JPS61282379A - ベンゾチアジンジオキシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野ン 本発明は新規の有用なペングチアジ／ジオキシド誘導体
に関する。更に特定すると４−ヒドロキシ−２−メチル
−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｂ−１、２−ヘンジチア
ジン−８−カルボキシアミドや他の類似オキシカムの新
規の２−アセトキシベンゾイルおよび環置換α−アリー
ルプロピオニル誘導体でその独特な化学療法性に関して
特に有用なものに関する。

（従来の技術） 従来、新規のより艮好な抗炎症薬金子に入れようと稙々
の試みがなされている。その大半はコルチコステロイド
のような種々のステロイド系化合物またはフェニルブタ
シン、インドメタシンおよびピロキシカムのような新規
の薬剤を含む類似物のような′ｒＲ性の非ステロイド系
物質の脅威や試験へ努力が向けられていた。後者の物質
として米国特許第８，５９１，５８４号に記載され、特
許請求された多種類の抗炎症／鎮痛性のに一ヘテロアＩ
Ｊ　−ルー４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１、２
−ぺ／ジチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシド（オキシカムとして既知）があり、特に、４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−８−カルボキシアミド１．
１−ジオキシドがある。

この型の他の薬剤が米国特許第８，７８７，８２４．８
．８２２，２５８．４，１８０，６６２および４，８７
６゜７６８号に開示されている。米国特許第４，４８４
゜１６４号には、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（
２−ピリジニル）−２ｆｆ−１，２−ベンゾチアジン−
８−カルボキシアミド１，１−ジオキシドのエチレンジ
アミン、モノエタノールアミンおよびジェタノールアミ
ン塩について特に記載し、特許請求している。これらの
塩は全て結晶で、非吸湿性で、水へ高い溶解性を示す急
速溶解性を持つので、リウマチ様関節炎によって引起こ
されるような痛みの強い炎症状態の治療用の非ステロイ
ド系治療薬剤としての医薬用投与形態として特に有用で
ある。米国特許第４．３０９，４２７号には、皮膚の炎
症を含めた檀々の炎症状態全軽減するために、特に外用
薬として投与する場仕に、有効である非ステロイド系治
療薬である４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピ
リジニル）−２Ｈ−１，２−ペン、ジチアジン−３−カ
ルボキシアミン１．１−ジオキシドおよび４−ヒドロキ
シ−２−メチル〜Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）
−２Ｍ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシドの新規のアシル誘導体が開示され
ている。

（発明が解決しようとする問題点） しかし、より改良された抗炎症／鎮痛薬の継続的な探索
において、経口投与ができ、しかも同時に従来技術のオ
キシカム化合物よりも潰瘍形成性の少ない抗関節炎薬が
必要である。

（問題全解決するだめの手段） 本発明によれば、４−ヒドロキシ−２−メチル−＃−（
２−ピリジニル）−２Ｍ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド１，１−ジオキシトノ新規の２−７
セトキシペンゾイルおヨヒ環置換α−アリールプロピオ
ニル誘導体が例えばりウマチ様関節炎によって引起こさ
れるような痛ミノ強い炎症状態全軽減するための非ステ
ロイド系治療薬として有効でろることが明示されている
。

本発明の新規化合物は式 （式中Ｒは２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、
６−フルオロ−２−ピリジル、６−クロロ−２−ピリジ
ル、５−メチル−８−インオキサシリルまたは２−チア
ゾリルでろり；Ｙは４−イソブチルフェニル、３−フェ
ノキシフェニル、８−ペンゾイルフエニル、２−アセト
キシフェニル、６−メトキシナフト−２−イルまたは２
−フルオロ−４−ビフェニリルであり；２は−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−またはＳであり：５はＯまたは１である、ただし、
Ｙが２−アセトキシフェニル以外である場合は、襲は１
で、Ｙが２−アセトキシフェニルである場合は、５は０
である）のものである。

前述のように本発明の化合物は、特にリウマチ様関節炎
によって引起こされるような痛みの強い炎症状態の治療
に有効な非ステロイド系治療薬として有用であり、経口
、外用および非経口投与用に企図された形態全室めた徨
々の医薬投与形態による使用に特に適合する。更に本発
明の抗炎症化合物はシクロオキシゲナーゼ阻害活性を欠
いたり、元来のものから誘導される［性オキシムよリモ
潰瘍形成性が少ないという点も特異的である。加えて、
これら新規生成物の生体内における加水分解は、いずれ
の場合も、既知の２１１の抗炎症化合物を同時に生ずる
。従って、本ＢＡ細簀で特許請求された化合物の好適な
投与法は、上述の優れた性質から特に、経口である。

