JPH09500641A - Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、レチノイン酸と塩化ジメチルクロロホルムアミジニウムとを反応させて塩化レチノイルを生成せしめ、それを、次に、ビス−（Ｎ，Ｏ）−トリメチルシリル−ｐ−アミノフェノールと反応させて最終的にＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドを生成させる好適な段階を含むＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドの大量合成のための効率的で緩和な高収量の方法、ならびに最終的にヒドロキシフェニルアミド、特にＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドを生成せしめるためのビス−（Ｎ，Ｏ）−トリメチルシリル−ｐ−アミノフェノールの新規使用およびその安定な「Ａ」多形を得るためにＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドを再結晶化する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドの製造法 発明の分野 本発明は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドの大量合成のため の緩和な高収量の方法に対向される。より具体的には、好適な実施態様において 、本方法は、レチノイン酸と塩化ジメチルクロロホルムアミジニウムとを反応さ せて塩化レチノイルを形成させ、それを、次に、ビス−（Ｎ，Ｏ）−トリメチル シリル−ｐ−アミノフェノールと反応させてＮ−（４−ヒドロキシフェニル）− レチンアミドを形成させる段階を含む。 発明の背景 ４−ＨＰＲもしくはフェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）としても既知 であり、ＣＡＳ登録番号第65646-68-6号をもつＮ−（４−ヒドロキシフェニル） −オール−トランス−レチンアミドは、米国特許第4,190,594号および同第4,323 ,581号に記述され、次の式： を有する。 ４−ＨＰＲは、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素により誘発されるラッ トの乳癌を予防し、そしてラットに経口投与された場合には、酢酸レチノイルお よびレチノイン酸より毒性が低い。R.C．Moon et al.，Cancer Research，Vol． 39 ，1979，1339-13464，参照。 ４−ＨＰＲの調製に関する先行技術の方法（反応式１）は、塩化アシル形成の ための塩化チオニルもしくは三塩化リンのような薬剤を使用する。 上記薬剤の使用に伴う共通の問題は、それらの存在におけるレチノイン酸およ び塩化レチノイルの不安定性を含み、そしてそれらの使用は、４−ＨＰＲへの転 化前に塩化レチノイルから除去されねばならない重合副生物の形成という不都合 な結果となる。その上、ｐ−アミノフェノールによる塩化レチノイルからの４− ＨＰＲの形成は、加熱を必要とする。塩化チオニル法の使用は、また、合理的な 収量を得るためには低濃度（≦０．２Ｍ）のレチノイドであることが必要である ので、スケールアップには適合せず、そして沈殿したピリジン塩酸塩が、大量で は取り扱い 上の問題を引き起こす。さらに、三塩化リンを用いる塩化レチノイルの生成は、 急速に終結まで進行させるためには、少なくとも５０℃の温度を必要とする。塩 化レチノイルの溶液は、光、熱、酸素および塩基に触媒される分解を受ける傾向 にあるので、これらの方法は、簡単にはスケールアップには実用的でない。これ らの方法は、小スケール（０．１Ｍ）では、それなりの収量（７０−８０％）を 与えるが、１Ｍを超える大スケールでは、非常に低い収量（２０−２５％）しか 得らない。これらの低い収量は、光、熱、酸素および塩基に触媒される分解に対 する塩化レチノイル中間体および４−ＨＰＲの感受性に因る。例えば、M.B．Spo rn，A.B．Roberts，D.S．Goodman（eds.）The Retinoids，Vol．1，1984，Acade mic Press Inc.，Orlando およびA.R．Oyler，M.G．Motto，R.E．Naldi，K.L．F acchine，P.F．Hamburg，D.J．Burinsky，R．Dunphy，and M.L．Cotter，Tetrah edron，Vol．