JP2005516030A - 新規な結晶性の形態のメロキシカム並びにそれらの製造及び相互転換方法 - Google Patents

新規な結晶性の形態のメロキシカム並びにそれらの製造及び相互転換方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規な結晶性の形態II、III及びＶのメロキシカム、結晶性の形態Ｉ、II、III及びＶを得る方法、並びに形態II、III、IV及びＶを形態Ｉに相互転換する方法に関する。

Description

本発明は、結晶性の形態のメロキシカム並びにそれらの製造及び相互転換方法に関する。より詳細には、本発明は、新規な結晶性の形態II、III及びＶのメロキシカム、それらの新規な結晶性の形態II、III及びＶを得る方法、並びに形態II、III、IV及びＶを形態Ｉに相互転換する方法に関する。
メロキシカム、すなわち４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシドは、周知の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。標準的なＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼのアイソフォームＣＯＸ−１（これは多くの組織において恒常的に発現される）とアイソフォームＣＯＸ−２（これは炎症メディエーターに応答して発現される）の両方を阻害する。現在の知られているＮＳＡＩＤは、これら２種類の酵素の阻害剤としての有効性に幾らかの違いがあるが、それらは一般的に両方を阻害する。従って、理論的な観点から、少なくとも、ＣＯＸ−１に影響を及ぼさず（その結果、この酵素は損なわれずに残り、起こり得る腎臓及び胃の損傷を抑える）にＣＯＸ−２を選択的に阻害（炎症を抑える）することが都合よいであろう。医薬分野でのメロキシカムの重要性は、この化合物が、ＣＯＸ−１に対してＣＯＸ−２を選択的に阻害することにある。すなわち、メロキシカムは、ヒトのリコンビナント酵素の場合に、ＣＯＸ−１に対するよりもＣＯＸ−２に対して７５倍高い選択性を示す（Churchil L, Graham AC, Shih C-K, et al. Selective inhibition of human cyclooxygenase-2 by meloxicam. Inflammopharmacology, 1996; 4: 125-135）。
メロキシカムが多形性を示すことは知られており、知られている２種の異なる結晶形は両性イオン形（以下、形態IVと呼ぶ）とエノール形又は形態Ｉである。結晶性の形態Ｉは、医薬品を製造するのに好適なものである（P. Luger et al. Eur. J. Pharm. Sci., 1996, 175）。
エノール形又は形態Ｉのメロキシカム（式Ａ）：
Figure 2005516030
両性イオン形又は形態IVのメロキシカム（式Ｂ）：
Figure 2005516030
当該技術分野の現在の技術水準では、メロキシカムは、イソプロピル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，１−ジオキシド（又はカルボン酸の他の誘導体）と２−アミノ−５−メチルチアゾールを部分蒸留で還流下、キシレン中で反応させることにより得られる。このようにして得られたメロキシカムは、適切な品質を有するものにするには、精製しなくてはならない。この精製は、ジクロロエタン又は１，２−ジクロロベンゼン等の有機溶剤中での結晶化により行なわれる（ドイツ国特許第２７５６１１３号参照）。P. Jugerらによる論文Eur. J. Pharm. Sci., 1996, 175には、非極性溶剤中での再結晶化による形態Ｉと特定されるメロキシカムの調製が記載されている。同論文中には、水性媒体中でメロキシカムを水酸化ナトリウムで処理し、次に酢酸で処理することによる形態IV又は両性イオン形のものの調製が記載されている。
形態Ｉのメロキシカムを得る方法は、有機溶剤に頼るということで欠点がある。これは、溶剤にかかる高いコストに加えて、その後に除去及び／又は回収しなくてはならないことを意味する。さらに、これらの結晶化法により得られる収率は、あまり高くないか比較的低い（＜７５％）。
これらの文献には、形態IVの形態Ｉへの相互転換の可能性については述べられておらず、結晶化に使用される温度及び時間についても述べられていない。また、これらの文献には、水酸化ナトリウム及び酢酸を用いた処理によって水性媒体中で形態Ｉを直接得ることについての可能性についても記載がない。
従って、周知の方法の欠点がない形態Ｉのメロキシカムを製造する方法、形態Ｉのメロキシカムを製造するための中間体又は出発物質として機能する新規な結晶性形態物、及びそれらの結晶性形態物の製造方法が必要とされている。
