CZ13996A3

CZ13996A3 - Moderate, high-yield process of n-(4-hydroxyphenyl)-retinamide synthesis in large scale and processes for employing intermediates therefor

Info

Publication number: CZ13996A3
Application number: CZ96139A
Authority: CZ
Inventors: Cynthia A Maryanoff
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1993-07-20
Filing date: 1994-05-18
Publication date: 1996-06-12
Also published as: BR9407090A; HUT73014A; HU9600121D0; CN1130376A; AU6955794A; FI960254A0; PL312663A1; EP0711276A1; JPH09500641A; FI960254A; AU682878B2; ZA945261B; US5399757A; WO1995003274A1; CA2167582A1

Description

(57) Předmětem řešení je mírný, vysokovýtěžkový způsob syntézy N-(4-hydroxyfenyl) retinamidu ve velkém měřítku, který se provádí tak, že se kyselina retinová nechá reagovat s dimethylchlorformamidintumchloridem při teplotě okolí za vzniku retinoylchloridu a potom se retinoylchiorid nechá reagovat s terciárně substituovaným bis(N, O)-(siIy)-p-aminofenolem obecného vzorce bis-(Rj, R2, R3 sily)-p-amino/. fenol, kde každý ze symbolů Ri, Rj a R3. které jsou stejné nebo různé, představuje fenylskupinu neboalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, při teplotě nižší než 20 °C, za vzniku N(4-hydroxyfcnyl) retinamidu. Předmětem řešení je i způsob použití bis-(Ri, R2, R3 sily)-p-aminofenolu, jako meziproduktu. Dále je předmětem řešení také způsob výroby pólymorfu A krystalického N-(4-hydroxyfenyl) retinamidu, který zahrnuje stupeň rekrystalizace surového N-(4-hydroxyfenyl) retinamidu ze směsi ethanolu a vody v poměru ethanolu k vodě přibližně v rozmezí od 2 až 10 : 1 při koncentraci N-(4-hydroxyfenyl) retinamidu v rozmezí od asi 10 do asi 20 % hmotnostnich, vztaženo na celkovou hmotnost roztoku a krystalizace se provádí při teplotě od asi 0 do asi 80 °C.

Mírný, vysokovýtěžkový způsob syntézy N-(4-hydroxyfenyl)retinamidu ve velkém měřítku a způsoby použití meziproduktů

Vynález se týká mírného, vysokovýtěžkového způsobu syntézy N-(4-hydroxyfenyl)retinamidu ve velkém měřítku a způsobů použití meziproduktů pro jeho výrobu. Dále se vynález týká způsobu výroby polymorfu A krystalického N-(4-hydroxyfenyl)retinamidu.

Dosavadní stav techniky

N-(4-Hydroxyfenyl)-all-trans-retinamid, také známý pod označením 4-HPR nebo fenretinid, jehož registrační číslo CAS je 65646-68-6, je popsán v US patentech č. 4 190 594 a 4 323 581. Má složení odpovídající následujícímu vzorci

4-Hydroxyfenylretinamid (4-HPR)

4-HPR chrání krysy proti vzniku rakoviny mléčné žlázy indukované N-nitroso-N-methylmočovinou a je méně toxický při orálním podávání krysám než retinoylacetát a kyselina retinová (viz R. C. Moon et al., Cancer Research, SV. 39, 1979, Str. 1339 áž 13464).

Při způsobech výroby 4-HPR známých z. dosavadního stavu techniky (viz schéma 1) se pro tvorbu acylchloridu používá činidel, jako je thionylchlorid nebo chlorid fosforitý.

Schéma 1

Používání výše popsaných činidel je spojeno se společnými problémy, které zahrnují nestálost kyseliny retinové a retinoylchloridu za přítomnosti těchto činidel a skutečnost, že za jejich použití se nevýhodně vytváří polymerní vedlejší produkt, který je nutno z retinoylchloridu odstraňovat před jeho konverzí na 4-HPR. Navíc konverze retinoylchloridu na 4-HPR za přítomnosti p-aminofenolu vyžaduje zahřívání. Postup s použitím thionylchloridu nelze také převést do zvětšeného měřítka, poněvadž zředěné koncentrace retínoidu {0,02M nebo nižší), kterých je při práci ve velkém měřítku zapotřebí pro dosažení rozumných výtěžků, a vysrážený hydrochlorid pyridinu vyvolávají manipulační problémy.

