DE2541745A1 - Anthracyclinderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Anthracyclinderivate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DR-ING. W. BONTE DR. W. KINZEBACH D-i MÖNCHEN 43. BAUER8TR. 2·
POSTFACM »Ο
München, 18.September 1975 M/16233
SOCIETA FARMACEUTICI ITALIA S.p.A. 1/2 Largo Guido Donegani
- 2Ö121 Mailand
Anthracyclinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
609815/1318
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Anthracyclinderivate und auf ein Verfahren zur selektiven
Demethylierung von Anthracyclinderxvaten.
Anthracyclinone der allgemeinen Formel
COCH.
, (D
worin R1, R~, R3 und R. Wasserstoff, Chlor, Brom oder
Methoxy beueuten, vorausgesetzt daß zumindest einer der Substituenten Methoxy ist, und R5 Wasserstoff, OH, OR
oder OCOR darstellt, wobei R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, sind Zwischenprodukte zur Herstellung von
nützlichen Antibiotika und Antitumormitteln, beispielsweise Daunomycin, Adriamycin und deren Analoga.
Sie wurden in sehr niedriger Ausbeute mittels eines vierstufigen-Verfahrens aus einer Verbindung der allgemeinen
Formel
OCH.
COCH.
(II)
60981 5/1318
worin R.., R2, R3, R4 und R5 die obige Bedeutung haben,
erhalten.
Beispielsweise wurde die Verbindung der Formel (I), worin R1 = R- = R3 = H und R4 = OCH3 sind, aus einer Verbindung
der Formel (II), worin R1 = R3 = R3 = H und R4 = R5 =
OCH7 gemäß folgendem Formelschema in nur 10 %iger Ausbeute
erhalten (CM. Wong et al., Canad.J.Chem. 5±, 466, 1973):
OCH3 0
OCH
3 OCH3
OH 0
COCH-
OH
COCH.
COCH.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine selektive Demethylierung erzielt werden kann, wenn man Verbindungen
der allgemeinen Formel (II) mit Aluminiumchlorid oder
609815/1318
-bromid in homogener Lösung in Chlor- oder Brombenzol oder
vorzugsweise Nitrobenzol behandelt/ wobei die Verbindung (I) in hoher Ausbeute und in einer einzigen Stufe erhalten
wird. Die Menge an Aluminiumhalogenid ist nicht kritisch und kann von 1 bis 20 Mol variiert werden; bessere Ergebnisse
werden jedoch mit 4 bis 8 Mol erzielt. Die Temperatur kann von 0 bis 5O°C variiert werden,, bessere Ergebnisse
werden jedoch bei 200C oder bei niedrigerer Temperatur erzielt.
. lin weiteres wichtiges Merkmal des erfindungsgemäßen
Verfahrens besteht in der Möglichkeit, zufolge der angewendeten milden Bedingungen optisch aktive Zwischenprodukte
ohne Verlust, der optischen Aktivität zu verwenden, so daß
die Trennung der optischen Isomeren mit Vorteil in einer früheren Stufe der Synthese durchgeführt werden kann.
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt
sein soll.
Beispiel : 7-0-Methyldaunomycinon
9g wasserfreies Aluminiumchlorid wurden in 150 ml
Nitrobenzol gelöst und eine Lösung von 5 g Daunomycinontrimethyläther, hergestellt gemäß Arcamone et al., Gazz.Chlm.
Ital. 100, 949, 1970, in 250 ml Nitrobenzol langsam bei
Raumtemperatur zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde Petroläther zugegeben, der Niederschlag wurde gesammelt, mit Petroläther
gewaschen und zu einer 3 %igen Oxalsäurelösung zugesetzt,
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Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte wurden eingedampft und auf Silikagel
unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel chromatographiert. Die Hauptfraktion wurde gesammelt und aus Äther-Petroläther
kristallisiert, wobei 3 g 7-0-Methyldaunomycinon, Fp. 183 - 185°C,[<x]pO = +150° (c = 0,1 in Dioxan) erhalten
wurden.
NMR (CDCl3): 2,41 f(s, 3H, CH3CO), 3,62 <f(s, 3H, CH3O-
NMR (CDCl3): 2,41 f(s, 3H, CH3CO), 3,62 <f(s, 3H, CH3O-
4,07 i(s, 3H, CH3O-C(4)), 12,86 und 13,63 Γ
(zwei s, 2H, C(6)0H und C(H)OH).
609815/1318
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von Anthracyclinderivaten der allgemeinen FormelCOCH.worin R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methoxy be^-mten, vorausgesetzt daß zumindest einer der Substituenten Methoxy ist, und R5 Wasserstoff, OH, OR oder OCOR darstellt, wobei R eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen FormelOCH.COCH.OCH3 R5worin R^, R3, R3, R4 und Rg die obige Bedeutung haben, mit Aluminiumchlorid oder -bromid in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie Chlor- oder Brombenzol oder Nitrobenzol, bei einer Temperatur von 0 bis 50°C umgesetzt609815/1318und das so erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise aus der Reaktionsmischung isoliert wird.609815/1318
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