PT101061B - Composicoes farmaceuticas contendo anagolos da camptotecina e um composto de coordenacao de platina e seu uso na inibicao do crescimento de celulas tumorais - Google Patents

Composicoes farmaceuticas contendo anagolos da camptotecina e um composto de coordenacao de platina e seu uso na inibicao do crescimento de celulas tumorais Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
ANTECEDENTES DO INVENTO
Este invento refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto da classe dos análogos da camptotecina e um composto de coordenação de platina e um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Este invento também se refere a um processo para inibir o crescimento de células tumorais em seres humanos atingidos por elas, que compreende a administração, a esses seres humanos, de uma quantidade desta composição farmacêutica eficaz para inibir o crescimento de células tumorais. Este invento também se refere a um processo para inibir o crescimento de células tumorais em seres humanos atingidos por elas,que compreende a administração, a esses seres humanos, de uma quantidade da combinação de um composto da classe dos análogos da camptotecina e de um composto de coordenação de platina, eficaz para inibir o crescimento de células tumorais.
A cisplatina ou cis-diclorodiaminaplatina II tem sido utilizada com sucesso durante muitos anos como um agente quimioterapêutico no tratamento de diversos tumores malignos sólidos humanos. Mais recentemente outros complexos de diamino-platina também têm mostrado eficácia como agentes quimioterapêuticos no tratamento de vários tumores malignos sólidos humanos. Estes complexos de diamino-platina incluem mas não se limitam à spiroplatina e à carboplatina.
Embora a cisplatina e outros complexos de diamino-platina tenham sido largamente utilizados como agentes quimioterapêuticos em seres humanos, eles não são eficazes terapeuticamente em todos os doentes ou contra todos os tipos de tumores sólidos. Além disso, estes compostos têm de ser dados a níveis de dosagem elevados o que pode dar lugar a problemas de toxicidade como a lesão renal.
topotecano e todos os compostos da classe dos análogos da
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-2camptotecina são cada um inibidores específicos da ADN-topoisomerase I. As topoisomerases são enzimas que são capazes de alterar a topologia do ADN nas células eucarióticas. São críticas para importantes funções celulares e para a proliferação das células. Existem duas classes de topoisomerases nas células eucarióticas, o tipo I e o tipo II. A topoisomerase I é uma enzima monomérica com uma massa molecular de aproximadamente 100 000. A enzima liga-se ao ADN e introduz uma fractura transitória numa cadeia simples, desenrola a dupla hélice (ou permite que ela se desenrole) e subsequentemente torna a fechar a fractura antes de se dissociar da cadeia de ADN. 0 topotecano tem recentemente mostrado eficácia clínica como o único agente quimioterapêutico no tratamento de seres humanos que sofrem de cancro do ovário, cancro do esófago ou carcinoma das células não pequenas do pulmão.
Existe a necessidade de aumentar a eficácia da actividade inibidora do crescimento das células tumorais, da cisplatina e de outros complexos de diamino-platina e/ou proporcionar meios para a utilização de menores dosagens de cisplatina e de outros complexos de diamino-platina para reduzir o potencial de efeitos secundários tóxicos adversos para o doente.
A composição farmacêutica e os processos deste invento satisfazem esta necessidade. Verificou-se agora que um composto da classe dos análogos da camptotecina como o topotecano, demonstra sinergismo terapêutico quando administrado com um composto de coordenação de platina como a cisplatina, aumentando portanto potencialmente a actividade inibidora do crescimento de células tumorais desse composto de coordenação de platina. Também se verificou agora que tal sinergismo verosimilmente dá lugar à necessidade de menores doses desse composto de coordenação de platina quando administrado com um composto da classe dos análogos da camptotecina, quando comparadas com as doses necessárias quando esse composto de coordenação de platina é administrado sem um composto da classe dos análogos da camptotecina.