Tvorba retinoylchloridu za použití chloridu fosforitého kromě toho vyžaduje pro rychlé dokončení reakce teplotu alespoň 50C. Vzhledem k tomu, že roztoky retinoylchloridu mají sklon k rozkladu katalyžovanému světlem, teplem, kyslíkem a bázickými katalyzátory, nejsou tyto metody jednoduše praktické pro provádění ve velkém měřítku. Přestože tyto postupy poskytují přijatelné výtěžky (70 až 80 %) pří přáči v malém měřítku (0,ÍM) při zvětšení měřítka nad IH se dosáhne velmi nízkých výtěžků (20 až 25 %). Tyto nízké výtěžky·jsou důsledkem citlivosti intermediárního retinoylchloridu a 4-HPR vůči světelnému a tepelnému rozkladu, rozkladu působením kyslíku a rozkladu katalyzovanému bázemi (viz například Η. B, sporn, A. B.

Roberts, D. S. Goodman (eds.) The Retinoids, sv. 1, 1984,

Academie Press lne. , Orlando a A. R. Óyler, M. G. Motto, R.

E. Naldi, K. L. Facchine, P. F. Hamburg, D. J. Burinsky, R.

Dunphy. a M. L. Cotter, Tetrahedron, sv. 45, 1989, 7679).

Vzhledem k tomu, že výchozí retinová kyselina je poměrně drahá, meziprodukty a konečný produkt (4-HPR) jsou citlivé a výtěžky dostupných preparativních postupů jsou nízké při práci ve větším měřítku, je zřejmé, že by bylo výhodné, kdyby byla k dispozici syntéza probíhající za mír- ·, ných podmínek s vysokým výtěžkem, která by byla vhodná pro , y výrobu ve velkém měřítku (nad ÍM).

Alternativní způsob výroby retinoylchloridů je , g popsán v US patentu č. 4 743 400 (Maryanoff, patent vydán

10. května 1988). Tento způsob se vyhýbá použití chloračních činidel podle dosavadního stavu techniky, jako je thionylchlorid nebo chlorid fosfority a problémům popsaným ve sloupci l, řádek 21 až sloupci 2, řádek 9 tohoto patentu.

V US·4 743 400 je popsán způsob výroby retinoylchloridu, při němž se jako chloračního činidla používá dimethylchlorformamídiniumchloridu. Citace tohoto patentu představuje náhradu za převedení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.

Způsob podle US 4 743 400 se vyhýbá některým problémům při výrobě reakčního činidla retinoylchloridu, které jsou spojeny s použitím thionylchloridu a chloridu fosforitého. Použití retinoylchloridu.pro výrobu 4-HPR konvenční reakcí s p-aminofenolem však poskytuje nepřijatelně nízké výtěžky produktu při práci ve větším měřítku z důvodů popsa_ných výše, tj. proto, že intermediárni reakční produkt retinoylchlorid a konečný produkt 4-HPR je citlivý vůči roz------------kiadu- kata-l-y z ovánému—světiem-,--teplem-,—k-ys-l-í-kem-a—bá zemi-.Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout způsob výroby

4-HPR, který by bylo možno provádět ve velkém měřítku s vysokými výtěžky. Dalším úkolem tohoto vynálezu, který má vztah k výše uvedenému prvnímu úkolu, je vyvinutí způsobu, * if A _.TJTVT*t Ir 4- λ wó *1 λ w λ A ** λ vt rX At rr η» vw i **

VJfXVDj *t Íl£í\ / ríbClj IJJf JJJ XV ÍUV^jÍAV ýlUVClUCL XC4 WXUlj’-' xi mínek, za účelem ιηίιϊί^Ιizace rozkladu .a dosažení účinné syntézy vysoce čistého 4-HPRve velkénT měřitkiFs^vyďokýini výtěžky.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je mírný, vysokovýtěžkový způsob syntézy N-(4-hydroxyfenyl)retinamidu ve velkém měřítku, jehož podstata spočívá v tom,·že se kyselina retinová-nechá reagovat s dimethylchlorformamidiniumchloridem při teplotě okolí za vzniku rétinoylchloridu a potom se retinoylchlorid nechá reagovat s terciárně substituovaným bis(N,0)-(silyl)-p-aminofenolem obecného vzorce bis-(Rj_, R₂, R₃silyl)-p-aminofenol, kde každý ze symbolů R^, R₂ a Rg, které jsou stejné nebo různé, představuje fenylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, při teplotě nižší než 20’C, za vzniku N-(4-hydroxyfenyl)retinamidu.

