DE602004005863T2 - 4-arylsulphonylpiperidin-derivate als 5-ht2a -rezeptor antagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Sulphonylderivaten, welche auf Serotoninrezeptoren (auch bekannt als 5-Hydroxytryptamin- oder 5-HT-Rezeptoren) wirken. Insbesondere betrifft die Erfindung 4-Arylsulphonylderivate, die in der 4-Position einen Fluorsubstituenten tragen. Diese Verbindungen sind wirksame und selektive Antagonisten des menschlichen 5-HT2A-Rezeptors und deshalb als pharmazeutische Mittel insbesondere bei der Behandlung und/oder Prävention von nachteiligen Zuständen des Zentralnervensystems, einschließlich Schlafstörungen, wie z.B. Schlaflosigkeit, psychotischer Störungen, wie z.B. Schizophrenie, und psychiatrischer Störungen, wie z.B. Angst, geeignet.
  • Die Verbindungen der Erfindung weisen typischerweise eine wirksamere Bindung an den menschlichen 5-HT2A-Rezeptor als an andere menschliche Rezeptoren, wie z.B. D2-, 5HT2C- und IKr-Rezeptoren, auf. Es ist daher anzunehmen, dass sie geringere Nebenwirkungen zeigen werden als Verbindungen, deren Bindungsaffinität zwischen solchen Rezeptoren keinen Unterschied macht. Insbesondere haben diese Verbindungen geringere Wirkungen auf die IKr-Rezeptoren, und es besteht eine Abgrenzung der erwünschten Wirkung von den Nebenwirkungen, wie z.B. von kardialen Wirkungen.
  • Aufgrund ihrer starken Antagonistwirkung auf menschlichen 5-HT2A-Rezeptor sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam bei der Behandlung von neurologischen Zuständen, einschließlich Schlafstörungen, wie z.B. Schlaflosigkeit, psychotischen Störungen, wie z.B. Schizophrenie, und auch Depression, Angst, panischer Störung, Zwangsneurosen, Schmerz, Essstörungen, wie z.B. Anorexia nervosa, und Abhängigkeit von oder akute Toxizität in Verbindung mit Narkotika, wie z.B. LSD oder MDMA, und sie sind darüber hinaus bei der Steuerung der extrapyramidalen Symptome, die mit der Verabreichung von Neuroleptika verbunden sind, von Nutzen. Sie können ferner zur Verringerung von Augeninnendruck wirksam sein und können auch zur Behandlung menopausaler Symptome, insbesondere Hitzewallungen, wirksam sein (siehe Waldinger et al., Maturitas, 2000, 36, 165–168).
  • Verschiedene Klassen von Verbindungen, die unter anderem einen Sulphonylrest enthalten, sind in der WO 00/43362, der WO 96/35666, der EP-A-0261688, der EP-0304888 und den US-Patenten 4 218 455 und 4 128 552, in DE-A-3901735 und bei Fletcher et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 492–503, beschrieben. Keine dieser Veröffentli chungen offenbart oder schlägt jedoch die spezielle Klasse von Verbindungen vor, die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt wird.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind wirksame und selektive 5-HT2A-Rezeptorantagonisten typischerweise mit einer Bindungsaffinität (Ki) an menschlichen 5-HT2A-Rezeptor von 100 nM oder weniger, typischerweise 50 nm oder weniger und vorzugsweise 10 nM oder weniger. Die Verbindungen der Erfindung können wenigstens eine 10-fache selektive Affinität besitzen, geeigneterweise eine wenigstens 20-fache selektive Affinität und vorzugsweise eine wenigstens 50-fache selektive Affinität für den menschlichen 5-HT2A-Rezeptor, relativ zum menschlichen Dopamin-D2-Rezeptor. Die Verbindungen dieser Erfindung können eine wenigstens 10-fache selektive Affinität, geeigneterweise eine wenigstens 20-fache selektive Affinität und vorzugsweise eine wenigstens 50-fache selektive Affinität für den menschlichen 5-HT2A-Rezeptor besitzen, relativ zum IKr. Die Verbindungen dieser Erfindung können eine wenigstens 10-fache selektive Affinität, geeigneterweise eine wenigstens 20-fache selektive Affinität und vorzugsweise eine wenigstens 50-fache selektive Affinität für den menschlichen 5-HT2A-Rezeptor besitzen, relativ zum menschlichen 5-HT2c-Rezeptor. Bevorzugte Verbindungen weisen Selektivitäten von wenigstens dem 100-fachen relativ zum menschlichen 5-HT2c-Rezeptor auf.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung, wobei:
    Ar Phenyl, Benzisothiazol-3-yl oder Benzthiophen-3-yl ist, wobei jedes davon Substituentengruppen R1, R2 und R3 trägt,
    R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy oder durch bis zu 5 Fluoratome substituiertes C1-6-Alkyl ist,
    R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, durch bis zu 5 Fluoratome substituiertes C1-4-Alkyl oder durch bis zu 5 Fluoratome substituiertes C1-4-Alkoxy ist,
    R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy ist,
    Q1 ist Wasserstoff; Fluor; Chlor; Brom; C1-6-Alkyl; C3-6-Cycloalkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkoxy; C2-6-Alkenyloxy; C2-6-Alkinyloxy; C1-6-Alkyl, substituiert durch bis zu 5 Fluoratomen; Nitril; COQ4 oder CO2Q4, wobei Q4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; NQ5Q6, CONQ5Q6 oder SO2NQ5Q6, wobei Q5 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und Q6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist oder Q5 und Q6 verbunden sind, um einen 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, der auch ein Sauerstoff- oder ein weiteres Stickstoff-Ringatom enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch bis zu 3 Fluoratome oder durch CF3, Methyl, Ethyl oder Hydroxyl; Hydroxyl; Nitro; SOQ7 oder SO2Q7, wobei Q7 C1-4-Alkyl ist; NQ8COQ9, NQ8CO2Q9 oder NQ8SO2Q9, wobei Q8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist und Q9 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist oder mit Q8 verbunden ist, um einen 5-7-gliedrigen Ring zu bilden; ein heteroaromatischer Ring aus 5 Ringatomen, wobei 1, 2, 3 oder 4 davon Stickstoffatome sein können oder 1 oder 2 davon Stickstoffatome sind und 1 davon ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist oder 1 davon ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei der heteroaromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist durch Methyl, Ethyl oder Hydroxyl; oder ein heteroaromatischer Ring aus 6 Ringatomen, der 1 oder 2 Stickstoff-Ringatome enthält, oder eine Phenylgruppe ist, wobei jedes davon gegebenenfalls substituiert ist durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen,
    Q2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitril, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, durch bis zu 5 Fluoratome substituiertes C1-4-Alkyl oder durch bis zu 5 Fluoratome substituiertes C1-4-Alkoxy ist,
    Q3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy ist
    oder Q2 und Q3 verbunden sind, um den Rest eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen carbocyclischen Rings zu bilden,
    R4 H oder C1-4-Alkyl ist,
    m 0 oder 1 ist,
    n 0, 1 oder 2 ist und
    W CH2, CHF, CH(OH) oder CO ist.
  • In einer Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist R4 H, m ist 1, n ist 0, W ist CH2, Ar ist Phenyl, das die Substituentengruppen R1, R2 und R3 trägt, und wobei durch NQ5Q6 dargestellte heterocyclische Ringe gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl oder Hydroxyl ersetzt sind.
