JP2975455B2 - アラントインの製造方法 - Google Patents
アラントインの製造方法Info
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- JP2975455B2 JP2975455B2 JP3133038A JP13303891A JP2975455B2 JP 2975455 B2 JP2975455 B2 JP 2975455B2 JP 3133038 A JP3133038 A JP 3133038A JP 13303891 A JP13303891 A JP 13303891A JP 2975455 B2 JP2975455 B2 JP 2975455B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アラントインの製造方
法に関する。アラントイン（２．５- ジオキソ -４- イ
ミダゾリニル）尿素及びその塩及び金属錯体は、薬学的
に有効な化合物であり、癌の治療及び予防に使用され
る。
法に関する。アラントイン（２．５- ジオキソ -４- イ
ミダゾリニル）尿素及びその塩及び金属錯体は、薬学的
に有効な化合物であり、癌の治療及び予防に使用され
る。
【０００２】
【従来の技術】ドイツ特許公開第１，９３９，９２４号
公報には、水性媒体中でアラントインを製造する方法が
開示され、そこではグリオキシル酸と尿素を鉱酸又は有
機スルホン酸の存在下に反応させ、６０％より少ない収
率でアラントインが生じる。
公報には、水性媒体中でアラントインを製造する方法が
開示され、そこではグリオキシル酸と尿素を鉱酸又は有
機スルホン酸の存在下に反応させ、６０％より少ない収
率でアラントインが生じる。
【０００３】グリオキシルエステルと尿素を、縮合剤の
存在下に酸性又は塩基性媒体中で反応させることによっ
てアラントインを製造する方法は、ケミカルアブストラ
クト、第９７巻、５５８０７に記載されている。縮合剤
０．５−４．０当量をグリオキシルエステルの当量につ
き使用する。更に、酢酸誘導体と尿素を、縮合剤の存在
下に酸性又は塩基性媒体中で反応させることによってア
ラントインを製造する方法は、ケミカルアブストラク
ト、第９７巻、９２２７５に開示されている。縮合剤
０．１〜４．０、好ましくは０．５−４．０当量を、酢
酸誘導体の当量につき使用する。
存在下に酸性又は塩基性媒体中で反応させることによっ
てアラントインを製造する方法は、ケミカルアブストラ
クト、第９７巻、５５８０７に記載されている。縮合剤
０．５−４．０当量をグリオキシルエステルの当量につ
き使用する。更に、酢酸誘導体と尿素を、縮合剤の存在
下に酸性又は塩基性媒体中で反応させることによってア
ラントインを製造する方法は、ケミカルアブストラク
ト、第９７巻、９２２７５に開示されている。縮合剤
０．１〜４．０、好ましくは０．５−４．０当量を、酢
酸誘導体の当量につき使用する。
【０００４】上記２つの方法は、アラントインを一段階
反応で収率６７−７６％で生じる。この反応は酸性が、
塩基性媒体中で行われる。２つの方法で縮合剤の多量が
使用され、アラントインの単離後廃水中にこれが残存
し、中和しなければならない。したがって工業的規模で
のこれらの方法の適用は、困難がつきまとう。
反応で収率６７−７６％で生じる。この反応は酸性が、
塩基性媒体中で行われる。２つの方法で縮合剤の多量が
使用され、アラントインの単離後廃水中にこれが残存
し、中和しなければならない。したがって工業的規模で
のこれらの方法の適用は、困難がつきまとう。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】今や、本発明者は、工
業的規模で適用することができるアラントインの製造方
法を、予期せずに見い出すことができた。それはメチル
グリオキシラートメチルヘミアセタールから出発し、触
媒量の無機酸を、最初酸性、次いで塩基性である反応中
に使用することによって高収率かつ高純度でアラントイ
ンを得ることができる。
業的規模で適用することができるアラントインの製造方
法を、予期せずに見い出すことができた。それはメチル
グリオキシラートメチルヘミアセタールから出発し、触
媒量の無機酸を、最初酸性、次いで塩基性である反応中
に使用することによって高収率かつ高純度でアラントイ
ンを得ることができる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】したがって本発明は、
ａ）式ＩＩ
ａ）式ＩＩ
【０００７】
【化４】
【０００８】のメチルグリオキシラートメチルヘミアセ
タールと尿素を、触媒量の無機酸の存在下に１．０−
２．０のｐＨ- 値で反応させ、式ＩＩＩ
タールと尿素を、触媒量の無機酸の存在下に１．０−
２．０のｐＨ- 値で反応させ、式ＩＩＩ
【０００９】
【化５】
【００１０】の化合物となし、次いでｂ）７．０−９．
０のｐＨ- 値で閉環反応を行うことを特徴とする、式Ｉ
０のｐＨ- 値で閉環反応を行うことを特徴とする、式Ｉ
【００１１】
【化６】
【００１２】の（２．５- ジオキソ -４- イミダゾリニ
ル）尿素（アラントイン）を製造する方法に関する。
ル）尿素（アラントイン）を製造する方法に関する。
【００１３】出発化合物として使用されるメチルグリオ
キシラートメチルヘミアセタールは、公知である。化合
