FI86066C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzotiazindioxidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzotiazindioxidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86066C FI86066C FI862335A FI862335A FI86066C FI 86066 C FI86066 C FI 86066C FI 862335 A FI862335 A FI 862335A FI 862335 A FI862335 A FI 862335A FI 86066 C FI86066 C FI 86066C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridyl
- methyl
- dioxide
- process according
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 86066
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsotiatsiinidiok-sidi johdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien ja hyödyl listen bentsotiatsiinidioksidijohdannaisten valmistamiseksi. Tarkemmin sanottuna keksintö koskee menetelmää tiettyjen uusien 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin ja useiden 10 muiden läheisten oksikaamien 2-asetoksibentsoyyli- ja ren-gas-substituoitujen α-aryylipropionyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on erityistä arvoa kemoterapeuttisten ominaisuuksiensa takia.
Aikaisemmin on tehty erilaisia yrityksiä uusien ja 15 parempien anti-inflammatoristen aineiden muodostamiseksi. Enimmäkseen nämä yritykset ovat koskeneet erilaisten steroidisten yhdisteiden, kuten kortikosteroidien tai luonteeltaan happamien ei-steroidisten aineiden, kuten fenyy-libutatsonin, lndometasiinin jne. mukaan lukien uuden, pi-20 roksikaamina tunnetun, synteesiä ja testausta. Piroksikaa-mi kuuluu anti-inflammatorisiin, analgeettisiin N-hetero-aryyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-kar-boksiamidi-1,1-dioksideihin (tunnetaan oksikaameina), jotka kuvataan ja jotka ovat vaatimusten kohteena US-paten-25 tissa nro 3 591 584, ja se on spesifisesti 4-hydroksi-2-metyyli-N-( 2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsiini-3-karbok-siamidi-1,1-dioksidi. Muita tämäntyyppisiä aineita esitetään US-patenteissa nrot 3 787 324, 3 822 258, 4 180 662 ja 4 376 768. US-patentissa nro 4 434 164 kuvataan ja vaa-30 timusten kohteena ovat erityisesti 4-hydroksi-2-metyyli-N-( 2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi- 1,1-dioksidin etyleenidiamiini-, monoetanoliamiini- ja dietanoliamiinisuolat, jotka ovat erityisen arvokkaita farmaseuttisissa annosmuodoissa ei-steroidisina terapeut-. 35 tisina aineina kivuliaiden tulehdustilojen hoidossa, kuten 2 86066 esimerkiksi nivelreuman aiheuttamissa tilossa, koska ne ovat kaikki kiteisiä, ei-hygroskooppisia, nopeasti liukenevia kiinteitä aineita, joiden vesiliukoisuus on hyvä. US-patentissa nro 4 309 427 esitetään tiettyjä uusia 4-5 hydroksi-2-metyyli-N-( 2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsiini- 3-karboksiamiini-l,1-dioksidin ja 4-hydroksi-2-metyyli-N-(6-metyyli-2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsiini-3-karbok-siamidi-1,1-dioksidin asyylijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä ei-steroidisina terapeuttisina aineina erilaisten 10 tulehdustilojen helpottamisessa, mukaan lukien ihotuleh dukset, erityisesti annettuna paikallista annostustietä. Etsittäessä jatkuvasti vielä parempia anti-inflammatori-sia/analgeettisia aineita tarvitaan kuitenkin niveltuleh-duksenvastaisia aineita, jotka voidaan antaa suun kautta 15 ja jotka samaan aikaan ovat vähemmän ulserogeenisiä kuin aikaisemmat oksikaamiyhdisteet.
Nyt on havaittu, että tietyt uudet 4-hydroksi-2-metyyli-N- (2-pyridyyli ) -2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karbok-siamidi-1,1-dioksidin ja useiden muiden läheisten, tunnet-20 tujen oksikaamien 2-asetoksibentsoyyli- ja rengas-substi-tuoidut α-aryylipropionyylijohdannaiset ovat hyödyllisiä ei-steroidisina terapeuttisina aineina kivuliaiden tulehdustilojen helpottamisessa, kuten nivelreuman aiheuttamissa tiloissa.
25 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 0 / CH7\
Il |M
: ·; 30 0-c-h-C” -4—-Y
rt
-CONHR
U-li - 35 3
Vj °2
II
3 86066 jossa R on 2-pyridyyli, 6-metyyli-2-pyridyyli, 6-fluori- 2-pyridyyli, 6-kloori-2-pyridyyli, 5-metyyli-3-isoksat-solyyli tai 2-tiatsolyyli; Y on 4-isobutyylifenyyli, 3-fenoksifenyyli, 3-bentsoyylifenyyli, 2-asetoksifenyyli, 6-5 metoksinaft-2-yyli tai 2-fluori-4-bifenylyyli; Z on -CH=CH- tai S, ja n on 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että n on 1, kun Y on muu kuin 2-asetoksifenyyli, ja n on 0, kun Y on 2-asetoksifenyyli, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että oksikaamiyhdiste, jolla on kaava 10
OH
*7
/ _CONHR
p i L
-Χ,ς/ 3 15 O, jossa R ja Z ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan asyylihalogenidiyhdisteen kanssa, jolla on kaava -(EM— jossa Y ja n ovat edellä määriteltyjä ja X on joko kloori tai bromi.
: 25 Nämä yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoi- siä, kuten on mainittu, arvokkaina ei-steroidisina aineina ; kivuliaiden tulehdustilojen hoidossa, erityisesti nivel reuman aiheuttamien tilojen hoidossa, ja soveltuvat erityisesti käytettäviksi erilaisissa farmaseuttisissa annos- 30 muodoissa, mukaan lukien suun kautta, paikallisesti ja pa-renteraaliseen antoon tarkoitetut muodot. Lisäksi tämän keksinnön mukaisesti saatavat anti-inflammatoriset aineet ovat epätavallisia siinä suhteessa, että niistä puuttuu syklo-oksigenaasia inhiboiva vaikutus ja ne ovat vähemmän / . 35 ulserogeenisiä kuin aikaisemmat happamat oksikaamit, jois- 4 8 6 0 66 ta ne on johdettu. Lisäksi näiden uusien tuotteiden hydro-lyysi in vivo tuottaa kussakin tapauksessa kaksi erilaista anti-inflammatorista, tunnetun arvoista yhdistettä. Niinpä edullinen näiden yhdisteiden antomenetelmä on suun kautta 5 anto, erityisesti edellä mainittujen edullisten ominaisuuksien takia.
