NO326746B1 - Nye krystallinske former av meloksikam og fremgangsmater for deres fremstilling og interkonversjon - Google Patents
Nye krystallinske former av meloksikam og fremgangsmater for deres fremstilling og interkonversjon Download PDFInfo
- Publication number
- NO326746B1 NO326746B1 NO20042936A NO20042936A NO326746B1 NO 326746 B1 NO326746 B1 NO 326746B1 NO 20042936 A NO20042936 A NO 20042936A NO 20042936 A NO20042936 A NO 20042936A NO 326746 B1 NO326746 B1 NO 326746B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- meloxicam
- crystalline form
- temperature
- water
- preparing
- Prior art date
Links
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 156
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 title claims abstract description 140
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 108
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 29
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 13
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 13
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 11
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 11
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 11
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 6
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 4
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)S1 GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- ZHWSBDIYCSOTBY-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(=O)OC(C)C)=C(O)C2=C1 ZHWSBDIYCSOTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører de krystallinske former av meloksikam og fremgangsmåter for deres fremstilling og omdannelse. Mer spesifikt vedrører oppfinnelsen nye krystallinske former II, III og V av meloksikam; fremgangsmåtene for å oppnå de nevnte nye krystallinske former II, III og V; og endelig fremgangsmåtene for å omdanne formene II, III, IV og V til formen I.
Oppfinnelsens bakgrunn
Meloksikam, 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksid, er et kjent ikke-steroid anti-inflammatorisk medikament (NSAID). Stan-dard NSAIDer inhiberer både isoformen COX-1 av cyklo-oksygenase, som er konstitutivt uttrykt i mange vev, og isoformen COX-2 som uttrykkes som en respons på inflamma-toriske mediatorer. Selv om eksisterende NSAIDer har ulik effekt som inhibitorer av disse to enzymene, inhiberer de generelt begge. Fra et teoretisk standpunkt ville det der-for i det minste være fordelaktig å inhibere selektivt COX-2 (reduserer inflammasjon) uten å påvirke COX-1 (hvorved enzymet forblir intakt, og mulig skade på nyrer og mage reduseres). Meloksikams posisjon i det farmasøytiske felt er gitt ved det faktum at denne forbindelse selektivt inhiberer COX-2 med hensyn på COX-1. Således viser meloksikam en selektivitet som er 75 ganger større for COX-2 enn for COX-1 i humane rekombinante enzymer (Churchil L, Graham AC, Shih C-K, et al. Selective inhibererion av human cyklooksy-genase-2 by meloksikam. Inflammopharmacology, 1996; 4: 125-135) .
Det er kjent at meloksikam utviser polymorfisme med to ulike kjente krystallinske former: den zwitterioniske form (heretter referert til som form IV) og den enoliske form eller form I. Den krystallinske form I er den som er egnet for å fremstille farmasøytiske produkter (P. Luger et al. Eur. J. Pharm. Sei.., 1996, 175).
Enolisk form, eller form I, av meloksikam (Formel A):
Zwitterionisk form, eller form IV, av meloksikam (Formel
B) :
I henhold til teknikkens stand oppnås meloksikam ved å reagere isopropyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-kar-boksylat-1,1-dioksid (eller andre derivater av karboksylsyre) og 2-amino-5-metyltiazol i xylen ved refluks med delvis destillering. Det således erholdte meloksikam må renses for å oppnå egnet kvalitet. Nevnte rensing utføres ved krystallisering i organiske løsningsmiddel så som diklor-etan eller 1,2-diklorbenzen (se DE 2756113). Dokumentet P. Luger et al. Eur. J. Pharm. Sei., 1996, 175 beskriver frem-stillingen av meloksikam, karakterisert som form I, ved re-krystallisering i ikke-polare løsningsmiddel. Dette samme dokument beskriver fremstilling av form IV eller zwitterionisk form ved å behandle meloksikam i et vandig medium med natriumhydroksid etterfulgt av eddiksyre.
Fremgangsmåtene for å erholde form I av meloksikam har den ulempe at de avhenger av organiske løsningsmiddel. Dette betyr at i tillegg til den høye kostnaden for løsningsmid-del, må dette senere fjernes og/eller gjenvinnes. Ytterligere er utbyttene oppnådd ved disse krystalliseringsme-todene moderate eller relativt lave(< 75 %).
Disse dokumentene beskriver ikke muligheten for å omdanne formen IV til formen I, eller temperaturen og tiden anvendt til krystalliseringer. De beskriver heller ikke muligheten for å oppnå formen I direkte i et vandig medium ved behand-ling med natriumhydroksid og eddiksyre.
Det er således også et behov for en fremgangsmåte for å fremstille formen I av meloksikam, hvilken fremgangsmåte ikke har de ulempene som kjente metoder har, samt nye krystallinske former som tjener som intermediater eller utgangsprodukter for å fremstille formen I av meloksikam og, endelig, fremgangsmåter for å fremstille disse krystallinske formene.
Oppsummering av oppfinnelsen
Gjennom grundig og krevende forskning har oppfinnerne utviklet en fremgangsmåte hvorved, overraskende, formen I av meloksikam kan oppnås med meget gode utbytter ved krystallisering av meloksikam i et vandig medium, et medium som hittil har vært beskrevet for å oppnå formen IV. Dette im-pliserer en fordel sammenlignet med tidligere fremgangsmåter fordi anvendelse av organiske løsningsmiddel unngås, hvilken bruk krever ytterligere installasjoner, samt skader miljøet. Denne metoden tilveiebringer også en egnet prosess for rensing av meloksikam. Således er et aspekt av foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å oppnå og rense formen I av meloksikam fra meloksikam.
Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse består av de krystallinske former av meloksikam, kalt formene II, III og
V, samt fremgangsmåter for fremstilling derav. Disse krystallinske former kan tjene som intermediater eller rene utgangsprodukter for å fremstille formen I, eller sågar åpne fremstillingsruter for fremstilling av nye farmasøy-tiske formuleringer av meloksikam.