これに関して特に興味のあるのは、４−（２−アセトキ
シベンゾイルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジ
ニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−８−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシ）”、４−［α−（４−イソ
ブチルフェニル）−１０ピオニルオキシ］−２−メチル
−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミド１．１−ジオキシド、４−
Ｃα−（ａ−ペンゾイルフェニルンフロビオニルオキシ
〕−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルノー２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−８−カルボキシアミド１．１−ジ
オキシド、呈−４−〔α−（６−メトキシナフト−２−
イルンブロビオニルオキシ〕−２−メチル−Ｎ−（２−
ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−８−カ
ルボキシアミド１．１−ジオキシド、２−メチル−４−
〔α−（８−フェノキシフェニル）フロピオニルオキシ
］　−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｂ−１。

２−ベンゾチアジン−８−カルボキシアミド１．１−ジ
オキシドおよび４−〔α−（２−フルオロ−４−ビフェ
ニリル）プロピオニルオキシフ−２−メチル−Ｎ−（２
−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキシアミド１．１−ジオキシドのような本発明の
代表的な好適な化合物である。これらの特定の化合物は
経口投与法による多くの痛みの強い炎症状態の争僚に特
に有効である。

本発明の新規化合物の合成経路において、式：（式中Ｒ
およびＺはそれぞれ前に定義されたものである）の出発
のオキシカム化合物を少なくとも等モル量の式： （式中Ｙおよび外はそれぞれ前に定義されたものであり
、Ｘは塩素または臭素である）のアシルハライドと反応
させる。この反応は通常少なくとも等量の適当な通常の
塩基の存在下、実質上無水条件で反応不活性有機溶媒中
で実施される。一般に反応は約０．５から７２時間、約
θ℃から約５０℃までの温度で行なわれるが、通常０−
１０℃の低温で反応物を混合した後、室温付近で実施す
るのが最も好部会である。多くの不活性Ｍ＠俗媒を使用
し得るが、芳香族炭化水素、ハロゲン化低級炭化水素、
低級アルキルケトン、低級アルカン炭化水素カルボン酸
の低級アルキルエステル、低級シアル中ルエーテル、ジ
オキサンおよびテトラヒドロフランのような溶媒を使用
するのが一般に最も型筒しい。好適な芳香族炭化水素と
してはベンゼン、トルエンおよびキシレンが挙げられる
；好適なハロゲン化低級炭化水素としてはメチレンクロ
リド、クロロホルム、エチレンジクロリドおよびＬ−テ
トラクロルエタンが挙げられる；好適な低級アルキルケ
トンとじてはアセトン、メチルエチルケトンおよびメチ
ルイソブチルケトンが挙げられる；好適な低級アルキル
エステルとしては酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプ
ロピル、プロピオン酸メチルおよびプロピオン醗エチル
が挙げられる；好適な低級ジアルキルエーテルとしては
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおヨヒジー
外−ブチルエーテルが挙げられる。本工程への使用に適
する通常の塩基としてはトリエチルアミンおよびピリジ
ンのような８級アミンと伴に酸化マグネシウム、重炭酸
ナトリウム、炭酸ナトリウムのようなアルカリ並属２よ
びアルカリ土類金稿の酸化物、重炭酸塩、炭酸塩が挙げ
られる。使用される通常の塩基は反応中に形成される遊
離のハロゲン化水素を中和するのに十分なシ存在させな
ければならないことに注意しなければならない。

トリエチルアミンは反応混合物中から不陪性固体のハロ
ゲン化水素塩の沈殿物として容易に除去できるので最適
である。

矢に反応を薄層クロマトグラフ・ｆ−を用いて、反応完
了に必要な時間全決定し、同時に不必要な加熱費を避け
、副産物のレベル金増加し、収率を低下させる過剰な反
応時間を避ける。

本発明の新規の２−７セトキシベンゾイルおよび環置換
α−アリールプロピオニル誘導体の合成に必要な出発物
質は全て既知化合物である。例えば、４−ヒドロキシ−
２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキ
シド、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（６−メチル
−２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−−”’：ンゾチア
ジンー８−カルボキシアミド１．１−ジオキシドおよび
４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）
−２Ｈ−１，２−べ／ジチアジン−８−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシドは、容易に入手できる万機物質か
らの合成’ｔｔめ、Ｊ・Ｇ、ロンパルジノ（Ｌｏｍｂａ
ｒｄｉｎｏ　）らによるジャーナルオブ（１９７８）の
論文とＪ、Ｇ、ロンパルジノによる米国特許第８，５９
１，５８４号に全て完全に記載されている。本発明の工
程における出発原料として必要な他の類似オキシカムは
当業者によく昶られた方法によって容易に入手できる、
例えば、本明細書の発明の背景の部に引用された他のオ
キシカムの特許文献全参照せよ。

