HU203745B - Process for producing new 1,2-dithiolo-3-thion-s-oxide derivatives and pharmaceutical compositions containing them and known derivatives - Google Patents

Description

A találmányunk tárgya eljárás új 5-fenü-l,2-ditiol-3tion-S-oxid-származékok és az e vegyületeket, valamint ismert származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható új 5fenil-l,-ditiol-3-tion-S-oxid-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal - különösen májvédő hatással - rendelkeznek és ember, valamint nagyobb emlősállatok májkárosodásának kezelésére alkalmazhatók.

Perez és tsai: Liebigs Ann. Chem. 1510-1512 (1981), Tamayski és tsai: Chem. Lett. 619-260 (1980) és Behringer és tsai: Phosphorous and Sulfur 12,115122 (1981) a tritionok oxidációs reakcióit vizsgálva leírták az 5-fenil-3H-l,2-ditiol-3-tion-S-oxidot E vegyület farmakológiai hatásáról azonban mindezideig említés sem történt.

Az Anetholtirthion [5-(4-metoxi-fenil)-3H-l,2-ditiol-3-tion] kereskedelmi forgalomban levő koleretikus (kereskedelmi név: Sulfarlem^R, Felvitin^R). Ismeretes, hogy ez a vegyület májvédő tulajdonságokat mutat.

Találmányunk célkitűzése májkárosodások megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények, valamint értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező új l,2-ditiol-3-tion-származékok előállítása.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű túlnyomórészt új l,2-ditiol-3-tion-S-oxid-származékok (mely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil-,

1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil- vagy nitrocsoport és

R² jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy

R¹ ésR² szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képeznek) értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen kedvező májvédő hatást fejtenekki.

A fenti vegyületek közül az R¹ és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület ismert, a többi (I) általános képletű vegyület új. Az ismert (I) képletű vegyület gyógyászati tulajdonságait azonban nem írták le.

Az (I) általános képletű vegyületek a májat különösen oxigén hepatotoxikus anyagokkal szemben védik meg, jól elviselhetők és toxicitásuk csekély.

Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságaik - különösen májvédő hatásuk - révén a gyógyászatban májkárosodások (pl. hepatotoxikus dózisban beadott gyógyszerek, kémiai mérgek vagy besugárzások) által előidézett májkárosodások kezelésére, illetve megelőzésére alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyületekben R¹ és R² helyén levő csoportokban szereplő alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek és előnyösen 1-4 szénatomot - különösen 1-2 szénatomot - tartalmazhatnak. Az R¹ vagy R² helyén levő alkoxicsoportok különösen előnyös képviselője a metoxicsoport. Az R¹ vagy R² helyén levő halogénatom fluor-, ldór- vagy brómatom - előnyösen klór- vagy fluoratom - lehet.

Az R¹ helyén levő alkücsoport előnyösen metücsoport lehet és előnyösen a 2- vagy 3-helyzetben kapcsolódhat. Az R¹ helyén levő halogénatom előnyösen 4helyzetű lehet. R² előnyösen hidrogénatomot képvisel.

Az (I) általános képletű új 5-fenü-l,2-ditiol-3-tionS-oxid-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal - különösen májvédő hatással - rendelkeznek, jól elviselhetők és toxicitásuk csekély.

Az (I) általános képletű új vegyületek és májat károsító befolyásoktól (pl. hepatotoxikus exogén anyagok beadásakor fellépő májkárosodásoktól) megvédik, illetve ezek hatását közömbösítik.

Ismeretes, hogy sokfajta kémiai anyag és gyógyszer megfelelően magas dózisban a májsejteket károsítja és hepatikus citolizist, valamint májnekrózist idéz elő. Citolitikus májkárosodások esetén a károsodott májsejtekből egyes transzaminzáok nagyobb mennyiségben felszabadulnak és a véráramba kerülnek. Májkárosodás esetén e transzaminázok várszintje emelkedik és üy módon e transzaminázok szérum-aktivitásának mérése útján a májkárosodás megállapítható és mértéke megbecsülhető.

