CH624655A5

CH624655A5 - Process for the preparation of triphenylalkene derivatives

Info

Publication number: CH624655A5
Application number: CH136077A
Authority: CH
Inventors: Tibor Dr Horvath; Gizella Abraham; Geza Dr Schneider; Lajos Dr Toldy; Oedon Dr Feher; Ilona H Szente; Endre Dr Csanyi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1976-02-05
Filing date: 1977-02-04
Publication date: 1981-08-14
Also published as: DE2704690A1; YU30977A; CA1087212A; SU856376A3; HU171269B; DE2704690C2; PL105534B1; SE7701213L; AT345804B; JPS52122352A; YU39669B; SE431324B; JPS6149294B2; ATA59577A; NL7701025A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triphenylalkenderivaten der allgemeinen Formel I The invention relates to a process for the preparation of new triphenylalkene derivatives of the general formula I.

X X

-0- -0-

c « c c «c

Ò O

-0 -0

/I/ / I /

Die mit dem erfindungsmässigen Verfahren hergestellten Verbindungen verfügen über eine wertvolle biologische Aktivität, ferner sind sie auch bei der Herstellung des bekannten Arzneimittels Tamoxyphen (Z)-l,2-Diphenyl-l-{p-[2-(di-5 methylamino)-äthoxy]-phenyl}-l-buten gegen Brustkrebs bzw. von verwandten Verbindungen (vgl. die britischen Patentschriften No. 1 013 907 und 1 064 629) verwendbar. The compounds produced by the process according to the invention have valuable biological activity, and they are also useful in the production of the well-known drug tamoxyphen (Z) -l, 2-diphenyl-l- {p- [2- (di-5 methylamino) - ethoxy] -phenyl} -l-butene can be used against breast cancer or related compounds (cf. British Patent Nos. 1 013 907 and 1 064 629).

Das l,2-Diphenyl-l-(p-chlorphenyl)-l-propen wurde von G. E. Mousa und Mitarbeitern beschrieben (J. Appi. Chem. 1970, 156), seine biologische Aktivität wurde jedoch nicht untersucht. Ausserdem wurden noch einige mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I strukturell verwandte Athy-lenderivate beschrieben (Ng. Ph. Buu-Hoi, J. Chem. Soc. 1948, 1080; W. Tadros, J. Chem. Soc. 1949, 439; Ng. Ph. 15 Buu-Hoi, J. Org. Chem. 22,1057 [1957]; A. Boris und Mitarbeiter, Arch. int. Pharmacodyn. 151,475 [1964]; H. N. Fox und Mitarbeiter, J. Med. Chem. 8,250 [1965]), die mit einer zur Synthese der Alkenderivate allgemein verwendeten Methode, durch Entfernung von Wasser aus dem entsprechenden The 1,2-diphenyl-l- (p-chlorophenyl) -l-propene has been described by G. E. Mousa and co-workers (J. Appi. Chem. 1970, 156), but its biological activity has not been investigated. In addition, some of the ethylene derivatives structurally related to the compounds of the general formula I have been described (Ng. Ph. Buu-Hoi, J. Chem. Soc. 1948, 1080; W. Tadros, J. Chem. Soc. 1949, 439; Ng. Ph. 15 Buu-Hoi, J. Org. Chem. 22,1057 [1957]; A. Boris and co-workers, Arch. Int. Pharmacodyn. 151,475 [1964]; HN Fox and co-workers, J. Med. Chem. 8,250 [1965]), using a method generally used for the synthesis of alkene derivatives, by removing water from the corresponding

20 20th

und von ihren geometrischen Isomeren, wobei R eine Cj_4-Alkylgruppe und X ein Halogenatom bezeichnen, jedoch mit der Beschränkung, dass, falls R eine Methylgruppe bezeichnet, dann X nur eine andere Bedeutung als Chlor besitzt. and their geometric isomers, where R denotes a C1-4 alkyl group and X denotes a halogen atom, but with the restriction that if R denotes a methyl group, then X has only a meaning other than chlorine.

