JPS59193879A - トロポン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、抗炎フ、１″作用をイＪ−する力１規な１
・ＩＪポイ２．４．６−シクロヘブ°り１−リコーノー
１−オン）誘導体に関するものである。

（式中、Ｒ１は水素原了捷たは低級アルキル基、Ｒ２は
水素原ｆ、ヒドロキシ基、低級アルキル基、または低級
アルコキシ基をそれぞれ意味する）で表わされるｌ−ロ
ボ／誘導体およびその塩である。

」−記の一般式（１）において、Ｒ１およびＲ２で表わ
される低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブグル、第６
級フチル、べブチル、ヘキシルなどが挙げられる−２ Ｒ２で表わされる低級アルコキシ基としては、例、Ｉｔ
はノ１−キシ、工１−ギシ、プロポギン、インプロポキ
シ、フ１−ギシ、イソブトキシ、第６級ブトギン、ペン
チルオキシ、ヘギシルオキシなどが挙けられる。

目的化合物（１）の塩としては、ナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシラ
Ｊ、塩などのアルカリ土類金属塩、ｌ゛リエプルアミン
＋’ｉｊい　ピリジン４４．Ａ　、モルホリン塩、エタ
ノールアミン’ＬＡ７１などの有機アミン塩、リジン塩
、アールギニン塩などのアミノ酸との塩等が挙げられこ
のデ１１明の目的化合物（１）およびその副プールは、
次の１１１人により製造される４、 ２ （１） （式中、■（および１９　　は１〕ＩＪと同じ意味であ
る）１なわち、目的化合物（＋）およびその塩は、化合
物（ＩＩ）もしくはそのカルボキン占（における反応性
誘導体寸たはそれらの塩に化合物（Ｉｌｌ）もしくはイ
のアミノ１．（における反紀！’１．洗樽体捷だけそれ
らのＭｉ７＋を反応させることにより得られる。

化合物（１１）のカルホキジノ１（における反応１牛銹
尋什としては、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、活性
エステル、活性アミドなどが挙げられる。

化合物（わおよびそのカルボギシ基における反応性＠導
体の」４ｊ１としては、目的化合物（１）の塩として例
示された塩が挙げられる。

化合物Ｇ１１）のアミン基における反応性誘導体として
は、例えば化合物（Ｉｌｌ）と６塩化燐、５塩化燐、オ
キシ塩化燐等との反応生成物が挙げられる。

化合物（Ｉｌｌ）およＯ・そのアミノ基における反応性
誘導体の塩としては、目的化合物（１）の塩として例示
された塩のほかに、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、げ１
１酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、クエン酸塩、フレイン酸塩、フマル酸塩、ペン
セノヌルホン酸１ｆｆｌ、ｌ’ルエンスルホン酸塩など
の有機酸塩等の塩が挙げられる、。

この反応は、例えばツクノール、エタノール、アセトン
、シオギサノ、ベンゼン、　　ｌ・ルエン、ギシレン、
ア七トニＩ′リル、クロロホルム、塩化メチレン、テト
ラヒｌ−ロフラン、酢酸エチル、ピリジン等のこの反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わわることが多い。

反応温度は特に限定されず、化合物（ＩＩ）および（Ｉ
ＩＩ）の神３［目、縮合剤のイＪ無′ηにより適′１″
白米択されるが、シ；ソ温ないし溶媒の沸点程度の加熱
「に反応が行われることが多い、 なお、この反応において、化合物（ＩＩ）を遊則酸もし
くはその塩の状態で便用吋る場合には常法に従って徐１
合剤の存在十に反応をイ］うのがθｒましく、−ｉ／こ
（ヒ台物（ＩＩ）をエステルの状態で便用する場合にハ
フ・ルカリ金属アルコキザイト′の（ｒ（「「に反応を
行うと有利な結果を得る場合が多い、、さらに、化合物
ｑ１１）がヒトロギシ基をイ」する場合に回２、ｑ（素
ガス気流［−のような不活性寡聞１（［−で反応を行う
のが９１寸しい３． １記の製１人により彷）られるト１的化合物（１）およ
０・その塩は常法によりｊ１１１々１１、Ｉ＋’ｊ製さ
れる３、この発明の目的化合物（１）ならびに原料化合
物（ＩＩ）および（Ｉｌｌ）はその分１′中に存イ１す
る１・整υＪ素原了にＪＩＶ、づく異１１体を含み、こ
れらのル゛１１性体もＩべてこのフＥ１明に包含される
。

