DE599376T1 - Ein Verfahren zur Herstellung von Finasteride. - Google Patents
Ein Verfahren zur Herstellung von Finasteride.Info
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Claims (39)
1. Verfahren zur Herstellung von Finasterid
Me .CO2R
.CONHtBu
worin R für ein lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C10-AIkYl steht, das unsubstituiert oder einmal oder
mehrmals mit Phenyl substituiert ist, umfassen die folgenden Stufen:
(1) Zusammenbringen von Ester 1 mit t-Butylaminomagnesiumhalogenid,
wobei das Molverhältnis von t-Butylaminomagnesiumhalogenid zu Ester wenigstens
etwa 2:1 beträgt, in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Inertatmosphäre,
(2) Halten des Reaktiongemisches bei einer Temperatur von wenigstens 10 0C und
(3) Gewinnen des Produkts Finasterid 2.·
2. Verfahren nach Anspruch 1, das außerdem die Stufe umfaßt
Umsetzen von t-Butylamin und einem aliphatischen Magnesiumhalogenid oder Arylmagnesiumhalogenid in einem
inerten organischen Lösungsmittel unter Bildung des t-Butylaminomagnesiumhalogenids vor dem Zusammenbringen
mit dem Ester 1..
3. Verfahren nach Anspruch 2, das außerdem die Stufe umfaßt
Umsetzen von Ester 1 wit einem aliphatischen Magnesiumhalogenid
oder mit Arylmagnesiumhalogenid im Bereich von -20 0C bis +30 0C in einem inerten organischen Lösungsmittel
unter Bildung des Magnesium-halogenidsalzes von Ester 1_ vor dem Zusammenbringen mit t-Butylaminomagnesiumhalogenid.
4. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Halogenid ausgewählt wird aus Bromid und Chlorid.
5. Verfahren nach Anspruch 2, worin das aliphatische
Magnesiumhalogenid/Arylmagnesiumhalogenid ein lineares, verzweigtes oder cyclisches C^-Cig-Alkyl-, Benzyl-,
Allyl-, Vinyl- oder Ethinylradikal enthält und das Arylradikal Phenyl oder Phenyl, das mit 1-3 C-^-C^Alkyl,
C^-C4~Alkoxy oder Fluor substituiert ist, darstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem das aliphatische Magnesiumhalogenid/Arylmagnesiumhalogenid ausgewählt wird
aus einem Alkylmagnesiumbromid oder einem Cycloalkylmagnesiumbromid.
7. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das inerte Lösungsmittel ein linearer oder cyclischer C^Cg-Ether ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das inerte orga-nische
Lösungsmittel ausgewählt wird aus Diethylether, Di-n-butylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und
Dioxan.
9. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R ausgewählt wird aus
Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl.
10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem R für Methyl steht.
11. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Molverhältnis von t-Butylaminomagnesiumhalogenid zu Ester JL im Bereich von
etwa 3,5:1 bis 5,5:1 liegt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem das Molverhältnis von t-Butylaminomagnesiumhalogenid zu Ester ! im Bereich von
etwa 4:1 bis 5:1 liegt.
13. Verbindung der Formel
CO2R Me- 2
Mg-Halogenid
worin R für lineares, verzweigtes oder cyclisches C^-C^g-Alkyl, unsubstituiert oder einmal oder mehrmals
mit Phenyl substituiert, steht.
14. Verbindung nach Anspruch 13, worin das Halogenid ausgewählt ist aus Bromid und Chlorid.
15. Die Verbindung t-Butylaminomagnesiumhalogenid.
16. Verbindung nach Anspruch 15, worin das Halogenid ausgewählt ist aus Bromid und Chlorid.
17. 17ß-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on
der Struktur
CONHt-Bu
die in der polymorphen Form I vorkommt, hergestellt durch
(1) Kristallisation aus einem Finasteridgemisch in einem organischen Lösungsmittel und 0 Gew.-% oder mehr
Wasser, so daß die Menge an organischem Lösungsmittel und Wasser in dem Gemisch ausreicht, daß es zu einem
Überschreiten der Löslichkeit der nicht solvatisierten Form von Finasterid kommt und die nicht solvatisierte
Form von Finasterid weniger löslich ist als irgendeine andere Form von Finasterid in dem Gemisch,
(2) Gewinnen der resultierenden festen Phase und
(3) Entfernung des Lösungsmittels daraus. 20
18. Produkt gemäß Verfahren nach Anspruch 17, bei dem das
organische Lösungsmittel Eisessig ist und der Gewichtsprozentsatz an Wasser in dem Gemisch wenigstens etwa
83 % beträgt.
