DE2029991A1

DE2029991A1 -

Info

Publication number: DE2029991A1
Application number: DE19702029991
Authority: DE
Priority date: 1969-06-20
Filing date: 1970-06-18
Publication date: 1970-12-23
Also published as: DK129035B; FI53213C; GB1272477A; CA930361A; US3739030A; ZA704094B; NL7008993A; IE34313L; FR2052990B1; NO134152B; NO134152C; IE34313B1; DE2029991B2; ES380930A1; SE392265B; AT298470B; DE2029991C3; FR2052990A1; FI53213B; JPS4920196B1

Description

^unc* Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue therapeutisch wirksame 2-Hydroxy-5-aminobenzamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.

5-Acetamido-salicylamide, die eine sedative, tranquillisierende und analgetische Wirkung sowie einen Verstärkungseffekt auf Barbiturathypnose besitzen, sind schon von Pedrazzoll, Cipelletti und Dall'Asta (Chimi Therapeutique, 3, 200, I968; englisches Patent Nr. I.047.028) beschrieben worden.

Es wurde nun gefunden, daß, wenn man die obengenannten Verbindungen einer selektiven Hydrolyse oder gegebenenfalls einer Alkylierung unterwirft, eine neue Reihe von Verbindungen erhält, die eine Wirkung verschiedenster Art aufweisen. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue 2-Oxybenzamide, die in 5-Stellung eine freie oder alkylierte Aminogruppe enthalten, gekennzeichnet durch folgende allgemeine Formel

-R«

(D 009852/2287

BAD ORtGiNAb

in der R einen Allyl- oder Propargylrest, R* Wasserstoff oder niederes Alkyl, Rp niederes Alkyl, niederes Alkenyl, einen Cycloalkylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R« und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinoring bilden, R, und Rh je für Wasserstoff, Methyl oder Chlor,stehen, wobei wenigstens eine der Reste R-, oder R₁. Wasserstoff ist, wenn der andere verschieden von Wasserstoff ist, und Rp. und Rg je Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.

Die Erfindung betrifft ebenso pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren. Die neuen Verbindungen vorliegender Erfindung zeigen eine gute muskelrelaxierende sowie eine starke entzündungshemmende Wirkung, die der vom Dimethylaminophenazon weitgehend überlegen ist.

Die hier angegebenen Benennungen "niederes Alkyl" und "niederes Alkenyl" bedeuten gesättigte und bzw. ungesättigte aliphatische bis zu 5 Kohlenstoffatomen enthaltende Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2-Äthylpropyl, Allyl, 2-Methylallyl, Crotyl, 2-Methylcrotyl u.a.

Als pharmazeutisch verträgliche Additionssalze eignen sich beispielsweise solche von anorganischen und organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, V/einsteinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff. Von diesen sind die Hydrochloride besonders bevorzugt.

Gemäß vorliegender Erfindung v/erden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man die entsprechenden bekannten 5-Acetaminoderivate der Formel

009852/2287

BAD

CO-I

(ID

wo R, R₁, Rp, R-, und R₁^ wie oben definiert sind, stufenweise in beliebiger Reihenfolge einer Hydrolyse in saurem Medium und gegebenenfalls einer Alkylierung unterwirft.

Die Hydrolyse obengenannter Verbindungen II wird in einer wäßrigen Mineralsäure oder organischer Säure, wie Schwefelsäure, Chlorwassersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsul-fonsäure und bei einer Temperatur von 50 bis 100⁰C, vorzugsweise 90°C, unter Rühren durchgeführt. Das Gemisch wird für eine Dauer von 30 Minuten bis 6 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, unter Rühren stehengelassen. Es"Int hierbei angebracht, ein wasserlösliches Lösungsmittel, wie einen Alkohol, zu der gelösten Säure zuzugeben, um die Auflösung des hydrolysierenden Produktes zu erleichtern. Die erhaltene Lösung wird alkalisch gemacht und das Produkt kann abgetrennt, abfiltriert und einmal oder mehrmals aus einem geeigneten Lösungsmitte] umkristallisiert werden.

