JP2001500149A - 細胞増殖抑制性ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

細胞増殖抑制性ヒドロキサム酸誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物 ｛式中、R4がエステル又はチオエステル基であり、かつR、R1、R2及びR3が明細書中で定義されるとおりである｝は、急速に分裂する腫瘍細胞の阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 細胞増殖抑制性ヒドロキサム酸誘導体 本発明は、治療上活性なエステル及びチオエステル、それらの製造方法、それ らを含有する医薬組成物、及ひ医薬におけるこのような化合物の用途に関する。 特に、この化合物は、ある範囲の急速に分裂する腫瘍細胞、例えばメラノーマ及 び／又はリンパ腫細胞の増殖阻害剤である。発明の背景 抗増殖剤 癌の治療には、腫瘍細胞の増殖阻害剤である治療用化合物が必要である。この ような活性を有することが知られている化合物の１つは、5-フルオロウラシル(5 -FU)である。 抗転移及び抗浸潤剤 連結組織損傷及び再形成(remodel)に関連した金属タンパク質分解酵素、例え ば繊維芽細胞コラケナーゼ（タイプ１）、PMN-コラゲナーゼ、72kDa-ゼラチナー ゼ、92kDa-ゼラチナーゼ、ストロメリシン、ストロメリシン-2及びPUMP-1（「マ トリクス金属タンパク質分解酵素」として公知であり、ここではMMP類と称する ）の作用を阻害する性質を有する化合物が提案され、充実性腫瘍の治療のために 臨床試験されている。癌細胞はMMP類の利用に特に巧みであり、細胞外のマトリ クスを急速に再形成し、それにより腫瘍が膨張する空間を提供して転移を可能に することができる。MMP阻害剤はこれらの工程を最小限にし、この結果、癌の進 行を遅くするか、または妨げる。 亜鉛結合基としてヒドロキサム酸基を有するMMP阻害剤の公知の群は、構造式( IA)： により示すことができ、式中の基R1〜R5は、このような化合物の特定の先行技術 の開示にしたがって変化することができる。式(IA)のMMP阻害剤を開示する特許 文献の例は、以下のとおりである： 発明の要旨 この発明は、急速に分裂する細胞の増殖を阻害する一群のエステル及びチオエ ステル化合物の同定に基づく。問題のエステル及びチオエステル化合物は、前述 の特許文献に開示される上記の一般式(IA)の公知のMMP阻害剤に構造的に類似し ている。 しかしながら、式(IA)のアミド基-CONR4R5の代わりに、それらはエステル又は チオエステル基を有する。構造の類似性にもかかわらずMMP阻害活性がほとんど ないか、又は全くない本発明の化合物は、このような細胞増殖の潜在的な阻害剤 であるにもかかわらず、新規なメカニズムが作用していること示している。この 抗増殖特性は、癌の治療での本発明の化合物の有用性を示唆している。 上述の特許文献は、式(IA)の化合物を阻害する、つまりアミド基-CONR4R5を有 するMMPを広く開示するが、幾つかのもの（WO 92/09563号、US 5183900号、US 5 270326号、EP-A-0489577号、EP-A-0489579号、WO 93/09097号、WO 93/24449号、 WO 94/25435号、WO 95/04033号、WO 95/19965号及びWO 95/22966号）の一般的開 示には、アミド基の代わりにカルボキシレートエステル基を有する化合物が含ま れている。この結果、この発明に係るカルボキシレートエステル化合物は、特異 的かつ前もって認識されていない薬理的な有用性について、MMP阻害剤として当 該分野で提案される化合物から概念上のサブクラスを選択している。 WO 95/04033号は、相当するメチルアミドMMP阻害剤の製造 中間体として、N4-ヒドロキシ-N1-(1-(S)-メトキシカルボニル-2,2-ジメチルプ ロピル)-2-(R)-（４−クロロフェニルプロピル）スクシンアミドを開示している 。さらに、Int.J.Pept.Protein Res.(1996)，48(2)，148-155は、神経伸張(neur otensin)-分解酵素阻害剤である化合物の製造における中間体として、化合物 Ph-CH2CH(CO-Ile-OtBu)CH2CONHOH を開示している。しかしながら、これら２つの化合物は、この発明が関与する種 類で唯一の特異的で公知のカルボキシレートエステル化合物であると思われる。 本発明のエステル及びチオエステルによる、MMP阻害以外のメカニズムによる 、リンパ腫、白血病、骨髄腫、腺癌、癌、中皮腫、奇形癌、絨毛癌、小細胞癌、 大細胞癌、メラノーマ、網膜芽腫、線維肉腫、平滑筋肉腫又は内皮腫細胞のよう な腫瘍細胞を含む急速に分裂する細胞の増殖阻害に関する本発明者らの知見は、 それらの先行文献に開示も示唆もされていない。発明の詳細な説明 もっとも広い態様で、本発明は、腫瘍細胞の増殖を十分に阻害するための十分 量の一般式（Ｉ）の化合物：｛式中、Rは、水素又は(C1-C6)アルキルであり； R1は、水素； (C1-C6)アルキル； (C2-C6)アルケニル； フェニル又は置換フェニル； フェニル(C1-C6)アルキル又は置換フェニル（C1-C6）アルキル； フェニル(C2-C6)アルケニル又は置換フェニル(C2-C6)アルケニル； ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリル； ヘテロシクリル(C1-C6)アルキル又は置換ヘテロシクリル(C1-C6)アルキ ル； 基BSOnA-［nは０、１又は２であり、Bは水素又は(C1-C6)アルキル、フ ェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換へテロシクリル、(C1-C6)アシル 、フェナシル又は置換フェナシル基、及びAは(C1-C6)アルキレンを示す］； ヒドロキシ又は(C1-C6)アルコキシ； アミノ、保護アミノ、アシルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ又はジ-(C1 -C6)アルキルアミノ； メルカプト又は(C1-C6)アルキルチオ； アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ( C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプ ト(C1-C6)アルキル又はカルボキシ(C1-C6)アルキル［アミノ-、ヒドロキシ-、メ ルカプト-又はカルボキシル基は任意に保護されるか、カルボキシル基はアミド 化される］； カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル ）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノで置換される低級アルキル、又はカ ルボキシ低級アルカノイルアミノ；又は そのいずれかが、(i)C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、ハロ、シアノ( -CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、オキソ-、-SH、-S R、-NHCOR及び-NHCO2R［RはC1-C6アルキル又はベンジルである］から選択される １以上の置換基で置換され、及び／又は(ii)シクロアルキル又は複素環式環に融 合していてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル又は３までのヘテロ原子を 含む非芳香族複素環式環であり； R2は、C1-C12アルキル； C2-C12アルケニル； C2-C12アルキニル； フェニル(C1-C6アルキル)-； ヘテロアリール(C1-C6アルキル)-； フェニル(C2-C6アルケニル)-； ヘテロアリール(C2-C6アルケニル)-； フェニル(C2-C6アルキニル)-； ヘテロアリール(C2-C6アルキニル)-； シクロアルキル(C1-C6アルキル)-； シクロアルキル(C2-C6アルケニル)-； シクロアルキル(C2-C6アルキニル)-； シクロアルケニル(C1-C6アルキル)-； シクロアルケニル(C2-C6アルケニル)-： シクロアルケニル(C2-C6アルキニル)-； フェニル(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル）；又は ヘテロアリール(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル）基であり、それらの いずれか１つが、 C1-C6アルキル； C1-C6アルコキシ； ハロ； シアノ(-CN)； フェニル又は C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロ又はシアノ(-CN)で置換された フェニル で任意に置換されていてもよく； R3は、いずかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のαアミノ酸の 特徴的な基であり；かつ R4は、エステル又はチオエステル基である｝ 又はそれらの医薬的に受容な塩、水和物もしくは溶媒和物を、そのような増殖に 罹っている哺乳類に投与することからなる、哺乳類の腫瘍細胞の増殖を阻害する 方法を提供するものである。 本発明の別の広い態様において、哺乳類の腫瘍細胞の増殖を阻害するための医 薬組成物の製造で、前述の段落に定義したような式（Ｉ）の化合物の用途が提供 される。 また、本発明は、上記の一般式（Ｉ）｛式中、R、R1、R2、 R3及びR4は式（Ｉ）に関して上述したとおりである｝の新規化合物、及びそれら の医薬的に受容な塩、水和物又は溶媒和物、但し、 (i)R及びR1が水素である際に、R2が4-クロロフェニルプロピルであり、かつR3が tert-ブチルであり、次いでR4がメチルカルボキシレートエステル基ではなく、 かつ (ii)R及びR1が水素である際に、R2がフェニルメチルであり、かつR3は1-メチル プロプ-1-イルであり、次いでR4はtert-ブチルカルボキシレートエステル基では ない を提供するものである。 本発明の新規のエステル及びチオエステルの１つの特定のサブグループは、上 記の式（Ｉ）の化合物 ｛式中、R、R1及びR4は式（Ｉ）に関して上記のとおりであり、 R2はC1-C12ア ルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、 ビフェニル(C1-C6アルキル)- 、フェニルヘテロアリール(C1-C6アルキル)-、ヘテロアリールフェニル(C1-C6ア ルキル)-、 ビフェニル(C2-C6アルケニル)-、フェニルヘテロアリール(C2-C6ア ルケニル)-、ヘテロアリールフェニル(C2-C6アルケニル)-、 フェニル(C2-C6アルキニル)-、ヘテロアリール(C2-C6アルキニル)-、 ビフェニル(C2-C6アルキニル)-、フェニルヘテロアリール(C2-C6アルキニル)- 、ヘテロアリールフェニル(C2-C6アルキニル)-、 フェニル(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル)-、又はヘテロアリール(C1-C6アル キル)O(C1-C6アルキル)-であり、そのいずれか１つがC1-C6アルキル、C1-C6アル コキシ、ハロ又はシアノ(-CN)により環の炭素原子で任意に置換されていてもよ く、かつ； R3は、C1-C6アルキル、任意に置換されるベンジル、任意に置換されるフェニ ル、任意に置換されるヘテロアリール；又はいずれかの官能基が保護されていて もよく、いずれかのアミノ基がアシル化されていてもよく、かつ存在するいずれ かのカルボキシル基がアミド化されていてもよい天然のαアミノ酸の特徴的な基 ；又は 複素環式環で任意に置換されるヘテロサ・イクリック(C1-C6アルキル）基であ る｝ 及びそれらの医薬的に受容な塩、水和物又は溶媒和物からなる。 ここで用いられる用語「(C1-C6)アルキル」又は「低級アルキル」は、１〜６ の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル分子を意味し、例えばメチル、エ チル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチ ル、n-ペンチル及びn-ヘキシルを含む。 用語「(C2-C6)アルケニル」は、適用可能なＥ又はＺのどちらかの立体化学の 二重結合を少なくとも１つ有する２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のア ルケニル分子を意味する。 この用語は、例えばビニル、アリル、1-及び2-ブテニル及び2-メチル-2-プロペ ニルを含む。 用語「C2-C6アルキニル」は、２〜６の炭素原子を有し、さらに三重結合を１ つ有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意昧する。この用語は、例えばエチニル 、1-プロピニル、1-及び2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3 -ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル及び5 -ヘキシニルを含む。 用語「シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有する飽和脂環式分子を意味 し、例えばシクロヘキシル、シクオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、 シクロブチル及びシクロプロピルを含む。 用語「シクロアルケニル」は、４〜８の炭素原子を有する不飽和の脂環式分子 を意味し、例えばシクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、シ クロペンテニル及びシクロブテニルを含む。５〜８の炭素原子のシクロアルケニ ル環の場合、環は、１以上の二重結合を含んでいてもよい。 用語「アリール」は、単環（例えばフェニル）又は複環（例えばナフチル）で ある不飽和の芳香族の炭素環式基を意味する。 限定されない用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロサイクリック」は、(i)例 えばピロリル、フリル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル 、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリ ミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、マ レイミド、サクシンイミド、フタルイミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4- トリアゾリジン-4-イル、3,4, 4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、2-メチル-3,5-ジオキソ-1,2, 4-オキサジアゾール-4-イル、3-メチル-2,4,5-トリオキソ-1-イミダゾリジニル 、2,5-ジオキソ-3-フェニル-1-イミダゾリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、2 ,5-ジオキソ-1-ピロリジニル又は2,6-ジオキソピペリジニルを含む、Ｓ、Ｎ及び Ｏから選択される１以上のヘテロ原子を含み、任意にベンゼン環に融合する５〜 ７責の複素環式環、又は(ii)ナフタタルイミド（つまり、1,3-ジヒドロ-1,3-ジ オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル）、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-ベ ンズ[f]イソインドール-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ピロロ[3,4-b] キノリン-2-イルもしくは2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-ベンズ[d,e]イソキノ リン-2-イル基を意味する。 用語「ヘテロアリール」は、１以上のヘテロ原子を含む置換又は非置換の芳香 族複素環を意味する。このような環の例として、チエニル、フリル、ピロリル、 イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ト リゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピ リミジニル、ピラジニル及びトリアジニルがある。 用語「エステル」又は「エステル化されたカルボキシル基」は、基R9O(C=O)- ｛R9はアルコールR5OHから概念的に誘導されるエステルを特徴とする基である｝ を意味する。 用語「チオエステル」は、基R9S(C=O)-又はR9S(C=S)-又はR9O(C=S)-｛R9はア ルコールR9OH又はチオアルコールR9SHから 概念的に誘導されるチオエステルを特徴とする基である｝を意味する。 この明細書で特に断りがなければ、ここでいかなる部分にも適用される用語「 置換」は、それそれが個々に(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ 、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ（フッ素、塩素、臭素及び ヨウ素を含む）、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、-CONH2、-CN、-COORA、 -CONHRA又は-CONHRARA｛RAは(C1-C6)アルキル基又は天然のα−アミノ酸残基で ある｝であってもよい、４までの置換基による置換を意味する。 用語「天然又は非天然のα−アミノ酸の側鎖」は、式NH2-CH(R1)-COOHの天然 又は非天然のアミノ酸における基R1を意味する。 天然のαアミノ酸の側鎖の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アス パラキン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、ヒスチジン、5-ヒドロキシ リジン、4-ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン 、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシ ン、バリン、a-アミノアジピン酸、α−アミノ-n-ブチル酸、3,4-ジヒドロキシ フェニルアラニン、ホモセリン、α−メチルセリン、オルニチン、ピペコリン酸 及びチロキシンの側鎖を含む。 それらの特徴的な側鎖に官能性置換基、例えばアミノ、カルボキシル、ヒドロ キシ、メルカプト、グアニジル、イミダゾリ ル又はインドリル基を含む天然のα−アミノ酸は、アルギニン、リジン、グルタ ミン酸、アスパラギン酸、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、 チロシン及びシステインを含む。本発明の化合物のR3がそれら側鎖の１つである ときには、官能性置換基は任意に保護され得る。 天然のα−アミノ酸の側鎖の官能性置換基に関して用いられる際に、用語「保 護」は、実質的に非官能性であるような置換基の誘導体を意味する。例えば、カ ルボキシル基はエステル化（例えばC1-C6アルキルエステルのように）されてい てもよく、アミノ基はアミド（例えばNHCOC1-C6アルキルアミド）又はカーバメ イト（例えばNHC(=O)OC1-C6アルキルもしくはNHC(=O)OCH2Phカーバメイト）に変 化されてもよく、水酸基はエーテル（例えばOC1-C6アルキルもしくはO(C1-C6ア ルキル）フェニルエーテル）又はエステル（例えばOC(=O)C1-C6アルキルエステ ル）に変化されてもよく、かつチオール基はチオエーテル（例えばtert-ブチル もしくはベンジルチオエーテル）又はチオエステル（例えばSC(=O)C1-C6アルキ ルチオエステル）に変化されてもよい。 非天然のαアミノ酸の側鎖の例は、本発明の化合物の使用に適切なR3基に関す る以下の詳細で言及される側鎖を含む。 本発明の化合物の塩は、生理学的に受容な酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、 硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ク エン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸及びマレイン酸塩を含む。 また、塩 は、塩基例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩と形成し ていてもよい。 本発明の化合物には、不斎炭素原子が存在するために幾つかのキラル中心があ る。幾つかの不斎炭素原子の存在により、各キラル中心にＲ又はＳ立体化学を有 する多くのジアステレオマーが生じる。本発明の化合物で、ヒドロキサム酸及び R1基を有するＣ原子はＳ配置に優勢であり、R2基を有するＣ原子はＲ配置に優勢 であり、R3及びR4基を有するＣ原子はＲ又はＳどちらかの配置であり、優勢的な Ｓ配置が現在好ましい。 前述のとおり、本発明が関係する化合物は、主にエステル又はチオエステル基 R4により、上記される先行の特許文献に開示される化合物と区別される。したが って、基R、R1、R1、R2及びR3は、上記した先行の特許文献のいずれかに開示さ れる化合物の相当する位置に開示される基を含んでいてもよい。前述の通則に限 定せず、置換基R、R1、R1、R2及びR3の例を以下に示す。基R1 R1は、例えば、 水素、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、ヒドロキシル、 メトキシ、アリル、フェニルプロピル、フェニルプロプ-2-エニル、チエニルス ルファニルメチル、チエニルスルフィニルメチル又はチエニルスルホニルメチル ；又は C1-C4アルキル、例えばフタルイミド、1,2-ジメチル-3,5 -ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル、3-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾ リジニル、3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、2-メチル-3,5 -ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾール-4-イル、3-メチル-2,4,5-トリオキソ-1-イ ミダゾリジニル、2,5-ジオキソ-3-フェニル-1-イミダゾリジニル、2-オキソ-1- ピロリジニル、2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル又は2,6-ジオキソピペリジニル、5 ,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-3-オキサゾリジニル、ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソピ ラゾロ[1,2,a][1,2,4]-トリアゾール-2-イル又はナフタタルイミド（つまり、1, 3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル）、1,3-ジヒド ロ-1-オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ -2H-ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-ベンズ[ d,e]イソキノリン-2-イル基で置換されるメチル、エチル、n-プロピル又はn-ブ チル；又は シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シク ロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル又はモルホリニル であってもよい。 