  • Geeignete C1-6-Alkylgruppen können gerade oder verzweigt sein. Daher umfassen solche Gruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und gerade und verzweigte Pentyl- und Hexylgruppen.
  • Bevorzugte C1-6-Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Ethyl, n-Propyl und dergleichen.
  • Eine bevorzugte C1-6-Alkylgruppe ist die Methylgruppe.
  • Geeignete und bevorzugte Alkenyl- und Alkinylgruppen sind analog zu den geeigneten und bevorzugten Alkylgruppen.
  • Die Bezeichnung "C3-6-Cycloalkyl", wie sie hierin verwendet wird, bedeutet nichtaromatische monocyclische Kohlenwasserstoffringsysteme, die 3 bis 6 Ringatome enthalten. Beispiele sind u.a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclohexenyl.
  • Zur medizinischen Verwendung können die Verbindungen der Formel I in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen vorliegen. Andere Salze können jedoch bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die zum Beispiel durch Vermischen einer Lösung der Verbindung gemäß der Erfindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Alternativ kann, wenn die Verbindung der Erfindung einen sauren Rest trägt, die Verbindung der Formel I als ein Zwitterion existieren, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz kann durch Neutralisation des sauren Restes mit einer geeigneten Base gebildet werden. Beispiele für so gebildete pharmazeutisch annehmbare Salze sind u.a. Alkalimetallsalze, wie z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, Ammoniumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze, und Salze, die mit geeigneten organischen Basen gebildet werden, wie z.B. Aminsalze (einschließlich Pyridiniumsalze) und quaternäre Ammoniumsalze. Die Verbindungen der Formel I liegen typischerweise in Form der freien Base, des Hydrochloridsalzes oder des Methansulfonatsalzes vor.
  • Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung ein oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, können sie entsprechend als Enantiomere existieren. Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung zwei oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, können sie außerdem als Diastereomere existieren. Es ist zu verstehen, dass alle solchen Isomere und Mischungen davon in beliebigen Anteilen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
  • Bei den Verbindungen der Formel I bedeutet R4 H oder C1-4-Alkyl (wie z.B. Methyl, Ethyl oder Propyl), vorzugsweise H oder Methyl und ganz besonders bevorzugt H.
  • n bedeutet 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1 und ganz besonders bevorzugt 0.
  • m bedeutet 0 oder 1, typischerweise 1, außer wenn Ar einen Benzisothiazol- oder Benzthiophenrest bedeutet, wobei in diesem Fall n und m vorzugsweise beide 0 sind.
  • W bedeutet CH2, CHF, CH(OH) oder CO, vorzugsweise CH2, CHF oder CO. Bei einer speziellen Ausführungsform ist m = 1, W bedeutet CH2, n = 0 und R4 ist H.
  • Q1 befindet sich vorzugsweise para zur SO2-Gruppe. Bevorzugte Identitäten für Q1 sind u.a. H, F, Cl, Br, CN, Carboxamid, 5-gliedriges Heteroaryl und NQ5Q6, wobei Q5 und Q6 vorzugsweise einen heterocyclischen Ring vervollständigen, wie es zuvor definiert wurde. Beispiele für 5-gliedrige Heteroarylringe, die durch Q1 dargestellt werden, sind u.a. Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Oxazol und Thiazol. Solche Ringe können durch Kohlenstoff oder, alternativ, im Falle von Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol und Tetrazol, durch Stickstoff gebunden sein. Beispiele für heterocyclische Gruppen, die durch NQ5Q6 dargestellt werden, sind u.a. Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, 4-Trifluormethylpiperidin-1-yl und 4,4-Difluorpiperidin-1-yl.
  • Q2 ist vorzugsweise H, F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy, insbesondere H, F oder Cl, und ist besonders bevorzugt H oder F.
  • Q3 ist vorzugsweise H oder F, besonders bevorzugt H.
  • R1 ist vorzugsweise in der 4-Position gebunden, wenn Ar einen Phenylrest bedeutet. Bevorzugte Identitäten für R1 sind u.a. H, F, Cl, Br, C1-6-Alkyl (wie z.B. Methyl), Methoxy und CF3, insbesondere H, F, Methyl und CF3.
  • R2 ist vorzugsweise in der 2-Position gebunden, wenn Ar einen Phenylrest bedeutet. Bevorzugte Identitäten für R2 sind u.a. H, F, Cl, C1-4-Alkyl (wie z.B. Methyl) und CF3, insbesondere H, F, Methyl und CF3.
  • R3 ist vorzugsweise H oder F, besonders bevorzugt H.
  • Bestimmte bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen der Formel (II):
    Figure 00050001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei:
    R1' Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy ist,
    R2' Wasserstoff, Fluor oder Chlor ist,
    R3' Wasserstoff oder Fluor ist,
    Q1' Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Carboxamid, Nitril oder 1,2,3-Triazolyl ist,
    Q2' Wasserstoff, Fluor oder Chlor ist,
    Q3' Wasserstoff oder Fluor ist.
  • Bei bestimmten bevorzugten Verbindungen der Formel (II) ist R1' Wasserstoff oder Fluor, R2' ist Wasserstoff oder Fluor, und R3' ist Wasserstoff.
  • Bei bestimmten bevorzugten Verbindungen der Formel (II) ist Q1' in der 4-Position und ist Wasserstoff, Fluor, Carboxamid, Nitril oder 1,2,3-Triazolyl, Q2' ist Wasserstoff oder Fluor, und Q3' ist Wasserstoff.
  • Eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel IIA:
    Figure 00060001
    und pharmazeutisch annehmbare Salz davon,
    wobei R13 H bedeutet und R14 H, F oder OH bedeutet, oder R13 und R14 zusammen Keto bedeuten,
    und Q1, Q2, R1, R2 und R4 die gleichen Bedeutungen und bevorzugten Identitäten wie zuvor besitzen.
  • Innerhalb dieser Ausführungsform sind R1 und R2 sehr geeignet unabhängig ausgewählt aus H und F.
  • Innerhalb dieser Ausführungsform ist Q2 vorzugsweise H oder F.
  • Innerhalb dieser Ausführungsform sind bevorzugte Identitäten für Q1 u.a. H, F, Cl, Br, CN, CONH2, Morpholin-1-yl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, Pyrazol-1-yl, Imidazol-1-yl, Pyrrol-1-yl, 1-Methylpyrazol-5-yl, 1-Methylimidazol-2-yl, 2-Methyltetrazol-5-yl, Oxazol-2-yl, Thiazol-2-yl, Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 4,4-Difluorpiperidin-1-yl und 4-(Trifluormethyl)piperidin-1-yl.
  • Spezielle Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. diejenigen Verbindungen, die hierin anschließend veranschaulicht sind, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine Wirkung als Antagonisten des menschlichen 5-HT2A-Rezeptors und finden somit Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Störungen, die durch die 5-HT2A-Rezeptoraktivität vermittelt werden.
  • Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, dosierte Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Transdermalpflaster, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Typischerweise wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat und Dicalciumphosphat, oder Gummen, Dispersionsmitteln, Suspensionsmitteln oder Tensiden, wie z.B. Sorbitanmonooleat und Polyethylenglycol, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, vermischt, um eine homogene Vorformulierungszusammensetzung zu ergeben, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, dass der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so dass die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis 100 mg, zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg des Wirkstoffes. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu erhalten, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Eine Reihe von Materialien kann für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat einschließen.
  • Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u.a. wässrige Lösungen, flüssigkeits- oder gelgefüllte Kapseln, geeignet aromatisierte Sirupe, wässrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit essbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wässrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Poly(ethylenglycol), Poly(vinylpyrrolidon) oder Gelatine.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers zur Verfügung. Vorzugsweise erfolgt die Behandlung gegen einen durch 5-HT2A-Rezeptor-Aktivität vermittelten Zustand.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines durch 5-HT2A-Rezeptor-Aktivität vermittelten Zustandes zur Verfügung.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts, das an einem durch 5-HT2A-Rezeptor-Aktivität vermittelten Zustand leidet oder dafür anfällig ist, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Subjekt.
  • Bei einem Aspekt der Erfindung ist der durch 5-HT2A-Rezeptor-Aktivität vermittelte Zustand eine Schlafstörung, insbesondere Schlaflosigkeit. Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung ist der durch 5-HT2A-Rezeptor-Aktivität vermittelte Zustand ausgewählt aus psychotischen Störungen (wie z.B. Schizophrenie), Depression, Angst, panischer Störung, Zwangsneurosen, Schmerz, Essstörungen (wie z.B. Anorexia nervosa), Abhängigkeit von oder akute Toxizität in Verbindung mit Narkotika, wie z.B. LSD oder MDMA, und Hitzewallungen, verbunden mit der Menopause.
  • Bei der hier anvisierten Behandlung, zum Beispiel von Schlaflosigkeit oder Schizophrenie, beträgt eine geeignete Dosismenge etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,05 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können in einem Regime 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden, vorzugsweise jedoch einmal pro Tag, zum Beispiel vor dem Schlafengehen.
  • Falls erwünscht, können die Verbindungen gemäß dieser Erfindung zusammen mit einem anderen schlaffördernden oder antischizophrenen oder anxiolytischen Medikament verabreicht werden. Eine solche gemeinsame Verabreichung kann wünschenswert sein, wenn ein Patient bereits an ein schlafförderndes oder antischizophrenes oder anxiolytisches Behandlungsregime gewöhnt ist, das andere herkömmliche Medikamente umfasst.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (III) und (IV):
    Figure 00090001
    wobei X eine Abgangsgruppe ist (insbesondere Halogen, wie z.B. Br) und alle anderen Variablen die gleichen Bedeutungen wie zuvor haben, hergestellt werden. Die Reaktion findet unter herkömmlichen Reaktionsbedingungen für die Alkylierung statt, z.B. durch Verwendung eines Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei einer Temperatur von z.B. 80°C bis 90°C in Gegenwart einer Base, wie z.B. K2CO3, AgO oder CsCO3. Eine katalytische Menge NaI kann auf herkömmliche Weise eingesetzt werden.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (III) reduktiv mit Verbindungen der Formel (IVA):
    Figure 00090002
    reduziert werden, wobei Ar, m, n, W und R4 wie zuvor definiert sind (wobei jedoch W vorzugsweise CH2 ist). Die Reaktion findet in Ethanol in Gegenwart von Natriumborhydrid und Titantetraisopropoxid statt.
  • Verbindungen der Formel (III) können alternativ mit Epoxiden (IVB) umgesetzt werden:
    Figure 00100001
    wobei Ar wie zuvor definiert ist, um Verbindungen der Formel (I) zu ergeben, wobei R4 H ist, n 0 ist, m 1 ist und W CH(OH) ist.
  • Die Verbindung der Formel (III) kann in situ durch Entfernen einer Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel (Va) erzeugt werden
    Figure 00100002
    wobei Prt eine Schutzgruppe ist, zum Beispiel eine t-Butoxycarbonylgruppe, die durch Behandlung mit Trifluoressigsäure oder HCl/Ethanol entfernt werden kann.
  • Die Verbindungen der Formel (Va) können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (Vb) durch Reaktion mit einer starken Base, wie z.B. nBuLi, und einem Fluorierungsmittel, wie z.B. (PhSO2)2NF, hergestellt werden. Diese Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von –78°C bis 25°C stattfinden.
  • Die Verbindungen (Vb) können durch Reaktion eines Thiols der Formel (VI) mit einem Piperidin der Formel (VII) und Oxidation des resultierenden Thioethers:
    Figure 00100003
    wobei Y eine Abgangsgruppe ist (vorzugsweise Mesylat oder ein ähnlicher Sulphonatester) und alle anderen Variablen wie zuvor definiert sind, erhalten werden. Die Bildung des Thioethers findet in refluxierendem Acetonitril in Gegenwart einer Base, wie z.B. K2CO3, statt, und die Oxidation kann durch herkömmliche Mittel (z.B. durch Verwendung von m-Chlorperoxybenzoesäure oder durch Refluxieren mit Oxon und feuchtem Aluminiumoxid in Chloroform) bewirkt werden. Details für diese Verfahren sind in der WO 00/43362 und in J. Med. Chem., 45, 492–503, angegeben.
  • Falls erwünscht, kann die oben genannte Oxidation in zwei Stufen durch das entsprechende Sulphoxid-Zwischenprodukt (z.B. durch Verwendung des Oxon-Verfahrens bei Umgebungstemperatur als ersten Schritt) verwendet werden. Das Sulphoxid kann in der 4-Position des Piperidinrings durch Behandlung mit einem Fluorierungsmittel, wie z.B. Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) (typischerweise in Gegenwart von Antimontrifluorid in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur) fluoriert werden. Die Behandlung der resultierenden Verbindung mit einem Oxidationsmittel, wie z.B. Metachlorperbenzoesäure (zum Beispiel in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur) ergibt dann die Verbindungen (Va).
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch die Fluorierung der entsprechenden Verbindung, die ein Wasserstoffatom anstelle des Fluoratoms der Verbindung von Formel (I) besitzt, hergestellt werden. Dies kann durch Verwendung eines Fluorierungsmittels, wie z.B. (PhSO2)2NF und einer starken Base, wie z.B. NaHMDS, bei –78°C bis 25°C in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, erfolgen.
  • Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Ausgangsmaterialien der Formel VI und VII durch Verfahren, analog zu den in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verfahren, oder durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Man wird erkennen, dass eine beliebige, ursprünglich aus irgendeinem der obigen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I, falls passend, anschließend mittels im Stand der Technik bekannter Verfahren in eine weitere erwünschte Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann. Zum Beispiel kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, bei der Q1 Brom bedeutet, durch Behandlung mit Kupfer(I)cyanid in Gegenwart von 1-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP) oder mit Zinkcyanid in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in die entsprechende Verbindung der Formel I, bei der Q1 Cyano bedeutet, umgewandelt werden. Die resultierende Verbindung der Formel I, bei der Q1 Cyano bedeutet, die dabei erhalten wird, kann wiederum durch Erwärmen in Mineralsäure, z.B. 85%iger Schwefelsäure, auf 100°C oder durch Behandlung mit Kaliumtrimethylsilanolat, typischerweise in Tetrahydrofuran am Rückfluss, in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, bei der Q1 Carboxamido bedeutet. Alternativ kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, bei der Q1 Brom bedeutet, durch Erwärmen unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre in Gegenwart von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, Diisopropylamin, Palladium(II)acetat und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan direkt in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, bei der Q1 Carboxamido bedeutet. Wenn zum Beispiel Q1 in den Verbindungen der Formel I einen gegebenenfalls substituierten N-verknüpften heterocyclischen Rest bedeutet, z.B. Imidazol-1-yl, Pyrazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl oder Azetidin-1-yl, können diese Verbindungen durch Behandeln der entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der Q1 Fluor bedeutet, mit dem geeigneten gegebenenfalls substituierten N-Heterocyclus typischerweise unter Erwärmen in DMSO hergestellt werden. Wenn zum Beispiel Q1 in den Verbindungen der Formel I einen gegebenenfalls substituierten C-verknüpften fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring bedeutet, z.B. 2-Methyltetrazol-5-yl oder 1-Methyl-1,2,4-triazol-5-yl, können diese Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der Q1 Brom bedeutet, mit einem Tributylstannylderivat der passenden heteroaromatischen Verbindung, z.B. 2-Methyl-5-tributylstannyltetrazol oder 1-Methyl-5-tributylstannyl-1,2,4-triazol, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), typischerweise unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, hergestellt werden.
