CN1750825A - 黄酮乙酸类似物以及其使用方法 - Google Patents

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CN1750825A CNA2004800043938A CN200480004393A CN1750825A CN 1750825 A CN1750825 A CN 1750825A CN A2004800043938 A CNA2004800043938 A CN A2004800043938A CN 200480004393 A CN200480004393 A CN 200480004393A CN 1750825 A CN1750825 A CN 1750825A
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Abstract

描述了具有式(I)或式(II)的结构的化合物或其可药用的盐，其中：X选自O、NH、和S；Y选自O和S；m是1至3；n是1至5；R1和R3各自独立地选自H、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氨基烷基、硝基、杂芳基、－OC(＝O)R6、－O(C＝O)OR6；和－O(C＝O)N(R6) 2；和R2是侧链如乙酸侧链，其中p是0至4，R5是羟基、烷氧基或氨基，和R6是H或低级烷基。该化合物可用于治疗癌症。

Description

黄酮乙酸类似物以及其使用方法
                      联邦支持状态
本发明是在得自National Institutes of Health的授权号CA-17625下由政府支持进行的。美国政府对本发明享有一定的权力。
                        技术领域
本发明涉及一些化合物、药物制剂以及其用于医学目的如癌症的治疗的使用方法。
                        背景技术
黄酮乙酸(FAA，方案1)是具有独特的抗肿瘤活性模式的合成黄酮。
Figure A20048000439300061
                  方案1
与常规抗肿瘤剂不同，其在对正常组织几乎不产生毒性的情况下迅速造成肿瘤坏死。已经证明FAA对鼠科动物(marine)结肠腺癌38和许多通常对大多数细胞毒性药物反应迟钝的生长缓慢的实体瘤具有极佳的活性(J.Plowman等人，癌症治疗报告(Cancer TreatmentReports)1986，70，631；G.Atassi等人，Eur.J Med Chem.Chim.Ther.1995，20，393)。与其实体瘤活性相反，FAA对鼠科动物白血病细胞系(P388和L1210)的活性差。因为其独特的临床前实体瘤活性，所以已经在临床试验中对FAA进行了评估(M.Bibby和J.Double，J.A.Anti-Cancer Drugs 1993，4，3)。对FAA在实验动物中抗癌作用精确机理的理解还很不充分(S.Harris等人，Biochem.& Biophy.Res.Commun..1997，235，509；J.Murray等人，Eur.J.Cancer.1991，27，765)，但是其无疑是新的。一直在对FAA进行修饰(P.Valenti等人，抗癌药物设计(Anti-Cancer DrugDesign.)，1996，11，243).
在以前的研究中，合成了许多被取代的2-苯基-4-喹诺酮类物质并对其抗有丝分裂和抗肿瘤活性进行了评估。这一系列物质中的大多数化合物在NCI’s人肿瘤细胞系(HTCL)试验中表现出有希望的体外活性，其具有位于低微摩尔至毫微摩尔浓度范围的GI50值。一般而言，发现在细胞毒性和对微管蛋白聚合作用的抑制之间有良好的相关性(S.Kuo等人，J.Med.Chem.1993，36，1146；L.Li等人，J.Med.Chem.1994，37，3400；L.Li等人，J Med Chem.1994，37，1126；Y.Xia等人，J.Med.Chem.1998，41，1155)。已经在其中选择了十三种化合物来进行体内异种移植物试验，并且迄今为止，化合物1(NSC 656158，方案1)具有体内活性。在异种移植物卵巢OVCAR-3模型中，进行了处理的小鼠的寿命表现出130％的增加。
                      本发明的概述
本发明第一方面是具有式I或式II的结构的化合物或其可药用盐，
其中：
X选自O、NH、和S；
Y选自O和S；
m是1至3；
n是1至5；
R1和R3各自独立地选自H、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氨基烷基、硝基、杂芳基、-OC(＝O)R6、-O(C＝O)OR6；和-O(C＝O)N(R6)2；