Jako terciárně substituovaného bis(NO)-(silyl)p-aminofenolu se přednostně používá bis(N,0)-trimethylsilyl-p-aminofenolu a reakční teplota je přednostně v rozmezí od 0 do 20’C, zvláště pak od~5~do “12*0;

V přednostních provedeních představuje kyselina retinová, retinoylchlorid a 4-HPR vždy v podstatě čistý trans-stereoisomer. Výtěžek 4-HPR je v přednostních provedeních přinejmenším 80 %, vztaženo na kyselinu retinovou.

Kyselina retinová se přednostně podrobuje reakci v polárním nebo dipolárním aprotickém rozpouštědle, zvláště výhodně v rozpouštědle zvoleném ze souboru zahrnujícího N,Ndimethylformamid (DME), Ν,Ν-dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon. Při zvláště vhodném provedení se kyselina retinová nechá reagovat v dimethylformamidovém rozpouštědle za nepřítomnosti bází katalyzujících rozklad, jako je například pyridin.

Retinoylchlorid se s výhodou nechává reagovat s bis(N,0)-trimethylsilyl-p-aminofenolem v polárním nebo dipolárním aprotickém rozpouštědle, zvláště pak v rozpouštědle zvoleném ze souboru zahrnujícího N,N-dimethylformamid (DMF). Ν,Ν-dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon. Při ,,, zvláště vhodném provedení se retinoylchlorid nechá reagovat s bis(N,o)-trimethylsilyl-p-aminofenoylem v dimethylformamidovém rozpouštědle.

Podle jiných provedení vynálezu, kterým se dává obzvláštní přednost, se bis(N,0)-trimethylsilyl-p-aminofenol vyrábí reakcí p-aminofenolu s hexamethyldisilazanem.

Podle jiných přednostních provedení vynálezu se

4-HPR nakonec vytvoří a izoluje v přídavných stupních, které zahrnují přídavek vodného roztoku fluoridu draselného k reakční směsi dimethylformamidu a 4-HPR, při němž vznikne krystalický solvát 4-HPR; a překrystalování tohoto solvátu ze směsi ethanolu a vody nebo toluenu a acetonu, při němž vznikne v podstatě ČTstý-4-HPR. Přednostní poměř ethanolu k vodě leží přibližně v rozmezí od 2 až 10 : 1 při koncentraci 4-HPR v rozmezí od asi 10 do asi 20 % hmotnostních, . ..............vztaženo .na. celkovou hmotnost roztoku. .Přednostní teplota_____ krystalizace leží v rozmezí od asi 0 do asi 80’C.

--- ....... “Dalším aspektem vynálezu je tedy, nový’ způsob použití bis-(R_lf R₂, R₃silyl)-p-aminofenolu, kde každý ze symbolů R_lř R₂ a R₃ má výše uvedený význam, jakožto meziproduktu pro výrobu hydroxyfenylamidů, přednostně způsob použití bis(N,0)-trimethylsilyl-p-aminofenolu, jakožto mezi--------- produktu-pro-výrobu-4-HPR.- ............. - —

Dále je předmětem vynálezu nový způsob výroby polymorfu A krystalického N-(4-hydroxyfenyl)retinamidu, který zahrnuje stupeň překrystalování surového N-(4-hydroxyfenyl)retinamidu z roztoku o koncentrace 10 až 20% hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost roztoku, ve směsi ethanolu a vody při poměru ethanolu k vodě v rozmezí od asi 2 do asi 10 : 1 a při teplotě krystalizace v rozmezí od asi 0 do asi 80’C.

Následuje podrobnější popis přednostních provedení tohoto vynálezu. Příklady přednostních provedení jsou ilustrovány v připojené příkladové části popisu.

Jak již bylo uvedeno výše, roztoky retinové kyseliny, retinoylchloridu a 4-HPR mají sklon k rychlému rozkladu katalyzovanému světlem, kyslíkem, teplem a bázemi. Důraz je při způsobu podle vynálezu (viz schéma 2) kladen na efektivní tvorbu retinoylchloridu v krátké reakční době ve vysokém výtěžku a čistotě, přičemž takto vzniklý retinoylchlorid se potom nechá in šitu reagovat s aktivovaným substrátem, za rychlého vzniku 4-HPR ve vysokém výtěžku.