  • Ähnlich können Verbindungen, bei denen W CO ist, reduziert werden, um entsprechende Verbindungen zu ergeben, bei denen W CH(OH) ist. Diese wiederum können mit DAST behandelt werden, um Verbindungen zu ergeben, bei denen W CHF ist.
  • Wenn die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen zur Verwendung bei der Erfindung Mischungen aus Stereoisomeren ergeben, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren, wie z.B. präparative Chromatographie, getrennt werden. Die Verbindungen können in racemischer Form hergestellt oder entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennung hergestellt werden. Die Verbindungen können zum Beispiel durch Standardverfahren, wie z.B. durch präparative HPLC oder die Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. Di-p-toluoyl-D-weinsäure und/oder Di-p-toluoyl-L-weinsäure, gefolgt von der fraktionierten Kristallisation und der Wiedergewinnung der freien Base, in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden. Die Verbindungen können auch durch Bildung von diastereomeren Estern oder Amiden, gefolgt von der chromatographischen Trennung und der Entfernung des chiralen Hilfsstoffes, aufgetrennt werden.
  • Während irgendwelcher der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendwelchen der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen, wie z.B. denjenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind, erreicht werden. Die Schutzgruppen können in einem zweckmäßigen nachfolgenden Schritt, durch im Stand der Technik bekannte Verfahren entfernt werden.
  • Die Verbindungen wurden auf ihre Bindung an den 5-HT2A-Rezeptor und an andere Rezeptoren, wie z.B. 5-HT2C und IKr, mittels des bei Fletcher et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 492–503, beschriebenen Verfahrens getestet.
  • BEISPIEL 1
  • 4-(4-Bromphenylsulfonyl)-1-[2-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-4-fluorpiperidin
  • Zu einer Suspension von feuchtem Aluminiumoxid (10% Wasser, 13 g) in Chloroform (60 ml) wurde N-BOC-4-(4-Bromphenylthio)piperidin (hergestellt gemäß Fletcher, S. R. et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 492–503) zugegeben, gefolgt von Oxone® (24 g). Die Reaktion wurde 3 Stunden gerührt, filtriert und auf Silica mit 50% EtOAc/Isohexan als Elutionsmittel chromatographiert, um N-BOC-4-(4-Bromphenylsulfinyl)piperidin (3,5 g, 69%) zu ergeben: δH (400 MHz, CDCl3) 1,44 (9H, s), 1,55–1,8 (4H, m), 2,6–2,75 (3H, m), 4,25 (2H, m), 7,47 (2H, d), 7,67 (2H, d).
  • N-BOC-4-(4-Bromphenylsulfinyl)piperidin (3,17 g, 8,5 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit Antimontrichlorid (194 mg, 0,85 mmol) versetzt, gefolgt von Diethylaminoschwefeltrifluorid (2,8 ml, 0,022 mol). Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit kalter gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde in Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und zu einer Lösung von mCPBA (50–55%ig, 7,3 g, 0,021 mol) in Dichlormethan (30 ml) zugegeben, welche zuvor über MgSO4 getrocknet und filtriert worden war. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 25°C gerührt, dann mit gesättigtem Natriummetabisulfit gequencht. Das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht mit gesättigter Natriumhydrogencar bonatlösung und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silica mit 10% EtOAc/Isohexan als Elutionsmittel chromatographiert, um N-BOC-4-(4-Bromphenylsulfonyl)-4-fluorpiperidin als einen weißen Feststoff (2,3 g, 70%) zu ergeben: δH (360 MHz, CDCl3) 1,46 (9H, s), 1,9 (2H, m), 2,02–2,3 (2H, m), 2,9 (2H, m), 4,2 (2H, m), 7,8 (4H, dd).
  • N-BOC-4-(4-Bromphenylsulfonyl)-4-fluorpiperidin (2,3 g, 5,5 mmol) wurde in 6N HCl (30 ml) gelöst und mit Ethanol versetzt, bis die trübe Lösung klar wurde (ca. 20 ml). Die Reaktionsmischung wurde auf 85°C erwärmt und 16 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, das Ethanol abgedampft und die saure Lösung durch die Zugabe von 5N NaOH basisch gemacht. Das Produkt wurde in EtOAc extrahiert und die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. 4-(4-Bromphenylsulfonyl)-4-fluorpiperidin-Chlorwasserstoff wurde nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum als ein weißer Feststoff erhalten (1,4 80%): δH (360 MHz, CDCl3) 1,84 (2H, dt), 2,04–2,22 (2H, m), 2,82 (2H, dt), 3,09 (2H, dt), 7,75 (4H, m). m/z (ES+) 322, 324 (M+1).
  • 4-(4-Bromphenylsulfonyl)-4-fluorpiperidin-Hydrogenchlorid (1,4 g, 4 mmol) wurde in Acetonitril gelöst und mit Kaliumcarbonat (1,4 g, 0,01 mol) versetzt, gefolgt von 2,4-Difluorphenethylbromid (hergestellt wie in der WO 00/43362 beschrieben, 1,3 g, 6 mmol). Die Reaktion wurde 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt und die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silica mit 30% EtOAc/Isohexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,950 g, 51%): δH (360 MHz, CDCl3) 1,86 (2H, t), 2,22–2,39 (4H, m), 2,57 (2H, t), 2,76 (2H, t), 2,93 (2H, m), 6,76 (2H, m), 7,13 (1H, m), 7,74 (4H, m). m/z (ES+) 462, 464 (M+1).
  • BEISPIEL 2
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)piperidin
  • Verfahren 1
  • Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1,0M in THF, 0,3 ml, 0,3 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-(4-fluorphenylsulfonyl)piperidin (95,8 mg, 0,25 mmol) (hergestellt gemäß Fletcher, S. R. et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 492–503) in THF (0,5 ml) bei –78°C zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt, 5 Minuten gerührt, dann wieder auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von N- Fluorbis(phenylsulfonyl)amin (80,8 mg, 0,38 mmol) in THF (0,25 ml) wurde zugegeben, und man ließ die Mischung Umgebungstemperatur erreichen und dann 15 Minuten rühren. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigtem wässrigem NH4Cl (1 ml) gequencht, dann zwischen Wasser (20 ml) und EtOAc (20 ml) aufgetrennt. Die organische Fraktion wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, und das Rohmaterial wurde durch Säulenchromatographie (Silica, 30% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (19 mg): δH (500 MHz, DMSO) 1,79–1,83 (2H, m), 2,20–2,19 (4H, m), 2,52–2,55 (2H, m), 2,73–2,76 (2H, m), 2,95–2,97 (2H, m), 7,00–7,04 (1H, m), 7,14–7,19 (1H, m), 7,36–7,41 (1H, m), 7,56–7,61 (2H, m), 7,96–7,99 (2H, m). m/z (ES+) 402 (100%, [MH]+).
