DE1620014C3 - Verfahren zur Herstellung von (2-Methyl-3-indolyl)-essigsäure-tertbutylestern - Google Patents

Description

(H)

N-N-SO₃AIk
H H

in der R₂ die obengenannte Bedeutung hat,
in tert.-Butanol bei einer Temperatur von 20 bis 55°C 10 bis 50 Stunden lang in Gegenwart von 0 bis 20 Mol Wasser pro MoI Sulfonat in an sich bekannter Weise umsetzt und das gebildete Phenylhydrazinhydrochlorid der allgemeinen Formel II

CH-COOC(CH₃).,

CH.,

In dieser Formel bedeuten Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine niedere Alkoxygruppe, beispielsweise eine Methoxy- oder Äthoxygruppe.

Wie aus der US-PS 31 61 654 bekannt ist, sind diese Substanzen wertvolle Zwischenverbindungen bei der Herstellung antiinflammatorisch wirkender Verbindungen der Klasse, die durch l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indo!yl-essigsäure, 1 -(p-Fluorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyI-a-propionsäure sowie die Ester-, Amid- und Anhydridderivate dieser Verbindungen repräsentiert wird.

Das Verfahren, nach welchem die gemäß der Erfindung hergestellten Indole in therapeutisch geeignete 1-Aroyl-substituierte Indole umgewandelt werden, wird durch die nachstehende Reaktionsfolge veranschaulicht, welche die Herstellung von l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-äthoxy-3-indoIyl-essigsäure zeigt, wobei vom t-Butyl-«-(2-methyl-5-äthoxy-3-indoIyl)-essigsäureester ausgegangen wird:

N-NH₂ · HCI
H

in der R₂ die obengenannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise, jedoch ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, mit wenigstens 1 Äquivalent Lävulinsäure-tert.-butylester der allgemeinen Formel III

CH₃-CO—CH₂-CH-COOC(CH₃)₃ (III) C₂H₅O

CH₂COOC(CH₃)₂

N CH₃

C₂H₅O

NaH

COCl

Cl

CH₂COOC(CH₃)₃

in der Ri die oben genannte Bedeutung hat,

bei 70 bis 8O⁰C und einem pH-Wert von 3,0 bis 4,0 4 bis 7 Stunden in einer inerten Atmosphäre behandelt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (2-Methyl-3-indolyl)-essigsäure-tert.-butylestern QHcO

Pyrolyse

CH₇COOH

Die tert.-Butylester sind besonders wertvolle Zwischenverbindungen, da, wie vorstehend gezeigt wird, die Estergruppe unter nicht hydrolytischen Bedingungen entfernt werden kann, so daß die Gefahr einer gleichzeitig erfolgenden Hydrolyse der 1-Acylgruppe > vermieden wird.

Gemäß der BE-PS 6 41 857 setzt man p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid mit Lävulinsäure-tert.-butylester um und erhält die erwünschte Verbindung

t-Butyl-«-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure- ι ο ester; Ausbeute 87,4%. Das als Ausgangsverbindung verwendete p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid läßt sich in einer Ausbeute von 89,9% aus dem entsprechenden Sulfonat herstellen. Als Gesamtausbeute ergeben sich somit nur 78% der gewünschten ι·> Indolyl-Verbindung. Das als Ausgangsverbindung eingesetzte p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid läßt sich nach Beyer, Lehrbuch der organischen Chemie, 1963, Seite 464, ausgehend von einem Alkalisalz des p-Methoxyphenylhydrazinsulfonats herstellen.

Ein schwerwiegender Nachteil der bekannten Arbeitsweise besteht darin, daß das als Zwischenprodukt auftretende p-Alkoxy-phenylhydrazinhydrochlorid vor der Umsetzung mit dem tert.-Butyllävulinat isoliert werden muß. Dies hat zur Folge, daß geringere als die >^r> optimalen Ausbeuten erhalten werden, und zwar nicht nur wegen der extra erforderlichen Verfahrensstufe, sondern auch deshalb, da die isolierte Verbindung instabil ist und sich gelegentlich auf spontane Weise unter Verbrennung und unter Erzeugung schädlicher Dämpfe zersetzt.

