JPS5821661A - スルホネート誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なスル本ネート誘導体及びその壌並びに之
等の製法に関する。

本発明のスル本ネート誘導体は文献未記職の新規化合物
であり、下記一般式（１）で表わされる。

２ ｃ式中Ｒ２は水素原子又はフェニル基を、Ｒ２は水素原
子、低級アル中ル基又は低級アルコ辛シ基を、またＲ３
　はアシ中ル基、置換基として低級アル中ル基を有する
ことのあるシクロへ中シシアル中ル基又は置換基として
低級アル中ル基を有することのあるシフ０へ中シル基を
示す。）上記一般式（り中Ｒ２及びＲ３の定義において
使用される低級アル中ル基、低級アルコ中シ基及びアル
中ル基なる語は以下のものを示す。

低級アル中ル基・・・炭素数１〜４の直鎖状もしくは分
校状アル中ル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプ０じシ、ブチル基等。

低級アルコ＋シ基・・中炭素数１〜４の直鎖状もしくは
分校状アルコ中シ基、例えばメト中シ、エト中シ、プ０
ボ中シ、イ゛ツブ０ボ中シ、ブト中シ基等Ｏ アル中シ基・・・炭素歇葛〜８の直鎖状もしくは分校状
アル中ル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ベシチ
ル、へ中シシ、オクチル、イソプ０とシ、イソブチル、
ｔａｒｔ−ブチル、鳳−エチルベシチル基等０ また本発明は上記一般式（１）で表わされるスル木本−
ト誘導体の薬理的に許容される酸付加塩即ち該誘導体の
アミノ基と酸との塩を包合するものである。上記塩の形
成に用いられる酸としては、例えば塩酸、硫拳等の鉱熾
あるいはメタシスシ本ン酸、トルエンスル本ン酸等の有
機酸集を例示することができる。之等酸による環形成反
応は常法に従い容易に行ない得る。

本発明の一般式０）で表わされるスル本ネート誘導体及
びその塩はエスデラーゼ阻害作用及び十℃トリプシン組
害作用を有し、抗脂麿症剤、抗炎症剤、免疫調整剤等の
医薬として有用であるＯ岑員明化合物徊よびその塩は例
えば下記くＡ法〉およびくＢ法〉により製造される。

くＪ法〉 一般式 ％式％（１） （式中Ｘはへ〇ゲン原子を、ま−たＲ３　は前記と同一
の意味を有する） で表わされる６−へ〇ケトンと一般式 （式中４　は前記と同一の意味を有する）で褒わされる
スジ本シ醗銀とを反応させることにより一般式 （式中’２％　Ｒ３は前記と同一の意味を有する）で表
わされる本発明化合物（１−４）を得る。

本反応は逓當溶媒中で行なわれる。溶媒としては反応に
関与しないものである限り特に限定されないが、とりわ
けメタノール、メタノール等の低級アルコール類、アｔ
トシ、アセ１２１９４６１１１本ルムア：Ｆ等の極性：
Ｉ＃媒、デトラしドロフラジ、に１中すク等のエーテル
類等が好適に用いられる。

化合物（ｌ）と化合物（１ｍ）の使用割合は適宜選択す
ればよいが、−襞に等ｔル量使用するのが有利である。

又１反応源度は一般に室温から溶媒の沸点温度程度とさ
れ、この範囲において反応は有利に進行する。

〈Ｂ法〉 一般式 （式中Ｒ２及υＲ３は前記と同一の意味を有する。）で
表わされる化合物を還元することにより一般式（式中Ｒ
２及びＲ３は前記と同一の意味を有する。）で表６され
る本発明化合物（トｈ）を得る。

上記における（ｌ／）の化金物の還元反応は迩當、公知
の還元剤を用いる通常の方法に従い行なうことができる
。還元剤としては、ニトロ基を選択的に還元できる各種
のものを使用できる。そのうちで特に鉄粉に塩酸を反応
せしめて製した活性鉄が良好な結果を示す。溶媒として
は反応＆：関与しないものであれば良く、一般にペンせ
シ、トルエン等が好適に用いられる。又、反応温度は＃
縄の沸点温度付近とされるのが好ましく、この温度にお
いて有利に反応は進行する。