一万、本発明工程に記述されたアシル化剤として使用さ
れるアシルハライド化合物は本質的に新規化合物でおり
、本明細書の実験の部（合成例Ａ−Ｆ）に後述されるよ
うな従来の有機合成法に従って相当する百機醒ヲチオニ
ルクロリドまたはプロミド、またはオキザリルクロリド
のような適当なハロゲン化剤で処理して合成される。ア
シルハライドに誘導される有機酸出発物質は全て既知薬
品でるり、合成例Ａ−Ｆで合成、同定される。

（作用） 本発明の新規の２−アセトキシベンゾイルおよヒ環置換
α−アリールプロピオニルオキシカムエステルは全て抗
関節炎剤として治療に使用するのに容易に適合する。例
えば本発明の代衣的で好適な薬品でめる４−〔α−（３
−ベンゾイルフェニル〕プロピオニルオキシ〕−２−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドは
〔Ｃ，Ａ、ウィンター（Ｗｉｎｔｅりらによりプロシー
デイグズオプザソサイアティフォーエクスペリメンタル
バイオロジーアンドメデイシン（ＰｒｏＣ。

心じユ１三計」す土←」む−（。）、１１１巻、ｐ、５
４４（１９６２）に記載された〕標準カラゲニン誘発ラ
ット足浮腫試験において抗炎症活性を示す。すなわち３
２ｑ／ｋｙの投与レベルで経口投与すると膨潤ｉ６４％
抑制させることが判明した。本明細書に記載された２−
アセトキシベンゾイルおよヒ環１１換α−アリールプロ
ピオニル誘導体は付加的な利点も示す。例えば４−〔α
−（３−ベンゾイルフェニル）フロピオニルオキシ］−
２−、、＋チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−８−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドはりボキシゲナーゼ／シクロオキシゲ−ｔ−ゼ
阻害に関して０００２／１０μＭｆ）ＩＣ，、値を持つ
。

これによってこの化合物は実質上シクロオキシゲナーゼ
阻害活性を欠き、それ故そこから誘導されるオキシカム
よりもかなり潰瘍形成性が低いことが示される。更に本
新規生成物の生体内加水分解により既知の２種類の抗炎
症化合物（すなわち、ピロキシカムおよびケトプロフエ
ンンが同時に生底する。本発明の他のオキシカムエステ
ル化合物も同様の結果を与える。

本発明のオキシカムエステルは経口、非経口または外用
のいずれかで投与し得る。一般にこれらの化合物は１日
当り約５．０〜から約１０００Ｉｎ９までの範囲内の投
与量で投与されるのが最も型筒しい。しかし治療を受け
る患者の体重および状態、および選択された特定の投与
経路によって変動が必要になることもある。しかし１日
に体重１ｋｇ当り約０．０８ＩＩＩ９から約１６１ｎ９
の範囲内の投与蓋が使用に最適である。それにもかかわ
らず、選択された薬剤的処方様式や投与を実施する期間
や間隔と伴に、治療を受ける動物鴇および該薬剤への個
々の感受性によってやはり変動が起こり得る。ある場合
には、上述範囲の下限以上の投与量がより適切であり、
他の場合には、より多量の投与が危険な副作用奮起こさ
ずに使用され得る。このような多量の投与レベルはまず
いくつかの少量投与に分割して−Ｈ中投与するようにし
て供給される。

本発明のオキシカムエステルは上に示した８経路のうち
いずれかによって、単独でまたは医薬として適当な担体
との混合物として投与され得る。

特に本発明の新規の治掠薬は広範囲の投与型式で投与が
可能である、すなわＣ）種々の医薬として適当な不活性
担体と混合して錠剤、カプセル、薬用ドロップ、トロツ
チ、ハードキャンディ−１粉末、スプレー、クリーム、
胃薬、生薬、ゼリー、ペースト（泥膏）、ローション、
軟膏、水性懸濁敵、注射可能溶液、エリキシル、シロッ
プなどの様式で投与し得る。担体としては、固体の希釈
剤や充填剤、滅菌水温媒２よび種々の無毒の有機温媒な
どが挙げられる。更に、経口用医薬組成物は適当に甘味
や香りｔ付は得る。一般に、本発明の治療に有効な化合
物は、このような投与型において重量で約０．５％から
約９０％の範囲の濃度レベルで含まれる。