Aufgabe der Erfindung ist es, die Bildung des Indols in situ ohne Isolierung des Zwischenproduktes zu bewirken, so daß höhere Ausbeuten als bisher erzielt werden und die Gefahr einer Zersetzung vermieden wird.

Diese Aufgabe wird durch den im Patentanspruch gekennzeichneten Gegenstand der Erfindung gelöst.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren setzt man das p-Methoxyphenylhydrazinsulfonat in einem Zuge, also ohne Isolierung des Hydrazinhydrochlorids, zu der erwünschten Verbindung um, wobei man eine Ausbeute von 80,2% erhält. Die Ausbeute bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist also besser als bei dem Verfahren nach dem Stande der Technik und zusätzlich spart man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren noch die Isolierung des Hydrazinhydrochlorids.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehende Synthesefolge erläutert, wobei Ri und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

2HCl

NHNHSO₃Na

C(CH₃)₃OH

NHNH, · HCl

(IV)

(H)

Base

CH₃COCH₂CHCOOC(CH₃)₃

(III)

R.
CHCOOC(CH.,).,

(I)

Wie ersichtlich, wird tert.-Butanol als Reaktionslösungsmittel verwendet Dies ist ein sehr bedeutender Vorteil, da, falls ein anderer Alkohol als Lösungsmittel verwendet werden würde, die Ausbeute an dem Endprodukt wegen des Auftretens einer Umesterung verschlechtert werden würde. Es war äußerst überrasehend, daß unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen tert.-Butanol als Lösungsmittel verwendet werden kann, da normalerweise zu erwarten gewesen wäre, daß ein in hohem Maße reaktionsfähiger tertiärer Alkohol, wie beispielsweise tert.-Butanol, sowohl mit to dem Chlorwasserstoff unter Bildung eines Alkylhalogenids reagieren würde und unter Bildung eines Olefins dehydratisiert würde, so daß auf diese Weise das Produkt in erheblicher Weise verschmutzt würde, wodurch das Problem der Reinigung vergrößert und die Gesamtausbeute herabgesetzt wird. Die Tatsache, daß dieses Lösungsmittel ohne ernsthafte Störungen durch Nebenreaktionen verwendet werden kann, ermöglicht die in situ-Herstellung der gewünschten Indolylverbindung.

Es muß jedoch dafür Sorge getragen werden, daß während der Reaktion nicht zuviel Wasser zugegen ist, da sonst die Ausbeute an dem Endprodukt merklich herabgesetzt wird. Es ist daher im allgemeinen vorzuziehen, unter derartigen Bedingungen zu arbeiten, daß die Menge des aus irgendeiner Quelle stammenden Wassers zwischen 0 und 20 Mol pro Mol Alkali-p-alkoxyphenylhydrazinsulfonat liegt.

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das gewählte Sulfonatsalz in tertiärem Butanol mit wenigstens 2 Mol Chlorwasserstoff pro Mol Sulfonat bei einer Temperatur zwischen 20 und 55° C während einer Zeitspanne von 10 bis 50 Stunden in an sich bekannter Weise umgesetzt. Eine bevorzugte Arbeitsweise besteht darin, die Reaktion bei Raumtemperatur, d. h. bei ungefähr 20 bis 30° C, 16 bis 24 Stunden lang durchzuführen. Es kann ein Überschuß an