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-3SUMÁRIO DO INVENTO
Este invento refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto da classe dos análogos da camptotecina e um composto de coordenação de platina e um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável; a um processo para inibir o crescimento de células tumorais em seres humanos atingidos por elas, que compreende a administração, a esses seres humanos, de uma quantidade desta composição farmacêutica eficaz para inibir o crescimento de células tumorais; e a um processo para inibir o crescimento de células tumorais em seres humanos atingidos por elas que compreende a administração a esses seres humanos de uma quantidade da combinação de um composto da classe dos análogos da camptotecina e de um composto de coordenação de platina eficaz para inibir o crescimento de células tumorais.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
A camptotecina é um alcaloide citotóxico, insolúvel em água, produzido pelas árvores Camptotheca accuminata originárias da China e pelas árvores Nothapodytes foetida originárias da índia. A camptotecina mostra actividade inibidora do crescimento de células tumorais contra as células tumorais que a ela são sensíveis. A camptotecina tem a seguinte estrutura química:
Reconhece-se que devido ao átomo de carbono assimétrico no anel E da camptotecina, existem isómeros ópticos. 0 isómero S é o isómero preferido para a actividade inibidora do crescimento de células tumorais.
Pela expressão um composto da classe dos análogos da
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-4camptotecina entende-se qualquer composto inibidor do crescimento de células tumorais que esteja estruturalmente relacionado com a camptotecina. Compostos da classe dos análogos da camptotecina incluem mas não se limitam ao topotecano, irinotecano e 9-aminocamptotecina. Estes compostos incluem mas não se limitam a qualquer análogo da camptotecina inibidor do crescimento de células tumorais reivindicado ou descrito em: O Patente U.S. 5 004 758 emitida em 2 de Abril de 1991 e Pedido de Patente Europeia número 88311366.4, publicado em 21 de Junho de 1989 como número de publicação
EP 0 321 122;
O Patente U.S. 4 604 463 emitida em 5 de Agosto de 1986 e
Pedido de Patente Europeia publicado em 17 de Abril de 1985 como Publicação Número EP 0 137 145;
O Patente U.S. 4 473 692 emitida em 25 de Setembro de 1984 e Pedido de Patente Europeia publicado em 16 de Março de 1983 como Publicação Número EP 0 074 256;
O Patente U.S. 4 545 880 emitida em 8 de Outubro de 1985 e Pedido de Patente Europeia publicado em 16 de Março de 1983 como Publicação Número EP 0 074 256;
O Pedido de Patente Europeia publicado em 14 de Setembro de 1983 como Publicação Número EP 0 088 642;
O Wani e outros, J. Med. Chem., 29, 2358-2363 (1986);
O Nitta e outros, Proc. 14th International Congr. Chemotherapy, Kyoto, 1985, Tokyo Press, Anticancer Section 1, págs. 28-30, especialmente um composto chamado CPT-11. O CPT-11 é um análogo da camptotecina com uma cadeia lateral 4-(piperidino)-piperidina unida por uma ligação carbamato em C-10 de 10-hidroxi-7-etil camptotecina. 0 CPT-11 está a ser submetido correntemente a experiências clínicas com seres humanos e é também denominado irinotecano;
O Wani e outros, J. Med. Chem., 23, 554 (1980);
O Wani e outros, J. Med. Chem., 30, 1774 (1987);
O Patente U.S. 4 342 776 emitida em 3 de Agosto de 1982;
O Pedido de Patente U.S. número de série 581 916 apresentado em 13 de Setembro de 1990 e Pedido de Patente Europeia publicado em 20 de Março de 1991 como Publicação Número EP 418 099;
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-5O Patente U.S. 4 513 138 emitida em 23 de Abril de 1985 e Pedido de Patente Europeia publicado em 23 de Março de 1983 como Publicação Número EP 0 074 770;
O Patente U.S. 4 399 276 emitida em 16 de Agosto de 1983 e Pedido de Patente Europeia publicado em 28 de Julho de 1982 como Publicação Número 0 056 692;
cujas descrições completas de cada um são aqui incorporadas para referência. Todos os compostos acima referidos da classe dos análogos da camptotecina estão disponíveis no comércio e/ou podem ser preparados por técnicas convencionais que incluem as descritas nas supramencionadas referências.
