JP2736169B2 - Ｎ−Ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸多形体Ａ - Google Patents
Ｎ−Ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸多形体ＡInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジ
エン−17β−カルボン酸の新規多形体に関する。
エン−17β−カルボン酸の新規多形体に関する。
図面の簡単な説明 第Ｉ図は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジ
エン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸多形体Ａ
の赤外スペクトルである。
エン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸多形体Ａ
の赤外スペクトルである。
第II図は、多形体Ａの特徴的なＮ−Ｈ伸張を示す多形
体Ａの3399〜3501cm-1領域の増強したFT−IRスペクトル
である。
体Ａの3399〜3501cm-1領域の増強したFT−IRスペクトル
である。
発明の詳細な説明 Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジエン−17β
−カルボキサミド−３−カルボン酸は、U.S.P 5,017,56
8において良性前立腺肥大の治療に有用であると開示さ
れ、クレームされている化合物である（全内容を引用記
載する）。該化合物は、U.S.P 5,017,568に開示されて
いるような方法によって調製することができる。該化合
物の多形体の単離および同定は、該化合物の種々の結晶
形の望ましい物理的特徴を固定するのに優れている。
−カルボキサミド−３−カルボン酸は、U.S.P 5,017,56
8において良性前立腺肥大の治療に有用であると開示さ
れ、クレームされている化合物である（全内容を引用記
載する）。該化合物は、U.S.P 5,017,568に開示されて
いるような方法によって調製することができる。該化合
物の多形体の単離および同定は、該化合物の種々の結晶
形の望ましい物理的特徴を固定するのに優れている。
今、化合物Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジ
エン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸の多形体
（以下、多形体Ａと記す）が、酢酸エチルまたは主とし
て酢酸エチルからなる溶媒から、あるいはｔ−ブチルメ
チルエーテルまたは主としてｔ−ブチルメチルエーテル
からなる溶媒から、該化合物を粉砕、結晶化または沈殿
に付すことによって高い多形体純度で得ることができる
ことを見いだした。該化合物の実質的に純粋な多形体Ａ
は、酢酸Ｎ−ブチルおよび酢酸イソプロピルからの粉
砕、結晶化、または沈殿によって得ることもできる。本
明細書では、有機溶媒または主として該有機溶媒からな
る溶媒、あるいは酢酸エステル置換基を含有する有機溶
媒の混合物から実質的に純粋な多形体Ａを得る工程を研
究する。また、酢酸エステル基、好ましくは酢酸エチ
ル、およびｔ−ブチルメチルエーテルを含有する有機溶
媒または主として該有機溶媒からなる溶媒から該化合物
を粉砕、結晶化または沈殿に付すことによって実質的に
純粋な多形体Ａを得る工程を研究する。典型的には、粗
製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジエン−17β
−カルボキサミド−３−カルボン酸のスラリーは、主と
して酢酸エチルからなる溶媒中、室温以上で攪拌され
る。好ましくは、12〜40重量％のＮ−ｔ−ブチル−アン
ドロスト−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−
カルボン酸の酢酸エチル中スラリーは、室温以上に、好
ましくは65〜70℃の範囲に加温され、次いで、好ましく
は約１時間攪拌され、次いで、典型的には室温以下で、
好ましくは０〜５℃の範囲で濾過される。最も好ましく
は、該スラリーは、14〜20％スラリーである。
エン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸の多形体
（以下、多形体Ａと記す）が、酢酸エチルまたは主とし
て酢酸エチルからなる溶媒から、あるいはｔ−ブチルメ
チルエーテルまたは主としてｔ−ブチルメチルエーテル
からなる溶媒から、該化合物を粉砕、結晶化または沈殿
に付すことによって高い多形体純度で得ることができる
ことを見いだした。該化合物の実質的に純粋な多形体Ａ
は、酢酸Ｎ−ブチルおよび酢酸イソプロピルからの粉
砕、結晶化、または沈殿によって得ることもできる。本
明細書では、有機溶媒または主として該有機溶媒からな
る溶媒、あるいは酢酸エステル置換基を含有する有機溶
媒の混合物から実質的に純粋な多形体Ａを得る工程を研
究する。また、酢酸エステル基、好ましくは酢酸エチ
ル、およびｔ−ブチルメチルエーテルを含有する有機溶
媒または主として該有機溶媒からなる溶媒から該化合物
を粉砕、結晶化または沈殿に付すことによって実質的に
純粋な多形体Ａを得る工程を研究する。典型的には、粗
製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジエン−17β
−カルボキサミド−３−カルボン酸のスラリーは、主と
して酢酸エチルからなる溶媒中、室温以上で攪拌され
る。好ましくは、12〜40重量％のＮ−ｔ−ブチル−アン