この発明の目的化合物（＋）は、次に示寸某埋試験結果
から明らかなように高い抗炎症作用を有する。

カラゲニンび腫抑制試験 １群５匹のスプラグ−・トウリー°ラットを１試験化合
物投与前２４時間絶食させて用いた。ラッ１−の右後肢
足ヌ（裏にカラゲニン（１％）０１ｍｌを皮下投与し、
６時間後にラッ１−を殺した。正常足と浮腫足を脛骨の
結合部から切１枡し、重１１（を測定したｆ＋　ｉｙ肺
足と正常足の中量／′、を浮腫の重量とした。

薬剤は刺戟剤４９１ん゛、０６０分？ｉＪに経［視夕与
し、処理動物の足の腫れは１１照動物のそれと比較した
。

試験化合物ば１０η”ｔ／／ｋｑとなるように投与した
。

試験結果を次表に示す。。

化合物（Ｉ）からなるイ］効成分は、通常１−５００ｇ
（！／を１１ヨ１−４回、錠剤、！ｔ！Ｂｔｈ剤、散剤
、カプセル剤、シロップ剤、１三躬剤、坐剤等の剤型で
投与される。なお、上記の投与量は、患者の年令、休’
Ｉｊｓ　Ｍ：、状′：ツにより、あるいは１夕りｂ法に
より適宜増減される。址だ、１−記の各抽Ｎ剤は仙常の
賦形剤、添加剤く：９を用いて常法により製造される。

、次にこの発明を実施例により説明１゛る３゜実施例１ メチ＃４−　　ヒドロキン　２−メチル−２Ｈ−１，２
−ペンツチアジン−６〜カルボギンレー　１・１．１−
シオヘーシト（６０７）と２−アミノ−２，４゜６−　
シタ髪フヘフタｌ゛ｌ）コニン　１−オン（１，６Ｐ）
のギンレノ（１００ｎｔｆ　）斤涌りを８１１；ｌ、１
１１ｔ１還流する。。