Preferivelmente o composto da classe dos análogos da camptotecina é escolhido de entre o grupo constituído por topotecano, irinotecano e 9-aminocamptotecina. Preferivelmente, o composto da classe dos análogos da camptotecina é solúvel em água.
Também preferivelmente, o composto da classe dos análogos da camptotecina é escolhido de entre os análogos da camptotecina gue inibem o crescimento das células tumorais, reivindicados na patente U.S. 5 004 758 emitida em 2 de Abril de 1991 e no Pedido de Patente Europeia Número 88311366.4 publicado em 21 de Junho de 1989 como Publicação Número EP 0 321 122. A preparação de gualquer destes compostos da classe dos análogos da camptotecina (incluindo os seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis) bem como a preparação de composições farmacêuticas orais e parentéricas que compreendem um destes compostos da classe dos análogos da camptotecina e um portador ou diluente inerte farmaceuticamente aceitável estão extensivamente descritas na patente U.S. 5 004 758 emitida em 2 de Abril de 1991 e no Pedido de Patente Europeia Número 88311366.4, publicado em 21 de Junho de 1989 como Publicação Número EP 0 321 122.
topotecano é o composto mais preferido da classe dos análogos da camptotecina. Pelo termo topotecano”, tal como aqui usado, entende-se a (S)-9-dimetilaminometil-10-hidroxicamp-
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-6totecina e qualquer seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável. 0 nome químico do topotecano é (S)-10[(dimetilamino) -metil ] -4-etil-4,9-di-hidroxi-lH-pirano [3' ,4' :6,7] indolizino[1,2-b]quinolona-3,14(4H,12H)-diona.
topotecano é solúvel em água em virtude da presença da cadeia lateral básica na posição 9 que forma sais com ácidos. As formas preferidas de sais de topotecano incluem o sal hidrocloreto, o sal acetato e o sal do ácido metanossulfônico. Uma forma de sal de metal alcalino do carboxilato formado por hidrólise alcalina do anel E lactona do topotecano daria também um sal solúvel, tal como o sal de sódio.
A preparação do topotecano (incluindo os seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis) bem como a preparação de composições farmacêuticas orais e parentéricas que compreendem topotecano e um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável estão extensivamente descritas na patente U.S. 5 004 758 emitida em 2 de Abril de 1991 e no Pedido de Patente Europeia Número 88311366.4 publicado em 21 de Junho de 1989, como Publicação Número EP 0 321 122.
Pela expressão composto de coordenação de platina entende-se qualquer composto de coordenação de platina que inibe o crescimento de células tumorais e que proporciona a platina na forma de um ião. Os compostos de coordenação de platina preferidos incluem cisplatina; cis-diaminadiaquoplatina(II)-ião; cloreto de cloro (dietilenotriamina)-platina(II); dicloro(etilenodiamina )-platina(II); diamina(1,1-ciclobutanodicarboxilato)platina(II) (Carboplatina); Spiro-platina; Iproplatina; diamina(2-etilmalonato)-platina(II); etilenodiaminamalonatoplatina(II); aqua(1,2-diaminodiciclo-hexano)-sulfatoplatina(II); (l,2-diaminociclo-hexano)malonatoplatina(II); (4-carboxiftalato)(1,2-diaminociclo-hexano)platina(II); (1,2-diaminociclo-hexano)-(isocitrato)platina(II); (1,2-diaminociclo-hexano)cis-(piruvato)platina(II); e (1,2-diaminociclo-hexano)oxalatoplatina(II); Ormaplatina; e Tetraplatina.
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-ΊΑ cisplatina é o composto de coordenação de platina mais preferido. Pelo termo cisplatina entende-se a cis-diclorodiamina platina (II). A cisplatina está disponível no comércio. Por exemplo a cisplatina está disponível com a denominação Platinol® da Bristol Myers-Squibb Corporation como um pó para misturar com água, solução salina estéril ou outro veículo adequado. Outros compostos de coordenação de platina aqui citados são conhecidos e estão disponíveis no comércio e/ou podem ser preparados por técnicas convencionais.
