MXPA06008391A - Nuevos compuestos espiro-pentaciclicos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con los compuestos de la formula (I) en donde R1, R2, R3, R4, R5 y X son como se definen en la descripcion y las reivindicaciones, y con las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para el uso como sustancias terapeuticamente activas. Los compuestos son utiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se asocian con la modulacion de los receptores CB1.

Description

NUEVOS COMPUESTOS ESPIRO-PENTACICLICOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos compuestos espiro-pentaciclicos, su manufactura, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de obesidad y otros trastornos. En particular, la presente invención " se relaciona con compuestos de la fórmula (I) : en donde R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan forman un anillo heterociclico saturado, monociclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano; REF.: 174180 R4 y Rs son cada uno independientemente halógeno; y X es -C(0) - o -S02-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se han aislado dos subtipos diferentes de receptores - canabinoides (CB1 y CB2) y ambos pertenecen a la superfamilia del receptor acoplado a la proteína G. También se ha descrito una forma unida alternativa de CB1, CB1A, pero no exhibió diferentes propiedades en términos de la unión del ligando y la activación del receptor que CB1 (-D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol . Chem. 270 (8) (1995) 3726-31). El receptor de CB1 se localiza principalmente en el cerebro, mientras que el receptor de GB2 se distribuye predominantemente en la periferia y se localiza principalmente en el bazo y las células del sistema inmune (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61- 61) . Por lo tanto, para evitar efectos secundarios es deseable un compuesto selectivo de CB1. ?9-tetrahidrocanabinol (?9-THC) es el compuesto psicoactivo principal en el hachís (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc . , 86 (1964) 1646), ca.na.his sativa (marihuana) , que se usa en medicina desde hace siglos (R.