発明の要約
徹底的で困難な研究の結果、本発明者は、驚くべきことに、水性媒体（形態IVを得ることに関してこれまで記述された媒体）中でのメロキシカムの結晶化により非常に高い収率で形態Ｉのメロキシカムが得られる方法を開発した。これは、有機溶剤の使用（有機溶剤の使用は、さらなる設備を必要とし、環境に悪影響を及ぼすことを意味する）をなくすため、従来の方法を超える利点があることを意味する。この方法は、メロキシカムの好適な精製方法も提供する。従って、本発明の１つの態様は、メロキシカムから形態Ｉのメロキシカムを得て精製する方法である。
本発明の第２の態様は、新規な結晶性の形態のメロキシカム、すなわち形態II、III
及びＶ、並びにそれらの製造方法からなる。これらの結晶性の形態は、形態Ｉを製造するための中間体又は純粋な出発物質として機能することができ、あるいはメロキシカムの新規な医薬製剤を製造する道を開く。
本発明者は、結晶性の形態II、III、IV及びＶのメロキシカムを形態Ｉに転換することを可能にする方法を開発した。これは、従って、本発明の第３の態様である。これらの方法は、様々な結晶性の形態のメロキシカムを形態Ｉに転換することを可能にする。形態Ｉは、メロキシカムの医薬製剤において現在使用されている形態である。
本明細書には１４枚の図面が添付されている。図１、２、３、４及び５には、結晶性の形態Ｉ、II、III、IV及びＶのメロキシカムの赤外スペクトルが示されている、図６、７、８、９及び１０には、結晶性の形態Ｉ、II、III、IV及びＶのメロキシカムのＸ線回折図が示されている。最後に、図１１、１２、１３及び１４には、結晶性の形態Ｉ、II、III、IV及びＶのメロキシカムのラマンスペクトルが示されている。
発明の詳細な説明
先に述べたように、本発明の第１の態様は、式Ａ：
Figure 2005516030
により表される形態Ｉのメロキシカムの製造方法からなる。
本発明の第１の態様は、水とＮａＯＨから成る混合物中にメロキシカムを溶解させ、その後、結晶性の形態Ｉのメロキシカムを析出させるために酸を添加することを含み、このプロセスの間中、６５℃〜還流温度の温度を保つことを特徴とする結晶性の形態Ｉのメロキシカムの製造方法からなる。
本明細書中で、「メロキシカム」という用語は、当該技術分野で知られているその化合物を製造するための反応のいずれでも得られる粗生成物、例えばイソプロピル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，１−ジオキシド（又はカルボン酸の他の誘導体）と２−アミノ−５−メチルチアゾールを部分蒸留で還流下、キシレン中で反応させることにより得られる粗生成物を意味する。
を意味する。
本発明の第１態様の反応で使用される酸は、有機又は無機酸であることができ、好ましくは塩酸、酢酸又はメタンスルホン酸、より好ましくは酢酸である。酸は、ｐＨが３〜５．５に達するまで添加することが好ましい。そのようなプロセスの温度は、結晶化工程を除き、６５℃〜還流温度、好ましくは６５℃〜８０℃、より好ましくは６５℃、８０℃又は１００℃に保たれる。添加されるＮａＯＨの量は、好ましくは、メロキシカムに対してＮａＯＨが１〜１．５当量となる量である。
本発明の第１態様の範囲内に、水と、ＮａＯＨと、アルコール、例えばエタノール、キシレン、トルエン及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）から選ばれる有機溶剤とから成る混合物中にメロキシカムを溶解させ、このプロセスの間中、温度が５０℃〜還流温度に保たれる前記方法の変形態様がある。
前記方法において使用される酸は有機又は無機酸、好ましく塩酸、酢酸又はメタンスルホン酸、より好ましくは酢酸である。酸は、ｐＨが３〜５．５に達するまで添加されることが好ましい。好ましい溶剤混合物は、水／キシレン１２．５：１（ｖ／ｖ）、水／ＤＭＦ１：１〜８：１（ｖ／ｖ）、及び水／エタノール１０：１〜１：１（ｖ／ｖ）である。プロセス温度は、析出工程を除き、好ましくは５０〜８０℃、より好ましくは５０℃、６３℃又は７０℃である。添加されるＮａＯＨの量は、好ましくは、メロキシカムに対してＮａＯＨが１〜１．５当量となる量である。
先に述べたように、本発明の第２の態様は、形態II、III及びＶで表される新規な結晶性の形態のメロキシカム、並びにそれらの製造方法である。
結晶性の形態IIのメロキシカムは、以下の赤外スペクトル値（図２参照）：ＩＲ（ＫＢｒ）：ν ３１０４，２９７４，２９２７，２８８０，２８５８，１６２０，１６０３，１５４９，１５２３，１４５５，１４１７，１４０３，１３４９，１３０３，１２８９，１２７０，１２４０，１２２１，１１８２，１１５６，１１２７，１１１９，１０６６，１０４２，９３９，８５６，８４２，８０７，７７９，７６２，７３１，６９３，６４４，６０９，５７４，５６５，５３１，５０４，４５４ｃｍ-1；