Falls das Produkt, das durch Zugabe von Alkali abgetrennt wird, flüssig ist, wird es aus einen mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther, Benzol, Hexan, Chloroform oder Methylenchlorid extrahiert, die getrocknete organische Lösung wird im Vakuum eingeengt und das Festprodukt einmal oder mehrmals aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Falls der Rückstand nach der Konzentrationsstufe noch flüssig ist, wird er in ein festes Salz umgewandelt und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

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BAD

Am Ende der Umsetzung erhält man eine Verbindung der Formel I, in der R,- und Rg beide Wasserstoff sind* Nach Belieben kann die erhaltene Verbindung einer Alkylierung unterworfen werden. Zu diesem Zweck läßt man die Verbindung auf bekannte Weise mit einem Alkylierungsmittel, wie einem nfeJeren Dialkylsulfat oder einem niederen Alkylhalogenid, vorzugsweise -jodid, reagieren. Nach der Alkylierung erhält man eine Verbindung der Formel I, in der R,- und Rg beide niedere Alkylgruppen sind.

Falls Hydrolyse sowie Alkylierung durchgeführt werden sollen, können diese beiden Stufen in entgegengesetzter* Reihenfolge stattfinden, indem man nach den obengenannten Maßnahmen zuerst das Acetaminoderivat II mit einem Alkylierungsmittel behandelt und anschließend die so erhaltene Verbindung einer Hydrolyse unterwirft. Man erhält so eine Verbindung der Formel I, in der einerder beiden Substituenten R,- und Rg Wasserstoff und der andere niederes Alkyl ist.

Die so erhaltenen Verbindungen können in ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze durch Umsetzung mit einer Mineralsäure oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsteinsäure oder Zitronensäure nach bekannten Methoden überführt werden.

Die Verbindungen vorliegender Erfindung besitzen geringe Toxizität und wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie eine gute muskelrelaxierende Wirkung beim "Patellar reflex"-Test und eine starke entzündungshemmende Wirkung beim Inhibitionstest des mit Karrageen hervorgerufenen Oedems an der Rattenpfote. Als entzündungshemmende Mittel weisen sie gegenüber Dimethylaminophenazon eine weltgehend höhere Wirkung und im Vergleich mit Phenylbutazon eine in Art und Welse gleiche Wirksamkeit auf.

009852/2287

BAD

Die neuen Verbindungen sind experimentell per os an Tiere, Ratten und Mäuse, für eine Dauer von 3 Monaten in höheren Dosierungen im Vergleich zu denen, die normalerweise eine experimentelle oder klinisch-pharmakologische Bedeutung besitzen, verabreicht worden, Unter diesen abnormen Bedingungen rufen die Verbindungen der Erfindung keine Veränderungen der Magen-, Leber-, Nierenfunktionalität sowie im Stoffwechsel-, Blutbildungs- und inkretorischen System beim Tier hervor. Eine histologische Prüfung zeigte keine nennenswerte Änderung im Vergleich mit den Kontrollen.

Die Verbindungen dieser Erfindung können als Wirkstoffe in pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten von 50 mg bis 500 mg, vorzugsweise 150 bis 300 mg, zusammen mit organischen oder anorganischen Trägerstoffen, wie Stärke, Laktose, Zucker, Gelee, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Gummi u.a., enthalten sein und können nach den individuellen Bedürfnissen in oralen Dosierungen von 100 bis 800 mg täglich verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert:

009852/2287

Beispiel 1 .

28,8 g (0,1 Mol) N-(n-Butyl)-2-propargyloxy-5-acetamido^ benzamid werden in 320 ml ^N-Schwefelsäure 2 Stunden bei 90 bis 95°C unter Rühren erwärmt. Die klare Lösung wird abgekühlt und ihr p_H mit N. NaOH auf 1 gestellt. Nach Filtrierung setzt man noch Natriumhydroxyd bis p„-Wert 10 hinzu. Das Produkt wird dann durch Piltrierung abgetrennt und aus Äthanol bei 60°C umkristallisiert. Man erhält 16,6 g Chromatograph!soh reines N-(n-Butyl)-2-propargyloxy-5-aminobenzarnid; Schmelzpunkt 85 bis 87⁰C. Ausbeute 68 %.

Beispiel 2

32,5 g (0,1 Mol) N-Allyl^-allyloxy-O-methyl-S-acetamidobenzamid werden in I60 ml 2N HCl 2 Stunden bei 90⁰C unter Rühren erwärmt. Die klare Lösung wird abgekühlt und mit 20 ^igem NaOH alkalisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 120 ml Äthyläther ausgezogen, die Ätherlösung über wasserfreiem MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Isopropyläther gelöst und mit Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt. Ein Festprodukt fällt aus, das abfiltriert und aus einem Isopropanol-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert wird. Man erhält 17,5 g N-Allyl-2-allyloxy-3-niethyl-5-aminobenzamidhydrochlorid; Schmelzpunkt I78 bis l8o°C. Ausbeute 6l %.