Erityisen kiinnostavia tässä yhteydessä ovat tämän keksinnön mukaisesti saatavat tyypilliset ja edulliset yhdisteet 4-(2-asetoksibentsoyylioksi)-2-metyyli-N-(2-py-10 ridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-diok- sidi, 4-[a-(4-isobutyylifenyyli)propionyylioksi]-2-metyy-li-N-( 2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi- 1,1-dioksidi, 4-[a-(3-bentsoyylifenyyli)propionyylioksi]- 2-metyyli-N-( 2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsiini-3-karbok-15 siamidi-1,2-dioksidi,d-4-[a-(6-metoksinaft-2-yyli)propio- nyylioksi]-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-1,2-bentsotiat-siini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi, 2-metyyli-4-[a-(3-fe-noksifenyyli )propionyylioksi] -N-( 2-pyridyyli )-2H-l, 2-bent-sotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi ja 4-[a-(2-fluo-20 ri-4-bifenylyyli)propionyylioksi]-2-metyyli-N-(2-pyri dyyli )-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-diok-sidi, vastaavasti. Nämä erityiset yhdisteet ovat erityisen tehokkaita monien kivuliaiden tulehdustilojen hoidossa suun kautta annettuna.
- 25 Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan normaa listi reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa oleellisesti vedettömissä olosuhteissa, joissa on läsnä vähintään ekvivalenttinen määrä sopivaa standardiemästä. Yleensä reaktio suoritetaan noin 0-50 eC:een lämpötilas-• 30 sa noin puolesta tunnista noin 72 tuntiin, vaikka on tavallisesti mukavinta suorittaa reaktio noin huoneen lämpötilassa, kun reagenssit on yhdistetty alennetussa lämpö-·*- | tilassa, esim. 0-10 °C:ssa. Vaikka voidaan käyttää mitä tahansa inerttiä orgaanista liuotinta, on yleensä toivot- - _ 35 tavinta käyttää sellaisia liuottimia kuin aromaattisia
II
s 86066 hiilivetyjä, halogenoituja alempia hiilivetyjä, alempia alkyyliketoneita, alempien alkaanihiilivetykarboksyyli-happojen alempia alkyyliestereitä, alempia dialkyylieet-tereitä, dioksaania ja tetrahydrofuraania. Edullisiin aro-5 maattisiin hiilivetyihin lukeutuvat bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; edullisiin halogenoituihin alempiin hiilivetyihin lukeutuvat metyleenikloridi, kloroformi, etyleenidik-loridi ja s-tetrakloorietaani; edullisiin alempiin alkyy-liketoneihin lukeutuvat asetoni, metyylietyyliketoni ja 10 metyyli-isobutyyliketoni; edullisiin alempiin alkyylieste-reihin lukeutuvat metyyliasetaatti, etyyliasetaatti, iso-propyyliasetaatti, metyylipropionaatti ja etyylipropio-naatti; ja edullisiin alempiin dialkyylieettereihin lukeutuvat dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri ja di-n-bu-15 tyylieetteri. Sopiviin standardiemäksiin tässä menetelmässä käytettäviksi lukeutuvat alkalimetalli- ja maa-alkali-metallioksidit, -bikarbonaatit ja karbonaatit, kuten mag-nesiumoksidi, natriumbikarbonaatti, natriumkarbonaatti ja magnesiumkarbonaatti, sekä tertiaariset amiinit, kuten 20 trietyyliamiini ja pyridiini. Olisi huomattava, että käytettävää standardiemästä täytyy olla läsnä riittävä määrä reaktiossa muodostuvan vapautuneen halogeenivedyn neutra-loimiseksi. Trietyyliamiini on edullisin, koska se voidaan helposti poistaa reaktioseoksesta liukenemattoman kiinteän .·. 25 hydrohalogenidisakan muodossa.
Reaktiota seurataan mukavasti ohutkerroskromatogra-fiällä, jolla määritetään riittävät reaktioajat täydellisen reaktion saamiseksi ja samaan aikaan vältetään tarpeettomia lämmityskustannuksia ja ylipitkiä reaktioaikoja, 30 jotka voivat nostaa sivutuotteiden määrää ja vähentää saantoja.
Uusien 2-asetoksibentsoyyli- ja rengas-substituoi-tujen α-aryylipropionyylijohdannaisten valmistamiseen tar-: vittavat lähtöaineet ovat kaikki tunnettuja yhdisteitä.
/ . 35 Esimerkiksi 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-l,2- 6 86066 bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1,-dioksidi, 4-hydrok-si-2-metyyli-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiat-siini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi ja 4-hydroksi-2-metyy-li-N-( 2-tiatsolyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsiini-3-karboksiami-5 di-1,1-dioksidi kuvataan kaikki täydellisesti US-paten-tissa nro 3 591 584 (Lombardino, J. G.) sekä julkaisussa Lombardino, J. G. et ai., Journal of Medicinal Chemistry 16 (1973) 493, mukaan lukien niiden synteesi helposti saatavista orgaanisista aineista. Muut tämän keksinnön mukai-10 sessa menetelmässä lähtöaineina tarvittavat läheiset ok-sikaamit saadaan helposti alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, katso esim. tämän patenttiselityksen tekniikan taso -osassa mainittuja muiden oksikaamien patenttiviit-tauksia.
