DE69611551T2 - Herstellung von 6-brom-2-naphtholderivaten - Google Patents
Herstellung von 6-brom-2-naphtholderivatenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Brom-2-naphthol und Derivaten desselben aus 1,6-Dibrom-2- naphthol.
- 6-Brom-2-naphthol ist eine Verbindung, die besonderen Wert als Zwischenprodukt bei der Herstellung von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln ist, wie beispielsweise 4-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-2-butanon (allgemein bekannt als Nabumeton) und 2- (6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure (allgemein bekannt als Naproxen), via 6-Brom-2-methoxynaphthalin.
- Wie in dem britischen Patent GB-A-380 563 (I. G. Farbenindustrie) offenbart ist, ist es bekannt, dass 6-Brom-2-naphthal durch Hydrodebromierung von 1,6-Dibrom-2-naphthol mit einem Alkalimetallsulfit in einem wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel hergestellt werden kann. Dieses Verfahren ist jedoch kommerziell nicht attraktiv, weil es lange Reaktionszeiten erfordert, um gute Ausbeuten zu erzielen, z. B. 12 Stunden bei Rückflusstemperatur, um eine Ausbeute von 99% zu erhalten, wenn Kaliumsulfit verwendet wird, und 30 Stunden bei Rückflusstemperatur, um nur eine Ausbeute von 90% zu erhalten, wenn Natriumsulfit verwendet wird.
- Es wäre wünschenswert, ein Alkalimetallsulfit als Hydrodebromierungsmittel bei der Herstellung von 6-Brom-2-naphthol und seinen Derivaten verwenden zu können, ohne den Bedarf an den langen Reaktionszeiten der I. G. Farbenindustrie für die Hydrodebromierungsreaktion.
- Es ist nun gefunden worden, dass die Reaktionszeit, die für die Herstellung von 6-Brom-2-naphthol durch Hydrodebromierung von 1,6-Dibrom-2-naphthol mit einem Alkalimetallsulfit benötigt wird, verringert werden kann, indem die Reaktion in einer Wasser/Glykol-Mischung als Lösungsmittel durchgeführt wird. Die Erfindung besteht daher in einem Verfahren, dass die Umsetzung von 1,6-Dibrom-2-naphthol mit einem Alkalimetallsulfit in einer Wasser/Glykol-Lösungsmittelmischung zur Herstellung von 6-Brom- 2-naphthol und anschließend, falls gewünscht, eine Umwandlung des 6-Brom-2-naphthol-Produkts in ein 6-Brom-2-alkoxynaphthalin umfasst, das dann in ein pharmazeutisch wirksames Derivat umgewandelt werden kann, wie beispielsweise Nabumeton oder Naproxen. Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen:
- (1) ein Verfahren zur Herstellung von 6-Brom-2-naphthol durch Umsetzung von 1,6-Dibrom-2-naphthol mit einem Alkalimetallsulfit in einer Wasser/Glykol-Lösungsmittelmischung,
- (2) ein Verfahren zur Herstellung von 6-Brom-2-alkoxynaphthalin aus 6-Brom-2-naphthol, das durch Umsetzung von 1,6-Dibrom- 2-naphthol mit einem Alkalimetallsulfit in einer Wasser/- Glykol-Lösungsmittelmischung hergestellt worden ist, und
- (3) Verfahren zur Herstellung von Nabumeton oder Naproxen aus einem 6-Brom-2-methoxynaphthalin, das aus 6-Brom-2-naphthol erhalten worden ist, das durch Umsetzung von 1,6-Dibrom-2- naphthol mit einem Alkalimetallsulfit in einer Wasser/Glykol-Lösungsmittelmischung hergestellt worden ist.
- Das Alkalimetallsulfit, das mit 1,6-Dibrom-2-naphthol erfindungsgemäß umgesetzt wird, kann irgendein geeignetes Alkalimetallsulfit sein, ist aber üblicherweise eines, bei dem das Alkalimetall Natrium oder Kalium ist, vorzugsweise Natrium. Die verwendete Menge kann irgendeine Menge im Bereich von 1 bis 2 Molen pro Mol 1,6-Dibrom-2-naphthol liegen, aber optimale Ergebnisse werden üblicherweise erhalten, wenn das Sulfit/1,6-Dibrom- 2-naphthol-Molverhältnis im Bereich von 1,4 bis 1,5 : 1 liegt.