反応混合物Ｊを室温１１で１５Ｉ１．１１間）ｊｋ置す
る１、υ［出し／Ｃ糸ｊ’ｉ　ｌ１ｌｌｌを７７ＩＮ叉
し１、トルジェノてｌ′／シｉ’：ｌ’後、ンメチルホ
ルｌ・アミＦから１月糸＾晶シー１．４　ヒＩ−”　ｔ
−１ギシ−２−メチル−Ｎ−、（１−オギソ−２，４，
６ンクＩ７へブタ１す」＝７−２−イル）２１■１，２
　　ヘンフチアシノー６−カルボキリ−ミｌ’　　１．
１　　ジオキノ１−゛（０，６１’）を？−４ｊる。ｌ
Ｔｉ　ｉ、＋　２５９−２６１°Ｃ０１［ぜ（スンヨ　
ル）：３２２０，１６１５．１５９１１，１５６０゜１
５０５　＋　１４９５　Ｃ７ノ’ 目［ゾ１１ぐ（１９Ｍ１号Ｏ（１６，δ）：２．９３（
３［＋、：；）、７１７−　８．１３（７Ｅ−］、ｒｎ
）、８．９３（２Ｈ，１１，、、Ｔ＝９Ｔ−ｆｚ）、１
０．６３（１Ｈ，ｂｒｓ） 元素分析　Ｃ１７）１＋　４１勺、０５Ｓとして詣」、
イ直：　Ｃ５６，９７、Ｈ３，９／ｌ　、Ｈ７，８２実
泪Ｉ］イ直−：　Ｃ５７０１、Ｈ３，９０１マ乙９５実
施例２ メチル　４−ヒドロキシ−２−メチｔ１／−２８−１，
２−ベンゾチアジン−６−カルホキシレー１−１．１−
ジオキシド（０５４り）と５−アミン−２−ヒ１−゛ロ
キシー　２．４．６−シクロへプクトリエンー１−オン
（０，３３ｉのギンレノ（１５＋〃／：）溶液を窒素雰
囲気＋ニー７、５時間還流する。反応混合物を室温で１
伎放置する。析出した結晶をｊｊ取し、ジノチルホルム
アミド−ツクノールカラ再結晶シ、４−ヒドロギン−２
−メチル＝Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−オギソー　２．
４．６−シクロへブタトリエノ−５−イア１／）−２Ｌ
Ｉ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキ→ノミド　
１，１−ジオキシド（０，１）を得る。ｍ１１）２５８
−２６５°Ｃ０ＩＨ（ヌショール）：３３００，１６６
０，１６０５，１５２０ｏ＋＋−’１’ＪＩＶｉＨ（、
ｉ、、’１ｌＬ１１：’：Ｃ１−（］　６．δ）　：　
２．９０（３１，１，！、）、７．３０（２１１゜（１
，、−］、＝１２ｒｉｚ）、７．７３（２丁■、ｄ　、
・丁−１２丁−１ｚ）。

７．９０−８．３７　（４Ｉ−１，、ｎ：　）　、　１
０．５０　（１丁１．ε３）几−（最γ（〕’ｒ　　Ｃ
１７Ｔ’１１４Ｎ　２０６Ｓとしで：１、口１１ｆ１白
　：Ｃ５４，５４，１■ろ　７７　、Ｉ団　７４８実ン
１１１１イｌ白　：　　ｅｓ　４４７　、　■＋３．７
４　　、　　Ｎ　７．５５実施例６ メチル　４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｔ−Ｉ−１，
２−ベンゾチアジン−６−カルホキシレ−１・１．１−
　ジオキシド（２，４Ｆ）と２　アミノ−４−メチル−
２，４，６−シフ１ノへブタトリエノ−１−オン（１，
３ｇ）のギンレノ（５０ツノ１／）７打亀を７時間ＩＴ
ｈ’ｊ流−する１反応層、合物を室ｆｎＩ’ｔて１　＆
　ｌ’ｌ　ｉｉ’ｉし、結品庖ｂ１１１叉する（１１１
）、イ１（られた糸１１□１冒１をシオキ゛ナノから出
糸１１１品し、４−　ヒＩ・ロギゾ　２−メチル−Ｎ−
（４−−メーｆ−ル　１−　河へ゛−ソー２．４．６−
ンクτＪヘゾタｌ−リエン　２−フィル）−２１１−１
，２−ペンツチアジン−６−カルボキサミｌ’　　１．
１−ジオキノｌ（０，８７）を得る。　ｎｔ　１３２３
５−２４２°（：。

ｉ’　Ｒ（ヌンヨール）：３２６０．１６５０，１６１
５．１６００゜１５６０．１５００　Ｃツノｌ−１ ＮｌｖｌＲ（（：セ′３Ｃ○○Ｈ９δ）：　ろ００（３
Ｈ，Ｓ）、３．１２（３Ｈ，Ｓ）。

７．５０−８．５０（８Ｉ−■、ｍ） 元素分析Ｃｌ８Ｈ１６Ｎ２０５Ｓとして：計算値：　Ｃ
５８，０５，Ｈ４６５、Ｈ７，５２実ン１影］イ直：　
　Ｃ５７，９６、ｌ−１４，５６、Ｈ７，５１実施例４ メチル　４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１、２−
＜ンゾチアシンー６−カルボキシレー１−１．１−ジオ
キシド（１，２９）と２−アミノ−６−メチル−２，４
，６−７クロヘブタトリエン〜１−オン（０，７Ｐ）の
ギンレノ（２１ｍｌ　）溶液を８時間還流する。反応混
合物を室温で２日間放Ｆ、ｔづ″る。