Beispiel 3

Eine Mischung aus 27,6 g (0,1 Mol) N-(n-Propyl)-2-allyloxy-5-acetamldo-benzamid, 28 ml ION Schwefelsäure und 28 ml Äthanol (95 #) wird 7 Stunden bei 50⁰C unter Rühren erwärmt. Die klare Lösung wird im Vakuum eingeengt, um den Alkohol zu entfernen, dann abgekühlt und mit 30 tigern NaOH auf p„ 10 gebracht. Durch Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Äthanol bei 60°C erhält man 17*5 g reines N-(n-Propyi)-2-allyloxy-5-amino-benzamid; Schmelzpunkt 93 bis 95°C_C Ausbeute 75 ^- ·

0Q9852/2287

Beispiel 4

Eine Mischung aus 29 g (0,1 Mol) N-Isobutyl-2-allyloxy~5-acetamido-benzamid, 30 ml 4N Schwefelsäure und 30 ml Äthanol Wird 4 Stunden bei 100⁰C unter Rühren hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, um den Alkohol zu entfernen und mit 30 #1gem NaOH alkalisch gemacht. Anschließend wird mit 220 ml Diäthyläther extrahiert und die Ätherphase getrocknet und eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus Isopropylather umkristallisiert. Man erhält 18,3 6 N-sek.Butyl-2-allyloxy~5-amino-benzamid; Schmelzpunkt 121 bis 121,5°C. Ausbeute 73 %.

Beispiel 5

29,7 g (0,1 Mol) N-Äthyl-^-allyloxy-iUchlor-S-acetamidobenzamid werden in I¹JO ml 3N HCl 45 Minuten bei 100⁰C hydrolysiert. Die Lösung wird abgekühlt und dann alkalisch gemacht. Das abgetrennte Festprodukt wird aus Äthanol bei 60°C umkristallisiert. Man erhält 22,6 g N-Äthyl-2-allyloxy-4-chlor-5-amino-benzamid; Schmelzpunkt 135 bis 137°C. Ausbeute 88 %.
B e i s ρ 1 el 6

29,4 g (0,1 Mol) N-(n-Butyl)-2-allyloxy-5-acetamido-benzamid werden mit 450 ml wasserfreiem Xylol und 4,8 g einer 50 gen öligen Suspension Natriumiodid behandelt. Die Mischung wird 1 Stunde bei 120°C erwärmt, dann abgekühlt und mit 14,5 g Methyljodid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei einer Temperatur von 120⁰C erhitzt, dann vorsichtig in Eis gegossen. Die organische Schicht wird getrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 21 g öliges N-(n-Butyl)-2-allyloxy-5-(N-methyl-acetamido)-benzamid, das durch Erwärmen bei 95⁰C für eine Stunde mit l4o ml 2N Salzsäure hydrolysiert wird. Die saure Lösung wird dann abgekühlt, mit Äthyläther gewaschen, entfärbt, abfiltriert und mit 30 #igem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das getrennte Produkt wird aus 220 ml Äthyläther ausgezogen und die getrocknete Ätherlösung mit Chlorwasserstoff gas jm^e^auer^.-Das erhaltene Festprodukt

wird aus Äthanol (95 %) umkristallisiert. Man erhält l4,5 g N-(n-Butyl)-2-allyloxy-5-methylamino-benzamiöhydrochlorid; Schmelzpunkt 153 bis 155°C. Ausbeute 48 %.

Beispiel 7

Eine Mischung aus 14 g (0,057 Mol) N-(n-Butyl)-2-propargyloxy-5-amino-benzamid und 60 "g (O_tky Mol) n-Butylbromid werden für 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird das erhaltene Festprodukt abfiltriert und in Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit Natriutnbicarbonat suspendiert. Die Suspension wird mit Natriumbicarbonat abgestumpft und das gummiartige Produkt abgetrennt und mit Äther ausgezogen. Chlorwasserstoffgas wird dann durch die Ätherlösung durchgeleitet und das abgetrennte Produkt aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 6,2 g N-(n-Butyl)-2-propargyloxy-5-(N,N-dibutyl-amirio)-benzamidhydrochlorid als ein weißliches Pulver; Schmelzpunkt I78 bis l8o°C.

Nach der in Beispielen 1 bis 7 beschriebenen Arbeitsweise werden andere Verbindungen hergestellt, deren Eigenschaften in folgender Tabelle angeführt sind.

009852/2287

Bei

R

/^R1

O

H

•j

H

J

H

4

H

R

d

Molformel

Schmelzpunkt

Kristallisation^

spiel
Nr.

~ ^v

3

.5 ...

NHg

(Molgewicht)

(°C)

lösungsmittel

8

-CHgCH=CHg

-NH-CH

H

NH₂

^CH^H14^N2⁰2

83- 85°

Isopropylclther

(206.247)

9

-CH₂-CH=CHg

-NH-CH CH

-CH

H

NHg

■^cia»i6»a°2-"

104-106°

Isopropyiather

(220.274)

Io

-CH-CH=CH-

-NH-CH_CH CH,

H

NH

C₁₄H₂₀N 0 -HCl

175-178°

Isopropanol +

O

<L C. j
/^CH3

I *T ^VJ <1 C.
(284.789)

Isopropyiather

O
CD

11

-CHg-CH=CHg

-NH-CH
\

-CH

H

NHg

^Ο ₁₃ ^Η18^Ν2^Ο2 ■·

139-140°

Isopropyiather

OD
cn
to

CH₃

(234.301) ■

ro
ro

12

-CHg-CH=CH₂

-nh-ch| ²

H

NHg

^C13^H16^N2°2

138-139°

Isopropyiather ι

00
-j

N:h₂

(232.285)

..■.■■.■ ;" ■■ ■ ··

13

-CHg-CH=CHg

-NH-CH₀CH=CH₀
2. 2

.Ή ■'

NH₂

C₁₃H₁₆N₂Og

65-67°

Isopropyiather

,

(232.285)

14

-CHg-CH=CHg

-NH-(CHg)₃CH₃

H

NHg

^C14^H20^N2°2

88-90°

Isopropyiather

(248.328)

15

-CH-CH=CH-

-NH-(CH-),CH,

Cl'

NH

C^H₀₀N₀O₀-HCl

-173-176° ;·

Isopropanol +

2 c.

15 2222
(298.816)

Isopropyiather "^

16

-CH-CH=CHg

-NH-(CH₀) CH

^C14^H19^ClN2⁰2

107-109° ·

Äthanol 50$ ... ς^

(282.774) ■

....·. . ,-. ' ■

CX
' "■ ■■■ ·■■ ■ ex

[spiel. Nr,	R	<	^R3	^R4	^R5	to to	Molformel (Molgewicht)	Schmelzpunkt	Kristallisation^ lösungsmittel
17 18	CM CM g g Il Il g g •cm 'cm i I	-NH-CH-OT ³ /^H3 ³ -NH-C-^CH. ■ .CH fa	H H	H H		^C14^H20^N2°2 (248.328) ^C ₁₄ ^H20V₂	122-124° 100-101 ,5°	It . ' Äthanol i Isopropyiather
		-NH-C-CH			NHg	(248.328)
19	-CHgCH=CHg	CH₃	H	Cl		C₁₄H₁₉ClN₂O₂.	142-144°	Äthanol 5C#
	-	-NH^(CHg)₄CH₃			NH₂	(282.774)
2ο	-CH₂-CH=CH₂		H	H		^C15^H22^N2°2	,84- 86°	Isopropyiather [
		-^NH\J			NH₂	(262.355)
21	-CHg-CH=CHg	"C₃ ³'	H	H	NH₂	C ₆H N O 'HCl (284.749).	178-180°	Isopropanol ^;
22	-CHg-CH=CHg		H	H	NH₂	(256.735)	228-230°	Isopropanol + ·■ Xthanol
äj	-CHg-CH=CHg	²°^Η3' ■:	H	H	V	^C14^H20^N2⁰2-^HC1	178-180°	Isopropanol ;
					¹ NH₂	(284.749)
24	: -Ct₂-CH=CHg		H	H		C₁₅H₂₀N₂O₂-HCl	202-204°	Isopropanol ' ^:
		"\Ξ)° "			NH₂	(296.800) . .
	- -CHg-CH=CHg		H - .	H		^C14^H18^N2°3*^HC1	202-204°	I soprop anöl " """
.■■ -'	• -			(298.773)