45，1989，7679、参照。 レチノイン酸出発材料は比較的高価であり、中間体および最終生成物（４−Ｈ ＰＲ）は敏感であり、そして得られる調製物の収量は、小スケールの調製物より も大量調製物について低いので、大量（＞１Ｍ）生産に適する緩和な高収量合成 のもつ効率的利点は、明白である。 塩化レチノイル調製のそのほかの方法は、１９８８年５月１０日発行のMaryan offへの米国特許第4,743,400号（USP 4,743,400）に開示されており、それは、 塩化チオニルもしくは三塩化リンのような先行技術の塩素化剤の使用、および該 特許の第１欄２１行ないし第２欄９行に記された問題を回避する。USP 4,743,40 0は、塩素化剤として塩化ジメチルクロロホルムアミジニウムを用いる塩化レチ ノイルの製造法を開示する。ここに、USP 4,743,400の完全な開示は、引用によ って本明細書に組み 入れられる。 USP 4,743,400の方法は、試薬塩化レチノイルを生成するために、塩化チオニ ルおよび三塩化リンに関連する問題のいくつかを回避する。しかしながら、ｐ− アミノフェノールを用いる慣用の反応によって４−ＨＰＲを製造するための塩化 レチノイルの使用は、前記理由、すなわち塩化レチノイル反応中間体および生成 物４−ＨＰＲの、光、熱、酸素および塩基に触媒される分解に対する感受性のた めに、比較的大きいスケールにおいては、受け入れられないほど低い生成物収量 となる。 それ故、本発明の目的は、高収量での大量生産に適合する４−ＨＰＲの製造方 法を提供することである。本発明のさらなる、関連する目的は、４−ＨＰＲの製 造のための緩和な条件を開発して分解を最小にし、効率的で高収量である高純度 ４−ＨＰＲの大量合成法を提供することである。 発明の概要 本明細書において、態様を示し、完全に記述するように、本発明は、周囲温度 において、レチノイン酸を塩化ジメチルクロロホルムアミジニウムと反応させて 塩化レチノイルを生成せしめ；そして塩化レチノイルを、式、ビス−（Ｒ₁、Ｒ₂ 、Ｒ₃シリル）−ｐ−アミノフェノール［式中、Ｒ_1-3は同一もしくは相異なり、 フェニルまたはＣ_1-5アルキルであり、より好ましくはビス−（Ｎ，Ｏ）−トリ メチルシリル−ｐ−アミノフェノールである］の第三級置換ビス−（Ｎ，Ｏ）− （シリル）−ｐ−アミノフェノールと反応（その反応は、温度２０℃以下、好ま しくは０〜２０℃、より好ましくは５〜１２℃で行われる）させて４−ＨＰＲを 形成させる段階を含む、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミド（４− ＨＰＲ）の大量合成のための効率的で緩和な高収量の方法を提 供する。 好適な実施態様においては、レチノイン酸、塩化レチノイルおよび４−ＨＰＲ は、それらの実質的に純粋なトランスの立体異性体である。好適な実施態様によ れば、４−ＨＰＲの収量は、レチノイン酸から少なくとも８０％である。 本発明の好適な実施態様では、レチノイン酸は、好ましくは、極性もしくは双 極性非プロトン溶媒中、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；およびＮ−メチルピロリジノンからなる群 から選ばれる溶媒中で反応せしめる。最も好ましくは、レチノイン酸は、ジメチ ルホルムアミド溶媒中で、分解を触媒する塩基、例えばピリジンの不在下で反応 せしめる。 本発明のその他の実施態様では、塩化レチノイルは、極性もしくは双極性非プ ロトン溶媒中、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；Ｎ， Ｎ−ジメチルアセトアミド：およびＮ−メチルピロリジノンからなる群より選ば れる溶媒中で、ビス−（Ｎ，Ｏ）−トリメチルシリル−ｐ−アミノフェノールと 反応せしめる。最も好ましくは、塩化レチノイルは、ジメチルホルムアミド溶媒 中で、ビス−（Ｎ，Ｏ）−トリメチルシリル−ｐ−アミノフェノールと反応せし める。 本発明のその他の特に好適な実施態様では、ビス−（Ｎ，Ｏ）−トリメチルシ リル−ｐ−アミノフェノールは、ｐ−アミノフェノールとヘキサメチルジシラザ ンを反応させることによって製造される。 本発明のその他の好適な実施態様では、４−ＨＰＲは、ジメチルホルムアミド と４−ＨＰＲの反応混合液にフッ化カリウム水溶液を添加し、その結晶性ソルベ ート（ｓｏｌｖａｔｅ）を生成せしめ；続いて、エタ ノール／水もしくはトルエン／アセトン溶液中でそのソルベートを再結晶化させ る追加の段階によって最終的後に生成せしめ、単離し、実質的に純粋な４−ＨＰ Ｒを提供する。