15 Asylointiaineina tämän keksinnön mukaisessa mene telmässä käytettävät asyylihalogenidiyhdisteet ovat toisaalta uusia yhdisteitä, joita valmistetaan käsittelemällä vastaavia orgaanisia happoja sopivalla halogenoin-tiaineella, kuten tionyylikloridilla tai -bromidilla tai 20 oksalyylikloridilla, tavanomaisten orgaanisten synteesi-menetelmien mukaan, kuten tämän patenttiselityksen kokeellisessa osassa on jäljempänä kuvattu (katso valmistukset A - F). Orgaaniset happolähtöaineet, joista asyylihaloge-nidit johdetaan, ovat kaikki tunnettuja lääkeaineita ja 25 identifioidaan valmistuksessa A - F.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat uudet 2-asetok-sibentsoyyli- ja rengas-substituoidut a-aryylipropionyy-lioksikaamiesterit sopivat kaikki helposti terapeuttiseen käyttöönsä niveltulehduksenvastaisina aineina. Esimerkiksi · 30 4-a-(3-bentsoyylifenyyli)propionyylioksi]-2-metyyli-N-(2- pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi, joka on tyypillinen ja edullinen aine, osoittaa .·: anti-inflammatorista aktiivisuutta karrageeniinillä ai heutettu rotan jalan turvotus -standarditestissä [kuva-; 35 nnut Winter, C. A. et ai, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111
II
7 86066 (1962) 544], jossa sen havaittiin aiheuttavan 64-%:isen eston turpoamiseen annostuspitoisuutena 32 mg/kg suun kautta annettuna. Tässä kuvatuilla 2-asetoksibentsoyyli-ja rengas-substituoiduilla α-aryylipropionyylijohdannai-5 silla on muitakin etuja. Esimerkiksi 4-[a-(3-bentsoyyli-fenyyli )propionyylioksi]-2-metyyli-N-( 2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidilla on IC50-arvo 0,02/10 μΜ suhteessa lipoksigenaasi/syklo-oksigenaasi -inhibitioon, mikä osoittaa, että siitä oleellisesti puut-10 tuu syklo-oksigenaasia inhiboiva aktiivisuus ja se on siksi huomattavasti vähemmän ulserogeeninen kuin oksikaami, josta se johdettiin. Lisäksi tämän uuden tuotteen hydro-lyysi in vivo tuottaa samanaikaisesti kaksi arvoltaan tunnettua, erilaista anti-inflammatorista yhdistettä (piro-15 ksikaami ja ketoprofeeni). Tämän keksinnön mukaisesti saatavat muut oksikaamiesteriyhdisteet antavat myös samanlaisia tuloksia.
Näitä oksikaamiestereitä voidaan antaa joko suun kautta, parenteraalisesti tai paikallisesti. Yleensä näitä 20 yhdisteitä annetaan edullisimmin annoksina, jotka ovat noin 5,0 - 1 000 mg päivässä, vaikka muunnelmia ilmenee hoidettavan kohteen painosta ja tilasta sekä valitusta an-nostustiestä johtuen. Kuitenkin käytetään mielellään annosmäärää, joka on noin 0,08 mg - 16 mg kehon painokiloa 25 kohti päivässä. Siitä huolimatta voi silti esiintyä muunnelmia riippuen hoidettavasta eläinlajista ja sen yksilöllisestä reaktiosta mainittuun lääkkeeseen sekä valitun farmaseuttisen koostumuksen tyypistä sekä ajanjaksosta ja taajuudesta, jolla tällaista annostusta suoritetaan. Jois-30 sakin tapauksissa annostasot, jotka ovat edellä mainitun ·. välin alarajan alapuolella, voivat olla sopivia, kun taas muissa tapauksissa voidaan käyttää vielä suurempia annok-. . siä aiheuttamatta vahingollisia sivuvaikutuksia, edellyt täen, että tällaiset korkeammat annospitoisuudet jaetaan 35 ensin useisiin pieniin annoksiin annettavaksi päivän mit-: taan.
β 86066 Tämän keksinnön mukaisesti saatavia oksikaamieste-reistä voidaan antaa yksin tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa jollain aiemmin mainitulla tavalla. Tarkemmin sanottuna näitä uusia terapeuttisia 5 aineita voidaan antaa hyvin erilaisissa annosmuodoissa, s.o. ne voidaan yhdistää erilaisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin inertteihin kantajiin tablettien, kapselien, vinoneliöiden, keilamaisten tablettien, kovien makeisten, pulvereiden, suihkeiden, voiteiden, salvojen, suppojen, 10 hyytelöiden, pastojen, vesien, pomadojen, vesisuspensioiden, injektointiliuosten, eliksiirien, siirappien jne. muotoon. Tällaisiin kantajiin lukeutuvat kiinteät laimen-timet tai täyteaineet, steriilit vesipitoiset väliaineet ja erilaiset myrkyttömät orgaaniset liuottimet jne. Lisäk-15 si oraaliset farmaseuttiset yhdistelmät voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai maustaa. Yleensä terapeuttisesti tehokkaita yhdisteitä on läsnä tällaisissa annosmuodoissa kon-sentraatloissa noin 0,5 - 90 % painosta.
Oraaliseen antoon voidaan käyttää tabletteja, jotka 20 sisältävät erilaisia täyteaineita, kuten mikrokiteistä selluloosaa, natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia, di-kalsiumfosfaattia ja glysiiniä, erilaisten hajottavien aineiden kanssa, kuten tärkkelyksen ja edullisesti maissi-, peruna- tai tapiokatärkkelyksen, alginiinihapon ja :: 25 tiettyjen kompleksisten silikaattien kanssa yhdessä gra nuloinnin sitoja-aineiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akaasian, kanssa. Lisäksi voiteluaineet, kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisul-faatti ja talkki, ovat usein hyvin hyödyllisiä tabletoin-30 titarkoituksiln. Samantyyppisiä kiinteitä yhdistelmiä voidaan myös käyttää täyteaineina gelatiinikapseleissa; edullisiin materiaaleihin lukeutuvat myös laktoosi tai maitosokeri sekä suurimolekyylipainoiset polyetyleeniglykolit. Milloin vesisuspensiot ja/tai eliksiirit ovat toivottavia . : 35 oraaliseen antoon, aktiivinen aineosa voidaan yhdistää li 9 86066 erilaisiin makeuttamis- tai maustamisaineisiin, väriaineeseen ja, jos halutaan, emulgointi- ja/tai suspendointlaineisiin yhdessä laimentimien kanssa, kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyseriinin ja erilaisten tämän-5 kaltaiset kombinaatioden kanssa.