Este invento refere-se a um processo para inibir o crescimento de células tumorais em seres humanos atingidos por elas, que compreende a administração a esses seres humanos, de uma quantidade de um composto da classe dos análogos da camptotecina e de um composto de coordenação de platina, eficaz para inibir o crescimento de células tumorais. Um aspecto preferido deste invento refere-se a um processo para inibir o crescimento de células tumorais em seres humanos atingidos por elas que compreende a administração a esses seres humanos de uma quantidade de topotecano e de cisplatina, eficaz para inibir o crescimento de células tumorais.
Pela expressão inibir o crescimento de células tumorais tal como aqui é usada entende-se a inibição do crescimento de células tumorais que são sensíveis ao processo do presente invento, isto é, à terapia que envolve a administração de uma quantidade eficaz, da combinação de um composto da classe da camptotecina, como o topotecano, e de um composto de coordenação de platina, como a cisplatina, a seres atingidos por elas. Preferivelmente este tratamento também dá lugar à regressão do crescimento do tumor, isto é, à diminuição mensurável do tamanho de um tumor. Mais preferivelmente, este tratamento dá lugar à completa regressão do tumor.
Pelos termos administrar ou administrado tal como aqui são usados entende-se a administração parentérica e/ou oral. Por parentérica entende-se administração intravenosa, subcutânea e intramuscular. No processo do presente invento, o composto da
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-8classe da camptotecina pode ser administrado simultaneamente com o composto de coordenação de platina ou os compostos podem ser administrados em sequência, por qualquer ordem. Deve ser apreciado que o processo real preferido e a ordem de administração variarão de acordo com, inter alia, a formulação particular de um composto da classe dos análogos da camptotecina (como o topotecano) que é utilizada, a formulação particular de um composto de coordenação de platina (como a cisplatina) que é utilizado, das células tumorais em particular a serem tratadas e do doente em particular a ser tratado. O processo óptimo e a ordem de administração do composto da classe dos análogos da camptotecina e do composto de coordenação de platina para um dado conjunto de condições podem ser determinados pelos peritos na arte utilizando técnicas convencionais e tendo em vista a informação aqui exposta.
Pela expressão quantidade de um composto da classe dos análogos da camptotecina e de um composto de coordenação de platina, eficaz para inibir o crescimento de células tumorais tal como aqui é usada entende-se um ciclo de terapia que dá lugar à inibição do crescimento de células tumorais sensíveis a essa terapia em seres humanos atingidos por elas. Preferivelmente, esse ciclo de terapia dará lugar à administração de uma dose de composto de coordenação de platina que é menor do que a necessária quando esse composto é administrado como o único agente quimioterapêutico e/ou dará lugar a uma melhoria da eficácia inibitória do crescimento de células tumorais, do composto da classe da camptotecina e/ou do composto de coordenação de platina em comparação com a verificada quando esse composto é administrado como o único agente quimioterapêutico. Deve ser compreendido que o ciclo real preferido de terapia variará de acordo com, inter alia, o modo de administração do composto da classe dos análogos da camptotecina, a formulação particular de um composto da classe dos análogos da camptotecina (como o topotecano) que é utilizado, a formulação particular de um composto de coordenação de platina (como a cisplatina) que é utilizado, o modo de administração do composto de coordenação de platina, as células
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-9tumorais em particular a serem tratadas e o doente em particular a ser tratado. 0 ciclo de terapia óptimo para um dado conjunto de condições pode ser determinado pelos peritos na arte utilizando ensaios convencionais de determinação do ciclo de terapia e tendo em vista a informação aqui exposta.