Az Acetminophen [Paracetamol - 4-(N-acetü)amíno)-fenü] ismert károsító hatású anyag, amelyet fiziológiailag elviselhető dózisokban fájdalomcsillapítóként elterjdten alkalmaznak, magasabb dózisokban azonban erősen hepatotoxikus. Acetaminophen magas dózisokban rágcsálókon is az emberi má jnekrózishoz hasonló májkárosodásokat okoz. E hatás révén az Acetminophent a farmakológiában a teszt-vegyületek májvédő hatásainak meghatározásához hepatotoxikus tesztben standard kísérleti anyagként alkalmazzák.

Az (I) általános képletű vegyületek az alábbiakban ismertetésre kerülő standard farmakológiai állatkísérletek tanúsága szerint az Acetaminophen májkárosító hatásával szemben kifejezett védőhatást fejtenek ki.

Az Acetaminophen metabolizmusát és hepatotoxikus hatását az irodalomban részletesen ismertették. Ismeretes, hogy az Acetaminophen-metabolitok glutathionon való konjugációja az Acetaminophen méregtelenítésénél és kiürülésénél jelentős szerepet játszik és az Acetaminophen hepatotoxikus hatásai különösen erősen lépnek fel abban az esetben, ha pl. túladagolás következtében a sejtekben glutathion-hiány lép fel. Ismeretes továbbá, hogy a hepatotoxicitást részben egy matabolikusan képződő reakcióképes ágensnek a májszövet makromolekuláin való kovalens kötődése idézi elő és az Acetaminophen heptatotoxicitásában a sejtmembrán lipidjeinek peroxidációja és reakcióképes gyökök - többek között oxigéngyökök ezáltal bekövetkező túltermelése kulcsszerepet játszik. Az (I) általános képletű 5-fenil-l,2-ditiol-3-tionS-oxid-vegyületeknek az Acetaminophen által előidézett májkárosodásokat kivédő hatásatehát azt jelenti,

HU 203 745 Β hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek a lipid-peroxidációt gátolják, antioxidatív hatást fejtenek ld és gyökfogó hatást mutatnak.

A farmakológiai kísérletek leírásai

A)Túladagolt Acetaminophen által előidézett egér- 5 pusztulásra kifejtett védőhatás meghatározása egéren

A kísérlethez 20-30 nőstényegérből (testtömeg kb.

g) álló csoportokat alkalmazunk. Az állatok a kísérlet alatt egértápot és pH-3 értékű vizet korlátlanul 10 kapnak.

Az állatokat 1000 mg/kg Acetaminophen i.p. beadásával (0,5 ml vizes gumiarábikum-oldatban szuszpendálva) megmérgezzük.

Az állatoknak a mérgezés előtt egy órával nyelő- 15 A-táblc szonda segítségével orálisan 50 mg/kg teszt-vegyületet adunk be. Az ugyanennyi állatból álló kontrollcsoport egy órával a mérgezés előtt hatóanyagot nem tartalmazó szuszpendálószert kap.

Minden csoportban meghatározzuk a 6 nap alatt elpusztult állatok számát. A teszt-vegyület által kifejtett védőhatást Idszámtjuk (- a teszt-csoportban, illetve kontrollcsoportban elpusztult állatok számának kü- « lönbségét elosztjuk a csoportban levő állatok számával).

Az A-táblázatban a fenti teszt során kapott eredményeket foglaljuk össze. Az © általános képletű teszt-vegyületeket az előállítási példa, számával azonosítjuk.

Példa sorszáma	Acetaminophen által előidézett egérptuztulásra kifejtett védőhatás
Elpusztult állatok száma/állatok öKZszftma, az egyes csoportokban	Elpusztult állatok «-a	«étért hatja
11.	1/20	5	94,6
12.	4/20	20	78.4
4.	1/20	5	94,6
14.	2/20	10	89,2
6.	3/30	10	89,2
7.	6/30	20	78,4
8.	14/30	47,6	49,6
9.	3/30	10	89,2
1.	3/30	10	89,2
5.	9/30	30	67,6
Kontrollállatcsoportok 648/700	92,6

B)Acetaminophen által előidézett, a szérum transzamináz-szintjének növekedéséhez vezető májkárosodásra kifejtett védőhatás meghatározása, egéren.

Akísérlethezkb. 25 g test tömegű nőstény egereket alkalmazunk. Az állatok egértápot és pH-3 értékű vi- 40 zet korlátlanul kapnak.

Az állatokat 450 mg/kg Acetaminophen i.p. beadagolásával megmérgezzük (0,5 ml vizes gumiarábikumoldatban szuszpendilva).