以下のラマンスペクトル値（図１１〜１４参照）：２０（ｖｓ），３１（ｓ），７３（ｍ），１００（ｓ），３７１（ｍ），４０７（ｓ），５０６（ｍ），６４６（ｍ），６６８（ｍ），１１２１（ｓ），１１２８（ｓｈ），１１５５（ｓ），１１６１（ｓ），１２６７（ｓ），１３１０（ｖｓ），１３３３（ｖｓ），１３４７（ｖｓ），１３５９（ｖｓ），１４３８（ｓ），１４７６（ｓ），１５３８（ｖｓ），１５５７（ｖｓ），１５９５（ｖｓ），１６１１（ｖｓ）；及び
図７のＸ線回折図；
により特徴づけられる。
結晶性の形態IIのメロキシカムの製造方法は、以下の工程：
ａ）４５〜５０℃で、水とＮａＯＨの混合物中にメロキシカムを、３０〜３５の水／メロキシカム（ｖ（ｍｌ）／ｗ（ｇ））比で溶解させる工程、
ｂ）工程ａ）の温度を保ったまま、ｐＨが３〜５．５になるまで酸を添加する工程、
ｃ）懸濁液を工程ａ）の温度に３０〜９０分間保つ工程、及び
ｄ）析出物を冷却して単離する工程、
を行なうことを含む。
結晶性の形態IIのメロキシカムを製造するためのこの方法の工程ａ）において使用される水とＮａＯＨの混合物は、好ましくは、メロキシカムに対して１〜１．５当量のＮａＯＨを含む。工程ｂ）において添加される酸は好ましくは酢酸である。
結晶性の形態IIIのメロキシカムは、以下の赤外スペクトル値（図３参照）：ＩＲ（ＫＢｒ）：ν ３１２８，２９７９，２９４４，２９２１，１６１５，１５９５，１５５２，１５１８，１４５７，１３９６，１３４８，１３２４，１３０１，１２８５，１２６４，１２３７，１２２０，１１８１，１１５２，１１４０，１１３０，１１１８，１０６４，１０４３，９９２，９３７，８６０，８４０，８０７，７８１，７５８，７３０，６８８，６４１，６０７，５７３，５６５，５３３，５２３，５０２，４５４ｃｍ-1；
以下のラマンスペクトル値：２７（ｓ），３７（ｓ），４８（ｓ），６３（ｓ），９７（ｍ），４０７（ｓ），１１１９（ｍ），１１５９（ｍ），１２６１（ｍ），１３０９（ｓ），１３２３（ｖｓ），１３５７（ｓ），１５４０（ｖｓ），１５９５（ｖｓ）；及び
図８のＸ線回折図；
により特徴づけられる。
結晶性の形態IIIのメロキシカムの製造方法は以下の工程：
ａ）４５〜５０℃で、水とＮａＯＨとキシレンとの混合物中に、メロキシカムを、メロキシカム１ｇ当たり１５〜２０ｍｌの水が存在し、かつ、キシレンの濃度がメロキシカムに対して５〜１０質量％となるような濃度で溶解させる工程、
ｂ）工程ａ）の温度を保ったまま、ｐＨが３〜５．５になるまで酸を３０〜９０分間添加する工程、
ｃ）冷却して析出物を単離する工程、
を行なうことを含む。
結晶性の形態IIIのメロキシカムを製造するためのこの方法の工程ａ）において使用される水とＮａＯＨとキシレンの混合物は、好ましくは、メロキシカムに対して１〜１．５当量のＮａＯＨを含む。工程ｂ）において添加される酸は好ましくは酢酸である。
結晶性の形態Ｖのメロキシカムは、以下の赤外スペクトル値（図５参照）：ＩＲ（ＫＢｒ）：ν ３１１０，２９４２，２９１９，２８７９，２８５８，１６２３，１６００，１５４９，１５２２，１４５８，１４０２，１３５１，１３２３，１３０１，１２７７，１２６７，１２２１，１１８３，１１５３，１０６６，１０４２，９８５，９６４，９３９，８４６，８０４，７８３，７６３，７３１，６９７，６４５，６０９，５７４，５６６，５２８，５０３，４５２ｃｍ-1；
以下のラマンスペクトル値：１６（ｖｓ），３１（ｓｈ），４７（ｓｈ），４０８（ｍ），１１１９（ｍ），１１５９（ｍ），１２６１（ｍ），１３０９（ｓ），１３２３（ｖｓ），１３５７（ｓ），１５４０（ｖｓ），１５９５（ｖｓ）；及び
図１０のＸ線回折図；
により特徴づけられる。
結晶性の形態Ｖのメロキシカムの製造方法は、以下の工程：
ａ）４０〜４５℃で、水とＮａＯＨの混合物中に、メロキシカムを、３０ｍｌ未満の水／メロキシカム（ｖ（ｍｌ）／ｗ（ｇ））比で溶解させる工程、
ｂ）工程ａ）の温度を保ったまま、ｐＨが３〜５．５になるまで酸を３０〜９０分間添加する工程、
ｃ）冷却して析出物を単離する工程、次いで
ｄ）析出物を、真空中５０〜７０℃、好ましくは５５〜６５℃の温度で１〜２４時間、好ましくは１８〜２２時間乾燥させる工程、
を行なうことを含む。
結晶性の形態Ｖのメロキシカムを製造するためのこの方法の工程ａ）において使用される水とＮａＯＨとキシレンの混合物は、好ましくは、メロキシカムに対して１〜１．５当量のＮａＯＨを含む。工程ｂ）において添加される酸は好ましくは酢酸である。
先に述べたように、本発明の第３態様は、結晶性の形態II、III、IV及びＶのメロキシカムを形態Ｉのメロキシカムに転換する方法からなる。