Mechoulam (Ed.) in "Cannabonoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, ' CRC Press). ?9-THC es un agonista del receptor CB1/2 no selectivo y está disponible en USA como dronabinol (marinol®) para el alivio de la emesis inducida por quimioterapia de cáncer (CIÉ) y la reversión de la pérdida de peso corporal experimentada por pacientes con SIDA por medio de la estimulación del apetito. En el Reino Unido se usa Nabolinona (LY-109514, Cesa et®) , un análogo sintético de ?9-THC, para CIÉ (R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545-, E.M. illiamson, F.J. Evans Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314) . La anandamida (araquidoniletanolamina) se identificó como el ligando endógeno (agonista) para el receptor CBl (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6(8) (1999) 635-664; W.A. Devane, L. Hanus , A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9) . La anandamida y 2-araquidonoilglicerol (2-AG) modulan en la ciclasa adenilada negativamente terminal del nervio presináptico y los canales de Ca2+ sensibles al voltaje y activa la rectificación hacia adentro del canal de + (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8) , por lo que afecta la liberación y/o acción del neurotransmisor, que disminuye la liberación del neurotransmisor (A.C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther. , 90 (1) (2001) 45-60) . La anandamida como ?9-THC también aumenta la alimentación a través del mecanismo mediado por el receptor CBl . Los antagonistas selectivos del receptor de CBl bloquean el aumento en la alimentación asociada con la administración de anandamida (C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C.C. Felder, E.M. Briley, J. Axelrod, J.T. Simpson, K. Mackie, W.A. Devane, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 90 (16) (1993) 7656-60) y causó supresión del apetito y pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G.L. Gessa, Life Sci. 63(8) (1998) L113-PL117) . La leptina es la señal primaria a través de la cual el hipotálamo detecta el estado nutrimental y modula la captación de alimento y el balance de energía. Después de la restricción temporal de alimento, los ratones Knockout del receptor de CBl comen menos que sus carnadas de tipo salvaje, y el antagonista de CBl SR141716A reduce la captación de alimento en los ratones de tipo salvaje pero no en knockout . Además, la señalización de leptina defectuosa se asocia con los niveles hipotalámicos elevados, pero no cerebelares de los endocanabinoides en ratones db/db y ob/ob obesos y ratas Zucker. El tratamiento de leptina aguda de las ratas normales y ratones ob/ob reduce la anandamida y el 2-araquidonoil glicerol en el hipotálamo. Estos descubrimientos indican que los endocanabinoides en el hipotálamo pueden activar tónicamente los receptores de CBl para mantener la captación de alimentos y forman parte del circuito neural regulado por leptina (V. Di Marzo, S.K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I . Miura, R.D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825) . SR-141716A, un antagonista selectivo de CBl/agonista inverso está sometiéndose actualmente a pruebas clínicas de fase III para el tratamiento de la obesidad. En un estudio controlado por placebo doble ciego, a las dosis de 5, 10 y 20 mg por día, SR 141716 redujo significativamente el peso corporal cuando se comparó con placebo (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, " Cannabinoid antagonists : From research tools to potential new drugs" . Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, Estados Unidos, agosto 26-30, 2001) . Otros compuestos que se han propuesto como agonistas inversos respectivamente de antagonistas del receptor CBl son aminoalquilÍndoles (AAI; M. Pacheco, S.R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S.J. Ward, J. Pharmacol . Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183), como 6-bromo- (WIN54661; F.M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S.J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6) ó 6-yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R.M. Quock, R.M. ; Hosohata, T.H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W.R. Roeske, H.I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55). Arilbenzo [b] tiofeno y benzo [b] furano (LY320135, C.C. Felder, K.E. Joyce, E.M. Briley, M. Glass, K.P. Mackie, K.J. Fahey, G.J. Cullinan, D.C. Hunden, D.W. Johnson, M.O. Chaney, G.A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol . Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7) descrito en WO 9602248, US5596106, 3- alquil- (5, 5-difenil) imidazolidindionas (M. Kanyonyo, S.J. Govaerts, E. Hermans, J.H. Poupaert, D.M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236) así como 3-alquil- 5-arilimidazolidindionas (F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P.A. Carrupt, B. Testa, D.M. Lambert, J. Med. Chem. 45(9) (2002) 1748-1756) se conoce que antagonizan el receptor CBl, actúan respectivamente como un agonista inverso en el receptor hCBl. WO0015609 (FR2783246- Al) , WO 0164634 (FR2805817-A19 , WO 0228346, WO 0164632 (FR2805818-A1) , WO 0164633 (FR2805810-A1) describieron derivados de 1-bis (aril)metil-azetidinas sustituidas como antagonistas de CBl. En WO 0170700, WO 02076949 y WO 0276949A1 se describen derivados de 4 , 5-dihidro-lH-pirazol como antagonistas de CBl. En varias patentes y publicaciones los derivados de 3-pirazolcarboxamida con puente y sin puente se describen como antagonistas/agonistas inversos (WO 0132663, WO 0046209, WO 9719063, EP658546, EP656354, US5624941, EP576357, US3940418, WO 03020217, WO 0335005, J.M. Mussinu et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 251; S. Ruiu et al., J. Pharm. Expt . Ther., 2003, 306, 363). Los agonistas del receptor canabinoide de CBl de pirrol se han descrito en G. Tarzia et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3965. Se han reivindicado las fenetil amidas como antagonistas/agonistas inversos del receptor canabinoide de CBl en WO 03077847, WO 03082190, WO 03086288 y WO03087037. Se describen diferentes aza heterociclos (imidazoles, triazoles y tiazoles) en WO 0337332, WO 03040107, WO 03063781, WO 03082833 y WO. 03078413. Se describen difenilpirazin carboxamidas en WO 03051850, difenilpiridin carboxamidas en WO 03084930 y difenilbencen carboxamidas en WO 03084943. Es un objetivo de esta invención proporcionar antagonistas del receptor de CBl selectivos, que actúan directamente, respectivamente agonistas inversos. Estos antagonistas/antagonistas inversos son útiles en la terapia médica, en particular en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que se asocian con la modulación de los receptores de CBl . A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se establecen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diferentes términos usados para describir la presente invención. En esta especificación el término "inferior" se usa para designar un grupo que consiste de uno a ocho, de preferencia de uno a cuatro átomos de carbono . El término "alquilo" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena ramificada o lineal. El radical de hidrocarburo de uno a veinte átomos de carbono, de preferencia de una a dieciséis átomos de carbono, más preferentemente de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior" , solo o en combinación con otros . grupos , se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a ocho átomos de carbono, de - preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además por los radicales, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2- etilbutilo y similares. El término, "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, de preferencia a cloro y flúor. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido salícico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivientes. Las ' sales preferidas con los ácidos son formatos, maleatos, citratos, clorhidratos, bromhidratos y sales del ácido metahsulfónico, siendo especialmente preferidos especialmente los clorhidratos . En una modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente, en donde R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan forman un anillo heterocíclico saturado, monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que. pueden contener opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de 0, N y S. En una modalidad preferida, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan forman un anillo heterocíclico saturado, monocíclico de 6 miembros que puede contener opcionalmente un átomo de oxígeno adicional en el anillo. Los anillos heterocíclicos más preferidos formados por R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan son piperidinilo y morfolino. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente, en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano. El residuo R3 de alquilo inferior preferido es metilo. Los residuos de halógeno preferidos R3 son flúor y cloro, siendo preferido especialmente el flúor. De preferencia, R3 es hidrógeno o halógeno tal como flúor. En otra modalidad, • la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente, en donde R4 y R5 son cada uno independientemente halógeno. De preferencia, R4 y R5 son ambos flúor, o R4 y R5 son ambos cloro. Más preferentemente, R4 y R5 son flúor. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente, en donde X es -C(O)- o -S02- . De preferencia, X es -CÍO) -. Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) son los compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 4- [ (2' , 8' -dicloro-6-fluoro-10' , 11' -dihidroespiro [1, 3- benzodioxol-2, 5' - [5H] dibenzo [a,d] ciclohepten] -5-il) carbonil] - morfolina, 4- [ (2' , 8' -dicloro-10' , 11' -dihidroespiro [1, 3-benzodioxol- 2,5'- [5H] dibenzo [a,d] ciclohepten] -5-il) carbonil] -piperidina, 4- [ (2' ,8' -dicloro-6-fluoro-10' , 11' -dihidroespiro [1,3-benzodioxol-2, 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) carbonil] -piperidina, 4- [ (2' , 8' -dicloro-6-fluoro-10' ,11' -dihidroespiro [1, 3-benzodioxol-2, 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) carbonil] -morfolina, 4- [ (2' ,6,8' -trifluoro-10' ,11' -dihidroespiro [1, 3-benzodioxol-2 , 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) carbonil] -morfolina, 4- [ (2' , 6, 8' -trifluoro-10' , 11' -dihidroespiro [1,3-benzodioxol-2,5' - [5H] dibenzo [a,d] ciclohepten] -5-il) carbonil] -piperidina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los procesos para la manufactura de los compuestos de la fórmula I también son un objetivo de la invención. De esta manera, la invención se relaciona además con un proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula (I) , el proceso comprende: (a) quetalizar un compuesto de la fórmula (A) en donde R , R , R y X son como se definieron anteriormente; con un compuesto de la fórmula (B) en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente; o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (A) (A) en donde R1, R2, R3 y X son como se definen en la reivindicación 1; con un compuesto de la fórmula (C) en donde R4 y R5 son como se definen en la presente anteriormente; o (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (A) en donde R1, R2, R3 y X son como se definen anteriormente en la presente; con un compuesto de la fórmula (D) en donde R4 y R5 son como se definen anteriormente en la presente , En detalle, los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 a R5 y X son como se definieron anteriormente, pueden prepararse usando los métodos generales representados en el Esquema de reacción 1 como se describe en detalle a continuación. De acuerdo con el Esquema "de reacción 1, un intermediario de catecol de la fórmula (A) puede quetalizarse con un derivado de diclorometano bis-sustituido de la fórmula (B) en un solvente inerte (por ejemplo, tolueno o piridina) o puro, con o sin la presencia de una base (por ejemplo, piridina) a una temperatura elevada (por ejemplo >100°C) para producir el producto I. De manera alternativa, un compuesto de la fórmula (I) puede prepararse haciendo reaccionar el intermediario de catecol de la fórmula (A) con una cetona de la fórmula (C) a una temperatura elevada (por ejemplo >150°C) puro o en un solvente inerte (por ejemplo, tolueno) con o sin la remoción de agua por destilación, destilación azeotrópica o adición de agentes de secado (por ejemplo, tamices moleculares ó 2, 2-dimetoxipropano) por los métodos conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, T.R. Kelly, A. Szabados, Y.-J. Lee, J. Org. Chem. 62(2) (1997) 428). De manera alternativa, un compuesto de la fórmula (I) puede prepararse haciendo reaccionar el intermediario de catecol de la fórmula (A) con una tioacetona de la fórmula (D) puro o en un solvente inerte (por ejemplo, acetonitrilo) con o sin la presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) con una sal metálica (por ejemplo, Ag1) por los métodos conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, I. Shibuya, E. Katoh, Y. Gama, A. Oishi, Y. Taguchi and T. Tsuchiya, Heterocycles, 43 (1996) 851) .