25
25
19. Produkt gemäß Verfahren nach Anspruch 17, bei dem das
organische Lösungsmittel Ethylacetat ist und die Menge an Wasser in dem Lösungsmittelgemisch meistens etwa
3.5 mg/ml beträgt.
20. Produkt gemäß Verfahren nach Anspruch 17, bei dem das organische Lösungsmittel Isopropylacetat ist und die
Menge an Wasser in dem organischen Gemisch meistens etwa
1.6 mg/ml beträgt.
21. 17ß-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on
der Struktur
CONHt-Bu
die in der polymorphen Form I vorkommt, hergestellt durch
das Verfahren des Erhitzens der Form II von Finasterid in einem organischen Lösungsmittel oder Wasser auf eine
Temperatur von wenigstens etwa 25 0C und Gewinnen der resultierenden festen Phase.
22. Produkt nach Anspruch 21, bei dem das Lösungsmittel ausgewählt ist aus Wasser, Toluol und Acetonitril.
23. 17ß-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on
der Struktur
Me ,CONHt-Bu
Me
die in der polymorphen Form II vorkommt, hergestellt durch
(1) Kristallisation aus einem Finasteridgemisch in einem organischen Lösungsmittel und Wasser, so daß die
Menge an organischem Lösungsmittel und Wasser in dem Gemisch genügt, damit es zu einem Überschreiten der
Löslichkeit der solvatisierten Form von Finasterid kommt und die solvatisierte Form von Finasterid
weniger löslich ist als irgendeine andere Form von Finasterid in dem Gemisch,
(2) Gewinnen der resultierenden festen Phase und
(3) Entfernen des Lösungsmittels daraus. 15
24. Produkt gemäß Verfahren nach Anspruch 23, bei dem das organische Lösungsmittel Eisessig ist und der Gewichtsprozentsatz an Wasser in dem Gemisch weniger als etwa
83 % beträgt.
25. Produkt gemäß Verfahren nach Anspruch 23, bei dem das organische Lösungsmittel Ethylacetat ist und die Menge an
Wasser in dem Lösungsmittelgemisch größer ist als etwa 3,5 mg/ml.
26. Produkt gemäß Verfahren nach Anspruch 23, bei dem das organische Lösungsmittel Isopropylacetat ist und die
Menge an Wasser in dem Lösungsmittelgemisch größer ist als etwa 1,6 rag/ml.
27. 17ß-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on
der Struktur
OONHt-Bu
die in der polymorphen Form II vorkommt, hergestellt
durch das Verfahren des Erhitzen der Form I von Finasterid auf wenigstens 150 0C.
28. 17ß-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on in
der polymorphen Form I, gekennzeichnet durch charakteristische Absorptionsbanden, erhalten aus den spektralen
d-Abständen von 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 und 3,14 der Pulver-Röntgenbeugung, eine
Differentialthermoanalysenkurve bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 20 °C/Minute, die eine Neben-0
Endotherme mit einer Peaktemperatur von etwa 23 2 0C und
einer extrapolierten Einsatztemperatur von etwa 223 0C
mit einer dazugehörigen Wärme von etwa 11 Joules/g und eine Haupt-Schmelzendotherme mit einer Peaktemperatur von
etwa 261 0C und einer extrapolierten Einsatztemperatur von 258 0C mit einer dazugehörigen Wärme von etwa
89 Joules/g zeigt, ein FT-IR-Spektrum (in KBr), das
Banden bei 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 und 688 cm"1 zeigt, und bei dem die Löslichkeiten in Wasser und Cyclohexan
bei 25 0C 0,05 + 0,02 bzw. 0,27 + 0,05 mg/g
betragen.