結晶性の形態IIのメロキシカムを形態Ｉに転換する方法は、以下の工程：
ａ）水中の形態IIのメロキシカムの懸濁液を調製する工程、
ｂ）懸濁液を５０℃〜還流温度の温度に加熱し、この温度で１〜１２時間攪拌する工程、次いで
ｃ）冷却して析出物を単離する工程、
を含む。
結晶性の形態IIIのメロキシカムを形態Ｉに転換する方法は、以下の工程：
ａ）水中の形態IIIのメロキシカムの懸濁液を調製する工程、
ｂ）懸濁液を６５℃〜還流温度、好ましくは７０℃の温度に加熱し、この温度で１２〜２４時間攪拌する工程、次いで
ｃ）冷却して析出物を単離する工程、
を行なうことを含む
結晶性の形態IIIのメロキシカムを形態Ｉに転換する第２の方法は、以下の工程：
ａ）アルコール中、好ましくはメタノール、エタノール又はイソプロノール中の形態IIIのメロキシカムの懸濁液を調製する工程、
ｂ）加熱して１〜１２時間、好ましくは４〜１２時間還流させる工程、次いで
ｃ）析出物を単離する工程；
を含む。
結晶性の形態IVのメロキシカムを形態Ｉに転換する方法は、以下の工程：
ａ）水中の形態IVのメロキシカムの懸濁液を調製する工程、
ｂ）懸濁液を５０℃〜還流温度の温度に加熱し、この温度で１〜２４時間攪拌する工程、次いで
ｃ）冷却して析出物を単離する工程、
を含む。
最後に、結晶性の形態Ｖのメロキシカムを形態Ｉに転換する方法は、以下の工程：
ａ）水又は有機溶剤中の形態Ｖのメロキシカムの懸濁液を調製する工程、ここで、この有機溶剤は、好ましくは、アルコール、例えばイソプロパノール、トルエン又はテトラヒドロフラン等である、
ｂ）懸濁液を５０℃〜還流温度の温度に加熱し、この温度で１〜１２時間還流させる工程、次いで
ｃ）冷却して析出物を単離する工程；
を含む。
本発明を例示する目的ためだけに以下の実施例を示す。
実施例１
６５℃での形態Ｉの製造
テフロンパドル翼による機械的攪拌機構、還流冷却系、温度計及び添加用漏斗を備えた容量７００ｍｌのガラス反応器内に、４５０ｍｌの水、２．０４ｇ（１．２当量）のＮａＯＨフレーク及び１５ｇのメロキシカムを入れた。恒温槽を使用して混合物を６５℃に加熱した。次に、混合物に、処理水１００ｍｌ中の４．８ｇの８０％酢酸（１．５当量）を１時間かけて添加した。添加が完了したら、混合物を周囲温度に冷却した。析出物を濾過し、次いで２×１５ｍｌの水で洗浄した。１４．２ｇのメロキシカムを得た（収率：９６．８％）。単離された生成物は形態Ｉに対応した。
実施例２
８０℃での形態Ｉの製造
テフロンパドル翼による機械的攪拌機構、還流冷却系、温度計及び容量１０ｍｌの添加用漏斗を備えた容量５００ｍｌのガラス反応器内に、２５０ｍｌの水、２．０４ｇ（１．２当量）のＮａＯＨフレーク及び１５ｇのメロキシカムを入れた。この生成物の全部が溶解するまで、恒温槽を使用して、混合物を８０℃に加熱した。次に、混合物に、４．８ｇの８０％酢酸（１．５当量）を１時間かけて添加した。混合物を８０℃に４５分間〜１時間保ち、次に周囲温度に冷却した。混合物を濾過し、次いで、２×２０ｍｌの水で洗浄した。１４．９３ｇのメロキシカムを得た（収率：９９．５％）。単離された生成物は形態Ｉに対応した。
実施例３
１００℃での形態Ｉの製造
テフロンパドル翼による機械的攪拌機構、還流冷却系、温度計及び添加用漏斗を備えた容量７００ｍｌのガラス反応器内に、４５０ｍｌの水、２．０４ｇ（１．２当量）のＮａＯＨフレーク及び１５ｇのメロキシカムを入れた。恒温槽を使用して混合物を１００℃に加熱した。次に、混合物に、４．８ｇの８０％酢酸（１．５当量）を１時間かけて添加した。添加が完了したら、混合物を周囲温度に冷却した。析出物を濾過し、次いで２×１５ｍｌの水で洗浄した。１４．４４ｇのメロキシカムを得た（収率：９６．３％）。単離された生成物は形態Ｉに対応した。
実施例４
３５％塩酸を使用する８０℃での形態Ｉの製造
テフロンパドル翼による機械的攪拌機構、還流冷却系、温度計及び添加用漏斗を備えた容量７００ｍｌのガラス反応器内に、４５０ｍｌの水、２．０４ｇ（１．２当量）のＮａＯＨフレーク及び１５ｇのメロキシカムを入れた。恒温槽を使用して混合物を８０℃に加熱した。次に、混合物に、５．３４ｇの３５％塩酸（１．２当量）を１時間かけて添加した。添加が完了したら（ｐＨ＝５．５）、混合物を周囲温度に冷却した。析出物を濾過し、次いで２×１５ｍｌの水で洗浄した。１４．４２ｇのメロキシカムを得た（収率：９６％）。単離された生成物は形態Ｉに対応した。
実施例５
メタンスルホン酸を使用する８０℃での形態Ｉの製造
