CN1914189A - 螺－苯并间二氧杂环戊烯及其作为cb1 拮抗剂的应用 - Google Patents

螺－苯并间二氧杂环戊烯及其作为cb1 拮抗剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如说明书和权利要求中所定义，以及它们的可药用盐。这些化合物可用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病。

Description

螺-苯并间二氧杂环戊烯及其作为CB1拮抗剂的应用
本发明涉及新型的螺-五环化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的组合物可用于治疗肥胖和其它疾病。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物：
其中
R1和R2与它们所连的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元的单环饱和杂环，该杂环可以还任选含有一个或两个的杂原子，所述杂原子独立地选自O、N和S；
R3是氢、卤素、低级烷基或氰基；
R4和R5各自独立地为卤素；并且
X是-C(O)-或-SO2-；
或者它们的可药用盐。
已经分离出两种不同的大麻素受体亚型(CB1和CB2)，并且它们均属于G蛋白偶联的受体超家族。还已经公开了可选的CB1剪接形式CB1A，但是CB1A在配体结合和受体激活方面没有表现出与CB1不同的性质(D.Shire，C.Carrillon，M.Kaghad，B.Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.Le Fur，D.Caput，P.Ferrara，J.Biol.Chem.270(8)(1995)3726-31)。CB1受体主要位于脑中，而CB2受体主要分布于外周并且主要位于脾和免疫体系的细胞中(S.Munro，K.L.Thomas，M.Abu-Shaar，Nature 365(1993)61-61)。因此为了避免副作用，CB1-选择性化合物是理想的。
Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)是印度大麻中主要的心理化合物(Y.aoni，R.Mechoulam，J.Am.Chem.Soc.，86(1964)1646)，大麻(cannabissavita)(marijuanan)早已用于药物(R.Mechoulam编辑的“Cannabinoids astherapeutic Agents”，1986，pp.1-20，CRC Press)。Δ9-THC是非选择性CB1/2受体激动剂，在美国作为屈大麻酚(marinol)，用于减轻癌症化疗诱发的呕吐(CIE)和通过食欲刺激而使AIDS患者的体重下降逆转。在英国，将Δ9-THC的合成类似物Nabolinone(LY-109514，Cesamet)用于CIE(R.G.Pertwee，Pharmaceut.Sci.3(11)(1997)539-545，E.M.Williamson，F.J.Evans，Drugs 60(6)(2000)1303-1314)。
Anandamide(花生四烯酰基乙醇酰胺)被确认为CB1受体的内源性配体(激动剂)(R.G.ertwee，Curr.Med.Chem.，6(8)(1999)635-664；W.A.Devane，L.Hanus，A.Breuer，R.G.Pertwee，L.A.Stevenson，G.Griffin，D.Gibson，A.Mandelbaum，A.Etinger，R.Mechoulam，Science 258(1992)1946-9)。Anandamide和2-花生四烯酰基甘油(2-AG)在突触前神经末端负向调节腺苷酸环化酶和电压敏感的Ca2+通道，并且激活向内调整K+通道(V.DiMarzo，D.Melck，T.Bisogno，L.De Petrocellis，Trends in Neuroscience 21(12)(1998)521-8)，由此影响神经递质释放和/或作用，从而减少神经递质的释放(A.C.Porter，C.C.Felder，Pharmacol.Ther.，90(1)(2001)45-60)。
作为Δ9-THC的Anandamide还通过CB1受体介导机理增加摄食。CB1受体选择性拮抗剂阻断与anandamide给药有关的摄食增加(C.M.Williams，T.C.Kirkham，Psychopharmacology 143(3)(1999)315-317；C.C.Felder，E.M.Briley，J.Axelrod，J.T.Simpson，K.Mackie，W.A.Devane，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(16)(1993)7656-60)，并且引起食欲下降和体重减轻(G.Colombo，R.Agabio，G.Diaz，C.Lobina，R.Reali，G.L.Gessa，Life Sci.63(8)(1998)L113-PL117)。
瘦蛋白(leptin)是下丘脑用于感觉营养状态和调节食物摄取和能量平衡的的主要信号。在短暂食物限制之后，CB1受体剔除的小鼠比它们的野生型同窝出生小鼠吃得较少，并且CB1拮抗剂SR141716A减少了野生型的食物摄入，但不会减少剔除小鼠的食物摄入。此外，在肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠中，缺陷型瘦蛋白信号传导与下丘脑而非小脑的升高的内源性大麻素类水平有关。正常大鼠和ob/ob小鼠的急性瘦蛋白处理降低了下丘脑中anandamide和2-花生四烯酰基甘油。这些发现显示，下丘脑中的内源性大麻素类可以促进性地激活CB1受体以维持食物摄入并且形成瘦蛋白调节的神经回路的一部分(V.Di Marzo，S.K.Goparaju，L.Wang，J.Liu，S.Bitkai，Z.Jarai，F.Fezza，G.I.Miura，R.D.Palmiter，T.Sugiura，G.Kunos，Nature 410(6830)822-825)。
SR-141716A，一种CB1选择性拮抗剂/反激动剂，目前正在进行治疗肥胖的III期临床试验。在双盲的安慰剂对照研究中，5、10和20mg/天剂量的SR 141716与安慰剂相比，明显降低了体重(F.Barth，M.Rinaldi-Carmona，M.Amone，H.Heshmati，G.Le Fur，“Cannabinoid antagonists：From research tools to potential new drugs.”论文摘要，222nd ACS NationalMeeting，Chicago，IL，United States，August 26-30，2001)。
