JP4324812B2 - メロキシカムの精製方法 - Google Patents

Description

本発明は、式（Ｉ）の４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシドの精製方法に関する。

式（Ｉ）の化合物はメロキシカムとしても知られている。

メロキシカムは、欧州特許公開第２４８２号に最初に記載された酸エノールクラスの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、これは、プロスタグランジンシンテターゼ／シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）クラスの酵素、特にＣＯＸ（ＩＩ）を阻害する。このＣＯＸ（ＩＩ）は、アスピリンやパラセタモールのようなより特異性の少ない他のＮＳＡＩＤを長期間使用した際に伴う副作用を低減させるので、メロキシカムを、骨関節炎や関節リウマチなどの慢性炎症性をもとにする疾患の治療に特に有用なものにしている。

これらの他のＮＳＡＩＤは、胃粘膜を刺激するその酸性の特性、およびＣＯＸ−Ｉによるプロスタグランジン合成のその阻害に起因する、ＣＯＸ−ＩＩおよびＣＯＸ−Ｉを阻害し、消化性潰瘍をもたらす欠点を有している。プロスタグランジンは、胃腸管を腐食性の胃の酵素および酸から保護するのに有用な働きをする。

メロキシカムはいくつかの多形形態で存在することができる。最も重要な医薬形態は形態Ｉである。他の多形形態ＩＩ、ＩＩＩおよびＶは米国特許公開第２００３／０１０９７０１号に記載されている。しかし、これらは治療には適していない。本明細書で用いるメロキシカムはもっぱら多形形態Ｉを指すものとする。

粗製メロキシカム生成物を精製するためにはいくつかの既知の方法がある。メロキシカム生成物は、４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート−１，１−ジオキシドのメチルエステルまたはエチルエステルを２−アミノ−５−メチル−チアゾールと反応させる欧州特許公開第２４８２号に記載の方法によって調製できる。

欧州特許公開第２４８２号は、塩化エチレンなどの溶媒から結晶化させて、粗製メロキシカム生成物をさらに精製する方法を記載している。しかし、この精製ステップは商業的に有用でなく、また環境面からも受け入れられない。

他の既知のメロキシカムの形態Ｉの精製方法では以下のものが知られている。すなわち、
欧州特許公開第１４６２４５１号は、欧州特許公開第２４８２号に記載の有機溶媒の使用を回避するメロキシカム精製法を記載している。これは、水とＮａＯＨの混合液中に粗製メロキシカムを溶解させ、続いて酸を添加して結晶形態のメロキシカムＩを沈澱させることを含む。その間、温度は６５℃から還流温度に保持される。

欧州特許公開第１６４５５５９号は、粗製メロキシカムをアルカリ性アルコラートのアルコール溶液で処理することを含む非水系での精製法を記載している。次いでこれを酸性化し、沈澱したメロキシカムをろ過する。続いて、フィルトレートを極性の非プロトン性溶媒の中で粉砕し、さらにろ過した後に乾燥する。この方法は、０．０５％未満の不純物４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ’−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシドを有する精製メロキシカムを提供する。

ＷＯ２００６／０６４２９８は、メロキシカムカリウム塩を水性溶媒中に溶解させ、未溶解不純物を除去し、得られた溶液を酸性化し、メロキシカムを結晶化させる方法を記載している。得られるメロキシカムは、基本的に不純物４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−アルキル−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシドを含んでいない。

Ｐ．ＬｕｇｅｒらのＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４，（１９９６年）１７５〜１８７頁は、塩基性メロキシカム塩を生成させ、続いて水−イソプロパノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）からメロキシカムを再結晶化させることを記載している。
欧州特許公開第２４８２号 欧州特許公開第１４６２４５１号 欧州特許公開第１６４５５５９号 ＷＯ２００６／０６４２９８ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４，（１９９６年）１７５〜１８７頁