  • Verfahren 2
  • n-Butyllithium (1,6M in Isohexanen, 13 ml, 20,8 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von N-BOC-4-(4-Fluorphenylsulfonyl)piperidin (6 g, 17,4 mmol) in THF (70 ml) bei –78°C zugegeben. Nach 1 Stunde wurde eine Lösung von N-Fluorbis(phenylsulfonyl)amin (6,04 g, 19 mmol) in THF (17 ml) tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur gebracht, 1 Stunde gerührt, dann durch die Zugabe von Wasser (1 ml) gequencht und zwischen gesättigtem wässrigem NH4Cl (80 ml) und EtOAc (80 ml) aufgetrennt. Die organische Fraktion wurde mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Silica, 20% EtOAc/Isohexan) ergab N-BOC-4-Fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)piperidin als einen nicht ganz weißen Feststoff (4,8 g): δH (360 MHz, CDCl3) 1,46 (9H, s), 1,80–1,95 (2H, m), 2,05–2,30 (2H, m), 2,90–3, (2H, m), 4,12–4,22 (2H, m), 7,28 (2H, t, J 8,5 Hz), 7,93–7,96 (2H, m). m/z (ES+) 261 [(M-BOC)H]+.
  • N-BOC-4-Fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)piperidin (2 g, 5,5 mmol) wurde in einer Mischung aus EtOH (50 ml) und 6N HCl (25 ml) suspendiert und die Mischung auf 80°C erwärmt, bis es zur Auflösung kam. Anschließend wurde die Lösung im Vakuum eingeengt und der resultierende Rückstand mit einer 10:1-Mischung aus Et2O und EtOAc (50 ml) gewaschen, um 4-Fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)piperidin-Hydrogenchlorid als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • 4-Fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)piperidin-Hydrogenchlorid wurde mit Difluorphenethylbromid wie in Beispiel 1 beschrieben alkyliert und aus 50% EtOAc/Isohexan umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben, die analytisch mit den vorherigen Daten überein stimmte.
  • BEISPIEL 3
  • 4-({1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluorpiperidin-4-yl}sulfonyl)benzonitril
  • Verfahren 1
  • 4-(4-Bromphenylsulfonyl)-1-[2-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-4-fluorpiperidin (0,350 g, 0,758 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (10 ml) gelöst und mit Zinkcyanid (0,090 g, 0,758 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 5 Minuten mit Stickstoff entgast und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (100 mg) versetzt. Die Reaktion wurde 2 Stunden auf 85°C erwärmt. Weitere 100 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden zugegeben, gefolgt von weiteren 100 mg nach 0,5 Stunden. Weitere 100 mg Palladiumkatalysator wurden anschließend zugegeben, und die Reaktion wurde 72 Stunden auf 95°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt, die organische Schicht gesammelt und mit Wasser (× 3) und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silica mit 10–25% EtOAc/Isohexan als Elutionsmittel chromatographiert, um einen Feststoff zu erhalten, der aus EtOAc/Isohexan umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,153 g): δH (400 MHz, CDCl3) 1,87 (2H, m), 2,33 (4H, m), 2,58 (2H, m), 2,76 (2H, m), 2,94 (2H, m), 6,78 (2H, m), 7,13 (1H, m), 7,88 (2H, d), 8,04 (2H, d).
  • Verfahren 2
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)piperidin (25 mg, 0,062 mmol), Natriumcyanid (20 mg, 0,41 mmol) und DMSO (0,5 ml) wurden vereint und 18 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (5 ml) zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration isoliert. Der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen und durch einen kontinuierlichen Strom Luft getrocknet, um die Titelverbindung (10 mg) zu ergeben, die analytisch mit den vorherigen Daten übereinstimmte.
  • Verfahren 3
  • N-BOC-4-(Bromphenylsulfonyl)piperidin (25 g, 62 mmol) (hergestellt gemäß Fletcher, S. R. et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 492–503), Zinkcyanid (8,73 g, 74 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (3,58 g, 3,1 mmol) wurden in N-Methylpyrrolidin (250 ml) kombiniert und die Mischung 30 Minuten auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen EtOAc (250 ml) und gesättigtem wässrigem NaHCO3 (200 ml) aufgetrennt. Die organische Fraktion wurde mit Wasser (2 × 150 ml) und Salzlösung (150 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt, wobei an diesem Punkt die Niederschlagsbildung begann. Et2O (500 ml) wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag abfiltriert, mit weiterem Et2O (200 ml) gewaschen und im Vakuumofen getrocknet, um N-BOC-4-(Piperidin-4-ylsulfonyl)benzonitril zu ergeben (9,9 g). δH (500 MHz, DMSO) 1,30–1,40 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,80–1,85 (2H, m), 2,65–79 (2H, m), 3,60–3,68 (1H, m), 3,95–4,05 (2H, m), 8,04 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,17 (2H, d, J 8,5 Hz).
  • n-Butyllithium (1,6M in Isohexanen; 18,3 ml, 29 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (5,4 ml, 32 mmol) in THF (50 ml) bei –78°C zugegeben, nach 5 Minuten gefolgt von einer Lösung von N-BOC-4-(Piperidin-4-ylsulfonyl)benzonitril (9,9 g, 29,3 mmol) in THF (100 ml). Die Lösung wurde auf –10°C erwärmt und 90 Minuten gerührt, wonach eine Lösung von N-Fluorbis(phenylsulfonyl)amin (10,1 g, 32 mmol) in THF (40 ml) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt, 30 Minuten gerührt, dann zwischen EtOAc (150 ml) und gesättigtem wässrigem NH4Cl (150 ml) aufgetrennt. Die organische Fraktion wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silica, 20% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um N-BOC-4-(4-Fluorpiperidin-4-ylsulfonyl)benzonitril (6 g) zu ergeben: δH (500 MHz, DMSO) 1,41 (9H, s), 1,82–1,90 (2H, m), 1,96–1,11 (2H, m), 2,82–2,93 (2H, m), 3,95–4,05 (2H, m), 8,09 (2H, d, J 8,2 Hz), 8,22 (2H, d, J 8,5 Hz).
  • N-BOC-4-(4-Fluorpiperidin-4-ylsulfonyl)benzonitril wurde durch die in den Beispielen 2 bzw. 1 beschriebenen Verfahren von der Schutzgruppe befreit und alkyliert, um die Titelverbindung zu ergeben, die analytisch mit den vorherigen Daten überein stimmte.
  • BEISPIEL 4
  • 4-({1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluorpiperidin-4-yl}sulfonyl)benzamid
  • Wasser (0,5 ml), K2CO3 (9 mg, 0,065 mmol) und wässriges Wasserstoffperoxid (circa 50%ig, 0,05 ml, circa 0,7 mmol) wurden der Reihe nach zu einer kräftig gerührten Lösung von 4-({1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluorpiperidin-4-yl}sulfonyl)benzonitril (53 mg, 0,13 mmol) in DMSO (1 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung zwischen EtOAc (20 ml) und Salzlösung (20 ml) aufgetrennt und die organische Fraktion über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Silica, 10% EtOH/EtOAc) ergab das Titelprodukt als einen weißen Feststoff (8 mg): δH (500 MHz, DMSO) 1,75–1,85 (2H, m), 2,02–2,20 (4H, m), 2,50–2,55 (2H, m), 2,70–2,78 (2H, m), 2,91–2,99 (2H, m), 6,98–7,02 (1H, m), 7,11–7,18 (1H, m), 7,31–7,41 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,97 (2H, d, J 8,4 Hz), 8,13 (2H, d, J 8,3 Hz), 8,25 (1H, s). m/z (ES+) 427 [MH]+.