Endelig har oppfinnerne utvilket fremgangsmåter som tillater omdanning av de former II, III, IV og V av meloksikam til formen I. Dette er således et tredje aspekt ved oppfinnelsen. Disse fremgangsmåter tillater transformering av de ulike krystallinske former av meloksikam til formen I, hvilket er formen som for tiden anvendes ved farmasøytiske meloksikampreparat.
Foreliggende beskrivelse har 14 figurer. Figurene 1, 2, 3,
4 og 5 viser de infrarøde spektra av de krystallinske former I, II, III, IV og V av meloksikam. Figurne 6, 7, 8, 9 og 10 viser røntgendiffraktogrammer av de krystallinske former I, II, III, IV og V av meloksikam. Endelig viser figurne 11, 12, 13, og 14 Ramanspektra av de krystallinske former I, II, III, IV og V av meloksikam.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som nevnt over, består det første aspektet ved foreliggende oppfinnelse av en fremgangsmåte for å fremstille meloksikam form I, representert ved Formel A,
Det første aspeKtet av opprinnelsen oestår i en fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form I av meloksikam, hvilket involverer å oppløse meloksikam i en blanding av vann og NaOH, og den påfølgende tilsats av en syre for å felle ut den krystallinske form I av meloksikam, og opprettholde en temperatur mellom 65 °C og reflukstemperaturen i prosessen.
I foreliggende søknad referer benevnelsen "meloksikam" til
det ubehandlede produkt oppnådd i enhver av reaksjonene for å fremstille forbindelsen kjent innen teknikkens stand; for eksempel ved å reagere isopropyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-l,1-dioksid (eller andre deriva-tiver av karboksylsyre) og 2-amino-5-metyltiazol i xylen ved refluks med delvis destillasjon.
Syren anvendt i reaksjonen i første aspekt ifølge oppfinnelsen kan være en organisk eller uorganisk syre, fortrinnsvis hydroklor-, eddik- eller metansulfonsyre, og mer foretrukket eddiksyre. Syren settes fortrinnsvis til inntil man når en pH på 3 til 5,5. Temperaturen i en slik prosess opprettholdes mellom 65 °C og reflukstemperaturen, fortrinnsvis mellom 65 °C og 80 °C, og mer foretrukket ved 65 °C, 80 °C eller 100 °C. Mengden av tilsatt NaOH er fortrinnsvis 1 til 1,5 ekvivalenter av NaOH med hensyn på meloksikam.
Innenfor det første aspekt av oppfinnelsen er det en vari-asjon av den tidligere metode, hvori meloksikam oppløses i en blanding vann, NaOH og et organisk løsningsmiddel valgt fra: en alkohol, så som for eksempel etanol, toluen og dimetylformamid (DMF), og ved en temperatur som opprettholdes mellom 50 °C og refluks temperaturen i prosessen.
Den anvendte syre er som i den tidligere prosessen, en organisk eller uorganisk syre, fortrinnsvis hydroklor-, eddik- eller metansulfonsyre, og mer foretrukket eddiksyre. Syren settes fortrinnsvis til inntil man oppnår en pH på 3 til 5,5. Foretrukne blandinger av løsningsmiddel er: vann/xylen 12,5:1 (volum/volum), vann/DMF (volum/volum) mellom 1:1 og 8:1 og endelig vann/etanol (volum/volum) mellom 10:1 og 1:1. Prosesstemperaturen er med unntak av utfellingstrinnet fortrinnsvis mellom 50 og 80 °C, mer foretrukket 50 °C, 63 °C eller 70 °C. Mengden av tilsatt NaOH er fortrinnsvis 1 til 1,5 ekvivalenter av NaOH med hensyn på meloksikam.
Som nevnt over, er det andre aspekt av oppfinnelsen nye krystallinske former av meloksikam, denominerte former II, III og V, samt fremgangsmåtene for å fremstille disse.
Den krystallinske form II av meloksikam er karakterisert ved følgende verdier i dets infrarøde spektrum (se figur 2) : IR (KBr): v 3104, 2974, 2927, 2880, 2858, 1620, 1603, 1549, 1523, 1455, 1417, 1403, 1349, 1303, 1289, 1270, 1240, 1221, 1182, 1156, 1127, 1119, 1066, 1042, 939, 856, 842, 807, 779, 762, 731, 693, 644, 609, 574, 565, 531, 504, 454 cm"1; ved de følgende verdier i dets Raman-spektrum (se figurene 11-14): 20 (vs), 31 (s), 73 (m), 100 (s), 371 (m), 407 (s) , 506 (m), 646 (m), 668 (m), 1121 (s), 1128 (sh), 1155 (s), 1161 (s), 1267 (s), 1310 (vs), 1333 (vs), 1347 (vs), 1359 (vs), 1438 (s), 1476 (s), 1538 (vs), 1557 (vs), 1595 (vs), 1611 (vs) ;
og ved røntgendiffraktogrammet i figur 7.
Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form II av meloksikam involverer å utføre trinnene å: a) oppløse meloksikam i en blanding av vann og NaOH ved 45 - 50 °C, med vann/meloksikam (volum(ml)/vekt(g))-forhold på 30 til 35, b) sette til en syre inntil en oppnår en pH på 3-5,5, og opprettholde temperaturen i trinn a), c) opprettholde suspensjonen ved temperaturen i trinn a) i 30 til 90 minutter, fortrinnsvis 60 minutter, og
d) avkjøle og isolere bunnfallet.
Blandingen av vann og NaOH anvendt i trinn a) ifølge fremgangsmåten for å fremstille den krystallinske form II av meloksikam inneholder fortrinnsvis 1 til 1,5 ekvivalenter av NaOH med hensyn på meloksikam. Syren tilsatt i trinn b) er fortrinnsvis eddiksyre.
Den krystallinske form III av meloksikam er karakterisert ved de følgende verdier i dets infrarøde spektrum (se figur 3) : IR (KBr): v 3128, 2979, 2944, 2921, 1615, 1595, 1552, 1518, 1457, 1396, 1348, 1324, 1301, 1285, 1264, 1237, 1220, 1181, 1152, 1140, 1130, 1118, 1064, 1043, 992, 937, 860, 840, 807, 781, 758, 730, 688, 641, 607, 573, 565, 533, 523, 502, 454 cm"<1>; ved de følgende verdier av dets Raman-spektrum (se figurene 11-14): 27 (s), 37 (s), 48 (s), 63 (s), 97 (m), 407 (s), 1119 (m), 1159 (m), 1261 (m), 1309 (s), 1323 (vs), 1357 (s), 1540 (vs), 1595 (vs);
og ved røntgendiffraktogrammet i figur 8.
Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form III meloksikam involverer trinnene å: a) oppløse meloksikam i en blanding av vann, NaOH og xylen ved 45 - 50 °C, med en meloksikam-konsentrasjon fra 15 til 20 ml vann/g meloksikam og med en xylen-konsentrasjon fra 5-10 vekt-% med hensyn på meloksikam,
b) sette til en syre i 30 til 90 minutter inntil en får en pH på 3-5,5 og med opprettholdelse av temperaturen
i trinn a), og
c) avkjøling og isolering av bunnfallet.
Blandingen av vann, NaOH og xylen anvendt i trinn a) ifølge
fremgangsmåten for fremstilling av form III av meloksikam inkluderer fortrinnsvis 1 til 1,5 ekvivalenter av NaOH med hensyn på meloksikam. Syren tilsatt i trinn b) er fortrinnsvis eddiksyre.
Den krystallinske form V av meloksikam er karakterisert ved de følgende verdier I i dets infrarøde spektrum (se figur 5) : IR (KBr): v 3110, 2942, 2919, 2879, 2858, 1623, 1600, 1549, 1522, 1458, 1402, 1351, 1323, 1301, 1277, 1267, 1221, 1183, 1153, 1066, 1042, 985, 964, 939, 846, 804, 783, 763, 731, 697, 645, 609, 574, 566, 528, 503, 452 cm<-1>;
ved verdier i dets Raman-spektrum (se figurene 11-14):
16 (vs), 31 (sh), 47 (sh), 408 (m), 1119 (m), 1159 (m), 1261 (m), 1309 (s), 1323 (vs), 1357 (s), 1540 (vs), 1595 (vs) .
og ved røntgendiffraktogrammet i figur 10.
Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form V av meloksikam involverer å utføre trinnene å: a) oppløse meloksikam i en blanding av vann, NaOH ved 40 - 45 °C, med et forhold vann/meloksikam
(volum(ml)/vekt(g)) under 30 ml,
b) sette til en syre i 30 til 90 minutter inntil en oppnår en pH på 3-5,5 og opprettholder temperaturen
i trinn a),
c) avkjøling og isolering av bunnfallet, og
d) tørke bunnfallet i et vakuum ved en temperatur på 50 til 70 °C, fortrinnsvis 55 til 65 °C i 1 til 24
timer, fortrinnsvis 18 til 22 timer.
Blandingen av vann og NaOH anvendt i fremgangsmåten for fremstilling av den krystallinske form V av meloksikam inneholder fortrinnsvis 1 til 1,5 ekvivalenter av NaOH med hensyn på meloksikam. Syren tilsatt i trinn b) er fortrinnsvis eddiksyre.
Som nevnt tidligere, består det tredje trinn av oppfinnelsen i fremgangsmåter for å omdanne de krystallinske former II, III, IV og V av meloksikam til form I av nevnte forbindelse.
Fremgangsmåten for å omdanne den krystallinske form II av meloksikam til form I involverer trinnene å: a) fremstille en suspensjon av form II av meloksikam i vann, b) varme opp suspensjonen til en temperatur mellom 50 °C og reflukstemperatur og omrøre ved denne
temperaturen i 1 til 12 timer, og
c) avkjøle og isolere bunnfallet.
Det har blitt utviklet to fremgangsmåter for å omdanne den krystallinske form III av meloksikam til form I. Den første av disse involverer trinnene å: a) fremstille en suspensjon av formen III av meloksikam i vann, b) oppvarme suspensjonen til en temperatur mellom 65 °C og reflukstemperatur, fortrinnsvis 70 °C, og
omrøre ved denne temperaturen i 12 til 24 timer, og
c) avkjøle og isolere bunnfallet.
Den andre fremgangsmåte for å omdanne den krystallinske
form III av meloksikam til form I inolverer trinnene å:
a) fremstille en suspensjon av formen III av meloksikam i en alkohol, fortrinnsvis metanol, etanol
eller isopropanol,
b) oppvarme til refluks i 1 til 24 timer, fortrinnsvis fra 4 til 12 timer, og
c) isolere bunnfallet.
Fremgangsmåten for å omdanne den krystallinske form IV av
meloksikam til formen I involverer trinnene å:
a) fremstille en suspensjon av formen IV av meloksikam i vann, b) oppvarme suspensjonen til en temperatur mellom 50 °C og reflukstemperatur, og omrøre ved denne
temperatur i 1 til 24 timer, og
c) avkjøle og isolere bunnfallet.
Endelig involverer fremgangsmåten for å omdanne den krystallinske form V av meloksikam til formen I trinnene å: a) fremstille en suspensjon av formen V av meloksikam i vann eller i et organisk løsningsmiddel, og dette organiske løsningsmiddel er fortrinnsvis et alkohol så som for eksempel isopropanol, toluen eller tetrahydrofuran.
b) oppvarme suspensjonen til en temperatur mellom 50 °C og reflukstemperatur, og omrøre ved denne
temperatur i 1 til 12 timer, og
c) avkjøle og isolere bunnfallet.
De følgende eksempler tilveiebringes kun for å illustrere
foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Fremstilling av formen I ved 65 °C
En 700 ml glassreaktor utstyrt med mekanisk røring med teflonårer, et refluks avkjølingssystem, termometer og tilsatstrakt, tilsettes 450 ml vann, 2,04 g (1,2 ekv) av NaOH-flak og 15 g meloksikam. Blandingen oppvarmes til 65 °C ved anvendelse av et termostatstyrt bad. I løpet av én time tilsettes deretter 4,8 g 80 % eddiksyre (1,5 ekv) i 100 ml behandlet vann. Når tilsatsen er fullført, avkjøles dette til romtemperatur. Bunnfallet filteres og vaskes med 2 x 15 ml vann. Det oppnås 14,2 g meloksikam (utbytte: 96,8 %). Det isolerte produkt korresponderer med formen I.