物は、容易に得られ、簡単な方法で、たとえばヨーロッ
パ特許公告第００９９９８１号公報に記載されている様
に製造することができる。
キシラートメチルヘミアセタールは、公知である。化合
物は、容易に得られ、簡単な方法で、たとえばヨーロッ
パ特許公告第００９９９８１号公報に記載されている様
に製造することができる。
【００１４】反応を、式ＩＩＩの中間体の単離なしに二
段階法で実施する。これは、触媒量の無機酸の存在下
に、好ましくは不活性希釈剤の存在下に尿素と反応させ
る最初のメチルグリオキシラートメチルヘミアセタール
を含む。出発化合物は、一般に化学量論量で使用する。
すなわち尿素２モルをメチルグリオキシラートメチルヘ
ミアセタール１モルにつき使用する。しかし反応の完了
のために、尿素２モル過剰まで使用するのが有利であ
る。
段階法で実施する。これは、触媒量の無機酸の存在下
に、好ましくは不活性希釈剤の存在下に尿素と反応させ
る最初のメチルグリオキシラートメチルヘミアセタール
を含む。出発化合物は、一般に化学量論量で使用する。
すなわち尿素２モルをメチルグリオキシラートメチルヘ
ミアセタール１モルにつき使用する。しかし反応の完了
のために、尿素２モル過剰まで使用するのが有利であ
る。
【００１５】無機の鉱酸、たとえば塩酸又は硫酸、好ま
しくは硫酸を、縮合剤として使用する。これはメチルグ
リオキシラートメチルヘミアセタール一モルにつき０．
０２−０．１モル、好ましくは０．０３−０．０７モル
を使用する。
しくは硫酸を、縮合剤として使用する。これはメチルグ
リオキシラートメチルヘミアセタール一モルにつき０．
０２−０．１モル、好ましくは０．０３−０．０７モル
を使用する。
【００１６】反応を、好ましくは反応条件下で不活性で
ある希釈剤の存在下に行う。好ましい不活性希釈剤は、
低級脂肪族アルコール、好ましくはメタノールである。
反応を、約５０−８０℃の反応温度で実施する。
ある希釈剤の存在下に行う。好ましい不活性希釈剤は、
低級脂肪族アルコール、好ましくはメタノールである。
反応を、約５０−８０℃の反応温度で実施する。
【００１７】約３０分−２時間の反応の後、いくらかの
希釈剤を留去し、次いで反応混合物をわずかに冷却し、
第二反応段階を行うために塩基、たとえば水酸化ナトリ
ウム溶液、水酸化カリウム溶液、ピペリジン又はトリエ
チルアミン、好ましくは希水酸化ナトリウム溶液又は水
酸化カリウム溶液を、ｐＨ- 値が７．０−９．０になる
まで加えるのが有利である。次いで反応混合物を、再び
沸点に加熱する。ｐＨ- 値を、この間上記範囲でアルカ
リの更なる計量添加により保つ。
希釈剤を留去し、次いで反応混合物をわずかに冷却し、
第二反応段階を行うために塩基、たとえば水酸化ナトリ
ウム溶液、水酸化カリウム溶液、ピペリジン又はトリエ
チルアミン、好ましくは希水酸化ナトリウム溶液又は水
酸化カリウム溶液を、ｐＨ- 値が７．０−９．０になる
まで加えるのが有利である。次いで反応混合物を、再び
沸点に加熱する。ｐＨ- 値を、この間上記範囲でアルカ
リの更なる計量添加により保つ。
【００１８】反応の終了後、生成物を常法で、たとえば
濾過、遠心分離等々で反応溶液から単離する。アラント
インが、本発明による方法によって８５％までの収率で
かつ高純度で得られる。
濾過、遠心分離等々で反応溶液から単離する。アラント
インが、本発明による方法によって８５％までの収率で
かつ高純度で得られる。
【００１９】
【実施例】〔例１〕アンカー撹拌器及び下降縮合器を有
する１２００ｌエナメルタンクに、撹拌しながらメチル
グリオキシチートメチルヘミアセタール３２４ｋｇ、メ
タノール１２０ｋｇ、尿素プリル(prill) ５４０ｋｇ及
び８％硫酸１３５ｋｇをこの順序で充填する。混合物の
ｐＨ- 値は１．５−１．８である。
する１２００ｌエナメルタンクに、撹拌しながらメチル
グリオキシチートメチルヘミアセタール３２４ｋｇ、メ
タノール１２０ｋｇ、尿素プリル(prill) ５４０ｋｇ及
び８％硫酸１３５ｋｇをこの順序で充填する。混合物の
ｐＨ- 値は１．５−１．８である。
【００２０】次いでタンクを閉じ、１時間かけて７０℃
に加熱する。混合物は、約７０℃で激しく沸騰し始め
る。
に加熱する。混合物は、約７０℃で激しく沸騰し始め
る。
【００２１】混合物の沸騰が止まるやいなや、温度を再
びわずかに上げ、メタノール全量約６０ｌを留出し、混
合物の沸点は約７５℃に上昇する。この温度で約１時間
の反応後、混合物をわずかに冷却し、７．３のｐＨ- 値
に２０％ＮａＯＨ９７ｋｇで調整する。再び沸点に加熱
し、ｐＨ- 値を、更にＮａＯＨを添加することによって
２時間７．５−８で保つ。
びわずかに上げ、メタノール全量約６０ｌを留出し、混
合物の沸点は約７５℃に上昇する。この温度で約１時間
の反応後、混合物をわずかに冷却し、７．３のｐＨ- 値
に２０％ＮａＯＨ９７ｋｇで調整する。再び沸点に加熱
し、ｐＨ- 値を、更にＮａＯＨを添加することによって
２時間７．５−８で保つ。
【００２２】反応混合物を、撹拌しながら少なくとも２
０℃に冷却し、次いで遠心分離し、水洗する。遠心分離
から湿った生成物を、減圧で乾燥する。 全収量：３５９ｋｇ＝理論値の８４．１％ 純度 ：含有率：９９．６％（アシドメトリーによる） スルフアート：＜１００ｐｐｍ 融点 ２２０−２２３℃ 硫酸化灰分：＜０．１％
０℃に冷却し、次いで遠心分離し、水洗する。遠心分離