Az állatoknak a teszt-vegyületet a mérgezés előtt 46 egy órával nyelőszonda segítségével orálisan 75 mg/kg dózisban beadjuk. A kontrollcsoport állatai egy órával a mérgezés előtt hatóanyagot nem tartalmazó szuszpendálószert kapnak.

Az állatokat az Acetaminophen beadása után 18 50 órával leöljük és a nyaki ütőér átvágásával kivéreztetjük.

2-2 állattól vett vérmintát reagens-üvegbe töltünk,

2-3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, egy órán át 4 *C-on dekantál juk, majd 10 percen át 2500 x 55 gmellett centrifugáljuk.

Afelülústó szérumot műanyag reagens csövecskékbe visszük át és a transzaminázSGOT (-szérum glutamát-oxálacetát transzamináz) és SGPT ö- szérum glutamát piruvát transzamináz) aktivitást önmaguk- 60 bán ismert standard módszerekkel, a „Deutschen Gesellschaft fűr Klinische Chemie” által ajánlott optimalizált standardizációs körülmények között meghatározzuk [ZJdin.Chem. u. kiin. Biochem. 8 (1970), 658-660. és Ibid 10,281-283. (1972)]. Az aktivitásokat 334 nm hullámhossz mellett automatizált spektrofotométer (Spectrophotometer Nr. 61, gyártó cég: Fa. Eppendorff) alkalmazásával (& a GOT és GPT meghatározására szolgáló reagens-csomag (GOT és GPT automata csomagolás, opt. Diagnostica Nr. 258,822 és 258 784; gyártó cég: Boehringer-Mannheim GmbH) felhasználásával határozzuk meg.

A kapott eredményeket a B-táblázatban foglaljuk össze.

A táblázatban a transzamináz-aktivitásokat NE(l)perc mértékegységben adjuk meg (NE - nemzetközi egység). A nem-előkezelt kontrollcsoportokban és az előkezelt tesztállatcsoportokban az egyedi eredményekből képzett átlagértékeket (- m) és a standard eltéréseket (- sem) adjuk meg, minden csoportban. Ezenkívül a védőhatást az elért védelem százalékában kiszámítjuk és megadjuk (- a kontrollcsoport és előkezelt tesztállatcsoport szérumaktivitás átlagértékeinek különbségét elosztjuk a kontrollállatcsoport átlagértékével).

HU 203745 Β

B-táblázat

Példa	Acetaminophen által előidézett	Acetaminophen által előidézett	Acetaminophen által
sor-	transzamináz-aktivitás a nem-eló-	transzamináz-aktivitás az elő-	előidézett transz-
(zárna	kezelt kontrollcsoportokban	kezelt tesztállatcsoportban	amináz-aktivitással szemben
	Állatok	Aktivitás, NE( l )perc	Állatok	Aktivitás NE(l)perc	kifejtett %-os védelem
	szán»	(Mse sem)	száma	(Maesem)
	csopor-		csopor-
	tönként	SGOT SGPT	tönként	SGOT SGPT	SGOT SGPT

9	46	1811 ±330	2170 ±434	17	200 ±14,5	57,7 ±3	88,4	97,3
11	64	1826 ±255	2362 ±348	16	210±5	70 ±4	88,5	97,0
12	63	1563 ±224	1611 ±220	16	205 ±8	58 ±3	86,9	96,4
14	64	1914 ±239	2192 ±441	16	230 ±12	58 ±5	88,0	97,3
4	64	1914 ±239	2192 ±441	16	171 ±6	46 ±4	91,1	97,9
1	46	1811 ±330	2170 ±434	18	205 ±8	69 ±6	89,7	96,8
5	54	1413 ±293	1414 ±343	16	185 ±10	53,5 ±4	88,9	96,2
13	63	1563 ±224	1611 ±220	16	204 ±2	64±3	87,0	96,1
6	62	2924 ±273	3586 ±331	16	258 ±16	85±3	91,2	97,6
7	62	2924 ±273	3586 ±331	16	322 ±16	78 ±3	89,0	97,8