No processo do presente invento, o composto de coordenação de platina pode ser administrado da mesma maneira que na prática clínica anterior. Mais especificamente, a infusão intravenosa lenta é o processo de eleição para a cisplatina. Para promover a diurese quando se utiliza a cisplatina ou outros compostos de coordenação de platina potencialmente nefrotóxicos a incorporação de manitol numa solução de dextrose/solução salina é o portador preferido. 0 protocolo também pode incluir a pré-hidratação do doente por administração de uma solução de dextrose/solução salina antes da cisplatina. No processo do presente invento, o programa de dosagem do composto de coordenação de platina pode estar na base de cerca de 1 a cerca de 500 mg por metro quadrado (mg/m2) da área da superfície corporal por ciclo de tratamento. Para o processo do presente invento que utiliza a cisplatina e o topotecano, a dosagem preferida de cisplatina seria uma dose única de cerca de 30 a cerca de 100 mg/m2 de cisplatina no fim de um ciclo de tratamento com topotecano de um a cinco dias consecutivos. As infusões do composto de coordenação de platina podem ser dadas uma a duas vezes por semana e os tratamentos semanais podem ser repetidos várias vezes excepto quando a toxicidade renal, a neurotoxicidade e outros efeitos secundários constituam uma contra-indicação. Podem ser empregues outras práticas convencionais em conjunto com a administração da cisplatina ou de outros compostos da classe dos complexos de coordenação de platina.
No processo do presente invento, para a administração parentérica de um composto da classe dos análogos da camptotecina, o ciclo de terapia geralmente empregue vai de cerca de 0,1 a cerca de 300,0 mg/m2 de área da superfície corporal por dia, durante cerca de um a cerca de cinco dias
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Ρ50045 consecutivos. Mais preferivelmente, o ciclo de terapia empregue vai de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/m2 da área de superfície corporal por dia, durante cerca de cinco dias consecutivos. Ainda mais preferivelmente, o ciclo de terapia empregue para o topotecano vai de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 mg/m2 de área da superfície corporal por dia durante cerca de cinco dias consecutivos. Preferivelmente, o ciclo de terapia é repetido pelo menos uma vez com um intervalo de cerca de sete dias a cerca de vinte e oito dias (a partir da data de início da terapia) conforme o programa inicial de dosagem e a recuperação de tecidos normais do doente. Mais preferivelmente, o ciclo de terapia continua a ser repetido de harmonia com a resposta do tumor.
Preferivelmente, a administração parentérica de um composto da classe dos análogos da camptotecina será uma infusão intravenosa de duração curta (por exemplo, 30 minutos) ou prolongada (por exemplo, 24 horas). Mais preferivelmente, o composto da classe dos análogos da camptotecina será administrado por uma infusão intravenosa de 30 minutos.
Nesta altura, no processo do presente invento, julga-se que o ciclo mais preferido de terapia parentérica com topotecano a ser empregue num doente previamente não tratado ou ligeiramente pré-tratado é um ciclo inicial de terapia de 1,5 mg/m2 de área da superfície corporal por dia administrados por infusão intravenosa de duração curta durante cinco dias consecutivos. Quando o doente recuperou suficientemente dos efeitos relacionados com a droga deste ciclo inicial, um ciclo adicional de terapia de, pelo menos 1,5 mg/m2 de área de superfície corporal por dia, é administrado por infusão intravenosa de curta duração durante cinco dias consecutivos, a ser repetida conforme a resposta do tumor.
Nesta altura, no processo do presente invento, acredita-se que o ciclo mais preferido de terapia parentérica com topotecano a ser empregue num doente pesadamente pré-tratado é um ciclo inicial de terapia de 1,0 mg/m2 de área da superfície corporal
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-11por dia, administrado por infusão intravenosa de curta duração durante cinco dias consecutivos. Quando o doente recuperou suficientemente dos efeitos relacionados com a droga deste ciclo inicial, um ciclo de terapia adicional de pelo menos 1,0 mg/m2 de topotecano de área da superfície corporal por dia é administrado por infusão intravenosa de curta duração durante cinco dias consecutivos, sendo este ciclo de terapia repetido conforme a resposta do tumor.
No processo do presente invento, para a administração oral de um composto da classe dos análogos da camptotecina, o ciclo de terapia geralmente empregue vai de cerca de 1,0 a cerca de 500,0 mg/m2 de área da superfície corporal por dia, durante cerca de um a cinco dias consecutivos. Mais preferivelmente, o ciclo de terapia empregue para o topotecano vai de cerca de 1,5 a cerca de 5,0 mg/m2 de área da superfície corporal por dia durante cerca de cinco dias consecutivos. Preferivelmente, o ciclo de terapia é repetido pelo menos uma vez com um intervalo de cerca de sete dias a cerca de vinte e oito dias (a partir da data do início da terapia) conforme o programa inicial de dosagem e a recuperação de tecidos normais do doente. Mais preferivelmente, o ciclo de terapia continua a ser repetido conforme a resposta do tumor.