Esquema de reacción I: De manera alternativa, un compuesto de la fórmula ( I ) puede prepararse haciendo reaccionar un diazo compuesto de la fórmula (E) con una 1, 2-di cetona de la fórmula (F) (Esquema de reacción 2) por los métodos conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, J.M. Fox, N.R. Goldberg and T. J. Katz, J. Org. Chem. , 1998, 63, 7456) . Los diazo compuestos de la fórmula (E) están disponibles a partir de la hidrazona correspondiente mediante los métodos conocidos en la técnica ; las 1 , 2-dicetonas de la fórmula ( F) están disponibles a partir de los catecoles de la fórmula (A) mediante los métodos conocidos en la técnica, Esquema de reacción 2: Los derivados de diclorometano bis-sustituidos de la fórmula (B) pueden prepararse por los métodos conocidos en la técnica a partir de la cetona correspondiente mediante la reacción con cloruro de tionilo en presencia de DMF u otro agente N-formilado, por la reacción con pentacloruro de fósforo con o sin la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, cloruro de óxido de fósforo (Esquema de reacción 3) . Las cetonas de la fórmula (C) pueden prepararse por sustitución aromática electrofílica del derivado (G) con cloruro de oxalilo en presencia de un ácido de Lewis (por , ejemplo, tricloruro de aluminio) en un solvente inerte (por ejemplo, disulfuro de carbono) (por ejemplo, M.R. Pavia et al., Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 4238-48), por ciclización intramolecular de un derivado de ácido carboxílico de la fórmula (H) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, ácido polifosfórico) con o sin un solvente inerte (por ejemplo, 1, 2-dicloroetano) (por ejemplo, WO 9854180) . Las tiocetonas de la fórmula ( D) pueden prepararse fácilmente a partir de las cetonas correspondientes (C) mediante la reacción con un agente de tionación apropiado (por ejemplo, pentasulfuro de fósforo) , de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, en presencia de un solvente apropiado (por ejemplo, tolueno) con o sin la presencia de un silano (por ejemplo, hexametildisiloxano) (por ejemplo, T. J. Curphey, J. Org. Chem. , 2002, 67, 6461) .

Esquema de reacción 3 : G Los catecoles de la fórmula A pueden prepararse fácilmente a partir de los cetales protegidos con difenilmetileno de la fórmula (la) mediante el tratamiento con un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético) en un solvente inerte apropiado (por ejemplo, cloruro de metileno) o mediante el tratamiento con un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético) en presencia de un agente reductor apropiado (por ejemplo, trietilsilano) , puro o con un solvente inerte apropiado (por ejemplo, cloruro de metileno) . De manera alternativa, un catecol de la fórmula A puede prepararse fácilmente a partir del catecol protegido con bis-bencilo correspondiente de la fórmula (I) por reducción (por ejemplo, hidrogenación en presencial de un catalizador apropiado, por ejemplo, paladio sobre carbono, por medios conocidos en la técnica) .

De manera alternativa, un derivado de catecol de la fórmula (K) puede acoplarse con una amina apropiada en un solvente inerte apropiado (por ejemplo, DMF, cloruro de metileno, piridina o THF) en presencia de una base (por ejemplo trietilamina). Los cloruros de ácido correspondientes (X=C0, Z=C1) respectivamente los cloruros de sulfonilo correspondientes (X=S02, Z=C1) "o los ácidos carboxílicos correspondientes (X=C0, Z=OH) después de la activación con un agente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, carbonildiimidazol) se usan para la preparación de los catecoles de la fórmula (A) por los métodos conocidos en la técnica (Esquema de reacción 4). Los cetales protegidos con difenilmetilenó de la fórmula (la) , el catecol protegido con bis-bencilo de la fórmula (I) y el derivado de catecol de la fórmula (K) pueden prepararse por los métodos análogos a los descritos en la literatura.

Esquema de reacción 4 : Algunos de los compuestos (I) pueden poseer centros asimétricos y, por lo tanto, son capaces de existir en más de una forma estereoisomérica. De esta forma, la invención también se relaciona con compuestos en la forma isomérica sustancialmente pura en uno o más centro asimétricos así como mezclas, incluyendo mezclas racémicas, de los mismos. Estos isómeros pueden prepararse por la síntesis asimétrica, por ejemplo, usando un intermediario quiral, o las mezclas pueden resolverse por los métodos convencionales, por ejemplo, cromatografía (cromatografía con un adsorbente o eluyente quiral) o uso de un agente de resolución. Se apreciará que los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención pueden derivarse en los grupos funcionales, para proporcionar derivados que son capaces de la conversión nuevamente al compuesto padre in vivo . Como se describió anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse como sustancias terapéuticamente activas, especialmente en sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades que se asocian con la modulación de los receptores de CBl . Por lo tanto, en una modalidad la invención se relaciona con compuestos como se definió anteriormente para el uso como sustancias terapéuticas activas, particularmente como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades que se asocian con la modulación de los receptores de CBl . La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se definió anteriormente y con un vehículo y/o adyuvante . farmacéuticamente aceptable . En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades que se asocian con la modulación de los receptores de CBl, el método comprende administrar un compuesto como se definió anteriormente a un ser humano o animal . La invención se relaciona además con el uso de los compuestos como se definió anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades que se asocian con la modulación de los receptores de CBl . Además, la invención se relaciona con el uso de los compuestos como se definió anteriormente, para la preparación de medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades que se asocian con la modulación de los receptores de CBl . Estos medicamentos comprenden un compuesto como se definió anteriormente . En este contexto, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de CBl" significa que pueden tratarse y/o prevenirse .mediante la modulación de los receptores de CBl. Estas enfermedades abarcan, pero no se limitan a, trastornos psicóticos, especialmente ansiedad y trastornos de ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos por abuso de sustancias que incluyen abuso de psicotrópicos, por ejemplo para el abuso y/o dependencia de sustancias, que incluyen dependencia de alcohol y dependencia de nicotina, neuropatías, migraña, estrés, epilepsia, discinesias, enfermedad de Parkinson, amnesia, trastornos de la memoria y cognoscitivos, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, trastorno de la alimentación, obesidad, diabetes de tipo II o diabetes no insulinodependiente (NIDD) , enfermedades gastrointestinales, vómito, diarrea, trastornos urinarios, enfermedades cardiovasculares, trastornos de infertilidad, inflamaciones, infecciones, cáncer, trastornos relacionados con desmielinización, neuroinflamación, en particular en aterosclerosis o el síndrome de Guillain-Barré, encefalitis viral, incidentes vasculares cerebrales y trauma craneal . En un aspecto preferido, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de CBl" se relaciona con trastornos de la alimentación, obesidad, diabetes de tipo II o diabetes no insulinodependiente (NIDD, por sus siglas en inglés) , neuroinflamación, diarrea, abuso y/o dependencia de una sustancia, que incluyen dependencia de alcohol y dependencia de nicotina. En un aspecto más preferido, el término se relaciona con los trastornos de la alimentación, obesidad, diabetes de tipo II o diabetes no insulinodependiente (NIDD) , abuso y/o dependencia de una sustancia, que incluyen dependencia de alcohol y dependencia de nicotina, siendo especialmente preferida la obesidad. En un objetivo preferido adicional proporcionar un método para el tratamiento o prevención de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDD) en un humano, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa, particularmente, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat. También, un objetivo de la invención es el método como se definió anteriormente para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un inhibidor de lipasa, en particular tetrahidrolipstatina . Es un objetivo preferido adicional proporcionar un método para el tratamiento o prevención de la obesidad y los trastornos relacionados con la obesidad, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otros fármacos para el tratamiento de obesidad o trastornos de la alimentación, de modo que juntos dan un alivio efectivo. Otros fármacos apropiados incluyen, pero no se limitan a, agentes anoréticos, inhibidores de lipasa e inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos (SSRI) . Las combinaciones o asociaciones de los agentes anteriores pueden abarcar la administración separada, secuencial o simultánea. El inhibidor de lipasa preferido es la tetrahidrolipstatina.