  • BEISPIEL 5
  • 4-({4-Fluor-1-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}sulfonyl)benzamid
  • Eine Lösung von N-BOC-4-(4-Fluorpiperidin-4-ylsulfonyl)benzonitril (1 g, 2,7 mmol) und Kaliumtrimethylsilanolat (346 mg, 2,7 mmol) in Toluol (12 ml) wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen gesättigtem wässrigem NH4Cl (20 ml) und EtOAc (20 ml) aufgetrennt und der wässrige Teil mit weiterem EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silica, 30–80% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um N-BOC-4-(4-Fluorpiperidin-4-ylsulfonyl)benzamid zu ergeben (350 mg): δH (500 MHz, DMSO) 1,47 (9H, s), 1,82–1,94 (2H, m), 2,12–2,28 (2H, m), 2,89–2,99 (2H, m), 4,10–4,20 (2H, m), 5,90–6,00 (1H, m), 6,18–6,28 (1H, m), 8,02 (4H, s).
  • N-BOC-4-(4-Fluorpiperidin-4-ylsulfonyl)benzamid wurde durch die in den Beispielen 2 bzw. 1 beschriebenen Verfahren von der Schutzgruppe befreit und alkyliert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. δH (500 MHz, DMSO) 1,78–1,83 (2H, m), 2,05–2,20 (4H, m), 2,53–2,56 (2H, m), 2,74–2,77 (2H, m), 2,96–2,97 (2H, m), 7,10–7,14 (2H, m), 7,22–7,26 (1H, m), 7,30–7,34 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,97 (2H, d, J 8,3 Hz), 8,12–8,14 (2H, m), 8,25 (1H, s). m/z (ES+) 409 [MH]+.
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 6–22) wurden durch Anwendung von zu den Beispielen 1–5 analogen Verfahren hergestellt:
  • 4-Fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin
    • m/z (ES+) 384 [MH]+.
  • 4-Fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)-1-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]piperidin
    • m/z (ES+) 384 [MH]+.
  • 4-Fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)-1-(2-phenylethyl)piperidin
    • m/z (ES+) 366 [MH]+.
  • 4-({4-Fluor-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}sulfonyl)benzonitril
    • m/z (ES+) 391 [MH]+.
  • 4-({4-Fluor-1-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}sulfonyl)benzonitril
    • m/z (ES+) 391 [MH]+.
  • 4-{[4-Fluor-1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]sulfonyl}benzonitril
    • m/z (ES+) 373 [MH]+.
  • 4-({4-Fluor-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}sulfonyl)benzamid
    • m/z (ES+) 409 [MH]+.
  • 4-{[4-Fluor-1-(2-phenylethyl)piperidin-4-ylsulfonyl}benzamid
    • m/z (ES+) 391 [MH]+.
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-(phenylsulfonyl)piperidin
    • m/z (ES+) 384 [MH]+.
  • 4-Fluor-1-(2-(2-fluorphenyl)ethyl]-4-(phenylsulfonyl)piperidin
    • m/z (ES+) 366 [MH]+.
  • 4-Fluor-1-(2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-(phenylsulfonyl)piperidin
    • m/z (ES+) 366 [MH]+.
  • 4-Fluor-1-(2-phenylethyl)-4-(phenylsulfonyl)piperidin
    • m/z (ES+) 348 [MH]+.
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-(2-fluorphenylsulfonyl)piperidin
    • m/z (ES+) 402 [MH]+.
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-(3-fluorphenylsulfonyl)piperidin
    • m/z (ES+) 402 [MH]+.
  • 4-(4-Chlorphenylsulfonyl)-1-[2-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-4-fluorpiperidin
    • m/z (ES+) 419 [MH]+.
  • 4-({4-Fluor-1-[(6-fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl)methyl]piperidin-4-yl}sulfonyl)benzonitril
    • m/z (ES+) 434 [MH]+.
  • 6-Fluor-3-({4-fluor-4-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]piperidin-1-yl}methyl)-1,2-benzisothiazol
    • m/z (ES+) 427 [MH]+.
  • BEISPIEL 23
  • 4-[4-({1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluorpiperidin-4-yl}sulfonyl)phenyl]morpholin
  • 4-(4-Bromphenylsulfonyl)-1-[2-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-4-fluorpiperidin (25 mg, 0,054 mmol) wurde in wasserfreiem Toluol (1,5 ml) gelöst. Morpholin (0,01 ml, 0,108 mmol) und rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (2,7 mg, 5 Mol-%) wurden zugegeben. Die Lösung wurde mit Stickstoff 5 Minuten entgast und mit Palladiumacetat (1,1 mg, 2 Mol-%) und Cäsiumcarbonat (26 mg, 0,082 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde 16 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt und die organische Schicht gesammelt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silica mit 70% EtOAc/Isohexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (16 mg): δH (400 MHz, DMSO) 1,75 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,09 (2H, m), 2,71 (2H, m), 2,92 (2H, m), 3,34 (4H, m), 3,72 (4H, m), 6,97 (1H, m), 7,08 (3H, m), 7,35 (1H, m), 7,61 (2H, m). m/z (ES+) 469 [MH]+.
  • BEISPIEL 24
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-[4-(pyrrolidin-1-yl)phenylsulfonyl]piperidin
  • 4-(4-Fluorphenylsulfonyl)-1-[2-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-4-fluorpiperidin (100 mg, 2,44 mmol) wurde in DMSO (5 ml) gelöst. Pyrrolidin (0,61 ml, 7,32 mmol) wurde zugegeben und die resultierende Lösung in einem Mikrowellenreaktor 10 Minuten auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen EtOAc (30 ml) und gesättigtem wässrigem NaHCO3 (30 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (102 mg) zu ergeben, der keiner Reinigung bedurfte: δH (400 MHz, DMSO) 1,75 (2H, m), 2,0 (4H, m), 2,1 (2H, m), 2,5 (2H, m), 2,7 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,35 (4H, m), 6,7 (2H, d), 7,0 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,6 (2H, d). m/z (ES+) 453 [MH]+.
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 25–31) wurden durch Anwendung von zu den Beispielen 23–24 analogen Verfahren hergestellt:
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-[4-(piperidin-1-yl)phenylsulfonyl]piperidin
    • m/z (ES+) 467 [MH]+.
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-{4-[4-(trifluormethyl)piperidin-1-yl]phenylsulfonyl}piperidin
    • m/z (ES+) 535 [MH]+.
  • 4-[4-(Azetidin-1-yl)phenylsulfonyl]-1-[2-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-4-fluorpiperidin
    • m/z (ES+) 439 [MH]+.
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-[4-(4,4-difluorpiperidin-1-yl)phenylsulfonyl]-4-fluorpiperidin
    • m/z (ES+) 503 [MH]+.
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-[4-([1,2,3]triazol-1-yl)phenylsulfonyl]piperidin
    • m/z (ES+) 451 [MH]+.
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-[4-(pyrrol-1-yl)phenylsulfonyl]piperidin
    • m/z (ES+) 449 [MH]+.
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-[4-(pyrazol-1-yl)phenylsulfonyl]piperidin
    • m/z (ES+) 450 [MH]+.