Eksempel 2
Fremstilling av formen I ved 80 °C
En 500 ml glassreaktor utstyrt med mekanisk røring med teflonårer, et refluks avkjølingssystem, termometer og tilsatstrakt med 10 ml volum, tilsettes 250 ml vann, 2,04 g (1,2 ekv) NaOH-flak og 15 g meloksikam. Blandingen oppvarmes til 80 °C ved anvendelse av et termostatstyrt bad inntil hele produktet har blitt løst opp. I løpet av én time settes det til 4,8 g 80 % eddiksyre (1,5 ekv). Dette opprettholdes i 45 min til 1 time ved 80 °C og avkjøles deretter til romtemperatur. Dette filtreres og vaskes med 2 x 20 ml vann. Det oppnås 14,93 g meloksikam (utbytte: 99,5 %). Det isolerte produkt korresponderer med formen I.
Eksempel 3
Fremstilling av formen I ved 100 °C
En 700 ml glassreaktor utstyrt med mekanisk røring med teflonårer, et refluks avkjølingssystem, termometer og tilsatstrakt tilsettes 450 ml vann, 2,04 g (1,2 ekv) NaOH-flak og 15 g meloksikam. Blandingen oppvarmes til 100 °C ved anvendelse av et termostartstyrt bad. I løpet av én time settes det til 4,8 g 80 % eddiksyre (1,5 ekv). Når tilsatsen er komplett, avkjøles dette til romtemperatur. Bunnfallet filtreres og vaskes med 2 x 15 ml vann. Det oppnåes 14,44 g meloksikam (utbytte: 96,3 %). Det isolerte produkt korresponderer med formen I.
Eksempel 4
Fremstilling av formen I ved 80 °C med 35 % saltsyre
En 700 ml glassreaktor utstyrt med mekanisk røring med teflonårer, et refluks avkjølingssystem, termometer og tilsatstrakt tilsettes 450 ml vann, 2,04 g (1,2 ekv) NaOH-flak og 15 g meloksikam. Blandingen oppvarmes til 80 °C ved anvendelse av et termostatstyrt bad. I løpet av én time settes det til 5,34 g 35 % saltsyre (1,2 ekv). Når tilsatsen er komplett (pH=5,5), avkjøles blandingen til romtemperatur. Bunnfallet filtreres og vaskes med 2 x 15 ml vann. Det oppnås 14,42 g meloksikam (utbytte: 96 %). Det isolerte produkt korresponderer med formen I.
Eksempel 5
Fremstilling av formen I ved 80 °C med metansulfonsyre
En 700 ml glassreaktor utstyrt med mekanisk røring med teflonårer, et refluks avkjølingssystem, termometer og tilsatstrakt tilsettes 450 ml vann, 2,05 g (1,2 ekv) NaOH-flak og 15 g meloksikam. Blandingen varmes opp til 80 °C ved anvendelse av et termostatstyrt bad. I løpet av én time settes det til en løasning av 4,92 g metansulfonsyre (1,2 ekv) i 10 ml vann. Når tilsatsen er komplett (pH=5,0), avkjøles blandingen til romtemperatur. Bunnfallet filtreres og vaskes med 2 x 15 ml vann. Det oppnås 14,32 g meloksikam (utbytte: 95 %). Det isolerte produkt korresponderer med formen I.
Eksempel 6
Fremstilling av formen I ved 70 °C i en 10:1 vann/etanol-blanding
En 700 ml glassreaktor utstyrt med mekanisk røring med teflonårer, et refluks avkjølingssystem, termometer og tilsatstrakt tilsettes 250 ml vann, 2,04 g (1,2 ekv) NaOH-flak og 15 g meloksikam. Blandingen oppvarmes til 70 °C ved anvendelse av et termostatstyrt bad og 25 ml etanol settes til. I løpet av én time settes det til 4,8 g 80 % eddiksyre (1,5 ekv). Når tilsatsen er komplett, avkjøles dette til romtemperatur. Bunnfallet filtreres og vaskes med 2 x 15 ml vann. Det oppnås 14,24 g meloksikam (utbytte: 95 %) . Det isolerte produkt korresponderer med formen I.
Eksempel 7
Fremstilling av formen I ved 50 °C i en 1:1 etanol/vann-blanding
En 700 ml glassreaktor utstyrt med mekanisk røring med teflonårer, et refluks avkjølingssystem, termometer og tilsatstrakt tilsettes 200 ml vann, 2,04 g (1,2 ekv) NaOH-flak, 15 g meloksikam og 200 ml etanol. Blandingen oppvarmes til 50 °C ved anvendelse av et termostatstyrt bad. I løpet av én time settes det til 4,8 g 80 % eddiksyre (1,5 ekv). Når tilsatsen er komplett, avkjøles dette til 0/5 °C. Bunnfallet filtreres og vaskes med 2 x 15 ml behandlet vann. Det oppnås 14,16 g meloksikam (utbytte: 94 %). Det isolerte produkt korresponderer med formen I.
Eksempel 8
Fremstilling av formen I ved 63 °C i en 1:1 DMF/vann-blanding
En 700 ml glassreaktor utstyrt med mekanisk røring med teflonårer, et refluks avkjølingssystem, termometer og tilsatstrakt tilsettes 184 ml vann, 2,04 g (1,2 ekv) NaOH-flak, 15 g meloksikam og 184 ml DMF. Blandingen oppvarmes til 63 °C ved anvendelse av et termostatstyrt bad. I løpet av én time settes det til 4,8 g 80 % eddiksyre (1,5 ekv). Når tilsatsen er komplett, opprettholdes blandingen ved 63 °C i 1 t og avkjøles deretter til 0/5 °C. Bunnfallet filtreres og vaskes med 2 x 15 ml vann. Det oppnås 13,12 g meloksikam (utbytte: 87 %). Det isolerte produkt korresponderer med formen I.
