬廣：.1叫 實例116 'H NMR 圖譜（400 C〇C!3, 6 in ppm) : 2,62 (t，J = 5,5 Hz : ; 2,80.(s : 3H} ， J · · · · (s ; 2H); 3,34 (mt: 2H) ; 3,51 (s : 2H) ; 3,85 (mt; 2H).; 4,34 (mt: 2H) ; 4,51 (5 ： 1H); 5；77 (mf ：.1H)； 6,84 (tt J = 9 el 2·5 Hz : 1H); 6,98 (mt: 2H);自，7,20 至7,4〇 (mt: 8H). 實例117 · *Η NMR 圖譜.(400 MHzr CDCl$f δ in ppm)·： 0f93 (s : 6H); 1,21 (mt : 2H); from 1,50 tc 1,65 (mt: 2H); 1,99 (mf; 2H); 227 (mf: 2H); 2,S〇 (s : 3H); 3,36 (s : 2H); 3,85 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); • .·" 1 I * 4T50 (s.： 1H); 6,83 (Uf J =： 8,5 ei 2,5 Hz : 1H); 6f98 (mt: 2H);自 7,20 至 7,40 (mti.SH): 實例118 lH NMR 圖譜，（300 MhU CDCI3, S in ppm): 2,80 (s : 3H>; 3,84 (mt: 2H>; 4·33 ; 4,52 (s : 1H); 5,07 (s ; 2H) ; 6,84 (tl, J = 9 and 2,5 Hz: 1H); 6,87 (s broad : 1H); 6,98 (mt: 2H); 7,06 (d, J = 8,5 Hz : 2H) : 7,08 (s 寬廣 Μ H): d© 7·20 & 7,45 <mt: 6H>,; 7,51 (s 寬廣：1H〉.. x530046
    實例 CBI鼠之親和力 IC5〇(riM) • 1 7 1 2.8 ·、 24 4 44 5 57 6 4 Ί 42 8 0.5 9 35 .10 】2 i i 28 12 2.3 13 1.7 14 84 15 6.2 16' 0.62 17 32 18 36 19 0.93 20 • 1.8 21 6.3 11 知— 2.3 23 24 K6 5 25 26 26 99 27 8 · 28 15 29 42 30 15 31 20 32 33 J3 49 34 23 35 59 36 3.6 · 37 . 51 38 0.36 39. 40 4,7 530046 豕年；：r 實例 CBI鼠之親和力 IC5〇(nM) 41 1.6 42 0,8 43 1.6- .44 0.27 45 0.8 46 0.2 47 0.14 48 100之内 49 3 50 19 51 28 52 032 53 2.4 .54 12 55 0.56 56 37 57 5 58 60 59 15 60 46 61 0.53 62 1.4 63 24 64 43 65 0.04 66 0.51 •67 18 68 2 69 0.26 70. 0.85 71 3 72 16 •73 5.4 74 13 75 029 .76 0,11 77 0.4! 78 ΊΊ .79 41 80 0.36 530046
    實例 CBI鼠之親和力 IC5〇(nM) 51 38 82 0.8 83 3.3 Ή4 0.18 ή 0.45 8ό 9.4 87 15 88 0.7 89 1.8 W 2.3 9i 3.5 92 3.7 ••93 5 04· 6.5 95 5.8 96 7 97 7 98 8 99. 17 100 17 •101 18 1.02 19 1(.)3 22 104 3i •105 32 106 33 107 56 108 86 109 6 no 59 111 2.4 112 27 1 13 49 114 4.3 115 4 Π6 32 117 3.9 ! 18 0.15 .119 6.3 '120 0：96 -4- 530046
    實例 CBI鼠之親和力 IC5〇(nM) 121 33 •122 19 123 53 124 41 U5.. 44 126 71 127 76 128 26 129 1.6 130 7 131 87 132 18 133 30 134 [).75 135 2.4 136 1.1 137 2.4- 138 1.S 139 0.7 14Q 3 141 55 342 2.8 .143. 24 】44 57 145 15 146 68 147 25 148 21 L49 34 150 5.9 151. 3 152 9.4 153 44 154 113 155 33 156 7 157 49 158 11 159 340 160 453
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