Při provádění způsobu podle vynálezu se suspenze retinové kyseliny v Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) nechá reagovat s dimethylchlorformamidiniumchloridem při teplotě okolí, přičemž vznikne retinoylchlorid. Roztok retinoylchloridu se přidá k dimethylformamidovému roztoku nového meziproduktu bis-(N,O)-trimethylsilyl-p-aminofenolu (BS-PAP) při nízké teplotě (5 až 12’C). (Nový meziprodukt BS-PAP se vyrobí tak, že se na p-aminofenol působí hexamethyldisilazanem.) Přitom dojde k okamžité reakci na dusíkovém atomu BS-PAP, při níž je trimethylsilylová skupina připojená k dusíku aktivována elektrofilní adicí (acylací) a trimethylsilylová skupina připojená ke kyslíku chrání fenol před acylací kyslíku. Jako vedlejší křemíkový produkt acylace atomu dusíku vzniká triniethylsilylchlorid, o němž se předpokládá, že se během zpracování převádí na polymerní siloxany.

Konečný produkt se od vedlejšího produktu odděluje filtrací.

Následujícím přídavkem roztoku fluoridu draselného k reakční směsi se vyvolá krystalizaceproduktu z reakční směsi ve formě solvátů 4-HPR.DMF. Tento produkt se potom překrystaluje ze směsi ethanolu a voay za vzniku 4-HPR^-avysoké čistotě £nad 99 %) při celkovém výtěžku, vztaženém na kyselinu retinovou, 85 až 90 %. V příkladové části jsou uvedeny příklady provádění všech stupňů ve velkém měřítku.

Podle vynálezu se při výrobě retinoylchloridu, který se získává ve vysokém výtěžku a čistotě, používá mírných podmínek a dosahuje se vysoké reakční rychlosti. Retinoylchlorid se neizoluje, nýbrž se ho^používá in šitu v...... .

-následuj-íc-í-m--stupni^-toHoto--postupu. Tímseodstraňuje při-_____ ležitost pro jeho degradaci. Retinoylchlorid se nechá reagovat s aktivovanou formou p-aminofenolu, tj. BS-PAP,

Použití aktivovaného aminu umožňuje tvorbu amidu za mírných podmínek (například při teplotě nižší než 20’C) a také poskytuje ochranu reaktivnímu fenolickému kyslíku.· Celkový výtěžek konverze kyseliny retinové na 4-HPR za podmínek podle vynálezu je obecně vyšší než 80 % a obvykle leží v rozmezí od 85 do 90 % 4-HPR s čistotou nad 99 %. Za použití all-trans-retinové kyseliny se dosáhne podobných výtěžků all-trans-4-HPR. Je zřejmé, že vynález představuje významné zlepšení v porovnání s až dosud dostupnými postupy.

Podle jiných přednostních provedení vynálezu se

4-HPR nakonec vytvoří a izoluje v přídavných stupních, které zahrnují přídavek vodného roztoku fluoridu draselného k reakční směsi dimethylformamidu a 4-HPR, při némž vznikne krystalický solvát 4-HPR; a překrystalování tohoto solvátů ze směsi ethanolu a vody nebo toluenu a acetonu, při němž vznikne v podstatě čistý 4-HPR. Přednostní poměr ethanolu k vodě leží přibližné v rozmezí od 2 až 10 : 1 při koncentraci 4-HPR v rozmezí od asi 10 do asi 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost roztoku. Přednostní teplota krystalizaceTeží v rozmezí od asi 0 do asi 80’C.

Při výše^uvedeném překrystalování vzniká polymorfní forma A 4-HPR, u níž byla zjištěna vyšší stabilita než u všech ostatních známých polymorfních forem 4-HPR.,

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Příklady ilustrují jak způsob výroby konečného produktu, tak způsoby výroby meziproduktů.