KL (I) általános képletű vegyületeket farmakológiai tulajdonságaik - különösen májvédő hatásuk révén más károsodások megelőzésére és kezelésére alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek májkárosodásokkal összefüggő patológiai állapotok (pl. májcirózis; hepatotoxikus vegyi anyagok - pl. gyomirtószerek - szándékos vagy véletlen elfogyasztása következtében bekövetkező mérgezés; gyógyszerek hepatotoxikus túladagolása; gepatotoxikus mellékhatásokat előidéző gyógyszerekkel végzett kezelések, pl. rák kemoterápiás kezelése; hepatotoxikus sugárzáskárosodások pl. rák sugárzásos kezelése esetén) kezlésére és megelőzésére alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek dózisa az alkalmazott hatóanyag aktivitásától, az adagolás módjától és a kezelendő állapot súlyosságától függ. Nagyobb emlősök kezelésére és a humángyógyászatban adagolási egységenként 5-50 mg hatóanyagtartalmú gyógyászati készítmények alkalmazhatók.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű új l^-ditiol-3-tion-S-oxid-származékok előállítására (mely képletben

R^1, jelentése 1-2 szénatomos alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluormetil- vagy nitrocsoport és

R² jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport; vagy

R¹* és R² szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt 1-2 szénatomos alldlén-dioxi-csoportot képeznek).

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (la) általános képletű l,2-ditiol-3-tion-S-oxid-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő (Ha) általános képletű l,2-ditiol-3-tion-származékot (mely képletben R^1, és R² jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon oxidáljuk.

A (Π) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (I) általános képletű vegyűletekhez vezető oxidációját l,2-ditiol-3-tionoknak a megfelelő S-oxidokká történő oxidációjára önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre.

Oxidálószerként a korábbiak során megnevezett irodalmi helyeken említett oxidálószereket alkalmazhatjuk. így pl. az oxidációt hidrogénperoxiddal hidroxilcsoportokat tartalmazó szerves oldószer (pL ecetsav vagy metanol) jelenlétében; perecetsawal aromás szénhidrogénben (pl. benzolban); 3-ldór-perbenzosavval inért aprotikus oldószerben (pl. valamely halogénezett szénhidrogénben, mint pl. diklór-metánban vagy kloroformban; továbbá acetonban); vagy nátrium-perjodidáttal aceton és kis szénatomszámú alkohol (pl.

metanol) elegyében. Az oxidálószer célszerűen hozzávetőlegesen ekvivalens mennyiségben - előnyösen legfeljebb 20%-os feleslegben - alkalmazhatjuk. A reakciót akkor szakítjuk meg, ha a reakcióelegyben kiindulási anyag már nem mutatható lő. A reakcióhőmérsék40 let az alkalmazott oxidálószertől függően kb.-10‘C és kb. 50 ’C közötti érték. A reakcióelegyhez kívánt esetben további inért szerves oldószert is adhatunk, pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt). A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen el45 őnyös foganatosítási módja szerint az oxidációt hozzávetőlegesen ekvivalens mennyiség (legfeljebb 15%os felesleg) 3-ldór-perbenzoesawal, alacsonyabb hőmérsékleten (-25 ’C és szobahőmérséklet között) hajthatjuk végre.

Akapott(I)általánosképletüvegyületetareakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk.

A kiindulási anyagként felhasznált (Π) általános képletű 5-fenil-3H-l,2-ditiol-3-tion-származékok (ahol R¹ és R² a fenti jelentésű) ismert vegyületek és/vagy önmagában ismert módszerekkel vagy önmagukban ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő.

így pl. a (Ilb) általános képletű vegyületeket (mely képletben R¹” jelentése a hidroxilcsoport kivételévé!

HU 203745 Β

R¹ jelentésével azonos és R² a fenti jelentésű) oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (ΙΠ) általános képletű ketoésztert (mely képletben R¹ ” és R² jelentése a fent megadott és R⁴ kis szénatomszámú alkilcsoportot - előnyösen etilcsoportot - képvisel) önmagában ismert módon ciklizációs szulfirálásnak vetünk alá. A reakciót pl. oly módon végezhetjük el, hogy a (ΠΙ) általános képletű vegyületet P₄S₁₀-el kezdjük vagy - különösen előnyösen - Pederson és Lawesson által leírt módszerrel (lásd Tetrahedron 55, 2433-2437) (IV) képletű Lawesson-reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-dlfoszfetán-2,4-diszulfid] elemi kén jelenlétében reagáltatjuk. A Lawesson-reagenssel és elemi kénnd történő reagáltatást inért oldószerben (pL vízmentes aromás szénhidrogénben, mint pl. toluolban) magasabb hőmérsékleten (célszerűen a reakciódegy forráspontján) hajthatjuk végre. A (ΠΙ) általános képletű ketoészter 1 móljára vonatkoztatva célszerűen 1-2 mól (TV) általános képletű vegyületet és 1 -2 mól elemi ként alkalmazhatunk.