- Aufgrund von Kosten- und Verfügbarkeitsüberlegungen ist Ethylenglykol dafür geeignet die bevorzugte Glykolkomponente der Lösungsmittelmischung zu sein. Es können jedoch auch andere Glykole verwendet werden (z. B. Propylenglykol, Butylenglykol, Diethylenglykol und Triethylenglykol). Obwohl wirtschaftliche Überlegungen es wünschenswert machen können, die Menge an Glykol zu minimieren, die in Verbindung mit Wasser zur Bildung einer Lösungsmittelmischung verwendet wird, ist es wichtig, dass diese Menge groß genug ist, um eine gute Auflösung des Restes der Reaktionsmischung zu erlauben. Die optimale Konzentration von Glykol in der Reaktionsmischung kann mit dem speziell verwendeten Glykol variieren, kann aber leicht durch Routineexperimente bestimmt werden. Üblicherweise ist diese Menge so, dass sie ein Glykol/Wasser-Molverhältnis im Bereich von 0,1 bis 0,5 : 1, vorzugsweise 0,3 bis 0,5 : 1 liefert.
- Falls gewünscht, kann eine Base wie Kaliumcarbonat verwendet werden, um die Reaktion zwischen dem Sulfit und 1,6-Dibrom-2- naphthol zu katalysieren, z. B. wenn das Sulfit/1,6-Dibrom-2- naphthol-Molverhältnis und/oder das Glykol/Wasser-Molverhältnis niedriger ist als normalerweise bevorzugt. Es ist jedoch üblicherweise gefunden worden, dass die Verwendung eines Katalysators unnötig ist.
- Die neue Sulfit/1,6-Dibrom-2-naphthol-Reaktion kann bei irgendeiner Temperatur durchgeführt werden, die es der Reaktion erlaubt, statt zu finden, aber sie wird bevorzugt bei Rückflusstemperaturen durchgeführt. Wenn Rückflusstemperaturen verwendet werden, ist die Umwandlung in 6-Brom-2-naphthol üblicherweise in 1 bis 2 Stunden vollständig abgeschlossen.
- Nach Vervollständigung·der Sulfit/1,6-Dibrom-2-naphthol-Reaktion kann die Reaktionsmischung, die das 6-Brom-2-naphthol-Produkt enthält, auf irgendeine herkömmliche Weise aufgearbeitet werden, um Verunreinigungen und jegliches Lösungsmittel zu entfernen, das der Praktiker aus dem Produkt abzutrennen wünscht.
- Derivate des 6-Brom-2-naphthol-Produkts des zuvor genannten Verfahrens können durch irgendwelche Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung dieser Derivate des 6-Brom-2-naphthols geeignet sind, einschließlich den beiden Verfahren, die in der Wasser/Glykol-Lösungsmittelmischung durchgeführt werden, die für die Herstellung des 6-Brom-2-naphthols verwendet worden ist, und Verfahren, die in anderen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Solche Verfahren sind natürlich bereits gut bekannt.
- (1) Wenn es beispielsweise gewünscht ist, das 6-Brom-2-naphthol in ein 6-Brom-2-alkoxynaphthalin umzuwandeln, kann das 6- Brom-2-naphthol mit einem Alkylierungsmittel in (a) der Wasser/Glykol-Lösungsmittelmischung, worin es synthetisiert worden ist, (b) einer Lösungsmittelmischung, die durch Zusetzen eines unterschiedlichen Lösungsmittels (z. B. eines Kohlenwasserstoffs, eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, eines Alkohols, oder eines Nitrils, wie beispielsweise Toluol, Ethylendichlorid, Isopropylalkohol oder Acetonitril) zu der Lösung von 6-Brom-2-naphthol in einem Wasser/Glykol- Lösungsmittel erhalten worden ist, oder (c) in Fällen, in denen das 6-Brom-2-naphthol aus seiner Synthesemischung isoliert worden ist, in einem oder mehreren solcher unterschiedlichen KohLenwasserstoffe, halogenierten Kohlenwasserstoffe, Alkohol oder Nitrillösungsmitteln allein oder im Gemisch mit Wasser umgesetzt werden. Das Alkylierungsmittel, das bei dieser Reaktion verwendet wird, ist bereits bekannt, und es ist üblicherweise ein Methylierungs- oder Ethylierungsmittel, am üblichsten ein Methylierungsmittel, und es kann beispielsweise Dimethyl- oder Diethylsulfat, Methanol oder Ethanol, oder ein Alkylhalogenid wie Methyl- oder Ethylchlorid sein.