R2选自：
Figure A20048000439300081
其中p是0至4，R5是羟基、烷氧基或氨基，和R6是H或低级烷基。
本发明另一方面是一种在可药用的载体如水性载体中包含上述化合物的药物制剂。
本发明另一方面还是一种治疗癌症的方法，其包括给需要其的个体使用治疗有效量的上述化合物或其可药用的盐。可以用该类方法进行治疗的适宜癌症非限制性地包括皮肤癌、肺癌、卡波济氏肉瘤、睾丸癌、淋巴瘤，白血病，食管癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫内膜癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、肝癌和前列腺癌。
本发明另一方面还是上述活性化合物用于制备治疗癌症的药物的应用。
                     本发明的详细描述
现在将参考所附图形在下文对本发明进行更充分的说明，其进一步说明了这里所述的本发明。但是，本发明可以以不同的形式被具体实施并且不能认为本发明将仅限于这里所述的实施方案。提供这些实施方案只是为了这种公开将是彻底和完全的，并且将充分对本领域技术人员传达本发明的范围。
在这里本发明的说明书中所说的术语仅仅是为了对特定的实施方案进行描述，而并不是要用其对本发明进行限制。除非在上下文中清楚的指明，否则正如本发明的说明书和所附的权利要求书中所用的那样，单数形式(“a”、“an”和“the”)也包括复数形式。
除非特别说明，否则这里所用的所有技术和科学术语都具有其所属技术领域普通技术人员通常所理解的含义。在这里所提及的所有公开物、专利申请、专利和其它参考资料都被全部引入作为参考。
这里所用的术语“烷基”或“低级烷基”指的是C1至C4“C6或C8烷基，其可以是直链或支链的并且可以是饱和或不饱和的。
同样，这里所用的“链烯基”或“低级链烯基”指的是C1至C4链烯基，这里所用的烷氧基或低级烷氧基指的是C1至C4烷氧基。
这里所用的“烷氧基”指的是直链或支链、饱和或不饱和的包含C1至C4或C1至C8烷基的氧代-烃链，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、和叔-丁氧基。
这里所用的术语“芳基”指的是C3至C10环芳族基团如苯基、萘基等等，并且包括被取代的芳基如甲苯基。
这里所用的“卤素”指的是任何卤素基团如氯、氟、溴、或碘。
这里所用的术语“羟基烷基”指的是C1至C4直链或支链的羟基-取代的烷基，即-CH2OH、-(CH2)2OH等等。
这里所用的术语“氨基烷基”指的是C1至C4直链或支链的氨基-取代的烷基，其中术语“氨基”指的是基团NR′R″，其中R′和R″独立地选自H或上面所定义的低级烷基，即-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2等等。
术语“亚烷基二氧基”指的是通式-ORNO-、-ORNORN-、或-RNORNORN-的基团，其中各RN独立地是烷基。
这里所用的术语“杂芳基”指的是包括1、2、3或4个杂原子如氮、氧或硫的5-或6-员芳族环，和与芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环稠合的该类环(例如，从而提供一种C1-C13杂芳基)。实例非限制性地包括吡啶基、吡唑基、噻吩基、色烯基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基和四氢喹啉基、苯并噻唑基、吲哚基等等。该杂芳基可以是未被取代的或者可以被任选地包括1至4个取代基如独立选择的得自这些除这里涉及R1基团时所定义的“杂芳基”外的基团的取代基所取代。
这里所用的“治疗”(“Treat”或“treating”)指的是可以为受疾病折磨的患者提供益处的任何类型的治疗，包括改善患者情况(例如，一种或多种症状的改善)、延迟疾病进程、阻止或延迟疾病发作等等。
这里所用的“可药用的”指的是适于给药于患者获得这里所述的治疗，并且同时就疾病的严重程度和治疗的必要性而言没有不适当的有害副作用的化合物或组分。
这里所用的“抑制”指的是一种部分或完全消除的潜在作用。
本发明主要与人类个体的治疗有关，但是其也可以用于兽医目的用于其它动物个体(即哺乳动物、鸟类)的治疗。优选哺乳动物(非限制性地包括狗、猫、兔、马等等)，特别优选人。
A.活性化合物
如上所示，本发明提供了具有式I或式II结构的化合物(在这里有时被称为“活性化合物”)或其可药用盐，
Figure A20048000439300111
其中：