上記くＡ法〉およびくＢ法〉により得られる本発明化合
物は、通常の分離手段、例えば力５ムク０マドタラフィ
ー、再結晶等により単離、精製可能である。

このようにして得ら′ｔＮｔ：スル本ネート誘導体の塩
は、例えば該誘導体をジエチルエーテル、ジオ中サン、
テトラしドロフラン等のエーテル漕媒に溶解せしめ、こ
れに適当な酸を反応させることにより容易に製造するこ
とができる。

以下本発明をさらに説明する為実施例を挙げる。

崗下記表１に本発明化合物を製造するために用いる原料
化合物（一般式（Ｗ）の化合物）の代表例及びその物性
を示す、また表２には各実施例で得られた本発明化金物
及びその物性を示す。各表中Ｈ−ＮＭＲは重り００本シ
ム中で測定した被磁気共鳴スペクトル分析結果（ａ、／
戸調）を示すものであり、また元素分析値におけるＣ−
は、計算値を、ＦＩＩＱは夾濶値を夫★示すものとする
・実施例１゜ １−（４−ニド０ベニＪ１！ンスル本二ルオ十シ）−２
−ベシタノ：Ｊ（化金物ｊ　）　４．Ｏｆをベン１！シ
５００ｍＧ−溶解し、活性化鉄４０１を加え５時間加熱
攪拌した（加熱攪拌中数闘水０．５蕾を加える）。

反応後、不溶物を炉別Ｌｌ液を減圧下濃縮し、得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトクラフィー（展ａＳ
Ｓはり０口車ルム）にて分離糖製して、ｍｌ、７６７〜
６８℃の１−（４−ア！ノベシゼシスル本二ルオ中シ）
−２−ベシタノン（４Ｂ合物１１２．６１を得た（収率
６８．５１）実施例２ 実施例１と同様の操作により化合物５．７．９〜Ｍ５を
合成した。

実施例） １−（４−アヱノベ：Ｊ１！ンスル本二ジオ牛シ）−２
−ペコタノ：Ｊ（化合物ｌ　）　２．Ｏｆを無水ニー言 チル５０ｄに溶解し、水冷下乾燥塩化水素を導入した。

反発後析出物を枦取し、エーテルで洗浄後乾燥した。か
くして町−３００℃以上の１−（４−ア！ノベシ１！ク
スル本二ジオ＋シ）−２−ペシタノシ・塩酸塩（化合物
２）２．１ｆを得た（収率９１．９≦）。

実施例４　　　　　　　　　　　　　　　′パ実施例５
と同様の操作により化合物プ、４．６゜８を合成した・ 実施例５ １−ヨード−２−ヘプタノシ３．Ｏｆと４−（Ｎ−フエ
＝ルア二））ベンゼンスル本：Ｊ酸銀６．５ｆとをアセ
トニトリル５ｏ−に加えた。２４時間室温下で攪拌した
。

反応後不溶物をＦｊｉｌｌＬ、Ｆ液を減圧下に濃縮した
。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトタラフィ
ー（展開溶媒はり００本ルム）にて分離ｌＩ調して、粗
結晶を得、これをエタノールより再結晶して町戸８′３
〜８４℃の嘗−Ｃ４−ＣＭ−フＩニルア！ノ）−ベコ１
！フ１４本二ルオ中シ〕−２−ヘプタノン（化合物ｌ４
）２ｆを得た（収率４４．４≦）。

次に本発明化合物（Ｏのエステ５−１ｆ阻害作用および
ゃ℃トリプシン阻害作用の試験結果について説明する。

Ｉ　エステ５−１ｆ組書作用 ０．１！シのトリス塩酸緩衝液（／ＩＮ　８．０　）の
一定量に基質としてメチルブチレート１０μ℃ル５０嘱
エタノール溶液を加え、さらにこれに表２に示す本発明
化合物の５０≦エタノール溶液を加えた後、ただちに酵
素液として、精製したラット肝臓マイクロリーム両分ニ
スプラーｉ！溶液（３７”Ｃ７，１時間にて９ｐｅルの
メチルブチレートを水ト解するように調整する）を加え
、３７℃にて６０分間反応を行った。