Parenteraaliseen antoon voidaan käyttää näiden ok-sikaamiestereiden liuoksia joko seesami- tai pähkinäöljys-sä tai vesipitoisessa propyleeniglykolissa. Vesiliuokset pitäisi sopivasti puskuroida (pH 8), jos se on välttämä-10 töntä, ja nestemäisestä laimentimesta tehdään ensin isotonista. Nämä vesiliuokset ovat sopivia suonensisäisiin injektioihin. Öljyliuokset ovat sopivia nivelensisäisiin, lihaksensisäisiin ja ihonalaisiin injektioihin. Lisäksi on myös mahdollista antaa mainittuja oksikaamiestereitä pai-15 kallisesti hoidettaessa ihon tai silmän tulehdustiloja, ja tämä voidaan edullisesti tehdä voiteilla, hyytelöillä, pastoilla, pomadoilla, liuoksilla tms. normaalin farmaseuttisen käytännön mukaisesti.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden 20 anti-inflammatorinen aktiivisuus osoitetaan aiemmin mai nitulla karrageeniinin aiheuttama rotan jalan turvotus -testillä. Tässä testissä anti-inflammatorinen aktiivisuus määritetään turvotuksen muodostuksen prosentuaalisena estona urospuolisten albinorottien takakäpälässä (rottien 25 paino 150 - 190 g) reaktiona karrageeniinin subplantaari-seen injektioon. Karrageeniini injektoidaan l-%:isena vesisuspensiona (0,05 ml) tunti lääkkeen suun kautta annon jälkeen, joka lääke annetaan normaalisti vesiliuoksena. Turvotuksen muodostusta tutkitaan sitten mittaamalla in- - 30 jektoidun käpälän tilavuus aluksi ja kolme tuntia karra- geeniini-injektion jälkeen. Tilavuuden kasvu kolme tuntia karrageeniini-injektion jälkeen muodostaa yksilöllisen reaktion. Yhdisteet katsotaan aktiivisiksi, jos reaktioero lääkkeellä käsiteltyjen eläimien (kuusi rottaa/ryhmä) ja 35 kontrolliryhmän välillä, joka saa vain liuotinta, on mer- 10 8 6 066 kittävä verrattuna tuloksiin, jotka saadaan standardiyh-disteellä, kuten fenyylibutatsonilla, annoksena 33 mg/kg suun kautta annettuna.
Valmistus A
5 Hyvin sekoitettuun suspensioon, joka koostui 10,0 g:sta (0,0555 mol) asetyylisalisyylihappoa (aspiriini) 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tipoittain 14,1 g (0,111 mol) oksalyylikloridia (9,68 ml) liuotettuna 20 ml:aan metyleenikloridia. Saatua reaktioseosta reflukio soitiin sitten kaksi tuntia ja jäähdytettiin lopulta huoneen lämpötilaan (n. 20 eC). Näin saatu kirkas, väritön liuos konsentroitiin vakuumissa kuiviin, jolloin saatiin jäännös, josta puuttui oleellisesti liuotin ja oksalyyli-kloridiylimäärä. Tällä tavalla saatiin helposti 11,7 g 15 oleellisesti puhdasta 2-asetoksibentsoyylikloridia (ase-tyylisalisylyylikloridia) kirkkaana värittömänä nesteenä. Jälkimmäistä tuotetta (joka karakterisoitiin infrapuna-absorbtiospektrillä) käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiovaiheessa, eikä puhdistaminen edelleen ollut vält-20 tämätöntä. Tuotteen saanto katsottiin kvantitatiiviseksi.
Valmistus B
Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,1 g (0,015 mol) a-(4-isobutyylifenyyliJpropionihappoa (ibu-profeenia) liuotettuna 200 ml:aan metyleenikloridia, li-25 sättiin 3,8 g (0,030 mol) oksalyylikloridia. Saatua reaktioseosta refluksoitiin kaksi tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Näin saatu kirkas väritön liuos konsentroitiin sitten vakuumissa kuiviin, jolloin saatiin jäännös, josta puuttuivat oleellisesti liuotin ja ylimää-30 räinen oksalyylikloridi. Tällä tavalla saatiin helposti oleellisen puhdasta a-( 4-isobutyylifenyyli )propionyyliklo-ridia kirkkaana, värittömänä öljynä. Tätä tuotetta käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiovaiheessa eikä edelleen puhdistaminen ollut välttämätöntä. Tuotteen saanto 35 katsottiin kvantitatiiviseksi.
11 86066
Valmistus C
500 mg:aan (0,002 mol) a-(3-bentsoyylifenyyli)pro-pionihappoa (ketoprofeenia) lisättiin 8,21 g (0,069 mol) tionyylikloridia (5 ml), jolloin muodostui kirkas keltai-5 nen liuos. Seosta lämmitettiin sitten refluksoiden yksi tunti ja sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Näin saatu kirkas vihreä liuos konsentroitiin vakuumissa melkein kuiviin ylimääräisen tionyylikloridin poistamiseksi ja saatu jäännös tislattiin atseotrooppisesti bentsee-10 nin kanssa ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen öljy. Tällä tavalla saatiin oleellisen puhdasta a-(3-bent-soyylifenyyliJpropionyylikloridia, jota käytettiin seuraa-vassa reaktiovaiheessa ilman jatkopuhdistuksia. Tuotteen saanto katsottiin kvantitatiiviseksi.