Los agentes anoréticos apropiados de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aminorex, anfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfénfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metanfepramona, " metanfe.tamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y si-butramina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los agentes anoréticos más preferidos son la sibutramina y fentermina. Los inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos apropiados de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La demostración de las actividades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención pueden realizarse por medio de pruebas in vi tro, ex vivo e in vivo que son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento de los trastornos relacionados con la obesidad, tales como diabetes, Síndrome X o enfermedad aterosclerótica y los trastornos relacionados, tales como hipertrigliceridemia e hipercolesteremia, pueden usarse las siguientes pruebas.

Método para medir los niveles de glucosa sanguínea Ratones db/db (obtenidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) se sangran (ya sea por la" vena del ojo o la cola) y se agrupan de acuerdo con los niveles de glucosa sanguínea medios equivalentes. Se dosifican- oralmente (por gavage en un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de prueba una vez al día durante 7 a 14 días. En este punto, los animales se sangran nuevamente por la vena del ojo o la cola y se determinan los. niveles de glucosa sanguínea.

Método para medir los niveles de triglicéridos Ratones hApoAl (obtenidos en Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) se sangran (por la vena del ojo o la cola) y se agrupan de acuerdo con los niveles de triglicéridos séricos medios equivalentes. Se dosifican oralmente (por gavage en un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de prueba una vez al día durante 7 a 14 días. Los animales después se sangran nuevamente por la vena del ojo o la cola y ' se determinan los niveles de triglicéridos séricos ..

Método para medir los niveles de HDL-Coletesterol Para determinar los niveles de HDL-colesterol en plasma, los ratones hApoAl se sangran y se agrupan con los niveles de HDL-colesterol en plasma medios equivalentes. Los ratones se dosifican oralmente una vez al día - con el vehículo o el compuesto de prueba durante 7 a 14 días, y después se sangran al siguiente día. El plasma se analiza con respecto a HDL- colesterol. Además, para demostrar las actividades de SNC de los compuestos de la presente invención, pueden usarse las siguientes pruebas in vivo.

Método para probar el aprendizaje de tareas y la memoria espacial. El laberinto Morris Water se usa de manera rutinaria para valorar el aprendizaje de tareas y la memoria espacial (Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117:149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11:47-60, 1984). En esta prueba, los animales se colocan en una alberca de agua que se divide en cuadrantes . Se oculta una plataforma en uno de los cuadrantes . El animal se coloca en la alberca de agua y se espera a que localice la plataforma oculta dentro de un • tiempo predeterminado. Durante un número de pruebas de entrenamiento, el animal aprende la localización de la plataforma y escapa de la alberca. El animal recibe múltiples pruebas de esta tarea. Se • registra para cada animal la distancia total recorrida, el número de pruebas para localizar la plataforma, la latencia para encontrar la plataforma y la ruta de nadado. La capacidad de aprendizaje del animal se mide por la duración o número de pruebas requeridas para encontrar la plataforma oculta. De termina el déficit de memoria o el mejoramiento por el número de pruebas o la latencia para encontrar la plataforma en un tiempo de retraso predeterminado después de la adquisición. El aprendizaje y la memoria pueden medirse mediante el número de veces que el animal cruza el cuadrante donde se localizó la plataforma durante la fase de adquisición.

Método para la prueba de dependencia de fármacos . La auto-administración en los animales es un pronóstico del potencial de abuso del compuesto en los humanos . Las modificaciones a este procedimiento también pueden usarse para identificar los compuestos que previenen o bloquean las propiedades de reforzamiento de los fármacos que tienen un potencial de abuso. Un compuesto que extingue la autoadministración de un fármaco puede prevenir el abuso del fármaco o su dependencia (Ranaldi et al., Psychopharmacol . 161:442-448, 2002; Campbell et al., Exp. Clin.