Chlorwasserstoff verwendet werden, wobei jedoch nur ein geringer Vorteil erzielt wird, da dieser in der nächsten Verfahrensstufe neutralisiert wird. Diese Stufe wird ebenso wie das ganze Verfahren in einer inerten Atmosphäre, wie beispielsweise in einer Stickstoff-, Argon- oder Heliumatmosphäre, durchgeführt, da sowohl das Zwischenprodukt als auch das Endprodukt gegenüber einer Oxidation durch Luft anfällig sind. Obwohl nicht unbedingt erforderlich, ist es doch vorzuziehen, die Ausgangsreaktionsmischung abwechselnd mit Stickstoff einige Male zu spülen und unter Vakuum zu setzen, um die Entfernung von im wesentlichen des ganzen vorhandenen Sauerstoffs zu gewährleisten.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man in der 1. Stufe 2 Mol Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 20°C bis 30°C 16 bis 24 Stunden mit dem Natriumsalz eines p-niedrigmol.-Alkoxy-phenylhydrazinsulfonats um und in der 2. Stufe das Hydrochlorid mit einem bis zu 10%igen molaren Überschuß von Lävulinsäure-tert-butylester bei einem pH-Wert von ungefähr 3,3 bis ungefähr 3,5 bei der Rückflußtemperatur 5 bis 6 Stunden um. Bevorzugt verwendet man beim erfindungsgemäßen Verfahren das Kaliumsalz eines p-niedrigmol.-Alkoxyphenylhydrazinsulfonats.

Es ist sehr zweckmäßig, konzentrierte Salzsäure, beispielsweise 8 bis 10 normale Salzsäure, als Chlorwasserstoffquelle zu verwenden. Gewünschtenfalls kann jedoch auch Chlorwasserstoff durch eine Mischung geperlt werden, die aus dem Sulfonatsalz in Butanol besteht und die berechnete Menge Wasser enthält.

Bei Beendigung der Reaktionsdauer wird die Azidität des Reaktionsmediums derart eingestellt, daß der noch vorhandene Chlorwasserstoff an das Phenylhydrazin gebunden wird; vorzugsweise wird der pH-Wert durch Zugabe einer konzentrierten Base auf ungefähr 3,0 bis ungefähr 4,0 eingestellt. Ammoniumhydroxid ist für diesen ~Lvie.ck geeignet, es kann jedoch auch irgendeine organische oder anorganische Base, die in dem Reaktionsmedium ausreichend löslich ist, zur Umsetzung mit dem Chlorwasserstoff verwendet werden. Alkali- und Erdalkalihydroxide sind geeignet. Es ist vorzuziehen, bei einem pH-Wert von 3,3 bis 3,5 zu arbeiten, da, sofern die Bildung des Indols in Gegenwart eines Säureüberschusses erfolgt, in gewissem Ausmaße eine Abspaltung der tertiären Butylgruppe stattfinden kann, so daß die Ausbeute des reinen Produktes in nachteiliger Weise beeinflußt werden kann. Ist nicht genügend Säure zugegen, dann erfährt das Zwischenprodukt Phenylhydrazin keinen Ringschluß.

Das tert.-Butyliävulinat, das vorzugsweise zur Sicherstellung einer möglichst vollständigen Reaktion in einem molaren Überschuß bis zu ungefähr 10% verwendet wird, wird dann zugefügt und das Indol durch ungefähr 4 bis ungefähr 7 Stunden andauerndes Erhitzen der Mischung auf ungefähr 70 bis ungefähr 80° C in an sich bekannter Weise gebildet. Es ist am zweckmäßigsten, einfach die Mischung 5 bis 6 Stunden lang unter Rückfluß zu halten (ungefähr 82 bis 83⁰C).

Obwohl vorzugsweise ein frisch destilliertes tert-Butyllävulinat, das normalerweise eine Reinheit von ungefähr 99% besitzt, verwendet wird, kann auch ein weniger reines Produkt, beispielsweise mit einer Reinheit von 90 bis 95%, unter Berücksichtigung der zum Auskorrigieren der Verunreinigungen erforderlichen Menge eingesetzt werden.

