DE1620564A1 - Salze des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methans und Verfahren zur Herstellung - Google Patents

Salze des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methans und Verfahren zur Herstellung

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DE1620564A1
DE1620564A1 DE19651620564 DE1620564A DE1620564A1 DE 1620564 A1 DE1620564 A1 DE 1620564A1 DE 19651620564 DE19651620564 DE 19651620564 DE 1620564 A DE1620564 A DE 1620564A DE 1620564 A1 DE1620564 A1 DE 1620564A1
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Germany
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bis
quinolyl
hydroxyphenyl
methane
acid
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DE19651620564
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Dr Ernst Seeger
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Salze des Bis-(4-hydtoxypheizyl)-(chinolyl-2)-methar.a -and Ver-
    f a hreh zür Herätellxng
    Im deutschen Bundespatent 1 081 014 wird u.a: die Herstellung von Bis-(4-hydroxyphenyl)-(ehinolyl-2)-methan der Formel
    durch Umsetzung von Chinolyl-2-aldehyd mit Phenol besc.'.rieben;
    diese Verbindung besitzt eine ausgezeichnete laxative Wirksamkeit
    bei sehr geringer Toxizität.
    Dieses bekannte Verfahren bietet jedoch bei der Durchfär-le-ur_g im
    -technischen Maßstab beträchtliche Schwierigkeiten, da,*...;- ät-r
    .Kondensation als Nebenprodukt das nicht erwünschte =esst @.:.:'E (2-
    r.'ydroxyphenyl) -(4-hydroxfD'r:enyl)-(chinolyl-2) -methan -. _its ter t ;
    dessen Abtrennung nur umständlich und verlustreich iurchzu-"hrE_.
    st. Ferner hat sich gezeigt:, daß das Bis-(4-hydroxyphenyl
    nolyl-2)-methan bei der Lagerung instabil ist und zu Verfärbun-
    gen und Veränderungen neiöi, so daß eine Verarbeitung zi pharma-
    zeutischen Zubereitungen stark beeinträchtigt ist..
    Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man diese Nachteile
    vermeiden kann und daß sich in guter Ausbeute ein @so:@erar@=reies Produkt dadurch erhalten läßt, daß man einen Chinaldinsäureester der Formel worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel .voran g ein Halogenatom und R1 eine niedere Alkoxygrupn#, <-e Trimethylsilyloxygruppe bedeuten, in einem wasserfreier. -L' mittel umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Säure zu einem Carbinol der Formel hydrolasiert, worin die Reste R2 freie Hydroxylgruppen o-,--er niedere Alkoxygruppen bedeuten, und dieses Carbinol anschließend mit reduzierenden Mitteln behandelt, wobei man für den Fall, daB die Reste R2 Alkoxygruppen bedeuten, diese vor, während oder nach der Reduktion in freie Hydroxylgruppen und die erhaltene Base mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihr
    Säureadditionssalz überführt.
    Die bei der Umsetzung eines Chinaldinsäureesters der Formel II
    mit einem Trimethylsilvloxygrignardreagenz erhaltenen Trimethyl-
    silyloxyumsetzungsprodukte sind säureempfindlich, so daß bei
    der sauren Hydrolyse beim Zersetzen des Grignard-Komplexes die
    Trimethylsilyl-Gruppe Quantitativ abgespalten wird, wobei ein
    Sarbinol der Formel IV entsteht, worin die Reste R2 freie Hydro-
    xylgruppen bedeuten. .
    Als reduzierendes Mittel wird vorzugsweise Jodwasserstoffsäure
    verwendet, es können jedoch auch andere Reduktionsm.ttel y bei-
    spielsweise naszierender Wasserstoff, der in üblicher We_-c aus
    einem Metall und einer Mineralsäure gebildet.wird, ve:.AwE-:@.@::z
    werden. Die Reduktion wird entweder ohne zusätzliche Lösu-wgt,-
    mittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Eise :.ei
    z-rhöhten Temperaturen, vorzugsleise bei der Siedetempf_ :,-,:. @
    _eaktionsgemisches, durchgeführt. Verwendet man Jodwasser3tgj_f-
    säure, so wird gleichzeitig der Rest R2, wenn es eine Alkoxy-
    gruppe ist, in eine Hydroxylgruppe überführt. Im übrigen kann @.@.
    .nachträgliche Uberführung der Alkoxygruppen in Hydroxylgruppfn
    beispielsweise durch Erhitzen mit Halogenwasserstoffsäuren allge-
    mein oder durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid durchgeführt
    werden.
    Die Überführung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen
    der Formel IV in ihre Säureadditionssalze erfolgt durch Umsetzung
    mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organi-
    sehen Säure in einem inerten Lösungsmittel. Hierzu eignen sich
    besonders Betone, wie Aceton, oder Alkohole, wie Äthanol. Als
    Säuren kommen beispielsweise Ohlorwasserstoffsäure, Bromwasser-