已经作为CB1受体拮抗剂，即相应的反激动剂而提出的其它化合物为：氨基烷基吲哚类(AAI；M.Pacheco，S.R.Childers，R.Amold，F.Casiano，S.J.Ward，J.Pharmacol.Exp.Ther.257(1)(1991)170-183)，如6-溴-(WIN54661；F.M.Casiano，R.Arnold，D.Haycock，J.Kuster，S.J.Ward，NIDA Res.Monogr.105(1991)295-6)或6-碘普拉多林(AM630，K.Hosohata，R.M.Quock，R.M；Hosohata，T.H.Burkey，A.Makriyannis，P.Consroe，W.R.Roeske，H.I.Yamamura，Life Sci.61(1997)115-118；R.Pertwee，G.Griffin，S.Fernando，X.Li，A.Hill，A.Makriyannis，Life Sci.56(23-24)(1995)1949-55)。已知芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃(LY320135，C.C.Felder，K.E.Joyce，E.M.Briley，M.Glass，K.P.Mackie，K.J.Fahey，G.J.Cullinan，D.C.Hunden，D.W.Johnson，M.O.Chaney，G.A.Koppel，M.Brownstein，J.Pharmacol.Exp.Ther.284(1)(1998)291-7)，这两个化合物公开于WO9602248、US5596106中，3-烷基-(5，5-二苯基)咪唑烷二酮类(M.Kanyonyo，S.J.Govaerts，E.Hermans，J.H.Poupaert，D.M.Lambert，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(15)(1999)2233-2236.)以及3-烷基-5-芳基咪唑烷二酮类(F.Ooms，J.Wouters，O.Oscaro.T.Happaerts，G.Bouchard，P.-A.Carrupt，B.Testa，D.M.Lambert，J.Med.Chem.45(9)(2002)1748-1756)拮抗CB1受体而分别对hCB1受体起反激动剂作用。WO0015609(FR2783246-A1)、WO0164634(FR2805817-A1)、WO0228346、WO0164632(FR2805818-A1)、WO0164633(FR2805810-A1)公开了作为CB1拮抗剂的取代的1-双(芳基)甲基-氮杂环丁烷衍生物。WO0170700、WO02076949和WO0276949A1中将4，5-二氢-1H-吡唑衍生物描述为CB1拮抗剂。在数个专利和出版物中，公开了桥联的和非桥联的3-吡唑甲酰胺衍生物作为CB1拮抗剂/反激动剂(WO0132663、WO0046209、WO9719063、EP658546、EP656354、US5624941、EP576357、US3940418、WO03020217、WO0335005；J.M.Mussinu等，Bioorg.Med.Chem.2003，11，251；S.Ruiu等，J.Pharm.Expt.Ther.，2003，306，363)。G.Tarzia等在Bioorg.Med.Chem.2003，11，3965中描述了吡咯CB1大麻素受体激动剂。苯乙基酰胺已经在WO03077847、WO03082190、WO03086288和WO03087037中要求保护作为CB1大麻素受体拮抗剂/反激动剂。各种氮杂杂环(咪唑、三唑和噻唑)描述于WO0337332、WO03040107、WO03063781、WO03082833和WO03078413中。二苯基吡嗪甲酰胺、二苯基吡啶甲酰胺和二苯基苯甲酰胺分别描述于WO03051850、WO03084930和WO03084943中。
本发明的一个目的是提供选择性的、分别直接作用于CB1受体拮抗剂的反激动剂。这种拮抗剂/反向拮抗剂可用作药物治疗，特别是用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病。
除非另外指出，阐明如下定义是为了说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用于表示由1到8个碳原子，优选1到4个碳原子组成的基团。
术语″烷基″，单独或与其它基团组合使用，表示含有1至20个碳原子，优选1至16个碳原子，更优选1至10个碳原子的直链或支链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”，单独或与其它基团组合使用，表示含有1到8个碳原子，优选1到4个碳原子的直链和支链一价烷基。该术语进一步示例为如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等的基团。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘，优选氯和氟。
术语“可药用盐”包括式(I)化合物与无机或有机酸形成的对活体无毒的盐，所述的无机或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水杨酸，对甲苯磺酸等。优选的与酸形成的盐是甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
在一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)化合物，其中R1和R2与它们所连的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元的单环饱和杂环，该杂环可任选还含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子。在优选的实施方案中，R1和R2与它们所连的氮原子一起形成6-元单环饱和杂环，该杂环在其环中可任选还含有一个氧原子。由R1和R2与它们所连的氮原子一起形成的最优选的杂环是哌啶基和吗啉代。
在另一实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)化合物，其中R3是氢，卤素，低级烷基或氰基。优选的低级烷基残基R3是甲基。优选的卤素残基R3是氟和氯，特别优选氟。优选的R3是氢或卤素如氟。
在另一实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)化合物，其中R4和R5各自独立地为卤素。优选R4和R5都是氟，或者R4和R5都是氯。最优选R4和R5是氟。
在另一实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)化合物，其中X是-C(O)-或-SO2-。优选X是-C(O)-。
优选的通式(I)化合物是选自以下化合物组成的组的化合物：
4-[(2’，8’-二氯-6-氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-吗啉，
4-[(2’，8’-二氯-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-哌啶，
4-[(2’，8’-二氯-6-氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-哌啶，
4-[(2’，8’-二氯-6-氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)磺酰基]-吗啉，
4-[(2’，6，8’-三氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-吗啉，
