BG62362B1 - Метод за получаване на финастерид - Google Patents
Метод за получаване на финастерид Download PDFInfo
- Publication number
- BG62362B1 BG62362B1 BG99637A BG9963795A BG62362B1 BG 62362 B1 BG62362 B1 BG 62362B1 BG 99637 A BG99637 A BG 99637A BG 9963795 A BG9963795 A BG 9963795A BG 62362 B1 BG62362 B1 BG 62362B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- tert
- ester
- magnesium halide
- halide
- aliphatic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 magnesium halide salt Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 14
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 13
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 12
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000010639 Bodroux reaction Methods 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N magnesiomagnesium Chemical compound [Mg][Mg] HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N5/00—Details of television systems
- H04N5/74—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor
- H04N5/7416—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal
- H04N5/7458—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal the modulator being an array of deformable mirrors, e.g. digital micromirror device [DMD]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до подобрен метод за получаване на финастерид.
Предшестващо състояние на техниката
Финастеридът, предлаган от Merck & Co., Inc. с търговската марка Proscard®, е 17β (Ν-трет. -бутил карбамоил) -4-аза-5а-андрост1-ен-З-он, инхибитор на 5а-редуктазата при лечението на акне, хирсутизъм (прекомерно окосмяване) при жени и особено на доброкачествена хиперплазия на простата (US патент 4 760 071 (1988)).
Синтезът на финастерид, описан в US патент 4 760 071, включва взаимодействие на 17β- (2-пиридилтио) карбоксилат на 4-аза-5аандрост-1-ен-З-он с трет.-бутиламин. В Synthetic Communications, ρ. 2683-2690 (1990), е описан друг синтез на финастерид, състоящ се във взаимодействие на 17-азилимидазол на 4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он с трет.-бутиламин.
Тези две реакции обаче изискват използването на хетероциклени ароматни амини, които са скъпи и е необходимо съобразяване с екологичната чистота и токсичност. И двете междинни съединения са получени от 17β^ρбоксилна киселина.
Реакцията на Bodroux, описан от F.Bodroux в реферативните списания Bull. Soc. Chim. France 33, 831, (1905); 35, 519 (1906); 1, 912 (1907); Compt. Rend. 138, 1427 (1904); 140, 1108 (1905); 142, 401 (1906), се отнася до взаимодействието на магнезиеви халогениди на амини с естери. Няма обаче описание или указания за това, че реакцията може да се приложи при взаимодействието на пространствено определени амини, например трет.-бутиламин, със етерично определен естер, такъв като 1.
Задачата на изобретението е да се създаде метод за синтезиране на финастерид, който да е екологично чист и нетоксичен и при осъществяването му да не се използва ароматен амин. За предпочитане е изходното съединение да бъде 17 β-естер, като може да се елиминира един етап от процеса на получаване на посочените хетероциклени междинни съединения.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението е създадена метод за получаване на финастерид-2 с формула 1 и 2
като R означава метил или етил, включваш следните етапи.
1) Взаимодействие на магнезиево-халогенидната сол на 4-аза-стероидния естер с формула (1) с трет.-бутиламино магнезиев халогенид, при което модното съотношение на трет.-бутиламино-магнезиевия халогенид към магнезиево-халогенидната сол на 4-аза-стероидния естер е най-малко около 2:1, в инертен органичен разтворител и в инертна атмосфера, при температура на околната среда;
2) нагряване на реакционната смес от 25 до 100°С и
3) изолиране на продукта финансерид 2.
Преди магнезиево-халогенидната сол да взаимодейства с естера 1, се получава трет.бутиламино магнезиевият халогенид при взаимодействие на трет.-бутиламин и алифатен- или арилмагнезиев халогенид, при което арилът е фенил, при температура в границите на -20°С до 10°С в инертен органичен разтворител. Установено е, че 17β-kapбoaлkokcи естерът на 4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он (1) може да взаимодейства с трет.-бутиламин едновременно с алифатен/арилмагнезиев халогениден реактив, например етилмагнезиев бромид, като магнезиевохалогенидният реактив и трет.-бутиламин са в молно съотношение най-малко 2:1 спрямо естера (1), като се получава финанстерид (2) с добър добив. При взаимодействието на алифатен/арилмагнезиев халогенид и трет.бутиламин се получава трет.-бутиламиномаг2 незиев халогенид. Един mol от трет.-бутиламиномагнезиевия халогенид е необходим за депротонизиране на естерния А-пръстенен лактам, при което се солюбилизира стероидът, втори mol е необходим за реакцията на амисиране, а трети мол, може да се използва за депротинизиране на новообразувания амид. В друг вариант естерът (1) може отделно да се депротонизира с Гринярдов реактив и след това да се подложи на взаимодействие с 2 mol трет,бутиламиномагнезиев халогенид, за да се осъществи реакцията на амидиране.