本発明は、粗製状態からの驚くほど簡単な２ステップのメロキシカム精製法を提供し、非常に高純度のメロキシカムをさらに提供する。

本発明および他の既知の方法により精製されるメロキシカム中の最も重要な不純物は上記した不純物４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−アルキル−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシドである。有利なことに、本発明の方法は、この不純物および他の任意の不純物を０．０５％未満で含むメロキシカムを提供することができる。

本発明の方法により精製したメロキシカムは、英国薬局方（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ）モノグラフに記載されているメロキシカムのすべての要件を満足しており、また最近提示された草案である米国（Ｕ．Ｓ．）モノグラフにも合格している。

本発明の方法はさらに、本質的に２つのステップからなるプロセスの両方のステップにおいて、不純物４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−アルキル−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシドおよび他の不純物を除去し、それによって不純物を安全なレベルまで低減させる点で、従来の方法より有利である。

本発明は、粗製メロキシカムからメロキシカムの形態Ｉを精製するための方法であって、
ｉ．粗製メロキシカムを非水性溶媒中のアミンと接触させて、メロキシカムアミン塩を形成するステップと、
ｉｉ．前記メロキシカム塩を単離するステップと、
ｉｉｉ．前記メロキシカム塩を水性溶媒中に溶解させて塩溶液を形成するステップと、
ｉｖ．前記塩溶液に酸を加えて遊離メロキシカムを沈澱させるステップと
を含む方法を提供する。

粗製メロキシカムは、固体形態、例えば粉末の形態であることが好ましい。これは、任意の方法、例えば４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート−１，１−ジオキシドのメチルエステルまたはエチルエステルを２−アミノ−５−メチル−チアゾールと反応させる、欧州特許公開第２４８３号に記載の方法によって調製することができる。

アミンは例えば第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンまたは第四級アミンであってよい。Ｎ−メチルグルカミンおよびトリエチルアミンが一般に好ましい。

好ましくは、非水性溶媒はアルコールであり、より好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールのうちの１つまたは複数である。アルコールはエタノールであることが最も好ましい。

粗製メロキシカムは通常室温以上、例えば２５℃〜７０℃、好ましくは５０℃〜７０℃、より好ましくは約６０℃で溶解させる。

粗製メロキシカムは、トリエチルアミンまたはＮ−メチルグルカミンと一緒に、アルコール、特にエタノール中に、２５℃〜７０℃、好ましくは５０℃〜７０℃、最も好ましくは約６０℃の温度で溶解させることが好ましい。

必要に応じて、任意の残留する未溶解固体は、標準的なろ過技術を用いてろ別する。

アンチソルベントを滴下して、その塩、具体的にはＮ−メチルグルカミンまたはトリエチルアミン塩を、溶液から沈澱させることが好ましい。アンチソルベントは、酸アルコールエステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルの１つまたは複数などの酢酸アルキルであることが好ましい。最も好ましくは、酸アルコールエステルは酢酸エチルである。

好ましくは、沈澱したメロキシカムの塩をろ過し乾燥する。必要に応じて、乾燥方法は真空によるか、あるいは凍結乾燥または噴霧乾燥であってよい。

次いで、メロキシカム塩を水性溶媒中に溶解する。純水（１００％）かまたは水と共溶媒の混合液を用いることができる。共溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはブタノール、またはアセトンなどの任意の有機溶媒であってよい。その塩は、４０℃〜９０℃、好ましくは６０℃〜８０℃、最も好ましくは約７０℃の温度で水性溶媒中に溶解することがより好ましい。

必要に応じて、次に熱水に溶解させたメロキシカム塩にカーボン（ｃａｒｂｏｎ）を加えて、他の汚染物質を除去することができる。カーボンは粉末形態であることが好ましい。カーボンは、ろ別する前に例えば１分間〜２時間混合することができる。カーボンは、ろ別する前に最大で１時間、最も好ましくは１５〜３０分間混合することが好ましい。

