JP2001500156A - ６―ブロモ―２―ナフトール及びその誘導体の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 １，６−ジブロモ−２−ナフトールを塩基の存在下で二酸化硫黄と反応させることにより、許容され得ない量のリサィクル不可能な廃棄物を生ずることなくそして経費のかかる材料を用いることなく、それを６−ブロモ−２−ナフトールに有効に水素化脱臭素化する。反応は穏やかな温度で、水又は水−アルコール混合物などの安価な溶媒中で好適に行われ、典型的に１〜２時間で完了し、その後必要なら６−ブロモ−２−ナフトールを誘導体に転換することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 ６−ブロモ−２−ナフトール及びその誘導体の製造発明の分野 本発明は１，６−ジブロモ−２−ナフトールから６−ブロモ−２−ナフトール 及びその誘導体を製造する方法に関する。背景 ６−ブロモ−２−ナフトールは６−ブロモ−２−メトキシナフタレンを介する 非−ステロイド性抗炎症薬、例えば４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２− ブタノン（通常ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）として既知）及び２−（６ −メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（通常ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘ ｅｎ）として既知）の製造における中間体として特別な価値を有する化合物であ る。 英国特許第３８０，５６３号（Ｉ．Ｇ．Ｆａｒｂｅｎｉｎｄｕｓｔｒｉｅ）に おいて開示されているように、水性又は水性−アルコール性溶媒中でアルカリ金 属亜硫酸塩を用いる１，６−ジブロモ−２−ナフトールの水素化脱臭素化により ６−ブロモ−２−ナフトールが製造できることは既知である。しかしこの方法は 高い収率を達成するために長い反応時間を要すること及び生ずる廃棄物が多すぎ ることのために、商業的に魅力的でない。 許容され得ない量のリサイクル不可能な廃棄物を生ずることなくそして経費の かかる原料を使用することなく、１，６−ジブロモ−２−ナフトールから６−ブ ロモ−２−ナフトール及びその誘導体を製造するためのより効率的な方法を見い だすことが望まれている。発明の概略 今回、塩基の存在下で１，６−ジブロモ−２−ナフトールを二酸化硫黄と反応 させることにより、効率的に６−ブロモ−２−ナフトールに水素化脱臭素化でき ることが見いだされた。すなわち本発明は、塩基の存在下で１，６−ジブロモ− ２−ナフトールを二酸化硫黄と反応させて６−ブロモ−２−ナフトールを製造し 、続いて必要なら６−ブロモ−２−ナフトール生成物を６−ブロモ−２−アルコ キシナフタレンに転換し、それを次いで製薬学的に活性な誘導体、例えばナブメ トン又はナプロキセンに転換できることを含む方法である。本発明の実施態様は ： （１）塩基の存在下で１，６−ジブロモ−２−ナフトールを二酸化硫黄と反応 させることによる６−ブロモ−２−ナフトールの製造方法、 （２）塩基の存在下で１，６−ジブロモ−２−ナフトールを二酸化硫黄と反応 させることにより製造された６−ブロモ−２−ナフトールから６−ブロモ−２− アルコキシナフタレンを製造する方法、ならびに （３）塩基の存在下で１，６−ジブロモ−２−ナフトールを二酸化硫黄と反応 させることにより製造された６−ブロモ−２−ナフトールから得られる６−ブロ モ−２−メトキシナフタレンからナブメトン又はナプロキセンを製造する方法 を含む。詳細な記載 本発明の実施に際し用いられる塩基は、１，６−ジブロモ−２−ナフトールと 反応して塩を形成することができ、それが次いで二酸化硫黄により還元されるい かなる塩基でも良い。しかしそれは好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土 類金属の水酸化物、炭酸塩、アルコキシド又はアミド、より好ましくはナトリウ ムもしくはカリウムの水酸化物、炭 酸塩、アルコキシドもしくはアミド、そして最も好ましくは炭酸カリウムもしく は水酸化カリウムである。用いられる量は少なくとも化学量論的量でなければな らず、好ましくは化学量論的過剰量、例えば２〜５／１の範囲内の塩基／１，６ −ジブロモ−２−ナフトールのモル比を与えるような量である。 二酸化硫黄も好ましくは化学量論的量を超える量（ｓｕｐｅｒｓｔｏｉｃｈｉ ｏｍｅｔｒｉｃ ａｍｏｕｎｔ）、通常１．２〜３．０／１の範囲内の二酸化硫 黄／１，６−ジブロモ−２−ナフトールのモル比を与えるような量で用いられる 。 