DE69611552T2 - Herstellung von 6-brom-2-naphthol und derivaten - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6- Brom-2-naphthol und Derivaten desselben aus 1,6-Dibrom-2-naphthol.
- 6-Brom-2-naphthol ist eine Verbindung, die besonderen Wert als Zwischenprodukt bei der Herstellung von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln ist, wie beispielsweise 4-(6-Methoxy-2- naphthyl)-2-butanon (allgemein bekannt als Nabumeton) und 2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (allgemein bekannt als Naproxen), via 6-Brom-2-methoxynaphthalin.
- Wie in dem britischen Patent GB-A-380 563 (I. G. Farbenindustrie) offenbart ist, ist es bekannt, dass 6-Brom-2-naphthol durch Hydrodebromierung von 1,6-Dibrom-2-naphthol mit einem Alkalimetallsulfit in einem wässrigen oder wässrig/alkoholischen Lösungsmittel hergestellt werden kann. Dieses Verfahren ist jedoch kommerziell nicht attraktiv, weil es lange Reaktionszeiten erfordert, um gute Ausbeuten zu erzielen, und weil es zuviel Abfallmaterial erzeugt.
- Es wäre wünschenswert, ein effizienteres Verfahren zur Herstellung von 6-Brom-2-naphthol und seinen Derivaten aus 1,6-Dibrom- 2-naphthol zu finden, ohne die Erzeugung von unakzeptablen Mengen von nicht-recyclierbaren Abfallmaterialien und ohne die Verwendung von teuren Materialien.
- Es ist nun gefunden worden, dass 1,6-Dibrom-2-naphthol effizient zu 6-Brom-2-naphthol hydrodebromiert werden kann, indem es mit Schwefeldioxid in Gegenwart einer Base umgesetzt wird. Die Erfindung besteht daher in einem Verfahren, dass die Umsetzung von 1,6-Dibrom-2-naphthol mit Schwefeldioxid in einer Base zur Herstellung von 6-Brom-2-naphthol, und anschließend, falls gewünscht, eine Umwandlung des 6-Brom-2-naphthol-Produkts in ein 6-Brom-2-alkoxynaphthalin umfasst, das dann in ein pharmazeutisch aktives Derivat: wie Nabumeton oder Naproxen umgewandelt werden kann.
- Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen:
- (1) ein Verfahren zur Herstellung von 6-Brom-2-naphthol durch Umsetzung von 1,6-Dibrom-2-naphthol mit Schwefeldioxid in Gegenwart einer Base,
- (2) ein Verfahren zur Herstellung eines 6-Brom-2-alkoxynaphthalins aus 6-Brom-2-naphthol, das durch Umsetzung von 1,6- Dibrom-2-naphthol mit Schwefeldioxid in Gegenwart einer Base hergestellt worden ist, und
- (3) ein Verfahren zur Herstellung von Nabumeton oder Naproxen aus einem 6-Brom-2-methoxynaphthalin, das aus 6-Brom-2- naphthol erhalten worden ist, das durch Umsetzung von 1,6- Dibrom-2-naphthol mit Schwefeldioxid in Gegenwart einer Base hergestellt worden ist.
- Die erfindungsgemäß verwendete Base kann irgendeine Base ein, die in der Lage ist, mit 1,6-Dibrom-2-naphthol zu reagieren, um ein Salz zu bilden, clas dann durch das Schwefeldioxid reduziert wird. Sie ist jedoch bevorzugt ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat, -alkoxid, oder -amid, bevorzugter ein Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat, -alkoxid oder -amid, und am meisten bevorzugt Kaliumcarbonat oder -hydroxid. Die verwendete Menge sollte mindestens eine stöchiometrische Menge sein und ist vorzugsweise ein stöchiometrischer Überschuss, z. B. ein solche Menge, die ein Base/1,6-Dibrom-2-naphthol-Molverhältnis im Bereich von 2 bis 5 : 1 zu liefert.
- Das Schwefeldioxid wird ebenfalls in einer überstöchiometrischen Menge verwendet, üblicherweise in einer solchen Menge, die ein Schwefeldioxid/1,6-Dibrom-2-naphthol-Molverhältnis im Bereich von 1,2 bis 3,0 : 1 zu liefert.
- Wie es bei solchen Reaktionen üblich ist, wird die neue Hydrodebromierungsreaktion in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, und das bei dieser Hydrodebromierungsreaktion verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise Wasser oder eine Mischung aus Wasser mit einem Alkohol. Der Alkohol, wenn verwendet, ist üblicherweise ein niederes Alkanol, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und ist vorzugsweise Methanol, wobei es in solchen Mengen verwendet werden kann, die ein Alkohol/Wasser-Molverhältnis im Bereich von 0 bis 1 : 1 zu liefern. Höhere Mengen an Alkohol können ebenfalls verwendet werden, aber sie würden die Verfahrenskosten steigern.
- Das Hydrodebromierungsverfahren kann bei einer irgendeiner Temperatur durchgeführt werden, die es erlaubt, dass die Reaktion abläuft, aber es wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 70ºC durchgeführt. Solche Temperaturen erlauben, dass die Umsetzung in einer kurzen Zeit, z. B. 1 bis 2 Stunden, vollständig abläuft, ohne dass eine Nebenproduktbildung erfolgt, die bei höheren Temperaturen auftreten kann.