反応終了後メチルブチレートのアルカリ性しドロ中シル
ア！−ンによるしドロ中サム酸誘導体に第二鉄環な加え
て、生ずる赤色を比色（波長５４０譚ｍ）ｌ、、残存す
るメチルブチレート含量を定量した。本発明化合物の各
種濃度（３点以上）に招けるニスプラーで阻害率を縦軸
にプロットし、その濃度の対数を横軸にプロットして得
られた直線より５０％＠書濃度（ＩＣ，。）を求めた。

２　中℃トリプシン阻害作用 ０．１℃ルのトリス塩酸緩衝液（戸Ｈ８，０）の一定量
に廖毒液として十七トリプシシの０．１ユニツトを加え
、さらに表２に示す本発明化合物の５゜襲エタノール溶
液を加えた後３７℃にて２０分間反応を行った。

反応終了後直ちに基質としてＮ−アセチシーＬ−ツロ製
シシＸツルエステル（ＡＴＥＩりを１０μｔル加えて、
３７℃にて３０分間反応を行った。

反応終了ＩＩ）ＴＥＥの残存量をＩスデラーｔ！阻害活
性測定法と同様のしド０十すム酸決にて定量した◎中モ
トリプシ：Ｊ阻害率（至）は下式により算出した。

阻害率（６）−−Ｘ　１００ Ａ：本発明化合物の無添加反応系のエステル氷解量 Ｂ；本発明化合物の添加反応系のエステル氷解量 以上の方法による本発明化合物のニステラーでに対する
５０％阻害濃度（ＩＣ，。）および十℃トリプシシ阻害
率（ＩＸＩＯｅシにおける）を表３に示す。

表３より明らかなように本発明化合物はニステラで阻害
作用および中ｔトリプシン阻害作用を有し、抗高＃血症
剤、抗炎症剤、免疫調節剤として有用である。

表　　３ （以　上） 手続補正書ｒ撲う 昭和５７年ＩＯ月１８日 特許庁長官　若杉和夫　　殿 ２・　発ｔｔｉｏ名称　２に＊ネート誘導体およ。ヤ。

製法３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、代理人 大阪市東区平野町２の１０平和ビル内電話０６−２０３
−０９４１　（代）自発 別紙添附の通り 補正の内容 （１）　　明細書第１４頁表１中化合物りの項の構造式
の禰の記載を次の通９訂正する。

「 」 （２）明細書第１６頁表２中化合物２０項の構造式の―
の記載を次の通夛訂正する。

「 （３）　　明細書第２７頁表３中に「十ｔトリプシシ組
害率（幻（Ｘ　１０−”℃ル）」とあるを［＋５トリプ
シン阻害率（％＞°」と訂正する。

（以　上） Ｍ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 （式中１、は水素原子又はフェニル基を、Ｒ２は水素原
   子、低級アル中ル基又は低級アルコ中シ基を、またＲ３
   　　はアル＋ル基％蓋換基として低級アシ中ル基を有す
   ることのあるシフ０へ中ジルアシ士シ基又は置換基とし
   て低級アシ＋ル基を有することのあるシフ０へ中シル基
   を示す。）で表わされるスル本ネート誘導体およびその
   塩。 ■　一般式 ％式％ （式中Ｘはハロゲン原子を、またＲ３　はアル中ル基、
   置換基として低級アル中ル基を有することのあるジクロ
   へ中ジルアシ士シ基又は置換基として低級アル中ル基を
   有することのあるシフ０へ中シル基を示す。） で表わされる一一へ〇ケトンと一般式 （式中Ｒ２は水素原子、低級アル中シ基又は低級アルコ
   牛シ基を示す。） で表わされるスル本ン酸銀とを反応させ、次いで所望に
   より酸と反応させることを特徴とする特許 ＪＲ２ （式中１２及びＲ３は前記と同一の意味を有する） で表わされるスジ本ネート誘導体およびその塩の製法。 ■　一般式 （式中１２　は水素原子、低級アル中ル基又は低級アル
   コ＋シ基を、へ　は誓ル＋ル基、置換基として低級アル
   中ル基を有することのあるシクロへ中シシアシ＋シ基又
   は置換基として低級アル中ル基を有することのあるシク
   ロへ中シル基を示す。） で表わされる化合物を還元し、次いで所望により得られ
   る還元体に酸を作用させることを特徴とする一般式 （式中Ｒ２及びＲ３は前記と同一の意味を有する。） で表わされるスル本ネート誘導体およびその塩の製法。