から湿った生成物を、減圧で乾燥する。 全収量：３５９ｋｇ＝理論値の８４．１％ 純度 ：含有率：９９．６％（アシドメトリーによる） スルフアート：＜１００ｐｐｍ 融点 ２２０−２２３℃ 硫酸化灰分：＜０．１％
【００２３】
【発明の効果】本発明の方法によれば、アラントインを
高収率でかつ高純度で得ることができる。
高収率でかつ高純度で得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ，33（10）, 1911−６（1977) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 233/88 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】ａ）式ＩＩ 【化１】 のメチルグリオキシラートメチルヘミアセタールと尿素
を、触媒量の無機酸の存在下に１．０−２．０のｐＨ-
値で反応させ、式ＩＩＩ 【化２】 の化合物となし、次いでｂ）７．０−９．０のｐＨ- 値
で閉環反応を行うことを特徴とする、式Ｉ 【化３】 の（２．５- ジオキソ -４- イミダゾリニル）尿素（ア
ラントイン）の製造方法。 - 【請求項２】 工程ａ）で、メチルグリオキシラートメ
チルヘミアセタール１モルにつき無機酸０．０２−０．
１モルを使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 工程ａ）で、無機酸として硫酸を使用す
る請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0121090A AT396589B (de) | 1990-06-05 | 1990-06-05 | Verfahren zur herstellung von allantoin |
| AT1210/90 | 1990-06-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04235972A JPH04235972A (ja) | 1992-08-25 |
| JP2975455B2 true JP2975455B2 (ja) | 1999-11-10 |
Family
ID=3509004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3133038A Expired - Fee Related JP2975455B2 (ja) | 1990-06-05 | 1991-06-04 | アラントインの製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5196545A (ja) |
| EP (1) | EP0460412B1 (ja) |
| JP (1) | JP2975455B2 (ja) |
| AT (2) | AT396589B (ja) |
| DE (1) | DE59104936D1 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT398199B (de) * | 1992-11-27 | 1994-10-25 | Chemie Linz Gmbh | Verfahren zur herstellung von arylhydantoinen |
| DE4301244A1 (de) * | 1993-01-19 | 1994-07-21 | Chemie Linz Deutschland | Verfahren zur Herstellung von Arylhydantoinen |
| JP5561956B2 (ja) * | 2009-04-28 | 2014-07-30 | 株式会社 資生堂 | カルボキシアミド誘導体及び／またはその塩を活性成分とするｓｃｃａ−１産生抑制剤 |
| US11090313B2 (en) | 2010-05-20 | 2021-08-17 | University Of Iowa Research Foundation | Methods for inhibiting muscle atrophy |
| CA2800109C (en) | 2010-05-20 | 2020-06-30 | University Of Iowa Research Foundation | Methods for inhibiting muscle atrophy |
| CN102010372A (zh) * | 2010-11-22 | 2011-04-13 | 天津市职业大学 | 一种用亚磷酸催化合成尿囊素方法 |
| CN106822153B (zh) | 2011-06-06 | 2019-12-17 | 爱荷华大学研究基金会 | 用于抑制肌萎缩的方法 |
| CN103724272A (zh) * | 2013-12-10 | 2014-04-16 | 芜湖华海生物工程有限公司 | 尿囊素合成方法 |
| CN107737608A (zh) * | 2017-11-30 | 2018-02-27 | 芜湖华海生物科技股份有限公司 | 一种用于制备尿囊素的催化剂及其制备方法 |
| CN107876101A (zh) * | 2017-11-30 | 2018-04-06 | 芜湖华海生物科技股份有限公司 | 一种尿囊素制备催化剂组合物及其制备方法 |