Nach Beendigung der Umsetzung wird das Produkt isoliert, und zwar normalerweise in einer Ausbeute von ungefähr 70 bis 80% oder darüber. Ein bequemes Abtrennungsverfahren, das in den Beispielen noch näher erläutert wird, besteht darin, die Mischung abkühlen zu lassen, jedoch nicht auf derart tiefe Temperaturen, daß das Produkt auskristallisiert, wobei ungefähr 10 VoI.-% Wasser zugegeben werden. Die anorganischen Bestandteile lösen sich in Wasser, außerdem bilden sich zwei Schichten, da tert-Butanol

ίο nicht in Wasser löslich ist, das eine große Menge an anorganischen Salzen enthält. Die obere, aus tert-Butanol bestehende Schicht, die das gewünschte Produkt enthält, wird abgetrennt, worauf etwa 30 Vol.-% Wasser zugegeben werden. Anfangs sind die zwei Schichten nicht mischbar, sie mischen sich jedoch dann in dem Maße, indem sich das Produkt abscheidet. Die Kristallisation kann dadurch vervollständigt werden, daß abkühlen und einige Stunden lang stehengelassen wird.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

t-Butyl-a-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäureester

2,5 g (0,01 MoI) Natrium-p-methoxyphenylhydrazinsulfonatmonohydrat werden in 10 Teilen tert.-Butanol aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird unter einer

so Stickstoffatmosphäre auf eine Temperatur unterhalb 10⁰C abgekühlt, worauf 1,70 ml konzentrierte Salzsäure tropfenweise unter kräftigem Rühren zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur erwärmt und weitere 25 Stunden lang gerührt.

Dann wird konzentriertes Ammoniumhydroxid zur Einstellung des pH-Wertes auf 3,3 bis 3,5 zugegeben. Anschließend werden 1,98 g tert.-Butyliävulinat der Reaktionsmischung unter Stickstoff zugesetzt; die Mischung wird unter kräftigem Rühren 5 Stunden lang unter Rückfluß (82 bis 83°C) erhitzt.

Die gesamte Wassermenge bei dieser Umsetzung beträgt ungefähr 15 MoI pro Mol Phenylhydrazinsulfonat.

Die Reaktionsmischung wird auf 70⁰C abkühlen gelassen, worauf 3 ml Wasser zugegeben werden. Die Wasserschicht wird abgetrennt und die organische Phase mit zusätzlichen 12,5 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wird beimpft, abgekühlt, 9 Stunden lang in einem Kühlschrank aufbewahrt und filtriert. Das

so Produkt wird mit 0,2 ml kaltem 50%igem tert-Butanol und schließlich mit Wasser gewaschen. Der t-Butyl-a-(2-methyI-5-methoxy-3-indoIyl)-essigsäureester wird im Vakuum getrocknet, Ausbeute 80,2%. Seine Identität wird durch Analyse und durch Vergleich mit einer authentischen Probe sichergestellt, F. 107— 109⁰C.

Beispiel 2

t-ButyI-<x-(2-methyI-5-methoxy-3-indolyI)-essigsäureester

2,58 g (0,01 Mol) Natrium-p-methoxyphenylhydrazinsulfonat werden in 10 Teilen wasserfreiem tert-Butanol aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird auf ungefähr 25⁰C abgekühlt, worauf 2 Mol wasserfreier Chlorwasserstoff unter Rühren in die Mischung eingeperlt werden. Das Rühren wird 25 Stunden fortgesetzt, worauf wasserfreies Ammoniak zur Einstellung des

7 8

pH-Wertes auf 3,0 (ermittelt durch Prüfen von 0,1 g Das Produkt wird nach der in Beispiel 1 beschriebe-

Aliquoten in Wasser) eingeperlt wird. 1,98 g des nen Arbeitsweise isoliert, wobei die gleiche Ausbeute

tert.-Butyliävulinats werden der Reaktionsmischung von 80,2% und der gleiche Schmelzpunkt F. 107 — 109⁰C

unter Stickstoff zugegeben, worauf die Mischung 6 erhalten werden.

Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wird. 5

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von (2-Methyl-3-indolyl)-essigsäure-tert.-butylestern der allgemeinen Formel I

   der allgemeinen Formel

   CH-COOC(CH₃).,

   CH₃

   (D

   in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man wenigstens 2 Mol Chlorwasserstoff in einer inerten Atmosphäre mit einem Alkalisalz eines p-niedrigmoI.-Alkoxy-phenylhydrazinsulfonats der allgemeinen Formel IV

   (IV)