- (2) Wenn es beispielsweise gewünscht ist, das 6-Brom-2-naphthol in Nabumeton umzuwandeln, wird das 6-Brom-2-naphthol zuerst in ein 6-Brom-2-methoxynaphthalin-Zwischenprodukt wie oben beschrieben umgewandelt, und dann wird das Zwischenprodukt in irgendeiner für diese Umwandlung bereits bekannten Weise in Nabumeton umgewandelt. Beispielsweise ist in der US-A- 5 225 603 (Aslam et al.) beschrieben, das das 6-Brom-2- methoxynaphthalin. (a) mit N,N-Dimethylformamid umgesetzt werden kann, um 6-Methoxy-2-naphthaldehyd zu bilden, das dann mit Aceton kondensiert wird, um ein 4-(6-Methoxy-2- naphthyl)-3-buten-2-on-Zwischenprodukt herzustellen, das dann katalytisch zu Nabumeton hydriert wird, oder (b) mit Methylvinylketon umgesetzt wird, um das 4-(6-Methoxy-2- naphthyl)-3-buten-2-on-Zwischenprodukt zu bilden, das dann katalytisch zu Nabumeton hydriert wird.
- (3) Wenn es beispielsweise gewünscht ist, das 6-Brom-2-naphthol in Naproxen umzuwandeln, wird das 6-Brom-2-naphthol zuerst in ein 6-Brom-2-methoxynaphthalin-Zwischenprodukt wie oben beschrieben umgewandelt, und dann wird das Zwischenprodukt in irgendeiner der für diese Umwandlung bereits bekannten Verfahrensweisen in Naproxen umgewandelt. Beispielsweise ist in der US-A-5 536 870 (Wu) beschrieben, dass 6-Brom-2- methoxynaphthalin mit Ethylen unter Bildung von 2-Methoxy- 6-vinylnaphthalin umgesetzt werden kann, das dann zu racemischer 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure carbonyliert wird, die dann anschließend getrennt wird, um das gewünschte Naproxen-Enantiomer zu isolieren.
- Sowohl die US-A-5 225 603 als auch die US-A-5 536 870 sind hierin durch Bezugnahme darauf in ihrer Vollständigkeit aufgenommen. Die Erfindung besitzt Vorteile dahingehend, dass sie die Zeit, die zur Hydrodebromierung von 1,6-Dibrom-2-naphthol mit einem Alkalimetallsulfit benötigt wird, erheblich verringert, was es wirtschaftlich leichter macht, ein Alkalimetallsulfit bei der Herstellung von 6-Brom-2-naphthol und seinen Derivaten aus 1,6- Dibrom-2-naphthol zu verwenden.
- Die folgenden Beispiele sind angegeben, um die Erfindung zu veranschaulichen, sollen diese aber nicht begrenzen.
- Es wurden 15,1 g (0,05 mol) 1,6-Dibrom-2-naphthol (DBN), 8,8 g (0,07 mol) Natriumsulfit, 33,4 g (0,54 mol) Ethylenglykol und 29,9 g (1,66 mol) Wasser in einen Dreihalskolben gefüllt, der mit einem Kühler, einem Thermometer und einem Stickstoffeinlass ausgestattet war. Dann wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten lang auf 100 bis 110ºC erhitzt. Eine GC-Analyse zeigte eine vollständige Umwandlung des DBN-Ausgangsmaterials.
- Der Reaktor von Beispiel 1 wurde mit 7,6 g (0,025 mol) DBN, 3,5 g (0,028 mol) Natriumsulfit, 55,7 g (0,897 mol) Ethylenglykol und 29,9 g (1,66 mol) Wasser gefüllt, und die Reaktionsmischung wurde auf 115 bis 116ºC erhitzt. Eine GC-Analyse zeigte, dass die Verwendung eines niedrigeren Natriumsulfit/DBN- Molverhältnisses eine langsamere Reaktion ergibt, als die Reaktion von Beispiel 1 - die Umwandlung nach 1 Stunde betrug 90% und die Umwandlung nach 2 Stunden betrug 92%.
- Der Reaktor wurde mit 3,0 g (0,01 mol) DBN, 1,9 g (0,015 mol) Natriumsulfit, 11,3 g (0,075 mol) Triethylenglykol und 49,9 g (2,77 mol) Wasser gefüllt, und die Reaktionsmischung wurde auf 100ºC erhitzt. Bei Verwendung dieses niedrigen Glykol/Wasser- Molverhältnisses betrug die Umwandlung nach 1 Stunde 74%, nach 2 Stunden 78% und nach 4 Stunden 85%.