- Die Art und Weise, in der die Bestandteile der Reaktionsmischung kombiniert werden, erscheint nicht absolut kritisch zu sein. Um jedoch Nebenreaktionen zu vermeiden, die die Erzielung hoher Ausbeuten des gewünschten Produkts verhindern könnten, ist es üblicherweise bevorzugt, die anderen Bestandteile zu kombinieren, bevor das 1,6-Dibrom-2-naphthol zugesetzt wird.
- Nach Vervollständigung der Hydrodebromierungsreaktion kann die Reaktionsmischung, die das 6-Brom-2-naphthol-Produkt enthält, auf irgendeine übliche Weise aufgearbeitet werden, um Verunreinigungen und jegliches Lösungsmittel zu entfernen, das der Praktiker aus dem Produkt abtrennen möchte. Der durch das Verfahren erzeugte anorganische Abfall besteht im Wesentlichen aus nichttoxischem Bromidsalz und Sulfat oder Sulfit, die beide, falls gewünscht, recycliert werden können.
- Derivate des 6-Brom-2-naphthol-Produkts des zuvor genannten Verfahrens können durch irgendein Verfahren hergestellt werden, das für die Herstellung dieser Derivate aus 6-Brom-2-naphthol geeignet ist, einschließlich die beiden Verfahren, die in dem Lösungsmittel durchgeführt werden, das für die Herstellung von 6-Brom-2-naphthol verwendet worden ist, und Verfahren, die in anderen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Solche Verfahren sind natürlich bereits gut bekannt.
- (1) Wenn es beispielsweise gewünscht ist, das 6-Brom-2-naphthol in ein 6-Brom-2-alkoxynaphthalin umzuwandeln, kann das 6- Brom-2-naphthol mit einem Alkylierungsmittel in (a) dem Wasser oder der Wasser/Alkohol-Lösungsmittelmischung, worin es synthetisiert: worden ist, (b) einer Lösungsmittelmischung, die durch Zusetzen eines unterschiedlichen Lösungsmittels (z. B. eines Kohlenwasserstoffs, halogenierten Kohlenwasserstoffs, Alkohols, oder Nitrils, wie beispielsweise Toluol, Ethylendichlorid, Isopropylalkohol oder Acetonitril) zu der 6-Brom-2-naphthol-Lösung, die durch die Hydrodebromierungsreaktion erzeugt worden ist, oder (c) in Fällen, in denen das 6-Brom-2-naphthol aus seiner Synthesemischung isoliert worden ist, in einem oder mehreren solcher unterschiedlichen Kohlenwasserstoffe, halogenierten Kohlenwasserstoffe, Alkohol oder Nitrillösungsmitteln allein oder im Gemisch mit Wasser umgesetzt werden. Das Alkylierungsmittel, das bei dieser Reaktion verwendet wird, ist bereits bekannt, und es ist üblicherweise ein Methylierungs- oder Ethylierungsmittel, am üblichsten ein Methylierungsmittel, und es kann beispielsweise Dimethyl- oder Diethylsulfat, Methanol oder Ethanol oder ein Alkylhalogenid sein, wie beispielsweise Methyl- oder Ethylchlorid.
- (2) Wenn es beispielsweise gewünscht ist, das 6-Brom-2-naphthol in Nabumeton umzuwandeln, wird das 6-Brom-2-naphthol zuerst in ein 6-Brom-2-methoxynaphthalin-Zwischenprodukt wie oben beschrieben umgewandelt, und dann wird das Zwischenprodukt in irgendeiner für diese Umwandlung bereits bekannten Weise in Nabumeton umgewandelt. Beispielsweise ist in der US-A- 5 225 603 (Aslam et al.) beschrieben, dass das 6-Brom-2- methoxynaphthalin (a) mit N,N-Dimethylformamid umgesetzt werden kann, um 6-Methoxy-2-naphthaldehyd zu bilden, das dann mit Aceton kondensiert wird, um ein 4-(6-Methoxy-2- naphthyl)-3-bute n-2-on-Zwischenprodukt herzustellen, das dann katalytisch zu Nabumeton hydriert wird, oder (b) mit Methylvinylketon umgesetzt wird, um das 4-(6-Methoxy-2- naphthyl)-3-buten-2-on-Zwischenprodukt zu bilden, das dann katalytisch zu Nabumeton hydriert wird.
- (3) Wenn es beispielsweise gewünscht ist, das 6-Brom-2-naphthol in Naproxen umzuwandeln, wird das 6-Brom-2-naphthol zuerst in ein 6-Brom-2-methoxynaphthalin-Zwischenprodukt wie oben beschrieben umgewandelt, und dann wird das Zwischenprodukt auf irgendeine der für diese Umwandlung bereits bekannten Weisen in Naproxen umgewandelt. Beispielsweise ist in der US-A-5 536 870 (Wu) beschrieben, dass 6-Brom-2-methoxynaphthalin mit Ethylen unter Bildung von 2-Methoxy-6-vinylnaphthalin umgesetzt werden kann, das dann zu racemischer 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure carbonyliert wird, die dann anschließend getrennt wird, um das gewünschte Naproxen-Enantiomer zu isolieren.