15 Valmistus D
3,0 grammaan (0,0130 mol) d-a-(6-metoksinaft-2-yy-li)propionihappoa (naprokseenia) lisättiin 10 ml tionyylikloridia, alkuseoksen muodostamiseksi, jota refluksoitiin sitten yksi tunti. Tässä vaiheessa reaktioseos muuttui 20 ruskeaksi liuokseksi ja se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuos konsentroitiin sitten vakuumissa kuiviin ja saatu jäännös tislattiin atseotrooppisesti kahdesti bent-seenillä ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea raaka-tuote. Sen hiertäminen dietyylieetterin kanssa ja senjäl-25 keinen imusuodatus ja kuivaaminen vakuumissa vakiopainoon, antoi sitten 1,2 g (37 %) puhdasta d-a-(6-metoksinaft-2-yyli)propionyylikloridia kiteisenä, ruskeana kiinteänä aineena. Tuotetta käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiovaiheessa puhdistamatta sitä edelleen.
30 Valmistus E
500 mg:aan (0,00189 mol) a-(3-fenoksifenyyli)pro-.! pionihappoa (fenoprofeenia) lisättiin varovasti 7,23 g (0,057 mol) oksalyylikloridia (5 ml), jolloin muodostui . miltei kirkas seos. Seosta (kun voimakas alkureaktio oli • 35 päättynyt) lämmitettiin sitten refluksoiden yksi tunti i2 86066 suspension muodostamiseksi ja saatuun jäähdytettyyn suspensioon lisättiin sitten 5 ml tionyylikloridia. Näin saatua uutta reaktioseosta lämmitettiin sitten refluksoiden yksi tunti, jolloin saatiin harmaa liuos ja se jäähdytet-5 tiin lopulta huoneen lämpötilaan. Liuos konsentroitiin vakuumissa kuiviin reagenssiylimäärän poistamiseksi ja saatu jäännös tislattiin atseotrooppisesti bentseenin kanssa, jolloin saatiin oleellisen puhdasta a-(3-fenoksi-fenyyli)propionyylikloridia. Tuotetta käytettiin sellai-10 senaan seuraavassa reaktiovaiheessa puhdistamatta sitä edelleen. Tuotteen saanto katsottiin kvantitatiiviseksi.
Valmistus F
500 mg:aan (0,00205 mol) a-(2-fluori-4-bifenylyyli)pro-pionihappoa (flurbiprofeenia) lisättiin 8,21 g (5 ml, 15 0,069 mol) tionyylikloridia, jolloin muodostui kirkas kel tainen liuos. Seosta lämmitettiin sitten refluksoiden yksi tunti, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Näin saatu kirkas keltainen liuos konsentroitiin sitten vakuumissa kuiviin ylimääräisen tionyylikloridin poistami-20 seksi ja saatu jäännös tislattiin atseotrooppisesti bentseenin kanssa halutun tuotteen saamiseksi. Tällä tavalla saatiin helposti oleellisen puhdasta a-(2-fluori-4-bifeny-lyyli)propionyylikloridia, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiovaiheessa puhdistamatta sitä edelleen. 25 Tuotteen saanto katsottiin kvantitatiiviseksi.
Esimerkki 1
Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6,5 g (0,019 mol) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia(valmistettu 30 US-patentissa nro 3 591 584 kuvatulla tavalla) liuotettuna 200 ml:aan metyleenikloridia, joka sisälsi 2,82 g (0,028 mol) trietyyliamiinia (3,87 ml) kuivassa typpikehässä, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 5,76 g (0,029 mol) 2-asetoksibentsoyylikloridia (valmistuksen A tuote) liuo-35 tettuna 20 ml:aan metyleenikloridia. Saatua seosta sekoi- i3 8 6 0 66 tettiin huoneen lämpötilassa (n. 20 °C) 18 tuntia. Tässä valheessa reaktioseos uutettiin peräkkäin kolme kertaa kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kerran kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaani-5 nen kerros kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin pu-naisenruskeaa vaahtoa. Se pantiin silikageelikolonniin ja eluoitiin metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksella (tilavuussuhde 4:1) halutun erottumisen aikaansaamiseksi. 10 Halutun eluaatin haihdutuksen jälkeen saatiin raakatuote, jota hierrettiin sitten dietyylieetteri/etyyliasetaatti-seoksen kanssa (tilavuussuhde 9:1), jolloin saatiin valkea kiinteä tuote. Tuote suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin kahdesti etyyliasetaatista, jolloin saatiin lopulta 442 mg 15 (4 %) puhdasta 4-(2-asetoksibentsoyylioksi)-2-metyyli-N- (2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia, sp. 170 - 173 °C. Puhdas tuote karakterisoitiin edelleen ohutkerroskromatografiällä ja infrapuna-absorp-tiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.
20 Analyysi yhdisteelle C24Hi9N307S:
Laskettu: C, 58,41; H, 3,88; N, 8,52 Saatu: C, 58,20; H, 4,13; N, 8,41
Esimerkki 2
Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,8 g 25 (0,0115 mol) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-l,2-
bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia liuotettuna 200 ml:aan metyleenikloridia, joka sisälsi 1,52 g (0,015 mol) trietyyliamiinia (209 ml) kuivassa typpikehässä, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 3,37 g (0,015 mol) 30 a-(4-isobutyylifenyyli)propionyylikloridia (valmistuksen B
tuote) liuotettuna 25 ml:aan metyleenikloridia. Saatua . . reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tunnin 1.. ajan. Tässä vaiheessa reaktioseos uutettiin peräkkäin kah desti kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja .: 35 kerran kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Sit- i4 8 6 0 66 ten orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja suodatettiin, minkä jälkeen saatu suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista vaahtoa. Sen uudelleenkiteytys etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta 5 antoi 3,6 g (60 %) puhdasta 4-[a-(4-isobutyylifenyyli)-propionyylioksi]-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia valkeina kiteinä, jotka sulivat 235 - 237 eC:n lämpötilassa. Puhdas tuote karakterisoitiin edelleen ohutkerroskromatografiällä ja 10 infrapuna-absorptiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.
Analyysi yhdisteelle C2BH2gN305S:
Laskettu: C, 64,72; H, 5,63; N, 8,09 Saatu: C, 64,37; H, 5,75; N, 8,07
Esimerkki 3 15 Hyvin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 460 mg (0,00139 mol) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia (pirok-sikaamia) liuotettuna 35 ml:aan metyleenikloridia, joka sisälsi 197 mg (0,00195 mol) trietyyliamiinia (0,27 ml) 20 kuivassa typpikehässä, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 545 mg (0,002 mol) a-(3-bentsoyylifenyyli)propionyy-likloridia (valmistuksen C tuote) liuotettuna 15 mliaan metyleenikloridia. Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljän tunnin ajan. Tässä vaiheessa 25 reaktioseos uutettiin peräkkäin kahdesti kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kerran kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Sitten orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin, minkä jälkeen saatu suodos konsentroitiin vakuu-30 missä, jolloin saatiin kellanruskea öljymäinen jäännös. Tämän materiaalin hiertämisestä etyyliasetaatin kanssa ja senjälkeisestä suodatuksesta ja kuivauksesta saatiin 128 | mg keltaisia kiinteitä aineita, jotka osoittautuivat rea goimattomaksi piroksikaamilähtöaineeksi ohutkerroskroma-35 tografisen analyysin perusteella. Etyyliasetaattisuodos, is 86066 joka saatiin edellä olevasta vaiheesta, konsentroitiin sitten vakuumissa, jolloin saatiin jäännös. Tämä pantiin silikageelikolonniin ja eluoitiin metyleenikloridi/etyyli-asetaatti-seoksella (tilavuussuhde 9:1) halutun erottumi-5 sen aikaansaamiseksi. Halutun eluaatin haihdutuksesta saatiin raakatuote jäännösöljynä, joka liuotettiin sitten 25 ml:aan metyleenikloridia. Orgaaninen liuos pestiin peräkkäin 10 ml:11a 3 N natriumhydroksidin vesiliuosta ja säästetty orgaaninen kerros kuivattiin sitten vedettömällä 10 magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Saadun suodoksen konsentrointi alipaineessa antoi sitten 220 mg (26 %) puhdasta 4-[a-(3-bentsoyylifenyyli)propionyylioksi]-2-metyy-li-N-( 2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi- 1,1-dioksidia keltaisena vaahtona. Puhdas tuote karakteri-15 soitiin massaspektroskopialla, ohutkerroskromatografiällä ja infrapuna-absorptiospektrillä.
Esimerkki 4
Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,14 g (0,00345 mol) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli-2H-l,2-20 bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia liuotettuna 75 ml:aan metyleenikloridia, joka sisälsi 484 mg (0,0048 mol) trietyyliamiinia (0,67 ml) kuivassa typpikehässä, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 1,2 g (0,0048 mol) d-a-(6-metoksinaft-2-yyli)propionyylikloridia (valmistu-25 ksen D tuote) liuotettuna 25 ml:aan metyleenikloridia.
Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Sitten reaktioseos uutettiin peräkkäin kahdesti natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kerran kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Sitten 30 orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa- tilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista vaahtoa (saanto 41,8 g). Tämä pantiin V silikageelikolonniin ja eluoitiin metyleenikloridi/etyyli- asetaatti-seoksella (tilavuussuhde 9:1) halutun erottumi-35 sen aikaansaamiseksi. Halutun eluaatin haihdutuksesta saa- i6 86066 tiin 1,0 g raakatuotetta keltaisena vaahtona, joka sekoitettiin sitten pieneen määrään tolueenia. Sitten seokseen lisättiin petrolieetteriä ja sekoitettiin, kunnes muodostui kumi, jolloin liuottimet poistettiin dekantoimalla.
5 Kumin hiertäminen tuoreen petrolieetterin kanssa suoritettiin sitten sekoittamalla kumia liuottimen kanssa yksi tunti, minkä jälkeen se dekantoitiin ja sitten koko prosessi toistettiin vielä kolme kertaa. Lopulta kumin annettiin sekoittua tuoreen petrolieetterin kanssa noin 64 tun-10 tia ja tämä aiheutti hienon valkoisen jauheen muodostumisen. Jauhe kerättiin imusuodatuksella, pestiin hyvin di-etyylieetterillä ja kuivattiin sen jälkeen vakuumissa va-kiopainoon, jolloin saatiin 620 mg (33 %) puhdasta d-4-[a-6-metoksinaft-2-yyli )propionyylioksi] -2-metyyli-N-( 2-15 pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia, sp. 125 eC. Puhdas tuote karakterisoitiin edelleen ohutkerroskromatografiällä ja alkuaineanalyysillä. Analyysi yhdisteelle ^29^25^3^2^ ·
Laskettu: C, 64,07; H, 4,64; N, 7,73 20 Saatu: C, 63,87; H, 4,68; N, 7,74
Esimerkki 5
Hyvin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 450 mg (0,00135 mol) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia liuotettuna 25 50 ml:aan metyleenikloridia, joka sisälsi 191 mg (0,00189 mol) trietyyliamiinia (0,26 ml) kuivassa typpikehässä, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 492 mg (0,00189 mol) a-(3-fenoksifenyyli)propionyylikloridia (valmistuksen E tuote) liuotettuna 25 ml:aan metyleenikloridia. Saatua 30 reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Tässä vaiheessa reaktioseos uutettiin peräkkäin kahdesti kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kerran kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Sitten orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsul-.35 faatilla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin i7 86066 punaruskeaa öljyä. Se pantiin silikageelikolonniin ja eluoitiin metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksella (tilavuussuhde 9:1) halutun erottumisen aikaansaamiseksi. Haihdutettaessa haluttu eluaatti saatiin oleellisen puh-5 das tuote keltaisena öljynä, joka pantiin korkeaan vakuu-miin kolmeksi tunniksi. Tällä tavalla saatiin 230 mg (31 %) puhdasta 2-metyyli-4-[a-(3-fenoksifenyyli)propionyyli-oksi] -N-( 2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsiini-3-karboksi-amidi-1,1-dioksidihydraattia (sp. 80 - 85 °C) kellanval-10 koisena vaahtona. Puhdas tuote karakterisoitiin edelleen massaspektroskopialla, ohutkerroskromatografiällä ja in-frapuna-absorptiospektreillä alkuaineanalyysin lisäksi. Analyysi yhdisteelle C30H25N3O6S. H20:
