MXPA04005338A

MXPA04005338A - Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion.

Info

Publication number: MXPA04005338A
Application number: MXPA04005338A
Authority: MX
Inventors: Closa Clavo Montserrat
Original assignee: Esteve Quimica Sa
Priority date: 2001-12-11
Filing date: 2002-11-19
Publication date: 2005-03-31
Also published as: ZA200404475B; DK1462451T3; JP2005516030A; EP1462451B1; US20030109701A1; HUP0402536A2; EP1462451A1; ES2223209A1; HUP0402536A3; NZ533521A; KR100919927B1; CA2470164A1; WO2003057692A1; AU2002350753B2; PT1462451E; US6967248B2; NO326746B1; AU2002350753A1; ES2223209B1; PL370435A1

Abstract

La invencion se refiere a las nuevas formas cristalinas II, IIi y V del meloxicam; a los procesos para la obtencion de las formas cristalinas I, II, III, y V; y, finalmente, a los procesos de interconversion de las formas II, III, IV y V en la forma I.(Ver formula I).

Description

NUEVAS FORMAS CRISTALINAS DEL MELOXICAM Y PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN E INTERCONVERSION Campo de la invención La presente invención se refiere a las formas cristalinas del meloxicam y a procedimientos para su preparación e interconversión. Más concretamente, se refiere a las nuevas formas cristalinas II, III y V del meloxicam; a los procesos para la obtención de dichas nuevas formas cristalinas II, III y V; y, finalmente, a los procesos de interconversión de las formas II, III, IV y V en la forma I.

Antecedentes de la invención El meloxicam, 4-hidroxi-2-metil-N- (5-metil-2 -tiazolil) - 2H-1, 2 -benzotiazina- 3 -carboxamida 1,1-dióxido, es un conocido antiinflamatorio no esteroideo (AINE) . Los AINEs estándar inhiben tanto la isoforma COX-1 de la ciclooxigenasa , que se expresa de forma constitutiva en muchos tejidos, como la isoforma COX-2, que se expresa en respuesta a mediadores inflamatorios. Aunque los AINEs actuales presentan algunas diferencias de potencia como inhibidores de estas dos enzimas, generalmente inhiben ambas. En el plano teórico como mínimo, sería por tanto ventajoso inhibir selectivamente la COX-2 (disminuyendo la inflamación) sin afectar a la COX-1 (dejando así esta enzima intacta, y disminuyendo de este modo las posibles lesiones renales y gástricas) . La importancia del meloxicam en el campo farmacéutico viene dada por el hecho de que este compuesto inhibe selectivamente a la COX-2 frente a la COX-1. Así, el meloxicam presenta una selectividad 75 veces superior para COX-2 comparado con COX-1, en enzimas humanas recombinantes . (Churchil L, Graham AC, Shih C-K, et al. Selective inhibition of human cyclooxigenase-2 by meloxicam. Inflammopharmacology, 1996; 4: 125-135) .

Es conocido que el meloxicam presenta polimorfismo, conociéndose dos formas cristalinas diferentes: la forma zwiteriónica (a la que denominaremos forma IV) y la forma enólica o forma I. La forma cristalina I es la adecuada para la preparación de productos farmacéuticos (P. Luger et al. Eur. J. Pharm. Sci .. , 1996, 175) .

Forma enólica o forma I del meloxicam (Fórmula Forma zwiteriónica o forma IV del meloxicam (Fórmula B) : Según el estado de la técnica, el meloxicam se obtiene por reacción de 4-hidroxi-2-metil-2H-l , 2-benzotiazina-3 -carboxilato de isopropilo 1,1-dióxido (u otros derivados del ácido carboxílico) y 2-amino-5-metiltiazol en xileno a reflujo con destilación parcial. El meloxicam así obtenido, para que sea de una calidad adecuada, se ha de purificar. Esta purificación se realiza por cristalización en disolventes orgánicos tales como dicloroetano o 1,2-diclorobenceno (véase DE 2756113) . En el documento P. Luger et al. Eur. J. Pharm. Sci., 1996, 175 se describe la obtención de meloxicam, caracterizándose como forma I, por recristalización en disolventes no polares. En este mismo documento se describe la obtención de la forma IV o zwiteriónica por tratamiento del meloxicam en medio acuoso con sosa y después ácido acético.

Los métodos de obtención de la forma I del meloxicam presentan la desventaja de basarse en la utilización disolventes orgánicos. Esto supone, a parte del elevado coste del disolvente, la necesidad de su eliminación y/o recuperación. Por otro lado, los rendimientos obtenidos por estos métodos de cristalización son moderados o relativamente bajos (<75%) .

En estos documentos no se hace mención a la posibilidad de interconversión de la forma IV en la forma I, ni a la temperatura ni a tiempos empleados en las cristalizaciones. Tampoco se describe la posibilidad de obtener directamente la forma I en medio acuoso por tratamiento con sosa y ácido acét ico .