好ましくは、エタノール／水の比率は、溶液の総重量で、４−Ｈ ＰＲ約１０〜２０重量％の濃度において、約２〜１０：１である。好適な実施態 様では、結晶化温度は、約０〜８０℃である。 本明細書において、態様を示し、広範に記述するように、本発明は、４−ＨＰ Ｒを製造するための中間体として、ビス−（Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃シリル）−ｐ−アミ ノフェノール［式中、Ｒ_1-3は、ヒドロキシフェニルアミドを製造するための中 間体として、前述した通りである］を用いる、好ましくは、化合物ビス−（Ｎ， Ｏ）−トリメチルシリル−ｐ−アミノフェノールを用いるという新規な方法を提 供する。 本明細書において、態様を示し、広範に記述するように、本発明は、エタノー ル：水、約２〜１０：１の比率をもつエタノール／水溶媒中で、そして結晶化温 度約０〜８０℃において、濃厚溶液総重量で１０〜２０重量％の粗Ｎ−（４−ヒ ドロキシフェニル）−レチンアミドを再結晶化させる段階を含む、結晶Ｎ−（４ −ヒドロキシフェニル）−レチンアミドの「Ａ」多形を形成させる新規方法を提 供する。 発明の好適な実施態様の詳細な説明 本発明の特に好適な実施態様に対して、ここに、詳細に言及されるであろう。 好適な実施態様の実施例は、次の実施例の節で具体的に説明する。 前記のように、レチノイン酸、塩化レチノイルおよび４−ＨＰＲの溶液は、急 速な光、熱、酸素および塩基に触媒される分解を受け易い。本 発明の方法（下記反応式２）の強調点は、高収量、高純度で、短時間の反応にお いて、塩化レチノイルを効率的に形成させ、次いで、それを、活性化された基質 とイン・サイチューで反応させて、高収量における４−ＨＰＲを急速に得ること である。 本発明の方法によれば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のレチノ イン酸のスラリーを、周囲温度で塩化ジメチルクロロホルムアミジニウムと反応 させて塩化レチノイルを生成せしめる。塩化レチノイルの溶液は、新規な中間体 ビス−（Ｎ，Ｏ）−トリメチルシリル−ｐ−アミノフェノール（ＢＳ−ＰＡＰ） のＤＭＦ溶液に、低温（５〜１２℃）で添加される。新規中間体ＢＳ−ＰＡＰは 、ｐ−アミノフェノールとヘキサメチルジシラザンとを反応させることによって 生成せしめる。ＢＳ−ＰＡＰの窒素における瞬間的反応が生じる：窒素における トリメチルシリル基は、求電子性付加（アシル化）によって活性化され、酸素に おけるトリメチルシリル基は、酸素アシル化からフェノールを保護する。 窒素アシル化のケイ素副生物は、塩化トリメチルシリルであり、それは、精製の 間に重合シロキサンに転化されると考えられ、そして最終生成物は、濾過によっ て副生物から分離される。 続いて、反応混合液へのフッ化カリウム溶液の添加により、反応混合液から生 成物のＤＭＦ・４−ＨＰＲソルベートとしての結晶化が起きる。次いで、この生 成物を、エタノール／水から再結晶化して、レチノイン酸から８５〜９０％の最 終収量で、高純度（＞９９％）の４−ＨＰＲを与える。本方法の各段階の大量実 施例は、実施例の節で提供される。 本発明は、高収量、高純度で塩化レチノイルを製造する緩和で急速な条件を述 べる。塩化レチノイルは、単離せずに、その場で本方法の次の段階に使用する； かくして、分解の機会を排除する。塩化レチノイルは、ｐ−アミノフェノール（ すなわち、ＢＳ−ＰＡＰ）の活性形と反応させ；活性化されたアミンの使用が、 緩和な条件（２０℃）下でのアミド形成を可能とし、そしてまた、反応性のフェ ノール酸素を保護する。本発明に述べられた条件下で、レチノイン酸の４−ＨＰ Ｒへの転化の全体収量は、一般に、純度＞９９％をもつ４−ＨＰＲ８０％以上、 典型的には、８５〜９０％である。オール−トランス−レチノイン酸が使用され る場合には、オール−トランス−４−ＨＰＲの同様の収量が見られる。これは、 現在使用できる方法を超える著しい改良である。 本発明のその他の好適な実施態様では、４−ＨＰＲは、ジメチルホルムアミド と４−ＨＰＲの反応混合液にフッ化カリウム水溶液を添加して、その結晶性ソル ベートを形成させ；続いて、エタノール／水もしくはトルエン／アセトン溶液中 でそのソルベートを再結晶化させて実質的に純粋な４−ＨＰＲを提供するという 付加的段階によって最後に形成され、 単離される。好ましくは、エタノール／水の比率は、溶液の総重量で、４−ＨＰ Ｒ約１０〜２０重量％の濃度において、約２〜１０：１である。