ドロスト−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−
カルボン酸の酢酸エチル中スラリーは、室温以上に、好
ましくは65〜70℃の範囲に加温され、次いで、好ましく
は約１時間攪拌され、次いで、典型的には室温以下で、
好ましくは０〜５℃の範囲で濾過される。最も好ましく
は、該スラリーは、14〜20％スラリーである。
現在、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジエン
−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸は、２種類の
多形体ＡおよびＢだけであることが知られている。
−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸は、２種類の
多形体ＡおよびＢだけであることが知られている。
多形体Ａおよび多形体Ｂを、個々に、乳鉢中、乳棒で
約５分間激しく攪拌した。攪拌後の多形体Ｂ化合物の赤
外スペクトル吸光度は、該多形体の約５〜10％が多形体
Ａ型に変換したことを示した。攪拌後の多形体Ａ化合物
の赤外スペクトル吸光度は、多形体的な同一性かつ純度
の保持を示した。前記発見は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンド
ロスト−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カ
ルボン酸の多形体Ａ型が、多形体Ｂ型よりも熱力学的に
より安定であることを示している。化合物の熱力学的に
より安定な多形体型は、該化合物の固体組成物の製造、
貯蔵、積出し、および取り扱いの間に結晶完全性を維持
するのに優れている。前記のとおり、Ｎ−ｔ−ブチル−
アンドロスト−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−
３−カルボン酸の多形体Ｂ型は、攪拌後にその結晶完全
性を維持せず、多形体Ａ型は、結晶完全性を維持するの
で、多形体Ａは、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5
−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸の錠
剤形態の製造に特に優れている。
約５分間激しく攪拌した。攪拌後の多形体Ｂ化合物の赤
外スペクトル吸光度は、該多形体の約５〜10％が多形体
Ａ型に変換したことを示した。攪拌後の多形体Ａ化合物
の赤外スペクトル吸光度は、多形体的な同一性かつ純度
の保持を示した。前記発見は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンド
ロスト−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カ
ルボン酸の多形体Ａ型が、多形体Ｂ型よりも熱力学的に
より安定であることを示している。化合物の熱力学的に
より安定な多形体型は、該化合物の固体組成物の製造、
貯蔵、積出し、および取り扱いの間に結晶完全性を維持
するのに優れている。前記のとおり、Ｎ−ｔ−ブチル−
アンドロスト−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−
３−カルボン酸の多形体Ｂ型は、攪拌後にその結晶完全
性を維持せず、多形体Ａ型は、結晶完全性を維持するの
で、多形体Ａは、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5
−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸の錠
剤形態の製造に特に優れている。
本明細書中で使用する場合、「粗製」なる語は、単離
したＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジエン−17
β−カルボキサミド−３−カルボン酸出発物質が望まし
くない多形体型中にアモルファス固体として、または複
数の多形体型として存在することを意味する。
したＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジエン−17
β−カルボキサミド−３−カルボン酸出発物質が望まし
くない多形体型中にアモルファス固体として、または複
数の多形体型として存在することを意味する。
本明細書中で使用する場合、「Ｎ−ｔ−ブチル−アン
ドロスト−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−
カルボン酸」なる語は、構造式： で示される化合物を意味する。
ドロスト−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−
カルボン酸」なる語は、構造式： で示される化合物を意味する。
Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジエン−17β
−カルボキサミド−３−カルボン酸多形体Ａ（酢酸エチ
ルからの結晶化によって製造した）を、Ｘ線粉末回折
（デラウエア州ウイルミントンのミクロン・インコーポ
レイテッド（Micron Incorporated）から入手したＸ線
回折カメラ（XRD））によって分析した。多形体Ａの回
折パターンの特徴的なｄ−間隔、強度、および２−シー
タ値を下記第１表に示す。
−カルボキサミド−３−カルボン酸多形体Ａ（酢酸エチ
ルからの結晶化によって製造した）を、Ｘ線粉末回折
（デラウエア州ウイルミントンのミクロン・インコーポ
レイテッド（Micron Incorporated）から入手したＸ線
回折カメラ（XRD））によって分析した。多形体Ａの回