経口投与では、微細結晶性セルロース、クエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムおよびグ
リシンのような種々の賦形剤を含む錠剤は殿粉（好適な
のはトウモロコシ、ジャガイモでたけタピオカの澱粉）
、アルギン酸およびケイ酸複合体をポリビニルピロリド
ン、ショ糖、ゼラチン２よびアラビアゴムのような顆粒
結合剤と一緒に使用される。更にステアリン酸マグネシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびメルクのような潤
滑剤も錠剤化工程にしばしは非常に有効である。同様の
型式の固体組成物はゼラチンカプセル中の充填剤として
も使用され、好適な物質としては高分子量のポリエチレ
ングリコールと伴に乳糖またはミルクシュガーも挙げら
れる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に好まし
い場合、活性成分上棟々の甘味料や香料、看色剤や色素
、もし必要ならば乳濁剤または懸濁剤と水、エタノール
、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種
々の混合物などの希釈剤と一緒にして混合される。

非経口投与には、これらのオキシカムエステルのとｌま
たは落花生油溶液またはプロピレングリコール水溶液を
使用し得る。もし必要ならは、水浴液を適当に緩衝化（
ｐＨ＞８）Ｌ、液体希釈剤でまず等張にする。この水溶
液は静脈内注射用に好適である。また油状溶液は関節内
、筋肉内および皮下注射に好適である。更に、皮膚や目
の炎症状態を治療する場合に上述のオキシカムエステル
を外用に投与することも可能であり、通常の医薬慣例に
従って、クリーム、ゼリー、ペイスト、軟膏、浴液など
の手段によって実施されるのが好ましい。

本発明の化合物の抗炎症活性は前述の標準カラゲニン訪
発ラット足浮腫試験で証明される。この試験では、抗炎
症活性はカラゲニンの足底注射に関して、塩アルピッラ
ット（体重１５θ−１９０ｆ）の後足における浮腫形成
の阻害パーセントとして決定される。通常水浴液型式で
薬品を投与した１時間後、カラゲニンを１％水浴液（０
，０５ｇｊ）として注射した。浮腫形成は、カラゲニン
を注射する足の最初の容積と注射後８時間後の足の容積
を測定して評価でれる。カラゲニン注射後８時間目の容
積の増加は個体の感受性に依存する。薬品処理動物（ラ
ット６頭／群）と賦形剤のみを受けた対照群との間の感
受性の差異が経口投与で８３〜／ゆのフェニルブタシン
のような標準化合物によって得られる結果との比較で顕
著でろるならば、化合物は活性であるとみなされる。

（実施例） 合成例Ａ アセチルサリチル！！（アスピリン）（１０，Ｏｒ。

０．０５５５ｓ□ｌｏをメチレンクロリド（ｌ　Ｏ０７
）中でよく撹拌して懸濁液とし、メチレンクロリド（２
０ｗｔ）に溶解したオキザリルクロリド（１４，１２・
０・１１１　ｔｈｏｌｍ　）を滴加した。次に生じた反
応混合物を２時間還流し、室温（〜２０℃）に冷却した
。得られた透明な無色語液を真空下で濃縮して乾固する
と実質的に溶媒と過剰のオキザリルクロリドのない残留
物が得られた。この方法で、実質上、純粋な２−アセト
キシベンゾイルクロリド（アセチルサリチリルクロリド
）（１１，７？）が透明な無色液体の形状で容易に得ら
れた。この生成物（赤外線吸収スペクトルを用いて確認
した）を何の精製も行なわずに次の反応工程に使用した
。

生成物の収率は定量的であると考えられた。

合成例Ｂ メチレンクロリド（２００＋＋ｓ／）に溶解したα−（
４−イソブチルフェニルンブロピオン酸（イブプロフェ
ン）（８，１？、０．０１５常ｏ１ｇ）の溶液をよく撹
拌し、オキザリルクロリド（８，８ｆ　。

０．０８０　ｍｏｌｅ）を添加した。生じた反応混合物
を２時間撹拌し、室温に冷却した。得られた透明な無色
＃液を真空下で濃縮して乾固すると実質的に溶媒と過剰
のオキザリルクロリドのない残留＠が得られた。この方
法で実質上純粋なα−（４−イソブチルフェニルノプロ
ビオン酸クロリドが透明な無色油状物として容易に得ら
れた。この生成物を何の精製も行なわずに次の反応工程
に使用した。