析出した結晶をｒ収し、トルエンで洗浄後、ジメチルホ
ルムアミドから＋４結晶し、４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−１８−（６−ノチ／ｌ／−１−オギソー２、４．６
−７タロヘブタトリエンー２−イ／１／）−２丁（−１
，２−ベンツ゛グアジンー６−カルポキサミト′１．１
−ジオキシド（０，８５’）を得る。ｍ　ｐ　２７６−
２８０℃。

１１イ（ヌショ　ル）：３２４Ｄ、１６２５．１６００
．１５５５゜１５１　［］　ｃｍ ＮＭｌ−＜　＜　ｃ　＋１’３ＣＯ２Ｈ，δ）　：　３
．０　（３丁し：ＥＬ３．１７（３Ｈ，ｓ）。

７．８−８．７　（８Ｈ、ｒｎ　） 元素分析Ｃｌ８Ｈ１６Ｎ２０５Ｓとして：１Ｚ１↓皇、
ｉｌｌ′ｉ’　：　　Ｃ５８，０５、Ｆ（４，，５３、
Ｈ７，５２実４川イ直　：　　Ｃ５７，８５，Ｈ４，２
２，Ｈ７，５２実ＩＢＭ例５ メチル　４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−６−カルボギシレー１・１．１−ジオ
キシド（１，５９）と２　アミノ−７−メ１−ギシー２
．４．６−　シクロへブタトリエン−１−オン（０，８
７）のキシレン（２５＋＋ｌ：）溶液を６５時間還流す
る。、反応混合物を室温で１夜放置する１、析出した元
１１１品をガ、１ｌｌｙＬ、シメナルホルムアミドから
Ａ結品し／　、４−　ヒドロキン−２−メチル−Ｎ−（
７−）１−へ−ノー１−オギソー２．４．６−シクＱへ
ブタ１−リエノ−２−イ／１．７）　−２ｆ（：”’　
ｉ、　２−ペンゾチγツノー６−カルポギザミト−１，
１ジオキシ１−（０，１）を得る。、　　ｍ　１．＋２
４３−２４７°Ｃ８工Ｒ（ヌショール）：３１５０．１
６４０．１５６５，１５２０Ｃ「ＩＩぐＭＲ（ＤＭＳＯ
−Ｃ６，δ）：２．９５（３Ｈ，Ｓ）、３．９７（３８
，ｓ）。

７．１６−７．５０（３Ｈ，ｒｒ＋）、７．７６−８．
１３（４Ｈ，ｍ）。

８．８３−９．１０（ＩＨ，ＩＴＩ）　、１０．６２（
１Ｂ’、Ｓ）元素分析Ｃｌ８Ｉ−１１６Ｎ２０６Ｓとし
７て：計算値：　Ｃ５５６６，１−■４．１５．Ｎ７．
２１実測値：　Ｃ５５，７１、Ｈ４，２８、Ｈ７，１８
実施例６ メチル　４−ヒト゛ロＮ−シー２−メチル−２丁］−１
，２−−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート１．１
−ンオキンＦ（４，Ｏｎと５−アミノ−２−メトキシ−
２，４，６−７クロへブタｌ−［−ノー１−オン（２，
７ｉのキシレン（１００πｔ）溶液を窒素寡聞剣士６時
間還流する。反応混合物を室温で１夜放置する。析出し
た結晶を枦取し、シリカゲ／Ｉ／（４０ｇ）を用いたカ
ラムクロマトクラフィにイマ１し、メタノール−ジクロ
ロメタン（５：９５）の混合溶媒で溶出し精製する。得
られた組生物をジオキサン−メタノールから再結晶し、
４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−１
−Δキソ−２，４，６−シクロへ゛７フトす」二ノー５
−イル）−２Ｈ−１，２−ペッツ−１−アシノー　６−
　カルボ゛に一すミト　１．１−ジオキシド（０，３１
を得る。