29. 17ß-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on in der polymorphen Form II, gekennzeichnet durch die
spektralen d-Abstände 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 und 3,25 der Pulver-Röntgenbeugung,
eine Differentialthermoanalysenkurve mit einer Heizgeschwindigkeit von 20 °C/min., die eine
einzige Schmelzendotherme mit einer Peaktemperatur von etwa 261 0C und einer extrapolierten Einsetztemperatur
von etwa 258 0C mit einer dazugehörigen Wärme von etwa 89 Joules/g zeigt, ein FT-IR-Spektrum in KBr, das Banden
bei 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 und 752 cm"1 zeigt, und Löslichkeiten in Wasser und Cyclohexan von
0,16 + 0,02 bzw. 0,42 + 0,05 mg/g bei 25 0C.
30. Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form I von 17ß-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on
in im wesentlichen reiner Form, umfassen die folgenden Stufen:
(1) Kristallisation aus einem Finasteridgemisch in einem organischen Lösungsmittel und 0 Gew.-% oder mehr
Wasser, so daß die Menge des organischen Lösungsmittels und Wasser in dem Gemisch ausreicht, damit es
zu einem Überschreiten der Löslichkeit der nicht solvatisierten Form von Finasterid kommt und die
0 nicht solvatisierte Form von Finasterid weniger löslich ist als irgendeine andere Form von Finasterid
in dem Gemisch,
(2) Gewinnen der resultierenden festen Phase und
(3) Entfernen des Lösungsmittels daraus. 35
31. Verfahren nach Anspruch 30, bei dem das organische Lösungsmittel Eisessig ist und der Gewichtsprozentsatz an
Wasser in dem Lösungsmittelgemisch wenigstens etwa 83 % beträgt.
32. Verfahren nach Anspruch 30, bei dem das organische
Lösungsmittel Ethylacetat ist und die Menge an Wasser in dem Lösungsmittelgemisch höchstens etwa 3,5 mg/ml beträgt,
33. Verfahren nach Anspruch 30, bei dem das organische Lösungsmittel Isopropylacetat ist und die Menge an Wasser
in dem Lösungsmittelgemisch höchstens etwa 1,6 mg/ml
beträgt.
34. Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form I von 17ß- (N-tert-Butylcarbamoyl) -4-aza-5oc-androst-l-en-3-on in
im wesentlichen reiner Form, umfassend das Erhitzen der Form II von Finasterid in Wasser oder einem organischen
Lösungsmittel auf eine Temperatur von wenigstens etwa 25 0C und Gewinnen der resultierenden festen Phase.
0
35. Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form II von 17ß -(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on in im
wesentlichen reiner Form, umfassend die folgenden Stufen:
(1) Kristallisation aus einem Finasteridgemisch in einem organischen Lösungsmittel und Wasser, so daß die
Menge des organischen Lösungsmittels und Wasser in dem Gemisch ausreicht, damit es zu einem Überschreiten
der Löslichkeit der solvatisierten Form von Finasterid kommt und die solvatisierte Form von
Finasterid weniger löslich ist als irgendeine andere
0 Form von Finasterid in dem Gemisch,
(2) Gewinnen der resultierenden festen Phase und
(3) Entfernen des Lösungsmittels daraus.
36. Verfahren nach Anspruch 35, bei dem das organische Lösungsmittel Eisessig ist und der Gewichtsprozentsatz an
Wasser in dem Lösungsmittelgemisch weniger als etwa 83 % beträgt.
37. Verfahren nach Anspruch 35, bei dem das organische Lösungsmittel Ethylacetat ist und die Menge an Wasser in
dem Lösungsmittelgemisch größer als etwa 3,5 mg/ml ist.
38. Verfahren nach Anspruch 35, bei dem das organische Lösungsmittel Isopropylacetat ist und die Menge an Wasser
in dem Lösungsmittelgemisch größer ist als etwa
1,6 mg/ml.
10
10
39. Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form II von 17ß-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on in
im wesentlichen reiner Form, umfassend das Erhitzen von Form I von Finasterid auf wenigstens etwa 150 0C.
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