    z;toffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Metransulfonsäure, p-
    l l#
    -'oluolaulfonsäure, Benzolsulfonsäure infrage. Diese Salze lassen
    :ich zu haltbaren pharmazeutischen Zubereitungen verarbeiten,
    welche den Vorteil einer guten Magenverträglichkeit aufweisen
    und nicht mit einer magenunlöslicher Schicht dragiert c-u werden
    brauchen.
    Das erfindungsgemäße 2-Stufenverfahren liefert in guten Ausbeuten,
    ausgehend von dem sehr billigen Chinaldinsäureester über das
    Cabinol der Formel IV im Gegensatz zu den bisher bekannten Ver-
    fahren ein isomerenfreies Endprodukt. Die als Zwischenprodukte
    auftretenden Carbinole der Formel IV wurden bis jetzt nicht be-
    schrieben.
    Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter
    erläutern.
    Beispiel 1
    Bis-(4-methoxyphenyl)-(chinolyl-2)-carbinol
    Zu einer Grignard-Verbindung aus 7,3 g Magnesiumpulver und
    r6 g 4-Bromanisol in 200 ml Benzol/Tetrahydrofuran (1:1) tropft
    man unter Rühren und Kühlen auf 10 bis l#:oC eine Lösung von
    20 g Chinaldinsäureäthylester in 100 ml Benzol/Tetrahl"rdrofuran
    zu, mährt anschließend bei Raumtemperatur und läßt über Nacht
    Stehen. Man zersetzt den Reaktionsansatz durch Zugabe von Eis
    und Essigsäure, trennt die organische Schicht ab und wäscht sie
    mit Natriumcarbonatlösunö und Wasser neutral.
    Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das verbleibende Ö1 dar
    Wasserdampfdestillation unterworfen, dann in Äther aufgenoLmen,
    übertrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand kri-
    stallisiert nach längerem Stehen. Nach dem Umkristallisieren aus
    Methanol werden 27 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 108°C
    erhalten.
    Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan
    Eine Mischung aus 3 g Bis-(4-methoxyphenyl)-(chinn@=1-2)-carbiliol,
    15 ml Jodwasserstoffsäure (d = 2,0) und 10 ml Eisessig ei-ae
    Stunde unter Rückfluß_ erhitzt, dann in Wasser gegossei- -,:.n' n.t
    wenig Natri umsulfit versetzt. Man dekantiert vom ab ;e s:.- edenen
    Miederschlag, wäscht i@3n mehrmals mit Wasser aus, ver*#ezzihn
    dann mit ü,jö.ssri ger Ammoniaklösung, saug-, ab, trocknet und kr i-
    stellisier-'s,' "na" Ätrianol um. Man erhält 2 g farblose Kristalle
    vom Schmelzpunkt 2440C. Beispiel 2 Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-carbinol Zu einer Grignard-Verbindung aus 4,3 g Magnesiumpulver und 44 g p-Bromphenol-trimethylsilyläther in 150 ml abs.- Äther tropft man bei 10 - 1500 eine Lösung von 12 g Chinaldinsäureäthylester in 50 ml Äther, rührt anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur und versetzt mit Essigsäure. Die Ätherlösung wird abgetrennt und der wässrige Anteil ausgeäthert. Nach dem Eindampfen der vereinigten Ätherlösungen unterwirft man den Kolbenrückstand einer Wasserdampfdestillation, nimmt den verbleibenden Rückstand in Äther auf, filtriert und befreit vom Lösungsmittel. Das verbleibende Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden. Die Ausbeute beträgt 15g. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/ Petroläther hat die Tierbindung einen Zersetzungspunkt von 168°C. Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan 4 g Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-carbinol werden mit 15 z. Eisessig und 10 ml Jodwasserstoffsäure (d = 2,0) 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Danach gießt man in Wasser, welches mit wenig Natriumhydrogensulfit versetzt wurde und fällt das abgeschiedene Produkt aus verdünnter lauge um. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1,5 g Kristalle vom Schmelzpunkt 2420C.
  • Beispiel 3 Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan-hydrochlorid 40 g Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan werden in 200 ml Aceton aufgeschlämmt. Unter Rühren und Kühlen leitet man bis zur Sättigung Ohlorwasserstoffgas in das Gemisch, die hellgelbe Kristallmasse wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 39 g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 205°C.
  • Die nachfolgend aufgeführten Salze wurden durch Umsetzung des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)methans in Aceton oder Äthanol mit den entsprechenden Säuren hergestellt: a) saures Sulfat F. = 238°C d. Benzolfulfonat F. = 138°C b) Methansulfonat F. = 224°C e. Hydrobromid F. = 218°C e) Toiuolsulfonat F. = 136°C f. saures Phosphat F.= 226°C