Příklady provedení vynálezu

Způsoby popsané dále představují provedení způsobu podle vynálezu ve velkém měřítku, který je zaměřen na získání all-trans-4-HPR. Jedná se o způsoby, kterým se v ⁵současné době dává největší přednost. Všechny způsoby, výchozí látky, reakční činidla nebo excipienty, které nejsou v příkladech konkrétně popsány jsou o sobě známé a dostupné nro odborníkv v oboru farmacie a chemie. *

... — -,* ·

Příklad 1

Výroba bis-(N,O)-trimethylsilyl-p-aminofenolu (BS-PAP)

V tříhrdlé baňce vybavené centrálním míchadlem, . kondenzátorem s promývačkou, teploměrem a duplikátorovým pláštěm se za pomalého míchání zahřívá směs p-aminofenolu (98%, 2180,0 g, 20,0 mol) a hexamethyldisilazanu (o technické čistotě, tj. minimálně 99,0 %,* 4335,5 g, 26,9 mol).

Z reakční směsi se postupně uvolňuje amoniak, až do dosažení teploty přibližně 85*C, kdy se vývoj amoniaku zrychlí. Když intenzivní uvolňování amoniaku odezní, zvýší se během 3,5 hodiny teplota postupně na 150 až 160’C. Po skončení reakce šě nadbytek reakčního činidla oddestiluje za tlaku 1,33 kPa. Produkt se přečistí destilací při 120C za tlaku 67 Pa; dosažený výtěžek je 4 850,0 g (96 %). Přečištěná _ látka. má_ ppdobu_ž l.utého... o„lej e_,._který._v_. průběhu, stání .nakonec.....

vykrystaluje (teplota tání vzniklé pevné látky je 60 až 63’C). Vzniklá sloučenina by měla být skladována a přenášena poď argonovou atmosférou a je citlivá k vlhkosti.

Příklad 2

Výroba dimethylchlorformamidiniumchloridu

Tento meziprodukt se vyrobí způsobem popsaným v H.

H. Bosshard et al., Helv. Chim. Acta, 42, 1959, 1653. K suchému Ν,Ν-dimethylformamidu (224 g, 3,06 mol) v diethyletheru (6,6 litru) se ve 12litrové tříhrdlé baňce s kulatým dnem přidává oxalylchlorid (390 g, 3,07 mol) tak rychle, jak vývoj plynů dovolí. Ihned vzniká bezbarvá sraženina a reakce je endotermická. Po jedné hodině se rozpouštělo odpaří za sníženého tlaku. Snížený tlak v baňce se zruší vpuštěním argonu do systému.

Příklad 3 ΐ

Výroba all-trans-retinoyIchloridu

Suspenze retinové kyseliny (all-trans, 860 g, 2,86 mol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3,5 litru) se přidá k surovému bílému pevnému dimethylchlorformamidiniumchloridu (z příkladu 1). Smés se 45 minut míchá při teplotě místnosti a vzniklý čirý tmavočervený roztok retinoylchloridu se ochladí v ledu. Vzniklého roztoku se potom použije při syntéze karboxylátových derivátů, jako je 4-HPR.

Příklad 4

Výroba all-trans-N-(4-hydroxyfenyl)retinamidu

Roztok BS-PAP (4 850,0 g, 19,0 mol) v N,N-dimethylformamidu (1,0 litru) se ochladí v lázni z ledu a soli na 0’C. Čerstvě připravený roztok retinoylchloridu (vyrobený způsobem popsaným v příkladu Oas obsahem retinoylchloridu 1 824,0 g, 5,72 mol) se ochladí za nepřístupu světla na přibližně 10’C. Tento roztok chloridu kyseliny se postupně přidá v průběhu asi 1,5 hodiny k roztoku BS-PAP, přičemž reakční teplota se udržuje v rozmezí od-U.o 15’C (reakce je exotermická). Reakční teplota by neměla přestoupit 20C, aby se zabránilo degradaci produktu a snížení jeho čistoty. Po dokončení přídavku se v míchání pokračuje přibližně 1,5 , / hodiny při teplotě okolí. K reakční směsi se za rychlého míchání přidá roztok dihydrátu fluoridu draselného (600,0 g, 6,37 mol) ve vodě (4 až 5 litrů). Přidávání se děje takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 15*C. Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud není ukončena krystalizace. Surový produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za vakua. Potom se vzniklý produkt překrystaluje ze směsi ethanolu a vody (způsobem uvedeným dále) a běžným způsobem vysuší. Získá se all-trans-4-HPR ve výtěžku 84 až 90 % a čistotě nad 99 %.