Así pues, existe la necesidad de un método para la preparación de la forma I del meloxicam que no presente las desventajas de los métodos conocidos en el estado de la técnica, así como de nuevas formas cristalinas que sirvan como intermedios o productos de partida para la preparación de la forma I del meloxicam y, finalmente, de procedimientos para la preparación de dichas formas cristalinas.

Sumario de la invención Tras exhaustiva y laboriosa investigación, los inventores han desarrollado un método por el cual, sorprendentemente, la forma I del meloxicam puede obtenerse con rendimientos excelentes mediante cristalización del meloxicam en un medio acuoso, medio hasta ahora descrito para la obtención de la forma IV. Esto implica una ventaja sobre los métodos anteriores ya que evita utilizar disolventes orgánicos, los cuales implican la necesidad de instalaciones adicionales, así como un efecto dañino al medio ambiente. Este método proporciona de igual modo un procedimiento adecuado para la purificación de meloxicam. Es por tanto un aspecto de la presente invención un método para la obtención y purificación de meloxicam de la forma I a partir de meloxicam.

Un segundo aspecto de la invención está constituido por nuevas formas cristalinas de meloxicam, que se denominan formas II, III y V, así como los procedimientos para su preparación. Estas formas cristalinas pueden servir como intermedios o productos puros de partida para la preparación de la forma I o incluso abrir paso a la preparación de nuevas formulaciones farmacéuticas de meloxicam.

Finalmente, los inventores han desarrollado unos procedimientos que posibilitan la conversión de las formas cristalinas II, III, IV y V de meloxicam en la forma I. Éste constituye por tanto el tercer aspecto de la invención. Estos procedimientos permiten la transformación de las distintas formas cristalinas de meloxicam en la forma I, que es la forma empleada en la actualidad en las preparaciones farmacéuticas de meloxicam.

La presente memoria descriptiva presenta 14 figuras. Las figuras 1, 2, 3, 4 y 5 muestran los espectros de infrarrojo de las formas cristalinas I, II, III, IV y V de meloxicam. Las figuras 6, 7, 8, 9 y 10 muestran los difractogramas de rayos X de las formas cristalinas I, II, III, IV y V de meloxicam. Finalmente, las figuras 11, 12, 13, y 14 muestran el espectro Raman de las formas cristalinas I, II, III, IV y V de meloxicam.

Descripción detallada de la invención Como se ha mencionado anteriormente, el primer aspecto de la presente invención consiste en un método para la preparación del meloxicam forma I, representado por la fórmula A, El primer aspecto de la invención consiste en un método para la preparación de la forma cristalina I del meloxicam que comprende la disolución de meloxicam en una mezcla compuesta por agua y NaOH, y la posterior adición de un ácido para la precipitación de la forma cristalina I del meloxicam, manteniendo durante el procedimiento una temperatura entre 65 °C y temperatura de reflujo.

Por meloxicam se entiende a lo largo de toda la solicitud el producto crudo obtenido en cualquiera de las reacciones de preparación de dicho compuesto conocidas en el estado de la técnica; por ejemplo, mediante la reacción de 4-hidroxi-2 -metil-2H-l, 2-benzotiazina-3-carboxilato de isopropilo 1,1-dióxido (u otros derivados del ácido carboxílico) y 2-amino-5-metiltiazol en xileno a reflujo con destilación parcial.

El ácido empleado en la reacción del primer aspecto de la invención puede ser un ácido orgánico o inorgánico, preferentemente ácido clorhídrico, acético o metanosulfónico, y más preferentemente el ácido acético. El ácido se añade preferentemente hasta que se alcance un pH de 3 a 5,5. La temperatura del procedimiento en cuestión, a excepción de la etapa de cristalización, se mantiene entre 65°C y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 65°C y 80 °C, más preferentemente 65°C, 80°C ó 100°C. La cantidad de NaOH añadida es preferiblemente de 1 a 1,5 equivalentes de NaOH con respecto al meloxicam.

Dentro del primer aspecto de la invención se encuentra una variación del método anterior, según la cual la disolución del meloxicam se realiza en una mezcla compuesta por agua, NaOH y un disolvente orgánico seleccionado entre: un alcohol, como por ejemplo etanol, xileno, tolueno y dimetilformamida (DMF) , y a una temperatura que se mantiene durante el procedimiento de 50 °C a temperatura de reflujo.

El ácido empleado es, del mismo modo que en el procedimiento anterior, un ácido orgánico o inorgánico, preferentemente ácido clorhídrico, acético o metanosulfónico, más preferiblemente ácido acético. El ácido se añade preferentemente hasta que se alcance un pH de 3 a 5,5. Mezclas preferidas de disolventes son: agua/xileno 12,5:1 (v/v) , agua/D F (v/v) entre 1:1 y 8:1 y, finalmente, agua/etanol (v/v) ente 10:1 y 1:1. La temperatura del procedimiento, a excepción de la etapa de precipitación, se halla comprendida preferiblemente entre 50 y 80 °C, más preferiblemente 50°C, 63°C ó 70°C. La cantidad de NaOH añadida es preferiblemente de 1 a 1,5 equivalentes de NaOH con respecto al meloxicam.