現在好ましいR1基は、n-プロピル、アリル、メトキシ及びチエニルスルファニ ルメチルを含む。基R2 R2は、例えば、 C1-C12アルキル、C3-C6アルケニル又はC3-C6アルキニ ル； フェニル環に任意に置換されるフェニル(C1-C6アルキル)-、フェニル(C3-C6 アルケニル)-又はフェニル(C3-C6アルキニル）-； ヘテロアリール環で任意に置換されるヘテロアリール(C1-C6アルキル)-、ヘ テロアリール(C3-C6アルケニル)-又はヘテロアリール(C3-C6アルキニル)-； 末端のフェニル又はヘテロアリール環で任意に置換される4-フェニルフェニ ル(C1-C6アルキル)-、4-フェニルフェニル(C3-C6アルケニル)-、4-フェニルフェ ニル(C3-C6アルキニル)-、4-ヘテロアリールフェニル(C1-C6アルキル)-、4-ヘテ ロアリールフェニル(C3-C6アルケニル)-、4-ヘテロアリールフェニル(C3-C6アル キニル)-； フェニル又はヘテロアリール環で任意に置換されるフェノキシ(C1-C6アルキ ル)-又はヘテロアリールオキシ(C1-C6アルキル)-； であってもよい。 このような基の詳細な例は、メチル、エチル、n-及びイソ-プロピル、n-、イ ソ及びtert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-ノニル、n-デシ ル、プロプ-2-イン-1-イル、3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル、3-(2-クロロフ ェニル)プロプ-2-イン-1-イル、フェニルプロピル、4-クロロフェニルプロピル 、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、フェノキシブチル 、3-(4-ピリジルフェニ ル)プロピル-、3-(4-(4-ピリジル）フェニル）プロプ-2-イン-1-イル、3-(4-フ ェニルフェニル）プロピル-、3-(4-フェニル）フェニル）プロプ-2-イン-1-イル 及び3-[(4-クロロフェニル）フェニル］プロピル-を含む。 現在好ましいR2基は、イソブチル、n-ヘキシル、3-(2-クロロフェニル）プロ プ-2-イン-1-イルを含む。基R3 R3は、例えばC1-C6アルキル、フェニル、2-、3-又は4-ヒドロキシフェニル、2 -、3-又は4-メトキシフェニル、2-、3-又は4-ビリジルメチル、ベンジル、2-、3 -又は4-ヒドロキシベンジル、2-、3-又は4-ベンジルオキシベンジル、2-、3-又 は4-C1-C6アルコキシベンジル又はベンジルオキシ(C1-C6アルキル）基；又は いずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基がアシル化さ れていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド化されていて もよい天然のαアミノ酸の特徴的な基；又は 基-[Alk]nR6｛Alkは、１以上の-O-又は-S-原子又は-N(R7)基〔R7は水素原子も しくは(C1-C6)アルキル基〕が任意に介在する(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アル ケニル基であり、nは０又は１であり、かつR6は任意に置換されるシクロアルキ ル又はシクロアルケニル基である｝；又は 式-OCH2COR8の基によってフェニル環で置換されるベンジル基｛R8はヒドロキ シル、アミノ、(C1-C6)アルコキシ、フェニ ル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ((C1-C6)アルキル）アミノ、 フェニル(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ酸残基又はその酸ハライド、エステル 又はアミド誘導体、アミド結合を介して結合する該残基、グリシン、α又はβア ラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリ プトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グ ルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸 から選択される該アミノ酸｝：又は ハロ、ニトロ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシ、シアノ、(C1-C6)アルカノイ ル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、(C1 -C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキル チオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)ア ルキルフェニルメチルで複素環式環にモノ又はジ置換されるか又は置換されない ヘテロサイクリック(C1-C6)アルキル基；又は 基-CRaRbRc ｛Ra、Rb及びRcのそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニ ル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、 又は Rcが水素であり、RaとRbが個々にフェニル又はピリジルのようなヘテロアリー ルである;又は Rcが水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2 -C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルであり、 それらが結合する炭素原子と共に、RaとRbが、３〜８員のシクロアルキル又は５ 、６員の複素環式環を形成する;又は それらが結合する炭素原子と共に、Ra、Rb及びRcが、三環（例えばアダマンチ ル）を形成する；又は RaとRbが、個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル 、フェニル(C1-C6)アルキルもしくはRcについて以下に定義される水素以外の基 、又はそれらが結合する炭素原子と共に、RaとRbが、シクロアルキル又は複素環 式環を形成し、かつRcが水素、-OH、-SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、(C1-C4)パー フルオロアルキル、-CH2OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-O(C2- C6)アルケニル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキ ル、-S(C2-C6)アルケニル、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6)アルケニル又は 基-Q-W〔Qは結合手又は-O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示し、Wはフェニル、フェニ ルアルキル、(C3-C8）シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルアルキル、（C4- C8）シクロアルケニル、(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又 はヘテロアリールアルキル基を示し、基Wはヒドロキシル、ハロゲン、-CN、-CO2 H、-CO2(C1-C6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C1-C6アルキ ル)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1 -C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1 -C6)アルキル、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-NHC O(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル 、(C3-C8)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、フェニル又はベンジルか ら個々に選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい〕｝ であってもよい。 詳細なR3基の例は、ベンジル、フェニル、シクロヘキシルメチル、ピリジン-3 -イルメチル、tert-ブトキシメチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、 1-ベンジルチオ-1-メチルエチル、1-メチルチオ-1-メチルエチル及び1-メルカプ ト-1-メチルエチルを含む。 現在好ましいR3基は、フェニル、ベンジル、tert-ブトキシメチル及びイソ-ブ チルを含む。基R4 詳細なエステル及びチオエステル基R4の例は、そのいずれかが、存在する場合 に環又は環ではない炭素原子又は環のヘテロ原子で置換されていてもよい、式-( C=O)OR9、-(C=O)SR9、-(C=S)SR9及び-(C=S)OR9｛R9は(C1-C6)アルキル、(C2-C6) アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル(C1-C6)アルキル、フェニル、ヘ テロシクリル、フェニル(C1-C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキル、(C1 -C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ(C1-C6 )アルキルである｝の基を含む。そのようなR9の例は、メチル、エチ ル、n-及びイソ-プロピル、n-、sec-及びtert-ブチル、1-エチル-プロプ-1-イル 、1-メチル-プロプ-1-イル、1-メチル-but-1-イル、シクロペンチル、シクロヘ キシル、アリル、フェニル、ベンジル、2-、3-及び4-ピリジルメチル、N-メチル ピペリジン-4-イル、1-メチルシクロペント-1-イル、アダマンチル、テトラヒド ロフラン-3-イル及びメトキシエチルを含む。 R4が式-(C=O)OR9｛R9はベンジル、シクロペンチル、イソプロピル又はtert-ブ チルである｝のカルボキシレートエステルである式(IB)の化合物が、現在好まし い。基R 現在好ましいR基は水素及びメチルである。 本発明の化合物の詳細な例は、以下の実施例１〜３及び５〜４３にしたがって 製造される化合物、及びそれらの塩、水和物ならびに溶媒和物を含む。多様に急 速に分裂する腫瘍細胞の増殖阻害剤としての有効性に現在好ましい化合物は、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3- フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3- フェニルプロピオン酸ベンジルエステル、 2S-｛2R-[1S-ヒドロキシカルバモイル-2-(チオフェン-2-イルスルファニル) -エチル]-4-メチルーペンタノイルアミノ｝-3-フェニル-プロピオン酸イソプロ ピルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-4- メチル-ペンタン酸シクロペンチルエステル、及び それらの医薬的に受容な塩、水和物、及びエステルである。 R4がカルボキシレートエステル基である本発明の化合物は、一般式（II） ｛R、R1、R2、R3及びR4は、ヒドロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルアミン、N ,O-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるR1、R2、R3及 びR4のいずれかの置換基が、それ自体このような反応から保護され得ることを除 いては、一般式（Ｉ）に定義のとおりである｝の酸又はその活性誘導体を、ヒド ロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルアミン又はN,O-二保護ヒドロキシルアミン 又はそれらの塩と反応させ、次いで、得られたヒドロキサム酸分子及びR1、R2、 R3ならびにR4のいずれかの保護置換基からいずれかの保護基を除くことからなる 方法で製造することができる。 ペンタフルオロフェニル、ヒドロキシサクシニル又はヒドロキシベンゾトリア ゾリルエステルのような活性誘導体への（II）の転化は、ジシクロヘキシルジカ ルボジイミド(DCC)、N,N-ジメチルアミノプロピル-N'-エチルカルボジイミド(ED C)、又は2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリ ン(EEDQ)のような脱水剤の存在下で適切なアルコールとの反応によりなし得る。 上記の保護基は、例えばペプチド化学の技術からそれ自体周知である。アミノ 基は、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル又はアセチル基により 、又はフタルイミド基の形態でしばしば保護できる。ヒドロキシ基は、t-ブチル 又はベンジルエーテルのような容易に開裂可能なエーテルとして、又はアセテー トのような容易に開裂可能なエステルとして、しばしば保護できる。カルボキシ 基は、t-ブチル又はベンジルエステルのような容易に開裂可能なエステルとして 、しばしば保護できる。 上記方法(a)での使用のためのO-保護ヒドロキシルアミンの例は、O-ベンジル ヒドロキシルアミン、0-4-メトキシベンジルヒドロキシルアミン、O-トリメチル シリルヒドロキシルアミン及びO-tert-ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン を含む。 上記方法(a)での使用のためのO,N-二保護ヒドロキシルアミンの例は、N,O-ビ ス（ベンジル）ヒドロキシルアミン、N,O-ビス（4-メトキシベンジル）ヒドロキ シルアミン、N-tert-ブトキシカルボニル-O-tert-ブチルジメチルシリルヒドロ キシルアミン、N-tert-ブトキシカルボニル-O-テトラヒドロピラニルヒドロキシ ルアミン及びN,O-ビス(tert-ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミンを含む。 式（II）の化合物は、式（III）の酸又はその活性誘導体を式（IV）のアミン と結合させ：｛式中、R、R1、R2、R3及びR4は、結合反応と潜在的に反応性であるR1、R2、R3 及びR4のいずれかの置換基が、それ自体このような反応から保護され得ることを 除いては、一般式（Ｉ）に定義のとおりであり、R11はヒドロキシ保護基を示す ｝、次いで保護基R11、及びR1、R2、R3ならびにR4からいずれかの保護基を除去 することからなる方法で製造することができる。 R4がチオエステルである本発明の化合物は、式(IIIA)の化合物 ｛式中、R1及びR2は一般式（Ｉ）に定義のとおりであり、かつR12及びR13はそれ ぞれN-及びO-保護基である｝又はその活性誘導体を上記の式（IV）の化合物｛式 中、R4はチオエステル基である｝と結合させ、ヒドロキサム酸基からO-及びN-保 護基を選択的に除くことにより製造することができる。 酸（III）及び（IIIＡ）の活性誘導体は、ペンタフルオロフェニルエステルの ような活性エステル、酸無水物、塩化物のような酸ハライドを含む。適切なヒド ロキシ保護基は、当該分野で公知の基から選択してもよい。 式（IV）のアミノ酸エステル及びチオエステルは、公知であ るか、又は常法で公知の合成方法により製造される。 上述のとおり、上記の式（Ｉ）の化合物及び上記の式（Ｉ）の定義において但 し書により除かれた式（Ｉ）の化合物は、癌細胞の増殖阻害剤として活性である ので、ヒト又は家畜用医薬に有用である。したがって、本発明は、リンパ腫、白 血病、骨髄腫、腺癌、癌、中皮腫、奇形癌、絨毛癌、小細胞癌、大細胞癌、メラ ノーマ、網膜芽腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、膠芽腫又は内皮腫細胞の過剰増殖に より引起こされるような癌の治療に有効である。異なる化合物（Ｉ）は、治療さ れる癌のタイプによって増殖阻害剤として異なる有効性を有することが考えられ る。いずれかの特定の細胞タイプの増殖阻害におけるいずれかの特定の化合物（ Ｉ）の活性は、例えばここで生物学的実施例で記載される方法に似た標準的な方 法により、普通に測定することができる。MMP類の阻害剤として活性が低い化合 物（Ｉ）が、それにもかかわらず癌細胞の増殖阻害で活性であるという事実から 、癌治療でのそれらの有用性は、癌治療で効果的なMMP阻害剤の有効性とは異な るか、又はそれを補足するものであることが推測される。 本発明のさらなる態様では、上記の式(IB)で定義される本発明の化合物と医薬 学的又は獣医学的に受容な賦形剤もしくは担体からなる医薬又は獣医用組成物が 提供される。本発明の１以上の化合物は、組成物中に１以上の賦形剤又は担体と 存在していてもよい。 本発明に係る化合物は、それらの薬物動態特性と矛盾しない いずれかの経路による投与用に製造することができる。 経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ、液 体又はゲル製剤、例えば経口用、局所用あるいは無菌非経口用容液又は懸濁剤の ような形態をとっていてもよい。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は単位服用形 態であり、結ごう剤のような従来の賦形剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼ ラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビニルピロリドン）；充填剤（例え ば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシ ン）；錠剤用滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング リコール又はシリカ）；崩壊剤（例えばバレイショ澱粉）又は受容な湿潤剤（例 えばラウリル硫酸ナトリウム）を含んでいてもよい。錠剤は、通常の製薬の実際 に周知の方法でコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば水性又は油性の懸濁 剤、溶液、乳濁剤、シロップ又はエリキシルの形態をとっていてもよく、使用前 に水又は他の適切な賦形剤と再生する乾燥製品として提供してもよい。こうした 液体製剤は、懸濁剤のような従来の添加剤（例えばソルビトール、シロップ、メ チルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水添加食用脂）；乳化剤（例え ばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴム）；（食用脂を含んで いてもよい）非水性賦形剤（例えばアーモンド油、分画ココヤシ油又はグリセリ ン、プロピレングリコール又はエチルアルコールのような油性エステル）；保存 剤（例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）、及 び所 望により従来の着香剤又は着色剤を含んでいてもよい。 皮膚に局所投与する場合は、薬剤はクリーム、ローション又は軟膏の形態をと っていてもよい。薬剤として用いることができるクリーム又は軟膏製剤は、例え ば英国薬局方のような製薬学の標準的なテキストに記載されているように、当該 分野で周知の通常製剤である。 また、活性成分は、無菌媒体で非経口的に投与してもよい。用いる賦形剤と濃 度により、薬剤を賦形剤に懸濁させるか、又は溶解させることができる。局部麻 酔剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントは賦形剤に溶解させることが有利 である。 いずれかの特定の患者に対する詳細な投与レベルは、用いられる詳細な化合物 の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、摂食量、投与時間、投与経路、排 出速度、薬剤の組み合わせ及び治療を受ける特定の疾患の発病度を含む多様な要 因によることが、理解されるであろう。 以下の実施例１〜３及び５〜43は、本発明の具体例を例証するものである。実 施例４は、本発明との比較のための化合物の製造を記載している。以下の略語を 実施例で使用する: DCM ジクロロメタン DMF N,N-ジメチルホルムアミド NMM N-メチルモルホリン TFA トリフルオロ酢酸 HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール カラムクロマトグラフィーは、フラッシュグレードのシリカゲルで行った。1H -NMR及び13C-NMRは、ブルカーAC 250E分光計で、それそれ250.1及び62.9MHzで記 録した。CDCl3メタノール-d4及びジメチルスルホキシド-d6(DMSO-d6)は、溶媒及 び内部標準として用い、スペクトルはTMSからδppmとして示した。実施例１ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ ニルプロピオン酸メチルエステル （a）2S-(3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)- 3-フェニルプロピオン酸メチルエステル DMF(15ml)中のL-フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩溶液（3.9g、17.9mmo l）及びNMM(2.0ml、17.9mmol)を氷浴中で冷却し、3S-tert-ブトキシカルボニル- 2R-イソブチル-hex-5-エノン酸ペンタフルオロフェニルエステル（6.5g、14.9mm ol、WO94/21625）で処理した。反応物を室温にあたため、一晩撹拌した。反応混 合物を減圧下で濃縮し、残渣をエチルアセテート中で採取し、塩酸1M、炭酸ナト リウム1M及びブラインで洗浄した。