Съгласно друга алтернативна възможност трет.-бутиламиномагнезиев халогенид може първо да се получи при стайна температура в същия или отделен съд и след това да взаимодейства с 4-аза-стероидния естер (1) при молно съотношение халогениден реактив; естер най-малко 3:1, за предпочитане последвано от нагряване например приблизително до 100°С. Като допълнителна възможност трет.бутилмагнезиевият халогенид може да се получи в същия или в отделен съд при молно съотношение с естера (1) 2:1 и след това да взаимодейства с естера (1), който предварително е контактувал със същия или с различен Гринярдов реактив в молно съотношение 1:1 за депротонизиране и солюбилизиране на естера.
Междинната магнезиева халогенидна сол на 4-аза-стероид 1 има следната формула
в която R означава метил или етил.
Изходният естер (1) и неговото получаване са описани в патент на US 4 760 071. Съединението, използвано за образуване на (1), е известен стероиден естер, наситен в 1,2 позиция, който се дехидрогенира с дехидрогениращо средство, например бензенселенованхидрид, в кипящ хлоробензен. Предпочитаният изходен естер е съединение, в което R означава метил.
Трет.-бутиламин и алифатният/арилмагнезиевият халогенид (всеки от тях) се използва в молно съотношение спрямо естера (1) най-малко 3:1, така че да се получи молно съотношение на трет.-бутиламиномагнезиевия халогенид към естера (1) 3:1 и за предпочитане 4:1 до 5:1, за да се осигури правилно и цялостно превръщане на (1) в (2) и да се сведат до минимум онечистванията. Реакцията може механично да се онагледи като взаимодействие на 3 mol трет.-бутиламиномагнезиев халогенид, образуван чрез взаимодействие между алифатен/арилмагнезиевия халогенид и трет.-бутиламин, с 1 mol от естера (1). Алтернативно реакцията може да се онагледи като взаимодействие на 2 mol от трет.-бутиламиномагнезиев халогенид с 1 mol от магнезиево-халогенидната сол на естера (1). Използването на литиева сол за получаване на литиев амид, вместо магнезиева сол на амида, дава незадоволителни резултати.
Алифатният/арилмагнезиевият халогенид е от обичайно използваните и може да се избере между тези, при които:
() алифатната/арилната част е С,_18 линеен разклонен или цикличен алкил, например метил етил, пропил, изопропил, п-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, хексил, циклохексил, октил, децил, додецил, тетрадецил, октадецил, бензил, алил, винил, етинил и други подобни и 2) арилната част е фенил или моно-, диили три-заместен фенил, като заместителите могат да включват С14 алкил, С14 алкокси, например метил, метокси, флуоро и други подобни.
Халогенидът е хлорид, бромид, флуорид или йодид, по-специално бромид. Предпочитан е етилмагнезиев бромид.
Инертният разтворител е обичаен Гринярдов разтворител и може да бъде С4 линеен или цикличен етер, вкл. диетилов етер, ди-пбутилов етер, диметоксиетан, тетрахидрофуран, диоксан и други подобни. Разтворителят трябва да бъде сух в условията на реакцията, като последната обикновено се провежда при разбъркване в инертна атмосфера, например на сух азот.
Реакцията се осъществява при температура първоначално приблизително от -20 до 10°С по време на:
1) взаимодействието на трет.-бутиламин и алифатния/арил-магнезиев халогенид до образуването на трет.-бутиламиномагнезиев халогенид и
2) взаимодействието между естера (1) и трет.-бутиламиномагнезиев халогенид (или Гринярдовия реактив), за да се образува на магнезиевохалогенидната сол на естера (1).
След това реакционната смес се разбърква и се оставя да се затопли до стайна температура, а след това се загрява от 20 до 100°С или до температурата на кипене на разтворителя, за да се позволи протичането на процеса на амидиране. Обикновено нагряването продължава от 2 до 12 h.