Como se ha mencionado anteriormente, el segundo aspecto de la invención lo constituyen nuevas formas cristalinas del meloxicam, que se denominan formas II, III y V, así como los procedimientos para su preparación.

La forma cristalina II del meloxicam se caracteriza por los siguientes valores de su espectro de infrarrojos (ver figura 2 ) : IR (KBr) : v 3104, 2974, 2927, 2880, 2858, 1620, 1603, 1549, 1523, 1455, 1417, 1403, 1349, 1303, 1289, 1270, 1240, 1221, 1182, 1156, 1127, 1119, 1066, 1042, 939, 856, 842, 807, 779, 762, 731, 693, 644, 609, 574, 565, 531, 504, 454 cm"1; por los siguientes valores de su espectro de Raman (ver figuras 11-14) : 20 (vs) , 31 (s) , 73 (m) , 100 (s) , 371 (m) , 407 (s) , 506 (m) , 646 (m) , 668 (m) , 1121 (s) , 1128 (sh) , 1155 (s) , 1161 (s) , 1267 (s) , 1310 (vs) , 1333 (vs) , 1347 (vs) , 1359 (vs) , 1438 (s) , 1476 (s) , 1538 (vs) , 1557 (vs) , 1595 (vs) , 1611 (vs) ; y por el difractograma de Rayos X de la figura 7.

El método para la preparación de la forma cristalina II de meloxicam comprende efectuar las siguientes etapas: a) disolver meloxicam en una mezcla de agua y NaOH a 45- 50 °C, siendo la relación agua / meloxicam (v(ml) / p (g) ) de 30 a 35, b) adicionar un ácido hasta alcanzar un pH de 3-5,5, manteniendo la temperatura de la etapa a) , c) mantener la suspensión a la temperatura de la etapa a) durante 30 a 90 minutos, preferiblemente 60 minutos, y d) enfriar y aislar el precipitado.

La mezcla de agua y NaOH empleada en la etapa a) del método de preparación de la forma cristalina II de meloxicam contiene preferentemente 1 a 1,5 equivalentes de NaOH con respecto al meloxicam. El ácido añadido en la etapa b) es preferentemente ácido acético.

La forma cristalina III del meloxicam se caracteriza por los siguientes valores de su espectro de infrarrojos (ver figura 3 ) : IR (KBr) : V 3128, 2979, 2944, 2921, 1615, 1595, 1552, 1518, 1457, 1396, 1348, 1324, 1301, 1285, 1264, 1237, 1220, 1181, 1152, 1140, 1130, 1118, 1064, 1043, 992, 937, 860, 840, 807, 781, 758, 730, 688, 641, 607, 573, 565, 533, 523, 502, 454 cm 1 ; por los siguientes valores de su espectro de Raman (ver figuras 11-14) : 27 (s) , 37 (s) , 48 (s) , 63 (s) , 97 (m) , 407 (s) , 1119 (m) , 1159 (m) , 1261 (m) , 1309 (s) , 1323 (vs) , 1357 (s) , 1540 (vs), 1595 (vs) ; y por el difractograma de Rayos X de la figura 8. El método de preparación de la forma cristalina III de meloxicam comprende efectuar las siguientes etapas: a) disolver meloxicam en una mezcla de agua, NaOH y xileno a 45-50°C, siendo la concentración de meloxicam de 15 a 20 mi de agua/g de meloxicam y la concentración de xileno de 5 a 10% en peso respecto al meloxicam, b) adicionar un ácido durante 30 a 90 minutos hasta alcanzar un pH de 3-5,5, manteniendo la temperatura de la etapa a) , y c) enfriar y aislar el precipitado La mezcla de agua, NaOH y xileno empleada en la etapa a) del método de preparación de la forma III de meloxicam contiene preferentemente 1 a 1,5 equivalentes de NaOH con respecto al meloxicam. El ácido añadido en la etapa b) es preferentemente ácido acético.

La forma cristalina V de meloxicam se caracteriza por los siguientes valores de su espectro de infrarrojos (ver figura 5) : IR (KBr) : V 3110, 2942, 2919, 2879, 2858, 1623, 1600, 1549, 1522, 1458, 1402, 1351, 1323, 1301, 1277, 1267, 1221, 1183, 1153, 1066, 1042, 985, 964, 939, 846, 804, 783, 763, 731, 697, 645, 609, 574, 566, 528, 503, 452 era"1; por los valores de su espectro de Raman (ver figuras 11-14) : 16 (vs) , 31 (sh) , 47 (sh) , 408 (m) , 1119 (m) , 1159 1261 (m) , 1309 (s) , 1323 (vs) , 1357 (s) , 1540 (vs) , 1595 y el difractograma de Rayos X de la figura 10. El método de preparación de la forma cristalina V de meloxicam comprende efectuar las siguientes etapas: a) disolver meloxicam en una mezcla de agua, NaOH a 40- 45 °C, siendo la relación agua / meloxicam (v(ml) / p(g)) inferior a 30 mi, b) adicionar un ácido durante 30 a 90 minutos hasta alcanzar un pH de 3-5,5 manteniendo la temperatura de la etapa a) , c) enfriar y aislar el precipitado, y d) secar el precipitado a vacío a una temperatura de 50 a 70 °C, preferentemente de 55 a 65 °C, durante 1 a 24 horas, preferentemente 18 a 22 horas.