Psychopharmacol. 8:312-25, 2000). En una prueba de autoadministración, los animales se colocan en las cámaras operantes que contienen la palanca activa e inactiva. Cada respuesta en la palanca activa produce una infusión del compuesto de prueba o un fármaco que se conoce que se auto- administra. Si se presiona la palanca inactiva no tiene efecto, pero también se registra. Los animales después se entrenan para auto-administrar el compuesto/fármaco durante un periodo establecido teniendo acceso al fármaco durante cada sesión diaria. La iluminación de la cámara con luz local señaliza el comienzo de la sesión y la disponibilidad del compuesto/fármaco. Cuando termina la sesión, la luz local se apaga. Inicialmente, se presenta una infusión del fármaco con cada presión de la palanca activa. Una vez que se ha establecido el comportamiento de presionar la palanca, se aumenta el número de presiones para producir una infusión del fármaco. Después de que se obtiene el compuesto/autoadministración estable, puede evaluarse el efecto de un segundo compuesto en el comportamiento reforzado con el fármaco. La administración de este segundo compuesto antes de la sesión puede potenciar, extinguir o no producir cambio en el comportamiento de auto-administración. Se llevaron a cabo las siguientes pruebas para determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I) . La afinidad de los compuestos de la invención para los receptores de CBl canabinoides se determinó usando las preparaciones de membrana de células de riñon embriónico de humano (HEK) en las que el receptor CBl de cannabis de humano se transfecta de manera transiente usando "el sistema Semliki Forest Virus en conjunto con [3.H] -CP-55, 940 como el radioligando. Después de la incubación de una preparación- de membrana celular preparada de forma fresca con el [3H] - ligando, con o sin la adición de los compuestos de la invención, la separación del ligando unido y libre se realizó por filtración sobre filtros de fibra de vidrio. La radioactividad en el filtro, se midió por conteo de centelleo líquido. La afinidad de los compuestos de la invención para los receptores CB2 canabinoides se determinó usando las preparaciones de membrana de células de riñon embriónico de humano (HEK) en las que el receptor. CB2 de cannabis de humano se transfecta de manera transiente usando el sistema Semliki Forest Virus en conjunto con [3H] -CP-55, 940 como el radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular preparada de forma fresca con el [3H] -ligando, con o sin la adición de los compuestos de la invención, la separación del ligando unido y libre se realizó por filtración sobre filtros de fibra de vidrio. La radioactividad en el filtro se midió por conteo de centelleo líquido.

La actividad antagonística de CBl canabinoide de los compuestos de la invención se determinó por estudios funcionales usando células CHO en las que los receptores CBl canabinoides de humano se expresan de manera estable (ver M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol . Exp. Ther. 278 (1996) 871) . La expresión estable del receptor canabinoide de humano en los sistemas celulares se describió primero en Nature 1990, 346, 561-564 (CBl) y Nature 1993, 365, 61-65 (CB2) respectivamente . La adenilil ciclasa se estimuló usando forscolina y se midió cuantificando la cantidad de AMP cíclica acumulada. La activación concomitante de los receptores CBl por los agonistas del receptor CBl (por ejemplo, CP-55,940 o (R) -WIN-55212-2) puede atenuar la acumulación inducida por forscolina de cAMP de una manera dependiente de la concentración. Esta respuesta mediada por el receptor CBl puede antagonizarse por los antagonistas del receptor CBl, tales como los compuestos de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) muestran una excelente afinidad por el receptor CBl, determinada con las condiciones experimentales descritas en Devane et al., Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613. Los compuestos de la presente invención o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables son antagonistas y selectivos para el receptor CBl con afinidades menores de IC50 = 5 µM, de preferencia menores de IC50 = 2 µM. Exhiben por lo menos una selectividad de 10 veces contra el receptor CB2 Efecto del antagonista/agonista inverso del receptor CBl en hipotermia inducida por CP 55,940 en ratones NMRI .

Animales Se usaron ratones NMRI machos en este estudio y se obtuvieron de Research Consulting Company Ltd (RCC) de Füllinsdorf (Suiza) . Se usaron en este estudio ratones que pesan 30-31 g. La temperatura ambiente es de aproximadamente 20-21°C y la humedad relativa 55-65%. Se mantiene un ciclo de 12 horas de luz-oscuridad en los cuartos con todas las pruebas que se realizan durante la fase de luz. El acceso al agua de la llave y alimentos son ad libitum .

Método Todas las mediciones se hicieron entre las 12:00 am y 5:00 pm. Los ratones se llevaron a este ambiente y se habituaron durante por lo menos dos horas antes del inicio del experimento. Tuvieron siempre libre acceso al alimento y -- agua. Para cada dosis, se usaron 8 ratones. Las mediciones de la temperatura corporal rectal se registraron por medio de una sonda rectal (RET2 de Physitemp) y un termómetro digital (Digi-sense n°8528-20 de Colé Parmer, Chicago USA) . La sonda se insertó aproximadamente 3.5 cm en cada ratón. La temperatura corporal se tomó 15 min antes de- la administración del vehículo o el antagonista/agonista inverso del receptor CBl. 30 ó 90 minutos después de la administración i.p. o p.o. de este compuesto, respectivamente, se registró la temperatura corporal rectal- para evaluar cualquier influencia del compuesto mismo. "?l agonista del receptor CB, CP 55,940 (0.3 mg/kg) se administró inmediatamente de forma intravenosa, después de la administración i.v. de CP 55940, se midió nuevamente la temperatura corporal . La actividad in vivo de los compuestos de la fórmula (I) se valoró de acuerdo a su capacidad de regular el comportamiento alimenticio registrando el consumo de alimentos en los animales privados de alimentos. Las ratas se entrenaron para tener acceso al alimento durante 2 h por día y se privaron de alimento durante 22 h. Cuando se entrenaron bajo este esquema, la cantidad de alimento tomado cada día durante esta sesión de captación de alimento fue consistente día con día. Para probar la capacidad de los compuestos de la fórmula (I) de disminuir la captación de alimentos, _ se usaron 8 animales en un estudio cruzado. Las ratas se alojaron individualmente en cajas Plexigl s con un malla sobre el piso y se colocó un papel debajo del piso de la caja para colectar cualquier derrame. Un distribuidor de alimento (cubeta) llenado con una cantidad pre-pesada de alimento se presentó a estas durante 2 h. Al final de la sesión de captación de alimento, las ratas se regresaron a su caja local. Cada rata se pesó antes del comienzo del experimento y se registró la cantidad de alimento consumido durante esta sesión de captación de 2 h. Las diferentes dosis del compuesto de prueba o el vehículo se administraron oralmente 60 minutos antes de la sesión de captación de alimento de 2 h. Se incluyó un control positivo Rimonabant (SR141716) en el experimento. Un análisis Anova con mediciones repetidas se usó seguido de una prueba de Student Neumann-Keuls (posthoc, en latín después de esto) . *P< 0.05 comparado con las ratas tratadas con solución salina. Además de la utilidad de los compuestos de la fórmula (I) en las enfermedades o trastornos, pueden demostrarse en los modelos de enfermedades en animales que se han reportado en la literatura. Los siguientes son ejemplos de tales modelos de enfermedades • en animales: a) reducción de la captación de alimentos dulces en tití (Behavioural Pharm, 1998, 9, 179-181); b) reducción de la captación de sacarosa y etanol en ratones (Psychopharm. 1997, 132, 104-106); c) aumento de la actividad motora y acondicionamiento del lugar en ratas (Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151: 25-30); d) actividad locomotora espontánea en ratones (J. Pharm. " Exp. Ther. 1996, 277, 586-594) ; e) reducción en la auto-administración de opiatos en ratones (Sci. 1999, 283, 401-404). Los compuestos- de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones en inyección o soluciones en infusión, o tópicamente, por ejemplo, en la forma de ungüentos, cremas o aceites. Se prefiere la administración oral . La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será familiar para cualquier persona experimentada en la técnica, llevando los compuestos de la fórmula (I) descritos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales de vehículos sólidos o líquidos apropiados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos usuales. Los materiales de vehículo apropiados no sólo son materiales de vehículo inorgánicos, sino también materiales . de vehículo orgánicos. De esta manera, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden usarse como materiales de vehículo para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales de vehículo apropiados para las cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi- sólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo no pueden requerirse vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina suave) . Los materiales de vehículo apropiados para la producción de las soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,, azúcar invertida y similares. Los materiales de vehículo apropiados para las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales de vehículo apropiados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos. Los materiales de vehículo apropiados para las preparaciones tópicas son los glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Los estabilizadores usuales, conservadores, agentes humectantes y emulsificantes, agentes mejoradores de la consistencia, agentes mej oradores del sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizantes, colorantes y agentes enmascaradores y antioxidantes entran en consideración como adyuvantes farmacéuticos. La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad que va a controlarse, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración y, por supuesto, se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. Para los pacientes adultos, una dosificación diaria de aproximadamente 1 a 1000 mg, especialmente alrededor de 1 a 100 mg, • entra en consideración. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y el perfil farmacocinético preciso, el compuesto puede administrarse con una o varias unidades de dosificación diarias, por ejemplo, en 1 a 3 unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente aproximadamente 1-500 mg, de preferencia 1-100 mg, de un compuesto de la fórmula (I) .