A composição farmacêutica deste invento contém um composto da classe dos análogos da camptotecina e um composto de coordenação de platina bem como um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os portadores e diluentes farmaceuticamente aceitáveis apropriados a ser utilizados na composição do invento são bem conhecidos dos peritos na arte de formular compostos em composições farmacêuticas. A composição farmacêutica do invento estará numa forma adequada para administração parentérica. Tal composição pode ser formulada para infusão ou injecção intravenosa de numerosas maneiras bem conhecidas dos peritos na arte, com portadores farmaceuticamente aceitáveis. Preferivelmente, tal composição farmacêutica está na forma de uma mistura criodessecada dos dois ingredientes activos numa forma de dosagem unitária, preparada por técnicas
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-12convencionais, que pode ser reconstituída com água ou outro líquido adequado para infusão, na altura da administração.
Será reconhecido por um perito na arte que o teor em ingredientes activos na composição farmacêutica deste invento pode variar muito largamente dependendo de numerosos factores tais como a dosagem desejada e o portador farmaceuticamente aceitável que é empregue. Para administração, na composição farmacêutica deste invento, o teor em composto da classe dos análogos da camptotecina será habitualmente de 10:1 a 1000:1 em peso, em relação ao teor em composto de coordenação de platina presente na composição. Preferivelmente, a composição farmacêutica do invento conterá de 5 mg a 500 mg de composto da classe dos complexos de coordenação de platina e de 100 mg a 10 000 mg do composto da classe dos análogos da camptotecina. O manitol e/ou o cloreto de sódio podem preferivelmente ser incluídos em quantidades convencionais para as preparações de cisplatina. 0 pH fisiológico dos injectáveis ou das combinações de droga para infusão será estabelecido por inclusão de agentes de tamponamento como é conhecido na arte da formulação farmacêutica.
Informação Farmacêutica Clínica topotecano está presentemente a ser submetido a investigação clínica de Fase I. A seguinte informação farmacêutica está a ser fornecida aos clínicos:
Como é fornecido - Em frasco contendo 5 mg (da base) com 100 mg de manitol. 0 pH é ajustado a 3,0 com HCl/NaOH. 0 pó liofilizado tem cor amarela clara. Os frascos intactos devem ser armazenados sob refrigeração (2-8 graus Centígrados).
Preparação da solução - Quando os 5 mg no frasco são reconstituídos com 2 ml de água estéril para injecção USP, cada ml conterá 2,5 mg de topotecano como a base e 50 mg de manitol USP. 0 topotecano não deve ser diluído ou misturado com soluções tamponadas por motivos de solubilidade e estabilidade.
d
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-13Estabilidade - A vigilância sobre a vida em prateleira dos frascos intactos está a decorrer. Por causa da forma de dosagem liofilizada de um só uso não conter conservantes anti-bacterianos, aconselha-se que a solução reconstituída seja deitada fora oito horas depois da entrada inicial no frasco. Ulteriores diluições da solução reconstituída para concentrações de 0,02 mg/ml e 0,1 mg/ml em Dextrose para Injecção a 5%, USP, (”D5W) ou Cloreto de Sódio para Injecção a 0,9%, USP, (NS) em sacos de plástico armazenados à temperatura ambiente deram os seguintes resultados de estabilidade:
Percentagem do Topotecano Inicial Remanescente na Solução
Concentração
Diluente Tempo(horas) 0,02 mq/ml 0,1 mcr/ml
D5W 0 100,00 100,00
6 99,29 99,68
24 102,30 98,16
48 101,98 97,91
NS 0 100,00 100,00
6 98,58 97,71
24 96,01 98,30
48 102,03 98,35
topotecano diluído em solução salina (10 Mg/ml ou 500 Mg/ml) ou dextrose (6,7 /xg/ml ou 330 /xg/ml) é estável num saco de suspensão durante 24 horas com recuperação de pelo menos 95%.
