DE3534827A1 - Verfahren zur herstellung von 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
T 55 194
Anmelder: Nisshin Flour Milling Co., Ltd.
19-12, Nihonbashi-Koami-cho, Chuo-ku,
Tokyo/Japan
Nisshin Chemicals Co., Ltd.
19-12, Nihonbashi-Koami-cho, Chuo-ku,
Tokyo/Japan
Verfahren zur Herstellung von'
5- (2-Chlorobenzyl) -4 ,5 ,6 ,7-tetrahydrothieno/~3 ,2-q7pyridin
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von
5-(2-Chlorobenzyl)-4 ,5,6 , 7-tetrahydrothieno^"3 , 2-c/pyridin
und seiner Säureadditionssalze, die als Arzneimittel verwendbar sind, sie betrifft insbesondere ein verbessertes
Verfahren, in dem ein Phasenübertragungs- bzw. -Übergangskatalysator verwendet wird.
20
20
Das erfindungsgemäß hergestellte 5-(2-Chlorobenzyl)-4
,5,6 ,7-tetrahydrothieno/"3 ,2-c/pyridin hat die nachstehend
angegebene Formel (I) und wird allgemein als Ticlopidine
bezeichnet:
25
25
Ticlopidine ist eine an sich bekannte Verbindung und seine pharmakologischen Effekte sind in "EUR. MED. CHEM.-CHIMICA
THERAPEUTICA'VSEPTEMBER-OCTOBER 1974-9, Nr. 5, Seite 487,-beschrieben.
Wegen ihrer antiinflammatorischen, vasodilatorischen
und die Blutplättchenagglutination inhibierenden Aktivitäten sind insbesondere Ticlopidine und seine Salze
verwendbar als Arzneimittel.
Die Synthese von Ticlopidine durch Umsetzung von 4,5,6,7-Tetrahydrothieno/~3
,2-c/pyridin der Formel
(II) mit 2-Chlorobenzylhalogenid der Formel
ίο x—CH2 ^ /) (in)
worin X Cl, Br oder J bedeutet, ist bereits bekannt und beispielsweise in " EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEU-TICA",
September-October 1974-9, Nr. 5, Seite 483, beschrieben. Bei diesem Verfahren werden die Verbindung,
der Formel (II) und die Verbindung der Formel (III) unter Rückfluß in Ethylalkohol in Gegenwart von Kaliumcarbonat
erhitzt. Das Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß die Reaktion sehr schnell bis zu'einem beträchtlichen Ausmaße
fortschreitet unter Bildung von vielen Nebenprodukten und daß die anschließende Reinigung der Reaktionsmischung
kompliziert ist und darüber hinaus diese Reaktion das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von nur etwa 25% ergibt.
Als Alternative zu dem vorgenannten Verfahren ist in der Literatur ein Verfahren beschrieben (nachstehend
als Reaktionsweg A bezeichnet), bei dem Thieno^"3, 2-c_7~
pyridin mit 2-Chlorobenzylhalogenid der Formel (III) N-benzyliert wird zu dem entsprechenden quaternären Ammoniumsalz,
woran sich die Reduktion mit NaBH. anschließt, oder ein Verfahren (nachstehend als Reaktionsweg B bezeichnet)
, bei dem 4 ,5 ,6 ,7-Tetrahydrothieno^3,2-c_7pyridin der Formel (II) mit einem hochaktiven 2-Chlorobenzoesäurehalogenid
umgesetzt wird, woran sich die Reduktion mit LiAlH. anschließt. Diese Alternativen haben jedoch den
Nachteil, daß sie mehr Verfahrensstufen umfassen und umständlich
in der Ausführung sind:
10
1 Reaktionsweg A
NaBHz,..
~\J
Cl
Cl
CO
N-CH2
Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-q7pyridin
und seiner Säureadditionssalze in hohen Ausbeuten und auf wirtschaftliche Weise zur Verfügung zu stellen.
Weitere Ziele, Merkmale und Vorteile gehen aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung hervor.
Nach umfangreichen Untersuchungen, die im Hinblick auf
die Erreichung der obengenannten Ziele durchgeführt wurden, ist es nun gelungen, die Ausbeute an dem Produkt, das bei
der N-Benzylierung von 4 ,5 ,6 ,7-Tetrahydrothieno/l3,2-c_7pyridin
erhalten wird, durch ein einfaches und leicht durchführbares Verfahren stark zu erhöhen, bei dem die N-Benzylierung
unter milden Bedingungen unter Verwendung eines
353AR?