ｍ　１＋２１５−２１８°０１゜ １１り（ヌショ−ル）：３２５０，１６３５．１５９０
．１５３０ＣノｒｒＮＭＴイ（Ｌ）１〜４ｓＯ−、ｄ　
６．　δ）：２．９０（３Ｈ，ｉｎ、３９０（３丁＋、
Ｓ＞。

６．９０−−８．３０　（８Ｔ−Ｉ　、ｍ　＞　、　Ｉ
　Ｏ，４７（１１１、ｓ　）出　馳゛１　人　　藤ｌ＜
粂品１業株式会社代］１人　弁御±ｉ’ｉ木　高 １、事件の表示 昭和５８年４’ｌ’　ＡＱ願第５７０．７１号２　発明
の名称 トロボン誘導体 ：３．補正をずろ者 事件との関係　　　　　特１プ１１１ＩＩＩＩ唐１人大
阪市東区道修町４１Ｌ＋　３４４１地（’、＋２４）ｉ
藤沢薬品二［業株式会社代表名゛　１体澤友吉部 ４、代理人 ■　５：３２ 大阪市淀用区加島２１−１：１１番〔ｊ号５、ぞＩｌｉ
止の夕・］駿 明ｉｌｌ　Ｇｔの「発明の詳細な説明」の欄６　抽正の
内界 （］）゛り稀１１書第１３頁］−から第２１−」の「出
願人」の）］ＩＪに次の実施例を補充し捷す１゜［実ｈ
ｉ＋ｉ、例７ メチ）Ｖ４−　ヒドロキシ−２−メチフレ−２■］−１
，２−ベンゾチアジン−５−カルボキシレート１．１−
ジオキシド（０，６５ｇ）と２−アミノ−５−ヒドロキ
シ−２，４，６−シクロヘブタトリエンー１−オン（０
，４０ｇ）のギシレン（１２πｔ）溶液を４８時間還流
する。反応混合物を室温まで冷却し、４）τ出しまた結
晶を力ｉｌｌゾする。得られた結晶ケメタノール、ノＫ
、メタノールで１唄次洗顔し、４−＝ヒｌ゛ロギシーＮ
−＋５−ヒトロギシー１−オキソ−２，４，６−シクロ
ヘブタトリエンー２−　イ）Ｖ）−２−メチノン−２１
−１−１，２−ペンゾチアンノー６−カルボキサミト１
．１−　ジオキシドｔＱ、４ｇ）を得る。

ｍｐ　２７０−２７５”Ｃ ＩＲ（ヌジョーノＶ）：３２３０．１６０５．１５００
．１２１５゜８７０Ｃ〃Ｖ１ ＮＭＲ（ＮａＯＤ−Ｄ、Ｏ，δ）：２．８０（ろＨ、８
）　、　６．６６（１１−１，ｃｌｄ、Ｊ＝２，１２Ｈ
ｚ）、７．Ｑ−３，６−（７Ｈ，ｍ）、３．５（ＩＨ，
ｃｌ、、Ｊ＝１２１ｉｚ）案分分析　Ｃ１７Ｈ□４Ｎ２
０６Ｓとしてンｉ１’３．に：　イｉｒｒ　：　　Ｃ，
５４，５４；Ｈ，３，７７；Ｎ、７．４８芙７１′ｌｌ
ｌ　イ１ｉ１　：　　Ｃ，５４，０６；ｕ、３．９Ｄ；
Ｎ、７．２９天施例８ メチル４−ヒドロキシ−２−メチ）Ｖ−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１．１−ジオキ
シド＋２．９５ｇ）と２−アミノ−７−ヒドロキシ−２
，４，６−シクロヘブタト’Ｊエンー１−オンｉ、５ｇ
）のギシレン（１０３ｙｎｌ、’　）浴液を５２時間還
流する。反応混合物を室温捷で冷却し、析出した結晶を
ｆ＋取する。得られた結晶をジメチルホルムアミド続い
てクロロホルムでａ？ｆ）ｔ、、４−ヒドロキシ−Ｎ−
（７−ヒドロキシ−１−オキソ−２，４，６−シクロヘ
ブタトリエンー２−イノｖ　）　−２−メチ／ｌ／　−
２Ｈ−１，２−ベンシナアシン−ろ−カルボギザミド１
，１−７オギシド＋３．７１ｉ’）を７１．￥る。