CD CD CD

... ' · ■ ''	Bei spiel Nr.	R	-<	3	H	^E4	—N 3	Molformel (Molgewicht)	Schmelzpunkt	Kristallisation^ lösungsmittel	2029991
	26	-CHg-CH=CHg	-NH-CHgCH₃	H	H	NHg	(284.789)	195-196°	Isopropanol + Äthylacetat
	27	-CHg-CSCH	-NH-CH	H	H	NHg	^C11^H12^N2⁰2 (204.231)	98-99°	Isopropanol + Isopropyiather
	28		-NH-CH-CH-	H	H	NHg	^C12^H14^N2°2 (218.258)	89-91°	Cyclohexan + Isopropanol
- ■■ ο	29	-CHg-C=CH	-NH-CHgCH₃	H	Cl	NHg	^G12^H13^C1N2°2 .	130-132°	Äthanol 5Ö%
"■'. . '. co cn ISJ		-CHg-CSCH	-NH-CH₂CH₂CH₃	H	H	NHg	(252.703) ^C13^H16^N2°2 (232.285)	88-90°	Isopropyiather + Benzol
*". . 00** "J		-CH„-C=CH 2	-NH-CH ^J		H		^C13^H16^N2°2	118-120°	Isopropyiather
			^CH₃	H		NHg	(232.285)
		-CHg-C=CH	*■~~-CH_**		H		^C13^H14^N2°2	120-122°	Isopropanol
			2	H H		CVJ CVJ	(230,269)
.. : ■		-CHg-C=CH -CHg-C=CH	-NH-(CHg)₃CH₃ -NH-C-CH₃ CH₃		Cl H		^C14^H17^G1N2°2 (280.757) ^C14^H18^N2°2 (246.312)	90- 92° 91-93°	Äthanol 50% Isopropyiather + Benzol

•srrlel NrT	R	2	-NH-(CH₀)ΧΗ_Λ 'S 4 J	.. A	'"4	I J ''* — I 'j j	ί	,1 .', /i. J. ■ 1.14 . . _.	Schmelzpunkt -(⁰C) ί	K.ri st alii sat ions lösungsmittel
35	-CH-C=CK si	! -NH-CH-CH-CH CH,	! ** j		\ ^NH2			88 -90°	Isopropyiather + Benzol
36	-CH₂-C^CH		H	1 H	¹ NH₀		15 20 2 2	79- 81° i ί	Hexan + Benzol
37		^NCH₂CH₃	H	H	NK „	(218.258) . '	121-123°	Isopropyiather
38 .	-CK-CSCH	Ό	H	H	¹NH_n	(282,773)	202-204°	Isopropanol + Isopropyiather
39				IT A*			236-238° '	Äthanol
	-CH-C^CH	-Nb	H		(30^,784)
ho				H	^C14^H16^N2°3°^HC1	234-237°	Äthanol
				(296.757)

CD NJ CD CD CD

Claims

Patentansprüche Neue 2-Hydroxy-5-aminobenzamide der allgemeinen Formel

R,

worin R einen Allyl- oder Propargylrest, R* ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Rp eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R* und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest, vorzugsweise den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest bilden, R,- und Rg für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und von den Resten R^ und R₂, wenigstens einer V/assers toffatom und der andere Chlor oder eine Methylgruppe ist, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

2) N-(n-Butyl j^-propargyloxy^-amino-benzamid.

3) N-Allyl-S-allyloxy^-methyl-S-amino-benzamidhydrochlorid.

4) N-(n-Propyl)-2-allyloxy-5-amino-benzamid.

5) N-(sek.Butyl)-2-allyloxy-5-amino-benzamid.

6) N-Äthyl-2-allyloxy-ⁱl-chlor-5-amino-benzamid.

7) N-(n-Butyl)-2-allyloxy-5-methylamino-benzamidhydrochlorid,

009852/2287 . -

8) N-(n-Butyl)-2-propargyloxy-5-di-n-butylamino-benzamidhydrochlorid.

9) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃CO-NH

(ID

worin R, R*, R₂, R·^ und Rt die weiter oben erläuterte Bedeutung haben, in einem sauren Medium bei Temperaturen
zwischen 50 und 100⁰C während 30 Minuten bis 6 Stunden
hydrolysiert, gegebenenfalls das Stickstoffatom in 5-Steilung des Benzolkerns alkyliert und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls in ihre Saureadditionssalze überführt.

10) Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels vornimmt.

11) Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung* vor der Hydrolyse vornimmt.

12) Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung nach der Hydrolyse vornimmt.

Verwendung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 8 als
Heilmittel, insbesondere als Mittel zur Muskelentspannung und als entzündungshemmendes Mittel.

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14) Verwendung nach Anspruch 13 zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen«

15) Verwendung nach Ansprüchen 13 und I^ in Dosen von 50 bis 500 mg, vorzugs\>reise 150 bis 300 mg, bezogen auf den Gehalt; an wirksamer Verbindung*

16) Verwendung von N-(n-Butyl)-2-propargyloxy-5-aminobenzamid nach Ansprüchen 13 bis 15«

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