4-[(2’，6，8’-三氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-哌啶，
以及它们的可药用盐。
制造式I化合物的方法也是本发明的一个目的。因此，本发明还涉及制造式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)将式(A)化合物
Figure A20058000328000111
其中R1、R2、R3和X如此前所定义；
与式(B)化合物
Figure A20058000328000112
其中R4和R5如此前所定义；
进行缩酮化反应；或者
(b)将式(A)化合物
其中R1、R2、R3和X如权利要求1所定义；
与式(C)化合物
Figure A20058000328000122
其中R4和R5如此前所定义；
进行反应；或者
(c)将式(A)化合物
Figure A20058000328000123
其中R1、R2、R3和X如此前所定义；
与式(D)化合物
Figure A20058000328000124
其中R4和R5如此前所定义；
进行反应。
具体而言，其中R1至R5和X如先前所定义的式(I)化合物可以用下面将要进一步描述的方案1中所述的通用方法制备。
根据方案1，可以将式(A)的儿茶酚中间体在惰性溶剂(例如甲苯或吡啶)中或不使用溶剂，在碱(例如吡啶)存在或不存在下，于高温(例如＞100℃)用式(B)的双取代的二氯甲烷衍生物进行缩酮化反应，得到产物I。备选地，可以采用本领域已知的方法，通过将式(A)的儿茶酚中间体与式(C)的酮在高温(例如＞150℃)下，在无溶剂条件下或者在惰性溶剂(例如甲苯)中，在不除去或通过蒸馏、共沸蒸馏或加入干燥剂(例如分子筛或2，2-二甲氧基丙烷)除去水的情况下，进行反应而制备式(I)化合物(参见，例如T.R.Kelly，A.Szabados，Y.-J.Lee，J.Org.Chem.62(2)(1997)428)。备选地，可以采用本领域已知的方法，通过将式(A)的儿茶酚中间体与式(D)的硫酮在无溶剂条件下或者在惰性溶剂(例如乙腈)中，在碱(例如三乙胺)与金属盐(例如AgI)存在或不存在下，进行反应而制备式(I)化合物(参见，例如I.Shibuya，E.Katoh，Y.Gama，A.Oishi，Y.Taguchi和T.Tsuchiya，Heterocycles，43(1996)851)。
方案1：
Figure A20058000328000131
备选地，可以采用本领域已知的方法，通过将式(E)的重氮化合物与式(F)的1，2-二酮反应而制备式(I)化合物(方案2)(参见，例如J.M.Fox，N.R.Goldberg和T.J.Katz，J.Org.Chem.，1998，63，7456)。式(E)的重氮化合物可用本领域已知的方法从相应的腙获得；式(F)的1，2-二酮可用本领域已知的方法从式(A)的儿茶酚获得。
方案2：
Figure A20058000328000141
可以采用本领域已知的方法，从相应的酮，通过与亚硫酰二氯在DMF或另一N-甲酰化试剂存在下反应，在合适的溶剂例如三氯氧化磷存在或不存在下，通过与五氯化磷反应，制备式(B)的双取代的二氯甲烷衍生物(方案3)。
可以通过以下方法制备式(C)的酮：在路易斯酸(例如三氯化铝)存在下，在惰性溶剂(例如二硫化碳)中，用草酰氯对衍生物(G)进行亲电芳香性取代(例如M.R.Pavia等，Journal of Medicinal Chemistry 1992，35，4238-48)，在路易斯酸(例如多磷酸)存在下，在有或无惰性溶剂(例如1，2-二氯乙烷)的情况下，对式(H)的羧酸衍生物进行分子内环化反应(例如WO9854180)。
根据本领域已知的方法，在合适的溶剂(例如甲苯)存在下，存在或不存在硅烷(例如六甲基二硅氧烷)的情况下，从相应的酮(C)，通过与合适的硫代试剂(例如五硫化二磷)反应，可以容易地制备式(D)的硫酮(例如T.J.Curphey，J.Org.Chem.，2002， 67，6461)。
方案3：
Figure A20058000328000151
从相应的式(Ia)的二苯基亚甲基保护的醇缩酮，通过用酸(例如三氟乙酸)在合适的惰性溶剂(例如二氯甲烷)中进行处理，或者在合适的还原剂(例如三乙基硅烷)存在下，在无溶剂或在合适的惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，通过用酸(例如三氟乙酸)进行处理，可以容易地制备式A的儿茶酚。备选地，从相应的式(J)的双苄基保护的儿茶酚，通过还原(例如通过本领域已知的方法，在合适的催化剂如炭载钯存在下氢化)，可以容易地制备式A的儿茶酚。备选地，可以将式(K)的儿茶酚衍生物在合适的惰性溶剂(例如DMF、二氯甲烷、吡啶或THF)中，在碱(例如三乙胺)存在下，与适宜的胺偶合。相应磺酰氯(X＝SO2，Z＝Cl)，相应酰氯(X＝CO，Z＝Cl)，或者相应羧酸(X＝CO，Z＝OH)在用合适的偶合剂(例如羰基二咪唑)活化后，可以用于通过本领域已知的方法来制备式(A)的儿茶酚(方案4)。式(Ia)的二苯基亚甲基保护的醇缩酮、式(J)的双苄基保护的儿茶酚和式(K)的儿茶酚衍生物可以用类似于文献中所述的方法来制备。
方案4：
式(I)的某些化合物可以带有不对称中心且由此能够以一种以上立体异构体形式存在。因此，本发明还涉及在一个或多个不对称中心上的基本上纯异构体形式的化合物及其混合物，包括外消旋混合物。可以通过不对称合成、例如使用手性中间体制备这类异构体，或者可以通过常规方法、例如色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂色谱法)或使用拆分试剂拆分混合物。
可以理解的是，本发明中通式(I)化合物可以在官能基处衍生，而得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
如上所述，式(I)的化合物或其可药用盐可以用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与CB1受体调节相关的疾病的治疗活性物质。在一个实施方案中，本发明由此涉及用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防与CB1受体调节相关的疾病的治疗活性物质的如上定义的化合物。
本发明还涉及包含如上述所定义的化合物和可药用载体和/或辅剂的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防与CB1受体调节相关的疾病的方法，该方法包括将如上定义的化合物向人或动物给药。
本发明进一步涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防与CB1受体调节相关的疾病中的应用。
另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备用于治疗和/或预防与CB1受体调节相关的疾病的药物中的应用。这类药物包含如上定义的化合物。
在本说明书的上下文中，表述“与CB1受体调节相关的疾病”指的是可以通过CB1受体的调节来治疗和/或预防的疾病。这类疾病包括但不限于：精神障碍，尤其是焦虑和焦虑症；精神病；精神分裂症；抑郁症；物质滥用病症，包括精神作用物质的滥用，例如物质滥用和/或依赖症，包括酒精依赖和烟碱依赖；神经病；偏头痛；紧张状态；癫痫；运动障碍；帕金森病；健忘症；记忆和认知障碍；老年性痴呆；阿尔茨海默病；摄食障碍疾患；肥胖；II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)；胃肠疾病；呕吐；腹泻；泌尿疾病；心血管疾病；不育症；炎症；感染；癌症；与脱髓鞘作用相关的疾病，神经炎症，特别是动脉粥样硬化中的炎症或归一伯二氏综合征；病毒性脑炎；脑血管易发病；和颅创伤。