tertiären Alkanolderivat, hergestellt wurden. tertiary alkanol derivative.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triphenylalkenderivaten der allgemeinen Formel I und von ihren geometrischen Isomeren - wobei R eine Cw-25 Alkylgruppe und X ein Halogenatom bezeichnen, jedoch mit der Beschränkung, dass, falls R eine Methylgruppe bezeichnet, dann X nur eine andere Bedeutung als Chlor besitzen kann, -das daraus besteht, dass man ein Triphenylalkanolderivat der allgemeinen Formel II The invention relates to a process for the preparation of new triphenylalkene derivatives of the general formula I and of their geometric isomers - where R denotes a Cw-25 alkyl group and X denotes a halogen atom, but with the restriction that if R denotes a methyl group, then X only one may have other meaning than chlorine, - which consists in that a triphenylalkanol derivative of the general formula II

30 30th

X X

35 35

40 40

45 45

50 50

wobei R und X die oben angegebene Bedeutung haben, während Rj und R2 eine voneinander abweichende Bedeutung besitzen und entweder ein H-Atom oder eine OH-Gruppe bezeichnen - dehydriert. Die geometrischen Isomere können aus dem erhaltenen Gemisch durch fraktionierte Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch oder durch Chromatographie voneinander abgetrennt werden. where R and X have the meaning given above, while Rj and R2 have a different meaning and denote either an H atom or an OH group - dehydrated. The geometric isomers can be separated from the mixture obtained by fractional crystallization from an organic solvent or solvent mixture or by chromatography.

Die Dehydrierung kann in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. in wässerigem Alkohol, durchgeführt werden. The dehydrogenation can be carried out in the presence of an inorganic acid, e.g. Hydrochloric acid, hydrogen bromide or phosphoric acid, or an organic acid such as e.g. Trifluoroacetic acid or formic acid, in a diluent or solvent, e.g. in aqueous alcohol.

Die mit dem erfindungsmässigen Verfahren hergestellten 55 Triphenylalkenderivate hemmen in beträchtlichem Masse das Wachstum des durch DMBA induzierten hormonabhängigen Tumors in Versuchstieren. The 55 triphenylalkene derivatives produced by the process according to the invention considerably inhibit the growth of the hormone-dependent tumor induced by DMBA in experimental animals.

Die mit dem erfindungsmässigen Verfahren hergestellten 60 Verbindungen können zur Herstellung von therapeutischen Präparaten derart verwendet werden, dass man wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit nichttoxischen, therapeutisch verträglichen, neutralen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen zu einem therapeutischen Präparat 65 verarbeitet. Das Präparat kann oral oder parenteral verabreicht werden. The 60 compounds produced by the process according to the invention can be used for the production of therapeutic preparations in such a way that at least one compound of the general formula I is processed with non-toxic, therapeutically compatible, neutral diluents and / or carriers to give a therapeutic preparation 65. The preparation can be administered orally or parenterally.

Das erfindungsmässige Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert. The method according to the invention is explained in more detail with the aid of the examples below.

Beispiel 1 example 1

Eine Lösung von 135,0 g (0,355 Mol) 1,2-Diphenyl-l-(p-bromphenyl)- 1-butanol in 1400 ml Äthanol wird mit 300 ml 36%iger Salzsäure 5 Stunden lang gekocht. Nach Ab-destillieren des Alkohols in Vakuum wird der wässerige Rückstand mit 1500 ml Methylendichlorid in mehreren Anteilen extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, sodann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das kristallinische Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 120,0 g (93%) 1,2-Diphenyl-l-(p-bromphenyl)-l-buten mit einem Schmp. von 64-82 °C erhält, worin das Verhältnis der (Z)- und (E)-Isomere 1:1 beträgt. Nach dreimaliger Umkristallisierung des Produkts aus Isopropanol erhält man das (Z)-Isomer mit einem Schmp. von 112-115 °C. A solution of 135.0 g (0.355 mol) of 1,2-diphenyl-l- (p-bromophenyl) -1-butanol in 1400 ml of ethanol is boiled with 300 ml of 36% hydrochloric acid for 5 hours. After the alcohol has been distilled off in vacuo, the aqueous residue is extracted in several portions with 1500 ml of methylene dichloride, the organic phase is washed neutral with water and then dried. After the solvent has been distilled off, the crystalline crude product is recrystallized from ethanol, giving 120.0 g (93%) of 1,2-diphenyl-l- (p-bromophenyl) -l-butene with a melting point of 64-82 ° C. , wherein the ratio of the (Z) and (E) isomers is 1: 1. After recrystallizing the product three times from isopropanol, the (Z) isomer is obtained with a melting point of 112-115 ° C.