溶液は、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減 圧下で濃縮して、2S-(3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノ イルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸メチルエステルを黄色の固体として得た（ 4.0g、52％）。 （b）2S-(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3- フェニルプロピオン酸メチルエステル TFA及びDCMの混合物(1:1、10ml)中の2S-(3S-tert-ブトキ シカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 メチルエステル(4.0g、9.3mmol)溶液を一晩５℃で放置した。反応混合物は、減 圧下で濃縮した。エチルアセテート／ヘキサンからの生成物の結晶化により、2S -(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェニル プロピオン酸メチルエステルを白色の固体として得た(2.02g、58％)。 （c）2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3 -フェニルプロピオン酸メチルエステル DMF(15ml)中の2S-(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノイル アミノ)-3-フェニルプロピオン酸メチルエステル(2.02g、5.38mmol)の溶液は、 氷浴中で冷却した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩 酸塩（1.24g、5.38mmol）及びHOBT（873mg、6.46mmol）は撹拌しながら加えた。 反応物を室温にあたため、２時間後にDMF(5ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(5 61mg、8.07mmol)の溶液及びNMM（0.9ml、8.07mmol）を加えた。一晩撹拌後、反 応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／水の2:1の混合物で処理し、白 色固体を沈殿させた。生成物をメタノールから再結晶し、2S-(3S-ヒドロキシカ ルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸メ チルエステルを白色固体として得た(309mg、15％)。 実施例２ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ ニルプロピオン酸エチルエステル （a）2S-(3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)- 3-フェニルプロピオン酸エチルエステル DMF(20ml)中のL-フェニルアラニンエチルエステル溶液（4.3g、22.0mmol） を氷浴中で冷却し、3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノン 酸ペンタフルオロフェニルエステル(10.7g、24.0mmol)で処理した。反応物は、 一晩35℃で撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮し、残渣をエチルアセテート中 で採取し、塩酸1M、炭酸ナトリウム1H及びブラインで洗浄した。溶液は、硫酸ナ トリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して2S-(3S-tert-ブトキシカルボニル-2 R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸エチルエステル を黄色の固体として得た(13.7g、（b）で直接用いる)。 （b）2S-(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3- フェニルプロピオン酸エチルエステル TFA及びDCMの混合物(1:1、10ml)中の2S-(3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イ ソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸エチルエステル溶液( 13.7g、31.0mmol）は、一晩室温で放置した。反応混合物は、減圧下で濃縮した 。エチルアセテート／ヘキサンからの生成物の結晶化により、2S-(3S-ヒドロキ シカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 エチルエステルを白色固体として得た（1.5g、12％）。 （c）2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3 -フェニルプロピオン酸エチルエステル DMF(20ml)中の2S-(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノイ ルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸エチルエステル溶液（2.2g、5.38mmol）を氷 水浴中で冷却した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩 酸塩1.3g、6.78mmol）及びH0BT(916mg、6.78mmol）は、撹拌しながら加えた。反 応物を室温にあたため、２時間後にDMF(10ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(58 9mg、8.48mmol)の溶液及びNMM（0.9ml、8.48mmol）を加えた。一晩撹拌後、反応 混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／水の2:1の混合物で処理し、沈殿 した白色固体をろ過で回収し、熱いエチルアセテートで洗 浄した。真空乾燥により、2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex- 5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸エチルエステルを白色固体として得 た（1.8g、79％）。 実施例３ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フ ェニルプロピオン酸イソプロピルエステル（a）2S-(3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)- 3-フェニルプロピオン酸イソプロピルエステル DMF(15ml)中のL-フェニルアラニンイソプロピルエステル溶液（3.9g、18.8m mol）を氷水浴中で冷却し、3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イソブチル-hex-5- エノン酸ペンタフルオロフェニルエステル(9.03g、20.7mmol)で処理した。反応 物は室温にあたため、一晩撹拌した。反応混合物は、減圧下で濃縮した。残渣は エチルアセテート中で採取し、塩酸1M、炭酸ナトリウム1M及びブラインで洗浄し た。溶液は、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物は、10 ％のメタノール /DCMへのDCM 100％の勾配溶出を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製 した。画分を含む生成物をあわせ、溶媒を除去して、2S-(3S-tert-ブトキシカル ボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸イソプ ロピルエステルを黄色の固体として得た（3.5g、41％）。 （b）2S-(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3- フェニルプロピオン酸イソプロピルエステル TFA及びDCMの混合物(1:1、10ml)中の2S-(3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イ ソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸イソプロピルエステ ルの溶液(3.5g、7.6mmol)は、一晩５℃で放置した。反応混合物は、減圧下で濃 縮した。エーテルを残渣に添加し、2S-(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチ ル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸イソプロピルエステルを白 色固体として得た(261mg、８％)。 （c）2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3 -フェニルプロピオン酸イソプロピルエステル DMF(10ml)中の2S-(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノイ ルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸イソプロピルエステルの溶液(260mg、0.64mm ol)は、氷水浴中で冷却し た。N-(3-ジメチルアミノピロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(148mg、0. 77mmol）及びHOBT(104mg、0.77mmol)は、撹拌しながら加えた。反応物を室温に あたため、２時間後にDMF(5ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩（67mg、0.96mmol ）の溶液及びNMM(0.1ml、0.96mmol)を加えた。一晩撹拌後、反応混合物を減圧下 で濃縮し、DCM中メタノール５〜10％を用いて酸で洗浄したシリカのクロマトグ ラフィーにより、生成物を精製した。エチルアセテート／ヘキサンからの再結晶 により、2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ )-3-フェニルプロピオン酸イソプロピルエステルを白色固体として得た（12mg、 ４％）。 実施例４(比較用） 3S-(2-フェニル-1R-メチルカルボキシ-エチルカルバモイル)-2R,5-ジメチルヘキ サノヒドロキサム酸(a)3S-(2-フェニル-1R-メチルカルボキシ-エチルカルバモイル)-2-ベンジルオキ シカルボニル-5-メチルヘキサン酸ベンジルエステル DMF(100ml)中の3S-ヒドロキシカルボニル-2-ベンジルオキ シカルボニル-5-メチルヘキサン酸ベンジルエステルの溶液(10.0g、25mmol、WO 90/05719)は、HOBT(5.1g、38mmol）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル カルボジイミド塩酸塩(5.9g、30mmol)、D-フェニルアラニンメチルエステル（5. 2g、29mmol）及びNMM（4.1ml、38mmol）で処理した。黄色の反応混合物は一晩室 温で撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣はエチルアセテート中で採取し、塩酸1M(x 2)、飽和二炭酸ナトリウム(x2)及びブラインで洗浄した。溶液は硫酸ナトリウム で乾燥、ろ過し、濃縮して、3S-(2-フェニル-1R-メチルカルボキシ-エチルカル バモイル)-2-ベンジルオキシカルボニル-5-メチルヘキサン酸ベンジルエステル を無色の油状物として得た(12.2g、87％)。 (b)3S-(2-フェニル-1R-メチルカルボキシ-エチルカルバモイル)-2-メチレン-5- メチルヘキサン酸 エタノール(30ml)中の3S-(2-フェニル-1R-メチルカルボキシ-エチルカルバモ イル)-2-ベンジルオキシカルボニル-5-メチルヘキサン酸ベンジルエステルの溶 液(3.4g、6.1mmol)は、パラジウム触媒(100mg、木炭10％)と不活性雰囲気下で処 理し、１時間水素ガスの雰囲気下で撹拌した。触媒は、グラスファイバーのパッ ドを通してろ過により除去した。ろ液は、ビペリジン(0.7ml)及びホルムアルデ ヒド（水性溶液37重量％の3.2ml、7.05mmol）で処理し、一晩室温で放置した。 反応混合物は減圧 下で濃縮し、残渣をエチルアセテートと飽和二炭酸ナトリウムの溶液に分画する 。水層を分離し、塩酸1MでpH１に酸性化し、エチルアセテートで抽出する。有機 抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、3S-(2-フェニル -1R-メチルカルボキシ-エチルカルバモイル)-2-メチレン-5-メチルヘキサン酸を 白色固体として得た(1.05g、50％)。 (c)3S-(2-フェニル-1R-メチルカルホキシ-エチルカルバモイル)-2R,5-ジメチル ヘキサン酸 エタノール中の3S-(2-フェニル-1R-メチルカルボキシ-エチルカルバモイル)-2 -メチレン-5-メチルヘキサン酸の溶液(960mg、2.77mmol)は、パラジウム触媒（5 0mg、木炭10％）と有不活性雰囲気下で処理した。反応混合物は、90分間水素ガ スの雰囲気下で攪拌した。触媒は、グラスファイバーのパッドを通してろ過によ り除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、3S-(2-フェニル-1R-メチルカルボキシ− エチルカルバモイル)-2R,5-ジメチルヘキサン酸を白色固体として得た(900mg、9 3％）。 (d)3S-(2-フェニル-1R-メチルカルボキジ-エチルカルバモイ ル)-2R,5-ジメチルヘキサノヒドロキサム酸 3S-(2-フェニル-1R-メチルカルボキシ-エチルカルバモイル)-2R,5-ジメチルヘ キサン酸の溶液(850mg、2.44mmol)、HOBT(395mg、2.92mmol)、O-ベンジルヒドロ キシルアミン(360mg、2.92mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル カルボジイミド塩酸塩(560mg、2.92mmol)は、96時間室温で撹拌した。反応混合 物は減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。残渣はエチルアセテート中で採取し 、2M塩酸(x2)、飽和二炭酸ナトリウム(x2)及びブラインで洗浄した。溶液は硫酸 マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮し、白色固体とした。固体は、シク ロヘキサン及びエタノールの10％混合物(40ml)中で採取し、パラジウム触媒（50 mg、10％木炭）で処理し、１時間80℃で加熱した。触媒はろ過で除去し、ろ液を 減圧下で濃縮した。生成物はメタノール中で採取し、エーテルを加えて、3S-(2- フェニル-1R-メチルカルボキシ-エチルカルバモイル)-2R,5-ジメチルヘキサノヒ ドロキサム酸を白色固体として得た(340mg、38％)。 実施例５ 3R-(2-フェニル-1S-メチルカルボキシ-エチルカルバモイル)-2S,5-ジメチルヘキ サノヒドロキサム酸 実施例４について記載したのと同様の方法を用いて、3R-ヒドロキシルカルボ ニル-2-ベンジルオキシカルボニル-5-メチルヘキサン酸ベンジルエステル(WO 90 /05719)を原料とし、L-フェニルアラニンメチルエステル3R-(2-フェニル-1S-メ チルカルボキシエチルカルバモイル)-2S,5-ジメチルヘキサノヒドロキサム酸を 白色固体として製造した。1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータは、実施例４の エナンチオマーについて記載したデータに直接類似していた。実施例６ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フ ェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル (a)2S-[1R-(1S-tert-ブトキシカルボニル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-3- メチル-ブチル]-pent-4-エノン酸アリルエステル DMF(10ml)中の2S-アリル-3R-イソブチル-コハク酸1-アリルエステル(830mg 、3.3mmol、WO 97/18183)の溶液、HOBt(504mg、3.7mmol)及びN-(3-ジメチルアミ ノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(714mg、3.7mmol)は、10分間撹拌 した。 DMF(5ml)中のL-フェニルアラニンtert-ブチルエステル塩酸塩(800mg、3.1mmol) の懸濁液及びNMM(376μｌ、3.4mmol)を反応混合物に滴下した。反応混合物は室 温で18時間撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮した。残渣はエチルアセテート 中で採取し、1M塩酸、飽和二炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機溶液 は硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物は、9:1から2:1 へのヘキサン／エチルアセテートの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマト グラフィーで精製した。画分を含む生成物をあわせ、減圧下で溶媒を除去し、2S -[1R-(1S-tert-ブトキシカルボニル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-3-メチル -ブチル]-pent-4-エノン酸アリルエステルを白色固体として得た(1.29g、91％) 。(b)2S-[1R-(1S-tert-ブトキシカルボニル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-3- メチル-ブチル]-pent-4-エノン酸 THF(15ml)中の2S-[1R-(１S-tert-ブトキシカルボニル-2-フェニル-エチルカ ルバモイル)-3-メチル-ブチル]-pent-4-エノン酸アリルエステルの溶液(1.29g、 2.82mmol)はモルホリン(300μｌ)及びテトラキス（トリフェニルホスフイン）パ ラジウム(0)(40mg)で処理し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物はエチ ルアセテート及び塩酸1Mに分画した。有機層は硫 酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、DCM中のメタ ノール５％を溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。 画分を含む生成物をあわせ、減圧下で溶媒を除去し、2S-[1R-(1S-tert-ブトキシ カルボニル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-3-メチル-ブチル]-ペント-4-エノ ン酸を白色固体として得た(423mg、34％)。 (c)2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3- フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル DMF(10ml)中の2S-[1R-(1S-tert-ブトキシカルボニル-2-フェニル-エチルカ ルバモイル)-3-メチル-ブチル]-pent-4-エノン酸の溶液(400mg、1.0mmol)、N-(3 -ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(232mg、1.2mmol)及 びHOBT(164mg、1.2mmol)は、２時間０℃で攪拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩 (105mg、1.5mmol)はDMF(2ml)中で採取し、NMM(166μｌ、1.5mmol)を加えた。10 分後、ヒドロキシルアミン溶液を反応混合物に加え、18時間室温で撹拌した。DM Fを減圧下で除去し、残渣をエチルアセテート及び1.0Mの塩酸に分画した。有機 層を分離し、硫酸マグネシウムでの乾燥前に飽和二炭酸ナトリウム及びブライン で洗浄した。熱いエチルアセテートからのろ過、留去及び再結晶により、2S-(3S -ヒドロキシカル バモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸tert -ブチルエステルを白色固体として得た(248mg、64％)。 実施例７ 2S-(2R-ヒドロキシカルバモイルメチル-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-フェ ニル-プロピオン酸イソプロピルエステル (a)3R-(1S-イソプロポキシカルボニル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-5-メチ ル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル エチルアセテート(30ml)中の3R-イソブチル-コハク酸1-tert-ブチルエステル の溶液(1.17g、5.1mmol)、L-フェニルアラニンイソプロピルエステル(1.17g、5. 1mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(972mg 、5.1mmol)及びHOBT(685mg、5.1mmol)は、18時間還流下で加熱した。反応混合物 はエチルアセテートで希釈し、硫酸マグネシウムでの乾燥前に1M塩酸、飽和二炭 酸ナトリウム及びブラインで洗浄、ろ過し、減圧下で濃縮して、3R-(1S-イソプ ロポキシカルボニル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-5-メチル-ヘキサン酸 tert-ブチルエステルを白色固体として得た(1.95g、〜100％)。 (b)3R-(1S-イソプロポキシカルボニル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-5-メチ ル-ヘキサン酸 TFA:DCMの1:1の混合物(15ml)中の3R-(1S-イソプロポキシカルボニル-2-フェニ ル-エチルカルバモイル)-5-メチル-へキサン酸tert-ブチルエステルの溶液(1.95 g、4.9mmol)は、室温で18時間放置した。溶媒及び過剰なTFAは減圧下で除去し、 残渣をトルエン中で採取し、再留去した。3R-(1S-イソプロポキシカルボニル-2- フェニル-エチルカルバモイル)-5-メチル-ヘキサン酸は、無色油状物として製造 した（1.9g、トルエンで汚染）。 (c)2S-(2R-ヒドロキシカルバモイルメチル-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-フ ェニル-プロピオン酸イソプロピルエステル 3R-(1S-イソプロポキシカルボニル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-5-メ チル-ヘキサン酸の溶液（1.9g、5.23mmol）はDMF(15ml)に溶解し、氷水浴中で冷 却し、HOBT(848mg、6.3mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカル ボジイミド塩酸塩(1.2g、6.3mmol)で処理した。１時間後、DMF(10 ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(546mg、7.9mmol)及びNMM(794mg、7.9mmo1)の 混合物を加えた。反応物は96時間室温で撹拌した。DMFは減圧下で除去し、残渣 をエチルアセテート及び2M塩酸に分画した。有機層は、硫酸マグネシウムでの乾 燥前に蒸留水、５％水性炭酸ナトリウム及び水で洗浄した。溶液をろ過し、減圧 下で濃縮した。ジエチルエーテル／ヘキサンからの再結晶により、2S-(2R-ヒド ロキシカルバモイルメチル-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-フェニル-プロピ オン酸イソプロピルエステルを白色結晶固体として得た（270mg、14％)。 実施例８ 2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイ ルアミン]-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピルエステル (a)2S-[2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]-ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペ ンタノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸イソプロピルエステル DCM中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3-ジオキソラン-4 S-イル)-4-メチル-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(WO 95/19956)の 溶液(2.87g、7.3mmol)及びL-フェニルアラニンイソプロピルエステル(1.5g、7.3 mmol)は、96時間室温で放置した。反応混合物はDCMで希釈し、硫酸マグネシウム での乾燥前に1M水性炭酸ナトリウム、1M塩酸及びブラインで洗浄、ろ過し、減圧 下で濃縮した。生成物は、エチルアセテート／ヘキサンから再結晶して、2S-[2R -(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]-ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタノイ ルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸イソプロピルエステルを純白色の針状物とし て得た(810mg、29％)。(b)2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノ イルアミン]-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピルエステル メタノール(15ml)中のメトキシドナトリウムの溶液(325mg、6.1mmol)及びヒド ロキシルアミン塩酸塩(396mg、6.1mmol)は、２時間室温で撹拌した。次いで、溶 液を、メタノール(10ml)中の2S-[2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]-ジオキソラ ン-4S-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸イソプロ ピルエステル(800mg、2.1mmol)の溶液にろ過した。反応物は18時間室温で放置し た。反応混合物は、減圧下で濃縮し、残渣をエチルアセテートと水に分画した。 有機層は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。 エチルアセテートからの再結晶により、2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカル バモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミン]-3-フェニル-プロピオン酸イ ソプロピルエステルを白色の結晶物として得、これを真空下で乾燥した(465mg、 58％)。 実施例９ 2S-[2R-(1S-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3 -フェニル-プロピオン酸イソプロピルエステル 表題化合物は、実施例４に記載したのと同様の方法を用いて、2-ベンジルオキ シカルボニル-3R-イソブチル-コハク酸1-ベンジルエステル及びL-フェニルアラ ニンイソプロピルエステルを原料として製造した。 実施例１０ 2S-[2R-ヒドロキシカルバモイルメチル-オクタノイルアミノ)-3-フェニル-プロ ピオン酸イソプロピルエステル 表題化合物は、実施例７に記載したのと同様の方法を用いて、2R-n-ヘキシル コハク酸4-tert-ブチルエステル及びL-フェニルアラニンイソプロピルエステル 塩酸塩を原料として製造した。 実施例１１ 2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイ ルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸シクロペンチルエステル (a)2S-[2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-［1,3]ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル- ペンタノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル エチルアセテート(50ml)中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ- [1,3-ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエス テル(WO 95/19956)の溶液(1.93g、4.9mmol)及びL-フェニルアラニンシクロペン チルエステル(1.16g、5.0mmol)は、２時間還流下で加熱した。反応混合物はエチ ルアセテートで希釈し、硫酸マグネシウムでの乾燥前に1M水性炭酸ナトリウム、 1M塩酸及びブラインで洗浄、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物は、５％のメタ ノール/DCMを溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。画分 を含む生成物をあわせ、減圧下で濃縮し、2S-[2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-［1, 3］ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニルプロピオ ン酸シクロペンチルエステルを白色固体として得た(305mg、28％)。(b)2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノ イルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸シクロペンチルエステル メタノール(3ml)中のメトキシドナトリウム溶液(100mg、1.9mmol)は、ヒドロ キシルアミン塩酸塩(122mg、1.9mmol)で処理し、２時間室温で撹拌した。次いで 、ヒドロキシルアミンメタノールの溶液を、メタノール(10ml)中の2S-[2R-(2,2- ジメチル-5-オキソ-[1,3]-ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミ ノ]-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステルの容液にろ過した。反応物 は18時間室温で撹拌した。反応混 合物は減圧下で濃縮し、残渣をエチルアセテートに再度溶解した。溶液は、1M塩 酸及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した 。エチルアセテート／ヘキサンからの再結晶により、2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒ ドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プ ロピオン酸シクロペンチルエステルを白色固体として得た（55mg、18％）。 実施例１２ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3S-メ チル-ペンタン酸シクロペンチルエステル(a)N-ベンジルオキシカルボニル-L-イソロイシンシクロペンチルエステル DCM(150ml)中のN-ベンジルオキシカルボニル-L-イソロイシンの溶液(10.0g、3 7.7mmol)は、N-(3−ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩( 7.94g、41.5mmol)、シクロペンタノール(3.90g、45.2mmol）及びN,N-ジメチルア ミノピリジン(20mg)で処理した。反応物は18時間室温で放置した。 反応混合物は、硫酸マグネシウムでの乾燥前に1M塩酸、飽和二炭酸ナトリウム及 びブラインで洗浄し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、N-ベンジルオキシカルボ ニル-L-イソロイシンシクロペンチルエステルを無色の油状物として得た（10.99 g、87％）。 (b)2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3S- メチル-ペンタン酸シクロペンチルエステル 実施例６について記載したのと同様の化学を用いて、N-ベンジルオキシカルボ ニル-L-イソロイシンシクロペンチルエステルを表題化合物に転化した。 実施例１３ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ ニルプロピオン酸2-メトキシ-エチルエステル (a)N-(カルボベンジルオキシ)-L-フェニルアラニン2-メトキシ-エチルエステル DMF(75ml)中のN-(カルボベンジルオキシ)-L-フェニルアラニンの溶液(10.0g 、33.4mmol)は、HOBT（6.8g、50.1mmol）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'- エチルカルボジイミド塩酸塩（7.7g、40.1mmol）、2-メトキシエタノール（2.8g 、36.8mmol）及び触媒量の4-N,N-ジメチルアミノピリジンで処理した。反応物は 室温で一晩撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮し、残渣をエチルアセテート中 で採取し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。溶液は硫 酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮してN-(カルボベンジルオキシ)-L- フェニルアラニン2-メトキシ-エチルエステルを黄色の泡状物として得た（8.8g 、74％）。 (b)L-フェニルアラニン2-メトキシ−エチルエステル エタノール(75ml)中のN-(カルボベンジルオキシ)-L-フェニルアラニン2-メト キシ-エチルエステルの溶液（4.4g、12.3mmol）は、エチルアセテート(10ml)中 のスラリーとして、木炭触媒のパラジウム(440mg、木炭10％Pd)で処理した。水 素ガスは、３時間懸濁液にとおした。反応混合物はろ過し、減圧下で濃縮して、 L-フェニルアラニン2-メトキシ-エチルエステルを無色油状物として得た（2.5g 、92％）。 (c)2S-｛1R-[1S-(2-メトキシ-エトキシカルボニル)-2-フェニル-エチルカルバモ イル]-3-メチル-ブチル｝-ペント-4-エノン酸tert-ブチルエステル DMF(15ml)中のL-フェニルアラニン2-メトキシ-エチルエステルの溶液(910mg 、4.1mmol)は、3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノン酸(1. 0g、3.7mmol)、HOBT(750mg、5.6mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチ ルカルボジイミド塩酸塩(850mg、4.4mmol)及びNMM(560mg、5.6mmol)で処理した 。反応物は室温で一晩撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮し、残渣をエチルア セテート中で採取した。溶液は1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで 洗浄した。溶液は硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物は 、１〜２％のメタノール/DCMを溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。 生成物を含む画分をあわせ、減圧下で濃縮し、2S-｛1R-[1S-(2-メトキシ-エトキ シカルボニル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-3-メチル-ブチル｝-ペント-4- エノン酸tert-ブチルエステルを乳白色のガム状物として得た（1.0g、58％）。 (d)2S-(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フ ェニルプロピオン酸2-メトキシ-エチルエステル TFA及びDCMの混合物(1:1、6ml)中の2S-｛1R-[1S-(2-メトキシ-エトキシカル ボニル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-3-メチル-ブチル｝-ペント-4-エノン 酸tert-ブチルエステルの溶液(1.0g、2.1mmol)は、一晩５℃で放置した。反応混 合物を減圧下で濃縮し、トルエンで共沸混合した。エチルアセテート／ヘキサン からの生成物の結晶により、2S-(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチル-hex- 5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸2-メトキシ-エチルエステルを白色 固体として得た(387mg、44％)。 (e)2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3- フェニルプロピオン酸2-メトキシ-エチルエステル DMF(5ml)中の2S-(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルア ミノ)-3-フェニルプロピオン酸2-メトキシ-エチルエステルの溶液(375mg、0.9mm ol)は、氷水浴中で冷却した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボ ジイミド塩酸塩(205mg、117mmol)及びHOBT(145mg、1.1mmol)は、撹拌しながら加 えた。この温度で２時間後、DMF(5ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液(93m g、1.3mmol)及びNMM(136mg、1.3mmol)を加えた。反応物を室温にあたため、一晩 撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮し、残渣をエチルアセテートと水に 分画した。有機相は５％の水性炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物はエチルアセテート／ヘキサンから 再結晶し、2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミ ノ)-3-フェニルプロピオン酸2-メトキシ-エチルエステルを白色固体として得た( 185mg、48％)。 実施例１４ 2S-[2R-(1S-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3 -フェニル-プロピオン酸2-メトキシ-エチルエステル (a)2-｛1R-[1S-(2-メトキシ-エトキシカルボニル)-2-フェニル-エチルカルバモ イル]-3-メチル-ブチル｝-マロン酸ジベンジルエステル DMF(25ml)中の2-ベンジルオキシカルボニル-3R-イソブチルコハク酸1-ベン ジルエステルの溶液(4.06g、10.2mmol)、L-フェニルアラニン2-メトキシ-エチル エステル（実施例１３参照、2.50g、11.2mmol）、HOBT(2.06g、15.3mmol)、N-メ チル モルホリン(1.54g、15.3mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカ ルボジイミド塩酸塩(2.34g、12.2mmol)は、18時間室温で撹拌した。反応混合物 は減圧下で濃縮し、残渣をエチルアセテート中で採取し、1Mクエン酸、飽和炭酸 水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し 、減圧下で濃縮した。生成物は、２〜３％のメタノール/DCMを溶出するカラムク ロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分をあわせ、減圧下で濃縮し 、2-｛1R-[1S-(2-メトキシ-エトキシカルボニル)-2-フェニル-エチルカルバモイ ル]-3-メチルーブチル｝-マロン酸ジベンジルエステルを得た(4.89g、80％)。 (b)2-｛1R-[1S-(2-メトキシ-エトキシカルボニル)-2-フェニル-エチルカルバモ イル]-3-メチル-ブチル｝-アクリル酸 エタノール(25ml)中の2-｛1R-[1S-(2-メトキシ-エトキシカルボニル)-2-フェ ニル-エチルカルバモイル]-3-メチル-ブチル｝-マロン酸ジベンジルエステルの 溶液(4.88g、8.1mmol)は、エチルアセテート(5ml)中のスラリーとして、パラジ ウム触媒(490mg、10％Pd／木炭)で処理した。水素ガスは、２時間 懸濁液にとおした。反応混合物をろ過し、ピペリジン(830mg、9.7mmol)及びホル ムアデヒド(水中に37重量％の溶液として、0.79ml、9.7mmol)で処理した。溶液 は、18時間室温で放置した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエチルアセテ ートに再懸濁した。溶液は、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水相を1M塩酸 でpH１に酸性化し、エチルアセテートで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾 燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-｛1R-[1S-(2-メトキシ-エトキシカルボニ ル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-3-メチル-ブチル｝-アクリル酸をワック ス状の白色固体として得た(2.21g、70％)。 (c)3R-[1S-(2-メトキシ-エトキシカルボニル)-2-フェニル-エチルカルバモイル] -2S,5-ジメチル-ヘキサン酸 エタノール(40ml)中の2-｛1R-[1S-(2-メトキシ-エトキシカルボニル)-2-フェ ニル-エチルカルバモイル]-3-メチル-ブチル｝-アクリル酸の溶液(2.21g、5.65m mol)は、エチルアセテート(5ml)中のスラリーとしてパラジウム触媒(220mg、10 ％Pd／木炭）で処理した。水素ガスは、４時間懸濁液にとおした。 反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、3R-[1S-(2-メトキシ-エトキシカルボ ニル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-2S,5-ジメチル-ヘキサン酸を得た(1.96 g)88％)。 (d)2S-[2R-(1S-ベンジルオキシカルバモイル-エチル)-4-メチル-ペンタノイルア ミノ]-3-フェニル-プロピオン酸2-メトキシ-エチルエステル DMF(30ml)中の3R-[1S-(2-メトキシ-エトキシカルボニル)-2-フェニル-エチルカ ルバモイル]-2S,5-ジメチル-へキサン酸の溶液(1.96g、5.0mmol)は、HOBT(810mg 、6.0mmol)、O-ベンジルヒドロキシルアミン(740mg、6.0mmol)及びN-(3-ジメチ ルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.15g,6.0mmol）で処理し 、48時間室温で撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮し、残渣をエチルアセテー トに溶解した。溶液は1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した 。溶液は硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物は、エチル アセテート／ヘキサンから再結晶し、2S-[2R-(1S-ベンジルオキシカルバモイル- エチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸2-メトキシ- エチルエステルを白色固体として得た(1.63g、66％)。 (e) 2S-[2R-(1S-ヒドロキシルカルバモイル-エチル)-4-メチル−ペンタノイルア ミノ]-3-フェニル-プロピオン酸2-メトキシ-エチルエステル エタノール(30ml)中の2S-[2R-(1S-ベンジルオキシカルバモイル-エチル)-4-メ チル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸2-メトキシ-エチルエステ ルの溶液(1.62g、3.3mmol)は、エチルアセテート(5ml)中のスラリーとしてパラ ジウム触媒(160mg、10％Pd／木炭)で処理した。水素ガスは、２時間懸濁液にと おした。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。生成物は、エチルアセテート ／ヘキサンから再結晶し、2S-[2R-(1S-ヒドロキシルカルバモイル-エチル)[-4- メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸2-メトキシ-エチルエス テルを白色固体として得た(942mg、71％)。 