在优选的方面中，表述“与CB1受体调节相关的疾病”指的是摄食障碍、肥胖、II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)、神经炎症、腹泻、包括酒精依赖和烟碱依赖的物质滥用和/或依赖。在一个更优选的方面中，所述的术语指的是摄食障碍、肥胖、II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)、包括酒精依赖和烟碱依赖的物质滥用和/或依赖，尤其优选肥胖。
另一个优选的目的在于提供治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的方法，包括将治疗有效量的式(I)化合物与治疗有效量的脂酶抑制剂的组合或联合给药，其中所述的脂酶抑制剂为奥利司他。本发明的另一个目的为如上所述的用于将式(I)化合物和脂酶抑制剂、尤其是四氢一制胰脂菌素同时、分别或依次给药的方法。
另一个优选的目的在于提供用于治疗或预防肥胖和与肥胖相关的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物与治疗有效量的治疗肥胖或摄食障碍的其它药物组合或联合给药，使得它们共同产生有效缓解作用。合适的其它药物包括但不限于减食欲剂、脂酶抑制剂和选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。上述药剂的组合或联用可以包括分别、依次或同时给药。
优选的脂酶抑制剂为四氢一制胰脂菌素。
与本发明化合物组合使用的合适的减食欲剂包括但不限于：阿米雷斯、安非氯醛、苯丙胺、苄非他明、对氯苯丁胺、氯苄雷司、氯福雷司、氯氨雷司、氯特胺、环己异丙甲胺、右芬氟拉明、右苯丙胺、安非拉酮、二苯甲哌啶乙醇、N-乙基苯丙胺、芬布酯、芬氟拉明、非尼雷司、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、糠基甲基苯丙胺、左苯丙胺、左法哌酯、马吲哚、美芬雷司、甲胺苯丙酮、去氧麻黄碱、去甲伪麻黄碱、喷托雷司、苯甲曲秦、芬美曲秦、芬特明、苯丙醇胺、匹西雷司和西布曲明及它们的可药用盐。
最优选的减食欲剂为西布曲明和芬特明。
与本发明化合物组合使用的合适的选择性5-羟色胺重吸收抑制剂包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林及它们的可药用盐。
可以通过本领域中众所周知的体外、来自体内和体内试验证实本发明化合物的其它生物活性。例如，为了证实药剂在治疗诸如糖尿病、X综合征或动脉硬化性疾病这类与肥胖相关的疾病和诸如高甘油三酯血症和高胆固醇血症这类相关疾病中的功效，可以使用下列试验。
血糖水平的测量方法
给db/db小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼或尾静脉)并根据等同平均血糖水平分组将。用测试化合物对它们口服给药(在可药用载体中，通过管饲法给药)，每天一次，持续7至14天。此时再次通过眼或尾静脉给动物放血并测量血糖水平。
甘油三酯水平的测量方法
给hApoAl小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼或尾静脉)并根据等同平均血清甘油三酯水平分组。用测试化合物对它们口服给药(在可药用载体中，通过管饲法给药)，每天一次，持续7至14天。再次通过眼或尾静脉给动物放血并测量血清甘油三酯水平。
HDL-胆固醇水平的测量方法
为了测定血浆HDL-胆固醇水平，给hApoAl小鼠放血并根据等同平均血浆HDL-胆固醇水平分组。对小鼠每天一次口服给予载体或测试化合物，持续7至14天，然后在第二天放血。分析血浆HDL-胆固醇。
此外，为了证实本发明化合物的CNS活性，可以使用下列体内试验。
测试工作学习和空间记忆的方法
通常将Morris Water Maze用于评价工作学习和空间记忆(Jaspers等，Neurosci.Lett.117：149-153，1990；Morris，J.Neurosci.Methods 11：47-60，1984)。在本试验中，将动物放入分成四部分的水池中。将一个平台隐藏在四部分之一中。将动物放入水池并预期它在预定时间内找出隐藏的平台。在大量训练试验过程中，动物学习找到平台并逃出水池。在本次工作中动物接受多次试验。对每只动物记录移动的总距离、找到平台的试验次数、发现平台的等待时间和游泳的路径。通过发现隐藏平台所需的时间长度或试验次数测定动物的学习能力。在获取数据后，通过在预定延缓时间发现平台的试验次数或等待时间确定记忆缺失或改善。可以借助于动物在获取阶段中通过平台所位于的四分之一部分的次数测量学习和记忆性。
测试药物依赖性的方法
动物的自我给药是在人中存在化合物滥用可能性的预示。该方法的改进方法还可用于鉴定预防或阻断具有滥用可能性的药物的加强特性的化合物。压制自我给药的化合物可以预防药物滥用或其依赖性。(Ranaldi等，Psychopharmacol.161：442-448，2002；Campbell等，Exp.Clin.Psychopharmacol.8：312-25，2000)。在自我给药测试中，将动物放入含有活动和不活动杠杆的操作室内。对活动杠杆的每次反应均产生测试化合物或已知自我给予的药物的输注。按压不活动杠杆不产生作用，但也进行记录。然后通过在每日课程中找到药物入口，训练动物在设定时间期限内自我给予化合物/药物。居室光的照明发出该课程开始和所述化合物/药物利用的信号。当该课程结束时，关掉室内光。最初，药物输注随每次按压活动杠杆而发生。一旦按压杠杆行为建立，则增加产生药物输注的按压杠杆次数。在获得稳定的化合物/药物自我给药后，可以评价第二种化合物对药物强化行为的作用。在该课程前的这第二种化合物的给药可以加强、减少或不改变自我给药行为。
进行下列测试以测定式(I)化合物的活性。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制品与放射性配体[3H]-CP-55,940测定本发明化合物对大麻素CB1受体的亲合力，其中在HEK细胞中，使用泽姆利基森林病毒系统瞬时转染人大麻属CB1受体。在将新制的细胞膜制品与[3H]-配体一起在添加或不添加本发明化合物的情况下温育后，通过用玻璃纤维滤器过滤，对结合和游离的配体进行分离。通过液体闪烁计数测定滤器上的放射性。
通过使用稳定表达人大麻素CB1受体的CHO细胞进行的功能研究，测定本发明化合物的大麻素CB1拮抗活性(参见M.Rinaldi-Carmona等，J.Pharmacol.Exp.Ther.278(1996)871)。人大麻素受体在细胞系统中的稳定表达分别首次描述在Nature 1990，346，561-564(CB1)和Nature 1993，365，61-65(CB2)中。使用毛喉素刺激腺苷酸环化酶并通过对累积的环AMP的量进行定量测定。CB1受体激动剂(例如CP-55,940或(R)-WIN-55212-2)对CB1受体的伴随激活可以以浓度依赖性方式减弱毛喉素诱导的cAMP累积。这种CB1受体介导的反应可以受到诸如本发明化合物的CB1受体拮抗剂的拮抗。