A (Π) általános képletű vegyületeket oly módon is dőállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletű olefint (mdy képletben R¹ és R² jelentése a fent megadott) magasabb hőmérsékleten szerves oldószerben kénnel reagáltatunk. A reakciót dőnyösen 175235 ‘C-os hőmérsékleten, szulfólános közegben végezhetjük d (a3 847 943sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon).

A (Eb) általános képletű vegyületeket oly módon is dőállíthatjuk, hogy valamely (VI) általános képletű acetofenon-származékot (mely képletben R¹ és R² jelentése a fent megadott) dőbb bázis jdenlétében szénkéneggd reagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű közbenső terméket (mdy képletben R¹ ” és R² jdentése a fent megadott) foszfor-pentaszulfiddal hozzuk reakcióba.

A (VI) általános képletű vegyület és szénkénegreakcióját pL Thuillier és tsai módszerével (Bull. Soc. Chim. Francé 5. sorozat, Mémoires presentes a la Soc. Chim. 1398-1401) végezhetjük d. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben (pl. benzolban vagy éterben) tercier alkálifém-alkoholát (pl. nátrium-butilát vagy amilát) jdenlétében hajthatjuk végre. A kapott (VE) általános képletű közbenső terméket célszerűen aromás szénhidrogénben (pl. toluolban vagy xilolban) a reakcióelegy forráspontján reagál tathatjuk a foszfor-pentaszulfiddal.

Az RÍ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (Q) általános képletű vegyületeket célszerűen a megfelelő, R¹ helyén metoxicsoportot tartalmazó (Q) általános képletű vegyületekből, önmagában ismert módon végzett demetilezéssd állíthatjuk dő. A metoxicsoportot pl. piridinlum-kloriddal savas közegben végzett hasítással alakíthatjuk hidroxilcsoporttá.

Az (1) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos gyógyászati segédés/vagy hordozóanyagokat tartalmazó, szilárd vagy folyékony gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk A szilárd készítmények pl. orálisan adagolható kapszulák, tabletták, granulák vagy drazsék vagy rektálisan adagolható kúpok lehetnek. A szilárd készítmények gyógyászatilag alkalmas szervetlen és/vagy szerves hordozóanyagokat (pl. talkumot, tejcukrot vagy keményítőt) és szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. csúsztatóanyagokat, mint pl. magnézium-sztearátot; vagy szétesést dősegítő anyagokat) tartalmazhatnak. A kúpok szokásos kúpalapmasszát tartalmaznak. A folyékony készítmények (pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) szokásos hígítóanyagokat (pl. vizet vagy paraffint) és/vagy azuszpendálószereket (pl.polietüénglikolt stb.) tartalmazhatnak. A készítményekhez további segédanyagokat (pl. konzerválószereket, stabilizálószereket, ízjavító adalékokat stb.) adhatunk.

A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás ismert módszereivd a hatóanyagok, gyógyászati hordozó- és segédanyagok Összekeverésévd és galenikus formára hozásával állíthatjuk dő. A szilárd gyógyászati készítményeket pl. oly módon állíthatjuk dő, hogy a hatóaynagot segéd- és/vagy hordozóanyagokkal szokásos módon összekeverjük és szárazon vagy nedvesen granuláljuk. A felhasznált adalékok jellegétől függően adott esetben egyszerű összekeverésed közvetlenül tablattázható porkeverékeket készíthetünk. A granulátumokat vagy porokat közvetlenül kapszulákba tölthetjük vagy szokásos módon tablettamagokká préselhetjük, amdyekbd ismert módon drazsékat készíthetünk.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