そのような反応において通常であるように、新規な水素化脱臭素化反応は適し た溶媒中で行われ；この水素化脱臭素化反応で用いられる溶媒は好ましくは水又 は水とアルコールの混合物である。アルコールが用いられる場合、それは通常１ 〜４個の炭素を有する低級アルカノールであり、好ましくはメタノールであり、 ０〜１／１の範囲内のアルコール／水のモル比を与えるような量で用いることが できる。もっと多量のアルコールを用いることもできるが、それは該方法の経費 を増加させる。 水素化脱臭素化法は、反応が起こることを可能にするいかなる温度で行うこと もできるが、好ましくは４０〜７０℃の範囲内の温度で行われる。そのような温 度は、より高い温度で起こり得る副生成物の生成を生ずることなく短時間、例え ば１〜２時間で反応が終了することを可能にする。 反応混合物の成分を組み合わせる方法は絶対的に重要であるとは思われない。 しかし所望の生成物を高収率で得ることを妨げ得る副反応を避けるために、通常 １，６−ジブロモ−２−ナフトールを加える前に他の 成分を組み合わせるのが好ましい。 水素化脱臭素化反応の終了後、６−ブロモ−２−ナフトール生成物を含有する 反応混合物は、いかなる通常の方法でも仕上げることができ、不純物及び実施者 が生成物から分離したいと望むいかなる溶媒をも除去することができる。該方法 により発生する無機廃棄物は本質的に無毒性臭化物塩及び硫酸塩もしくは亜硫酸 塩から成り、両方とも必要ならリサイクルすることができる。 前記の方法の６−ブロモ−２−ナフトール生成物の誘導体は、６−ブロモ−２ −ナフトールからこれらの誘導体を製造するのに適したいかなる方法（６−ブロ モ−２−ナフトールの製造に用いられる溶媒中で行われる方法及び他の溶媒中で 行われる方法の両方が含まれる）によっても製造することができる。もちろんそ のような方法はすでに周知である。例えば （１）６−ブロモ−２−ナフトールを６−ブロモ−２−アルコキシナフタレン に転換したい場合、６−ブロモ−２−ナフトールを（ａ）それが合成された水又 は水−アルコール溶媒混合物、（ｂ）異なる溶媒（例えば炭化水素、ハロゲン化 炭化水素、アルコール又はニトリル、例えばトルエン、エチレンジクロライド、 イソプロピルアルコールもしくはアセトニトリル）を水素化脱臭素化反応により 製造される６−ブロモ−２−ナフトール溶液に加えることにより得られる溶媒混 合物、あるいは（ｃ）−６−ブロモ−２−ナフトールがその合成混合物から単離 された場合において、１種もしくはそれ以上のそのような異なる炭化水素、ハロ ゲン化炭化水素、アルコール又はニトリル溶媒の単独もしくは水との混合物、中 で、アルキル化剤と反応させることができる。この反応で用いら れるアルキル化剤は既知の通り、通常メチル化剤又はエチル化剤、最も通常には メチル化剤であり；それは例えば硫酸ジメチルもしくは硫酸ジエチル、メタノー ルもしくはエタノールあるいはハロゲン化アルキル、例えばメチルもしくはエチ ルクロライドであることができる。 （２）６−ブロモ−２−ナフトールをナブメトンに転換したい場合、６−ブロ モ−２−ナフトールを上記のように最初６−ブロモ−２−メトキシナフタレン中 間体に転換し、次いで中間体をその転換のために既知のいずれかの方法によりナ ブメトンに転換する。例えば米国特許第５，２２５，６０３号（Ａｓｌａｍ ｅ ｔ ａｌ．）に記載されているように、６−ブロモ−２−メトキシナフタレンを （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させて６−メトキシ−２−ナフトア ルデヒドを生成させ、それを次いでアセトンと縮合させて４−（６−メトキシ− ２−ナフチル）−３−ブテン−２−オン中間体を製造し、次いでそれを接触水素 化してナブメトンとするかあるいは（ｂ）メチルビニルケトンと反応させて４− （６−メトキシ−２−ナフチル）−３−ブテン−２−オン中間体を生成させ、そ れを次いで接触水素化してナブメトンとすることができる。 （３）６−ブロモ−２−ナフトールをナプロキセンに転換したい場合、６−ブ ロモ−２−ナフトールを上記のように最初６−ブロモ−２−メトキシナフタレン 中間体に転換し、次いで中間体をその転換のために既知のいずれかの方法により ナプロキセンに転換する。例えば米国特許第５，５３６，８７０号（Ｗｕ）に開 示されているように、６−ブロモ−２−メトキシナフタレンをエチレンと反応さ せて２−メトキシ−６−ビニルナフタレンを生成させ、それを次いでカルボニル 化してラセミ２−（６ −メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸とし、続いてそれを分割して所望のナ プロキセン鏡像異性体を単離することができる。 米国特許第５，２２５，６０３号及び米国特許第５，５３６，８７０号の両方 は引用することにより、完全に記載されているように本明細書の内容となる。 