式(I)的化合物表现出使用Devane等在Mol.Pharmacol.34(1988)605-613中所述实验条件下测定的对CB1受体的极佳亲合性。本发明的化合物或其可药用盐或溶剂化物是CB1受体拮抗剂并对其具有选择性，其亲合力低于IC50＝5μM，优选低于IC50＝2μM。它们表现出对CB2受体至少10倍的选择性。
  实施例的化合物 IC50[μM]
  1 0.013
  2 0.018
CB1受体拮抗剂/反激动剂对CP 55,940-诱发的NMRI小鼠低体温的作用
动物
将雄性NMRI小鼠用于本研究且它们获自Füllinsdorf(瑞士)的Research Consulting Company Ltd(RCC)。将体重为30-31g的小鼠用于本研究。环境温度约为20-21℃且相对湿度为55-65％。室内保持12小时的光照-黑暗循环，并且在光照期过程中进行所有试验。可随意饮用自来水和获取食物。
方法
全部测量均在12:00am至5:00pm之间进行。使小鼠进入此环境并在开始实验前使其至少习惯2小时。它们始终可以自由取食和饮水。对每一剂量而言，使用8只小鼠。通过直肠探条(Physitemp的RET2)和数字温度计(Cole Parmer的Digi-sense n°8528-20，Chicago USA)记录直肠体温测定值。将探条插入每只小鼠约3.5cm。
在载体或CB1受体拮抗剂/反激动剂给药前15分钟测体温。腹膜内或口服给予该化合物后30或90分钟，分别记录直肠体温以评价该化合物自身的任何影响。立即静脉内给予CB受体激动剂CP 55,940(0.3mg/kg)，随后在静脉内给予CP 55940后20分钟再次测体温。
通过记录食物缺乏动物的食物消耗评价式(I)化合物调节摄食行为的能力的体内活性。
训练大鼠每天取食2小时并禁食22小时。当按照该方案训练它们时，在这2小时摄食期间每天的摄食量日复一日一致。
为了测试式(I)化合物减少摄食的能力，将8只动物用于交叉研究。使大鼠各自寄居在底板上带有栅格的有机玻璃盒中并在笼底板下放纸以采集任何排泄物。用装入了预称重量食物的食物分配器(烧杯)给动物提供食物2小时。在摄食期结束时，将大鼠放回到它们寄居的笼中。对每只大鼠称重，此后开始实验并记录2小时摄食期间消耗的食物量。在2小时摄食期开始前60分钟口服给予不同剂量的测试化合物或载体。本实验中包括阳性对照利莫那班(SR141716)。使用具有重复测定结果的Anova分析，随后进行posthoc test Student Neumann-Keuls。*与盐水处理的大鼠相比P＜0.05。
此外，可以在文献中报导的动物疾病模型中证实式(I)化合物在疾病或疾患中的应用。下面是这类动物疾病模型的实例：a)绒猴甜食摄取的减少(Behavioural Pharm，1998，9，179-181)；b)小鼠蔗糖和乙醇摄取的减少(Psychopharm.1997，132，104-106)；c)大鼠运动活性的增加和位置调节(Psychopharm.1998，135，324-332；Psychopharmacol 2000，151：25-30)；d)小鼠自发运动活性(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；e)小鼠鸦片剂自我给药的减少(Sci.1999，283，401-404)。
式(I)化合物和/或其可药用盐可以用作药物，例如肠、肠胃外或局部给药的药物制剂形式。例如，可以通过口服给药，例如以片剂、包衣片、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液剂形式；通过直肠给药，例如以栓剂形式；肠胃外给药，例如以注射液或输液形式；或局部给药，例如以软膏剂、乳剂或油的形式。优选口服给药。
可以按照本领域技术人员熟知的方式生产药物制剂，通过下列步骤进行：将所述式(I)化合物和/或它们的可药用盐任选与其它有治疗价值的物质组合，与适宜的无毒惰性且治疗上相容的固体或液体载体物质一起形成盖仑给药剂型，且如果需要，可以使用常用的药物辅料。
合适的载体物质不仅为无机载体物质，而且可以为有机载体物质。因此，例如，可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐用作片剂、包衣片、锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。用于软明胶胶囊的合适的载体物质例如为植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇类(根据活性成分的性质，就软胶囊而言可能不需要载体)。用于生产溶液和糖浆剂的适宜载体物质例如为水、多元醇类、蔗糖、转化糖等。用于注射液的适宜载体物质例如为水、醇类、多元醇类、甘油和植物油。用于栓剂的适宜载体物质例如为天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇类。用于局部用制剂的适宜载体物质为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇类、甾醇类、聚乙二醇类和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改进剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、加溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂作为药物辅料。
式(I)化合物的剂量可以在宽限内改变，这取决于所要控制的疾病、患者的年龄和个体情况以及给药方式，当然应适合于每种特定情况中的个体需要。对于成年患者，可考虑的每日剂量约为1-1000mg，尤其是约1-100mg。根据疾病的严重程度和精确的药动学曲线，可以将所述化合物以一个或多个每日剂量单位给药，例如1-3个剂量单位。
药物制剂通常含有约1-500mg、优选1-100mg的式(I)化合物。
下列实施例用于更详细地解释本发明。不过，它们并不以任何方式来限定本发明的范围。
                           实施例
MS＝质谱，EI＝电子撞击，ISP＝离子喷雾(阳离子)。所有实验均在惰性气氛下(氮气或氩气)下进行。
                           实施例1
4-[(2’，8’-二氯-6-氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯
                并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-吗啉的制备
a)4-溴-5-氟-苯-1，2-二醇的制备
向冷的(-78℃)4-氟藜芦醚(5.0g，32mmol)的二氯甲烷溶液(106ml)中缓慢加入三氯化硼的二氯甲烷(1M，96ml，96mmol，3.0eq.)溶液。将反应混合物温热至20℃并且搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(3次)。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥并且过滤。真空除去挥发物。将棕色固体用氯仿(50ml)和二氯甲烷(10ml)稀释。缓慢加入溴的四氯化碳溶液(5ml)。在室温下搅拌3h后，真空除去挥发物。经快速色谱纯化，得到棕色固体状的标题化合物(6.51g，98％)。