S-(4-ldór-feniI)-l,2-ditiol-3-tion-S-oxid előállítása

a) 22,7 g (0,1 mól) 4-klór-benzoü-ecetsav-etü-észter,

100 g (0,25 mól) Lawesson-reagens [2,4-bÍsz(4-metaxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfÍd] és6,4g(02mól)demikén 100 ml vízmentes tduollal képezett elegyét 10 órán át 100 ’C-on keverjük. A képződő 5-(4-klór-fenil)-12-ditiol-3-tiont tartalmazó reakciódegyet feldolgozás céljából szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a szűrletet 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopra visszükfeh A toluolt könnyű petroléterrel, majd az 5-(4-klór-fenfl)l,2-ditiol-3-tiont toluol és könnyű petroléter 50:50 arányú degyévd duáljuk. A kapott nyersterméket kovasavgél-oszlopon végzett második kromatografálással és tduol/könnyű petroléter deggyd végrehajtott duálással tisztítjuk. Toluolos átkristályosítás után 9,6 g 5-(4-klór-fenil)-l,2-ditiol-3-tiont kapunk, op.: 135 C.

b) 4,9 g (0,02 mól) 5-(4-ldór-fenil)-l,2-ditiol-3-tiont ml kloroformban oldunk. Az oldatot 0 ’C-ra hűtjük és a lehűtött oldathoz 5,3 g 80-90%-os tisztaságú (kb. 0,026 mól) 3-klór-perbenzoesav 150 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejeződése után (kb. 30 perc) a vörösszínű reakciódegyet további egy órán át 0 ’C-on keverjük.

HU 203 745 Β

A reakcióelegyet feldolgozás céljából előbb 100 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A leszűrt oldatot vákuumban szobahőmérsékleten kb. 30 ml-re bepároljuk, 175 g kovasavgélt tartalmazó oszlopra felvisszük és kloroformmal eluáljuk. Előbb a reagálatlan kiindulási anyagot választjuk el és nyerjük vissza, majd az oxidációnál képződő 5(4-klór-fenil)-l,2-ditiol-3-tion-S-oxidot nyerjük ki.

Az S-oxidot tartalmazó eluátum-frakciókat szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot könnyű petroléter hozzáadásával kristályosítjuk. A vörös szilárd anyag alakjában kapott 5-(4-ldór-feml)l,2-ditiol-3-tion-S-oxidot szűrjük és levegőn gyorsan szárítjuk. 3,4-g cím szerinti S-oxidot kapunk, op.:

123-125’C

2. példa

5-(4-hidroxi-fenil)-l,2-ditiol-3-tion-S-oxid előállítása

a) 100 g (0,41 mól) 5-(4-metoxi-fenil)-l,2-ditiol-3-tion és 335 g (2,9 mól) piridinium-klorid elegyét 4 órán át 210-215 ’C-on hevítjük. A reakcióelegyet 80 ’C-ra hagyjuk lehűlni, majd a piridinium-só eltávolítása céljából 2 liter meleg vízzel mossuk, a maradékhoz 400 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kiváló 5-(4-hidroxi-fenil)l,2-ditiol-3-tion-nátríumsót szűrjük, 500 ml meleg vízben oldjuk, majd az 5-(4-hidroxi-feml)-l,2-ditiol-3-tiont ecetsav hozzáadásával kicsapjuk. A csa-

Claims (3)

1. táblázat padékot szűrjük és szárítjuk. A nyersterméket 300 ml etanol és 25 ml dietil-amin meleg élegyében oldjuk és az oldatot rövid alumínium-oxid-oszlopra visszük fel. Az oszlopot 100 ml meleg etanollal elu6 áljuk. A kapott vörös eluátum-oldatot vákuumban térfogatának felére bepároljuk. Akiváló vörös 5-(4hidroxi-fenil)-l ^-ditiol-3-tion-dletil-amin-só kristályokat szűrjük és 250 ml híg sósavban felvesszük. A kapott szuszpenzió szobahőmérsékleten 10 egyóránátkeverjük,majdakiválószilárd5-(4-hidroxi-fenil)-l,2-ditiol-3-tiont szűrjük, vízzel mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 23,5 g 5-(4-hidroxi-fenil)-l,2-ditÍol-3-tiont kapunk, op.: 192 ’C.

b) 10 g (0,004mól) 5-(4-hidroxi-fenil)-l,2-ditiol-3-ti15 ont 300 ml acetonban oldunk és erős keverés közben 9,4 g 80-90% tisztaságú (kb. 0,046 mól) 3-ldórbenzoesav 200 ml acetonnal képezett oldatát csepegtetjük egy óra alatt szobahőmérsékleten hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át ugyanezen a 20 hőmérsékleten keverjük. A vörös csapadék alakjában kiváló 5-(4-hidroxi-fenil)-l,2-ditiol-3-tÍon-Soxidot szűrjük és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 9,4 g cím szerinti S-oxidot kapunk, opj 118-124 ’C