Phasenübertragungskatalysators (Phasenumwandlungskatalysators) durchgeführt wird.
Erfindungsgemäß kann die Verbindung der Formel (I) hergestellt
werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel
.NH
(II)
mit der Verbindung der Formel
X—CHp—4 λ (III)
worin X Cl, Br.oder J bedeutet, in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators
(Phasenumwandlungskatalysators).
Die Verbindung der Formel (I) kann aus dem Reaktionsprodukt in freier Form oder in Form eines Salzes isoliert werden.
Die vorliegende Erfindung umfaßt daher auch ein Verfahren zur Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindung
der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren.
Im allgemeinen bewirken Phasenübertragungskatalysatoren eine Katalyse unter milden Bedingungen. Wenn beispielsweise
quaternäre Ammonium- oder Phosphoniumsalze als Katalysatoren verwendet werden, funktionieren die Katalysatoren
wie folgt: In dem Reaktionssystem gibt es zwei Phasen, die miteinander nicht mischbar sind, von denen eine (in
der Regel eine wäßrige Phase) Salze enthält, die als Basen oder nucleophile Agenzien wirken, und die andere (eine organische
Phase) organische Substrate enthält, die mit den obengenannten Salzen reagieren. Da die die Salze enthaltende
Phase sich in der die organischen Substrate enthaltenden Phase nicht löst, tritt keine Reaktion auf, wenn
nichts an der Grenzfläche passiert. Unter diesen Umständen
bildet sich dann, wenn ein quaternäres Ammonium- oder Phosphoniumsalz oder Halogenide oder ein Hydrogensulfat
(.wahrscheinlich ein Sulfat) als Phasenübergangskatalysator
zugegeben wird, in einer Lösung ein lipophiles Kation, das sich nicht nur in der wäßrigen Phase, sondern auch in der
organischen Phase löst und mit den Salzen in der wäßrigen Phase in Kontakt kommt, wobei essein eigenes Anion gegen
die in der wäßrigen Lösung im Überschuß vorhandenen Anionen austauscht. Dieser Anionenaustausch wird durch die
folgende Gleichung dargestellt:
Q+X*" (aq)+M+Nu" (aq) = Q+Nu" (aq) +M+X~ (aq)
worin Q+ für ein .quaternäres Kation, X für ein Anion,
M für ein Metallkation und Nu für ein Nucleophil stehen. Die gewünschte Reaktion kann nicht ablaufen, wenn' nur ein
Anionenaustausch die vollständige Reaktion bewirkt. Das Anion, das als nucleophiles Agens wirken kann, bildet nun
zusammen mit Q ein Ionenpaar und muß in die organische Phase übertragen werden. Daher handelt es sich bei den Bedingungen,
unter denen ein Phasenübertragungskatalysator funktionieren kann, zweckmäßig um ein zweites Gleichgewicht, d.h. ein Phasenübertragungsgleichgewicht, das durch
die folgende Gleichung dargestellt wird:
Q+Nu"(aq) = Q+Nu"(org)
wenn ein nucleophiles Agens oder eine Base (beide der
Einfachheit halber durch Nu dargestellt) einmal in die nicht-polare (organische) Phase eintritt, läuft eine
Substitutionsreaktion oder Deprotonierung (Eliminierungsreaktion)
ab unter Bildung eines Reaktionsprodukts. Bei der nucleophilen Substitutionsreaktion bildet Q ggf. zusammen
mit einer austretenden Gruppe ein Ionenpaar. Wenn die austretende Gruppe X ist, entsteht ein Ionenpaar QX,
das in das obengenannte Gleichgewicht eintritt. Dieser Phasenübergangskatalysezyklus wird schematisch wie folgt
dargestellt:
353482
QNu+R-X—s>» R-Nu+QX organische Phase
41 \h
QKu+MX =^Sr MHu+QX wäßrige Phase
5
Die vorliegende Erfindung besteht darin, daß diese Phasenübertragungs-
bzw. Phasenübergangskatalyse auf die organische Synthese angewendet wird. Beispiele für geeignete
PhasenübergangsT bzw. Phasenübertragungskatalysatoren sind
10
quaternäre Ammoniumsalze, wie Trimethylbenzylammoniumhydroxid,
Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat, Trioctylmethylammoniumchlorid
und Triethylbenzylammoniumchlorid; Phosphoniumsalze, wie z.B. Tetrabutylphosphoniumchlorid;
und Kronenäther, wie z.B. 18-Kronen-6 und Dibenzo-18-
Kronen-6.