La mezcla de agua y NaOH empleada en el método para la preparación de la forma cristalina V de meloxicam contiene preferentemente 1 a 1,5 equivalentes de NaOH con respecto al meloxicam. El ácido añadido en la etapa b) es preferentemente ácido acético.

Como se ha mencionado anteriormente, el tercer aspecto de la invención está constituido por métodos para la conversión de las formas cristalinas II, III, IV y V de meloxicam en la forma I de dicho compuesto.

El método para la conversión de la conversión de la forma cristalina II del meloxicam en la forma I comprende efectuar las etapas: a) preparar una suspensión de la forma II de meloxicam en agua, b) calentar la suspensión a una temperatura entre 50 °C y temperatura de reflujo, y mantener en agitación a esta temperatura durante 1 a 12 horas, y c) enfriar y aislar el precipitado. Se han desarrollado dos métodos para efectuar la conversión de la forma cristalina III de meloxicam en la forma I. El primero de ellos comprende llevar a cabo las etapas : a) preparar una suspensión de la forma III de meloxicam en agua, b) calentar la suspensión a una temperatura entre 65 °C y temperatura de reflujo, preferiblemente a 70 °C, y mantener en agitación a esta temperatura durante 12 a 24 horas, y c) enfriar y aislar el precipitado.

El segundo método para efectuar la conversión de la forma cristalina III de meloxicam en la forma I comprende llevar a cabo las etapas : a) preparar una suspensión de la forma III del meloxicam en un alcohol, preferentemente metanol, etanol o isopropanol , b) calentar a reflujo durante 1 a 24 horas, preferiblemente de 4 a 12 horas, y c) aislar el precipitado.

El método para la conversión de la forma cristalina IV del meloxicam en la forma I comprende efectuar las etapas: a) preparar una suspensión de la forma IV del meloxicam en agua, b) calentar la suspensión a una temperatura entre 50 °C y temperatura de reflujo, y mantener en agitación a esta temperatura durante 1 a 24 horas, y c) enfriar y aislar el precipitado Finalmente, el método para la conversión de la forma cristalina V del meloxicam en la forma I comprende efectuar las etapas : a) preparar una suspensión de forma V del meloxicam en agua o en un disolvente orgánico, siendo este disolvente orgánico preferentemente un alcohol, como por ejemplo isopropanol, tolueno o tetrahidrofurano . b) calentar la suspensión a una temperatura entre 50 °C y temperatura de reflujo, y mantener en agitación a esta temperatura durante 1 a 12 horas, y c) enfriar y aislar el precipitado Los siguientes ejemplos se limitan a ilustrar la presente invención.

Ejemplo 1 Preparación de la forma I a 65 °C En un reactor de vidrio de 700 mi de capacidad, provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 450 mi de agua, 2,04 g (1,2 eq) de NaOH escamas y 15 g de meloxicam. La mezcla se calienta a 65 °C con un baño termostatizado . A continuación se añade durante 1 hora 4,8 g de ácido acético del 80% (1,5 eq) en 100 mi de agua tratada. Finalizada la adición se enfría a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado y se lava con 2 x 15 mi de agua. Se obtienen 14,52 g de meloxicam (rendt: 96,8%). El producto aislado corresponde a la forma I .

Ejemplo 2 Preparación de la forma I a 80 °C En un reactor de vidrio de 500 mi de capacidad, provisto de agitador mecánico de palas de teflón, refrigerante de reflujo, termómetro y embudo de adición de 10 mi de capacidad, se cargan 250 mi de agua, 2,04 g (1,2 eq) de NaOH escamas y 15 g de meloxicam. La mezcla se calienta a 80 °C con un baño termostatizado hasta que todo el producto esté disuelto. A continuación, se añade durante 1 hora 4,8 g de ácido acético del 80% (1,5 eq) . Se mantiene durante 45 min a 1 hora a 80 °C y posteriormente se enfría a temperatura ambiente. Se filtra y lava con 2 x 20 mi de agua. Se obtienen 14,93 g de meloxicam (rendt: 99,5%) . El producto aislado corresponde a la forma I.

Ejemplo 3 Preparación de la forma I a 100 °C En un reactor de vidrio de 700 mi de capacidad, provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 450 mi de agua, 2,04 g (1,2 eq) de NaOH escamas y 15 g de meloxicam. La mezcla se calienta a 100°C con un baño termostatizado . A continuación se añade durante 1 hora 4,8 g de ácido acético del 80% (1,5 eq) . Finalizada la adición se enfría a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado y se lava con 2 x 15 mi de agua. Se obtienen 14,44 g de meloxicam (rendt: 96,3%) . El producto aislado corresponde a la forma I.