好適な実施態様 では、結晶化温度は、約０〜８０℃である。上記再結晶化は、４−ＨＰＲのいか なる他の既知の多形型よりも安定であることが発見された４−ＨＰＲの「Ａ」型 多形を生成することを示している。 本発明は、実施例によって、ここに具体的に説明されるであろう。実施例は、 本発明の範囲を限定することを意図せず、詳細な一般的先の記述との関連におい て読めば、本発明のさらなる理解を提供し、本発明の方法の意図する生成物の調 製、ならびに本発明の中間体化合物の生成のための方法を概説する。 実施例 本発明の方法を実行するための、次の原料、方法および操作は、上記のものに 対応する。以下の操作は、オール−トランス−４−ＨＰＲの大量生産のための、 本発明の方法の現在の好適な実施態様を、詳細に記述する。特に記述されないい かなる方法、出発材料、薬剤または添加物は、薬学的および化学的方法の技術に 携わる当業者には一般に既知であり、利用できるであろう。 実施例１： ビス−（Ｎ，Ｏ）−トリメチルシリル−ｐ−アミノフェノール（ＢＳ−ＰＡＰ ）の調製 上部撹拌機、バブラー付きコンデンサー、温度計および加熱用マントルを装着 した三口フラスコ中で、ｐ−アミノフェノール（９８％，２１８０．０ｇ，２０ ．０ｍ）およびヘキサメチルジシラザン（工業用、９９．０％ｍｉｎ．，４３３ ５．５ｇ，２６．９ｍ）を、ゆっくり撹拌し ながら一緒に加熱した。温度が約８５℃に達するまで、アンモニアガスが徐々に 発生し、その時点で発生は急速になった。アンモニアの激しい発生が収まった後 、温度を、３．５時間に１５０〜１６０℃まで徐々に上げた。その反応が完結し た時、過剰の薬剤を１０トルでの蒸留によって除去した。生成物を、０．５トル 、１２０℃で蒸留して精製した；収量４８５０．０ｇ（９６％）。精製された物 質は、黄色オイル状であって、放置によって最後に結晶化した（ｍｐ ６０〜６ ３℃）。その化合物は、水分に敏感であるので、アルゴン下で保存され、移送さ れねばならない。 実施例２： 塩化ジメチルクロロホルムアミジニウムの調製 この中間体は、H.H．Bosshard，et al.，Helv．Chim．Acta.，42，1959，1653 の方法に従って調製された。１２Ｌ三口丸底フラスコ中で、ジエチルエーテル（ ６．６Ｌ）中乾燥ＤＭＦ（２２４ｇ，３．０６ｍ）を、ガスの発生が起きるほど 急速に、塩化オキサリル（３９０ｇ，３．０７ｍ）により処理した；無色沈殿が 直ちに生じ、そして反応は吸熱性であった。１時間後、溶媒を真空下で蒸発させ た。フラスコの真空を破る時に、アルゴンをその装置に混合した。 実施例３： 塩化オール−トランス−レチノイルの調製 ＤＭＦ（３．５Ｌ）中レチノイン酸（オール−トランス、８６０ｇ，２．８６ ｍ）のスラリーを、粗白色固体の塩化ジメチルクロロホルムアミジニウム（実施 例１より）に添加した。室温で４５分間撹拌後、その澄明な暗赤色塩化レチノイ ル溶液を、氷中で冷却した。次いで、この溶 液を、４−ＨＰＲのようなカルボン酸塩誘導体の合成に使用する。 実施例４： オール−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドの調製 ＤＭＦ（１．０Ｌ）中ＢＳ−ＰＡＰ（４８５０．０ｇ，１９．０ｍ）の溶液を 、０℃まで氷−塩類浴中で冷却した。塩化レチノイル［実施例３のように調製、 １８２４．０ｇ，５．７２ｍ塩化レチノイル］の新鮮調製溶液を、約１０℃まで 冷却した（光から保護して）。その酸塩化物溶液を、温度を１０〜１５℃に維持 しながら、ＢＳ−ＰＡＰ溶液に、約１．５時間以上かけて徐々に添加した（反応 は発熱性である）。反応温度は、生成物の分解と生成物純度の低下を避けるため に、２０℃を超えてはならない。添加の終了後、撹拌を周囲温度で約１．５時間 続けた。次いで、水（４〜５Ｌ）中フッ化カリウムニ水和物（６００．０ｇ，６ ．３７ｍ）の溶液を、温度が１５℃を超えないような速度で添加しながら、その 反応混合液を急速に撹拌し、そして撹拌を結晶化が完了するまで継続した。粗生 成物を、濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。次いで、その生成物 を、下記のようにエタノール／水から再結し、乾燥して、純度＞９９％のオール −トランス−４−ＨＰＲを、通常、収量８４〜９０％で得た。 実施例５： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドの再結晶化 実施例４からの水を含んだＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミド（ ４−ＨＰＲ）を、沸騰する９５％エタノール（８．０Ｌ）に徐々に添加して溶解 した。次いで、その温溶液を濾過した。濾液を、沸騰 するまで再加熱し、そして水（２．４Ｌ）を添加した。次いで、その溶液を、結 晶化が始まるまで撹拌せずに放置した。その時点で、容器を、氷水浴中に置き、 スラリーを保つために時々撹拌した。冷却は、４時間行った。精製生成物を濾過 して回収し、濾液がごくわずかな着色（淡黄色）になるまでエタノール／水（６ ０／４０−ｖ／ｖ）で洗浄した（洗浄溶媒約２〜３リットル）。次に、その生成 物を、加熱せずに４８時間真空（１０ｍｍ）で乾燥した。得られる強い黄色固体 は、冷蔵容器にアルゴン下で封入することによって、光、空気、熱および水分へ の曝露から保護されて保存されねばならない。生成物純度は、ｈｐｌｃ分析によ って決定した（精製４−ＨＰＲについて典型的な＞９９．０％）。Ｘ線解析によ って、その固体は、多形結晶の「Ａ型」のみであることが決定された。再結晶化 の収量は９２．９％であった。 本発明の範囲は、本明細書に記された説明、実施例および示唆された方法によ って限定されず、そして改変は、本発明の精神から離れることなく実施すること ができる。例えば、他のハロゲン化物が、ジメチルホルムアミジニウム試薬にお ける目的のハロゲン化物を置換することによって、塩化レチノイルの塩化物を例 えば臭化レチノイルに置き換えられてもよい、。 さらに、レチノイル類の他のカルボン酸塩誘導体が、当業者には既知のように 、本発明の一般的方法の種々の変法に従って、調製されてもよい。 本発明の組成物、工程および方法の応用が、現在または将来とも当業者には既 知のいかなる化学的および薬学的方法および技術によって遂行されてもよい。本 発明は、付記された請求範囲およびそれらの等価物の 範囲内であることを示された本発明のいかなる修飾および変更をもカバーしてい ることが、意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 周囲温度において、レチノイン酸を塩化ジメチルクロロホルムアミジニ ウムと反応させて塩化レチノイルを形成せしめ；そして塩化レチノイルを、式、 ビス−（Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃シリル）−ｐ−アミノフェノール［式中、Ｒ_1-3は、同一 もしくは相異なり、そしてフェニルまたはＣ_1-5アルキルである］の第三級置換 されたビス−（Ｎ，Ｏ）−（シリル）−ｐ−アミノフェノールと２０℃以下の温 度で反応させて、最終的にＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドを生 成させる段階を含む、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドの大量合 成のための緩和な高収量の方法。 ２． レチノイン酸、塩化レチノイルおよびＮ−（４−ヒドロキシフェニル） −レチンアミドが、それらの実質的に純粋なトランスの立体異性体である請求の 範囲第１項記載の方法。 ３． Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドの収量がレチノイン酸 から少なくとも８０％である請求の範囲第１項記載の方法。 ４． 塩化レチノイルを生成せしめ、そしてその場で、ビス−（Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ シリル）−ｐ−アミノフェノールと反応させて、最終的にＮ−（４−ヒドロキ シフェニル）−レチンアミドを生成せしめる請求の範囲第１項記載の方法。 ５． ビス−（シリル）−ｐ−アミノフェノールがビス−（Ｎ，Ｏ）−トリメ チルシリル−ｐ−アミノフェノールである請求の範囲第１項記載の方法。 ６． レチノイン酸を極性もしくは双極性非プロトン溶媒中で反応させる請求 の範囲第１項記載の方法。 ７． レチノイン酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ トアミド；およびＮ−メチルピロリジノンからなる群より選ばれる溶媒中で反応 させる請求の範囲第１項記載の方法。 ８． 塩化レチノイルを非プロトン極性もしくは双極性溶媒中で、ビス−（Ｎ ，Ｏ）−トリメチルシリル−ｐ−アミノフェノールと反応させる、請求の範囲第 １項記載の方法。 ９． 