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención en más detalle. Sin embargo, no se pretende que limiten su alcance de ninguna manera.

Ej emplos EM = espectroscopia de masas, El = impacto electrónico, ISP = atomización iónica (ion positivo) . Todos los experimentos se realizaron bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón) .

Ej emplo 1 Preparación de 4- [ (2' , 8' -dicloro-6-fluoro-10' , 11' - dihidroespiro [1, 3-benzodioxol-2, 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) carbonil] -morfolina a) Preparación de 4-bromo-5-fluoro-bencen-l, 2-diol A una solución enfriada (-78°C) de 4-fluoroveratrol (5.0 g, 32 mmol) en diclorometano (106 mi) se adicionó lentamente una solución de tricloruro de boro en diclorometand (1M, 96 mi, 96 mmol, 3.0 eq.) . La mezcla de reacción se calentó a 20°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua fría, se extrajo con acetato de etilo (3 veces) . La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los volátiles se removieron in vacuo. El sólido café se diluyó con cloroformo (50 mi) y diclorometano (10 mi) . Se adicionó lentamente una solución de bromo en tetracloruro de carbono (5 mi) . Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, los volátiles se removieron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea proporcionó el. compuesto del título (6.51 g, 38%) como un sólido -café. ISP EM: m/e = 207.9 ( [M+H] +) . b) Preparación de 5-bromo-6-fluoro-2, 2-difenil- benzo [1,3] dioxol Una mezcla de 4-bromo-5-fluoro-bencén-1, 2-diol (12 g, 58.0 mmol) y difenildiclorometano (1.2 eq. , 16.50 g) se agitó a temperatura ambiente hasta se cesó la evolución gaseosa. La mezcla se calentó con agitación a 180°C durante 20 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con metanol (50 mi) y se agitó vigorosamente. El producto precipitado se colectó por filtración y se disolvió en tolueno (50 mi) . Se adicionó metanol (100 mi) y la mezcla se agitó 30 minutos a temperatura ambiente. El producto precipitado se colectó por filtración (rendimiento 10.3 g, 48%), se recuperó un lote adicional (6.4 g, 30%) de los licores madre . ISP EM: m/e = 370.0 ( [M+H] +) . c) Preparación de (6-fluoro-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) - orfolin-4-il-metanona A una solución enfriada (-78°C) de 5-bromo-6-fluoro-2, 2- difenil-benzo [1,3] dioxol (17.59 g, 47.4 mmol) en éter dietílico (300 mi) se adicionó lentamente una solución de n- butil litio en hexanos (1.6 M, 30 mi, 48 mmol, 1.0 eq.). La mezcla de reacción se agitó 1 h a -78°C antes de la adición de cloruro de 4-morfolincarbonilo (8.5 g, 56.9 mmol, 1.2 eq.) . La mezcla de reacción se dejó calentar a 20°C y se vertió en una solución acuosa de bicarbonato de sodio . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera.- Los volátiles se removieron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea proporcionó el compuesto (6-fluoro-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -morfolin-4-il-metanona (13.0 g, 68%) como un sólido amarillo claro. ISP EM: m/e = 406.2 ( [M+H] +) . d) Preparación de (2-fluoro-4 , 5-dihidroxi-fenil) -morfolin-4-il-metanona A una solución enfriada (baño de hielo) de (6-fluoro-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -morfolin-4-il-metanona (5.70 g, 14.06 mmol) en ácido trifluoroacético (60 mi) se adicionó trietilsilano (2.1 eq. , 4.7 mi) durante 10 minutos.