Ejemplo 4 Preparación de la forma I a 80 °C con ácido clorhídrico 35% En un reactor de vidrio de 700 mi de capacidad, provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 450 mi de agua, 2,04 g (1,2 eq) de NaOH escamas y 15 g de meloxicam. La mezcla se calienta a 80 °C con un baño termostatizado. A continuación se añade durante 1 hora 5,34 g de ácido clorhídrico 35% (1,2 eq) . Finalizada la adición (pH=5,5) la mezcla se enfría a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado y se lava con 2 x 15 mi de agua. Se obtienen 14,42 g de meloxicam (rendt: 96%). El producto aislado corresponde a la forma I.

Ejemplo 5 Preparación de la forma I a 80 °C con ácido metanosulfónico En un reactor de vidrio de 700 mi de capacidad, provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 450 mi de agua, 2,05 g (1,2 eq) de NaOH escamas y 15 g de meloxicam. La mezcla se calienta a 80°C con un baño termostatizado . A continuación se añade durante 1 hora una disolución de 4,92 g de ácido metansulf nico (1,2 eq) en 10 mi de agua. Finalizada la adición (pH=5,0) la mezcla enfría a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado y se lava con 2 x 15 mi de agua. Se obtienen 14,32 g de meloxicam (rendt: 95%). El producto aislado corresponde a la forma I.

Ejemplo 6 Preparación de la forma I a 70 °C en vina mezcla agua/etanol 10:1 En un reactor de vidrio de 700 mi de capacidad, provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 250 mi de agua, 2,04 g (1,2 eq) de NaOH escamas y 15 g de meloxicam. La mezcla se calienta a 70°C con un baño termostatizado y se añaden 25 mi de etanol . A continuación se añade durante 1 hora 4,8 g de ácido acético del 80% (1,5 eq) . Finalizada la adición se enfría a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado y se lava con 2 x 15 mi de agua. Se obtienen 14,24 g de meloxicam (rendt: 95%) . El producto aislado corresponde a la forma I.

Ej emplo 7 Preparación de la forma I a 50 °C en una mezcla etanol/agua En un reactor de vidrio de 700 mi de capacidad, provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 200 mi de agua, 2,04 g (1,2 eq) de NaOH escamas, 15 g de meloxicam y 200 mi de etanol . La mezcla se calienta a 50 °C con un baño termostatizado . A continuación se añade durante 1 hora 4,8 g de ácido acético del 80% (1,5 eq) . Finalizada la adición se enfría a 0/5°C. Se filtra el precipitado y se lava con 2 x 15 mi de agua tratada. Se obtienen 14,16 g de meloxicam (rendt: 94%) . El producto aislado corresponde a la forma I.

Ejemplo 8 Preparación de la forma I a 63 °C en una mezcla D F/agua 1:1 En un reactor de vidrio de 700 mi de capacidad, provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 184 mi de agua, 2,04 g (1,2 eq) de NaOH escamas, 15 g de meloxicam y 184 mi de DMF . La mezcla se calienta a 63 °C con un baño termostatizado. A continuación se añade durante 1 hora 4,8 g de ácido acético del 80% (1,5 eq) . Finalizada la adición La mezcla se mantiene a 63 °C durante 1 h y posteriormente se enfría a 0/5°C. Se filtra el precipitado y se lava con 2 x 15 mi de agua. Se obtienen 13,12 g de meloxicam (rendt: 87%) . El producto aislado corresponde a la forma I .

Ej emplo 9 Preparación de la forma I a 50°C en una mezcla agua/DMF 8:1 En un reactor de vidrio de 500 mi de capacidad, provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 250 mi de agua, 2,04 g (1,2 eq) de NaOH escamas, 15 g de meloxicam y 30 mi de dimetilformamida (DMF) . La mezcla se calienta a 50 °C con un baño termostat izado . A continuación se añade durante 1 hora 4,8 g de ácido acético del 80% (1,5 eq) en 50 mi de agua tratada. Finalizada la adición se mantiene la mezcla en agitación durante 2h. Se enfría a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado y se lava con 2 x 15 mi de agua. Se obtienen 14,53 g de meloxicam (rendt: 97%) . El producto aislado corresponde a la forma I .

Ejemplo 10 Preparación de la forma cristalina II En un reactor de vidrio de 10 1 de capacidad provisto de agitación mecánica de palas de inoxidable y termómetro se cargan 9 litros de agua y 41 g (1,2 eq) de NaOH escamas, a continuación se añaden 300 g de meloxicam. La mezcla se calienta a 50°C y se añaden 3 g de Carbón DAB-VI, y después de 20 min se filtra y se lava con 1 1 de agua tratada.

Manteniendo la temperatura del filtrado entre 45-50°C se añade una disolución de 192 g de ácido acético del 80% (3 eq) en 3 1 de agua. Finalizada la adición, la suspensión se mantiene durante una hora a 45-50°C y posteriormente se enfría a temperatura ambiente. Se filtra, se lava con 3 litros de agua y se seca. Se obtiene 288,6 g de meloxicam (rendt. 96%) . El producto aislado corresponde a la forma cristalina II .