Příklad 5

Překrystalování N-(4-hydroxyfenyl)retinamidu

Vlhký (s obsahem vody) N-(4-hydroxyfenyl)retinamid (4-HPR) z příkladu 4 se rozpustí tak, že se postupně přidává k vroucímu 95% ethanolu (8,0 litru). Vzniklý horký roztok se přefiltruje, filtrát se znovu zahřeje k varu a přidá se k němu voda (2,4 litru). Získaný roztok se nechá bez míchání stát tak dlouho, dokud nezačne krystalizace.

Potom še“iiadbbá~umistí do lázně s ledem a vodou a její obsah se příležitostně promíchává, aby se pevná látka udržela v suspendovaném stavu. Chlazení probíhá 4 hodiny. Přečištěný _____produkt se odfiltruje a promývá směsí ethanolu a vody (v._____ objemovém poměru 60 : 40) tak dlouho, až je filtrát jen mírně světle žlutě zabarven (asi 2 až 3 litry promývacího ‘““Έοzpouštědlá’)TPfddúkt “šě “suší“ža vakua “(Ϊ,3 3“ kPaf“ zahřívání po dobu 48 hodin. Vzniklá silně žlutě zbarvená pevná látka by měla být při skladování chráněna před expozicí světlu, vzduchu, teplu a vlhkosti umístěním v chlazené nádobě pod argonovou atmosférou4.Čistota produktu

4-HPR7—stanovená analýzou-HPLC- je vyšší ~než-99-í 0-r-Pomocí——-7— rentgenové analýzy se zjistí, že vzniklá pevná látka je tvořena výlučně A-formou polymorfního krystalu. Výtěžek rekrystalizace je 92,9 %.

Rozsah tohoto vynálezu není omezen na popis, příklady a postupy, které jsou zde navrženy a do rozsahu vynálezu spadají i různé modifikacepokud.jsou učiněny v duchu tohoto vynálezu. Tak například místo retinoylchloridu je možno použít i jiných halogenidů, například retinoylbromidu tak, že se v dimethylformamidiniové reakční složce použije příslušného halogenidů.

Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že za použití různých modifikací obecného postupu podle vynálezu je možno vyrábět i jiné retinoylové karboxylátové deriváty.

Claims

PATENTOVÉ řUÍ,

I— (O > O tn 3 C · -< Λ >

o = σ .—í < I o £ o K i rc o

COí <£>

σι

1. Mírný, vysokovýtěžkový způsob syntézy N-(4hydroxyfenyl)retinamidu ve velkém měřítku, vyzná# čující se tím, že se kyselina retinová nechá reagovat s dimethylchlorformamidiniumchloridem při teplotě okolí za vzniku retinoylchloridu á retinoylchlorid se nechá reagovat s terciárně substituovaným bis(N,Q)-:(silyl)-p-aminofenolein obecného vzorce bis-(R_lř R₂, R₃silýlí-^p-aminofenol, kde každý ze symbolů R-p R₂ a R3i které jsou stejné nebo různé, představuje fe^nylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, při j teplotě nižší než 20’C, za vzniku N-(4-hydroxyfenyl)retinamidu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že kyselina retinová, retinoylchlorid a

N-(4-hydroxyfenylJretinamid představují v podstatě čisté trans-stereoisomery.

i· -· '
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i « , že výtěžek N-{4-hydroxyfenyl)retinamidu, vztažený na kyselinu retinovou, je přinejmenším 80 %.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se vyrobí retinoylchlorid a ten se in šitu nechá reagovat s bistR^, R₂, R₃silyl)-p-aminofenolem za vzniku N-(4-hydroxyfenyl)retinamidu.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se jako bis(silyl)-p-aminofenolu použije bis(N,0)-trimethylsilyl-p-aminofenolu.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že sekýsěliharětinová podrobuje reakci v polárním nebo dipolárním aprotickém rozpouštědle.

*

......................
7 Způsob podle nároku.1, _._v _y _z_ n._ a_č_u_.j í._c .í __________ se t ί η , že se kyselina retinová podrobuje reakci v rozpouštědle, které je zvoleno ze souboru zahrnujícího N,N- .