Claims (1)

  1. Paten t a n s p r ü c h e 1.).iierfahren zur Herstellung von Salzen des isomerenfreien Bis-(4-hydroxy-phenyl)-(chinolyl-2)-methans der Formel
    dadurch gekennzeichnet, daß man einen Chinaldinsäureester der Formel worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der@Formel worin X ein.Halogenatom und R1 eine niedere Alkoxygruppe oder die Trimethylsilyl c7>-jgruppe darstellt, i u einem ejas- serfreien Lösungsmittel umze-.3t und dan Reaktionsprodukt mit Säure zu einem Gabinol deT Pormpl
    hydrolysiert, worin die Reste R2 freie Hydroxylgruppen oder niedere Alkoxygruppen bedeuten, und dieses Carbino! anschließend mit reduzierenden Mitteln behandelt, wc-aei man für den Fall, daß die Reste R2 Alkoxygruppen bedeuten, diese vor, während oder nach der Reduktion in freie Hydroxylgruppen und die erhaltene Base mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Säureadditionssalz überführt. 2.)Die Salze des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-meGhans der Formel I mit starken organischen oder anorganischen Säuren. 3.) Das Hydrochlorid des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methans. 4.) Das saure Sulfat des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methans. 5.) Das saure Phosphat des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methans. 6.) Das Hydrobromid des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methans. ?.) Das Methansulfonat des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methane. 8.) Das Tosnolsulfonat des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)- methans. 9.) Das Benzolaulfonat des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)- methans.
DE19651620564 1965-03-12 1965-03-12 Salze des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methans und Verfahren zur Herstellung Pending DE1620564A1 (de)

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2849373A1 (fr) * 2002-12-30 2004-07-02 Oreal Composition de teinture des fibres keratiniques comprenant un colorant direct monoheteroyldiarylmethane ou un precurseur leuco de celui-ci et procede de teinture la mettant en oeuvre
US7211117B2 (en) 2002-12-30 2007-05-01 L'oreal S.A. Composition for dyeing keratin fibers comprising at least one dye chosen from monoheteroyldiarylmethane direct dyes and the leuco precursors thereof and dyeing method using it
US7211118B2 (en) 2002-12-30 2007-05-01 L'oreal S.A. Composition for dyeing keratin fibers comprising a defined triheteroylmethane direct dye or leuco precursor of this dye and dyeing method using it
US7217297B2 (en) 2002-12-30 2007-05-15 L'oreal S.A. Composition for dyeing keratin fibers comprising a defined diheteroylarylmethane direct dye or a leuco precursor of this dye and dyeing method using it

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2849373A1 (fr) * 2002-12-30 2004-07-02 Oreal Composition de teinture des fibres keratiniques comprenant un colorant direct monoheteroyldiarylmethane ou un precurseur leuco de celui-ci et procede de teinture la mettant en oeuvre
EP1435227A1 (de) * 2002-12-30 2004-07-07 L'oreal Mittel zur Färbung von Keratinfasern enthaltend einen direktziehenden Farbstoff von typ Monoheterodiarylmethan oder eine Leucovorstufe davon sowie Färbemethode damit
US7211117B2 (en) 2002-12-30 2007-05-01 L'oreal S.A. Composition for dyeing keratin fibers comprising at least one dye chosen from monoheteroyldiarylmethane direct dyes and the leuco precursors thereof and dyeing method using it
US7211118B2 (en) 2002-12-30 2007-05-01 L'oreal S.A. Composition for dyeing keratin fibers comprising a defined triheteroylmethane direct dye or leuco precursor of this dye and dyeing method using it
US7217297B2 (en) 2002-12-30 2007-05-15 L'oreal S.A. Composition for dyeing keratin fibers comprising a defined diheteroylarylmethane direct dye or a leuco precursor of this dye and dyeing method using it

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