Dose de tratamento - A dose de tratamento é para ser diluída num volume final de 150 ml de Cloreto de Sódio para Injecção, USP (sem conservantes) e administrada durante um período de 30 minutos. A dose de tratamento deve ser mantida sob refrigeração e protegida da luz e deve ser usada dentro de 24 horas.
» 74 572
Ρ50045
-14Actividade inibidora do crescimento de células tumorais
A eficácia da combinação de topotecano e cisplatina foi avaliada em diversos modelos de tumores transplantáveis de ratinhos, largamente utilizados. Os resultados destes ensaios mostraram que a combinação do topotecano e da cisplatina apresentava sinergismo terapêutico (isto é, um efeito maior do que aquele que pode ser conseguido com qualquer das drogas usadas individualmente na sua dose máxima tolerada) nos seguintes modelos de tumores de ratinhos:
Ratinhos que tinham leucemia L1210 sistémica avançada implantada intravenosamente foram tratados com um bolus intraperitoneal (ip) da combinação no 32 dia após a implantação;
Ratinhos que tinham carcinoma pulmonar avançado de Lewis Lung implantado intravenosamente foram tratados com um bolus ip da combinação no 7a e no 14a dias após a implantação;
Ratinhos que tinham melanoma B16 avançado implantado subcutaneamente foram tratados com um bolus intravenoso (iv) da combinação nos 11a, 15a e 19a dias após a implantação.
Não foi observado sinergismo terapêutico quando ratinhos que tinham adenocarcinoma mamário 16/c estabelecido implantado subcutaneamente foram tratados com um bolus ip da combinação nos 89 e 15a após a implantação.
Lisboa,
H 1992
Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION = 0 AGENTE OFICIAL =
B&0 AHTÓfliO JOÃÔ BA CUA-A .-ZRREIRA Ag. O>. Pr. ind.
Rua cfes Flores, 74 - 4.9 1200 LIS B□A

Claims (8)

  1. REIVINDICÃCÕES
    1 - Composição farmacêutica parentérica caracterizada por compreender um composto da classe dos análogos da camptotecina e um composto de coordenação de platina e um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  2. 2 - Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o composto de coordenação de platina ser cisplatina; cis-diaminadiaquoplatina(II)-ião; cloreto de cloro (dietilenotriamina)-platina(II); dicloro(etilenodiamina)-platina ( II ) ; diamina(1,1-ciclobutanodicarboxilato)platina(II) (Carboplatina); Spiroplatina; Iproplatina; diamina(2-etilmalonato)-platina(II); etilenodiaminamalonatoplatina(II); aqua(l,2-diaminodiciclo-hexano)-sulfatoplatina(II); (1,2-diaminociclo-hexano)malonatoplatina(II); (4-carboxiftalato)(1,2-diaminociclo-hexano)platina(II); (1,2-diaminociclo-hexano)-(isocitrato)platina(II); (1,2-diaminociclo-hexano)cis-(piruvato)platina(II); e (l,2-diaminociclo-hexano)oxalatoplatina(II); Ormaplatina; ou Tetraplatina.
  3. 3 - Composição de acordo Com a reivindicação 2, caracterizada por o composto de coordenação de platina ser a cisplatina.
  4. 4 - Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o composto da classe dos análogos da camptotecina ser topotecano, irinotecano ou 9-aminocamptotecina.
  5. 5 - Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o composto da classe dos análogos da camptotecina ser o topotecano.
  6. 6 - Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por o composto de coordenação de platina ser a cisplatina.
    Composição de acordo com a reivindicação 1,
    Ί4> 572 “ Ρ50045
    -2caracterizada por conter de 5 a 500 mg de composto de coordenação de platina e de 100 mg a 10 000 mg do composto da classe dos análogos da camptotecina.
  7. 8 - Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por inibir o crescimento de células tumorais.
  8. 9 - Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por inibir o crescimento de células tumorais.
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