生成物の収率は定量的でるると考えられた。

合成例Ｃ α−（８−ベンゾイルフェニル）フロピオン宜（ケトプ
ロフェン）　（５００ｑ　、　０．００２　ｒｎｏｌｇ
）にチオニルクロリド（５ｓｄ、８．２１？、０．０６
９ｍｏｌｏを添加すると透明な黄色溶液が生じた。この
混合物を一時間還流して、室温に冷却した。得られた透
明な緑色溶液を真空下で濃縮してほとんど乾固して過剰
のチオニルクロリドを除き、生じた残留物をベンゼンと
共沸し、留去すると黄色油状物が得られた。この方法で
、実質上純粋なα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピ
オニルクロリトカ得られ、更に何の精製も行なわずに次
の反応工程に使用し九。生成物の収率は定量的であると
考えられた。

合成例Ｄ ４−α−（６−ノドキシナフト−２−イル）プロピオン
＃ｌ（ナプロキセン）（８，０ｇ、０．０１３０ｍｏｌ
ｅ）にチオニルクロリド（１０ｍ）を添加して生じた混
合物を１時間還流した。この唾点で、反応混合物は褐色
溶液となり、室温に冷却した。次にこの溶液を真空下で
濃縮して乾固し、生じた残留物を２回ベンゼンと共沸し
、留去すると粗製の褐色生成物が得られた。この物質を
ジエチルエーテル中でこすり、吸引濾過して、真空下で
一定重量になるまで乾燥すると純粋なｄ−α−（６−ノ
ドキシナフト−２−イル）フロピオニルクロリド（Ｌ２
ｇ、３７％）が褐色結晶性固体として得られた。この物
質を更に何の精製も行なわないで次の反応工程に使用し
た。

合成例Ｅ α−（３−フェノキシフェニル）プロピオン酸（フエノ
プｏ７ｚン）（５００ｍｇ、０．００１８９ｎｏ１ｇ）
にオキザリルクロリド（５ｍ、？、２３ｇ、０、０５７
　ｍｏｊｇ）を注意深く添加するとほとんど透明な混合
物が得られた。最初の激しい反応が静まった後、反応混
合物を１時間還流すると懸濁液が生じ、次にチオニルク
ロリド（５ｙＬｔ）を冷却した懸濁液に添加した。得ら
れた反応混合物を１時間還流すると灰色溶液が得られ、
室温に冷却した。

この溶液を真空下で濃縮して乾固し、過剰の試薬を除去
し、生じた残留物をベンゼンと共沸すると最終的に純粋
なα−（３−フェノキシフェニル）プロピオニルクロリ
ドが得られた。この生成物を更に何の精製も行なわない
で次の反応工程に使用した。生成物の収率は定量的であ
ると考えられた。

合成例Ｆ α−（２−フルオロ−４−ビフェニル）フロピオン酸（
フラビプロ７エン）（５００■、０、００２０５　ｍｏ
ｌｅ）に、チオニルクロリド（５ｄ。

８．２１ｇ、０．０６９扉ｏ１ｇ）を添加すると透明な
黄色溶液が生じた。この混合物を１時間還流し、室温に
冷却した。得られた透明な黄色溶液を真空下で濃縮して
乾固し、過剰のチオニルクロリドを除去し、生じた残留
物をベンゼンと共沸すると目的の生成物が得られた。こ
の方法で、実質的に純粋なα−（２−フルオロ−４−ビ
フェニル）フロピオニルクシリドが容易に得られ、更に
何の精製も行なわないで次の反応工程に使用した。生成
物の収率は定量的であると考えられた。

実施例Ｌ （米国特許第３．５９１．５８４号の記述に従って合成
した）４−ヒト四キシー２−メチル−Ｎ−（２−ピリジ
ニル）−２ｆｆ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キシアミド１，１−ジオキシド（６，５ｇ、０．０１９
　ｍｏｊｇ）をトリエチルアミン（８，８７−，２，８
２ｇ、０．０２８　ｒｎｏｌｅ）ｔ−含んだメチレンク
ロリド（２０ＯＮ）に溶解し、その溶液を乾燥窒素気流
下よく撹拌し、そこにメチレンクロリド（２０ｔＪ）に
溶解した２−アセチルベンゾイルクロリド（合成例Ａの
生成物）（５，７６ｇ、０．０２９ｍｅ　Ｅ　ｇ　）の
溶液を滴加した。生じた混合物全室温（−２０℃）で１
８時間撹拌した。この時点で、反応混合物を重炭酸ナト
リウム飽和水溶液で３回、塩化ナトリウム飽和水溶液で
１回連続的に洗浄した。次に有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し。