- Sowohl die US-A-5 225 603 als auch die US-A-4 536 870 sind hierin durch Bezugnahme darauf in ihrer Vollständigkeit aufgenommen. Die Erfindung besitzt Vorteile dahingehend, dass sie ein effizientes Verfahren zur Herstellung von 6-Brom-2-naphthol und seinen Derivaten aus 1,6-Dibrom-2-naphthol ohne Erzeugung von unakzeptablen Mengen an nicht-recyclierbaren Abfällen und ohne Verwendung teurer Materialien liefert.
- Die folgenden Beispiele sind angegeben, um die Erfindung zu veranschaulichen, sollen diese aber nicht begrenzen.
- 3,4 g (0,03 mol) Kaliumhydroxidpellets wurden in 25 g (1,4 mol) Wasser gelöst; anschießend wurden 0, 8 g (0, 0125 mol) Schwefeldioxid langsam eingeführt, und dann wurden 3,0 g (0,01 mol) 1,6- Dibrom-2-naphthol zugegeben, woraufhin die Reaktionsmischung auf 45ºC erhitzt wurde. Eine Analyse der Reaktionsmischung nach einer Stunde zeigte 99% Umwandlung zu 6-Brom-2-naphthol.
- 3,0 g (0,01 mol) 6-Brom-2-naphthol und 1,4 g (0,01 mol) Kaliumcarbonat wurden in einer Mischung aus 29,9 g (1,66 mol) Wasser und 48,6 g (1,52 mol) Methanol bei Raumtemperatur gelöst. Es wurden 3,3 g (0,05 mol) Schwefeldioxid in die resultierende klare Lösung gegeben, um eine milchige Mischung zu bilden, und dann wurde die Mischung auf 45 bis 50ºC erhitzt, um eine klare Lösung zu bilden. Nach 2 Stunden bei 45 bis 50ºC war keine Reaktion aufgetreten. Nach Zugabe von weiteren 2,8 g (0,02 mol) Kaliumcarbonat wurde eine exotherme Reaktion bewirkt, die die Temperatur auf 68ºC steigerte. Die Temperatur wurde 1,5 Stunden lang bei 65ºC gehalten, während die Umsetzung überwacht wurde. Eine GC-Analyse zeigte 84% Umwandlung zu 6-Brom-2-naphthol nach 30 Minuten bei 65ºC und eine vollständige Umwandlung nach 1,5 Stunden.
Claims (10)
1. Verfahren, das eine Dehydrobromierung von
1,6-Dibrom-2-naphthol, um 6-Brom-2-naphthol herzustellen, und gegebenenfalls
dann eine Umwandlung des 6-Brom-2-naphthols in ein Derivat
umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrobromierung
durchgeführt wird, indem 1,6-Dibrom-2-naphthol mit
Schwefeldioxid in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, das ein Verfahren zur Herstellung
von 6-Brom-2-naphthol ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, das ein Verfahren zur Herstellung
eines 6-Brom-2-alkoxynaphthalins ist, bei dem 1,6-Dibrom-1-
naphthol mit Schwefeldioxid in Gegenwart einer Base
umgesetzt wird, um 6-lBrom-2-naphthol zu bilden, und dann das 6-
Brom-2-naphthol alkyliert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, das ein Verfahren zur Herstellung
von 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-butanon ist, bei dem
1,6-Dibrom-2-naphthol mit Schwefeldioxid in Gegenwart einer Base
umgesetzt wird, um 6-Brom-2-naphthol zu bilden, das 6-Brom-
2-naphthol methyliert wird, um 6-Brom-2-methoxynaphthalin zu
bilden, und dann das so erhaltene 6-Brom-2-methoxynaphthin
in 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-butanon umgewandelt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, das ein Verfahren zur Herstellung
von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propivnsäure ist, bei dem 1,6-
Dibrom-2-naphthol mit Schwefeldioxid in Gegenwart einer Base
umgesetzt wird, um 6-Brom-2-naphthol zu bilden, das 6-Brom-
2-naphthol methyliert wird, um 6-Brom-2-methoxynaphthalin zu
bilden, und dann das so erhaltene 6-Brom-2-methoxynaphthalin
in 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure umgewandelt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Derivat 6-Brom-2-
alkoxynaphthalin ist, das durch Alkylierung von 6-Brom-2-
naphthol erhalten worden ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem
6-Brom-2-methoxynaphthalin weiter in das Derivat 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-
butanon umgewandelt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem
6-Brom-2-methoxynaphthalin weiter in das Derivat 2 =
(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure umgewandelt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem die
Hydrodebromierungsreaktion in Wasser oder einer
Wasser/Alkohol-Mischung als Lösungsmittel und in Gegenwart einer
Kaliumbase durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem
die Hydrodebromierungsreaktion bei einer Temperatur im
Bereich von 40 bis 70ºC durchgeführt wird.
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