塩化レチノイルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル アセトアミド；およびＮ−メチルピロリジノンからなる群より選ばれる溶媒中で 、ビス−（Ｎ，Ｏ）−トリメチルシリル−ｐ−アミノフェノールと反応させる請 求の範囲第１項記載の方法。 １０．塩化レチノイルを生成せしめ、そしてジメチルホルムアミド中で、ビス −（Ｎ，Ｏ）−トリメチルシリル−ｐ−アミノフェノールと反応させる請求の範 囲第４項記載の方法。 １１．ビスー（Ｎ，Ｏ）−トリメチルシリル−ｐ−アミノフエノールをｐ−ア ミノフェノールとヘキサメチルジシラザンを反応させることによって製造する請 求の範囲第１項記載の方法。 １２．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドをジメチルホルムアミ ドとＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドの反応混合液にフッ化カリ ウム水溶液を添加し、その結晶性ソルベート（ｓｏｌｖａｔｅ）を生成せしめ； 続いて、エタノール／水溶液中でそのソルベートを再結晶化させる追加の段階に よって単離して、実質的に純粋なＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミ ドを提供する請求の範囲第１項記載の方法。 １３．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドを、エタノー ル：水の比が約２〜１０：１であるエタノール／水溶液中で、溶液の総重量で約 １０〜２０重量％のＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミド濃度におい て、そして結晶化温度約０〜８０℃で再結晶化させる請求の範囲第１２項記載の 方法。 １４．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドをジメチルホルムアミ ドとＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドの反応混合液にフッ化カリ ウム水溶液を添加し、その結晶性ソルベートを生成せしめ；続いて、エタノール ／水溶液中でそのソルベートを再結晶化させる追加の段階によって単離して、実 質的に純粋なＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドを提供する請求の 範囲第５項記載の方法。 １５．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドをエタノール：水の比 が約２〜１０：１であるエタノール／水溶液中で、溶液の総重量で約１０〜２０ 重量％のＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミド濃度において、そして 結晶化温度約０〜８０℃で再結晶化させる、請求の範囲第１４項記載の方法。 １６．塩化レチノイルを分解を触媒する塩基の不在下で生成せしめる請求の範 囲第１項記載の方法。 １７．最終的にＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドを製造するた めに、中間体として、ビス−（Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃シリル）−ｐ−アミノフェノール ［式中、Ｒ_1-3は同一もしくは相異なり、そしてフェニルまたはＣ_1-5アルキルで ある］を用いる方法。 １８．ビス−（シリル）−ｐ−アミノフェノールがビス−（Ｎ，Ｏ）−トリメ チルシリル−ｐ−アミノフェノールである請求の範囲第１７項記載の方法。 １９．最終的にヒドロキシフェニルアミドを製造するために、中間体として、 ビス−（Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃シリル）−ｐ−アミノフェノールを用いる方法。 ２０．ビス−（シリル）−ｐ−アミノフェノールがビス−（Ｎ，Ｏ）−トリメ チルシリル−ｐ−アミノフェノールである請求の範囲第１９項記載の方法。 ２１．エタノール：水の比が約２〜１０：１であるエタノール／水溶媒中で、 そして約０〜８０℃の範囲内の結晶化温度において、Ｎ−（４−ヒドロキシフェ ニル）−レチンアミドの総重量で１０〜２０重量％の濃厚溶液で粗Ｎ−（４−ヒ ドロキシフェニル）−レチンアミドを再結晶化させるという段階を含む、結晶Ｎ −（４−ヒドロキシフェニル）−レチンアミドの「Ａ」多形を生成せしめる方法 。