Laskettu: C, 62,81; H, 4,75; N, 7,33 15 Saatu: C, 63,09; H, 4,81; N, 6,48
Esimerkki 6
Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 485 mg (0,00146 mol) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia liuotettuna 20 35 ml:aan metyleenikloridia, jossa oli 207 mg (0,00205 mol) trietyyliamiinia (0,29 ml) typpikehässä, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 539 mg (0,00205 mol) a-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionyylikloridia (valmistuksen F tuote) liuotettuna 15 ml:aan metyleenikloridia. Tämän vai-25 heen lopussa saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Tässä vaiheessa reaktioseos uutettiin peräkkäin kahdesti kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kerran kyllästetyllä natriumklo-ridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin sitten 30 vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin ja saatu suodos konsentroitiin vakuumissa öljymäiseksi keltaiseksi jäännökseksi. Tämän materiaalin hiertäminen etyyliasetaatin kanssa ja imusuodatus sekä kuivaus antoivat 325 mg kalpeankeltaisia kiinteitä aineita, jotka osoittautuivat 35 reagoimattomaksi piroksikaamilähtöaineeksi ohutkerroskro- ie 86 066 matograflsen analyysin mukaan. Edellä olevasta valheesta saatu etyyliasetaattisuodos konsentroitiin sitten vakuu-missa, jolloin saatiin jäännösmateriaali. Se pantiin sili-kageelikolonniin ja eluoitiin metyleenikloridi/etyyliase-5 taattiseoksella (tilavuussuhde 9:1) toivotun erottumisen aikaansaamiseksi. Halutun eluaatin haihdutuksesta saatiin raakatuote viskoosin keltaisen jäännösöljyn muodossa (saanto n. 300 mg), joka liuotettiin 10 ml:aan metyleeniklori-dia. Tämä orgaaninen liuos pestiin sitten 10 ml:11a 3 N 10 natriumhydroksidin vesiliuosta ja säästetty orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Saadun suodoksen konsentrointi antoi 180 mg (22 %) puhdasta 4-[a-( 2-fluori-4-bifenylyyli )propionyylioksi] - 2-metyyli-N-( 2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsiini-3-karbok-15 siamidi-1,1-dioksidia keltaisena öljynä, joka kiteytyi hitaasti keltaiseksi kiinteäksi aineeksi, joka suli 110 -115 °C:ssa. Puhdas tuote karakterisoitiin edelleen massaspektroskopialla, ohutkerroskromatografiällä ja infra-puna-absorptiospektreillä.
20 * 11
Claims (10)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 5 10 /\/W__CONHR | I y-As>CH3 15 jossa R on 2-pyridyyli, 6-metyyli-2-pyridyyli, 6-fluori-2-pyridyyli, 6-kloori-2-pyridyyli, 5-metyyli-3-isoksat-solyyli tai 2-tiatsolyyli; Y on 4-isobutyylifenyyli, 3-fenoksifenyyli, 3-bentsoyylifenyyli, 2-asetoksifenyyli, 6-metoksinaft-2-yyli tai 2-fluori-4-bifenylyyli; Z on 20 CH=CH- tai S, ja n on 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että n on 1, kun Y on muu kuin 2-asetoksifenyyli, ja n on 0, kun Y on 2-asetoksifenyyli, tunnettu siitä, että oksikaamiyhdiste, jonka kaava on : : OH - 25 I / -CONHR Li Ϊ7, °2 30 : jossa R ja Z ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoi- maan asyylihalogenidiyhdisteen kanssa, jonka kaava on I „ • · • · · 20 86066 jossa Y ja n ovat edellä määriteltyjä ja X on joko kloori tai bromi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään vähintään 5 ekvivalenttista moolimäärää asyylihalogenidireagenssia - oksikaamilähtöaineeseen nähden.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa oleellisesti vedettömissä 10 olosuhteissa, joissa on läsnä vähintään ekvivalenttinen määrä sopivaa standardiemästä.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan noin 0 - 50 °C:een lämpötilassa noin puolesta tunnista noin 72 15 tuntiin.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on halogenoitu alempi hiilivety ja standardiemäs on tertiaarinen amiini.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste 4-[a- (4-isobutyylifenyyli )propionyylioksi] -2-metyyli-N-( 2-pyri-dyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-diok-: sidi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, - 25 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste 4-[a- ( 3-bentsoyylifenyyli )propionyylioksi]-2-metyyli-N-( 2-pyri-dyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste d-4-[a- 1 6-metoksinaft-2-yyli )propionyylioksi] -2-metyyli-N- ( 2-pyri- : dyyli)-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi- . 1,1-dioksidi .
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, *; 35 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste 2-metyy- 2i 8 6066 li-4- [α-( 3-fenoksifenyyli )propionyylioksi] -N-( 2-pyridyy-li)-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi .
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste 4-[a-5 ( 2-fluori-4-bifenylyyli )propionyylioksi] -2-metyyli-N-( 2- pyridyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi. • · 22 86066
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/740,466 US4610982A (en) | 1985-06-03 | 1985-06-03 | Anti-inflammatory benzo- and thieno-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| US74046685 | 1985-06-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862335A0 FI862335A0 (fi) | 1986-06-02 |
| FI862335A FI862335A (fi) | 1986-12-04 |
| FI86066B FI86066B (fi) | 1992-03-31 |
| FI86066C true FI86066C (fi) | 1992-07-10 |
Family
ID=24976643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862335A FI86066C (fi) | 1985-06-03 | 1986-06-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzotiazindioxidderivat. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4610982A (fi) |
| EP (1) | EP0207622A3 (fi) |
| JP (1) | JPS61282379A (fi) |
| KR (1) | KR870000907B1 (fi) |
| AU (1) | AU562653B2 (fi) |
| CA (1) | CA1267896A (fi) |
| DK (1) | DK258186A (fi) |
| ES (1) | ES8707232A1 (fi) |
| FI (1) | FI86066C (fi) |
| GR (1) | GR861427B (fi) |
| HU (1) | HU198206B (fi) |
| IL (1) | IL78966A (fi) |
| PH (1) | PH22241A (fi) |
| PL (1) | PL146308B1 (fi) |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3646020A (en) * | 1970-07-16 | 1972-02-29 | Warner Lambert Pharmaceutical | 4-acyloxy-3-phenylcarbamyl-2h-1 2-benzothiazine 1 1-dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3704298A (en) * | 1971-06-22 | 1972-11-28 | Warner Lambert Co | 4-acyloxy-3-(2-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxides |
| US3788324A (en) * | 1972-05-05 | 1974-01-29 | P Lim | External catheter device |
| CA1066711A (en) * | 1974-08-26 | 1979-11-20 | Hoffmann-La Roche Limited | Thiophene derivatives |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| JPS5714589A (en) * | 1980-06-27 | 1982-01-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition |
| JPS5770888A (en) * | 1980-10-18 | 1982-05-01 | Shinichi Ito | Benzothiazine derivative, its preparation and medicinal composition |
| US4309427A (en) * | 1981-01-15 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| US4434164A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| IT1168064B (it) * | 1981-11-12 | 1987-05-20 | Prodotti Antibiotici Spa | Composto ad azione antinfiammatoria |
| IT8219486A0 (it) * | 1982-02-05 | 1982-02-05 | Chiesi Farma Spa | Nuovi composti ad attivita'antiinfiammatoria, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
| JPS59193879A (ja) * | 1983-03-31 | 1984-11-02 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | トロポン誘導体 |
| JPS60184077A (ja) * | 1984-02-23 | 1985-09-19 | フアイザー・インコーポレーテツド | 抗炎症性オキシム前駆薬 |
-
1985
- 1985-06-03 US US06/740,466 patent/US4610982A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-05-28 EP EP86304047A patent/EP0207622A3/en not_active Withdrawn
- 1986-05-29 IL IL78966A patent/IL78966A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 CA CA000510428A patent/CA1267896A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-02 PL PL1986259826A patent/PL146308B1/pl unknown
- 1986-06-02 GR GR861427A patent/GR861427B/el unknown
- 1986-06-02 DK DK258186A patent/DK258186A/da unknown
- 1986-06-02 HU HU862312A patent/HU198206B/hu unknown
- 1986-06-02 AU AU58261/86A patent/AU562653B2/en not_active Expired
- 1986-06-02 FI FI862335A patent/FI86066C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-02 KR KR1019860004341A patent/KR870000907B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 PH PH33846A patent/PH22241A/en unknown
- 1986-06-03 ES ES555669A patent/ES8707232A1/es not_active Expired
- 1986-06-03 JP JP61129062A patent/JPS61282379A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH22241A (en) | 1988-07-01 |
| IL78966A0 (en) | 1986-09-30 |
| EP0207622A2 (en) | 1987-01-07 |
| AU5826186A (en) | 1986-12-11 |
| DK258186A (da) | 1986-12-04 |
| GR861427B (en) | 1986-09-26 |
| FI862335A0 (fi) | 1986-06-02 |
| FI862335A (fi) | 1986-12-04 |
| JPS61282379A (ja) | 1986-12-12 |
| PL146308B1 (en) | 1989-01-31 |
| ES8707232A1 (es) | 1987-07-16 |
| IL78966A (en) | 1990-08-31 |
| HU198206B (en) | 1989-08-28 |
| EP0207622A3 (en) | 1987-04-15 |
| KR870000313A (ko) | 1987-02-17 |
| ES555669A0 (es) | 1987-07-16 |
| DK258186D0 (da) | 1986-06-02 |
| KR870000907B1 (ko) | 1987-05-06 |
| HUT43595A (en) | 1987-11-30 |
| US4610982A (en) | 1986-09-09 |
| FI86066B (fi) | 1992-03-31 |
| CA1267896A (en) | 1990-04-17 |
| AU562653B2 (en) | 1987-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3591584A (en) | Benzothiazine dioxides | |
| EP0057059B1 (en) | Benzothiazine dioxide anti-inflammatory agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4623486A (en) | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity | |
| EP0066459B1 (en) | Crystalline benzothiazine dioxide salts | |
| EP0066458B1 (en) | Water-soluble benzothiazine dioxide salts | |
| EP0314329B1 (en) | Benzothiazine dioxide derivatives | |
| FI86066C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzotiazindioxidderivat. | |
| HU201082B (en) | Enolethers of 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylic acid amide-1,1-dioxide, a process for their preparation and their use. | |
| CS228929B2 (cs) | Způsob výroby ve vodě rozpustných solí N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu | |
| US4829062A (en) | Benzothiazine dioxide derivatives | |
| HU187338B (en) | Process for the preperation of indole-acitic-acid | |
| GB2146328A (en) | Benzothiazine dioxide salts | |
| HU203094B (en) | Process for producing benzothiazine dioxide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH0586956B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER INC. |
|
| MA | Patent expired |