In industriellem Maßstab wird die obengenannte Reaktion unter Verwendung eines Phasenübertragungs- bzw. Phasenübergangskatalysators
in der Regel in einem wäßrig-orga-
nischen Zwei-Phasen-System in Gegenwart einer Base durchgeführt. Zu Beispielen für geeignete Basen gehören
Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumcarbonat,
Natriumcarbonat u. dgl. Unter diesen Basen ist Natriumhydroxid bevorzugt, weil es billig und leicht in
der Handhabung ist.
Bei den organischen Lösungsmitteln, die das wäßrig-organische Zwei-Phasen-System aufbauen,kann es sich um beliebige
Lösungsmittel handeln, solange sie mit Wasser nicht mischbar sind. Zu repräsentativen Beispielen für geeignete
organische Lösungsmittel gehören Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Äther, wie Isopropyläther
und Diethylether; und Alkohole mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen,
wie z.B. Isopropanol und n-Butanol. Vom Standpunkt der Wirtschaftlichkeit und Löslichkeit des
Reaktionsprodukts aus betrachtet sind Lösungsmittel vom Benzoltyp bevorzugt.
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Bei der Umsetzung löst sich die Base größtenteils in einer
wäßrigen Phase des Reaktionssystems. Die Konzentration der Base in der wäßrigen Phase beträgt in der Regel etwa 2,5
bis etwa 5,0 mol, ist darauf jedoch nicht beschränkt. Wasser
und ein organisches Lösungsmittel können in beliebigen Mengenverhältnissen verwendet werden, wenn ein wäßrig-organisches
Zwei-Phasen-System dadurch gebildet wird, wenn beispielsweise ein Lösungsmittel vom Benzol-Typ verwendet
wird, beträgt das Verhältnis von Wasser zu organischem Lösungsmittel 7:3 bis 3:7, vorzugsweise 5:5. Da das erfindungsgemäße
Verfahren unter milden Bedingungen durchgeführt wird, wird die Reaktion zweckmäßig etwa bei Raumtemperatur
bewirkt. Die Reaktionszeit beträgt in der Regel 24 bis 48 Stunden, obgleich sie von der Reaktionstempera-
Ig tür und dem Mo!verhältnis zwischen der Verbindung der Formel
(III) und der Verbindung der Formel (II) abhängt. Die Menge der Verbindung der Formel (III) , bezogen auf diejenige
der Verbindung der Formel (II), ist zweckmäßig größer als die äquimolare Menge, obgleich die Reaktion um so
2Q schneller vollständig abläuft, je höher die Menge an der
Verbindung der Formel (III) ist. Der Katalysator wird in der Regel in einer Menge verwendet, die etwa 0,01 bis 0,05
äquivalent, bezogen auf die Verbindung der Formel (II), entspricht, wodurch die Endverbindung der Formel (I) in
guten Ausbeuten erhalten wird.
Wenn Phosphoniumsalze oder Kronenäther als Phasenübertragungskatalysatoren
bzw. Phasenübergangskatalysatoren verwendet werden, läuft die obengenannte Reaktion sogar
in einem organischen Ein-Phasen-System ab.
Die Salze der Verbindung der Formel (I) können nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Zu einer Lösung von 580 mg (3,3 itunol) 4,5,6,7-Tetrahydrothieno/3^-c/pyridinhydrochlorid
und 640 mg (3,9 mmol) Z-Chlorobenzylchlorid in 5 ,OmI Benzol wurden 5 ml einer
wäßrigen 5M NaOH-Lösung und 100 mg einer 40%igen Methanollösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid zugegeben. Die
Mischung wurde 40 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde stehengelassen, wobei sich
eine wäßrige Schicht von einer organischen Schicht trennte. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer
gesättigten NäCl-Lösung gewaschen, über MgSO getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei man 650 mg (Ausbeute'74,7%)
5- (2-Chlorobenzyl) -4 ,5 ,6 ,7-tetrahydrothieno/3 ,2-q7pyridin
in Form eines öligen Produkts erhielt, Kp. 155,0 bis 158,00C (1,5 mitiHg) . Dieses Pyridin wurde in 5 ml mit Chlorwasserstoff
gesättigtem Ethylalkohol gelöst und die Lösung wurde dann eingeengt und gekühlt. Das ausgefallene Hydrochlorid
wurde abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute betrug 420 mg (42,4 %), " F. 190°C.