テフロンパドル翼による機械的攪拌機構、還流冷却系、温度計及び添加用漏斗を備えた容量７００ｍｌのガラス反応器内に、４５０ｍｌの水、２．０４ｇ（１．２当量）のＮａＯＨフレーク及び１５ｇのメロキシカムを入れた。恒温槽を使用して混合物を８０℃に加熱した。次に、混合物に、水１０ｍｌ中の４．９２ｇのメタンスルホン酸（１．２当量）の溶液を１時間かけて添加した。添加が完了したら（ｐＨ＝５．０）、混合物を周囲温度に冷却した。析出物を濾過し、次いで２×１５ｍｌの水で洗浄した。１４．３２ｇのメロキシカムを得た（収率：９５％）。単離された生成物は形態Ｉに対応した。
実施例６
１０：１水／エタノール混合物中７０℃での形態Ｉの製造
テフロンパドル翼による機械的攪拌機構、還流冷却系、温度計及び添加用漏斗を備えた容量７００ｍｌのガラス反応器内に、２５０ｍｌの水、２．０４ｇ（１．２当量）のＮａＯＨフレーク及び１５ｇのメロキシカムを入れた。恒温槽を使用して混合物を７０℃に加熱し、２５ｍｌのエタノールを加えた。次に、混合物に、４．８ｇの８０％酢酸（１．５当量）を１時間かけて添加した。添加が完了したら、混合物を周囲温度に冷却した。析出物を濾過し、次いで２×１５ｍｌの水で洗浄した。１４．２４ｇのメロキシカムを得た（収率：９５％）。単離された生成物は形態Ｉに対応した。
実施例７
１：１エタノール／水混合物中５０℃での形態Ｉの製造
テフロンパドル翼による機械的攪拌機構、還流冷却系、温度計及び添加用漏斗を備えた容量７００ｍｌのガラス反応器内に、２００ｍｌの水、２．０４ｇ（１．２当量）のＮａＯＨフレーク、１５ｇのメロキシカム及び２００ｍｌのエタノールを入れた。恒温槽を使用して混合物を５０℃に加熱した。次に、混合物に、４．８ｇの８０％酢酸（１．５当量）を１時間かけて添加した。添加が完了したら、混合物を０／５℃に冷却した。析出物を濾過し、次いで２×１５ｍｌの処理水で洗浄した。１４．１６ｇのメロキシカムを得た（収率：９４％）。単離された生成物は形態Ｉに対応した。
実施例８
１：１ＤＭＦ／水混合物中６３℃での形態Ｉの製造
テフロンパドル翼による機械的攪拌機構、還流冷却系、温度計及び添加用漏斗を備えた容量７００ｍｌのガラス反応器内に、１８４ｍｌの水、２．０４ｇ（１．２当量）のＮａＯＨフレーク、１５ｇのメロキシカム及び１８４ｍｌのＤＭＦを入れた。恒温槽を使用して混合物を６３℃に加熱した。次に、混合物に、４．８ｇの８０％酢酸（１．５当量）を１時間かけて添加した。添加が完了したら、混合物を６３℃に１時間保ち、次に０／５℃に冷却した。析出物を濾過し、次いで２×１５ｍｌの処理水で洗浄した。１３．１２ｇのメロキシカムを得た（収率：８７％）。単離された生成物は形態Ｉに対応した。
実施例９
８：１水／ＤＭＦ混合物中５０℃での形態Ｉの製造
テフロンパドル翼による機械的攪拌機構、還流冷却系、温度計及び添加用漏斗を備えた容量５００ｍｌのガラス反応器内に、２５０ｍｌの水、２．０４ｇ（１．２当量）のＮａＯＨフレーク、１５ｇのメロキシカム及び３０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を入れた。恒温槽を使用して混合物を５０℃に加熱した。次に、混合物に、５０ｍｌの処理水中の４．８ｇの８０％酢酸（１．５当量）を１時間かけて添加した。添加が完了したら、混合物を２時間攪拌し続けた。混合物を周囲温度に冷却した。析出物を濾過し、次いで２×１５ｍｌの処理水で洗浄した。１４．５３ｇのメロキシカムを得た（収率：９７％）。単離された生成物は形態Ｉに対応した。
実施例１０
結晶性の形態IIの製造
ステンレススチールパドル翼による機械的攪拌機構及び温度計を備えた容量１０リットルのガラス反応器内に、９リットルの水及び４１ｇ（１．２当量）のＮａＯＨフレークを入れ、次に３００ｇのメロキシカムを入れた。混合物を５０℃に加熱し、次いで３ｇのＤＡＢ−ＶＩカーボンを加え、それから２０分後に混合物を濾過し、１リットルの処理水で洗浄した。濾液の温度を４５〜５０℃に保ち、その濾液に３リットルの水中の１９２ｇの８０％酢酸（３当量）を添加した。添加が完了した後、懸濁液を４５〜５０℃に１時間保ち、その後、懸濁液を周囲温度に冷却した。懸濁液を濾過し、３リットルの水で洗浄し、乾燥させた。２８８．６ｇのメロキシカムを得た（収率：９６％）。単離された生成物は結晶性の形態IIに対応した。
実施例１１
結晶性の形態IIIの製造
テフロンパドル翼による機械的攪拌機構、還流冷却系、温度計及び容量１０ｍｌの添加用漏斗を備えた容量５００ｍｌのガラス反応器内に、２５０ｍｌの水、２．０４ｇ（１．２当量）のＮａＯＨフレーク、１５ｇのメロキシカム及び２ｍｌのキシレン（約１０％ｗ／ｗ）を入れた。その生成物の全部が溶解するまで恒温槽内で懸濁液を５０℃に加熱した。次に、懸濁液に、４．８ｇ（１．５当量）の８０％酢酸を１時間かけて添加した。添加が完了したら、懸濁液を周囲温度に冷却し、得られた固形物を濾過し、次いで２×２０ｍｌの水で洗浄した。１４．７１ｇのメロキシカムを得た（収率：９８％）。単離された生成物は形態IIIに対応した。
実施例１２
結晶性の形態Ｖの製造