折パターンの特徴的なｄ−間隔、強度、および２−シー
タ値を下記第１表に示す。
以下の実施例は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,
5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸多
形体Ａの製造を説明する。該実施例は、前記で定義さ
れ、以下の請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定
するものではない。
5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸多
形体Ａの製造を説明する。該実施例は、前記で定義さ
れ、以下の請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定
するものではない。
実施例１ Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジエン−17β−
カルボキサミド−３−カルボン酸多形体Ａ 粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジエン−1
7β−カルボキサミド−３−カルボン酸6.4gを酢酸エチ
ル38.4mlに添加した。得られたスラリーを、約65〜70℃
で約２時間、攪拌しつつ加温した。得られたスラリーを
約０〜５℃に１時間冷却し、濾過し、次いで、冷酢酸エ
チル５〜10mlで洗浄した。生成物を濾過し、約50℃で真
空乾燥して、実質的に純粋なＮ−ｔ−ブチル−アンドロ
スト−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カル
ボン酸5gをその多形体型で得た。該生成物の赤外スペク
トルを第１図および第２図に示す。
カルボキサミド−３−カルボン酸多形体Ａ 粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジエン−1
7β−カルボキサミド−３−カルボン酸6.4gを酢酸エチ
ル38.4mlに添加した。得られたスラリーを、約65〜70℃
で約２時間、攪拌しつつ加温した。得られたスラリーを
約０〜５℃に１時間冷却し、濾過し、次いで、冷酢酸エ
チル５〜10mlで洗浄した。生成物を濾過し、約50℃で真
空乾燥して、実質的に純粋なＮ−ｔ−ブチル−アンドロ
スト−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カル
ボン酸5gをその多形体型で得た。該生成物の赤外スペク
トルを第１図および第２図に示す。
Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジエン−17β
−カルボキサミド−３−カルボン酸多形体Ａ（酢酸エチ
ルからの結晶化によって製造した）の赤外スペクトル吸
光度を得た。（塩化ナトリウムプレート上のNujol（鉱
油）から得たスペクトル）（装置、テルル化カドミウム
水銀検出器を使用するNicolet 6000 FT−IR、分析時間
7.6分（800スキャン）、Enhancement Program Nicolet
IRDCON）。
−カルボキサミド−３−カルボン酸多形体Ａ（酢酸エチ
ルからの結晶化によって製造した）の赤外スペクトル吸
光度を得た。（塩化ナトリウムプレート上のNujol（鉱
油）から得たスペクトル）（装置、テルル化カドミウム
水銀検出器を使用するNicolet 6000 FT−IR、分析時間
7.6分（800スキャン）、Enhancement Program Nicolet
IRDCON）。
特徴的な多形体Ａ型バンドは、3441cm-1（Ｎ−Ｈ伸
張）;1678cm-1（酸Ｃ＝Ｏ伸張）；および1662cm-1（ア
ミドＣ＝Ｏ伸張）を生じる。多形体ＡのFT−IRスペクト
ルを以下の第１図に示す。多形体Ａの特徴的なＮ−Ｈ伸
張を示す3399〜3501cm-1領域の共鳴増強FT−IRスペクト
ルを以下の第２図に示す。
張）;1678cm-1（酸Ｃ＝Ｏ伸張）；および1662cm-1（ア
ミドＣ＝Ｏ伸張）を生じる。多形体ＡのFT−IRスペクト
ルを以下の第１図に示す。多形体Ａの特徴的なＮ−Ｈ伸
張を示す3399〜3501cm-1領域の共鳴増強FT−IRスペクト
ルを以下の第２図に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クライン，ドナルド・ナタニエル アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403、 オデュボン、ミル・グローブ・ドライブ 912番 (72)発明者 ウェブ，ロバート・リー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19380、 ウエスト・チェスター、エヌ・ベロニ カ・ロード512番 (72)発明者 ズバー，ゲイリー・エドワード アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403、 オデュボン、スカイライン・ドライブ35 番
Claims (8)
- 【請求項１】実質的に多形体Ａ型の、構造式： で示される化合物。
- 【請求項２】第１図に示す赤外スペクトルおよび第１表
に示すＸ線回折パターンリストを有する請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】第２図に示す赤外スペクトルおよび第１表
に示すＸ線回折パターンリストを有する請求項１記載の
化合物。 - 【請求項４】酢酸エチルまたは主として酢酸エチルから
なる溶媒から、あるいはｔ−ブチルメチルエーテルまた
は主としてｔ−ブチルメチルエーテルからなる溶媒から
粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジエン−17
β−カルボキサミド−３−カルボン酸を粉砕、結晶化、
または沈殿に付し、次いで、多形体Ａを単離することを
特徴とする、実質的に多形体Ａ型の、構造式： で示される化合物の製造方法。 - 【請求項５】室温以上で、粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンド
ロスト−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カ
ルボン酸の主として酢酸エチルからなる溶媒中スラリー
を攪拌し、次いで、該多形体を単離することからなる請
求項４記載の製造方法。 - 【請求項６】60℃以上の温度で約１時間、12〜40重量％
の粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジエン−1
7β−カルボキサミド−３−カルボン酸の酢酸エチル中
スラリーを攪拌し、次いで、該スラリーを約０〜５℃の
温度で攪拌し、該多形体を単離することからなる請求項
５記載の製造方法。 - 【請求項７】60℃以上の温度で１時間以上、14〜20重量
％の粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−3,5−ジエン
−17β−カルボキサミド−３−カルボン酸の酢酸エチル
中スラリーを攪拌し、次いで、約０〜５℃の温度で該ス
ラリーを攪拌し、次いで、該多形体を単離することから
なる請求項６記載の方法。 - 【請求項８】酢酸エチルおよびｔ−ブチルメチルエチル
または主として酢酸エチルおよびｔ−ブチルメチルエチ
ルからなる溶媒から粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト
−3,5−ジエン−17β−カルボキサミド−３−カルボン
酸を粉砕、結晶化または沈殿に付し、次いで、多形体Ａ
を単離することを特徴とする、実質的に多形体Ａ型の、
構造式： で示される化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| GB9206413.8 | 1992-03-24 | ||
| GB929206413A GB9206413D0 (en) | 1992-03-24 | 1992-03-24 | N-t-butyl-androst-3,5-diene-17b-carboxamide-3-carboxylic acid polymorph a |
| PCT/US1993/002974 WO1993019081A1 (en) | 1992-03-24 | 1993-03-24 | N-T-BUTYL-ANDROST-3,5-DIENE-17β-CARBOXAMIDE-3-CARBOXYLIC ACID POLYMORPH A |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07505370A JPH07505370A (ja) | 1995-06-15 |
| JP2736169B2 true JP2736169B2 (ja) | 1998-04-02 |
Family
ID=10712749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2736169B2 (ja) |
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| AP (1) | AP403A (ja) |
| AT (1) | ATE180490T1 (ja) |
| AU (1) | AU669522B2 (ja) |
| BG (1) | BG99062A (ja) |
| BR (1) | BR9306139A (ja) |
| CA (1) | CA2132535A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ286266B6 (ja) |
| DE (1) | DE69325094T2 (ja) |
| DK (1) | DK0633892T3 (ja) |
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| GR (1) | GR3030779T3 (ja) |
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| IL (1) | IL105102A (ja) |
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| NZ (1) | NZ252008A (ja) |
| OA (1) | OA10100A (ja) |
| PL (1) | PL172523B1 (ja) |
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| WO (1) | WO1993019081A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| IL104602A (en) * | 1992-02-07 | 1997-07-13 | Smithkline Beecham Corp | Process for the preparation of 3-carbonylandrostadiene- 17-carboxamides and intermediates for this process |
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