Massenanalyse (7OeV,M/Z) 265, 263(M+), 125,110
IR (KBr) 2300 cm"1 (breit, Hydrochlorid)
Zu einer Lösung von 480 mg (2,74 mmol) 4,5,6,7-Tetrahydrothieno/3,2-c7pyridinhydrochlorid
und 528 mg (1,2-fache Molmenge) 2-Chlorobenzylchlorid in 5 ml Benzol wurden 5 ml
einer wäßrigen 5M NaOH-Lösung zugegeben und dann wurden 20 mg Trioctylmethylammoniumchlorid zugegeben. Die Mischung
wurde 40 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde das gleiche anschließende Verfahren wie in Beispiel 1
durchgeführt, wobei man 540 mg (Ausbeute 74,9 %) 5-(2-Chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinhydrochlorid
erhielt, F. 190°C.
Zu einer Lösung von 24,0 g (0,137 mol) 4,5,6,7-Tetrahydrothieno/3,2-c7pyridinhydrochlorid
und 26,4 g (0,164 mol) 2-Chlorobenzylchlorid in 100 ml Benzol wurden 150 ml
(0,375 mol) einer wäßrigen 2,5 N NaOH-Lösung und 1,0 g (0,003 mol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat zugegeben.
Die Mischung wurde 40 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde stehengelassen, wobei
sich eine organische Schicht von einer wäßrigen Schicht trennte. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml
Benzol extrahiert. Die ursprünglich abgetrennte organische Schicht wurde mit der extrahierten Benzolschicht vereinigt
und die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und
!5 dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über
K3CO3 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter
vermindertem Druck destilliert, wobei man 28,8 g (Ausbeute 80,0 %) 5-(2-Chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-
£3,2-c7pyridin in Form eines öligen Produkts erhielt, Kp. 155,0 bis 158,O0C (1,5 mmHg).
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel T ergab das Hydrochlorid, Ausbeute 26,1 g (63,5 %) .
Claims (5)
- T 55 Anmelder:Nisshin Flour Milling Co!, Ltd. 19-12, Nihonbashi-Koami-cho, Chuo-ku, Tokyo/JapanNisshin Chemicals Co., Ltd.19-12, Nihonbashi-Koami-cho, Chuo-ku,Tokyo/JapanPatentansprücher\\ Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Chlorobenzyl 4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin der FormelCl(I)und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der FormelNH Jmit einer Verbindung der Formel(II)ί—CHo(III)Clworin X Cl, Br oder J bedeutet, in Gegenwart eines Phasenübertragungs- bzw. -Übergangskatalysators umgesetzt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Phasenübertragungskatalysator ein Vertreter aus der Gruppe der quaternären Ammoniumsalze, Phosphoniumsalze oder Kronenäther ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den quaternären Ammoniumsalzen handelt um Trimethylbenzylammoniumhydroxid, Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat, Trioctylmethylammoniumchlorxd oder Triethylbenzylammoniumchlorid.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator in einer Menge von 0,01-0,05 Äquivalent, bezogen auf die Verbindung der Formel (II), verwendet wird.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt wird.1520253035
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| JP59206280A JPS6185391A (ja) | 1984-10-03 | 1984-10-03 | ５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンの製造方法 |
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-
1985
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- 1985-10-01 US US06/782,409 patent/US4730049A/en not_active Expired - Lifetime
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| Chemie in unserer Zeit, 12. Jg., 1978, Nr. 5, S. 164-166 * |
| Eur.J.Med.Chem., Chimica Therapeutica, September-Oktober 1974-9, Nr. 5, S. 483-486 * |
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| Z: Chemiker-Zeitung, 104. Jg., 1980, Nr. 12, S. 346 u. 347 * |
Also Published As
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