,. imethy if ormamid, ‘ N, N-dimétfiýíácětámid a Ň-methýlpyřřóTiddrr. . ’ ’ ^ř
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se retinoylchlorid nechá reagovat s bis- (N/Oj-ťrimethylsilylrpraminofenolem v.aptptickém polárním -.....nebo^j dipolárním rozpouštědle.“ -- - ------- - - -- — — ~ - —---------- - -—
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í to , že se retinoylchlorid nechá reagovat s bisi (N,0)-trimethylsilyl-p-aminofenolein v rozpouštědle, které je zvoleno ze souboru zahrnujícího N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon.
10. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í ji , že se vyrobí retinoylchlorid, a ten se nechá reagovat s bis(N,0)-trimethylsilyl-p-aminofenolem v dimethylformamidu.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se bis(N,0)-trimethylsilyl-p-aminofenol vyrábí reakcí p-aminofenolu a hexamethyldisilazanu.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující * se t í m , Že se N-(4-hydroxyfenyl)retinamid izoluje v přídavných stupních, které zahrnují přídavek vodného roztoku fluoridu draselného k reakční směsi dimethylformamidu a N(4-hydroxyfenylJretinamidu, při němž vznikne krystalický solvát N-(4-hydroxyfenyl)retinamidu; a následující překrys15 talování tohoto solvátu ze směsi ethanolu a vody, při němž vznikne v podstatě čistý N-(4-hydroxyfenylJretinamiď?
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m , že se N-(4-hydroxyfenyl)retinamid překrystaluje ze směsi ethanolu a vody v poměru ethanolu k vodě přibližně v rozmezí od 2 až 10 : 1 při koncentraci N-(4f hydroxyfenyl)retinamidu v rozmezí od asi 10 do asi 20 % ^ř hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost roztoku, a krystalizace se provádí při teplotě od asi 0 do asi 80‘C.
14. Způsob podle nárpku 5, -V y_ z načuj ící se t í m , že se N-( 4 -hydroxyfenyl) ret inamid izoluje v přídavných stupních, které zahrnují přídavek vodného roztoku fluoridu draselného k reakční směsi dimethylformamidu a N(4-hydroxyfenyl)retinamidu, při němž vznikne krystalický, solvát N-(4-hydroxyfenyl)retinamidu; a následující překrystalování tohoto solvátu ze směsi ethanolu a vody, při němž vznikne v podstatě čistý N-(4-hydroxyfenyl)retinamid.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se t í m , že se N-(4-hydroxyfenyl Jretinamid překrystaluje ze směsi ethanolu a vody v poměru ethanolu k vodě přibližně v rozmezí od 2 až 10 : 1 při koncentraci N-(4hydroxyfenyl)retinamidu v rozmezí od asi 10 do asi· 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost roztoku, a krystalizace se provádí při teplotě od asi 0 do asi 80°C.

ΐ ’
16. Způsob podle nároku 1, vyznačující ’ se t i m , že se retinoylchlorid připravuje za nepřítomnosti báze katalyzující rozklad.
17. Způsob použití bis-(R_lř R₂, I^silyl)-p-aminofenolu, kde každý ze symbolů Rp R₂ a R₃, které jsou stejné nebo různé, představuje fenylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jako meziproduktu pro výrobu N-(4hydroxyfenyl)retinamidu.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující _s. ®_... t. í _m__r ...že .se jako bis(s.i ly 1 )-p-aminofenolu použije__________ bis(N,0)-trimethylsilyl-p-aminofenolu.

. . - ..... . ..- . . ...... . ... . . . ři ' ~í9T~ZpúsóiT póužΓ€ϊbiŠ^(R£7 Rj¹ Rosily! Ρφ-ámiho^ fenolu jako meziproduktu pro výrobu hydroxyfenylamidu.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující s e t í m , že se-jako bis(silyl)-praminofenolu použije

-.^-bi-s(li-,-O-)-t-r-i-me'tíiyl-s-ilyl-p-an'lnO'f6nol-ii-.---------------....----—-·—
21. Způsob výroby polymorfu A krystalického N-(4hydroxyfenyljretinamidu, vyznačující se t í m , že zahrnuje stupeň rekrystalizace surového N-(4hydroxyfenyljretinamidu ze směsi ethanolu a vody v poměru ethanolu k vodě přibližně v rozmezí od 2 až 10 : 1 při koncentraci N-(4-hydroxyfenyl)retinamidu v rozmezí od asi 10 do asi 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost roztoku a krystalizace se provádí při teplotě od asi 0 do asi 80’C.