3-20. példa

Az előző példákban ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő (Π) általános képletű vegyületek oxidációjával az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

Példa sorszáma RÍ R2 Op.*C 3. 4-0¾¾ H B 4. H H 110 5. 2-a 4-a 129-131 6. 2-OCH₃ H 103-104 7. 2-F H 85 8. 2-a H 82 9. 4-OCH₃ H 91-93 10. 3-OCH₃ 4-a 108-109 11. 3-OCH₃ H . 120-122(B) 12. 2-0¾¾ H B 13. 4<H₃ H 97 14. 4-F H 97 15. 3-CF₃ H 95-96 16. 3-Br 4-OCH3 107-110 17. 4-OH 3-OCH₃ 184-185 18 3-OH H 182 19. 3,4-O-CH₂-O 162 20 _ H 102-104

B-bomlás

HU 203745 Β

21. példa

5-(4-klór-fenil)-3H-l,2-ditiol-3-tion-S-oxidot tartalmazó tabletták készítése

Alábbi összetételű tablettákat készítünk

Komponens Mennyiség, mg/tabletta

5-(4-klór-fenil)-3H-l,2-ditio~3-tion-S-oxid 15 mg

Kukoricakeményítő 65 mg

Tejcukor 135 mg

Zselatin (10%-os oldat) 6 mg

A hatóanyagot, kukoricakeményítőt és tejcukrot a 10%-os zselatin-oldattal összegyúrjuk. A kapott csirizt aprítjuk és a kapott granulátumot megfelelő tálcára visszük fel és 45 ’C-on szárítjuk. A szárított granulátumot megőröljük és keverőberendezésben az alábbi segédanyagokkal összekeverjük.

Talkum 5 mg

Magnézium-sztearát 5 mg

Kukoricakeményítő 9 mg

A kapott keverékből 240 mg tömegű tablettákat préselünk.

22. példa

5-fenil-3H-l,2-ditiol-3-tion-S-oxidot tartlamazó kapszulák készítése

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Komponens Mennyiség, mg/kapszula 5-fenü-3H-l,2-ditiol-3-tion-S-oxid 10 mg Laktóz 65 mg Kukoricakeményítő 4Ömg Oldható keményítő 4 mg Magnézium-sztearát lmg

A hatóanyagot a laktózzal és kukoricakeményítővel összekeverjük. A kapott keveréket az oldható keményítő 15%-os vizes oldatával átnedvesítjük és granuláljuk. A nedves masszát 1,6 mm-es szitán átvisszük, kb. 40’C-on szárítjuk és utána 1,0 mm-es szitán átpréseljük. A granulátumot magnézium-sztearáttal összekeverjük és a keverék 120 mg-os részletet kapszulákba töltjük.

A 22. példában ismertetett eljárás szerint hatóanyagként 5-(2-emtoxi-fenfl)-3H-l,2-dÍtiol-3-tion-Soxidot vagy 5-(4-fluor-fenil)-3H-l,2-ditiol-3-tion-Soxidot tartalmazó kapszulákat készítünk.

SZABADALMIIGÉNYPONTOK

1. Eljárás (la) általános képletű l,2-dÍtiol-3-tion-Soxid-származékok előállítására (melyképletben

R^1, jelentése 1-2 szénatomos alkü-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxücsoport, halogénatom, trifluor-metilvagy nitrocsoport és

R² jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy

R¹ · és R² szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt 1-2 szénatomos alldlén-dioxi-csoportot képeznék) azzal jellemezve, hogy valamely (Ha) általános képletű l^-ditiol-S-tion-szánnazékotímelyképletbenR^1, és R² jelentése a fent megadott) oxidálunk.

2. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen májvédő hatású gyógyászati készítmények - előállítá35 sára, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (la) általános képletű vegyületet (mely képletben R*> és R² jelentése az 1. igénypontban megadott) szokásos gyógyászati segédés/vagy hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.

3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, és

R² jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport;) szokásos gyógyászati segéd- és/vagy hordozóanyagokkal összekeverünk és galenücus formára hozunk, különösen májvédő hatású gyógyászati készítmények előállítására.