Eksempel 9
Fremstilling av formen I ved 50 °C i en 8:1 vann/DMF-blanding
En 500 ml glassreaktor utstyrt med mekanisk røring med teflonårer, et refluks avkjølingssystem, termometer og tilsatstrakt tilsettes 250 ml vann, 2,04 g (1,2 ekv) NaOH-flak, 15 g meloksikam og 30 ml dimetylformamid(DMF). Blandingen oppvarmes til 50 °C ved anvendelse av et termostatstyrt bad. I løpet av én time settes det til 4,8 g 80 % eddiksyre (1,5 ekv) i 50 ml behandlet vann. Når tilsatsen er komplett, omrøres blandingen i 2 t. Dette avkjøles til romtemperatur. Bunnfallet filtreres og vaskes med 2 x 15 ml vann. Det oppnåes 14,53 g meloksikam (utbytte: 97 %). Det isolerte produkt korresponderer med formen I.
Eksempel 10
Fremstilling av den krystallinske form II
I en 10 1 glassreaktor utstyrt med mekanisk røring med årer av rustfritt stål og et termometer settes det til 9 1 vann og 41 g (1,2 ekv) NaOH-flak, og deretter settes det til 300 g meloksikam. Blandingen oppvarmes til 50 °C, og det settes til 3 g DAB-VI karbon, og etter 20 min filtreres dette og vaskes med 1 1 behandlet vann. Mens man opprettholder fil-trat-temperatur mellom 45 - 50 °C, settes det til en løs-ning av 192 g 80 % eddiksyre (3 ekv) i 3 1 vann. Når tilsatsen er komplett, opprettholdes suspensjonen i én time ved 45 - 50 °C, og deretter avkjøles dette til romtemperatur. Dette filtreres, vaskes med 3 liter vann og tørkes. Det oppnås 288,6 g meloksikam (utbytte: 96 %). Det isolerte produkt korresponderer med den krystallinske form II.
Eksempel 11
Fremstilling av den krystallinske form III
En 500 ml glassreaktor utstyrt med mekanisk røring med teflonårer, et refluks avkjølingssystem, termometer og 10 ml tilsatstrakt tilsettes 250 ml vann, 2,04 g (1,2 ekv) NaOH-flak, 15 g meloksikam og 2 ml xylen (ca. 10 % vekt/vekt). Suspensjonen oppvarmes til 50 °C i et termostatstyrt bad inntil produktet er oppløst. I løpet av én time settes det til 4,8 g (1,5 ekv) av 80 % eddiksyre. Når tilsatsen er komplett, avkjøles suspensjonen til romtemperatur, og det erholdte faststoff filtreres og vaskes med 2 x 20 ml vann. Det oppnås 14,71 g meloksikam (utbytte: 98 %). Det isolerte produkt korresponderer med formen III.
Eksempel 12
Fremstilling av den krystallinske form V
En 500 ml glassreaktor utstyrt med mekanisk røring med teflonårer, et refluks avkjølingssystem, termometer og tilsatstrakt tilsettes 300 ml vann, 1,35 g (1,2 ekv) NaOH-flak og 10 g meloksikam. Blandingen oppvarmes til 50 °C ved anvendelse av et termostatstyrt bad. I løpet av én time settes det til 3,5 g 80 % eddiksyre (1,5 ekv) i 7 ml vann. Når tilsatsen er komplett, avkjøles dette til romtemperatur. Bunnfallet filtreres og vaskes med 70 ml behandlet vann. Det oppnådde faststoff tørkes ved 60 °C i et vakuum. Etter 21 t oppnås det 9,43 g meloksikam (utbytte: 94 %). Det isolerte produkt korresponderer med formen V.
Eksempel 13
Transformasjon av formen II til formen I ved spalting med vann ved 50 °C.
En 500 ml glassreaktor tstyrt med mekanisk røring med årer av rustfritt stål, et refluks avkjølingssystem og et termometer tilsettes 250 ml vann og 50 g meloksikam form II. Suspensjonen oppvarmes til 50 °C. Etter 1,5 time avkjøles dette, filtreres og vaskes med 50 ml vann. Dette tørkes ved 60 °C i et vakuum, hvilket gir 48,17 g (utbytte: 96 %) meloksikam form I.
Eksempel 14
Transformasjon av formen III til formen I i vann
En 50 ml ballong med magnetisk omrøring og et refluks av-kjølingsystem tilsettes 5 g meloksikam form III og 25 ml vann. Dette varmes opp til 70 °C og holdes ved denne temperaturen over natten. Deretter avkjøles dette til romtemperatur, filtreres og tørkes ved 60 °C i et vakuum for å gi 3,68 g (utbytte: 74 %) meloksikam form I.
Eksempel 15
Transformasjon av formen III til formen I ved spalting i metanol
En 50 ml ballong med magnetisk omrøring og et refluks av-kjølingssystem tilsettes 5 g meloksikam form III og 25 ml av metanol. Dette varmes opp til refluks (delvis oppløs-ning) i om lag 1,5 t; det avkjøles deretter til romtemperatur, filtreres og vaskes med 5 ml av metanol. Dette tørkes ved 60 °C i et vakuum for å gi 4,65 g (utbytte: 93 %) av meloksikam form I.
Eksempel 16
Transformasjon av formen III til formen I ved spalting i
I PA
En 100 ml ballong utstyrt med magnetisk omrøring og et refluks avkjølingssystem tilsettes 5 g meloksikam form III og 50 ml isopropanol. Dette varmes opp til refluks og holdes ved denne temperaturen i 1 time. Deretter avkjøles dette, filtreres og vaskes med 5 ml IPA. Dette tørkes ved 60 °C i et vakuum, og det oppnåes 4,86 g (utbytte: 97%) av meloksikam form I.
Eksempel 17
Transformasjon av den krystallinske form IV til formen I
En 100 ml ballong med magnetisk omrøring og et refluks avkjølingssystem tilsettes 5 g meloksikam form IV og 50 ml vann, dette varmes opp og holdes 1/2 time ved 50 °C og 1 time ved 60 °C. Deretter avkjøles dette til romtemperatur og filtreres. Det oppnådde faststoff tørkes ved 60 °C i et vakuum, og det oppnås 4,22 g (utbytte: 84 %) av meloksikam form I.
