DE2541745C3 - Verfahren zur Herstellung von Anthracyclinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AnthracyclinderivatenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/95—Esters of quinone carboxylic acids
Description
und in einer Stufe hergestellt werden können. Das ernndungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Aluminiumchlorid oder -bromid in
Chlor- oder Brombenzol oder Nitrobenzol bei einer Temperatur von 0 bis 500C umsetzt und das so erhaltene
Produkt in an sich bekannter Weise aus der Reaktionsmischung isoliert.
Die Menge an Aluminiumhalogenid ist nicht kritisch und kann von 1 bis 20 Mc] variiert werden. Besonders
gute Eiscbnisse werden mit 4 bis 8 Mol Aluminiumhalogenid
erzielt.
Die Temperatur kann νου 0 bis 500C variiert
werden. Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise bei 200C oder bei niedrigerer Temperatur
durchgeführt.
Ein weiteres wichtiges Merkmal des erfindungsgemäßen
Verfahrens besteht in der Möglichkeit, zufolge da? angewendeten milden Bedingungen optisch
aktive Zwischenprodukte ohne Verlust der optischen Aktivität zu verwenden, so daß die Trennung der
optischen Isomeren mit Vorteil in einer früheren Stufe der Synthese durchgeführt werden kann.
Anthracyclinderivate der allgemeinen Formel (I) werden z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung
von Antibiotika und Antitumormitteln, beispielsweise Daunomycin, Adriamycin und deren Analoga verwendet.
Das erfindungsgemaße Verfahren wird durch das folgende Beispiel näher erläutert
Beispiel
Herstellung von 7-O-Methyldaunomycinon
Herstellung von 7-O-Methyldaunomycinon
9 g wasserfreies Aluminiumchlorid wurden in 150 ml
Nitrobenzol gelöst und eine Lösung von 5 g Daunomydnontrimethyläther
(hergestellt gemäß Arcamone et aL, Gazz. Chim. Ital. 100, 949, 1970) in 250 ml
Nitrobenzol langsam bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 2 Stunden würde Petroläther zugegeben, der
Niederschlag wurde gesammelt, mit Petroläther gewaschen und zu einer 3% igen Oxalsäurelösung zugesetzt.
Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte wurden eingedampft und auf
Silikagel unter Verwjehdung von Chloroform als
Lösungsmittel chromatögraphiert. Die Hauptfraktion wurde gesammelt und aus Äther-Petroläther kristallisiert,
wobei 3 g 7-O-Methyldaunomycinon, Fp. 183 bis 185°C, [<:]!?= +150° (c = 0,l in Dioxan) erhalten
wurden.
NMR (CDCl3:2,41 ό (s, 3 H, CH3CO), 3,62 δ (s, 3 H,
CH3O-C(7)), 4,07 δ (s, 3H, CH3O-C(4)), 12,86 und
13,63 δ (zwei s, 2H, C(6)OH und C(I I)OH).
Claims (1)
-
2541 1 R1 O OH 5 745 2 PatentansDruch * Die Anthracyclinderivate wurden in sehr niedriger i C4XW4Jl·** - tr ****** * *WyAh <·> Ausbeute öittds eines vierstufigen Verfahrens aus Verfahren zur Herstellung von Anthracyclin- K3 I H I I
R4 O OH R5einer Verbindung der allgemeinen Formel derivaten der allgemeinen Formel worin R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder Methoxy 10 R1 O OCH3 R1 O OH bedeuten, vorausgesetzt, daß zumindest einer der TJ 1 Ii I f~*i^n~*T3
■1*2. 1 U 1 LtJLXl3D I Ii I P(VH
K-, I Jl I LtJLtI3Substituenten Methoxy ist, und R5 Wasserstoff, OH, ^\/\/\/\/\/ VNAA7V OR oder OCOR darstellt, wobei R eine Alkylgruppe ToT ToT 1\ (H) ToY ToT K (I) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, aus Verbindungen 15 /VVVy oh /VVVV OH der allgemeinen Formel R3 I I] T I R3 TTTT R1 O OCH3 R4 O R5 R4 O OHR5 OCH3 worin R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder Methoxy YoY YoY Ί\ an worin R1, R2, R3, R4 und R5 die obige Bedeutung bedeuten, vorausgesetzt, daß zumindest einer der R ι η I I 20 haben, erhalten. Substituenten Methoxy ist, und R5 Wasserstoff, R4 O R5 Beispielsweise wurde die Verbindung der Formel (I), OH, OR oder OCOR darstellt, wobei R eine DCH3 worin R1 = R2 = R3 = H und R4 = OCH3 sind, aus Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, worin R1, R2, R3, R4 und R5 die obige Bedeutung haben. einer Verbindung der Formel (II), worin R1 = R2 = R3 aus Verbindungen der allgemeinen Formel = H und R4 = R5 = OCH3 gemäß folgendem Formel 25 schema in nur 10 %iger Ausbeute erhalten (C. M. Wo ng R1 O OCH3 et al., Canad. J. Chem. 51,466,1973): R, I I i COCH3 VNAA/V O OCH3 ToT ToT K (id Λ ϊ Ι Λ COCH3 AAAA/ °H 30 /VvW R3 Y Y Y Y i°Y ϊ°ϊ J\ R4 O I R5 SAAA/ oh OCHj τ ϊ τ τ O j OCH3 worin R1, R2, R3, R4 und R5 die obige Bedeutung 35 OCH3 OCH3 haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) O OH mit Aluminiumchlorid oder -bromid in Chlor I [ COCH3 oder Brombenzol oder Nitrobenzol bei einer 40 /vWv Temperatur von O bis 50° C umsetzt und das so —*(°I I0I j\ erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise VWV oh aus der Reaktionsmischung isoliert. YTYY 45 OH O OH OCH3 O O Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren Il Jl COCH3 zur Herstellung von Anthracyclinderivaten der allge 50 /N/n/V/X/ meinen Formel —> ί ο T Ti IT T\ SAiAr OH OH O O OCH3 55 O O
Il Il /"Of1Li
* U U a j **SaAA/ °h YYYY I 0 O OCH3 60 OCH3 O OH 65 Jl Jl COCH3 I7I7I7OlSx OCH3 Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Anthracyclinderivate der allgemeinen Formel (I) ν durch selektive Demethylierung in hoher Ausbeute ,·
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