| CN108579757A (zh) * | 2018-08-01 | 2018-09-28 | 茆振斌 | 一种适用于催化制备尿囊素的氧化铁基复合物及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT55807B (de) * | 1910-12-12 | 1912-10-10 | Zwietusch E & Co Gmbh | Elektromagnetisches Relais bzw. Elektromagnet. |
| US2158098A (en) * | 1937-02-06 | 1939-05-16 | Merck & Co Inc | Method for synthesizing allantoin |
| DE1939924B2 (de) * | 1969-08-06 | 1977-10-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von allantoin in waessrigem medium |
| DD128099A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-11-02 | Roland Ohme | Verfahren zur herstellung von allantoin |
| DD131171A2 (de) * | 1976-10-29 | 1978-06-07 | Roland Ohme | Verfahren zur herstellung von allantoin |
| DD147901A4 (de) * | 1976-10-29 | 1981-04-29 | Jochen Rusche | Verfahren zur herstellung von allantoin |
| DD139427A1 (de) * | 1978-10-23 | 1980-01-02 | Heinz Dieckow | Verfahren zur herstellung von allantoin aus glyoxal |
| DE3224795A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur herstellung von glyoxylsaeure und glyoxylsaeurederivaten |
| DE3446528A1 (de) * | 1984-12-20 | 1986-06-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von glyoxylsaeurehemiacetalestern |
| DE3602274A1 (de) * | 1986-01-25 | 1987-07-30 | Hoechst Ag | Halbacetale von glyoxylsaeureestern sowie verfahren zur isolierung von glyoxylsaeureestern |
-
1990
- 1990-06-05 AT AT0121090A patent/AT396589B/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-05-06 DE DE59104936T patent/DE59104936D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-06 AT AT91107293T patent/ATE119886T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-06 EP EP91107293A patent/EP0460412B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-30 US US07/714,281 patent/US5196545A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-04 JP JP3133038A patent/JP2975455B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ，３３（１０），１９１１−６（１９７７） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0460412B1 (de) | 1995-03-15 |
| JPH04235972A (ja) | 1992-08-25 |
| ATA121090A (de) | 1993-02-15 |
| EP0460412A1 (de) | 1991-12-11 |
| AT396589B (de) | 1993-10-25 |
| ATE119886T1 (de) | 1995-04-15 |
| DE59104936D1 (de) | 1995-04-20 |
| US5196545A (en) | 1993-03-23 |
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|---|---|---|---|
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