La mezcla se agitó 20 minutos a 0°C y 4 h a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo/heptano-acetato de etilo 2:l-acetato de etilo/metanol 10:1) para proporcionar (2-fluoro-4, 5- dihidro-fenil) -morfolin-4-il-metanona como un sólido café claro (3.19 g, 94%) . ISP EM: m/e = 242.2 ( [M+H] +) . e) Preparación de 2, 8-dicloro-10, 11-dihidro-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-tiona. A una solución agitada de 2, 8-dicloro-10, 11-dihidro-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-ona (0.70 g, 2.53 mmol) en ' tolueno (20 mi) se--adicionaron pentasulfuro de fósforo (1 eq, 561 mg) y hexametildisiloxano (1 eq, 0.54 mi). La mezcla se calentó 3 h a reflujo y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (70 g) y se lavó con heptano/acetato de etilo 8:1. La evaporación del solvente a presión reducida proporcionó 2,8-dicloro-10, 11-dihidro-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-tiona como un sólido azul (710 mg, 95%) que se usó sin purificación adicional . El EM: m/e = 292.0 ( [M] +) . f) Preparación de 4- [ (2' , 8' -dicloro-6-fluoro-10' , 11' -dihidroespiro [1, 3-benzodioxol-2, 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) carbonil] -morfolina A una solución de (3, 4-dihidroxi-fenil) -morfolin-4-il- metanona (360 mg, 1.49 mmol) en acetonitrilo (14 mi) se adicionaron 2, 8-dicloro-10, 11-dihidro- dibenzo [a,d] ciclohepten-5-tiona (1.5 eq. , 657 mg) , trifluoroacetato de plata (2.5 eq., 824 mg) y quinuclidina (4 eq. , 667 mg) . La mezcla se calentó 4 h a reflujo, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre tierra diatomácea (Dicalita) , se lavó con acetato de etilo y -. se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo 1:0 a 10:1) para proporcionar el. producto como una espuma casi blanca (396 mg, 53%) . El EM: m/e = 499.1 ( [M] +) .

Ej emplo 2 Preparación de 4- [ (2' , 8' -dicloro-10' , 11' -dihidroespiro [1, 3-benzodioxol-2, 5' - [5H] dibenzo [a,d] ciclohepten] -5-il) carbonil] - piperidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo lf a partir de (3, 4-dihidroxi-fenil) -piperidin-4-il-metanona y 2 , 8-dicloro-10, 11-dihidro-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-tiona (Ejemplo le). Sólido amarillo. El EM: m/e = 478.2 ( [M] +) .

Ejemplo 3 Preparación de 4- [ (2' , 8 ' -dicloro-6-fluoro-10' , 11' - dihidroespiro [1, 3-benzodioxol-2, 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) carbonil] -piperidina a) Preparación de (6-fluoro-2,- 2-difenil- benzo [1, 3] dioxol-5-il) -piperidin-1-il-metanona El compuesto del título se produjo de acuerdo con el método general del Ejemplo le a partir de 5-bromo-6-fluoro- 2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol (Ejemplo Ib) y cloruro de 1- piperidincarbonilo . Semisólido incoloro. EM: m/e = 404.3 ('[M+H]+). b) Preparación de (2-fluoro-4, 5-dihidroxi-fenil) -piperidin-1-i1-metanona El compuesto del título se produjo de acuerdo con el método general del Ejemplo Id a partir de (6-fluoro-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -piperidin-1-il-metanona. Semisólido incoloro. EM: m/e = 240.2 ( [M+H] +) . c) Preparación de 4- [ (2' , 8' -dicloro-6-fluoro-10 ' , 11' -dihidroespiro [1,3 -benzodioxol-2 , 5 ' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) carbonil] -piperidina El compuesto del título se produjo de acuerdo con el método general del Ejemplo If a partir de (2-fluoro-4, 5- dihidroxi-fenil) -piperidin-1-il-metanona y 2, 8-dicloro-10, 11- dihidro-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-tiona (Ejemplo le). Goma amarillo claro. ISP EM:, m/e- = 498.2 ( [M+H] +) .

Ejemplo 4 Preparación de 4- [ (2 ' , 8 ' -dicloro-6-fluoro-10' , 11' - dihidroespiro [1, 3-benzodioxol-2, 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) sulfonil] -morfolina a) Preparación de cloruro de 2-fluoro-4, 5-dimetoxi-bencensulfonilo A una suspensión del complejo de trióxido de azufre N,N-dimetilformamida (4.108 g, 27 mmol) en 1, 2-dicloroetano se adicionó 4-fluorovaletrol (3.49 g, 22 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó lentamente a 85 °C en un baño de aceite.

Después de 2.5 h, los sólidos se habían para proporcionar una solución amarillo oro. Aún estuvieron presentes trazas de material iniciador y el calentamiento se continuó durante 4.5 h adicionales . Se retiró el baño de aceite y se adicionó gota a gota cloruro de tionilo (1.95 mi, 27 mmol) . La mezcla se calentó 4 h a 85°C y se dejó enfriar a temperatura ambiente.

La solución se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (3x50 mi) , los orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. Las trazas remanentes de N,N-dimetilformamida se removieron de manera azeotrópica con tolueno para proporcionar el producto como un sólido casi blanco que se usó sin purificación adicional. El EM: m/e = 254.0 ( [M] +) . b) Preparación de 1- (2-f luoro-4, 5-dimetoxi- bencensulfonil) -morfolina A una solución de cloruro de 2-f luoro- 4, 5- dimetoxi - bencensulfonilo (5.30 g, 20.81 mmol) en diclorometano (30 mi) se adicionó morfolina (2.1 eq. , 3.81 mi) gota a gota (reacción exotérmica) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y -se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo. El solvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 1- ( 2 - f luoro-4 , 5 -dimetoxi-bencensulf onil ) -morfolina como un sólido amarillo pálido que se usó sin purificación adicional. El EM: m/e = 305.1 ([M]+) . c) Preparación de 4-fluoro-5- (morfolin-1-sulfonil) -bencen-1, 2 -diol A una solución enfriada (baño de hielo) de l- (2-f luoro -4 , 5 - dimetoxi -bencensulf onil) -morfolina (837 mg, 2.74 mmol) en diclorometano (25 mi) se adicionó una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano (2 eq., 5.48 mi) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se vertió en fosfato diácido de potasio acuoso 1M y hielo. Después de agitar 1 h, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente clorof ormo/etanol 19:1) para proporcionar 4 - fluoro-5- (morf olin- 1 - sulf onil ) -bencen- 1 , 2 -diol como un aceite café (564 mg, 74%) que solidificó en reposo en el refrigerador. EM: m/e = 276.0 ( [M-H] +) . d) Preparación de 4- [ (2' , 8 ' -dicloro-6-f luoro-10' , 11' -dihidroespiro [1, 3-benzodioxol-2 , 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) sulf onil] -morfolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo If a partir de 4-fluoro-5-(morf olin-1-sulf onil) -bencen-1, 2-diol y 2 , 8-dicloro-10, 11-dihidro-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-tiona (Ejemplo le). El EM: m/e = 535.1 ( [M] +) .

