DE2242387A1 - Verfahren zur synthese von derivaten des spiro(4,5)-decans - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR.W.SCHALK · DIPL.~ING. P.WlRTH · DI pL.-I NG. G. DAN N ENTb^RG DR. V. SCHMIED-K-OWARZIK. · DR. P. WEi NHOLD · DR. D. GUDEL

6 FRANKFURT AM MAIN

CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

BUSKINE S.A.

Fribourg / Schweiz Rue de Romont 20

Verfallren zur Synthese von Derivaten des Spiro(4,5)-deoans

309811/1178

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Spiro(4,5)-decans, die folgende allgemeine Formel aufweisen:

R-N

(I)

worin R Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -Ar-A- darstellt, in der Ar für eine Phenylgruppe, die mit einem Halogen, einer CBj-Gruppe, einer niederen Alkylgruppe mit bis zu fünf Kohlenstoffatomen, einer niederen Alkoxylgruppe mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen, einem Dioxymethylenrest (-0-CHp-O-), einer Hydroxylgruppe und/oder Karbomethoxylgruppe mono- oder disubstituiert ist; eine Phenylgruppe, die durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert ist: -NO₂, -NH₂, CH₅CONH-, C₆H₅CONH-, P-Cl-C₆H₄-CONH-, 0-OH-C₆H₄CONH-, -NHSO₂CH₅, -SO₂NH₂, -SO-N(CH₅)₂, -S0₂-N(C₂H₅)2 steht und A für

einengeradkettigenPolymethylenrest der Formel -(CH₂) -, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; ein verzweigt kettiger Polymethylenrest, der nicht mehr als 6 Atome Kohlenstoff enthält, ein Polymethylenrest mit aromatischen Substituenten der Formel -CH-(CH₂)_m -

°6^H5

.worin m 0, 1, 2, 3, 4 bedeutet; einen Kohlenwasserstoffrest mit einer Doppelbindung der Formel -CH=CH-CH₂-, einer sekundären Alkoholgruppe der Formel -CH₂-CH(OH)-CH₂-, einer Äthergruppe der Formel -0-CH₂-CH₂ oder -CH-(OCH)--, einer Amidgruppe der Formel -NH-CO-CH₂-, oder einer Ketongruppe der Formel -CO-(CH₂) -, worin ρ = 0, 1, 2, 3, 4, bedeutet, steht, und R·

309811/1178

Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe darstellt.

Verbindungen, wie die oben angeführten, worin R¹ Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Arylgruppe darstellt, sind bereits bekannt, und werden insbesondere auf pharmazeutischem Gebiet angewendet, denn sie besitzen eine therapeutische Wirkung speziell gegen Entzündung, Husten, Asthma, Sekretionstätigkeit sowie eine kardiovaskuläre, analgetische und Tranquilizer-Wirkung. In der britischen Patentschrift 1 100 281 und - noch ausführlicher - in einer Mitteilung von Regnier u.a. in Chimica Therapeutica 1969, Bd. IV, S. 185-194, sind sowohl die oben mit Formel (l) angegebenen Verbindungen (wobei R¹ = H ist) als auch die Verfahren zu deren Herstellung beschrieben.

Insbesondere wird ein Aminoalkohol nach der Formell

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, und durch Gyanbehandlung des entsprechenden N-Alkylpiperidons und darauffolgender Reduktion des entstandenen Cyanhydrine gewonnen worden ist, mit Harnstoff, Phosgen oder einem Alkylester der Kohlensäure in Anwesenheit eines Alkoholates zur Cyclisierung zur Reaktion gebracht.

Falls die Art des Substituenten R die Herstellung der entsprechenden H-Alkylpiperidone erschwert, ist es notwendig, die Entbenzylierung einer Verbindung vorzunehmen, die nach dem genannten Verfahren gewonnen wird und diese in eine Verbindung mit der Formel

3098 11/1178

(III)

umzuwandeln. Diese wird dann mit einer Halogenverbindung R-X umgesetzt, wobei X ein Halogen ist und R die oben genannte Bedeutung hat unter Berücksichtigung der am Anfang dieses Absatzes genannten Einschränkungen.

Beide vorgenannten Verfahren weisen gewisse Nachteile und Schwierigkeiten auf.

Wie von den Verfassern des genannten Aufsatzes angegeben, ist die Ausbeute nicht groß, besonders bei der Reduktion des Cyanhydrine, wobei unerwünschte Nebenprodukte in großen Mengen auftreten.

Außerdem sind die Schwierigkeiten, die eine Cyanbehandlung begleiten, gut bekannt, die sich vor allem daraus ergeben, daß hochgiftige Stoffe zu handhaben sind.

Außerdem bringt die Einführung der Substituenten R¹ in die erfindungsgemäßen entsprechenden unsubstituierten Verbindungen bei Anwendung des erwähnten Verfahrens große Schwierigkeiten mit sich, und zwar sowohl in bezug auf die Durchführbarkeit der Reaktion als auch auf die Unterdrückung bzw. Beseitigung der Bildung von unerwünschten Nebenprodukten.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Spiro(4,5)-decan-Derivaten der Formel (I), ausgehend von N-substituierten 4-Piperidonverbindungen der Formel

309811/1.178

worin E Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -Ar-A-darstellt, in der Ar für eine Phenylgruppe, die mit einem Halogen, einer CFjGruppe, einer niederen Alkylgr.uppe mit bis zu fünf Kohlenstoffatomen, einer niederen Alkoxylgruppe mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen, einem Dioxymethylenrest (-0-CHo-O-), einer Hydroxylgruppe und/oder Karbomethoxylgruppe mono- oder disubstituiert ist; eine Phenylgruppe, die durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert ist: -NO₂, -NH₂, GH₅OONH-, C₆H₅GONH-, P-GI-C₆H₄-CONH^o-OH-C₆H₄CONH-, -NHSO₂CH₃, -SO₂NH₂, -SO-N(GHj)₂, -SO₂-N(C₂H₅)₂ steht und A für einengeradkettigenPolymethylenrest der Formel -(CHg)_n-, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist 5 ein verzweigt kettiger PoIymethylenrest, der nicht mehr als sechs Atome Kohlenstoff enthält, einen Polymethylenrest mit aromatischen Substituenten " der Formel -CH-(CH₂)_m-

worin m =0, 1, 2, 3, 4, bedeutet! einen Kohlenwasserstoffrest mit einer Doppelbindung der Formel -GH=OH-CH₂-, einer sekundären Alkoholgruppe der Formel -CH₂-CH(OH)-CH₂-, einer Ithergruppe der Formel -0-CH₂-CH₂ oder -CH-(OCH)₃-, einer Amidgruppe der Formel -NH-CO-CH₂- oder einer Ketongruppe der Formel -CO-(CH₂) '-, worin ρ = 0, 1, 2, 5, 4, bedeutet, ist nun dadurch gekennzeichnet, daß das N-substituierte 4-Piperidon entsprechend einer modifizierten Reformatzky-Reaktion in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie aromatischen Kohlenwasserst offen j, Alkyläthern und/oder Arylalkyläthern, bei einer Temperatur zwischen 25° und 120° C, mit einem oCrHalogenester der Formel _R«.CHX-COOC₂H₅ (V)

worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R⁹ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder substituierte

309811/1178

Phenylgruppe darstellt, in Anwesenheil; von aktiviertem, metallischem Zink umgesetzt wird, wobei das Mol- Verhältnis zwischen dem Piperidon, dem oC-Halogenester und dem Zink mindestens 1 Mol der Verbindung (IV) zu 1 Mol der Verbindung (V) zu 1 Mol des aktivierten Zinkes beträgt, vorzugsweise 1 Mol der Verbindung (IV) zu 2,5 Mol des Halogenesters zu 5 Mol des aktivierten Zinkes beträgt, der erhaltene ß-Hydroxyester der Formel

,OH

CH-COOC₂H₅ R¹

8 bis 30 Stunden bei einer Temperatur von 40°-60° 0 mit überschüssigem Hydrazin, vorzugsweise einem Überschuß von 111_f 5 bis 1 s 100, insbesondere 1:10, umgesetzt wird, das erhaltene -Hydroxyhydrazid der Formel

.OH

R-N

CH-CONHNH₂

durch Einwirkung von überschüssiger salpetriger Säure in Anwesenheit einer verdünnten Mineralsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 60 0 einer- Curtius-Reaktion unterworfen wird, wobei die saure wässrige Löeung unter finer Schicht eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eine Petrolätherfraktion mit einem Siedepunkt zwischen 60⁰*uftd 90° 0» gehalten wird, und die gewünschte Verbindung gewonnen wird.

Π/11 78

Me Reformatzky-Reaktion ist üblicherweise eine Kondensationsreaktion einer Carbony!.verbindung mit einem Ester einer o£--halogensubstituierten aliphatischen Säure in Anwesenheit von Zink ' und Magnesium. . ■

In HeIv. Chim. Acta, Band XLI, V (1958), Nr. 130, Seite 1185 ff, wird eine Reformatzky-Reaktion unter Verwendung von 1-Benzyl-4-piperidon beschrieben, die mittels Ä'thylbromacetat in Anwesenheit von Zink ausgeführt und so 1-Benzyl^-hydroxy-piperidon-A-essigsäure-äfchylester gewonnen wird. Die Reformatzky-Reaktion wird in diesem Fall so modifiziert, daß die Reaktion zwischen Zink und Äthylbromacetat yor dem Zusatz des Piperidons durchgeführt wird.

Auf Verbindungen gemäß Formel (I) ist diese modifizierte Technik jedoch noch nicht angewendet worden.

Erfindungsgemäß wird das· N-substituierte 4--Piperidon (IV) mit einem oL-halogenierten Ester (V) umgesetzt. Dabei können Verbindungen der Formel R'-CH(X)-COOCgHc- verwendet werden, in denen X für Chlor, Brom oder Jod steht.

Die Auswahl der Verbindung hängt von der Form des Zinks, von der Aktivierung des Metalls, von den verwendeten lösungsmitteln sowie den physikalischen Bedingungen ab, unter welchen die Reaktion durchgeführt wird. Das Zink kann auch durch Magnesium ersetzt werden, das bereits bei einigen nicht modifizierten Reformatzky-Reaktionen angewendet worden ist.

Da das'Magnesium sehr reaktionsfreudig ist, muß bei dessen Verwendung die Reaktion unter strenger Kontrolle gehalten werden, ' weil es sonst mit der erhaltenen Essigsäureäthylester-Gruppe des ρ -Hydroxyesters (VI) weiter reagieren könnte. Das Metall kann in Form von Pulvern, Spänen, feiner Wolle etc. benutzt und auf die nachstehend angegebene Weise aktiviert werden:

3 0 9 8-11/1178

1) Einfaches Waschen mit wasserfreien organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol, Petroläther, Aceton usw., Vakuumtrocknung bei einer Temperatur zwischen 50 und 120° C.

2) Behandlung mit verdünnten Mineralsäuren, Waschen mit Wasser . bis zur Neutralität, anschließendes Waschen mit Aceton und dann mit Mischungen von wasserfreien organischen Lösungsmitteln und Trocknen wie unter 1).

3) Wärmebehandlung (40 - 50° C) mit Aceton und zweifach sublimiertem Jod, Waschen mit völlig wasserfreien organischen Lösungsmitteln und Trocknen wie unter 1).

4) Behandlung mit konzentrierten, gegebenenfalls gemischten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw., Waschen mit Wasser bis zur Neutralität, anschließendes Waschen mit Aceton und anschließend mit wasserfreien, organischen Lösungsmitteln, schließlich Trocknen wie unter 1).

Das Verfahren nach Absatz (.2) wird für die vorliegende Erfindung bevorzugt. Die Reaktion kann durch Zusatz katalytischer -Mengen von Jod oder Magnesiumhalogen-Alky!verbindungen (Grignardverbindungen) beschleunigt werden.

'Als Lösungsmittel werden besonders wasserfreies Benzol, Toluol, Diäthyläther, Isopropyläther, Tetrahydrofuran, allein oder in

Mischung verwendet. Die optimale Reaktionstemperatur hängt vom Siedepunkt des Lösungsmittelsy'stems ab und liegt zwischen 25 und 120° C. {

Die Reaktion kann in zwei oder mehr getrennten Stufen durchgeführt werden, d.h.»

. 1) (a) Bildung des metallorganischen Zwischenproduktes der Formel·

0-Zn-X

309811/1178

worin R und R¹ die bereits angegebenen' Bedeutungen besitzen und X für das Halogen des <?C-Esters steht, in einer einzigen Stufe;

(b) Zersetzung des Zwischenproduktes und Isolierung des ß -Hydroxyesters.

^r Zn-X

2) (a)Bildung des primären Zwischenproduktes R'-CH-GOOC₉Hp-

(b) Bildung des metallorganischen Zwischenproduktes (VIII),

(c) Zersetzung und Isolierung des eC-Halogenesters.

.Vorzugsweise wird das Verfahren (2) angewandt, um die.Bildung von Nebenprodukten auf ein Mindestmaß zu beschränken. Ein derartiges Verfahren stellt eine Änderung der klassischen Methode nach Reformatzky dar. Die Zersetzung des metallorganischen Zwischenproduktes wird in allen Fällen mit Eisessig, verdünnter Salzsäure oder - noch besser - mit Mischungen von Essigsäure und Salzsäure vorgenommen. Der ψ -Hydroxyester wird dann durch Behandlung mit Hydrazin in wasserfreier Form (1) oder wasserhaltiger form (2) (mit 70 - 85 $ Wassergehalt) in das ß-Hydroxyhydrazid umgewandelt? . y '

1) Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit inerter,' organischer Lösungsmittel, wie Benzol, vorgenommen, und zwar entweder durch Erwärmen des Gemisches auf 40-60 C während 8 bis 15 Stunden oder durch Lagern während 1 bis 2 Y/ochen bei Raumtemperatur.

2) Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit inerter, organischer Lösungsmittel, wie Benzol oder alkoholischer Lösungsmittel, wie Äthanol, wobei das Reaktionsgemisch auf 40 - 60° C gebracht wird. Es soll soviel Lösungsmittel vorhanden sein, daß die Mischung noch homogen ist. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 60 - 80° σ innerhalb von 15-30 Stunden zu Ende geführt.

In beiden ZTällen empfiehlt es sich, mit einem Überschuß von Hydrazin gegenüber den stöchiometrischen Mengen zu arbeiten.

309811/1178

Der Überschuß liegt zweckmäßig zwischen 1/1,5 bis 1/100; vorzugsweise beträgt er etwa 1:10.

Die Curtius-Reaktion des Zwischenproduktes führt schließlich zur Bildung des Spiro(4,5)-decans. Die Reaktion erfolgt mit salpetriger Säure, die zweckmäßig durch Alkalinitrit und verdünnte Mineralsäure in situ in Gegenwart des ^-hydroxyhydrazida gebildet wird. Bs ist notwendig, mit einem Überschuß an salpetriger Säure zu arbeiten. Dieser soll nicht weniger als 1:1,6 betragen und liegt vorzugsweise bei 1*5 und darüber. Nach der Reaktion wird er durch Zusatz von Harnstoff entfernt. Die Reaktion wird ausgeführt, während sich das saure wässrige Gemisch unter einer Schicht eines organischen Lösungsmittels, z. B. Petroläther(n) mit einem Siedepunkt zwischen 60 und 90 0, befindet.

Die Temperatur wird so gewählt; daß die Reaktion gut geregelt werden kann und bis zum Ende verläuft.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von 8N-Phenäthyl-1-oxa-3|8-diaza-spiro(4f5)-decan-2-on mit nachstehender Strukturformel . V

CH₂CH₂N X-.

^(C15^H2O^N2°2⁾

näher beschrieben.

Es wird bemerkt, daß die Infrarotspektren mit einen letfcin-Elmer-Gerät Modell 257 aufgenommen wurden. Die Buohataben neben den Wellenlängenwerten in Klammern beziehen sioh auf die Stärke der Abaorptionsspitzens

(b) a stark, (m) = mittelstark, (w) » aohwaoh, (b) m breit«

309811/1178-

Die Dünnschichtchromatographien (TLC), aus denen die R^-Werte der Flecken gewonnen wurden,- sind auf Kieselgel-Chromatographieplatten aufgenommen worden, die eine Stunde lang bei 120 C aktiviert wurden, wobei ein Gemisch aus Chloroform, Benzol, Äther und Methanol im Verhältnis von 6:2t.6:1 als Eluierungsmittel verwendet wurde und die Flecken durch Besprühen mit" einer Lösung von Kaliumpermanganat (gelbgrüne Flecken auf dunkelrotem Grund) sichtbar gemacht wurden. Die genannte Lösung wurde durch Vermischen gleicher Volumenteile einer 2?o-LÖsung von KMnO, und einer 4$-Lösung von UaHCO, erhalten.

Beispiel 1: N-Phenäthyl^-hydroxy-piperidin^-essigsäureäthylester

In einen Vierhalskolben von 1500 ecm Inhalt, der mit einem Rückflußkühler, einem elektromechanischen Rührer, einem Tropftrichter und einem Gaszuführungsrohr versehen war, wurden 15g aktiviertes, metallisches Zink sowie 150 ecm eines 50$ig.en Gemisches aus wasserfreiem Benzol und Diäthyläther zugegeben. Unter Rühren wurden unter einer Stickstoffatmosphäre.im Laufe von zwei Stunden 42 g (0,25 Mol) ithylbromacetat gelöst, in 50 ecm eines wasserfreien Lösungsmittels (Benzol-Äther 1i1), und außerdem eine katalytische Menge Jod zugegeben. Gleichzeitig wurde die Reaktion durch allmähliches Erwärmen auf 50-60° C eingeleitet. Nach der Zugabe von ca. 2/3 des Äthylbromacetates wurden weitere 18 g aktiviertes Zink in den Reaktionsbehälter eingeführt (was einer Gesamtmenge an Zink von 0,5 Mol entsprach), und es wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach 4-5 Stunden enstand eine dickflüssige bis gallertartige,gelbgrünliche Verbindung, die durch starkes Rühren in Suspension gehalten wurde. Nach Abschluß der ersten Reaktionsstufe wurde das Gemisch wieder auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 20,3 g ' (0,1 Mol) N-Phenäthyl-4-piperidon gelöst in 30 ecm wasserfreiem Lösungsmittel tropfenweise zugegeben wurde. Es bildet· sich ein gelblicher Niederschlag, der sich leicht zusammenballt oder an den KoJbenwänden absetzt. Es wurde noch einige Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Die erhaltene metallorganische Verbindung wurde mit

309811/1178

2742387

200 ecm Eisessig zersetzt und dem entstehenden Gemisch wurden ca. 200 ecm Wasser zugesetzt. Von den sich dadurch bildenden zwei Phasen wurde die wässrige getrennt.

Die verbleibende organische Phase wurde dreimal mit je 60 ecm verdünnter Salzsäure extrahiert. Die erwähnte wässrige Phase und die erhaltenen wässrigen Extrakte wurden kombiniert und durch Zusatz von Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Es wurde reichlich Natriumchlorid zugefügt und mehrmals mit Benzol extrahiert. Die iienzollösung wurde mit Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel bei 40 0 unter Vakuum abgedampft Der Rückstand, ein dickflüssiges öl, besaß folgende Eigenschaften:

Ausbeute: 60 - 70 % der Theorie Dünnschichtchromatographie: Rp = 0,3 ca. I.R. (flüssiger Film) Bänder von:

32OO-37OO"¹ (b) >J -OH 1730 cm¹"(s) >) C=O von -0-CO-R

*^m' [ monosubstituiertes Benzol 750 » (m)j

■Behandlung mit Thionylchlorid.

In zwei Reagenzgläsern wurden folgende Versuche nebeneinander durchgeführt. Einer Lösung von 0,5 ecm β -Hydroxyester in 1 ecm Benzol wurde 1 ecm SOOIp zugesetzt. Eine der beiden Proben wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, während die zweite Probe 15 Minuten in einem Wasserbad\bei 75 C gehalten wurde. Danach wurde jede der beiden Lösungen mit 2 ecm Wasser behandelt, das Ganze in einen Scheidetrichter übergeführt, die sich"ergebende wässrige Phase durch Zugabe von Ammonium- . hydroxyd alkalisch gemacht und dann mehrmals mit je 2-3 ecm Benzol extrahiert. Die kombinierten Benzollösungen wurden mit Kochsalz i..u3gei;iilzen, bis zur Neutraliüierung mit Wasser gewaschen, mit K₅CO, getrocknet und unter Vakuum konzentriert.

309811/117« _BAD0B1QINAL

Die entstehenden Verbindungen zeigten folgende Chromatogrammei

a) Versuch bei Raumtemperatur
Flecken mit Rg, = 0,3; 0,5? 0,6

b) Versuch bei 75° C
Flecken mit R^ = 0,5; 0,6

Beispiel 2; N-Phenäthyl-4-hydroxy°piperidin-4-essigsäurehydrazid

In einen Kolben von 500 ecm, der mit einem Rückflußkühler versehen war, wurden 20 g (ca. 0,07 Mol) N-Phenäthyl-4-hydroxypiperidin-4-essigsäureäthylester gelöst, in 20 ecm Benzol, zugegeben. Dann wurde ein großer Überschuß Hydrazinhydrat (30 ecm; 85$ig; ca. 0,6 Mol) zugesetzt, das erhaltene Gemisch auf eine Temperatur von 50-60° G erwärmt und anschließend Äthylalkohol in einer solchen Menge zugegeben, daß eine bei Wärme homogene Lösung entstand.

Die Lösung wurde eine Stunde lang bei einer Temperatur von 50-60° C gehalten, dann wieder auf Raumtemperatur gebracht und fünf Tage stehen gelassen. Am Ende der Reaktion wurde das überschüssige Hydrazin im Vakuum in einem Trockenofen über H₂SO, entfernt und die Lösung dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Is wurde ein brauner Feststoff in einer Ausbeute von 75-85$ der Theorie erhalten. Das erhaltene ρ -Hydroxyhydrazid kristallisierte aus Diäthyläther und besaß folgende Eigenschaften!

Schmelzpunkt j 110° (nicht berichtigt) Dünnschichtchromatographies R-, ~ 0 ca.

I.R. (in Nujol) Bänder vons · . · ..

3200 cm""¹ (b) >l -0h/

3380 '« (m) V -HIiVOn-CONHNH₂

3300 » (m) ν -HH von -CONHNH₂

1650 η (s) J -C=Cvon»C0NHNH₂

750 " (m)! monosubstituiertes Benzol ' 700 '· (m)J

30Ü8 1 1/1 178'

Beispiel 3t

N-Phenäthyl-1-oxa-3 , 8-diaza-spiro(4,5)-decan-2-on

In einen Kolben von 1 1 Inhalt wurden 25 g des erhaltenen ^ -Hydroxyhydrazids in 150 ecm 2N-HC1 gelöst und die Lösung mit einer Schicht Petroläther (Siedepunkt 65-90° C) überdeckt. In den zuvor auf 5-10° 0 gekühlten Kolben wurde eine wässrige Lösung aus überschüssigem Natriumnitrit (ca. 10 g Salz in 100 ecm Wasser^ eingetropft.

Nachdem die Zugabe beendet war, wurde überschüssige salpetrige Säure durch Harnstoff (ca. 5 g) zersetzt. Der Kolben wurde dann an eine Rückflußkolonne angeschlossen und dieser wurde anschließend unter dauerndem Rühren erwärmt. Bereits bei Raumtemperatur war eine Stickstoffentwicklung, die bei 50-60° 0 stark zunahm, zu erkennen. Die Reaktion war exotherm und der rückfließende Petroläther diente zur Wärmeabführung. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung wurde das Gemisch gekühlt und in einen Scheidetrichter übergeführt, um die saure, wässrige Phase abzutrennen. Diese wurde durch Zusatz von konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht, mil Kochsalz ausgesalzen und mehrmals mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde bis zur Neutralisierung gewaschen, mit KgOO, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft* Das so erhaltene Spirodecan (Ausbeute 80 $>) kristallisierte aus Benzol-Benzin und besaß folgende Eigenschaftent

Siedepunkt: 154-156°0 \

DünnschichtChromatographie2 H* ■ 0,1

U.V. in Methanol» A = 258 nm ."

' max '

I.R. (in Nujol) Bänder von»

3280 cm"¹ (m) \) -NU .

1730 » (β) j -OeO von U-O-CO-NH

750 »

/ν T|

(η) J

rjQQ „ r„\ ι monosubstituiertea Benzol

309811/1178

Claims (5)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von Spiro-(4,5)-decanderivaten der allgemeinen Formel (I), ausgehend von N-substituiertem 4-Piperidon nach der Formel (IV), dadurch gekennzeichnet, daß das N-substituierte 4-Pipcridon entsprechend einer modifizierten Reformatzky-Reaktion in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, Alkyläthern und/oder Arylalkyläthern, bei einer Temperatur zwischen 25° und 120° C mit einem oL-Halogenester der Formel

   R'-CHX-COOC₂H₅ (V)

   worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R' Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe darstellt, in Anwesenheit von aktiviertem metallischem Zink umgesetzt wird, wobei das Molverhältnis zwischen dem Piperidon, dem *£—Halogenester und dem Zink mindestens 1 Mol der Verbindung (IV) zu 1 Mol der Verbindung (V) zu 1 Mol des aktivierten Zinkes, vorzugsweise 1 Mol der Verbindung (IV) zu 2,5 Mol des Halogenesters zu 5 Mol des aktivierten Zinkes beträgt, der erhaltene P> -Hydroxyester der Formel

   / \ /^m *^VI*

   ^ ' NCH-COOC₂H₅

   8 bis 30 Stunden bei einer Temperatur von 4O°-6O° C mit überschüssigem Hydrazin, vorzugsweise einem Überschuß vcn 1:1 j5 bis 1:100, insbesondere 1:10, umgesetzt wird, das erhaltene β -Hydroxyhydrazid der Formel

   R-t«

   309011/1178

   BAD ORIGINAL

   durch lijiiwi rkung von überschüssiger salpetriger Säure in Anwesenhei t einer vordünnten I.Iineral3äure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und GO⁰ C einer Curtius-Reaktion unterworfen wird, wobei die saure wässrige Lösung unter ein^r iJehicht eines organischen Lösungsmittels gehalten v/i i'd.
2. 2. Verfahren naeh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Modifizierten Reformatzky-Reaktion ein MoI-

   • Verhältnis zwischen der Piperidonverbindung (IV), dem «i- -Halogene et er (V) .und dem Zink von mindestens etwa 1:1:1, vorzugsweise von 1ί2,ί> ί 5, angewendet wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß die modifizierte Reformatzky-Reaktion in folgenden Stufen vorgenommen wird:

   a) Bildung des primären Zwischenproduktes mit dem ot-Halogenester (V) und den aktivierten metallischen Zink;

   b) Bildung des scetallorganischen Zwischenproduktes (VIII) und

   c) Zersetzung und Isolierung den oC-Halogenesters.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Umwandlung des P-Hydroxyesters (VI) in das entsprechende Hydrazid (VII) ein stöchiometrischer Überschuß an Hydrazin von 1:10 verwendet wird, und daß man bei der Curtius-Reaktion einen Überschuß an salpetriger Säure von mindestens 1:1,6 anwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß als Schicht eines organischen Lösungsmittels, unter der die Curtius-Reaktion durchgeführt wird, eine PetroläthorfraVti^n mit einem Siedepunkt zwischen 60 und 90 C verwendet wird.

   BAD ORIGINAL 309811/1178

   Verfahren nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß al3 N-substitüierte 4-Piperidonverbiridung N-Phenäthyl-4-Piperidon und alo ei—Halogeneater Bromes^igsäureäthylester eingesetzt wird.

   Der Patentanwalt

   ι/ιi7n

   IAD ORiGlNAL