Eksempel 18
Transformasjon av den krystallinske form V til formen I i isopropanol
En 50 ml ballong med magnetisk omrøring og et refluks avkjølingssystem tilsettes 5 g meloksikam form V og 25 ml av isopropanol. Dette varmes opp til 50 °C i om lag 1 t, avkjøles deretter til romtemperatur, filtreres og vaskes med 5 ml isopropanol. Dette tørkes ved 60 °C i et vakuum, og det oppnås 4,53 g (utbytte: 91 %) av meloksikam form I.
Eksempel 19
Transformasjon av den krystallinske form V til formen I i vann
En 500 ml ballong med magnetisk omrøring og et refluks avkjølingsssystem tilsettes 5 g meloksikam form V og 25 ml vann. Dette oppvarmes til 50 °C i om lag 2 t, avkjøles deretter til romtemperatur, filtreres og vaskes med 5 ml vann. Dette tørkes ved 60 °C i et vakuum, og det oppnåes 4,3 g (utbytte: 86 %) av meloksikam form I.
Claims (28)
1. Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form I av meloksikam, representert ved formelen A:
hvilken involverer å løse opp meloksikam i en blanding bestående av vann og NaOH, og deretter sette til en syre for å felle ut den krystallinske form I av meloksikam, og opprettholde gjennom hele prosessen en temperatur mellom 65 °C og reflukstemperaturen.
2. Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form I av meloksikam ifølge krav 1, hvori meloksikam oppløses i en blanding bestående av vann, NaOH og et organisk løs-ningsmiddel valgt fra: et alkohol, xylen, toluen og dimetylformamid (DMF), og hvori temperaturen som opprettholdes gjennom hele prosessen, er mellom 50 °C reflukstemperaturen .
3. Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form I av meloksikam ifølge krav 1, bestående av trinnene å: a) oppløse meloksikam i en blanding bestående av vann og NaOH ved en temperatur mellom 65 °C og reflukstemperaturen, b) sette til en syre inntil det oppnåes en pH på 3 til 5,5; og c) avkjøle og isolere bunnfallet.
4. Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form I av meloksikam ifølge krav 2, omfatte trinnene å: a) oppløse meloksikam i en blanding bestående av vann, NaOH og et organisk løsningsmiddel valgt fra: et alkohol, xylen, toluen og dimetylformamid (DMF) ved en temperatur mellom 50 °C og reflukstemperaturen, b) sette til en syre inntil det oppnås en pH på 3 til 5,5; og c) avkjøle og isolere bunnfallet.
5. Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form I av meloksikam ifølge kravene 1 og 3, hvori prosesstemperaturen er mellom 65 °C og 80 °C.
6. Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form I av meloksikam ifølge kravene 2 og 4, hvori prosesstemperaturen er mellom 50 °C og 80 °C.
7. Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form I av meloksikam ifølge kravene 2 og 4, hvori det anvendte organiske løsningsmiddel er xylen i et vann/xylen-forhold på 12,5:1 (volum/volum).
8. Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form I av meloksikam ifølge kravene 2 og 4, hvori det anvendte organiske løsningsmiddel er dimetylformamid i et vann/DMF-forhold på 1:1 til 8:1 (volum/volum).
9. Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form I av meloksikam ifølge kravene 2 og 4, hvori den anvendte alkohol er etanol i et vann/etanol-forhold på 1:1 til 10:1 (volum/volum).
10. Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form I av meloksikam ifølge kravene 1-9, hvori den tilsatte syre er eddiksyre.
11. Krystallinsk form II av meloksikam karakterisert ved de følgende verdier i dets infrarøde spektrum: IR (KBr): v 3104, 2974, 2927, 2880, 2858, 1620, 1603, 1549, 1523, 1455, 1417, 1403, 1349, 1303, 1289, 1270, 1240, 1221, 1182, 1156, 1127, 1119, 1066, 1042, 939, 856, 842, 807, 779, 762, 731, 693, 644, 609, 574, 565, 531, 504, 454 cm"1;de følgende verdier i dets Raman-spektrum:
20 (vs), 31 (s), 73 (m), 100 (s), 371 (m), 407 (s) , 506 (m), 646 (m), 668 (m), 1121 (s), 1128 (sh), 1155 (s), 1161 (s), 1267 (s), 1310 (vs), 1333 (vs), 1347 (vs), 1359 (vs), 1438 (s), 1476 (s), 1538 (vs), 1557 (vs), 1595 (vs), 1611 (vs) ;
og røntgendiffraktogrammet i figur 7.
12. Krystallinsk form III av meloksikam karakterisert ved de følgende verdier i dets infrarøde spektrum: IR (KBr): v 3128, 2979, 2944, 2921, 1615, 1595, 1552, 1518, 1457, 1396, 1348, 1324, 1301, 1285, 1264, 1237, 1220, 1181, 1152, 1140, 1130, 1118, 1064, 1043, 992, 937, 860, 840, 807, 781, 758, 730, 688, 641, 607, 573, 565, 533, 523, 502, 454 cm"<1>; de følgende verdier i dets Raman-spektrum:
27 (s), 37 (s), 48 (s), 63 (s), 97 (m), 407 (s), 1119 (m), 1159 (m), 1261 (m), 1309 (s), 1323 (vs), 1357 (s), 1540 (vs), 1595 (vs);
og røntgendiffraktogrammet i figur 8.
13. Krystallinsk form V av meloksikam karakterisert ved at den har følgende verdier i dets infrarøde spektrum: IR (KBr): v 3110, 2942, 2919, 2879, 2858, 1623, 1600, 1549, 1522, 1458, 1402, 1351, 1323, 1301, 1277, 1267, 1221, 1183, 1153, 1066, 1042, 985, 964, 939, 846, 804, 783, 763, 731, 697, 645, 609, 574, 566, 528, 503, 452 cm<-1>; de følgende verdier i dets Raman-spektrum:
16 (vs), 31 (sh), 47 (sh), 408 (m), 1119 (m), 1159 (m), 1261 (m), 1309 (s), 1323 (vs), 1357 (s), 1540 (vs), 1595 (vs) ;
og røntgendiffraktogrammet i figur 10.
14. Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form II av meloksikam hvilken involverer å utføre trinnene å: a) oppløse meloksikam i en blanding av vann og NaOH ved 45 - 50 °C, med et vann/meloksikam-forhold (volum(ml)/vekt(g)) på 30 til 35, b) sette til en syre inntil det oppnås en pH på 3 til 5,5 og opprettholde temperaturen i trinn a), c) opprettholde suspensjonen ved temperaturen i trinn a) i 30 til 90 minutter, og d) avkjøle og isolere bunnfallet.
15. Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form II av meloksikam ifølge krav 14, hvori den tilsatte syre er eddiksyre.
16. Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form III av meloksikam, hvilken involverer å utføre trinnene å: a) å oppløse meloksikam i en blanding av vann, NaOH og xylen ved 45 - 50 °C, med en meloksikamkonsentrasjon på 15 til 20 ml vann/g meloksikam og en xylenkonsen-trasjonen på 5 til 10 vekt-% med hensyn på meloksikam, b) sette til en syre i 30 til 90 minutter inntil det oppnås en pH på 3 til 5,5 og opprettholde temperaturen fra trinn a), og c) avkjøle og isolere bunnfallet.
17. Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form III av meloksikam ifølge krav 16, hvori den tilsatte syre er eddiksyre.
18. Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form V av meloksikam, hvilken involverer å utføre trinnene å: a) oppløse meloksikam i en blanding av vann, NaOH ved 40 - 45 °C, med et vann/meloksikamforhold (volum(ml)/vekt(g)) under 30 ml, b) sette til en syre i 30 til 90 minutter inntil det oppnåes en pH på 3 til 5,5 og opprettholde temperaturen fra trinn a), c) avkjøle og isolere bunnfallet, og d) tørke bunnfallet i et vakuum ved en temperatur på 50 til 70 °C i 1 til 24 timer.
19. Fremgangsmåte for å fremstille den krystallinske form V av meloksikam ifølge krav 18, hvori den tilsatte syre er eddiksyre.
20. Fremgangsmåte for å omdanne den krystallinske form II av meloksikam til formen I, hvilken involverer å utføre trinnene å: a) fremstille en suspensjon av formen II av meloksikam i vann, b) oppvarme suspensjonen til en temperatur mellom 50 °C og reflukstemperatur, og omrøre ved denne temperaturen i 1 til 12 timer, og c) avkjøle og isolere bunnfallet.
21. Fremgangsmåte for å omdanne den krystallinske form III av meloksikam til formen I, hvilken involverer å utføre trinnene å: a) fremstille en suspensjon av formen III av meloksikam i vann, b) oppvarme suspensjonen til en temperatur mellom 65 °C og reflukstemperatur, og omrøre ved denne temperaturen i 12 til 24 timer, og c) avkjøle og isolere bunnfallet.
22. Fremgangsmåte for å omdanne den krystallinske form III av meloksikam til formen I, hvilken involverer å utføre trinnen å: a) fremstille en suspensjon av formen III av meloksikam i en alkohol, b) oppvarme til refluks i 1 til 12 timer, og c) avkjøle og isolere bunnfallet.
23. Fremgangsmåte for å omdanne den krystallinske form III av meloksikam til formen I ifølge krav 22 hvori den anvendte alkohol er metanol, etanol eller isopropanol.
24. Fremgangsmåte for å omdanne den krystallinske form IV av meloksikam til formen I hvilken involverer å utføre trinnene å: a) fremstille en suspensjon av formen IV av meloksikam i vann, b) oppvarme suspensjonen til en temperatur mellom 50 °C og reflukstemperatur, og omrøre ved denne temperaturen i 1 til 24 timer, og c) avkjøle og isolere bunnfallet.
25. Fremgangsmåte for å omdanne den krystallinske form V av meloksikam til formen I hvilken involverer å utføre trinnene å: a) fremstille en suspensjon av formen V av meloksikam i vann eller et organisk løsningsmiddel, b) oppvarme suspensjonen til en temperatur mellom 50 °C og reflukstemperatur, og omrøre ved denne temperaturen i 1 til 12 timer, og c) isolere bunnfallet.
26. Fremgangsmåte for å omdanne den krystallinske form V av meloksikam til formen I ifølge krav 25 hvori det organiske løsningsmiddel er isopropanol.
27. Fremgangsmåte for å omdanne den krystallinske form V av meloksikam til formen I ifølge krav 25 hvori det organiske løsningsmiddel er toluen.