X选自O、NH、和S；
Y选自O和S；
m是1至3；
n是1至5；
R1和R3各自独立地选自H、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氨基烷基、硝基、杂芳基、-OC(＝O)R6、-O(C＝O)OR6；和-O(C＝O)N(R6)2；
R2选自：
Figure A20048000439300112
Figure A20048000439300121
其中p是0至4，R5是羟基、烷氧基或氨基，和R6是H或低级烷基。
在式I化合物的一些优选实施方案中，R2结合在8位上。
在上述化合物的一些优选实施方案中，X是O。在上述化合物的其它优选实施方案中，X是NH。在上述化合物的另一些其它优选实施方案中，X是S。
在上述化合物的一些优选实施方案中，Y是O。在上述化合物的其它优选实施方案中，Y是S。
在上述化合物的一些优选实施方案中，R1是H或烷基。在上述化合物的一些优选实施方案中，R2和/或R3是H或烷基。
在上述化合物的优选实施方案中，R2选自：
Figure A20048000439300122
本发明的活性化合物可以用这里所述的方法或其对本领域技术人员而言显而易见的变型来进行制备。用于制备这里所述活性化合物的新型中间体也是本发明的一方面，用于制备该类中间体和活性化合物的新方法也是本发明的一方面。
B.制剂和可药用的盐
这里所用的术语“活性物质”包括所说化合物可药用的盐。可药用的盐是保留了所需母体化合物的生物学活性并且不会产生不希望的毒理学作用的盐。该类盐的实例有(a)与无机酸形成的酸加成盐，所说的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等等；和与有机酸形成的酸加成盐，所说的有机酸如例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、枸橼酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等等；和(b)与元素的阴离子如氯、溴、和碘形成的盐。
用于制备本发明组合物的活性物质或者可以为活性物质可药用的游离碱形式。因为该化合物游离碱的水溶性低于其盐，所以使用游离碱组分提供了活性物质向靶向区域更持久的释放。存在于靶向区域的还没有溶解的活性物质不能用来诱导生理学响应，但是其可作为一种逐渐溶解进入溶液的可生物利用的药物的储库。
本发明的化合物是有用的药学活性物质并且可以以散装形式被应用。但是，更优选地将这些化合物制备成用于给药的药物制剂。可以用许多适宜药物制剂中的任何一种来作为将本发明化合物给药的载体。
本发明的化合物可以被制备成用于各种情况的治疗的给药形式。在本发明药物制剂的制造中，通常将本发明的化合物以及其生理学上可接受的盐、或者本发明化合物或其生理学上可接受的盐的酸性衍生物(在下文被称为“活性化合物”)与可药用的载体进行混合。当然，该载体在与该制剂中的任何其它成分可相容的意义上必需是可接受的并且必需对患者无害。该载体可以是固体或液体或者固体和液体，并且优选地与该化合物一起被制备成单位剂量制剂，例如片剂，其可包含0.5％至95％重量的活性化合物。本发明的制剂中可以混有一种或多种各活性成分，该制剂可以用任何基本由将这些组分混合所组成的众所周知的药学技术来进行制备，并且可任选地包含一种或多种附加成分。
本发明的制剂包括这些适于口服、直肠、局部、颊(例如舌下)、胃肠外(例如皮下、肌内、真皮内、或静脉内)和经皮给药的制剂，但是在任何给定情况中最适宜的途径将取决于被治疗情况的性质和严重程度以及所用特定活性化合物的性质。
适于口服给药的制剂可以以离散单位如各自包含预定数量活性成分的胶囊、扁囊剂、锭剂、或片剂的形式存在；可以为粉末或颗粒形式；可以为位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液形式；或者可以为水包油或油包水乳剂的形式。该类制剂可以用任何包括将活性化合物与适宜载体(如上所述那样，其可包含一种或多种附加成分)联系到一起的步骤的适宜药学方法来进行制备。
一般而言，本发明的制剂是通过将活性化合物与液体或分割得很细的固体载体、或者液体和分割得很细的固体载体仔细均匀混合，然后，如果需要的话，将所得的混合物成型来进行制备的。例如，片剂可以通过将包含活性化合物的任选地具有一种或多种附加成分的粉末或颗粒压缩或模塑来进行制备。压缩片可以通过在适宜的机器中对自由流动形式如任选地混有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、和/或表面活性剂/分散剂(及其混合物)的粉末或颗粒形式的化合物进行压缩来进行制备。模塑片可以通过在适宜的机器中将用惰性液体粘合剂润湿的粉末化合物模塑来进行制备。