Ｆ遇して留去すると赤褐色泡状物が得られた。この物質
をシリカゲルカラムに掛け、メチレン夕日リド／酢酸エ
チル（容積で４：ｌ）で溶離して、目的の分離を果した
。目的の溶出液を留去すると粗製生成物が得られ、ジエ
チルエーテル／酢酸エチル（容積で９＝１）中でこする
と最終的に白色固型生成物が生じ念。この固型物を濾過
し、酢酸エチルから２回再結晶すると純粋な４−（２−
アセトキシベンゾイルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（２
−ピリジニル）−２ｆｆ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド１．１−ジオキシド（４４２■、４
％；　ｍ、ｐ、１７０−１７３℃）が得られた。この純
粋な生成物は元素分析に加えて、更に薄層クロ１トゲラ
フイーおよび赤外線吸収スペクトルにより確認された。

元素分析・Ｃ鵞４８＠＠Ｎ、ＯアＳの計算値：Ｃ、，５
８，４１：Ｈ，８，８８：Ｎ、　８．５２実測値：Ｃ，
５８，２０；Ｈ，４，１３；Ｎ、８．４１実施例２゜ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）
−２Ｍ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシド（８，８！Ｉ。

０．０１１５　ｙａｏ（ｇ）をトリエチルアミン（２，
０９Ｍ。

１、５２ｇ、０．０１５　ｍｏｌ　）を含んだメチレン
クロリド（２００ｍ）に溶解し、その溶液を乾燥窒素気
流下よく攪拌し、そこにメチレンクロリド（２５ｄ）に
溶解したα−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル
クロリド（合成例Ｂの生成物）（８，３７ｇ、０．０１
５　ｍｏｌｅ）の溶液を滴加した。

生じた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この時点
で、反応混合物を重炭酸す）　ＩＪウム飽和水溶液で２
回、塩化ナトリウムｆ！ｊ！和水溶液で１回連続的に洗
浄した。次に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、得られたＰ液を真空下で濃縮すると黄色泡状物
が得られた。この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶すると純粋な４−〔α−（４−（ノブチルフェニル）
フロピオニルオキシフ−２−メチル−Ｎ−（２＝ピリジ
ニル）−２ｆｆ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルホ
キシア之ド１，１ジオキシドＣＢ、６１／、６０％）が
＆Ｆ、２３５−２３７℃の白色結晶として得られ九。

この純粋な生成物は元素分析に加えて、薄層り四マドグ
ラフィーおよび赤外線吸収スペクトルにより確認された
。

元素分析、　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓの計算値：ｃ、６
４．７２；Ｈ，５，６３；＃、８．０９実測値：Ｃ，６
４，３７；Ｈ，５，７５；＃、８．０７実施例８゜ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）
−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ゛γ
ミド１．ｌ−ジオキシド（ピロキシ力！　）　（４ｔｉ
　Ｏｍ？、０．００１３９　ｍｏｌｅ）ｆ　ト’）エチ
ルアミン（０，２７ｄ、　ｌ　９７１！、０．００１９
５ｍｏｌｅ）ｆ含んだメチレンクロリド（３５ｍ）にｍ
解し、その溶液を乾燥窒素気流下よく撹拌し、そこにメ
チレンクロリド（１５ｄ）に溶解したα−（３−ベンゾ
イルフェニル）プロピオニルクロリド（合成例Ｃの生成
物）（５４５ｉｙ、０．００２ｍｏ　ｌ　ｇ　）の溶液
を滴加し之。生じた反応混合物を室温で４時間撹拌した
。この時点で、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶
液で２回、塩化ナトリウム胞和水溶液で１回連続的に洗
浄した。次に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、得られた戸数を真空下で濃縮すると黄褐色油状
残留物が得られた。この物質を酢酸エチル中でごすり、
Ｆ退して乾燥すると黄色固型物が得られた。

これは薄層クロマトグラフィー分析により出発原料であ
る未反応のピロキシカムであると確認された。上述工程
で得られた酢酸エチル戸液を真空下で濃縮すると残留物
が得られた。この物質をシリカゲルカラムに掛け、メチ
レンクロリド／酢酸エチル（容積で９＝１）で溶離して
、目的の分離を果しな。目的の溶出液を留去すると油状
残留物として粗製生成物が得られ、これをメチレンクロ
リド（２５＋＋ｔ／）に溶解！、た。この有機溶液を３
Ｎ水酸化ナトリウム水溶Ｒ（１０ｄ）で洗浄し、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥り、、濾過した。