実施例１５ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキサノイルアミノ)-3,3-ジメ チル-ブチル酸2-メトキシ-エチルエステル (a)2S-｛1R-[1S-(2-メトキシ-エトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-プロピルカル バモイル]-3-メチル-ブチル｝-ペント-4-エノン酸tert-ブチルエステル L-フェニルアラニン2-メトキシ-エチルエステル（実施例１３）と同様にして 製造したL-tert-ロイシン2-メトキシ-エチルエステル(840mg、4.4mmol)は、DMF( 15ml)に溶解した。この溶液は、3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イソブチル-he x-5-エノン酸(1.09g、4.0mmol)、HOBT(820mg、6.1mmol)、NMM(610mg、6.1mmol) 及びN-(3-ジメチルアミノブロビル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(930mg、4. 9mmol)で処理し、18時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を エチルアセテート中で採取した。溶液は1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及びブ ラインで洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した 。生成物は、１％メタノール/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精 製した。生成物を含む画分をあわせ、減圧下で濃縮して、2S-｛1R-[1S-(2-メト キシ-エトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-3-メチルーブ チル｝-ペント-4-エノン酸tert-ブチルエステルを乳白色の固体として得た(1.02 g、57％)。(b)2S-｛1R-[1S-(2-メトキシ-エトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-プロピルカル バモイル]-3-メチル-ブチル｝-ペント-4-エノン酸 TFA及びDCMの混合物(1:1、6ml)中の2S-｛1R-[1S-(2-メトキシ-エトキシカルボ ニル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-3-メチル-ブチル｝-ペント-4-エノ ン酸tert-ブチル エステルの溶液(1.00g、2.3mmol)を一晩５℃に放置した。反応混合物を減圧下で 濃縮し、エチルアセテート及びトルエンで共沸混合して2S-｛1R-[1S-(2-メトキ シ-エトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-3-メチル-ブチ ル｝-ペント-4-エノン酸を黄色ガム状物として得た(870mg、定量的)。 (c)2S-(3S-ベンジルオキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ) -3,3-ジメチル-ブチル酸2-メトキシ-エチルエステル DMF(5ml)中の2S-｛1R-[1S-(2-メトキシ-エトキシカルボニル)-2,2-ジメチルー プロピルカルバモイル]-3-メチル-ブチル｝-ペント-4-エノン酸の溶液(463mg、1 .2mmol)は、HOBT(195mg、1.4mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル カルボジイミド塩酸塩(276mg、1.4mmol)及びO-ベンジルヒドロキシルアミン(177 mg、1.4mmol)で処理した。反応物は18時間室温で撹拌した。反応混合物は減圧下 で濃縮し、エチルアセテート中で採取した。溶液は1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリ ウム及びブラインで洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下 で濃縮した。生成物は、エチルアセテート／ヘキサンから再結晶し、2S-(3S-ベ ンジルオキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3,3-ジメチ ル-ブチル酸2-メトキシ-エチルエステルを白色固体として得た(106mg、18％)。 (d)2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキサノイルアミノ)-3,3- ジメチル-ブチル酸2-メトキシ-エチルエステル エタノール(20ml)中の2S-（3S-ベンジルオキシカルバモイル-2R-イソブチル-h ex-5-エノイルアミノ)-3,3-ジメチル-ブチル酸2-メトキシ-エチルエステルの溶 液(95mg、0.2mmol)は、エチルアセテート(3ml)中のスラリーとしてパラジウム触 媒（10mg、10％Pd／木炭）で処理した。水素ガスは、４時間懸濁液にとおした。 反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。生成物は、70％メタノール／30％水(T FA 0.1％含有)で溶出するC18シリカのカラムを用いる予備HPLCで精製した。生成 物を含有する画分をあわせ、減圧下で濃縮した。生成物はDCMに溶解し、飽和炭 酸水素ナトリウムで洗浄した。有機溶液は硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧 下で濃縮して、2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキサノイルア ミノ)-3,3-ジメチル-ブチル酸2-メトキシ-エチルエステルを白色固体として得た （40mg、52％）。 実施例１６ 2S-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メ チル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル(a)2R-(S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタン酸 エチルアセテート(5ml)中の3R-イソブチル-4S-メトキシ-ジヒドロフラン-2,5- ジオン(WO 97/02239)の溶液(609mg、3.27mmol）及びO-ベンジルヒドロキシルア ミン(403mg)3.27mmol)は、１時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し 、2R-(S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタン酸 を白色泡状物として得た(1.01g、100％)。 (b)2S-[2R-（S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペン タノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピルエステル ０℃のテトラヒドロフラン(15ml)中の2R-(S-ベンジルオキシカルバモイル-メ トキシ-メチル)-4-メチル-ペンタン酸の溶液(1.01g)3.3mmol)は、L-フェニルア ラニンイソプロピルエステル(810mg、3.9mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピ ル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(750mg、3.9mmol)で処理した。反応混合物 を室温にあたため、18時間撹拌した。溶液を減圧下 で濃縮し、DCM中で残渣を採取した。この溶液を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ ム及びブラインで洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で 濃縮した。生成物は、メタノール/DCM2％で溶出するカラムクロマトグラフィー により精製した。生成物を含有する画分をあわせ、減圧下で濃縮して、2S-[2R-( S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミ ノ]-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピルエステルを白色固体として得た(1.39 g、85％)。 (c)2S-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイ ルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピルエステル エタノール(30ml)中の2S-[2R-(S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチ ル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピルエス テルの溶液(1.37g、2.8mmol)は、エチルアセテート中のスラリー(5ml)としてパ ラジウム触媒(274mg、10％Pd／木炭)で処理した。水素ガスは、２時間懸濁液に とおした。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。生成物は、エチルアセテー ト／ヘキサンから再結晶し、2S-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチ ル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピルエス テルを白色固体として得た(778mg、70％)。 実施例１７ 2S-｛2R-[1S-ヒドロキシカルバモイル-2-(チオフェン-2-イルスルファニル)- エチル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピ ルエステル(a)3R-(1S-イソプロポキシカルボニル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-5-メチ ル-2S-（チオフェン-2-イルスルフアァニルメチル)-ヘキサン酸 プロパン-2-オール(5ml)中の2-[1R-(1S-イソプロポキシカルボニル-2-フェニ ル-エチルカルバモイル)-3-メチル-ブチル]-アクリル酸（実施例５の中間物）の 溶液(1.67g、4.5mmol)は、2-メルカプトチオフェン(1.03g、8.9mmol)で処理した 。反応混合物は、72時間暗所で60℃で加熱した。溶液は、減圧下で濃縮した。生 成物は、メタノール/DCM１％で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し た。生成物を含有する画分をあわせ、減圧下で濃縮して3R-(1S-イソプロポキシ カルボニル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-5-メチル-2S-（チオフェン-2-イ ルスルファニルメチル)-ヘキサン酸を乳白色の泡状物として得た(1.08g、49％) 。 (b)2S-｛2R-[1S-ヒドロキシカルバモイル-2-（チオフェン-2-イルスルファニル) -エチル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピ ルエステル DMF(6ml)中の3R-(1S-イソプロポキシカルボニル-2-フェニル-エチルカルバモ イル)-5-メチル-2S-（チオフェン-2-イルスルファニルメチル)-ヘキサン酸の溶 液(1.06g、2.2mmol)は、HOBT(350mg、2.6mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピ ル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(497mg、2.6mmol)で処理した。溶液を氷／ 水浴中で撹拌し、次いでDMF(5ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(225mg、3.2mmo l)及びNMM(328mg、3.2mmol)のあらかじめ混合した溶液で処理した。反応混合物 は、96時間室温で撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をエチルアセテート中 で採取し、水と分画した。有機相は0.5Mの炭酸ナトリウムと水で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物はエチルアセテート／ヘキ サンから再結晶し、2S-｛2R-[1S-ヒドロキシカルバモイル-2-(チオフエン-2-イ ルスルファニル)-エチル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-3-フェニル-プロピ オン酸イソプロピルエステルを白色固体として得た(707mg、65％)。 実施例１８ 2S-[2-R-(1S-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]- 3,3-ジメチル-ブチル酸2-メトキシ-エチルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンの代わりにL-tert-ロイシンで、実施例１ ４について記載したのと同様の方法を用いて製造した。 実施例１９ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3,3-ジ メチル-ブチル酸2-メトキシ-エチルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンの代わりにL-tert-ロイ シンで、実施例１３について記載したのと同様の方法を用いて製造した。 実施例２０ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ ニルプロピオン酸 シクロペンチルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりにL-フェニ ルアラニンシクロペンチルエステルで、実施例３について記載したのと同様の方 法を用いて製造した。 実施例２１ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキサノイルアミノ)-3-フェニ ルプロピオン酸 イソプロピルエステル 表題化合物は、実施例１５について記載したのと同様の方法で製造した。 実施例２２ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3,3-ジ メチルーブチル酸 イソプロピルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンの代わりにL-tert-ロイシンで、実施例３ について記載したのと同様の方法を用いて製造した。 実施例２３ 2R-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ ニルプロピオン酸 イソプロピルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりにD-フエニ ルアラニンイソプロピルエステルで、実施例３について記載したのと同様の方法 を用いて製造した。 実施例２４ 2S-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイル アミノ]-3,3-ジメチル-ブチル酸イソプロピルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンの代わりにL-tert-ロイシンで、実施例１ ６について記載したのと同様の方法を用いて製造した。 実施例２５ 2S-｛(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイル)-メチルーア ミノ)-3-フェニルプロピオン酸イソプロピルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりにN-メチル -L-フェニルアラニンイソプロピルエステルを用い、実施例３について記載した のと同様の方法を用いて製造した。 実施例２６ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ ニルプロピオン酸ベンジルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりにL-フェニ ルアラニンベンジルエステルを用い、実施例３について記載したのと同様の方法 を用いて製造した。 実施例２７ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-4-メチ ル-ペンタン酸シクロペンチルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりにL-ロイシ ンシクロペンチルエステルを用い、実施例３について記載したのと同様の方法を 用いて製造した。 実施例２８ 3-シクロヘキシル-2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノ イルアミノ)-プロピオン酸シクロペンチルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりにL-シクロ ヘキシルアラニンシクロペンチルエステルを 用い、実施例３について記載したのと同様の方法を用いて製造した。 実施例２９ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ ニルプロピオン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりにL-フェニ ルアラニン1-メチル-ピペリジン-4-イルエステルを用い、実施例３について記載 したのと同様の方法を用いて製造した。 実施例３０ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ ニルプロピオン酸1-エチル-プロピルエス テル 表題化合物は、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりにL-フェニ ルアラニン1-エチル-プロピルエステルを用い、実施例３について記載したのと 同様の方法を用いて製造した。 実施例３１ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ ニルプロピオン酸1S-メチル-ブチルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりにL-フェニ ルアラニン1S-メチル-ブチルエステルを用い、実施例３について記載したのと同 様の方法を用いて製造した。 実施例３２ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ ニルプロピオン酸 シクロヘキシルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりにL-フェニ ルアラニンシクロヘキシルエステルを用い、実施例３について記載したのと同様 の方法を用いて製造した。 実施例３３ 2S-｛2R-[1S-ヒドロキシカルバモイル-2-(チオフェン-2-イルスルファニル)- エチル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-3-ジメチル-ブチル酸イソプロピルエ ステル 表題化合物は、実施例１７について記載したのと同様の方法を用いて製造した 。2-[1R-(1S-イソプロポキシカルボニル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)- 3-メチル-ブチル]-アクリル酸は、3R-ヒドロキシカルボニル-2-ベンジルオキシ カルボニル-5-メチルヘキサン酸ベンジルエステル及びL-tert-ブチルグリシンイ ソプロピルエステルから、実施例４に記載したのと同様の方法を用いて製造した 。 実施例３４ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ ニルプロピオン酸1R-メチル-ブチルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりにL-フェニ ルアラニン1R-メチル-ブチル-エステルを用い、実施例３について記載したのと 同様の方法を用いて製造 実施例３５ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ ニルプロピオン酸テトラヒドロ-フラン-3(R,S)-イルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりにL-フェニ ルアラニンテトラヒドロ-フラン-3(R,S)-イルエステルを用い、実施例３につい て記載したのと同様の方法を用いて製造した。 実施例３６ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3,3-ジ メチル-ブチル酸シクロペンチルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの 代わりにL-tert-ブチルグリシンシクロペンチルエステルを用い、実施例３につ いて記載したのと同様の方法を用いて製造した。 実施例３７ 2S-[2R-(1S-シクロペンチル-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタ ノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸シクロペンチルエステル 表題化合物は、2S-シクロペンチル-3R-イソブチル-コハク酸1-ベンジルエステ ルとL-フェニルアラニンシクロペンチルエステルの最初の結合を含むWO 97/1905 3号に記載されているのと同様の化学を用いて製造した。 実施例３８ 2S-[2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)- ペント-4-イノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル (a)2S-ヒドロキシ-3R-プロプ-2-イニル-コハク酸ジイソプロピルエステル 乾燥THF(20ml)中のS-リンゴ酸ジイソプロピルエステル溶液（5.5g、25.2mmol ）は、−５℃の温度に維持しながら、乾燥THF(50ml)中の用時調製した（N,N-ジ イソプロピルアミン(6.9ml、52mmol）及び2.5Mのn-ブチルリチウム（21ml、52.5 mmol）からの）リチウムジイソプロピルアミドの溶液に加えた。反応混合物は、 −５℃で75分間撹拌し、次いで−70℃に冷却した。プロパルキルブロミドの溶液 (トルエン中80％容液、3.1ml、27.7mmol)を−70℃の温度に維持しながらゆっく り加えた。冷却浴を除き、飽和水性塩化アンモニム(50ml)で急冷する前に、溶液 を一晩攪拌した。