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 32–35) wurden aus 4-(3,4-Difluorphenylsulfonyl)-1-[2-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-4-fluorpiperidin durch ein zu Beispiel 24 analoges Verfahren hergestellt.
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-{[3-fluor-4-(pyrazol-1-yl)phenyl]sulfonyl}piperidin
    • m/z (ES+) 468 [MH]+.
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-{[3-fluor-4-(imidazol-1-yl)phenyl]sulfonyl}piperidin
    • m/z (ES+) 468 [MH]+.
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-{[3-fluor-4-(1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]sulfonyl}piperidin
    • m/z (ES+) 469 [MH]+.
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-{[3-fluor-4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]sulfonyl}piperidin
    • m/z (ES+) 469 [MH]+.
  • BEISPIEL 36
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-[4-(1,3-oxazol-2-yl)phenylsulfonyl]piperidin
  • 4-(4-Bromphenylsulfonyl)-1-[2-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-4-fluorpiperidin (50 mg, 0,108 mmol) und 2-(Tributylstannyl)oxazol (0,04 ml, 0,119 mmol) wurden in wasserfreiem THF (0,25 ml) gelöst und die Lösung 5 Minuten mit Stickstoff entgast, wonach Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (3,8 mg, 5 Mol-%) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 72 Stunden auf 80°C erwärmt, dann zwischen DCM (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt und die organische Schicht über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit DCM (0,5 ml) verdünnt und durch eine SCX-Patrone gleitet und das absorbierte Material mit weiterem DCM (10 ml) gewaschen. Das Produkt eluierte, als Ammoniak in MeOH (2M, 10 ml) eingebracht wurde. Die Fraktionen wurden vereint, die flüchtigen Bestandteile abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silica, 65% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (28 mg) zu ergeben: δH (400 MHz, DMSO) 1,8 (2H, m), 2,1 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,7 (2H, m), 2,95 (2H, m), 7,0 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,55 (1H, s), 8,05 (2H, d), 8,29 (2H, d), 8,35 (1H, s). m/z (ES+) 451 [MH]+.
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 37–40) wurden durch Anwendung von zu Beispiel 36 analogen Verfahren hergestellt:
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-[4-(1-methylpyrazol-5-yl)phenylsulfonyl]piperidin
    • m/z (ES+) 464 [MH]+.
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-[4-(1-methylimidazol-2-yl)phenylsulfonyl]piperidin
    • m/z (ES+) 464 [MH]+.
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-[4-(2-methyltetrazol-5-yl)phenylsulfonyl]piperidin
    • m/z (ES+) 466 [MH]+.
  • 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-[4-(1,3-thiazol-2-yl)phenylsulfonyl]piperidin
    • m/z (ES+) 467 [MH]+.
  • BEISPIEL 41
  • 4-[(2-Brom-4-fluorphenyl)sulfonyl]-1-[2-(2,4-difluorphenyl)ethyl]-4-fluorpiperidin
  • n-Butyllithium (1,6N in Isohexanen; 1,0 ml, 1,6 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von N-BOC-4-Fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)piperidin (500 mg; 1,4 mmol) in Diethylether (16 ml) bei –78°C zugegeben. Nach 1 Stunde wurde 1,2-Dibromtetrafluorethan (0,54 g, 2,1 mmol) rasch zugegeben und die Mischung 5 Minuten gerührt, bevor sie auf 0°C erwärmt und bei dieser Temperatur weitere 1,5 Stunden gerührt wurde. Gesättigtes wässriges NH4Cl (1 ml) wurde zugegeben und die Mischung zwischen Wasser (20 ml) und EtOAc (20 ml) aufgetrennt. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben, das wie in den Beispielen 2 bzw. 1 beschrieben von der Schutzgruppe befreit und alkyliert wurde. Das resultierende Material wurde mit 50% Et2O/Isohexan gewaschen, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (117 mg): δH (400 MHz, DMSO) 1,75–1,90 (2H, m), 2,04–2,22 (4H, m), 2,50–2,55 (2H, m), 2,70–2,75 (2H, m), 2,95–3,00 (2H, m), 6,98–7,02 (1H, m), 7,12–7,18 (1H, m), 7,35–7,40 (1H, m), 7,58–7,62 (1H, m), 7,98–8,00 (1H, m), 8,10–8,13 (1H, m). m/z (ES+) 482, 480 [MH]+.
  • Das Material enthielt auch 3,6% 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-4-fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)piperidin als Verunreinigung, übereinstimmend mit den in Beispiel 2 angegebenen Daten.
  • BEISPIEL 42
  • (RS)-1-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-fluorethyl]-4-fluor-4-(phenylsulfonyl)piperidin
  • 4-Fluor-4-(phenylsulfonyl)piperidin-Hydrogenchlorid (300 mg, mmol) wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat behandelt, und die freie Base wurde in EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 4-Fluor-4-(phenylsulfonyl)piperidin (187 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • 2-(2,4-Difluorphenyl)oxiran (0,17 ml, 1,08 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-Fluor-4-(phenylsulfonyl)piperidin (187 mg, 0,9 mmol) in DMSO (5 ml) zugegeben und die resultierende Lösung 10 Stunden auf 105°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung in eine Salzlösung (10 ml) gegossen und in EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silica, 30% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um (RS)-1-(2,4-Difluorphenyl)-2-[4-fluor-4-(phenylsulfonyl)piperidin-1-yl]ethanol als einen weißen Feststoff zu ergeben (108 mg): δH (400 MHz, DMSO) 1,75 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,2 (2H, m), 2,5 (2H, m), 2,95 (2H, m), 4,95 (1H, m), 5,39 (1H, d), 7,05 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,5 (1H, m), 7,72 (2H, m), 7,85 (3H, m). m/z (ES+) 399 [MH]+.
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von (RS)-1-(2,4-Difluorphenyl)-2-[4-fluor-4-phenylsulfonyl)piperidin-1-yl]ethanol (40 mg, 0,10 mmol) in wasserfreiem DCM (0,5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde (Diethylamino)schwefeltrifluorid (0,02 ml, 0,15 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten bei –78°C gerührt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen und 2 Stunden rühren. Die Reaktion wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gequencht und in EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silica, 25% EtOAC/Isohexan) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (29 mg): δH (400 MHz, DMSO) 1,8 (2H, m), 2,1 (2H, m), 2,2 (2H, m), 2,7 (2H, m), 2,95 (3H, m), 5,8–5,9 (1H, ddd), 7,15 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,72 (2H, m), 7,85 (3H, m). m/z (ES+) 402 [MH]+.
  • BEISPIEL 43
  • 2-[4-Fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)piperidin-1-yl]-1-(4-fluorphenyl)ethanon
  • 4-Fluor-2'-bromacetophenon (55 mg, 0,25 mmol) wurde zu einer Mischung aus 4-Fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)piperidin-Hydrogenchlorid (60 mg, 0,23 mmol) und Triethylamin (0,064 ml, 0,50 mmol) in MeCN (1,2 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann zwischen Wasser (20 ml) und EtOAc (20 ml) aufgetrennt. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um Rohmaterial zu ergeben, welches durch Säulenchromatographie (Silica, 50% EtOAc/Isohexan) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (30 mg) zu ergeben: δH (500 MHz, DMSO) 1,95 (2H, t, J 11,6), 2,20–2,35 (2H, m), 3,08 (2H, d, J 6,5), 4,06 (2H, s), 7,48 (2H, t, J 8,9), 7,71 (2H, t, J 8,8), 8,11 (2H, dd, J 5,2 und 8,7), 8,20 (2H, dd, J 5,6 und 8,9). m/z (ES+) 398 [MH]+.