适于颊(舌下)给药的制剂包括在矫味基质中包含活性化合物的锭剂，所说的基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；和在惰性制剂如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含所说化合物的软锭剂。
适于胃肠外给药的本发明的制剂方便地包括活性化合物的无菌水性制剂，该制剂优选地与其将施用的领受者的血液等渗。这些制剂可以通过皮下、静脉内、肌内、或真皮内注射来进行给药。该类制剂可以方便地通过将该化合物与水或甘氨酸缓冲剂进行混合并使所得的溶液无菌和与血液等渗来进行制备。
适于直肠给药的制剂优选地是以单位剂量栓剂的形式存在的。这些制剂可以通过将活性化合物与一种或多种常规固体载体，例如可可豆脂进行混合，然后将所得的混合物成型来进行制备。
适于局部给药于皮肤的制剂优选地采取软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾、气雾剂、或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、经皮增强剂、以及其两种或多种的组合。
适于经皮给药的制剂可以以适于与领受者的表皮长期密切接触的离散贴剂的形式存在。适于经皮给药的制剂还可以通过离子电渗疗法来进行传递(见，例如，Pharmaceutical Research 3：318(1986))并且一般采取任选地被缓冲的活性化合物水溶液形式。适宜的制剂包含枸橼酸盐或bis\tris缓冲剂(pH 6)或乙醇/水并且包含0.01至0.2M活性成分。
C.使用方法
除这里所述结构式的化合物外，本发明还提供了有用的治疗方法。例如，本发明提供了诱导对肿瘤细胞的细胞毒性的方法、或治疗需要其的个体的癌症或肿瘤的方法。
可以被抑制的癌症细胞包括得自皮肤癌、小细胞肺癌、非-小细胞肺癌、睾丸癌、淋巴瘤、白血病、卡波济氏肉瘤、食管癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫内膜癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、肝癌和前列腺癌的细胞。
可以用本发明方法治疗的个体一般是人类个体，但是本发明的方法也可用于兽医目用于其它个体，优选哺乳动物个体，非限制性地包括马、牛、狗、兔、飞禽、绵羊等等。如上所示，本发明提供了在可药用的载体中包含这里所述结构式的化合物或其可药用盐的用于任何适宜给药途径的药物制剂，所说的适宜给药途径非限制性地包括口服、直肠、局部、颊、胃肠外、肌内、真皮内、静脉内、和经皮给药。
任何特定化合物的治疗有效剂量将随着化合物与化合物、患者与患者的不同而有一定的差异，并且将取决于该患者的情况和传递途径。作为一般性建议，约0.1至约50mg/kg的剂量将具有治疗功效，同时对于口服和/或气雾剂给药而言可能将使用更高的剂量。与更高水平有关的毒性可能将静脉内剂量限制到更低的水平如高至约10mg/kg，所有的重量都是以活性碱的重量为基础进行计算的，包括在使用盐的情况中也是如此。对于静脉内或肌内给药而言，一般将使用约0.5mg/kg至约5mg/kg的剂量。对于口服给药而言，可使用约10mg/kg至约50mg/kg的剂量。
用下面的非限制性实例对本发明进行更详细的解释。
                          实施例1
FAA与众不同的性质以及其不清楚的作用方式使得人们对其结构类似物的研究兴趣越来越大。因此，我们设计、合成了一系列在A环的不同部位具有乙酸侧链的2-苯基-4-喹诺酮乙酸类物质并对其进行了评估。这些化合物将2-苯基-4-喹诺酮骨架与FAA的乙酸侧链结合到了一起。2-苯基-4-喹诺酮-8-乙酸也是FAA的生物电子等排体；NH代替了该吡喃酮环中的O。
Figure A20048000439300171
                       方案2
方案2表明了2-苯基-4-喹诺酮5-、6-、和7-乙酸的制备。当在多磷酸(PPA)中加热(90-100℃)2.5小时，该6-乙酸(3)可有效地通过可通过商业途径获得的4-氨基苯基乙酸和2′-氟苯甲酰基乙酸乙酯的缩合来进行制备。通过3-氨基苯基乙酸和2-氟苯甲酰基乙酸乙酯在PPA中的缩合可以获得该5-乙酸(2)和7-乙酸(4)；用柱色谱对这两种异构体进行分离。
Figure A20048000439300172
                       方案3