遊離メロキシカムをろ液から沈澱させるために、カーボン処理を用いるかまたは用いないで、ろ液を好ましくは２〜６．５のｐＨに酸で酸性化する。ろ液ｐＨは４．０〜５．５、最も好ましくは約４．６に低下させることがより好ましい。適切な酸は酢酸、塩酸、硫酸またはリン酸である。ろ液を例えば、５０℃〜９０℃、好ましくは６０℃〜８０℃、最も好ましくは約７０℃に加熱することも好ましい。

次いで、ろ液をろ過し、好ましくは水を用いて洗浄し、噴霧乾燥または真空乾燥などの標準的な方法で乾燥することができる。

必要に応じて、この乾燥したメロキシカムの形態Ｉを、好ましくはアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン中にさらに再スラリー化することができる。

以下の実施例で本発明をさらに説明する。
実施例１
２０．４ｇの４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート−１，１−ジオキシドエチルエステルと８．８ｇの２−アミノ−５−メチルチアゾールを３００ｍｌのｏ−キシレン中で２４時間還流させ、反応副生物のエタノールを、４Ａモレキュラーシーブを備えたソックスレー抽出装置で除去する。

冷却し、ろ過して粗製メロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）を２４．０ｇ（理論の９５％）の収量で単離する。

次いでこの粗製材料を、１３．５ｇのＮ−メチルグルカミンと一緒に２００ｍｌのエタノールに溶解する。６０℃で３０分間加熱した後、未溶解固体をろ別し、その間６０℃の温度を保持しながら、２８０ｍｌの酢酸エチルを９０分間にわたってろ液に加える。

２時間で５℃に冷却した後、ろ過により、所望のメロキシカムのＮ−メチルグルカミン塩を明るい黄色固体として３４．７ｇ（理論の９３％）の収量で得る。

次いでこの塩を真空乾燥し、４５０ｍｌの脱イオン水に溶解する。１．７ｇのＣＮ１カーボンをその水性溶液に加え、攪拌後、７０℃で３０分間加熱した後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ別する。

次いで得られたろ液を、その間温度を７０℃に維持しながら、８．３ｇの酢酸で１５分間にわたって酸性化する（最終ｐＨ＝４．６）。

周囲温度に冷却して生成した沈殿物をろ過により単離し、フィルター上で１００ｍｌの水で洗浄する。それによって、１９．３ｇ（理論の８７％）の精製されたメロキシカムを黄色固体の形態で得る。

Claims (14)

1. 粗製メロキシカムからメロキシカムの形態Ｉを精製するための方法であって、
   ｉ．粗製メロキシカムを非水性溶媒中のアミンと接触させて、メロキシカム塩を形成するステップと、
   ｉｉ．前記メロキシカム塩を単離するステップと、
   ｉｉｉ．前記メロキシカム塩を水性溶媒中に溶解させて塩溶液を形成するステップと、
   ｉｖ．前記塩溶液に酸を加えて遊離メロキシカムを沈澱させるステップと
   を含む方法。
2. 粗製メロキシカムが固体の形態である、請求項１に記載の方法。
3. 粗製メロキシカムを第一級アミンと接触させる、請求項１に記載の方法。
4. 粗製メロキシカムをＮ−メチルグルカミンまたはトリエチルアミンと接触させる、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 非水性溶媒がアルコールを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. アルコールがエタノールである、請求項５に記載の方法。
7. アンチソルベントを加えてメロキシカム塩を沈澱させ、続いてろ過することによって前記メロキシカム塩を単離する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. アンチソルベントが酸アルコールエステルである、請求項７に記載の方法。
9. 酸アルコールエステルが酢酸アルキルである、請求項８に記載の方法。
10. 水性溶媒が水である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 酸が酢酸、塩酸、硫酸またはリン酸である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 酸が酢酸である、請求項１１に記載の方法。
13. 塩溶液にカーボンも添加する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 沈澱したメロキシカムを続いてろ過し、洗浄し、乾燥する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。