テフロンパドル翼による機械的攪拌機構、還流冷却系、温度計及び添加用漏斗を備えた容量５００ｍｌのガラス反応器内に、３００ｍｌの水、１．３５ｇ（１．２当量）のＮａＯＨフレーク及び１０ｇのメロキシカムを入れた。恒温槽を使用して混合物を５０℃に加熱した。次に、混合物に、水７ｍｌ中の３．５ｇの８０％酢酸（１．５当量）を１時間かけて添加した。添加が完了したら、混合物を周囲温度に冷却した。析出物を濾過し、７０ｍｌの処理水で洗浄した。得られた固形物を真空中６０℃で乾燥させた。２１時間後、９．４３ｇのメロキシカムを得た（収率：９４％）。単離された生成物は形態Ｖに対応した。
実施例１３
５０℃での水を用いた分解（digestion）による形態IIの形態Ｉへの転換
ステンレススチールパドル翼による機械的攪拌機構、還流冷却系及び温度計を備えた容量５００ｍｌのガラス反応器内に、２５０ｍｌの水及び５０ｇの形態IIのメロキシカムを入れた。懸濁液を５０℃に加熱した。１．５時間後、懸濁液を冷却し、濾過し、５０ｍｌの水で洗浄した。それを真空中６０℃で乾燥させ、４８．１７ｇ（収率：９６％）の形態Ｉのメロキシカムを得た。
実施例１４
水中での形態IIIの形態Ｉへの転換
磁気攪拌機構及び還流冷却系を備えた容量５０ｍｌのバルーン内に５ｇの形態IIIのメロキシカム及び２５ｍｌの水を入れた。それを７０℃に加熱し、その温度に一晩保った。次に、周囲温度に冷却し、濾過し、真空中６０℃で乾燥させ、３．６８ｇ（収率：７４％）の形態Ｉのメロキシカムを得た。
実施例１５
メタノール中での分解による形態IIIの形態Ｉへの転換
磁気攪拌機構及び還流冷却系を備えた容量５０ｍｌのバルーン内に５ｇの形態IIIのメロキシカム及び２５ｍｌのメタノールを入れた。それを加熱して約１．５時間還流（部分的に溶解）させ、次に、周囲温度に冷却し、濾過し、５ｍｌのメタノールで洗浄した。それを真空中６０℃で乾燥させ、４．６５ｇ（収率：９３％）の形態Ｉのメロキシカムを得た。
実施例１６
ＩＰＡ中での分解による形態IIIの形態Ｉへの転換
磁気攪拌機構及び還流冷却系を備えた容量１００ｍｌのバルーン内に５ｇの形態IIIのメロキシカム及び５０ｍｌのイソプロパノールを入れた。それを加熱して還流させ、その温度に１時間保った。次に、それを冷却し、濾過し、５ｍｌのＩＰＡで洗浄した。それを真空中６０℃で乾燥させ、４．８６ｇ（収率：９７％）の形態Ｉのメロキシカムを得た。
実施例１７
結晶性の形態IVの形態Ｉへの転換
磁気攪拌機構及び還流冷却系を備えた容量１００ｍｌのバルーン内に５ｇの形態IVのメロキシカム及び５０ｍｌの水を入れた。それを加熱し、そして５０℃に０．５時間、次いで６０℃に１時間保った。その後、それを周囲温度に冷却し、濾過した。得られた固形物を真空中６０℃で乾燥させ、４．２２ｇ（収率：８４％）の形態Ｉのメロキシカムを得た。
実施例１８
イソプロパノール中での結晶性の形態Ｖの形態Ｉへの転換
磁気攪拌機構及び還流冷却系を備えた容量５０ｍｌのバルーン内に５ｇの形態Ｖのメロキシカム及び２５ｍｌのイソプロパノールを入れた。それを５０℃で約１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、濾過し、５ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。それを真空中６０℃で乾燥させ、４．５３ｇ（収率：９１％）の形態Ｉのメロキシカムを得た。
実施例１９
水中での結晶性の形態Ｖの形態Ｉへの転換
磁気攪拌機構及び還流冷却系を備えた容量５０ｍｌのバルーン内に５ｇの形態Ｖのメロキシカム及び２５ｍｌの水を入れた。それを５０℃で約２時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、濾過し、５ｍｌの水で洗浄した。それを真空中６０℃で乾燥させ、４．３ｇ（収率：８６％）の形態Ｉのメロキシカムを得た。
（原文記載なし）

Claims (28)

  1. 式Ａ：
    Figure 2005516030
     により表される結晶性の形態Ｉのメロキシカムの製造方法であって、水とＮａＯＨから成る混合物中にメロキシカムを溶解させ、その後、前記結晶性の形態Ｉのメロキシカムを析出させるために酸を添加することを含み、このプロセスの間中、６５℃〜還流温度の温度を保つことを特徴とする方法。
  2. 水と、ＮａＯＨと、アルコール、キシレン、トルエン及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）から選ばれる有機溶剤とから成る混合物中にメロキシカムを溶解させ、前記プロセスの間中に保たれる温度が５０℃〜還流温度であることを特徴とする請求項１記載の結晶性の形態Ｉのメロキシカムの製造方法。
  3. 以下の工程：