Друга възможност е трет.-бутиламиномагнезиев халогенид да се получи предварително, например при стайна температура, и след това да взаимодейства с 4-аза-естерния стероид (1), също при стайна температура.
Начините за пречистване на суровия финанстерид, както и апаратурата за провеждането им, са обичайните.
За пречистването на финастерида найобщо може да се използва хроматография върху силикагел и/или прекристализация от подходящ разтворител, например метиленхлорид/ етилацетат или оцетна киселина/вода.
Редът на прибавяне на естера, на трет,бутиламина и алифатния магнезиев халогенид може успешно да се променя и обръща при желание, при което се получават добри резултати. За предпочитане е, когато трет.-бутиламин взаимодейства първо с алифатен/арилмагнезиев халогенид, за да се образува трет.бутиламиномагнезиев халогенид, преди да взаимодейства с естера (1).
Следващите примери поясняват метода съгласно изобретението, без да се считат ограничаващи или стесняващи обхвата или същността на описаното изобретение.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Работи се по следната схема:
В колба с окачена бъркалка, с отвора за подаване на азот и обратен хладник се поставят 840 ml сух тетрахидрофуран и 20,0 g Δ1 - метилов естер (1). Получената суспензия се охлажда от -5°С до -10°С и се прибавя 27,6 ml трет.-бутиламин. Прибавя се разтвор на етилмагнезиев бромид в тетрахидрофуран (122 ml, 2 М), като температурата на реакционната смес се поддържа под 10°С. Реакционната смес се загрява до кипене в продължение на 12 h и се прибавя студен (10°С) 25%-ен разтвор на амониев хлорид във вода. Сместа се затопля до 25°С и се оставя да се разслои. Тетрахидрофурановият разтвор се отделя и се концентрира чрез дестилация при нормално налягане до обем 200 ml и реакционният продукт кристализира при прибавянето на приблизително 600 ml разредена водна хлороводородна киселина. Полученото в резултат на това бяло вещество се изолира чрез филтруване и се суши под вакуум при 70°С до получаването на 21,7 g (97% добив) на финастерид. Полученият финастерид може да се пречисти по обичайните методи, например чрез прекристализиране из метиленхлорид/етилацетат или оцетна киселина/вода, т.т. 261°С.
Пример 2. В колба с окачена бъркалка с отвор за подаване на азот и обратен хладник се поставят 516 ml сух тетрахидрофуран и
27.6 ml трет.-бутиламин. Разтворът се охлажда до 10°С и се прибавя 244 ml 1 М разтвор на етилмагнезиев бромид в тетрахидрофуран, като температурата се поддържа под 30°С. Прибавя се суспензия, която съдържа 10,0 g Δ1-метилов естер (1) в 100 ml сух тетрахидрофуран. Реакционната смес се кипи в продължение на 4 до 6 h и се прибавя студен (10°С) 25%-ен разтвор на амониев хлорид във вода. Сместа се затопля до 25°С и се оставя да се разслои. Тетрахидрофурановият разтвор се отделя, концентрира се чрез дестилиране при атмосферно налягане до обем 200 ml и се прибавя 200 ml разредена хлороводородна киселина, при което продуктът кристализира. Полученото в резултат на това бяло твърдо вещество се изолира чрез филтруване и се суши под вакуум при 70°С до получаване на
21.7 g (97%) добив) на финастерид.
Claims (3)
1. Метод за получаване на финастерид4
2 с формула 1 или 2 в която R означава метил или етил, характеризиращ се с това, че включва етапите:
1) взаимодействие на магнезиево-халогенидната сол на 4-аза-стероидния естер с формула (1) с трет.-бутиламино магнезиев халогенид, като молното съотношение на трет.бутиламино магнезиевия халогенид към магнезиево-халогенидната сол на 4-аза-стероидния естер е най-малко около 2:1 в инертен органичен разтворител и в инертна атмосфера при температурата на околната среда.
2) нагряване на реакционната смес от 25°С-100°С, и
3) изолиране на продукта финастерид 2.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва етапа на взаимодействие на трет.-бутиламин и алифатен или арилмагнезиев халогенид, в който арилът е фенил, при температура от -20°С до 10°С, в инертен органичен разтворител, за да се образува трет.-бутиламино магнезиев халогенид, преди тези магнезиево-халогенидна сол да взаимодейства с естера 1.