Ejemplo 11 Preparación de la forma cristalina III En un reactor de vidrio de 500 mi de capacidad, provisto de agitador mecánico de palas de teflón, refrigerante de reflujo, termómetro y embudo de adición de 10 mi de capacidad, se cargan 250 mi de agua, 2.04 g (1,2 eq) de NaOH escamas, 15 g de meloxicam y 2 mi de xileno (ca. 10% p/p) . La suspensión se calienta a 50 °C en un baño termostatizado hasta que todo el producto esté disuelto. A continuación, se añade durante 1 hora, 4,8 g (1,5 eq) de ácido acético del 80%. Finalizada la adición, la suspensión se enfría a temperatura ambiente, el sólido obtenido se filtra y se lava con 2 x 20 mi de agua. Se obtienen 14,71 g de meloxicam (rendt: 98%) . El producto aislado corresponde a la forma III.

Ejemplo 12 Preparación de la forma cristalina V En un reactor de vidrio de 500 mi de capacidad, provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 300 mi de agua, 1,35 g (1,2 eq) de NaOH escamas y 10 g de meloxicam. La mezcla se calienta a 50°C con un baño termostatizado. A continuación se añade durante 1 hora 3,5 g de ácido acético del 80% (1,5 eq) en 7 mi de agua. Finalizada la adición, se enfría a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado y se lava con 70 mi de agua tratada. El sólido obtenido se seca a 60°C a vacío. Después de 21 h se obtienen 9,43 g de meloxicam (rendt: 94%). El producto aislado corresponde a la forma V.

Ejemplo 13 Transformación, de la forma II en forma I por digestión con agua a 50 °C.

En un reactor de vidrio de 500 mi de capacidad, provisto de agitador mecánico de pala de inoxidable, refrigerante de reflujo y termómetro, se cargan 250 mi de agua y 50 g de meloxicam forma II. La suspensión se calienta a 50 °C. Después de 1,5 horas se enfría se filtra y se lava con 50 mi de agua. Se seca a 60°C con vacío y se obtienen 48,17 g (rendt. 96%) de meloxicam forma I .

Ejemplo 14 Transformación de la forma III a la forma I en agua En un balón de 50 mi de capacidad, provisto de agitación magnética y refrigerante de reflujo, se disponen 5 g de meloxicam forma III y 25 mi de agua. Se calienta a 70°C y se mantiene durante toda la noche, posteriormente se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se seca a 60 °C con vacío y se obtienen 3,68 g (rendt. 74%) de meloxicam forma I.

Ejemplo 15 Transformación de la forma III en forma I por digestión en metanol En un balón de 50 mi de capacidad, provisto de agitación magnética y refrigerante de reflujo, se disponen 5 g de Meloxicam forma III y 25 mi de metanol. Se calienta a reflujo (se disuelve parcialmente) durante aproximadamente 1,5 h, posteriormente se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se lava con 5 mi de metanol. Se seca a 60 °C con vacío y se obtienen 4,65 g (rendt. 93%) de meloxicam forma I.

Ejemplo 16 Transformación de la forma III en forma I por digestión en PA En un balón de 100 mi de capacidad, provisto de agitación magnética y refrigerante de reflujo, se disponen 5 g de meloxicam forma III y 50 mi de isopropanol. Se calienta a reflujo y se mantiene durante 1 hora. Posteriormente se enfría, se filtra y se lava con 5 mi de IPA. Se seca a 60°C con vacío y se obtienen 4,86 g (rendt. 97%) de meloxicam forma I .

Ejemplo 17 Transformación de la forma cristalina IV en forma I En un balón de 100 mi de capacidad, provisto de agitación magnética y refrigerante de reflujo, se disponen 5 g de meloxicam forma IV y 50 mi de agua, se calienta y se mantiene 1/2 hora a 50°C y 1 hora a 60°C. Posteriormente se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El sólido obtenido se seca a 60°C con vacío y se obtienen 4,22 g (rendt. 84%) de meloxicam forma I.

Ejemplo 18 Transformación de la forma cristalina V en forma I en isopropanol En un balón de 50 mi de capacidad, provisto de agitación magnética y refrigerante de reflujo, se disponen 5 g de meloxicam forma V y 25 mi de isopropanol. Se calienta a 50 °C durante aproximadamente 1 h, posteriormente se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se lava con 5 mi de isopropanol. Se seca a 60 °C con vacío y se obtienen 4,53 g (rendt. 91%) de meloxicam forma I.

Ejemplo 19 Transformación de la forma cristalina V en forma I en agua En un balón de 50 mi de capacidad, provisto de agitación magnética y refrigerante de reflujo, se disponen 5 g de meloxicam forma V y 25 mi de agua. Se calienta a 50°C durante aproximadamente 2 h, posteriormente se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se lava con 5 mi de agua. Se seca a 60°C con vacío y se obtienen 4,3 g (rendt. 86%) de meloxicam forma I .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Método para la preparación de la forma cristalina I del meloxicam, representado por la fórmula A: que comprende la disolución de meloxicam en una mezcla compuesta por agua y NaOH, y la posterior adición de un ácido para la precipitación de la forma cristalina I del meloxicam, manteniendo durante el procedimiento una temperatura entre 65 °C y temperatura de reflujo.