    ａ）６５℃〜還流温度の温度で、水とＮａＯＨから成る混合物中にメロキシカムを溶解させる工程、
    ｂ）ｐＨが３〜５．５になるまで酸を添加する工程、次いで
    ｃ）冷却して析出物を単離する工程、
    を含む請求項１記載の結晶性の形態Ｉのメロキシカムの製造方法。
  4. 以下の工程：
    ａ）５０℃〜還流温度の温度で、水と、ＮａＯＨと、アルコール、キシレン、トルエン及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）から選ばれる有機溶剤とから成るから成る混合物中にメロキシカムを溶解させる工程、
    ｂ）ｐＨが３〜５．５になるまで酸を添加する工程、次いで
    ｃ）冷却して析出物を単離する工程、
    を含む請求項２記載の結晶性の形態Ｉのメロキシカムの製造方法。
  5. 前記プロセスの温度が６５℃〜８０℃である請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶性の形態Ｉのメロキシカムの製造方法。
  6. 前記プロセスの温度が５０℃〜８０℃である請求項２〜４のいずれか一項に記載の結晶性の形態Ｉのメロキシカムの製造方法。
  7. 使用される前記有機溶剤がキシレンであり、水／キシレン比が１２．５：１（ｖ／ｖ）である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の結晶性の形態Ｉのメロキシカムの製造方法。
  8. 使用される前記有機溶剤がジメチルホルムアミドであり、水／ジメチルホルムアミド比が１：１〜８：１（ｖ／ｖ）である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の結晶性の形態Ｉのメロキシカムの製造方法。
  9. 使用されるアルコールがエタノールであり、水／エタノール比が１：１〜１０：１（ｖ／ｖ）である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の結晶性の形態Ｉのメロキシカムの製造方法。
  10. 添加される前記酸が酢酸である請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶性の形態Ｉのメロキシカムの製造方法。
  11. 以下の赤外スペクトル値：ＩＲ（ＫＢｒ）：ν ３１０４，２９７４，２９２７，２８８０，２８５８，１６２０，１６０３，１５４９，１５２３，１４５５，１４１７，１４０３，１３４９，１３０３，１２８９，１２７０，１２４０，１２２１，１１８２，１１５６，１１２７，１１１９，１０６６，１０４２，９３９，８５６，８４２，８０７，７７９，７６２，７３１，６９３，６４４，６０９，５７４，５６５，５３１，５０４，４５４ｃｍ-1；
    以下のラマンスペクトル値：２０（ｖｓ），３１（ｓ），７３（ｍ），１００（ｓ），３７１（ｍ），４０７（ｓ），５０６（ｍ），６４６（ｍ），６６８（ｍ），１１２１（ｓ），１１２８（ｓｈ），１１５５（ｓ），１１６１（ｓ），１２６７（ｓ），１３１０（ｖｓ），１３３３（ｖｓ），１３４７（ｖｓ），１３５９（ｖｓ），１４３８（ｓ），１４７６（ｓ），１５３８（ｖｓ），１５５７（ｖｓ），１５９５（ｖｓ），１６１１（ｖｓ）；及び
    図７のＸ線回折図；
    を示すことを特徴とする結晶性の形態IIのメロキシカム。
  12. 以下の赤外スペクトル値：ＩＲ（ＫＢｒ）：ν ３１２８，２９７９，２９４４，２９２１，１６１５，１５９５，１５５２，１５１８，１４５７，１３９６，１３４８，１３２４，１３０１，１２８５，１２６４，１２３７，１２２０，１１８１，１１５２，１１４０，１１３０，１１１８，１０６４，１０４３，９９２，９３７，８６０，８４０，８０７，７８１，７５８，７３０，６８８，６４１，６０７，５７３，５６５，５３３，５２３，５０２，４５４ｃｍ-1；
    以下のラマンスペクトル値：２７（ｓ），３７（ｓ），４８（ｓ），６３（ｓ），９７（ｍ），４０７（ｓ），１１１９（ｍ），１１５９（ｍ），１２６１（ｍ），１３０９（ｓ），１３２３（ｖｓ），１３５７（ｓ），１５４０（ｖｓ），１５９５（ｖｓ）；及び
    図８のＸ線回折図；
    を示すことを特徴とする結晶性の形態IIIのメロキシカム。
  13. 以下の赤外スペクトル値：ＩＲ（ＫＢｒ）：ν ３１１０，２９４２，２９１９，２８７９，２８５８，１６２３，１６００，１５４９，１５２２，１４５８，１４０２，１３５１，１３２３，１３０１，１２７７，１２６７，１２２１，１１８３，１１５３，１０６６，１０４２，９８５，９６４，９３９，８４６，８０４，７８３，７６３，７３１，６９７，６４５，６０９，５７４，５６６，５２８，５０３，４５２ｃｍ-1；