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че алифатният или арилмагнезиевият халогенид е алифатен магне- зиев халогенид, в който алифатната част е избрана от метил, етил, пропил, изопропил, n-бутил, сек.-бутил, трет.-бутил, хексил, октил, децил, додецил, тетрадецил, октадецил, алил, 5 винил, етинил, бензил или циклохексилов радикал.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че алифатният/арил магнезиевият халогенид е алкилмагнезиев бромид.
10 5. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че включва допълнително етап на взаимодействие на естера (1) с алифатен или арилмагнезиев халогенид, в който арилът е фенил, при температура в
15 интервала от -20°С до 30°С, в среда на инертен органичен разтворител, за да образува магнезиево халогенидна сол на естера (1) преди взаимодействието му с трет.-бутиламиномагнезиев халогенид.
20 6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че инертният разтворител е С4 8 линеен или цикличен етер.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че инертният органичен
25 разтворител е избран от диетилов етер, ди-пбутилов етер, диметоксиетан, татрахидрофуран и диоксан.
8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R означава метил.
30 9. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че молното съотношение на трет.-бутиламино-магнезиевия халогенид към естера (1) е 3:1.
10. Метод съгласно претенция 1, харак35 теризиращ се с това, че молното съотношение на трет.-бутиламино магнезиевия халогенид към естера (1) е 4-5:1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97853592A | 1992-11-19 | 1992-11-19 | |
| US08/010,734 US5468860A (en) | 1992-11-19 | 1993-01-29 | New finasteride processes |
| PCT/US1993/010659 WO1994011387A2 (en) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | A process for the production of finasteride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99637A BG99637A (bg) | 1996-04-30 |
| BG62362B1 true BG62362B1 (bg) | 1999-09-30 |
Family
ID=26681536
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99637A BG62362B1 (bg) | 1992-11-19 | 1995-05-16 | Метод за получаване на финастерид |
| BG103170A BG64464B1 (bg) | 1992-11-19 | 1999-02-11 | Метод за получаване на полиморфна форма ii на финастерид |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103170A BG64464B1 (bg) | 1992-11-19 | 1999-02-11 | Метод за получаване на полиморфна форма ii на финастерид |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5468860A (bg) |
| EP (3) | EP0655458B1 (bg) |
| JP (2) | JPH07110875B2 (bg) |
| CN (1) | CN1058018C (bg) |
| AT (2) | ATE164850T1 (bg) |
| AU (1) | AU658774B2 (bg) |
| BG (2) | BG62362B1 (bg) |
| CA (1) | CA2103107C (bg) |
| CY (1) | CY2135B1 (bg) |
| CZ (3) | CZ301191B6 (bg) |
| DE (4) | DE69323754T2 (bg) |
| DK (2) | DK0655458T3 (bg) |
| DZ (1) | DZ1733A1 (bg) |
| ES (2) | ES2052476T5 (bg) |
| FI (4) | FI107450B (bg) |
| GR (4) | GR940300045T1 (bg) |
| HK (1) | HK1008338A1 (bg) |
| HR (2) | HRP931410B1 (bg) |
| HU (2) | HU216195B (bg) |
| IL (1) | IL107574A (bg) |
| IS (2) | IS1692B (bg) |
| LV (2) | LV12212B (bg) |
| MX (1) | MX9307222A (bg) |
| MY (2) | MY110410A (bg) |
| NO (3) | NO305912B1 (bg) |
| PH (1) | PH31120A (bg) |
| RO (2) | RO115164B1 (bg) |
| RU (1) | RU2120445C1 (bg) |
| SI (1) | SI9300603B (bg) |
| SK (2) | SK286488B6 (bg) |
| TW (1) | TW257766B (bg) |
| UA (1) | UA41341C2 (bg) |
| WO (1) | WO1994011387A2 (bg) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| IT1270660B (it) * | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Poli Ind Chimica Spa | Procedimento microbiologico per la preparazione di 3-oxo-4-azasteroidi-17beta-carbossi sostituiti e uso dei prodotti come inibitori dell'enzima 5alfa-riduttasi |
| US5670643A (en) * | 1995-03-16 | 1997-09-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Method for preparing finasteride |
| US5585383A (en) * | 1995-05-03 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor |
| JPH11512434A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-10-26 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アンドロゲン過剰状態治療用の４−アザステロイド |
| GB2338234B (en) * | 1998-06-10 | 2000-05-03 | Torcan Chemical Ltd | Preparation of finasteride |
| ES2153789B1 (es) * | 1999-07-05 | 2001-10-16 | Raga Consultores S L | Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides |
| EA200200524A1 (ru) * | 1999-11-01 | 2002-10-31 | Торкан Кемикал Лтд. | Получение полиморфных форм i и ii финастерида путем образования комплексов с солями металлов группы i или ii |