得られたｐ液を減圧下でａｍ−！ると純粋な４−〔α−
（３−ベンゾイルフェニル）フロピオニＡ／オキシ〕−
２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキ
シド（２２０ｑ、２６％）が黄色泡状物として得られた
。純粋な生成物は質量スペクトル、薄層クロマトグラフ
ィーおよび赤外線吸収スイクトルによって確認された。

慟−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−Ｃ２−ピリジニル）
−２７７−１，２−ベンゾデアジン−３−カルボキシア
ミド１．１−ジオキシド（１，１４ｇ、０．００３４５
　ｍｏＬｇ）をトリエチルアミン（０，６７１，４８４
η、０．００４８　ｍｏｌｅ）を含んだメチレンクロリ
ド（７５１１ｔ）に溶解し、その溶液を乾燥窒素気流下
よく撹拌し、そこにメチレンクロリド（２５ｒｎｔ）に
溶解したｄ−α−（６−メトキシナフト−２−イル）プ
ロピオニルクロリド（合成例りの生成物）（１２ｇ、０
．００４８ｍ０１６）の溶液を滴加した。生じた反応混
合物を室温で１８時間撹拌し念。反応混合物を重炭酸す
ｌ−ＩＪウム飽和水溶液で２回、塩化す）　ＩＪウム飽
和水溶液で１回連続的に洗浄した。次に有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると黄
色泡状物（収４４Ｌ８％）が得られた。この物質金シリ
カゲルカラムに掛け、メチレンクロリド／酢酸エチル（
容積で９＝１）で溶離し、目的の分離を果した。目的の
溶出液を留去すると、黄色泡状物として粗製生成物（Ｉ
Ｎ）が得られ、これ全少量のトルエン中で撹拌した。こ
の混合物に撹拌しながら石油エーテルをゴム状物がでさ
るまで添加し、溶媒をデカンテーションにより除去した
。このゴム状物を石油エーテル中でこすり、溶媒中、１
時間撹拌し、デカンテーションをし、この全工程を更に
２回繰返した。最終的に、このゴム状物を新鮮な石油エ
ーテル中、約６４時間撹拌すると微細白色粉末が形成さ
れ次。この粉末を吸引濾過で集め、ジエチルエーテルで
よく洗浄し、真空下で一定１ｉ量になるまで乾燥すると
純粋なｄ−壺−〔α−（６−メトキシナフト−２−イル
）プロピオニルオキシフ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリ
ジニル）−２１１−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアミド１，１−ジオキシド（６２０ｆｆｌ！？、
３３％：ｙｌｔ、ｊ）、１２５℃）が得られた。純粋な
生成物は更に薄層クロマトグラフィーおよび元素分析に
よって確認された。

元素分析、ＣｔｏＨｚｓＮｓＯｘ　Ｓの計算値：Ｃ，６
４，０７；Ｈ，４，６４；＃、７．７３実測値：Ｃ，６
３，８７；Ｈ，４，６８；＃、　７．７４実施例５゜ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）
−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシド（４５０■、０．００１３５　ｒ
ｎｏｌｅ）をトリエチルアミン（０，２６ｇ、１９１＃
、０．００１８９　ｍｏｌｓ）を含んだメチレンクロリ
ド（５０■）に溶解し、その溶液を乾燥窒素気流下よく
攪拌し、そこにメチレンクロリド（２５ｍ）に溶解した
α−（３−フェノキシフェニル）プロピオニルクロリド
（合成例Ｅの生成物）（４９２１１１ｆ、０．０　Ｏ１
８９ｍｏｌｅ）ｔ−滴加した。

生じた反応混合物を室温で４時間撹拌した。この時点で
反応混合物を重炭酸す）　ＩＪウム飽和水溶液で２回、
塩化ナトリウム飽和水溶液で１回連続的に洗浄した。次
に有機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濾過して
濃縮すると赤褐色油状物が得られた。この物質をシリカ
ゲルカラムに掛け、メチレンクロリド／酢酸エチル（容
積で９：１）で溶離し、目的の分離を果し次。目的の溶
出液を留去すると、黄色油状物として実質上純粋な生成
物が得られ、これを高度真空下に３時間おいた。この方
法で最終的に純粋な２−メチル−４−〔α−（３−フェ
ノキシフェニル）フロビオニルオイシ〕−Ｎ−（２−ピ
リジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアミド１，１−ジオキシド水和物（２３０■、３
１％：’　ｍ、ｐ、８０　８５℃）が黄白色泡状物とし
て得られた。純粋な生成物は元素分析に加えて、更に質
量ス４クトル、薄層クロマトグラフィーおよび赤外吸収
スペクトルにより確認された。