    以下のラマンスペクトル値：１６（ｖｓ），３１（ｓｈ），４７（ｓｈ），４０８（ｍ），１１１９（ｍ），１１５９（ｍ），１２６１（ｍ），１３０９（ｓ），１３２３（ｖｓ），１３５７（ｓ），１５４０（ｖｓ），１５９５（ｖｓ）；及び
    図１０のＸ線回折図；
    を示すことを特徴とする結晶性の形態Ｖのメロキシカム。
  14. 以下の工程：
    ａ）４５〜５０℃で、水とＮａＯＨの混合物中にメロキシカムを、３０〜３５の水／メロキシカム比（ｖ（ｍｌ）／ｗ（ｇ））で溶解させる工程、
    ｂ）工程ａ）の温度を保ったまま、ｐＨが３〜５．５になるまで酸を添加する工程、
    ｃ）懸濁液を工程ａ）の温度に３０〜９０分間保つ工程、及び
    ｄ）冷却して析出物を単離する工程、
    を行なうことを含む結晶性の形態IIのメロキシカムの製造方法。
  15. 添加される前記酸が酢酸である請求項１４記載の結晶性の形態IIのメロキシカムの製造方法。
  16. 以下の工程：
    ａ）４５〜５０℃で、水とＮａＯＨとキシレンとの混合物中に、メロキシカムを、メロキシカム１ｇ当たり１５〜２０ｍｌの水が存在し、かつ、キシレンの濃度がメロキシカムに対して５〜１０質量％となるような濃度で溶解させる工程、
    ｂ）工程ａ）の温度を保ったまま、ｐＨが３〜５．５になるまで酸を３０〜９０分間添加する工程、
    ｃ）冷却して析出物を単離する工程、
    を行なうことを含む結晶性の形態IIIのメロキシカムの製造方法。
  17. 添加される前記酸が酢酸である請求項１６記載の結晶性の形態IIIのメロキシカムの製造方法。
  18. 以下の工程：
    ａ）４０〜４５℃で、水とＮａＯＨの混合物中に、メロキシカムを、３０ｍｌ未満の水／メロキシカム（ｖ（ｍｌ）／ｗ（ｇ））比で溶解させる工程、
    ｂ）工程ａ）の温度を保ったまま、ｐＨが３〜５．５になるまで酸を３０〜９０分間添加する工程、
    ｃ）冷却して析出物を単離する工程、次いで
    ｄ）前記析出物を、真空中５０〜７０℃の温度で１〜２４時間乾燥させる工程、
    を行なうことを含む結晶性の形態Ｖのメロキシカムの製造方法。
  19. 添加される前記酸が酢酸である請求項１８記載の結晶性の形態Ｖのメロキシカムの製造方法。
  20. 以下の工程：
    ａ）水中の形態IIのメロキシカムの懸濁液を調製する工程、
    ｂ）前記懸濁液を５０℃〜還流温度の温度に加熱し、この温度で１〜１２時間攪拌する工程、次いで
    ｃ）冷却して析出物を単離する工程、
    を行なうことを含む結晶性の形態IIのメロキシカムを形態Ｉに転換する方法。
  21. 以下の工程：
    ａ）水中の形態IIIのメロキシカムの懸濁液を調製する工程、
    ｂ）前記懸濁液を６５℃〜還流温度の温度に加熱し、この温度で１２〜２４時間攪拌する工程、次いで
    ｃ）冷却して析出物を単離する工程、
    を行なうことを含む結晶性の形態IIIのメロキシカムを形態Ｉに転換する方法。
  22. 以下の工程：
    ａ）アルコール中の形態IIIのメロキシカムの懸濁液を調製する工程、
    ｂ）加熱して１〜１２時間還流させる工程、次いで
    ｃ）冷却して析出物を単離する工程；
    を行なうことを含む結晶性の形態IIIのメロキシカムを形態Ｉに転換する方法。
  23. 使用される前記アルコールがメタノール、エタノール又はイソプロパノールである、請求項２２に記載の結晶性の形態IIIのメロキシカムを形態Ｉに転換する方法。
  24. 以下の工程：
    ａ）水中の形態IVのメロキシカムの懸濁液を調製する工程、
    ｂ）前記懸濁液を５０℃〜還流温度の温度に加熱し、この温度で１〜２４時間攪拌する工程、次いで
    ｃ）冷却して析出物を単離する工程、
    を行なうことを含む結晶性の形態IVのメロキシカムを形態Ｉに転換する方法。
  25. 以下の工程：
    ａ）水又は有機溶剤中の形態Ｖのメロキシカムの懸濁液を調製する工程、
    ｂ）前記懸濁液を５０℃〜還流温度の温度に加熱し、この温度で１〜１２時間還流させる工程、次いで
    ｃ）析出物を単離する工程；
    を行なうことを含む結晶性の形態Ｖのメロキシカムを形態Ｉに転換する方法。
  26. 前記有機溶剤がイソプロパノールである、請求項２５に記載の結晶性の形態Ｖのメロキシカムを形態Ｉに転換する方法。
  27. 前記有機溶剤がトルエンである、請求項２５に記載の結晶性の形態Ｖのメロキシカムを形態Ｉに転換する方法。
  28. 前記有機溶剤がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項２５に記載の結晶性の形態Ｖのメロキシカムを形態Ｉに転換する方法。
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