- Der Reaktor wurde mit 7,7 g (0,025 mol) DBN, 3,8 g (0,03 mol) Natriumsulfit, 11,1 g (0,18 mol) Ethylenglykol und 99,8 g (5,54 mol) Wasser gefüllt, und die Reaktionsmischung wurde auf 100ºC erhitzt. Bei dieser Verwendung eines niedrigen Glykol/Wasser-Molverhältnisses in Kombination mit einem relativ niedrigen Sulfit/DBN-Molverhältnis betrug die Umwandlung nach 1 Stunde nur 61% und sie stieg nach 10 Stunden auf nur 65%.
- Der Reaktor wurde mit 3,0 g (0,01 mol) DBN, 1,9 g (0,015 mol) Natriumsulfit, 2,0 g (0,015 mol) Kaliumcarbonat, 0,34 g (0,001 mol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 40,5 g (1,26 mol) Methanol und 49,9 g (2,77 mol) Wasser gefüllt, und die Reaktionsmischung auf Rückfluss erhitzt. Nach 5 Stunden war die Umwandlung vollständig und eine GC-Analyse zeigte 98% 6-Brom-2- naphthol.
- Vergleichsbeispiel C wurde im Wesentlichen wiederholt, ausgenommen, dass Methanol als das einzige Lösungsmittel verwendet wurde. Nach 3 Stunden Rückfluss war keine Reaktion eingetreten.
- Vergleichsbeispiel C wurde im Wesentlichen wiederholt, ausgenommen, dass in dem Lösungsmittel kein Methanol vorhanden war. Nach 2 Stunden bei 100ºC war die Umwandlung vollständig, aber es traten zwei Phasen auf. Eine GC-Analyse zeigte, dass die zweite Phase von der Bildung von unerwünschten gekoppelten Produkten herrührte.
Claims (11)
1. Verfahren, das die Umsetzung von 1,6-Dibrom-2-naphthol mit
einem Alkalimetallsulfit zur Herstellung von
6-Brom-2-naphthol und gegebenenfalls anschließend die Umwandlung des
6-Brom-2-naphthols in ein Derivat umfasst, dadurch
gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen dem
1,6-Dibrom-2-naphthol und dem Alkalimetallsulfit in einer Wasser/Glykol-
Mischung als Lösungsmittel durchgeführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, das ein Verfahren zur Herstellung
von 6-Brom-2-naphthol ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, das ein Verfahren zur Herstellung
von 6-Brom-2-alkoxynaphthalin ist, bei dem 1,6-Dibrom-2-
naphthol mit einem Alkalimetallsulfit umgesetzt wird, um 6-
Brom-2-naphthol zu bilden, und dann das 6-Brom-2-naphthol
alkyliert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, das ein Verfahren zur Herstellung
von 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-butanon ist, bei dem 1,6-
Dibrom-2-naphthol mit einem Alkalimetallsulfit umgesetzt
wird, um 6-Brom-2·-naphthol zu bilden, das 6-Brom-2-naphthol
methyliert wird, um 6-Brom-2-methoxynaphthalin zu bilden,
und dann das so erhaltene 6-Brom-2-methoxynaphthalin in 4-
(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-butanon umgewandelt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, das ein Verfahren zur Herstellung
von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure ist, bei dem 1,6-
Dibrom-2-naphthol mit einem Alkalimetallsulfit umgesetzt
wird, um 6-Brom-2-naphthol zu bilden, das 6-Brom-2-naphthol
methyliert wird, um 6-Brom-2-methoxynaphthalin zu bilden,
und dann das so erhaltene 6-Brom-2-methoxynaphthalin in 2-
(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure umgewandelt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Derivat 6-Brom-2-
alkoxynaphthalin ist, das durch Alkylierung von 6-Brom-2-
naphthol erhalten worden ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem
6-Brom-2-methoxynaphthalin weiter in das Derivat 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-
butanon umgewandelt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem
6-Brom-2-methoxynaphthalin weiter in das Derivat
2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure umgewandelt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem das
Glykol/Wasser-Molverhältnis, das bei der Herstellung von 6-
Brom-2-naphthol verwendet wird, im Bereich von 0,1 bis
0,5 : 1 liegt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das
Glykol/Wasser-Molverhältnis im Bereich von 0,3 bis 0,5 : 1 liegt.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem
das Glykol Ethylenglycol ist.
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