如方案3所示，未被取代的和2-(2′-氟苯基)-4-喹诺酮-8-乙酸(11，12)是由关键的中间体2-氨基苯基乙酸甲酯(6)和苯甲酰基乙酸乙酯(7)以及2-氟苯甲酰基乙酸甲酯(8)制得的。化合物6是通过将可通过商业途径获得的(邻-硝基苯基)乙酸酯化，然后将硝基还原来进行合成的。但是，6易于通过中性和碱性催化的质子转移分子内环化成该2-羟吲哚(T.Fife和N.Duddy，I.Amer.Chem.Soc.1983，105，74)。因此，其是新制备的并且立即将其与苯甲酰基乙酸乙酯7和8缩合，从而得到酯9和10，然后将其用水性NaOH水解，从而得到相应的酸11和12。
合成2-苯基-4-喹诺酮乙酸类物质以及其酯的一般方法.将2-氨基苯基乙酸甲酯(6)(1.65g，10mmol)混悬于8g多磷酸(PPA)中。将该混合物在90-100℃下加温并向其中滴加1.92g(10mmol)苯甲酰基乙酸乙酯(7)。将所得的混合物再搅拌1小时。在冷却后，向其中加入水，然后向其中缓慢加入NaOH水溶液(10％)直至pH＝6并将该溶液用CHCl3萃取。将有机层用硫酸钠干燥并将其在真空下浓缩。用使用CHCl3/CH3OH(30∶1)作为洗脱剂的色谱进行处理，得到2.93g化合物9，收率为65.5％；mp76-78℃；1H NMR(CDCl3)δ3.77(s，3H，CH3)，3.95(s，2H，CH2)，6.65(s，1H，H-3)，7.28(m，2H，H-6，H-7)，7.56(m，3H，H-3′，H-4′，和H-5′)，7.82(m，2H，H-2′，H-6′)，8.34(d，1H，J＝8.0Hz，H-5)。
2-苯基-4-喹诺酮-8-乙酸(11).将乙酸2-苯基-4-喹诺酮-8-甲酯(9)(150mg，0.51mmol)混悬于包含NaOH(100mg)的50％EtOH水溶液(10mL)中。将该混合物在回流下加热2小时。在冷却后，将该溶液用水性HCl缓慢酸化。收集沉淀，用水对其进行洗涤，得到140mg 11，收率为98％；mp 238-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.17(s，2H，CH2)，7.40(s，1H，H-3)，7.56(m，2H，H-6，H-7)，7.61-8.01(m，5H，芳族)，8.14(d，1H，H-5)。
2-(2′-氟苯基)-4-喹诺酮-8-乙酸(12).是用与11的合成方法相同的合成方法，通过用包含NaOH的50％EtOH水溶液水解获得的，收率为78.9％；mp243-245℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.07(s，2H，CH2)，7.35(s，1H，H-3)，7.35-7.40(m，4H，H-6，H-7，H-3′和H-5′)，7.53-7.63(m，2H，H-4′，H-6′)，8.08(dd，1H，J＝3.7，9.0Hz，H-5)，12.0(br s，1H，NH)。
用微管蛋白聚合作用试验对化合物2-4和9-12进行评估并对其细胞毒性进行评估。微管蛋白聚合作用试验是如Y.Xia等人，R Med.Chem.1998，41，1155所述那样进行的。细胞毒性试验是如L.Rubinstein等人，J Natl.Cancer Inst.1990，82，1113-8所述那样进行的。
如表1所示，该5-(2)、7-(4)、和8-(11)乙酸化合物在这种微管蛋白聚合作用试验中完全没有活性，但是，该6-取代的化合物(3)表现出一种增加的活性。11的甲酯(9)和2′-氟类似物(12)也没有活性(IC50＞40μM)，而包含两种官能度的化合物10的活性高了大约4-倍。化合物2-4和9-10在体外对七种人肿瘤细胞系表现出中等的细胞毒性，所说的七种人肿瘤细胞系包括表皮样癌、骨癌、卵巢癌、成胶质细胞瘤癌、黑素瘤癌、肺癌和乳癌细胞系。在这五种化合物中，10(在该微管蛋白试验中最有效的化合物)比该5-、6-、或7-乙酸喹诺酮的活性更高。此外，10对卵巢癌表现出选择活性。有趣的是，在该微管蛋白试验中没有活性的2-苯基-4-喹诺酮-8-乙酸(11)和2-(2′-氟苯基)-4-喹诺酮-8-乙酸(12)在所说的细胞毒性试验中具有很强的活性。这两种化合物对大多数试验细胞系的ED50值小于0.1μg/mL。因此，其作用机理不是微管蛋白机理，而是可能涉及一种新机理或目标。
表1.2-苯基-4-喹诺酮乙酸类物质以及其酯的生物学活性
ED50(μg/mL)a   ITPcIC50(μM)
  KBb   HOSb   1A9b   U87-MGb   SKMEL-2b   A549b   MCF-7b
  2   NA   NA   NA   NA   ＞20(9)   ＞20(8)   ＞20(7)   ＞40