ISP MS：m/e＝207.9([M+H]+)。
b)5-溴-6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯的制备
将4-溴-5-氟-苯-1，2-二醇(12g，58.0mmol)和二苯基二氯甲烷(1.2eq.，16.50g)的混合物在室温下搅拌，直至不再产生气体。将混合物在搅拌下于180℃加热20分钟。让反应混合物冷却至室温，用甲醇(50ml)稀释并且剧烈搅拌。通过过滤收集沉淀的产物，并且溶解在甲苯(50ml)中。加入甲醇(100ml)，并且在室温搅拌混合物30分钟。过滤收集沉淀的产物(产量10.3g，48％)，从母液回收另一批(6.4g，30％)。
ISP MS：m/e＝370.0([M+H+])。
c)(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的制备
向冷的(-78℃)5-溴-6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(17.59g，47.4mmol)的乙醚(300ml)溶液中缓慢加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，30ml，48mmol，1.0eq.)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后加入4-吗啉碳酰氯(8.5g，56.9mmol，1.2eq.)。让反应混合物温热至20℃并且倒入碳酸氢钠水溶液中。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤。真空除去挥发物。经快速色谱纯化得到淡黄色固体状的(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮化合物(13.0g，68％)。
ISP MS：m/e＝406.2([M+H]+)。
d)(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的制备
向冷的(冰浴)(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮(5.70g，14.06mMol)的三氟乙酸(60ml)溶液中加入三乙基硅烷(2.1eq，4.7ml)，历时10分钟。将混合物在0℃和室温分别搅拌20分钟和4小时。减压除去挥发物，并且将残余物用硅胶柱色谱纯化(2∶1乙酸乙酯/庚烷-乙酸乙酯-10∶1乙酸乙酯/甲醇)，得到浅棕色固体的(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(3.19g，94％)。
ISP MS：m/e＝242.2([M+H]+)。
e)2，8-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-硫酮的制备
向搅拌着的2，8-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(0.70g，2.53mMol)甲苯(20ml)溶液中加入五硫化二磷(1eq，561mg)和六甲基二硅氧烷(1eq，0.54ml)。将混合物加热回流3小时，并且冷却到室温。通过硅胶垫(70g)过滤混合物，并且用8∶1庚烷/乙酸乙酯洗涤。减压蒸发溶剂，得到为蓝色固体的2，8-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-硫酮(710mg，95％)，该产物不经纯化直接使用。
EI MS∶m/e＝292.0([M]+)。
f)4-[(2’，8’-二氯-6-氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-吗啉的制备
向(3，4-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(360mg，1.49mMol)的乙腈(14ml)溶液中加入2，8-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-硫酮(1.5eq，657mg)、三氟乙酸银(2.5eq，824mg)和奎宁环(4eq，667mg)。将混合物在回流下加热4小时，冷却到室温，用硅藻土(Dicalite)过滤，乙酸乙酯洗涤并且减压蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化(1∶0至10∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到灰白色泡沫状产物(396mg，53％)。
EI MS：m/e＝499.1([M]+)。
                                         实施例2
4-[(2’，8’-二氯-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并
                        [a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-哌啶的制备
依照实施例1f的通用方法，从(3，4-二羟基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮和2，8-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-硫酮(实施例1e)制备标题化合物，黄色固体。
EI MS：m/e＝478.2([M]+)。
                                         实施例3
4-[(2’，8’-二氯-6-氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯
                并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-哌啶的制备
a)(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮的制备
依照实施例1c的通用方法，从5-溴-6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(实施例1b)和1-哌啶羰基氯制备标题化合物，为无色半固体。
MS：m/e＝404.3([M+H]+)。
b)(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮的制备
依照实施例1d的通用方法，从(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮制备标题化合物，为无色半固体。
MS：m/e＝240.2([M+H]+)。
c)4-[(2’，8’-二氯-6-氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-哌啶的制备
依照实施例1f的通用方法，从(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮和2，8-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-硫酮(实施例1e)制备标题化合物，为淡黄色胶状物。