Ej emplo 5 Preparación de 4- [ (2' , 6, 8 ' -trifluoro-10' , 11' - dihidroespiro [1, 3-benzodioxol-2, 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) carbonil] -morfolina a) Preparación de cloruro de 2 , 8-difluoro-10, 11-dihidro- dibenzo [a,d] ciclohepten-5-ona A una suspensión enfriada (baño de hielo seco/acetona) de tricloruro de aluminio anhidro (5 eq. , 45.82 g, 0.34 mol) en disulfuro de carbono (450 mi) se adicionó cloruro de oxalilo (4 eq. , 23.58 mi) gota a gota. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente antes de la adición lenta de 1, 1' - (1, 2-etandiil)bis [3-fluorobenceno] (1 eq. , 15.00 g) como una solución en disulfuro de carbono (20 mi) . La mezcla se calentó durante la noche a 35 °C y se diluyó con cloroformo (400 mi) . La mezcla se enfrió (baño de hielo) y se adicionó lentamente agua (400 mi) . Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de- columna en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 15:1) para proporcionar 2, 8-difluoro-10, 11-dihidro-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-ona como un sólido amarillo (4.98 g, 29%) . El EM : m/e 244 . 1 ( [M] +) . b) Preparación de 2, 8-difluoro-10, 11-dihidro- dibenzo [a,d] ciclohepten-5-tiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo le a partir de 2, 8-difluoro-10, 11- dihidro-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-ona. Sólido azul. El EM: m/e 260.0 ( [M] +) . c) 4- [ (2' , 6, 8' -trifluoro-10' , 11' -dihidroespiro [1,3- benzodioxol-2, 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) carbonil] - morfolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo lf a partir de (2-fluoro-4, 5-dihidroxi-fenil) -morfolin-4-il-metanona (Ejemplo. Id) y 2,8-difluoro-10, 11-dihidro-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-tiona. Espuma casi blanca. El EM: m/e 467.1 ( [M] +) .

Ej emplo 6 Preparación de 4- [ (2 ' , 6, 8 ' -trifluoro-10' , 11' -dihidroespiro [1, 3-benzodioxol-2 , 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) carbonil] -piperidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo If a partir de (2-fluoro-4, 5-dihidroxi-fenil) -morfolin-4-il-metanona (Ejemplo 3b) y 2,8-difluoro-10, 11-dihidro-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-tiona (Ejemplo 5b) . Espuma casi blanca.

ISP EM: m/e = 466.4 ([M+H]4).

Ejemplos galénicos Ejemplo A Tabletas recubiertas con película que contienen los siguientes ingredientes pueden manufacturarse de una manera convencional: Ingredientes Por tableta Núcleo: Compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Ingredientes Por tableta Núcleo: Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg- Glicolato de almidón sódico 12.5 mg 17.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg (Peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Recubrimiento de la película: Hidroxipropil metil celulosa 3.5 mg 7.0 mg Políetilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg Óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo se criba y se mezcla con celulosa microcristalina- y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio y se comprime para producir núcleos de 120 ó 350 mg, respectivamente. Los núcleos se lacan con una solución/suspensión acuosa del recubrimiento de película mencionado anteriormente.

Ejemplo B Las cápsulas que . contienen los siguientes ingredientes pueden manufacturarse de una manera convencional : Ingredientes Por cápsula Compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes se criban y se mezclan y se llenan en cápsulas de tamaño 2.

Ejemplo C Las soluciones de inyección pueden tener la siguiente composición: Compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg Polietilenglicol 400 150.0 mg Ácido acético c.s. ajustada a pH 5.0 Agua para soluciones de ajustada a 1.0 mi inyección El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte) . El pH se ajusta a 5.0 mediante la adición de ácido acético. El volumen se ajusta a 1.0 mi mediante la adición de la cantidad residual de agua. La solución se filtra, se llena en ampolletas usando un promedio apropiado y se esteriliza. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.-

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula (I): caracterizado porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan forman un anillo heterocíclico saturado, monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano; R4 y R5 son cada uno independientemente halógeno; y X es -C(O)- o -S02-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan forman un anillo heterocíclico saturado, monocíclico de 6 miembros que puede contener opcionalmente un átomo de oxígeno adicional en el anillo.
3. 3. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan se seleccionan de piperidinilo y morfolino.
4. 4. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R3 es hidrógeno.
5. 5. Los compuestos de - conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R3 es halógeno.
6. 6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R4 y R5 son cloro.
7. 7. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R4 y R5 son fluoro.
8. 8. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque X es -C(0)-.
9. 9. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de : 4- [ (2' , 8' -dicloro-6-fluoro-10' , 11' -dihidroespiro [1,3-benzodioxol-2, 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) carbonil] - morfolina, 4- [ (2 r , 8' -dicloro-10' , 11' -dihidroespiro [1, 3-benzodioxol- 2,5'- [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il)_carbonil] -piperidina, 4-[ (2' , 8'-dicloro-6-fluoro-10' , 11' -dihidroespiro [1, 3- benzodioxol-2, 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) carbonil] - piperidina, 4- [ (2' , 8' -dicloro-6-fluoro-10' , 11' -dihidroespiro [1, 3-benzodioxol-2, 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) carbonil] -morfolina, 4-[ (2' , 6,8'-trifluoro-10' , 11' -dihidroespiro [1, 3-benzodioxol-2, 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) carbonil] -morfolina, 4-[ (2' , 6,8'-trifluoro-10' , 11' -dihidroespiro [1, 3-benzodioxol-2, 5' - [5H] dibenzo [a, d] ciclohepten] -5-il) carbonil] -piperidina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. 10. Un proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque comprende: (a) quetalizar un compuesto de la fórmula (A) en donde Ra, R2, R3 y X son como se definen en la reivindicación 1; con un compuesto de la fórmula (B) en donde R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1; o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (A) en donde R1, R2, R3 y X son como se definen en la reivindicación 1; con un compuesto de la fórmula (C) en donde R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1; o (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (A) en donde R1, R2, R3 y X son como se definen en la reivindicación 1; con un compuesto de la fórmula (D) en donde R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1.
11. 11. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque se fabrican mediante un proceso de conformidad con la reivindicación 10.
12. 12. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
13. 13. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque son para el uso como sustancias activas terapéuticas.
14. 14. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque son para el uso como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se asocian con la modulación del receptor CBl .
15. 15. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de los medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se asocian con la modulación de los receptores CBl .