28. Fremgangsmåte for å omdanne den krystallinske form V av meloksikam til formen I ifølge krav 25 hvori det organiske løsningsmiddel er tetrahydrofuran (THF).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200102743A ES2223209B1 (es) | 2001-12-11 | 2001-12-11 | Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion. |
| PCT/ES2002/000539 WO2003057692A1 (es) | 2001-12-11 | 2002-11-19 | Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20042936L NO20042936L (no) | 2004-09-13 |
| NO326746B1 true NO326746B1 (no) | 2009-02-09 |
Family
ID=8499703
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20042936A NO326746B1 (no) | 2001-12-11 | 2004-07-12 | Nye krystallinske former av meloksikam og fremgangsmater for deres fremstilling og interkonversjon |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6967248B2 (no) |
| EP (1) | EP1462451B1 (no) |
| JP (1) | JP2005516030A (no) |
| KR (1) | KR100919927B1 (no) |
| AT (1) | ATE318813T1 (no) |
| AU (1) | AU2002350753B2 (no) |
| CA (1) | CA2470164A1 (no) |
| DE (1) | DE60209537T2 (no) |
| DK (1) | DK1462451T3 (no) |
| ES (2) | ES2223209B1 (no) |
| HU (1) | HUP0402536A3 (no) |
| MX (1) | MXPA04005338A (no) |
| NO (1) | NO326746B1 (no) |
| NZ (1) | NZ533521A (no) |
| PL (1) | PL370435A1 (no) |
| PT (1) | PT1462451E (no) |
| WO (1) | WO2003057692A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200404475B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
| DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
| ITMI20041918A1 (it) * | 2004-10-11 | 2005-01-11 | A M S A Anonima Materie Sintetiche Affini Spa | Processo di purificazione di meloxicam |
| HU227359B1 (en) * | 2004-12-18 | 2011-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mikodi Ruszvunytarsasag | Process for producing meloxicam and meloxicam potassium salt of high purity |
| FR2889847B1 (fr) | 2005-08-18 | 2007-10-05 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octave, leur preparation en therapeutique. |
| JP2009510007A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | メロキシカムを含む医薬調製 |
| GB2443891B (en) * | 2006-11-20 | 2009-04-08 | Norbrook Lab Ltd | Process for the purification of meloxicam |
| EP2244712B1 (en) * | 2008-01-22 | 2015-08-05 | Thar Pharmaceuticals Inc. | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam |
| CN102647971B (zh) | 2009-10-12 | 2016-03-16 | 贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司 | 用于包含美洛昔康的组合物的容器 |
| AU2010347598B2 (en) | 2010-03-03 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
| CN103772378B (zh) * | 2014-01-26 | 2016-02-24 | 悦康药业集团有限公司 | 一种美洛昔康化合物及其片剂 |
| CN113710231A (zh) | 2019-04-22 | 2021-11-26 | 麦兰专业有限合伙公司 | 美洛昔康共晶组合物 |
| WO2022097024A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Mylan Laboratories Ltd | Pharmaceutical composition comprising meloxicam |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2756113A1 (de) | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US6355666B1 (en) * | 2000-06-23 | 2002-03-12 | Medinox, Inc. | Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor |
-
2001
- 2001-12-11 ES ES200102743A patent/ES2223209B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-11-19 PL PL02370435A patent/PL370435A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-19 MX MXPA04005338A patent/MXPA04005338A/es active IP Right Grant
- 2002-11-19 HU HU0402536A patent/HUP0402536A3/hu unknown
- 2002-11-19 NZ NZ533521A patent/NZ533521A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-19 DK DK02785450T patent/DK1462451T3/da active
- 2002-11-19 CA CA002470164A patent/CA2470164A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-19 EP EP02785450A patent/EP1462451B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-19 PT PT02785450T patent/PT1462451E/pt unknown
- 2002-11-19 AT AT02785450T patent/ATE318813T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-19 WO PCT/ES2002/000539 patent/WO2003057692A1/es active IP Right Grant
- 2002-11-19 ES ES02785450T patent/ES2259725T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-19 KR KR1020047008796A patent/KR100919927B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-19 JP JP2003558007A patent/JP2005516030A/ja active Pending
- 2002-11-19 DE DE60209537T patent/DE60209537T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-19 AU AU2002350753A patent/AU2002350753B2/en not_active Ceased
- 2002-12-09 US US10/314,542 patent/US6967248B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-06-07 ZA ZA200404475A patent/ZA200404475B/xx unknown
- 2004-07-12 NO NO20042936A patent/NO326746B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200404475B (en) | 2005-06-07 |
| DK1462451T3 (da) | 2006-06-12 |
| JP2005516030A (ja) | 2005-06-02 |
| EP1462451B1 (en) | 2006-03-01 |
| US20030109701A1 (en) | 2003-06-12 |
| HUP0402536A2 (hu) | 2005-04-28 |
| EP1462451A1 (en) | 2004-09-29 |
| MXPA04005338A (es) | 2005-03-31 |
| ES2223209A1 (es) | 2005-02-16 |
| HUP0402536A3 (en) | 2011-03-28 |
| NZ533521A (en) | 2005-07-29 |
| KR100919927B1 (ko) | 2009-10-07 |
| CA2470164A1 (en) | 2003-07-17 |
| WO2003057692A1 (es) | 2003-07-17 |
| AU2002350753B2 (en) | 2008-05-08 |
| PT1462451E (pt) | 2006-07-31 |
| US6967248B2 (en) | 2005-11-22 |
| AU2002350753A1 (en) | 2003-07-24 |
| ES2223209B1 (es) | 2005-10-01 |
| PL370435A1 (en) | 2005-05-30 |
| DE60209537D1 (de) | 2006-04-27 |
| ATE318813T1 (de) | 2006-03-15 |
| NO20042936L (no) | 2004-09-13 |
| KR20040082380A (ko) | 2004-09-24 |
| ES2259725T3 (es) | 2006-10-16 |
| DE60209537T2 (de) | 2006-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO326746B1 (no) | Nye krystallinske former av meloksikam og fremgangsmater for deres fremstilling og interkonversjon | |
| AU631860B2 (en) | An improved process for the preparation of substituted isoflavone derivatives | |
| NO331775B1 (no) | Modifisert Pictet-Spengler-reaksjon og produkt fremstilt ved denne | |
| KR101471735B1 (ko) | 랄테그라비어 염 및 이의 결정형 | |
| FR2621585A1 (fr) | Derives de 4h-benzopyranne-1 one-4 et leurs sels, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les comprenant en tant qu'ingredients actifs | |
| WO2003008421A1 (fr) | Procede de preparation de derives amidine | |
| US5102892A (en) | 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom | |
| US5700820A (en) | Polymorphic forms of troglitazone having enhanced anti-diabetic activity and a process for their preparation | |
| US7060839B2 (en) | Process for the preparation of pantoprazole and intermediates therefor | |
| NO154920B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye pyridothienotriaziner. | |
| EP1534705B1 (en) | Process for preparing zolmitriptan compounds | |
| JPS63301860A (ja) | 芳香族複素環化合物 | |
| JP2006505578A (ja) | 神経弛緩活性を有する５−（２−（４−（１，２ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オンのアシル誘導体 | |
| Stapleton et al. | The synthesis of some methyl-substituted acridinecarboxylic acids | |
| JPH051053A (ja) | ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリンの新規製造法 | |
| US20100093804A1 (en) | novel crystalline form of lansoprazole | |
| CN116621804A (zh) | 5-和6-羧基荧光素类化合物异构体的化学动力学拆分方法 | |
| WO2009037718A2 (en) | Process for preparing 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n- methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and product thereof | |
| WO2001057007A1 (fr) | Sel de metal alcalin de derive de thiazolidine-4,4-dione | |
| JPS634831B2 (no) | ||
| JPH07215968A (ja) | アゼラスチンの製造方法 | |
| JPH02258783A (ja) | キノロン誘導体及びその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |