DE2541745B2 - Verfahren zur Herstellung von Anthracyclinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AnthracyclinderivatenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C69/95—Esters of quinone carboxylic acids
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
O OH
COCH,
OH
(I)
COCH,
(U)
R4 O OH R5
worin R1, R,, R, und R4 Wasserstoff oder Melhoxy
bedeuten, vorausgesetzt, daß zumindest einer der r> Substituenten Methoxy ist, und R5 Wasserstoff,
OH, OR oder OCOR darstellt, wobei R eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
aus Verbindungen der allgemeinen Formel
21)
COCH, OCH,
worin R1, R1, R,, R4 und R5 die obige Bedeutung
haben, erhalten.
Beispielsweise wurde die Verbindung der Formel (I), worin R, = R2 = R, = H und R4 = OCH, sind, aus
einer Verbindung der Formel (II), worin R, = R, = R,
= HuIIdR4 = R5 = OCH3 gemäß folgendem Formelschema
in nur IO%iger Ausbeute erhalten (C. M. Wong et al., Canad. J. Chem. 51, 466, 1973):
(U) O OCH,
R4 O
OCH,
worin R1, R2, Rj, R4 und R5 die obige Bedeutung K)
haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
mit Aluminiumchlorid oder -bromid in Chloroder Brombenzol oder Nitrobenzol bei einer
Temperatur von O bis 50"C umsetzt und das so 3r>
erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise aus der Reaktionsmischung isoliert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Anthracyclinderivaten der allgemeinen
Formel
(D
worin R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder Melhoxy
bedeuten, vorausgesetzt, daß zumindest einer der Substituenten Methoxy ist, und R5 Wasserstoff, OH,
OR oder OCOR darstellt, wobei R eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen ist, aus Verbindungen
der allgemeinen Forme!
(II)
worin R1, R2, R„ R4 und R5 die obige Bedeutung haben.
COCH,
OH
OCH, OCH,
O OH
O OH
OCH,
COCH,
OH
OH O OH OCH, O O
| R. | O | OH | /\ | COCH3 | / \ |
OH |
| Λ | X | |||||
| ο Ι | [O Γ | |||||
| / | γ | T |
I
R5 |
|||
| ι R4 |
ι! O |
OH | ||||
COCH3
OH O O OCH, O O
COCH,
OH
O O OCH, OCH,
COCH3
OH
O OH OCH, OCH,
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Anthracyclinderivate der allgemeinen Formel (I)
durch selektive Demethyüerung in hoher Ausbeute
und in einer Stufe hergestellt werden können. Das criindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Aluminiumchlorid oder -bromid in
Chlor- oder Brombenzol oder Nitrobenzol bei einer Temperatur von 0 bis 50 C umsetzt und das so erhaltene
Produkt in an sich bekannter Weise aus der Reaktionsmischung isoliert.
Die Mcngean Aiuminiumhalogenid ist nicht kritisch
und kann von 1 bis 20 Mol variiert werden. Besonders gute Ergebnisse werden mit 4 bis 8 Mol Aiuminiumhalogenid
erzielt.
Die Temperatur kann von 0 bis 50 C variiert werden. Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise
bei 20 C oder bei niedrigerer Temperatur durchgeführt.
Ein weiteres wichtiges Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Möglichkeit,
zufolge der angewendeten milden Bedingungen optisch aktive Zwischenprodukte ohne Verlust der optischen
Aktivität zu verwenden, so daß die Trennung der optischen Isomeren mit Vorteil in einer früheren
Stufe der Synthese durchgeführt werden kann.
Anthracyclinderivate der allgemeinen Formel (1) werden z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung
von Antibiotika und Antitumormitteln, beispielsweise Daunomycin, Adriamycin und deren Analoga verwendet.
Das erlindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
) Beispiel
Herstellung von 7-O-Melhyldaunomycinon
9 g wasserfreies Aluminiumchlorid wurden in 150 ml id Nitrobenzol gelöst und eine Lösung von 5 g Daunomycinontrimelhyläther
(hergestellt gemäß Areamone et al., Gazz. Chim. hai. 100, 949, 1970) in 250 ml
Nitrobenzol langsam bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde Petroläther zugegeben, der
r. Niederschlag wurde gesammelt, mit Petroläther gewaschen und zu einer 3%igen Oxalsäurelösung zugesetzt.
Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte wurden eingedampft und auf
Ji] Sifikage! unter Verwendung von Chloroform als
Lösungsmittel Chromatographien. Die Hauptfraktion wurde gesammelt und aus Äther-Petroläther kristallisiert,
wobei 3g 7-O-MethyIdaunomycinon, Fp. 183 bis 185 C, [■»]S'= +150 (c = 0,1 in Dioxan) err
> halten wurden.
NMR (CDCl3: 2,41 Λ (s, 3 H, CH3CO), 3,62 A (s, 3 H,
CH3O-C(7)). 4,07 ,) (s, 3 H, CH3O-C(4)), 12,86 und
13,63 Λ (zwei s, 2H, C(6)OH und C(I I)OH).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Anthracyclinderivaten der allgemeinen Formel Die Anihracyclinderivale wurden in sehr niedriger Ausbeute mittels eines vierstufigen Verfahrens aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
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