■１．１２９４−２９６“Ｃ １１Ｎ（ヌショー）Ｖ）：６５００．３２７０．３０６
［Ｊ、１６３［Ｊ。

１／）１［Ｊ、１５９５．１５２　口（：ＩＩＶ”ＮＭ
Ｉｔｔ　Ｎ１ｔＯＩ’）−Ｄ２０　、δ）　：２．８ろ
（３ｎ、＋：）、６．７−−７−２　ｔ　５１１１ｍ　
＋　、　８．０　８．３　ｔ　２　Ｈ、Ｉｌｌ　）　。

ε１．５−８．８　ｔ　２　Ｈ、ｍ　＋尤素分Ａ斤　（
シ、、［（１４Ｎ、、０６ｉ号として（Ｉｌ′４：”１
１白　：　　ｔ：、５４．５４；ｆ■、３．７７　；Ｎ
、７．４８′］ごＭｉｌｌｌ白　：　　Ｃ，５４，４１
、丁ｒ、３．７８；Ｎ、７．５１実施例？ ）　４−　ｊｖ４−、−、−　ヒドロキシ−２−ｉ　チ
／ｌ／　−２Ｈ−１，２−−−ベンゾチアジン−６・−
カルボキシレート１．１−７オギシド（０，６６ｇ）と
２−アミノ−５−メｌ：ｖ−：／−２，４，６−シクｖ
＋ヘ−）、ｙ　）　ＩＪ　ニー７−１−オン（匡２０！
１）のギシレン（９が“）溶成を４ＵＩＲｉ’ｌ！ｌ（
ｉ＋７　流する。反Ｌｅ：ＩＭ介物１を・？；マ温１で
１’Ｔｉ却し、析出した結晶をｊ：Ｉ取する１、得られ
た結晶ヲギシレンで洗？！ｆ）Ｌ　、４−ヒドロキシ−
Ｎ−（５−）！−キシー１−オキソー２．４．６−シク
ロヘブタトリエンー２−イ／ｌ／　）　−２−メチフレ
ー２Ｈ−１，２−−ベンゾチアジン−ろ−カルボギザミ
ド１．１−ジオキシド（０，４５ダンを１得る。

ｍｐ　２ら１−２５３°″Ｃ ＩＲ（ヌショールン：ろ３０肌３１５０．１６１０．１
５９５゜１５６０　、１５０Ｑｃ＋ｎ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｎ−１Ｎ、δ）：２．９３（３Ｈ９ｓ
）、３．８７（３Ｈ，８１，６，７８，３（７Ｈ，ｍｌ
、８．８ろ（１１１，ｄ　、、］’：１２Ｈ２１，１０
，１５ＬＨ（、ｍＪ元案分析　Ｃ□８ｒ−■□６Ｎ２ｏ
６ｓとして計薄゛値：　Ｃ，５５，６６；Ｈ，４，１５
；Ｎ、７．２１笑ン１１１１イ１ｉＫ　：　　Ｃ，５６
，０４；Ｈ，４，２２；Ｎ、７．２７　　％合物（ｉ）
を一覧表で示すと下記の通りである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒ１は水素原資または低級アルキル基、Ｒ２は
   水素原−ｆ、ヒドロキシ基、低級アルキル基捷たは低級
   アルコキシ基をそれぞれ意味する）で表わされるｌ・ロ
   ボノ誘導体およびその塩。