水層を分離し、エチルアセテートで抽出した。有機層をあわせ 、1M塩酸及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液をろ過 し、真空濃縮して得た褐色の油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ シリカゲル、ヘキサン中エチルアセテート25％）、表題化合物化合物を橙色の油 状物として得た（1.4g、22％、NMRによるジアステレオマーの9:1の混合物）。 (b)2S-ヒドロキシ-3R-プロプ-2-イニル-コハク酸 1Mの水酸化ナトリウム(32ml、mmol)中の2S-ヒドロキシ-3R-プロプ-2-イニル- コハク酸ジイソプロピルエステルの溶液(2.47g、9.5mmol)は１時間環流で加熱し 、次いで室温に冷却した。溶液は、1M塩酸でpH２に酸性化し、エチルアセテート で抽出した。合わせた有機物は硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、真空濃縮して 、表題化合物化合物を褐色の油状物として得た（0.94g、64％）。 (c)2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-ペント-4-イノン 酸 2S-ヒドロキシ-3R-プロプ-2-イニル-コハク酸(0.94g、6.18mmol)は、エチルア セテート(5ml)に溶解した。ジメトキシプロパン(10ml)及びp-トルエンスルホン 酸(10mg)を加え、溶液を2.5時間還流で加熱した。溶媒は真空除去し、表題化合 物を暗褐色のガム状物として得た（1.0g、84％）。(d)2S-[2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキジカルバモイル-メチル)-ペント-4-イノイ ルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル 表題化合物は、実施例８に記載したのと同様の方法を用いて 製造した。2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-ペント-4- イノン酸ペンタフルオロフェニルエステルは、DCM中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキ ソ-[1,3]-ジオキソラン-4S-イル)-ペント-4-イノン酸を、ペンタフルオロフェノ ール及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩で処理 して製造した。 実施例３９ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-ピ リジン-3-イル-プロピオン酸シクロペンチルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりに、L-3-ピ リジルアラニンシクロペンチルエステルを用い、実施例３について記載したのと 同様の方法を用いて製造した。 実施例４０ 3-tert-ブトキシ-2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイ ルアミノ)-プロピオン酸シクロペンチルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりに、L-tert -ブトキシセリンシクロペンチルエステルを用い、実施例３について記載したの と同様の方法を用いて製造した。 実施例４１ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-2-フェ ニルエタノール酸シクロペンチルエステル 表題化合物は、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりに、L-フェ ニルグリシンシクロペンチルエステルを用い、実施例３について記載したのと同 様の方法を用いて製造した。 実施例４２ 2S-[5-(2-クロロフェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル )-ペント-4-イノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル (a)5-(2-クロロフェニル)-2R-(2,2-ジメチル)-5-オキソ-[1,3]-ジオキソラン-4S -イル)-ペント-4-イノン酸 2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-ペント-4-イノン酸 （実施例３８、3g、15.6mmol）及び1-クロロ-2-ヨードベンゼン（1.59ml、13.0m mol）は、35mlの圧力チューブ中でジイソプロピルアミン(5.2ml)及びDCM(20ml) の混合物に溶解した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II ）(379mg、4.6mol％)及びヨウ化銅（Ｉ）（89mg、4.0mol％）を加え、チューブ を４時間室温で加熱した。反応混合物は、DCMと1M塩酸に分画した。生成物は、 飽和水性炭酸水素ナトリウムで抽出した。塩基性の抽出物をあわせ、1M塩酸でpH ２に酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（硫 酸マグネシウム）、ろ過し、溶媒を真 空除去して、表題化合物を橙色の固体として得た（3.2g、81％）。 (b)2S-[5-(2-クロロフェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メ チル)-ペント-4-イノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエス テル 表題化合物は、2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3-ジオキソラン-4S-イル)-4- メチル-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステルの代わりに、5-(2-クロロフ ェニル)-2R-(2,2-ジメチル)-5-オキソ-[1,3]-ジオキソラン-4S-イル)-ペント-4- イノン酸ペンタフルオロフェニルエステルを用い、実施例８について記載されて いるのと同様の方法を用いて製造した。ペンタフルオロフェニルエステルは、DC M中のペンタフルオロフェノール及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル カルボジイミド塩酸塩で、5-(2-クロロフェニル)-2R-(2,2-ジメチル)-5−オキソ [1,3]-ジオキソラン-4S-イル)-ペント-4-イノン酸を処理して製造した。 実施例４３ 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-6-フェニル-hex-5-エノイルア ミノ)-3-フェニル-プロピオン酸シクロペ ンチルエステル(a)2S-[1R-(1S-シクロペンチルオキシカルボニル-2-フェニル-エチルカルバモイ ル)-3-メチル-ブチル]-5-フェニル-pent-4-エノン酸 アセトニトリル中の2S-[1R-(1S-シクロペンチルオキシカルボニル-2-フェニル -エチルカルバモイル)-3-メチル-ブチル]-ペント-4-エノン酸（実施例２０であ らかじめ製造）の溶液（400mg、0.93mmol）、パラジウムアセテート（10.5mg、0 .05mmol）、トリ-オルト-トリルホスフィン(28mg、0.1mol)、ヨードベンゼン(20 8μｌ、1.86mmol)及びトリエチルアミン(250μｌ、1.86mmol)は１時間75℃で加 熱した。冷却した反応混合物はエチルアセテートと1.0M塩酸に分画した。有機層 を水とブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、留去した。シ リカゲルのクロマトグラフィーによる精製で、生成物を白色粉末として得た（99 mg、0.2mmol、21％）。 (b)2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-6-フェニル-hex-5-エノイル アミノ)-3-フェニル-プロピオン酸シクロペンチルエステル 表題化合物は、例えば実施例３ｃに前述されている化学を用いて、2S-[1R-(1S -シクロペンチルオキシカルホニル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-3-メチル- ブチル]-5-フェニル-ペント-4-エノン酸から製造した。 生物学的実施例 実施例１〜５の化合物は、以下の細胞増殖アッセイで試験し、問題の細胞タイ プの増殖を阻害するそれぞれの能力を決定する。 ２つのヒトの細胞系、つまり組織球症リンパ腫(U937)及びメラノーマ(RPMI-75 91)は、250細胞/mm2の密度で10％ウシ胎児血清で補足した適切な培養培地で、30 mm2の組織培養ウェルに接種した。６時間後、試験化合物を同じ培養培地中で細 胞に加え、最終濃度を６μＭとした。細胞を含むコントロールのウェルは、等量 の薬剤の賦形剤を含む同じ培養培地（この場合、DMSOは最終濃度で0.08％）で補 足した。培養中で72時間後に、［メチル-3[H]チミジン］(2μＣｉ/ml)で３時間 細胞をパルスし、次いでフィルターのマットに集め、放射活性に関連したDNAを 計測した。結果は、対照の3[H]チミジンの挿入の割合(n=6±1stdv)として示す。 得られた結果を以下の表に示す。 さらなる実施例を６μＭで上記したU937のアッセイで試験し、結論づけ、対照 の3[H]チミジンの挿入の割合(n=6±1stdv)として示した。以下の表に示す。 比較のために、公知の細胞毒性剤である5-フルオロウラシル(5-FU)についての ６μＭでの上記のU937のアッセイでの活性は、賦形剤のみで観察された活性の50 ％であることが分かった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 213/40 213/40 307/20 307/20 333/34 333/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＧＢ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ (72)発明者 アイスコフ アンドリュー ポール イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 ハックスレー フィリップ イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 ドラモンド アラン ヘースティングズ イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 腫瘍細胞の増殖を阻害するために十分な量の一般式（Ｉ）の化合物 ｛式中、Ｒは、水素又は(C1-C6)アルキルであり； R1は、水素； (C1-C6)アルキル； (C2-C6)アルケニル； フェニル又は置換フェニル； フェニル(C1-C6)アルキル又は置換フェニル（C1-C6）アルキル； フェニル(C2-C6)アルケニル又は置換フェニル(C2-C6)アルケニル； ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリル； ヘテロシクリル(C1-C6)アルキル又は置換ヘテロシクリル(C1-C6)アルキ ル； 基BS0nA［nは０、１又は２であり、Bは水素又は(C1-C6）アルキル、フ ェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、(C1-C6)アシル 、フェナシル又は置換フェナシル基であり、及びAは(C1-C6)アルキレンを示す］ ； ヒドロキシ又は(C1-C6)アルコキシ； アミノ、保護アミノ、アシルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ又はジ-(C1 -C6)アルキルアミノ； メルカプト又は(C1-C6)アルキルチオ； アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ( C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプ ト(C1-C6)アルキル又はカルボキシ(C1-C6)アルキル［アミノ-、ヒドロキシ-、メ ルカプト-又はカルボキシル基は任意に保護されるか、カルボキシル基はアミド 化される］； カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル ）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノで置換される低級アルキル、又はカ ルボキシ低級アルカノイルアミノ；又は そのいずれかが、(i)C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、ハロ、シアノ( -CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、オキソ-、-SH、-S R、-NHCOR及び-NHCO2R（RはC1-C6アルキル又はベンジルである）から選択される １以上の置換基で置換され、及び／又は(ii)シクロアルキル又は複素環式環に融 合していてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル又は３までのヘテロ原子を 含む非芳香族複素環式環であり； R2は、C1-C12アルキル； C2-C12アルケニル； C2-C12アルキニル； フェニル(C1-C6アルキル)-； ヘテロアリール(C1-C6アルキル)-； フェニル(C2-C6アルケニル)-； ヘテロアリール(C2-C6アルケニル)-； フェニル(C2-C6アルキニル)-； ヘテロアリール(C2-C6アルキニル)-； シクロアルキル(C1-C6アルキル)-； シクロアルキル(C2-C6アルケニル)-； シクロアルキル(C2-C6アルキニル)-； シクロアルケニル(C1-C6アルキル)-； シクロアルケニル(C2-C6アルケニル)-； シクロアルケニル(C2-C6アルキニル)-； フェニル(C1-C6アルキル)O(C,-C6アルキル)；又は ヘテロアリール(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル)基であり、それらの いずれか１つが、 C1-C6アルキル； C1-C6アルコキシ； ハロ； シアノ(-CN)； フェニル又は C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロ又はシアノ(-CN)で置換された フェニル で任意に置換されていてもよく； R3は、いずかの官能基が保護されていでもよい天然又は非天 然のαアミノ酸の特徴的な基であり；かつ R4は、エステル又はチオエステル基である｝ 又はそれらの医薬的に受容な塩、水和物もしくは溶媒和物を、そのような細胞の 増殖に罹っている哺乳類に投与することからなる、哺乳類の腫瘍細胞の増殖を阻 害する方法。 ２． 基R3及びR4を有する炭素原子の立体化学配置が、Ｓである請求項１に記載 の方法。 ３． R1が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、ヒド ロキシル、メトキシ、アリル、フェニルプロピル、フェニルプロプ-2-エニル、 チエニルスルファニルメチル、チエニルスルフィニルメチルもしくはチエニルス ルホニルメチル；又は C1-C4アルキル、例えばフタルイミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4 -トリアゾリジン-4-イル、3-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、3,4,4- トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、2-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4- オキサジアゾール-4-イル、3-メチル-2,4,5-トリオキソ-1-イミダゾリジニル、2 ,5-ジオキソ-3-フェニル-1-イミダゾリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、2,5- ジオキソ-1-ピロリジニル又は2,6-ジオキソピペリジニル、5,5-ジメチル-2,4-ジ オキソ-3-オキサゾリジニル、ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソピラゾロ[1,2,a][1,2, 4]-トリアゾール-2-イル又はナフタタルイミド（つまり、1,3-ジヒドロ-1,3-ジ オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル）、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-ベ ン ズ[f]イソインドール-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ピロロ[3,4-b]キ ノリン-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-ベンズ[d,e]イソキノリン-2- イル基で置換されるメチル、エチル、n-プロピル又はn-ブチル；又は シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シク ロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル又はモルホリニル である請求項１又は請求項２に記載の方法。 ４． R1が、n-プロピル、アリル、メトキシ又はチエニルスルファニルメチルで ある請求項１又は請求項２に記載の方法。 ５． R2が、C1-C12アルキル、C3-C6アルケニル又はC3-C6アルキニル； フェニル環に任意に置換されるフェニル(C1-C6アルキル)-、フェニル(C3-C6 アルケニル)-又はフェニル(C3-C6アルキニル)-； ヘテロアリール環で任意に置換されるヘテロアリール(C1-C6アルキル)-、ヘ テロアリール(C3-C6アルケニル)-又はヘテロアリール(C3-C6アルキニル)-； 末端のフェニル又はヘテロアリール環で任意に置換される4-フェニルフェニ ル(C1-C6アルキル)-、4-フェニルフェニル(C3-C6アルケニル)-、4-フェニルフェ ニル(C3-C6アルキニル)-、4-ヘテロアリールフェニル(C1-C6アルキル)-、4-ヘテ ロアリールフェニル(C3-C6アルケニル)-、4-ヘテロアリールフェニル(C3-C6アル キニル)-； フェニル又はヘテロアリール環で任意に置換されるフェノキシ(C1-C6アルキル)- 又はヘテロアリールオキシ(C1-C6アルキル)-； である請求項１又は請求項２に記載の方法。 ６． R2が、メチル、エチル、n-又はイソ-プロピル、n-、イソ又はtert-ブチル 、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-ノニル、n-デシル、プロプ-2-イン- 1-イル、3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル、3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-イ ン-1-イル、フェニルプロピル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニル プロピル、4-メトキシフェニルプロピル、フェノキシブチル、3-(4-ピリジルフ ェニル)プロピル-、3-（4-(4-ピリジル)フェニル）プロプ-2-イン-1-イル、3-(4 -フェニルフェニル)プロピル-、3-(4-フェニル)フェニル）プロプ-2-イン-1-イ ル又は3-[(4-クロロフェニル)フェニル]プロピル-である請求項１又は請求項２ に記載の方法。 ７． R2が、イソブチル、n-ヘキシル又は3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-イン- 1-イルである請求項１又は請求項２に記載の方法。 ８． R3が、C1-C6アルキル、フェニル、2-、3-又は4-ヒドロキシフェニル、2- 、3-又は4-メトキシフェニル、2-、3-又は4-ピリジルメチル、ベンジル、2-、3- 又は4-ヒドロキシベンジル、2-、3-又は4-ベンジルオキシベンジル、2-、3-又は 4-C1-C6アルコキシベンジル又はベンジルオキシ(C1-C6アルキル)である請求項１ 又は請求項２に記載の方法。 ９． R3が、いずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基が アシル化されていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド化 されていてもよい天然のαアミノ酸の特徴的な基である請求項１又は請求項２に 記載の方法。 １０． R3が、基-[Alk]nR6｛Alkは、１以上の-O-又は-S-原子又は-N(R7)-基〔R7 は水素原子もしくは(C1-C6)アルキル基である〕が任意に介在する(C1-C6)アル キル又は(C2-C6)アルケニル基であり、ｎは０又は１であり、かつR6は任意に置 換されるシクロアルキル又はシクロアルケニル基である｝である請求項１又は請 求項２に記載の方法。 １１． R3が、式-OCH2COR8｛R8はヒドロキシル、アミノ、（C1-C6）アルコキシ 、フェニル(C1-C6)アルコキシ、（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（(C1-C6)アルキ ル）アミノ、フェニル(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ酸残基又はその酸ハライ ド、エステル又はアミド誘導体、アミド結合を介して結合する該残基、グリシン 、α又はβアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チ ロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アス パラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びア スパラギン酸から選択される該アミノ酸｝の基によってフェニル環で置換される ベンジル基である請求項１又は請求項２に記載の方法。 １２． R3が、ハロ、ニトロ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキ シ、シアノ、(C1-C6)アルカノイル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ヒド ロキシ、ホルミル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ 、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト (C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルキルフェニルメチルで複素環式環にモノ又はジ 置換されるか又は置換されないヘテロサイクリック(C1-C6)アルキル基である請 求項１又は請求項２に記載の方法。 １３． R3が、基-CRaRbRc ｛Ra、Rb及びRcのそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニ ル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、 又は Rcが水素であり、RaとRbが個々にフェニル又はピリジルのようなヘテロアリー ルである；又は Rcが水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェ ニル(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルであり、それらが結合する炭素 原子と共に、RaとRbが、３〜８員のシクロアルキル又は５、６員の複素環式環を 形成する；又は それらが結合する炭素原子と共に、Ra、Rb及びRcが、三環（例えばアダマンチ ル）を形成する；又は RaとRbが、個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル 、フェニル(C1-C6)アルキルもしくはRcについて以下に定義される水素以外の基 、又はそれらが結 合する炭素原子と共に、RaとRbが、シクロアルキル又は複素環式環を形成し、か つRcが水素、-OH、-SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、(C1-C4)パーフルオロアルキル 、-CH2OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-O(C2-C6)アルケニル、- S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-S(C2-C6)アル ケニル、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6)アルケニル又は基-Q-W〔Qは結合手 又は-O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示し、Wはフェニル、フェニルアルキル、（C3-C8 ）シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルアルキル、（C4-C8）シクロアルケ ニル、(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール アルキル基を示し、基Wはヒドロキシル、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)ア ルキル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C1-C6アルキル)2、-CHO、-CH2O H、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-S O(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、- N((C1-C6)アルキル)2、-NHCO(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アル ケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルケニ ル、フェニル又はベンジルから個々に選択される１以上の置換基で任意に置換さ れてもよい〕｝ である請求項１又は請求項２に記載の方法。 １４． R3が、フェニル、ベンジル、tert-ブトキシメチル又はイソ-ブチルであ る請求項１又は請求項２に記載の方法。 １５． R4が、そのいずれかが、存在する場合に環又は環ではない炭素原子又は 環のヘテロ原子で置換されていてもよい、式-(C=O)OR9、-(C=O)SR9、-(C=S)SR9 及び-(C=S)OR9｛R9は、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、シクロアルキル 、シクロアルキル(C1-C6)アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、フェニル(C1-C6 )アルキル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アル キル又は(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル｝の基である請 求項１又は請求項２に記載の方法。 １６． R4が、式-(C=O)OR9の基｛R9は、メチル、エチル、n-又はイソ-プロピル 、n-、sec-又はtert-ブチル、1-エチル-プロプ-1-イル、1-メチル-プロプ-1-イ ル、1-メチル-but-1-イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、フェニ ル、ベンジル、2-、3-及び4-ピリジルメチル、N-メチルピペリジン-4-イル、1- メチルシクロペント-1-イル、アダマンチル、テトラヒドロフラン-3-イル又はメ トキシエチルである｝である請求項１又は請求項２に記載の方法。 １７． R4が、式-(C=O)OR9の基｛R9は、ベンジル、シクロペンチル、イソプロ ピル又はtert-ブチルである｝である請求項１又は請求項２に記載の方法。 １８． Rが水素又はメチルである請求項１又は請求項２に記載の方法。 １９． R1がn-プロピル、アリル、メトキシ又はチエニルスルファニルメチルで あり、R2がイソブチル、n-ヘキシル又は3- （2-クロロフェニル）プロプ-2-イン-1-イルであり、R3がフェニル、ベンジル、 tert-ブトキシメチル又はイソ-ブチルであり、R4は式-(C=O)OR9の基｛R9はベン ジル、シクロペンチル、イソプロピル又はtert-ブチルである｝であり、Rは水素 又はメチルである請求項１又は請求項２に記載の方法。 ２０． 治療される細胞の増殖が、リンパ腫、白血病、骨髄腫、腺癌、癌、中皮 腫、奇形癌、絨毛癌、小細胞癌、大細胞癌、メラノーマ、網膜芽腫、線維肉腫、 平滑筋肉腫、膠芽腫又は内皮腫細胞の過剰増殖である請求項１又は請求項２に記 載の方法。 ２１． 式（Ｉ）の化合物 中、Rは、水素又は(C1-C6)アルキルであり； R1は、水素； (C1-C6)アルキル； (C2-C6)アルケニル； フェニル又は置換フェニル； フェニル(C1-C6)アルキル又は置換フェニル(C1-C6)アルキル； フェニル(C2-C6)アルケニル又は置換フェニル（C2-C6)アルケニル； ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリル； ヘテロシクリル(C1-C6)アルキル又は置換ヘテロシク リル(C1-C6)アルキル； 基BSOnA-［nは０、１又は２であり、Bは水素又は（C1-C6）アルキル、 フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、(C1-C6)アシ ル、フェナシル又は置換フェナシル基、及びAは(C1-C6)アルキレンを示す］； ヒドロキシ又は(C1-C6)アルコキシ； アミノ、保護アミノ、アシルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ又はジ-(C1 -C6)アルキルアミノ； メルカプト又は(C1-C6)アルキルチオ； アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6）アルキル、ジ(C1-C6) アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1- C6)アルキル又はカルボキシ(C1-C6)アルキル［アミノ-、ヒドロキシ-、メルカプ ト-又はカルボキシル基は任意に保護されるか、カルボキシル基はアミド化され る］； カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル ）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノで置換される低級アルキル、又はカ ルボキシ低級アルカノイルアミノ；又は そのいずれかが、(i)C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、ハロ、シアノ( -CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、オキソ-、-SH、-S R、-NHCOR及び-NHCO2R（RはC1-C6アルキル又はベンジルである）から選択される １以上の置換基で置換され、及び／又は(ii)シクロアルキル 又は複素環式環に融合していてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル又は３ までのヘテロ原子を含む非芳香族複素環式環であり； R2は、C1-C12アルキル； C2-C12アルケニル； C2-C12アルキニル； フェニル(C1-C6アルキル)-； ヘテロアリール(C1-C6アルキル)-； フェニル(C2-C6アルケニル)-； ヘテロアリール(C2-C6アルケニル)-； フェニル(C2-C6アルキニル)-； ヘテロアリール(C2-C6アルキニル)-； シクロアルキル(C1-C6アルキル)-； シクロアルキル(C2-C6アルケニル)-； シクロアルキル(C2-C6アルキニル)-； シクロアルケニル(C1-C6アルキル)-； シクロアルケニル(C2-C6アルケニル)-； シクロアルケニル(C2-C6アルキニル)-； フェニル(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル）；又は ヘテロアリール(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル)基であり、それらの いずれか１つが、 C1-C6アルキル； C1-C6アルコキシ； ハロ： シアノ(-CN)； フェニル又は C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロ又はシアノ(-CN)で置換された フェニル で任意に置換されていてもよく； R3は、いずかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のαアミノ酸の 特徴的な基であり；かつ R4は、エステル又はチオエステル基であり、但し、 (i)R及びR1が水素である際に、R2は4-クロロフェニルプロピルであり、かつR3は tert-ブチルであり、次いでR4はメチルカルボキシレートエステル基ではなく、 かつ （ii）R及びR1が水素である際に、R2はフェニルメチル、かつR3は1-メチルプロ プ-1-イルであり、次いでR4はtert-ブチルカルボキシレートエステル基ではない ｝ 又はそれらの医薬的に受容な塩、水和物もしくは溶媒和物。 ２２． 基R3及びR4を有する炭素原子の立体化学配置が、Ｓである請求項２１に 記載の化合物。 ２３． R1が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、ヒ ドロキシル、メトキシ、アリル、フェニルプロピル、フェニルプロプ-2-エニル 、チエニルスルファニルメチル、チエニルスルフィニルメチル又はチエニルスル ホニルチル；又は C1-C4アルキル、例えばフタルイミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4 -トリアゾリジン-4-イル、3-メチル-2,5- ジオキソ-1-イミダゾリジニル、3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリ ジニル、2-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾール-4-イル、3-メチル-2, 4,5-トリオキソ-1-イミダゾリジニル、2,5-ジオキソ-3-フェニル-1-イミダゾリ ジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル又は2,6-ジオ キソピペリジニル、5,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-3-オキサゾリジニル、ヘキサヒ ドロ-1,3-ジオキソピラゾロ[1,2,a][1,2,4]-トリアゾール-2-イル又はナフタタ ルイミド（つまり、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2 -イル）、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル、1,3-ジ ヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1,3- ジオキソ-1H-ベンズ[d,e]イソキノリン-2-イル基で置換されるメチル、エチル、 n-プロピル又はn-ブチル；又は シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シク ロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル又はモルホリニル である請求項２１又は請求項２２に記載の化合物。 ２４． R1基が、n-プロピル、アリル、メトキシ又はチエニルスルファニルメチ ルである請求項２１又は請求項２２に記載の化合物。 ２５． R2が、C1-C12アルキル、C3-C6アルケニル又はC3-C6アルキニル； フェニル環に任意に置換されるフェニル(C1-C6アルキル)-、 フェニル(C3-C6アルケニル)-又はフェニル(C3-C6アルキニル)-； ヘテロアリール環で任意に置換されるヘテロアリール(C1-C6アルキル)-、ヘ テロアリール(C3-C6アルケニル)-又はヘテロアリール(C3-C6アルキニル)-； 末端のフェニル又はヘテロアリール環で任意に置換される4-フェニルフェニ ル(C1-C6アルキル)-、4-フェニルフェニル(C3-C6アルケニル)-、4-フェニルフェ ニル(C3-C6アルキニル)-、4-ヘテロアリールフェニル(C1-C6アルキル)-、4-ヘテ ロアリールフェニル(C3-C6アルケニル)-、4-ヘテロアリールフェニル(C3-C6アル キニル)-； フェニル又はヘテロアリール環で任意に置換されるフェノキシ(C1-C6アルキ ル)-又はヘテロアリールオキシ(C1-C6アルキル)-； である請求項２１又は請求項２２に記載の化合物。 ２６． R2が、メチル、エチル、n-又はイソ-プロピル、n-、イソ又はtert-ブチ ル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-ノニル、n-デシル、プロプ-2-イ ン-1-イル、3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル、3-(2-クロロフェニル)プロプ-2- イン-1-イル、フェニルプロピル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニ ルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、フェノキシブチル、3-(4-ピリジル フェニル)プロピル-、3-（4-(4-ピリジル)フェニル）プロプ-2-イン-1-イル、3- (4-フェニルフェニル)プロピル-、3-(4-フェニル)フェニル） プロプ-2-イン-1-イル又は3-[(4-クロロフェニル)フェニル]プロビル-であ る請求項２１又は請求項２２に記載の化合物。 ２７． R2が、イソブチル、n-ヘキシル又は3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-イ ン-1-イルである請求項２１又は請求項２２に記載の化合物。 ２８． R3が、C1-C6アルキル、フェニル、2-、3-又は4-ヒドロキシフェニル、2 -、3-又は4-メトキシフェニル、2-、3-又は4-ピリジルメチル、ベンジル、2-、3 -又は4-ヒドロキシベンジル、2-、3-又は4-ベンジルオキシベンジル、2-、3-又 は4-C1-C6アルコキシベンジル又はベンジルオキシ(C1-C6アルキル)である請求項 ２１又は請求項２２に記載の化合物。 ２９． R3が、いずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基 がアシル化されていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド 化されていてもよい天然のαアミノ酸の特徴的な基である請求項２１又は請求項 ２２に記載の化合物。 ３０． R3が、基-[Alk]nR6｛A1kは、１以上の-O-又は-S-原子又は-N(R7)-基〔R7 は水素原子もしくは(C1-C6)アルキル基である〕が任意に介在する(C1-C6)アル キル又は(C2-C6)アルケニル基であり、ｎは０又は１であり、かつR6は任意に置 換されるシクロアルキル又はシクロアルケニル基である｝である請求項２１又は 請求項２２に記載の化合物。 ３１． R3が、式-OCH2COR8｛R8はヒドロキシル、アミノ、 （C1-C6）アルコキシ、フェニル(C1-C6)アルコキシ、（C1-C6）アルキルアミノ 、ジ（(C1-C6)アルキル）アミノ、フェニル(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ酸残 基又はその酸ハライド、エステル又はアミド誘導体、アミド結合を介して結合す る該残基、グリシン、α又はβアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フ ェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン 、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、 グルタミン酸及びアスパラギン酸から選択される該アミノ酸｝の基によってフェ ニル環で置換されるベンジル基である請求項２１又は請求項２２に記載の化合物 。 ３２． R3が、ハロ、ニトロ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシ、シアノ、(C1-C6 )アルカノイル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル 、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1 -C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル 又は(C1-C6)アルキルフェニルメチルで複素環式環にモノ又はジ置換されるか又 は置換されないヘテロサイクリック(C1-C6)アルキル基である請求項２１又は請 求項２２に記載の化合物。 ３３． R3が、基-CRaRbRc ｛Ra、Rb及びRcのそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニ ル、(C2-C6)アルキニル、フェニル（C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、 又は Rcが水素であり、RaとRbが個々にフェニル又はピリジルのようなヘテロアリー ルである；又は Rcが水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェ ニル(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルであり、それらが結合する炭素 原子と共に、RaとRbが、３〜８員のシクロアルキル又は５、６員の複素環式環を 形成する；又は それらが結合する炭素原子と共に、Ra、Rb及びRcが、三環（例えばアダマンチ ル）を形成する；又は RaとRbが、個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル 、フェニル(C1-C6)アルキルもしくはRcについて以下に定義される水素以外の基 、又はそれらが結合する炭素原子と共に、RaとRbが、シクロアルキル又は複素環 式環を形成し、かつRcが水素、-OH、-SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、(C1-C4)パー フルオロアルキル、-CH2OH、-CO2（C1-C6）アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-O(C2 -C6)アルケニル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アル キル、-S(C2-C6)アルケニル、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6)アルケニル又 は基-Q-W〔Qは結合手又は-O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示し、Wはフェニル、フェ エニルアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルアルキル、（ C4-C8）シクロアルケニル、(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール 又はヘテロアリールアルキル基を示し、基Wはヒドロキシル、ハロゲン、-CN、-C O2H、-CO2(C1-C6)アルキ ル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C1-C6アルキル)2、-CHO、-CH2OH、( C1-C4)パーフルオロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1 -C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1 -C6)アルキル)2、-NHCO(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニ ル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、 フェニル又はベンジルから個々に選択される１以上の置換基で任意に置換されて もよい〕｝ である請求項２１又は請求項２２に記載の化合物。 ３４． R3が、フェニル、ベンジル、tert-ブトキシメチル又はイソ-ブチルであ る請求項２１又は請求項２２に記載の化合物。 ３５． R4が、そのいずれかが、存在する場合に環又は環ではない炭素原子又は 環のヘテロ原子で置換されていてもよい、式-(C=O)OR9、-(C=O)SR9、-(C=S)SR9 及び-(C=S)OR9｛R9は、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、シクロアルキル 、シクロアルキル(C1-C6)アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、フェニル(C1-C6 )アルキル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アル キル又は(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル｝の基である請 求項２１又は請求項２２に記載の化合物。 ３６． R4が、式-(C=O)OR9の基｛R9は、メチル、エチル、n-又はイソ-プロピル 、n-、sec-又はtert-ブチル、1-エチル- プロプ-1-イル、1-メチル-プロプ-1-イル、1-メチル-but-1-イル、シクロペンチ ル、シクロヘキシル、アリル、フェニル、ベンジル、2-、3-及び4-ピリジルメチ ル、N-メチルピペリジン-4-イル、1-メチルシクロペント-1-イル、アダマンチル 、テトラヒドロフラン-3-イル又はメトキシエチルである｝である請求項２１又 は請求項２２に記載の化合物。 ３７． R4が、式-(C=O)OR9の基｛R9は、ベンジル、シクロペンチル、イソプロ ピル又はtert-ブチルである｝である請求項２１又は請求項２２に記載の化合物 。 ３８． Rが水素又はメチルである請求項２１又は請求項２２に記載の化合物。 ３９． R1がn-プロピル、アリル、メトキシ又はチエニルスルファニルメチルで あり、R2がイソブチル、n-ヘキシル又は3-2-クロロフェニル）ブロプ-2-イン-1- イルであり、R3がフェニル、ベンジル、tert-ブトキシメチル又はイソ-ブチルで あり、R4は式-(C=O)OR9の基｛R9はベンジル、シクロペンチル、イソプロピル又 はtert-ブチルである｝であり、Rは水素又はメチルである請求項２１又は請求項 ２２に記載の化合物。 ４０． 請求項２１又は請求項２２に記載の化合物と医薬的に受容な担体からな る、哺乳類の腫瘍細胞の増殖阻害に有用な医薬組成物。 ４１． 式（Ｉ）の化合物 ｛式中、Rは、水素又は(C1-C6)アルキルであり； R1は、水素； (C1-C6)アルキル； (C2-C6)アルケニル； フェニル又は置換フェニル； フェニル(C1-C6)アルキル又は置換フェニル(C1-C6)アルキル； フェニル(C2-C6)アルケニル又は置換フェニル(C2-C6)アルケニル； ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリル； ヘテロシクリル(C1-C6)アルキル又は置換ヘテロシクリル(C1-C6)アルキ ル； 基BSOnA［nは０、１又は２であり、Bは水素又は(C1-C6)アルキル、フェ ニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、(C1-C6)アシル、 フェナシル又は置換フェナシル基、及びAは(C1-C6)アルキレンを示す］； ヒドロキシ又は(C1-C6)アルコキシ； アミノ、保護アミノ、アシルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ又はジ-(C1 -C6)アルキルアミノ； メルカプト又は(C1-C6)アルキルチオ； アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6）アルキル、ジ (C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカ プト(C1-C6)アルキル又 はカルボキシ(C1-C6)アルキル［アミノ-、ヒドロキシ-、メルカプト-又はカルボ キシル基は任意に保護されるか、カルボキシル基はアミド化される］； カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル ）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノで置換される低級アルキル、又はカ ルボキシ低級アルカノイルアミノ；又は そのいずれかが、(i)C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、ハロ、シアノ( -CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、オキソ-、-SH、-S R、-NHCOR及び-NHCO2R（RはC1-C6アルキル又はベンジルである）から選択される １以上の置換基で置換され、及び／又は(ii)シクロアルキル又は複素環式環に融 合していてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル又は３までのヘテロ原子を 含む非芳香族複素環式環であり； R2は、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル； ビフェニル(C1-C6アルキル)-、フェニルヘテロアリール(C1-C6アルキル )-、ヘテロアリールフェニル(C1-C6アルキル)-； ビフェニル(C2-C6アルケニル)-、フェニルヘテロアリール(C2-C6アルケ ニル)-、ヘテロアリールフェニル(C2-C6アルケニル)-； フェニル(C2-C6アルキニル)-、ヘテロアリール(C2-C6 アルキニル)-； ビフェニル(C2-C6アルキニル)-、フェニルヘテロアリール(C2-C6アルキ ニル)-、ヘテロアリールフェニル(C2-C6アルキニル)-； フェニル(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル)、又はヘテロアリール(C1-C6 アルキル)O(C1-C6アルキル)であり、それらのいずれか１つは、C1-C6アルキル 、C1-C6アルコキシ、ハロ又はシアノ(-CN)により、環の炭素原子で任意に置換さ れていてもよく； R3は、C1-C6アルキル、任意に置換されるベンジル、任意に置換されるフェニ ル、任意に置換されるヘテロアリール；又はいずれかの官能基が保護されていて もよく、いずれかのアミノ基がアシル化されていてもよく、かつ存在するいずれ かのカルボキシル基がアミド化されていてもよい、天然のαアミノ酸の特徴的な 基；又は 複素環式環で任意に置換されるヘテロサイクリック(C1-C6アルキル)基 であり、かつ R4は、エステル又はチオエステル基である｝ 又はそれらの医薬的に受容な塩、水和物もしくは溶媒和物、及びそれらの医薬的 に受容な塩、水和物もしくは溶媒和物。 ４２． 基R3及びR4を有する炭素原子の立体化学配置が、Ｓである請求項４１に 記載の化合物。 ４３． R1が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、ヒ ドロキシル、メトキシ、アリル、フェニルプロ ピル、フェニルプロプ-2-エニル、チエニルスルファニルメチル、チエニルスル フィニルメチル又はチエニルスルホニルメチル；又は C1-C4アルキル、例えばフタルイミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4- トリアゾリジン-4-イル、3-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、3,4,4- トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、2-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4- オキサジアゾール-4-イル、3-メチル-2,4,5-トリオキソ-1-イミダゾリジニル、2 ,5-ジオキソ-3-フェニル-1-イミダゾリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、2,5- ジオキソ-1-ピロリジニル又は2,6-ジオキソピペリジニル、5,5-ジメチル-2,4-ジ オキソ-3-オキサゾリジニル、ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソピラゾロ[1,2,a][1,2, 4]-トリアゾール-2-イル又はナフタタルイミド（つまり、1,3-ジヒドロ-1,3-ジ オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル）、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-ベ ンズ[f]イソインドール-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ピロロ[3,4-b] キノリン-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-ベンズ[d,e]イソキノリン- 2-イル基で置換されるメチル、エチル、n-プロピル又はn-ブチル；又は シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シク ロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル又はモルホリニル である請求項４１又は請求項４２に記載の化合物。 ４４． R1が、n-プロピル、アリル、メトキシ又はチエニルス ルファニルメチルである請求項４１又は請求項４２に記載の化合物。 ４５． R2が、メチル、エチル、n-又はイソ-プロピル、n-、イソ又はtert-ブチ ル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-ノニル、n-デシル、プロプ-2-イ ン-1-イル、3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル、3-(2-クロロフェニル)プロプ-2- イン-1-イル、3-(4-(4-ピリジル)フェニル)プロプ-2-イン-1-イル、3-(4-フェニ ルフェニル)プロピル-、3-(4-フェニル)フェニル）プロプ-2-イン-1-イル又は3- [(4-クロロフェニル)フェニル]プロピル-である請求項４１又は請求項４２に記 載の化合物。 ４６． R2が、イソブチル、n-ヘキシル又は3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-イ ン-1-イルである請求項４１又は請求項４２に記載の化合物。 ４７． R3が、C1-C6アルキル、フェニル、2-、3-又は4-ヒドロキシフェニル、2 -、3-又は4-メトキシフェニル、2-、3-又は4-ピリジルメチル、ベンジル、2-、3 -又は4-ヒドロキシベンジル、2-、3-又は4-ベンジルオキシベンジル、2-、3-又 は4-C1-C6アルコキシベンジルである請求項４１又は請求項４２に記載の化合物 。 ４８． R3が、いずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基 がアシル化されていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド 化されていてもよい天然のαアミノ酸の特徴的な基である請求項４１又は請求項 ４２に記 載の化合物。 ４９． R3が、ハロ、ニトロ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシ、シアノ、(C1-C6 )アルカノイル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル 、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1 -C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル 又は(C1-C6)アルキルフェニルメチルで複素環式環にモノ又はジ置換されるか又 は置換されないヘテロサイクリック(C1-C6)アルキル基である請求項４１又は請 求項４２に記載の化合物。 ５０． R3が、フェニル、ベンジル、tert-ブトキシメチル又はイソ-ブチルであ る請求項４１又は請求項４２に記載の化合物。 ５１． R4が、そのいずれかが、存在する場合に環又は環ではない炭素原子又は 環のヘテロ原子で置換されていてもよい、式-(C=O)OR9、-(C=O)SR9、-(C=S)SR9 及び-(C=S)OR9｛R9は、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、シクロアルキル 、シクロアルキル(C1-C6)アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、フェニル(C1-C6 )アルキル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アル キル又は(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル｝の基である請 求項４１又は請求項４２に記載の化合物。 ５２． R4が、式-(C=O)OR9の基｛R9は、メチル、エチル、n-又はイソ-プロピル 、n-、sec-又はtert-ブチル、1-エチル- プロプ-1-イル、1-メチル-プロプ-1-イル、1-メチル-but-1-イル、シクロペンチ ル、シクロヘキシル、アリル、フェニル、ベンジル、2-、3-及び4-ピリジルメチ ル、N-メチルピペリジン-4-イル、1-メチルシクロペント-1-イル、アダマンチル 、テトラヒドロフラン-3-イル又はメトキシエチルである｝である請求項４１又 は請求項４２に記載の化合物。 ５３． R4が、式-(C=O)OR9の基｛R9は、ベンジル、シクロペンチル、イソプロ ピル又はtert-ブチルである｝である請求項４１又は請求項４２に記載の化合物 。 ５４． Rが水素又はメチルである請求項４１又は請求項４２に記載の化合物。 ５５． R1がn-プロピル、アリル、メトキシ又はチエニルスルファニルメチルで あり、R2がイソブチル、n-ヘキシル又は3-（2-クロロフェニル）プロプ-2-イン- 1-イルであり、R3がフェニル、ベンジル、tert-ブトキシメチル又はイソ-ブチル であり、R4は式-(C=O)OR9の基｛R9はベンジル、シクロペンチル、イソプロピル 又はtert-ブチルである｝であり、Rは水素又はメチルである請求項４１又は請求 項４２に記載の化合物。 ５６． 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ )-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フ ェニルプロピオン酸ベンジルエステル、 2S-｛2R-[1S-ヒドロキシカルバモイル-2-(チオフェン-2- イルスルファニル)-エチル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-3-フェニル-プロ ピオン酸イソプロピルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-4-メ チル-ペンタン酸シクロペンチルエステル、及び それらの医薬的に受容な塩、水和物、及びエステルからなる群から選択される請 求項２２又は請求項４２に記載の化合物。 ５７． 治療に用いられる化合物が、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フ ェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フ ェニルプロピオン酸ペンジルエステル、 2S-｛2R-[1S-ヒドロキシカルバモイル-2-(チオフェン-2-イルスルファニル)- エチル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピ ルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-4-メ チル-ペンタン酸シクロペンチルエステル、及び それらの医薬的に受容な塩、水和物、及びエステルからなる群から選択される請 求項２又は請求項２０に記載の方法。 ５８． 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ )-3-フェニルプロピオン酸メチルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エ ノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸エチルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フ ェニルプロピオン酸イソプロピルエステル、 3R-(2-フェニル-1S-メチルカルボキシ-エチルカルバモイル)-2S,5-ジメチルヘ キサノヒドロキサム酸、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フ ェニルプロピオン酸tert-ブチルエステル、 2S-(2R-ヒドロキシカルバモイルメチル-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-フ ェニル-プロピオン酸イソプロピルエステル、 2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノ イルアミン]-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピルエステル、 2S-[2R-(1S-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ] -3-フェニル-プロピオン酸イソプロピルエステル、 2S-(2R−ヒドロキシカルバモイルメチル-オクタノイルアミノ)-3-フェニル-プ ロピオン酸イソプロピルエステル、 2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノ イルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸シクロペンチルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3S- メチル-ペンタン酸シクロペンチルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フ ェニルプロピオン酸2-メトキシ-エチルエステル、 2S-[2R-(1S-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ] -3-フェニル-プロピオン酸2-メトキシ-エチルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキサノイルアミノ)-3,3-ジ メチル-ブチル酸2-メトキシ-エチルエステル、 2S-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイ ルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピルエステル、 2S-[2-R-(1S-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ ]-3,3-ジメチル-ブチル酸2-メトキシ-エチルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3,3- ジメチル-ブチル酸2-メトキシ-エチルエステル、 2S-(3S-ビドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキサノイルアミノ)-3-フェ ニルプロピオン酸イソプロピルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3,3- ジメチル-ブチル酸イソプロピルエステル、 2R-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フ ェニルプロピオン酸イソプロピルエステル、 2S-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイ ルアミノ]-3,3-ジメチル-ブチル酸イソプロピルエステル、 2S-｛(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイル)-メチル- アミノ)-3-フェニルブロピオン酸イソプロピルエステル、 3-シクロヘキシル-2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エ ノイルアミノ)-プロピオン酸シクロペンチルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フ ェニルプロピオン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フ ェニルプロピオン酸1-エチル-プロピルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フェ ニルプロピオン酸1S-メチル-ブチルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フ エニルプロピオン酸シクロヘキシルエステル、 2S-｛2R-[1S-ヒドロキシカルバモイル-2-(チオフェン-2-イルスルファニル)- エチル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-3,3-ジメチル-ブチル酸イソプロピル エステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フ ェニルプロビオン酸1R-メチル-ブチルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-フ ェニルプロピオン酸テトラヒドロ-フラン-3(R,S)-イルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3,3- ジメチル-ブチル酸シクロペンチルエステル、 2S-[2R-(1S-シクロペンチル-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペン タノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸シクロペンチルエステル、 2S-[2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ペント-4-イノイル アミノ]-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-3-ピ リジン-3-イル-プロピオン酸シクロペンチルエステル、 3-tert-ブトキシ-2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノ イルアミノ)-プロピオン酸シクロペンチルエステル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-hex-5-エノイルアミノ)-2-フ ェニルエタノール酸シクロペンチルエステル、 2S-[5-(2-クロロフェニル)-2R-(1S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチ ル)-ペント-4-イノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸シクロペンチルエステ ル、 2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-6-フェニル-hex-5-エノイル アミノ)-3-フェニル-プロピオン酸シクロペンチルエステル、 及びそれらの医薬的に受容な塩、水和物、及びエステルからなる群から選択され る請求項２２又は請求項４２に記載の化合物。 ５９． 請求項４１、５６又は５８に記載の化合物と医薬的に受容な担体とから なる医薬組成物。
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