ISP MS：m/e＝498.2([M+H]+)。
                                    实施例4
4-[(2’，8’-二氯-6-氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯
               并[a，d]环庚烯]-5-基)磺酰基]-吗啉的制备
a)2-氟-4，5-二甲氧基-苯磺酰氯的制备
向三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺配合物(4.108g，27mmol)的1，2-二氯乙烷悬浮液中滴加4-氟藜芦醚(3.49g，22mmol)。将混合物在油浴中缓慢加热到85℃。2.5h后，固体溶解，得到金黄色溶液。此时仍然存在痕量的原材料，再继续加热4.5小时。除去油浴，并且滴加亚硫酰二氯(1.95ml，27mmol)。将混合物在85℃加热4小时，并让其冷却到室温。将溶液倒入水中，用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并的有机物用水洗涤，硫酸镁干燥并且蒸发。通过与甲苯的共沸蒸馏除去残留的痕量N，N-二甲基甲酰胺，得到灰白色固体产物，该产物不经进一步纯化直接使用。
EI MS：m/e＝254.0([M]+)。
b)1-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯磺酰基)-吗啉的制备
向2-氟-4，5-二甲氧基-苯磺酰氯(5.30g，20.81mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中滴加吗啉(2.1eq，3.81ml)(放热反应)。将混合物在室温下搅拌过夜，通过硅胶垫过滤并且用乙酸乙酯洗脱。减压除去溶剂，得到1-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯磺酰基)-吗啉浅黄色固体，该产物不经进一步纯化直接使用。
EI MS：m/e＝305.1([M]+)。
c)4-氟-5-(吗啉-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇的制备
向冷(冰浴)的1-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯磺酰基)-吗啉(837mg，2.74mMol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(2eq，5.48ml)。将混合物在室温下搅拌过夜，并且倒入1M的磷酸二氢钾水溶液和冰中。搅拌1小时后，分离各相，并且用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥并且蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化(19∶1的氯仿/乙醇洗脱液)，得到棕色油状的4-氟-5-(吗啉-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇(564mg，74％)，该产物在冰箱中放置时凝固。
MS：m/e＝276.0([M-H]+)。
d)4-[(2’，8’-二氯-6-氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)磺酰基]-吗啉的制备
依照实施例1f的通用方法，从4-氟-5-(吗啉-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇和2，8-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-硫酮(实施例1e)制备标题化合物。
EI MS：m/e＝535.1([M]+)。
                                        实施例5
4-[(2’，6，8’-三氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并
                           [a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-吗啉的制备
a)2，8-二氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮的制备
向冷(干冰/丙酮浴)的无水三氯化铝(5eq，45.82g，0.34Mol)的二硫化碳悬浮液(450ml)中滴加草酰氯(4eq，23.58ml)。让混合物达到室温，然后缓慢加入1，1’-(1，2-乙二基(ethanediyl))双[3-氟苯](1eq，15.00g)的二硫化碳溶液(20ml)。将混合物在35℃加热过夜，并且用氯仿(400ml)稀释。(冰浴)冷却混合物并且缓慢加入水(400ml)。分离各相，水相用氯仿萃取，将合并的有机相用硫酸镁干燥并且减压蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化(15∶1庚烷/乙酸乙酯)，得到为黄色固体的2，8-二氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(4.98g，29％)。
EI MS：m/e＝244.1([M]+)。
b)2，8-二氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-硫酮的制备
依照实施例1e的通用方法，从2，8-二氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮制备标题化合物，为蓝色固体。
EI MS：m/e＝260.0([M]+)。
c)4-[(2’，6，8’-三氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-吗啉的制备
依照实施例1f的通用方法，从(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例1d)和2，8-二氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-硫酮制备标题化合物，为灰白色泡沫。
EI MS：m/e＝467.1([M]+)。
                                          实施例6
4-[(2’，6，8’-三氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并
                          [a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-哌啶的制备
依照实施例1f的通用方法，从(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮(实施例3b)和2，8-二氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-硫酮(实施例5b)制备标题化合物，为灰白色泡沫。
ISP MS：m/e＝466.4([M+H]+)。