  3   ＞20(36)   ＞20(15)   ＞20(37)   ＞20(9)   ＞20(17)   ＞20(24)   ＞20(16)   10-20
  4   ＞20(8)   NA   ＞20(15)   NA   ＞20(14)   ＞20(21)   ＞20(13)   20-40
  9   ＞20(8)   ＞20(7)   ＞20(30)   NA   ＞20(12)   NA   ＞20(15)   ＞40
  10   ＞10(29)   ＞10(18)   7.50   NA   ＞10(11)   ＞10(22)   ＞10(14)   ～10
  11   0.04   0.07   0.04   0.12   0.06   0.11   0.44   ＞40
  12   0.03   0.04   0.02   0.07   0.05   0.06   0.12   ＞40
a细胞毒性——各细胞系的ED50是相对于未进行处理的细胞而言，用SRB试验(见例如Y.Xia等人，R Med.Chem 41，1155(1998)造成在562nm吸光度降低50％的化合物浓度。
b细胞系包括鼻咽(KB)的人表皮样癌、骨癌(HOS)、人卵巢癌(1A9)、成胶质细胞瘤癌(U-87-MG)、人黑素瘤癌(SKMEL-2)、人肺癌(A549)、和人乳癌(MCF-7)。
c微管蛋白聚合作用是如上所述那样进行评估的。各化合物最少进行两次独立实验。IC50值被定义为在30℃下20分钟后将装配程度抑制50％的浓度。
总之，这些2-苯基-4-喹诺酮乙酸衍生物的结果表现出独特的令人感兴趣的结果。2-苯基-4-喹诺酮-8-乙酸和2-(2′-氟苯基)-4-喹诺酮-8-乙酸在结构上与FAA最相似并且也是该系列抗肿瘤化合物中活性最高的。与大多数2-苯基-4-喹诺酮类物质不同，其不是微管蛋白聚合抑制剂。2-苯基-4-喹诺酮-6-乙酸(3)表现出轻微抑制微管蛋白聚合的作用。
上面是对本发明进行的说明，不能将其看成是对本发明进行的限制。本发明是由下面的权利要求以及包含该权利要求的等同物来确定的。

Claims (20)

1.一种具有式I或式II的结构的化合物或其可药用的盐：
Figure A2004800043930002C1
其中：
X选自O、NH、和S；
Y选自O和S；
m是1至3；
n是1至5；
R1和R3各自独立地选自H、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、氨基烷基、硝基、杂芳基、OC(＝O)R6、-O(C＝O)OR6；和-O(C＝O)N(R6)2；
R2选自：
其中p是0至4，R5是羟基、烷氧基或氨基，和R6是H或低级烷基。
2.如权利要求1所述的具有式I的结构的化合物。
3.如权利要求1所述的具有式I的结构并且其中R2结合在8位上的化合物。
4.如权利要求1所述的具有式II的结构的化合物。
5.如权利要求1所述的化合物，其中X是O。
6.如权利要求1所述的化合物，其中X是NH。
7.如权利要求1所述的化合物，其中X是S。
8.如权利要求1所述的化合物，其中Y是O。
9.如权利要求1所述的化合物，其中Y是S。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1是H或烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R3是H或烷基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R2选自：
Figure A2004800043930004C1
13.一种在可药用的载体中包含如权利要求1所述的化合物的药物制剂。
14.如权利要求13所述的药物制剂，其中所说的载体是水性载体。
15.一种治疗癌症的方法，其包括给需要其的个体使用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
16.如权利要求15所述的方法，其中所说的癌选自皮肤癌、肺癌、卡波济氏肉瘤、睾丸癌、淋巴瘤，白血病，食管癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫内膜癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、肝癌和前列腺癌。
17.如权利要求15所述的方法，其中所说的癌是前列腺癌。
18.如权利要求15所述的方法，其中所说的癌是结肠癌。
19.如权利要求15所述的方法，其中所说的癌是肺癌。
20.如权利要求15所述的方法，其中所说的癌是乳癌。
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