2. Método para la preparación de la forma cristalina I del meloxicam según la reivindicación 1, en el cual la disolución del meloxicam se realiza en una mezcla compuesta por agua, NaOH y un disolvente orgánico seleccionado entre: un alcohol, xileno, tolueno y dimetilformamida (DMF) , y la temperatura que se mantiene durante el procedimiento es de 50 °C a temperatura de reflujo.

3. Método para la preparación de la forma cristalina I del meloxicam según la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: a) Disolver meloxicam en una mezcla compuesta por agua y NaOH, a una temperatura entre 65°C y temperatura de reflujo, b) adicionar un ácido hasta alcanzar un pH de 3 a 5,5; y c) enfriar y aislar el precipitado.

4. Método para la preparación de la forma cristalina I de meloxicam según la reivindicación 2, que comprende las siguientes etapas: a) Disolver meloxicam en una mezcla compuesta por agua, NaOH y un disolvente orgánico seleccionado entre: un alcohol, xileno, tolueno y dimetilformamida (DMF) , a una temperatura entre 50°C y temperatura de reflujo, b) adicionar un ácido hasta alcanzar un pH de 3 a 5,5; y c) enfriar y aislar el precipitado.

5. Método para la preparación de la forma cristalina I de meloxicam según la reivindicación 1 y 3, en el cual la temperatura del procedimiento se halla comprendida entre 65 °C y 80°C.

6. Método para la preparación de la forma cristalina I de meloxicam según la reivindicación 2 y 4, en el cual la temperatura del procedimiento se halla comprendida entre 50 °C y 80°C.

7. Método para la preparación de la forma cristalina I de meloxicam según las reivindicaciones 2 y 4, en el cual el disolvente orgánico empleado es xileno en una relación agua/xileno de 12,5:1 (v/v) .

8. Método para la preparación de la forma cristalina I de meloxicam según las reivindicaciones 2 y 4, en el cual el disolvente orgánico empleado es dimetilformamida en una relación agua/DMF de 1:1 a 8:1 (v/v) .

9. Método para la preparación de la forma cristalina I de meloxicam según las reivindicaciones 2 y 4, en el cual el alcohol empleado es etanol en una relación agua/etanol de 1:1 a 10 : 1 (v/v) .

10. Método para la preparación de la forma cristalina I de meloxicam según las reivindicaciones 1-9, en el cual el ácido que se adiciona es ácido acético.

11. Forma cristalina II de meloxicam caracterizada porque presenta los siguientes valores de su espectro de infrarrojos : IR (KBr) : v 3104, 2974, 2927, 2880, 2858, 1620, 1603, 1549, 1523, 1455, 1417, 1403, 1349, 1303, 1289, 1270, 1240, 1221, 1182, 1156, 1127, 1119, 1066, 1042, 939, 856, 842, 807, 779, 762, 731, 693, 644, 609, 574, 565, 531, 504, 454 cm1; los siguientes valores de su espectro de Raman: 20 (vs) , 31 (s) , 73 (m) , 100 (s) , 371 (m) , 407 (s) , 506 (m) , 646 (m) , 668 (m) , 1121 (s) , 1128 (sh) , 1155 (s) , 1161 (s) , 1267 (s1, 1310 (vs) , 1333 (vs), 1347 (vs), 1353 (vs), 1438 (s) , 1476 (s) , 1538 (vs) , 1557 (vs) , 1595 vs) , 1611 (vs) ; y el di fractograma de Rayos X de la figura 7.

12. Forma cristalina III de meloxicam caracterizada porque presenta los siguientes valores de su espectro de infrarroj os : IR (KBr) : v 3128, 2979, 2944, 2921, 1615, 1595, 1552, 1518, 1457, 1396, 1348, 1324, 1301, 1285, 1264, 1237, 1220, 1181, 1152, 1140, 1130, 1118, 1064, 1043, 992, 937, 860, 840, 807, 781, 758, 730, 688, 641, 607, 573, 565, 533, 523, 502, 454 cm 1 ; los siguientes valores de su espectro de Raman: 27 (s) , 37 (s) , 48 (s) , 63 (s) , 97 (m) , 407 (s) , 1119 (m) , 1159 (m) , 1261 (m) , 1309 (s) , 1323 (vs) , 1357 (s) , 1540 (vs) , 1595 (vs) ; y el di fractograma de Rayos X de la figura 8.