                             盖仑制剂实施例
实施例A
可以按照常规方式制备含有下列组分的薄膜包衣片剂：
组分                      每片
片芯：
式(I)化合物               10.0mg          200.0mg
微晶纤维素                23.5mg          43.5mg
含水乳糖                  60.0mg          70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30         12.5mg          15.0mg
羟基乙酸淀粉钠            12.5mg          17.0mg
硬脂酸镁                  1.5mg           4.5mg
(片芯重)                  120.0mg         350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素          3.5mg           7.0mg
聚乙二醇6000              0.8mg           1.6mg
滑石                      1.3mg           2.6mg
氧化铁(黄)                0.8mg           1.6mg
二氧化钛                  0.8mg           1.6mg
将活性组分过筛并与微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液将该混合物制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并分别压制成120或350mg的片芯。用上述薄膜包衣的水溶液/混悬液给片芯包衣。
实施例B
可以按照常规方式制备含有下列组分的胶囊：
组分                      每个胶囊
式(I)化合物               25.0mg
乳糖                      150.0mg
玉米淀粉                  20.0mg
滑石                      5.0mg
将所述成分过筛并混合且填入2号胶囊。
实施例C
注射溶液可以含有下列组成：
式(I)化合物               3.0mg
聚乙二醇400               150.0mg
乙酸                      适量至pH 5.0
注射液用水                加至1.0ml
将活性组分溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调节至5.0。通过添加余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适宜的过量灌入小瓶并灭菌。

Claims (18)

1.式(I)化合物
Figure A2005800032800002C1
其中
R1和R2与它们所连的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元的单环饱和杂环，该杂环可以任选还含有一个或两个杂原子，所述杂原子独立地选自O、N和S；
R3是氢、卤素、低级烷基或氰基；
R4和R5各自独立地为卤素；并且
X是-C(O)-或-SO2-；
或者它们的可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们所连的氮原子一起形成6-元单环饱和杂环，该杂环可任选在其环中还含有一个氧原子。
3.根据权利要求1至2中任意一项的化合物，其中R1和R2与它们所连的氮原子一起选自哌啶基和吗啉代。
4.根据权利要求1至3中任意一项的化合物，其中R3是氢。
5.根据权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R3是卤素。
6.根据权利要求1至5中任意一项的化合物，其中R4和R5是氯。
7.根据权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R4和R5是氟。
8.根据权利要求1至7中任意一项的化合物，其中X是-C(O)-。
9.根据权利要求1至8中任意一项的化合物，该化合物选自：
4-[(2’，8’-二氯-6-氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-吗啉，
4-[(2’，8’-二氯-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-哌啶，
4-[(2’，8’-二氯-6-氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-哌啶，
4-[(2’，8’-二氯-6-氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)磺酰基]-吗啉，
4-[(2’，6，8’-三氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-吗啉，
4-[(2’，6，8’-三氟-10’，11’-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-哌啶，
和它们的可药用盐。
10.一种制造如权利要求1至9中任意一项中所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)将式(A)化合物
Figure A2005800032800003C1
其中R1、R2、R3和X如权利要求1所定义；
与式(B)化合物
Figure A2005800032800003C2
其中R4和R5如权利要求1所定义；
进行缩酮化反应；或者
(b)将式(A)化合物
Figure A2005800032800004C1
其中R1、R2、R3和X如权利要求1所定义；
与式(C)化合物
其中R4和R5如权利要求1所定义；
进行反应；或者
(c)将式(A)化合物
其中R1、R2、R3和X如权利要求1所定义；
与式(D)化合物
其中R4和R5如权利要求1所定义；
进行反应。
11.用权利要求10的方法制造的根据权利要求1至9中任意一项的化合物。
12.药物组合物，包括权利要求1至9中任意一项的化合物和可药用的载体和/或辅料。
13.根据权利要求1至9中任意一项的化合物，其用作治疗活性物质。
14.根据权利要求1至9中任意一项的化合物，其用作治疗和/或预防与CB1受体调节相关的疾病的治疗活性物质。
15.一种治疗和/或预防与CB1受体调节相关的疾病的方法，该方法包括将根据权利要求1至9中任意一项的化合物对人或动物给药。
16.根据权利要求1至9中任意一项的化合物在治疗和/或预防与CB1受体调节相关的疾病中的应用。
17.根据权利要求1至9中任意一项的化合物在制备治疗和/或预防与CB1受体调节相关的疾病的药物中的应用。
18.基本上如上文所述的新化合物、这类化合物的制备工艺和方法以及用途。
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