| CN1468254A (zh) * | 2000-09-07 | 2004-01-14 | 雷迪实验室有限公司 | 17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的新颖多晶型物及其制备方法 |
| CZ2003679A3 (cs) * | 2000-09-07 | 2004-02-18 | Dr. Reddy´S Laboratories Ltd. | Nová polymorfní forma 17beta-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on a způsob její přípravy |
| EP1322663A1 (en) * | 2000-09-07 | 2003-07-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5- g(a)-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| KR100415858B1 (ko) * | 2001-09-22 | 2004-01-24 | 한미약품 주식회사 | 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 |
| CN100428897C (zh) * | 2002-08-16 | 2008-10-29 | 浙江寿峰堂生物工程有限公司 | 抗疲劳改善亚健康的保健食品及其制备方法 |
| ES2206065B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| WO2004083230A1 (en) * | 2003-03-19 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of finasteride |
| EP1651661B1 (en) * | 2003-07-03 | 2008-08-27 | Cipla Ltd. | Process for the preparation of finasteride form i |
| US20050136015A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | McKie Derrick B. | Topical use of halosalicylic acid derivatives |
| US20070167477A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Mandava Venkata Naga Brahmeswa | Processes to prepare finasteride polymorphs |
| US7531658B2 (en) * | 2006-01-20 | 2009-05-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of 17-N-substituted-carbamoyl-4-aza-androst-1-en-3-ones |
| EP1993569B1 (en) | 2006-02-03 | 2014-07-23 | OMP, Inc. | Anti-aging treatment using copper and zinc compositions |
| US7897800B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-03-01 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7687650B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-03-30 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7867522B2 (en) | 2006-09-28 | 2011-01-11 | Jr Chem, Llc | Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions |
| US20090076058A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched finasteride |
| US8273791B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-09-25 | Jr Chem, Llc | Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage |
| WO2009135799A2 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Method for evaluating the solubility of a crystalline substance in a polymer |
| US20160184354A1 (en) | 2009-01-23 | 2016-06-30 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
| US8952057B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-02-10 | Jr Chem, Llc | Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| NZ211145A (en) | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| DE3888378T2 (de) * | 1987-04-03 | 1994-09-29 | Merck & Co Inc | Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen. |
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5084574A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| JP3282731B2 (ja) * | 1990-06-15 | 2002-05-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 結晶の構造および大きさを改良する結晶化方法 |
| EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5091534A (en) | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| US5120847A (en) † | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
-
1993
- 1993-01-29 US US08/010,734 patent/US5468860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-05 CZ CZ20003686A patent/CZ301191B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 SK SK1897-2000A patent/SK286488B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RU RU95112521A patent/RU2120445C1/ru active
- 1993-11-05 CZ CZ20003685A patent/CZ301160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RO RO95-00940A patent/RO115164B1/ro unknown
- 1993-11-05 SK SK659-95A patent/SK281765B6/sk unknown
- 1993-11-05 WO PCT/US1993/010659 patent/WO1994011387A2/en active IP Right Grant
- 1993-11-05 RO RO99-00785A patent/RO115165B1/ro unknown
- 1993-11-05 IS IS4286A patent/IS1692B/is unknown
- 1993-11-05 UA UA95058438A patent/UA41341C2/uk unknown
- 1993-11-05 US US08/411,685 patent/US5652365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 CZ CZ19951268A patent/CZ287842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 IL IL10757493A patent/IL107574A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 MY MYPI93002365A patent/MY110410A/en unknown
- 1993-11-11 MY MYPI96001019A patent/MY110411A/en unknown
- 1993-11-11 TW TW082109464A patent/TW257766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 ES ES93203163T patent/ES2052476T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 ES ES95200270T patent/ES2072848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK95200270T patent/DK0655458T3/da active