13. Forma cristalina V de meloxicam caracterizada porque presenta los siguientes valores de su espectro de infrarrojos: IR (KBr) : v 3110, 2942, 2919, 2879, 2858, 1623, 1600, 1549, 1522, 1458, 1402, 1351, 1323, 1301, 1277, 1267, 1221, 1183, 1153, 1066, 1042, 985, 964, 939, 846, 804, 783, 763, 731, 697, 645, 609, 574, 566, 528, 503, 452 cm'1; los siguientes valores de su espectro de Raman: 16 (vs) , 31 (sh) , 47 (sh) , 408 (m) , 1119 (m) , 1159 (m) , 1261 (m) , 1309 (s) , 1323 (vs) , 1357 (s) , 1540 (vs) , 1595 (vs) . y el difractograma de Rayos X de la figura 10.

14. Método para la preparación de la forma cristalina II de meloxicam que comprende efectuar las siguientes etapas: a) disolver meloxicam en una mezcla de agua y NaOH a 45- 50 °C, siendo la relación agua / meloxicam (v(ml) / (g) ) de 30 a 35, b) adicionar un ácido hasta alcanzar un pH de 3 a 5,5 manteniendo la temperatura de la etapa a) , c) mantener la suspensión a la temperatura de la etapa a) durante 30 a 90 minutos, y d) enfriar y aislar el precipitado.

15. Método para la preparación de la forma cristalina II de meloxicam según la reivindicación 14, en el cual el ácido que se adiciona es ácido acético.

16. Método para la preparación de la forma cristalina III de meloxicam que comprende efectuar las siguientes etapas : a) disolver meloxicam en una mezcla de agua, NaOH y xileno a 45-50°C, siendo la concentración de meloxicam de 15 a 20 mi de agua/g de meloxicam y la concentración de xileno de 5 a 10% en peso respecto al meloxicam, b) adicionar un ácido durante 30 a 90 minutos hasta alcanzar un pH de 3 a 5,5 manteniendo la temperatura de la etapa a) , y c) enfriar y aislar el precipitado.

17. Método para la preparación de la forma cristalina III de meloxicam según la reivindicación 16, en el cual el ácido que se adiciona es ácido acético.

18. Método para la preparación de la forma cristalina V de meloxicam que comprende efectuar las siguientes etapas: a) disolver meloxicam en una mezcla de agua, NaOH a 40- 45°C, siendo la relación agua / meloxicam ( fml) / (g) ) inferior a 30 mi, b) adicionar un ácido durante 30 a 90 minutos hasta alcanzar un pH de 3 a 5,5 manteniendo la temperatura de la etapa a) , c) enfriar y aislar el precipitado, y d) secar el precipitado a vacío a una temperatura de 50 a 70 °C durante 1 a 24 horas.

19. Método para la preparación de la forma cristalina V de meloxicam según la reivindicación 18, en el cual el ácido que se adiciona es ácido acético.

20. Método para la conversión de la forma cristalina II de meloxicam en la forma I que comprende efectuar las etapas : a) preparar una suspensión de la forma II de meloxicam en agua, b) calentar la suspensión a una temperatura entre 50 °C y temperatura de reflujo, y mantener en agitación a esta temperatura durante 1 a 12 horas, y c) enfriar y aislar el precipitado.

21. Método para la conversión de la forma cristalina III de meloxicam en la forma I que comprende efectuar las etapas: a) preparar una suspensión de la forma III de meloxicam en agua, b) calentar la suspensión a una temperatura entre 65°C y temperatura de reflujo, y mantener en agitación a esta temperatura durante 12 a 24 horas, y c) enfriar y aislar el precipitado.

22. Método para la conversión de la forma cristalina III de meloxicam en la forma I que comprende efectuar las etapas: a) preparar una suspensión de la forma III de meloxicam en un alcohol, b) calentar a reflujo durante 1 a 12 horas, y c) enfriar y aislar el precipitado.

23. Método para la conversión de la forma cristalina III de meloxicam en la forma I según la reivindicación 22 en el que el alcohol utilizado es metanol, etanol o isopropanol .

24. Método para la conversión de la forma cristalina IV de meloxicam en la forma I que comprende efectuar las siguientes etapas: a) preparar una suspensión de la forma IV de meloxicam en agua, b) calentar la suspensión a una temperatura entre 50° y temperatura de reflujo, y mantener en agitación a esta temperatura durante 1 a 24 horas, y c) enfriar y aislar el precipitado

25. Método para la conversión de la forma cristalina V de meloxicam en la forma I que comprende efectuar las siguientes etapas: a) preparar una suspensión de forma V de meloxicam en agua o un disolvente orgánico, b) calentar la suspensión a una temperatura entre 50 °C y temperatura de reflujo, y mantener en agitación a esta temperatura durante 1 a 12 horas, y c) aislar el precipitado

26. Método para la conversión de la forma cristalina V de meloxicam en la forma I según reivindicación 25 en el que el disolvente orgánico es isopropanol .

27. Método para la conversión de la forma cristalina V de meloxicam en la forma I según reivindicación 25 en el que el disolvente orgánico es tolueno.

28. Método para la conversión de la forma cristalina V de meloxicam en la forma I según reivindicación 25 en el que el disolvente orgánico es tetrahidrofurano (THF) .