許容され得ない量のリサイクル不可能な廃棄物を生ずることなく、そして経費 のかかる原料を使用することなく、１，６−ジブロモ−２−ナフトールから６− ブロモ−２−ナフトール及びその誘導体を製造するための有効な方法を提供する という点で、本発明は有利である。 以下の実施例は本発明を例示するために示すものであり、本発明を限定する意 図はない。 実施例１ ３．４ｇ（０．０３モル）の水酸化カリウムペレットを２５ｇ（１．４モル） の水に溶解し、０．８ｇ（０．０１２５モル）の二酸化硫黄をゆっくり導入し、 次いで３．０ｇ（０．０１モル）の１，６−ジブロモ−２−ナフトールを加え、 反応混合物を４５℃に加熱する。１時間後の反応混合物の分析は、６−ブロモ− ２−ナフトールへの９９％の転換率を示す。 実施例２ ３．０ｇ（０．０１モル）の１，６−ジブロモ−２−ナフトール及び１．４ｇ （０．０１モル）の炭酸カリウムを２９．９ｇ（１．６６モル）の水及び４８． ６ｇ（１．５２モル）のメタノールの混合物に室温で溶解する。得られる透明溶 液中に３．３ｇ（０．０５モル）の二酸化硫黄を導入し、乳状混合物（ｍｉｌｋ ｙ ｍｉｘｔｕｒｅ）を生成させ、次 いで混合物を４５〜５０℃に加熱して透明溶液を生成させる。４５〜５０℃で２ 時間後、反応は起こらなかった。さらに２．８ｇ（０．０２モル）の炭酸カリウ ムを加えて発熱反応させ、温度を６８℃に上昇させる。反応を監視しながら温度 を６５℃に１．５時間保つ。ＧＣ分析は６５℃において３０分後には６−ブロモ −２−ナフトールへの８４％の転換、及び１．５時間後には完全な転換を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 49/35 Ｃ０７Ｃ 49/35 59/64 59/64

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１，６−ジブロモ−２−ナフトールを脱臭化水素化（ｄｅｈｙｄ ｒｏｂ ｒｏｍｉｎａｔｉｎｇ）して６−ブロモ−２−ナフトールを製造し、場合により 次いで６−ブロモ−２−ナフトールを誘導体に転換することを含む方法であって 、塩基の存在下で１，６−ジブロモ−２−ナフトールを二酸化硫黄と反応させる ことにより脱臭化水素化を行うことを特徴とする方法。 ２．６−ブロモ−２−ナフトールの製造方法である請求の範囲第１項の方法。 ３．塩基の存在下で１，６−ジブロモ−２−ナフトールを二酸化硫黄と反応さ せて６−ブロモ−２−ナフトールを生成させ、次いで６−ブロモ−２−ナフトー ルをアルキル化することにより６−ブロモ−２−アルコキシナフタレンを製造す る方法である請求の範囲第１項の方法。 ４．塩基の存在下で１，６−ジブロモ−２−ナフトールを二酸化硫黄と反応さ せて６−ブロモ−２−ナフトールを生成させ、６−ブロモ−２−ナフトールをメ チル化して６−ブロモ−２−メトキシナフタレンとし、かくして得られる６−ブ ロモ−２−メトキシナフタレンを次いで４−（６−メトキシ−２−ナフチル）− ２−ブタノンに転換することにより４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２− ブタノンを製造する方法である請求の範囲第１項の方法。 ５．塩基の存在下で１，６−ジブロモ−２−ナフトールを二酸化硫黄と反応さ せて６−ブロモ−２−ナフトールを生成させ、６−ブロモ−２−ナフトールをメ チル化して６−ブロモ−２−メトキシナフタレンとし、かくして得られる６−ブ ロモ−２−メトキシナフタレンを次いで２−（６ −メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸に転換することにより２−（６−メト キシ−２−ナフチル）プロピオン酸を製造する方法である請求の範囲第１項の方 法。 ６．６−ブロモ−２−ナフトールのアルキル化により６−ブロモ−２−アルコ キシナフタレンを製造する方法において、６−ブロモ−２−ナフトールとして請 求の範囲第２項の方法の生成物を用いることを含む改良。 ７．６−ブロモ−２−メトキシナフタレンから４−（６−メトキシ−２−ナフ チル）−２−ブタノンを製造する方法において、６−ブロモ−２−メトキシナフ タレンとして請求の範囲第２項の方法の６−ブロモ−２−ナフトール生成物のメ チル化により得られる生成物を用いることを含む改良。 ８．６−ブロモ−２−メトキシナフタレンから２−（６−メトキシ−２−ナフ チル）プロピオン酸を製造する方法において、６−ブロモ−２−メトキシナフタ レンとして請求の範囲第２項の方法の６−ブロモ−２−ナフトール生成物のメチ ル化により得られる生成物を用いることを含む改良。 ９．水素化脱臭素化反応を溶媒としての水もしくは水−アルコール混合物中で 及びカリウム塩基の存在下で行う請求の範囲第１〜８項のいずれかの方法。 １０．水素化脱臭素化反応を４０〜７０℃の範囲内の温度で行う請求の範囲第 １〜９項のいずれかの方法。