元素分析、　ＣＪ、、Ｎ５Ｏ６Ｓ−Ｈ，Ｏの計算値：Ｃ
，６２，８１；Ｈ：４．７５；Ｎ、７．３３実測値：Ｃ
，６８゜０９；Ｈ，４，８１；＃、６．４８実施例６゜ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）
−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１．１−ジオキシド（４８５１ｎ９．０．００１４６
　ｍｏｌｅ）をトリエチルアミン（０，２９ゴ、２０７
■、０．００２０５　ｍ、ｏｌｅ）を含んだメチレンク
ロリド（３５ｄ）に溶解し、その溶液を窒素気流下よく
攪拌し、そこにメチレンクロリド（１５１１７）に溶解
したα−（２−フルオロ−る−ビフェニリル）プロピオ
ニルクロリド（合成例Ｆの生成物）（５３９ｍｇ、０．
００２　Ｑ　５　ｒｎｏＬｇ）の溶液を滴加した。この
工程が完了すると、生じた反応混合物を室温で４時間攪
拌した。この時点で、反応混合物を重炭酸す）　ＩＪウ
ム飽和水溶液で２回、塩化す）　ＩＪウム飽和水溶液で
１回洗浄した。次に有機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで
乾燥し、戸遇し、得られたＦ液を真空下で濃縮すると黄
色油状残留物が得られた。この物質を酢酸エチル中でこ
すり、吸引濾過し乾燥すると淡黄色固型物が得られた。

これは薄層クロマトグラフィー分析により、出発原料で
ある未反応のピロキシカムであると確認された。上述工
程で得られた酢酸エチルＦ液を真空下で濃縮すると残留
物が得られた。この物質をシリカゲルカラムに掛け、メ
チレンクロリド／酢酸エチル（容積で９：１）で溶離し
て、目的の分離を果した。目的の溶出液を留去すると、
粘性黄色油状物として粗製生成物が得られ（収量；約３
００〜）、これをメチレンクロリド（１０ｘｊ）に溶解
した。この有機溶液を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（Ｌ
ｏｗｔ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
して濾過した。得られたＦ液を濃縮すると純粋な４−〔
α−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）フロピオニル
オキシフ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１．
１−ジオキシド（１８０ＩｎＩ？、２２％）が黄色油状
物として得られ、これはゆっくりと結晶化し、黄色固型
物（ｒｒＬ、ｐ、１１０−１１５℃）が得られた。純粋
な生成物は更に質量スペクトル、薄層クロマトグラフィ
ーおよび赤外線吸収スペクトルによって確認された。

（外５名）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル
   、６−フルオロ−２−ピリジル、６−クロロ−２−ピリ
   ジル、５−メチル−３−イソオキサゾリルまたは２−チ
   アゾリルであり； Ｙは４−イソブチルフェニル、３−フェノキシフェニル
   、３−ベンゾイルフェニル、２−アセトキシフェニル、
   ６−メトキシナフト−２−イルまたは２−フルオロ−４
   −ビフェニリルであり；Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−またはＳで
   あり； ｎは０または１である、ただしＹが２−アセトキシフェ
   ニル以外である場合は、ｎは１であり、Ｙが２−アセト
   キシフェニルである場合は、ｎは０である。
2. （２）Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−で、Ｒが２−ピリジルである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）ｎが０である特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。
4. （４）ｎが１である特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。
5. （５）Ｙが４−イソブチルフェニルである特許請求の範
   囲第４項記載の化合物。
6. （６）Ｙが３−フェノキシフェニルである特許請求の範
   囲第４項記載の化合物。
7. （７）Ｙが３−ベンゾイルフェニルである特許請求の範
   囲第４項記載の化合物。
8. （８）Ｙが６−メトキシナフト−２−イルである特許請
   求の範囲第４項記載の化合物。
9. （９）Ｙが２−フルオロ−４−ビフェニリルである特許
   請求の範囲第４項記載の化合物。
10. （１０）医薬として適当な担体と抗関節炎有効量の特許
    請求の範囲第１項記載の化合物からなる抗関節炎組成物
    。