  • BEISPIEL 44
  • (RS)-4-Fluor-1-[2-fluor-2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-(4-fluorphenylsulfonyl)piperidin
  • Natriumborhydrid (20 mg, 0,5 mmol) wurde zu einer Suspension von 2-[4-Fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)piperidin-1-yl]-1-(4-fluorphenyl)ethanon (40 mg, 0,1 mmol) in EtOH (5 ml) zugegeben und die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser (20 ml) und EtOAc (20 ml) aufgetrennt. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um (RS)-2-[4-Fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl]piperidin-1-yl]-1-(4-fluorphenyl)ethanol als einen weißen Feststoff zu ergeben: m/z (ES+) 418 [MH]+.
  • (RS)-2-[4-Fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl]piperidin-1-yl]-1-(4-fluorphenyl)ethanol wurde wie in Beispiel 42 beschrieben in die Titelverbindung umgewandelt: δH (500 MHz, DMSO) 1,78–1,82 (2H, m), 2,05–2,20 (2H, m), 2,25–2,32 (2H, m), 2,63–2,72 (1H, m), 2,88–3,04 (3H, m), 5,67–5,79 (1H, m), 7,21–7,25 (2H, m), 7,43–7,48 (2H, m), 7,56–7,60 (2H, m), 7,96–7,99 (2H, m). m/z (ES+) 402 [MH]+.
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 45–48) wurden durch Anwendung von zu den Beispielen 42–44 analogen Verfahren hergestellt:
  • 4-({4-Fluor-1-[2-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl}sulfonyl)benzonitril
    • m/z (ES+) 405 [MH]+.
  • 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-fluor-4-(phenylsulfonyl)piperidin-1-yl]ethanon
    • m/z (ES+) 380 [MH]+.
  • (RS)-4-({1-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-fluorethyl]-4-fluorpiperidin-4-yl}sulfonyl)benzamid
    • m/z (ES+) 445 [MH]+.
  • (RS)-4-({4-Fluor-1-[2-fluor-2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin-4-yl}sulfonyl)benzamid
    • m/z (ES+) 427 [MH]+.
  • BEISPIEL 49
  • (RS)-1-[2-(2,4-Difluorphenyl)-1-methylethyl]-4-fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)piperidin
  • Titantetraisopropoxid (0,29 ml, 1,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-Fluor-4-(4-fluorphenylsulfonyl)piperidin (179 mg, 0,68 mmol) und 2,4-Difluorphenylaceton (116 mg, 0,68 mmol) in EtOH (3,4 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Natriumborhydrid wurde zugegeben (41 mg, 1,0 mmol) und das Rühren 2 Stunden fortgesetzt. Wasser (20 ml) und EtOAc (20 ml) wurden zugegeben und die zweiphasige Mischung durch Hyflo® filtriert. Das Filtrat wurde getrennt und der organische Teil über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Silica, 50% EtOAc/Isohexan) ergab halbreines Material, das durch Behandlung mit einer 1N Lösung von HCl in Et2O, gefolgt von Waschen des festen Rückstands mit weiterem Et2O, gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung als das Chlorwasserstoffsalz erhalten wurde: δH (500 MHz, DMSO) 1,09–1,19 (3H, m), 2,14–2,21 (2H, m), 2,53–2,60 (1H, m), 2,68–2,85 (3H, m), 3,13–3,56 (5H, m), 7,08–7,14 (1H, m), 7,22–7,28 (1H, m), 7,41–7,48 (1H, m), 7,60–7,67 (2H, m), 8,00–8,07 (2H, m), 11,10–11,20 (br. s). m/z (ES+) 416 [MH]+.

Claims (8)

  1. Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00270001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: Ar Phenyl, Benzisothiazol-3-yl oder Benzthiophen-3-yl ist, wobei jedes davon Substituentengruppen R1, R2 und R3 trägt, R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy oder durch bis zu 5 Fluoratome substituiertes C1-6-Alkyl ist, R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, durch bis zu 5 Fluoratome substituiertes C1-4-Alkyl oder durch bis zu 5 Fluoratome substituiertes C1-4-Alkoxy ist, R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy ist, Q1 ist Wasserstoff; Fluor; Chlor; Brom; C1-6-Alkyl; C3-6-Cycloalkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkoxy; C2-6-Alkenyloxy; C2-6-Alkinyloxy; C1-6-Alkyl, substituiert durch bis zu 5 Fluoratome; Nitril; COQ4 oder CO2Q4, wobei Q4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; NQ5Q6, CONQ5Q6 oder SO2NQ5Q6, wobei Q5 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und Q6 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist oder Q5 und Q6 verbunden sind, um einen 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, der auch ein Sauerstoff- oder ein weiteres Stickstoff-Ringatom enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch bis zu 3 Fluoratome oder durch CF3, Methyl, Ethyl oder Hydroxyl; Hydroxyl; Nitro; SOQ7 oder SO2Q7, wobei Q7 C1-4-Alkyl ist; NQ8COQ9, NQ8CO2Q9 oder NQ8SO2Q9, wobei Q8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist und Q9 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist oder mit Q8 verbunden ist, um einen 5-7-gliedrigen Ring zu bilden; ein heteroaromatischer Ring aus 5 Ringatomen, wobei 1, 2, 3 oder 4 davon Stickstoffatome sein können oder 1 oder 2 davon Stickstoffatome sind und 1 davon ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist oder 1 davon ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei der heteroaromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist durch Methyl, Ethyl oder Hydroxyl; oder ein heteroaromatischer Ring aus 6 Ringatomen, der 1 oder 2 Stickstoff-Ringatome enthält, oder eine Phenylgruppe ist, wobei jedes davon gegebenenfalls substituiert ist durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen, Q2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitril, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, durch bis zu 5 Fluoratome substituiertes C1-4-Alkyl oder durch bis zu 5 Fluoratome substituiertes C1-4-Alkoxy ist, Q3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy ist oder Q2 und Q3 verbunden sind, um den Rest eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen carbocyclischen Rings zu bilden, R4 H oder C1-4-Alkyl ist, m 0 oder 1 ist, n 0, 1 oder 2 ist und W CH2, CHF, CH(OH) oder CO ist.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ar Benzisothiazol-3-yl oder Benzthiophen-3-yl bedeutet, wobei jedes Substituentengruppen R1, R2 und R3 trägt, und m und n beide 0 sind.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ar Phenyl bedeutet, welches Substituentengruppen R1, R2 und R3 trägt, m 1 ist und n 0 ist.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel IIA:
    Figure 00280001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R13 H bedeutet und R14 H, F oder OH bedeutet, oder R13 und R14 zusammen Keto bedeuten, und Q1, Q2, R1, R2 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Eine Verbindung gemäß irgendeinem vorherigen Anspruch, wobei Q1 ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, CN, Carboxamid, 5-gliedrigem Heteroaryl und NQ5Q6 wobei Q5 und Q6 einen heterocyclischen Ring vervollständigen, Q2 H, F oder Cl ist, Q3 H oder F ist, R1 H, F, Methyl oder CF3 ist, R2 H, F, Methyl oder CF3 ist und R3 H ist.
  6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers.
  8. Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines durch 5-HT2A-Rezeptoraktivität vermittelten Zustandes.
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