- 1993-11-12 DK DK93203163T patent/DK0599376T4/da active
- 1993-11-12 DE DE69323754T patent/DE69323754T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 AT AT93203163T patent/ATE164850T1/de active
- 1993-11-12 DE DE69317856T patent/DE69317856T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0655458T patent/DE655458T1/de active Pending
- 1993-11-12 EP EP95200270A patent/EP0655458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0599376T patent/DE599376T1/de active Pending
- 1993-11-12 EP EP97201712A patent/EP0823436A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-12 EP EP93203163A patent/EP0599376B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 AT AT95200270T patent/ATE177112T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 CA CA2103107A patent/CA2103107C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 IS IS4094A patent/IS1671B/is unknown
- 1993-11-17 DZ DZ930120A patent/DZ1733A1/fr active
- 1993-11-18 HU HU9303275A patent/HU216195B/hu unknown
- 1993-11-18 HR HR931410A patent/HRP931410B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 MX MX9307222A patent/MX9307222A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 AU AU50787/93A patent/AU658774B2/en not_active Expired
- 1993-11-18 JP JP5289536A patent/JPH07110875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 CN CN93114530A patent/CN1058018C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 SI SI9300603A patent/SI9300603B/sl unknown
- 1993-11-19 PH PH47298A patent/PH31120A/en unknown
-
1994
- 1994-07-29 GR GR940300045T patent/GR940300045T1/el unknown
- 1994-11-07 HU HU94P/P00041P patent/HU210535A9/hu unknown
-
1995
- 1995-05-16 BG BG99637A patent/BG62362B1/bg unknown
- 1995-05-18 FI FI952422A patent/FI107450B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 NO NO951986A patent/NO305912B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 GR GR950300043T patent/GR950300043T1/el unknown
-
1996
- 1996-09-30 JP JP8259373A patent/JP2742409B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-26 US US08/824,426 patent/US5886184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-09 GR GR980400749T patent/GR3026577T3/el unknown
- 1998-07-21 HK HK98109309A patent/HK1008338A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 LV LVP-98-236A patent/LV12212B/en unknown
-
1999
- 1999-02-01 NO NO990468A patent/NO307888B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 BG BG103170A patent/BG64464B1/bg unknown
- 1999-03-04 GR GR990400546T patent/GR3029554T3/el unknown
- 1999-05-28 NO NO992580A patent/NO307609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 CY CY9900028A patent/CY2135B1/xx unknown
-
2000
- 2000-02-23 LV LVP-00-26A patent/LV12460B/en unknown
- 2000-05-12 HR HR20000295A patent/HRP20000295B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-15 FI FI20010290A patent/FI114215B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 FI FI20010289A patent/FI114800B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-21 FI FI20040559A patent/FI116941B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62362B1 (bg) | Метод за получаване на финастерид | |
| US5399757A (en) | Process for the preparation of N-(4-hydroxyphenyl)-retinamide | |
| JPH0128015B2 (bg) | ||
| JPH08277240A (ja) | α−クロルアルキルアリールケトンの製法 | |
| US3960967A (en) | Process for producing a sulfone derivative of vitamin A alcohol | |
| US4447649A (en) | Process for the manufacture of citral | |
| Mukaiyama et al. | A convenient method for the synthesis of α, β-unsaturated carbonyl compounds | |
| JPS5927343B2 (ja) | ３−アミノイソオキサゾ−ル類の合成法 | |
| FI90068C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av a-vitamin eller dess karboxylsyraestrar | |
| KR890000194B1 (ko) | L-페닐 알라닌 에스테르의 제조방법 | |
| JPS58216159A (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| PL179379B1 (pl) | Sposób wytwarzania finasterydu | |
| CA1122591A (en) | .delta. sun15 xx-steroid | |
| KR950006149B1 (ko) | 신규 n-(2-할로알카노일옥시)석신이미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| IL36947A (en) | 3-oxo-17beta-hydroxy-17alpha-ethynyl-estra-(gona)-4,9-dienes and process of preparing same | |
| JPH07247241A (ja) | カルボン酸エステルの新規製造方法 | |
| JPS6113474B2 (bg) | ||
| JPH06345687A (ja) | カルボン酸エステルの製造方法 | |
| JPH08151405A (ja) | チーグラーナッタ触媒の電子供与性化合物として有効なエステル化合物の製造方法 | |
| JPH07138217A (ja) | ５−アシル−２−アミドハイドロキノン類の製造法 | |
| JPS642098B2 (bg) | ||
| JPS63112579A (ja) | ピペリジン誘導体の製法 |