Nach Einengen der Mutterlauge zur Trockne und zweimaliger Umkristallisierung des Rückstandes aus Methanol erhält man das (E)-Isomer vom Schmp. 89-92 °C. After concentrating the mother liquor to dryness and recrystallizing the residue twice from methanol, the (E) isomer of mp 89-92 ° C. is obtained.

Das als Ausgangssubstanz dienende 1,2-Diphenyl-l-(p-bromphenyl)-l-butanol wird auf folgende Weise erhalten: The 1,2-diphenyl-l- (p-bromophenyl) -l-butanol serving as the starting substance is obtained in the following way:

Eine Lösung von 20,6 g (0,90 Mol) Natrium in 600 ml wasserfreiem Alkohol wird mit 165,0 g (0,60 Mol) 4-Brom-desoxybenzoin (I.L. Kotlyarevskii and N.I. Popova, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1967, 208) behandelt. Die abgekühlte Lösung wird mit 140,0 g (0,90 Mol) Äthyljodid vereinigt und sodann 5 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, das als Öl ausgeschiedene, dann in einigen Stunden fest gewordene Produkt abfiltriert und getrocknet. Das erhaltene 4-Brom-a-äthyldesoxybenzoin wird durch Destillieren gereinigt. Ausbeute: 155,5 g (85,5%); Schmp.: 50-53 °C; Sdp.: 173-180 °C bei 0,7 Torr. A solution of 20.6 g (0.90 mol) of sodium in 600 ml of anhydrous alcohol is mixed with 165.0 g (0.60 mol) of 4-bromo-deoxybenzoin (IL Kotlyarevskii and NI Popova, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1967, 208). The cooled solution is combined with 140.0 g (0.90 mol) of ethyl iodide and then boiled for 5 hours. The reaction mixture is poured into ice water, the product which has separated out as an oil and then solidified in a few hours is filtered off and dried. The 4-bromo-a-ethyldeoxybenzoin obtained is purified by distillation. Yield: 155.5 g (85.5%); Mp: 50-53 ° C; Sp: 173-180 ° C at 0.7 Torr.

14,6 g (0,60) Magnesium in 600 ml wasserfreiem Äther werden mit einer Lösung von 94,2 g (0,60 Mol) Brombenzol in 100 ml wasserfreiem Äther unter Rühren behandelt. Zur abgekühlten Lösung des entstandenen Grignard-Reagens wird eine Lösung von 151,5 g (0,50 Mol) 4-Brom-a-äthyldesoxybenzoin in 300 ml wasserfreiem Äther zugefügt und das Gemisch eine Stunde lang gekocht. Zum abgekühlten Reaktionsgemisch werden 600 ml l,0n Salzsäure zugegeben, und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässerige Phase wird mehrmals mit Äther extrahiert, sodann werden die vereinigten ätherischen Anteile mit einer 10%igen Lösung von Ammoniumchlorid und mit Wasser geschüttelt und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das kristallinische Rohprodukt aus 90%igem Äthanol umkristallisiert, wobei sich 152,0 g (79,6%) l,2-Diphenyl-l-(p-brom-phenyl)-1-butanol vom Schmp. 138—140 °C ergeben. 14.6 g (0.60) of magnesium in 600 ml of anhydrous ether are treated with a solution of 94.2 g (0.60 mol) of bromobenzene in 100 ml of anhydrous ether with stirring. A solution of 151.5 g (0.50 mol) of 4-bromo-a-ethyldeoxybenzoin in 300 ml of anhydrous ether is added to the cooled solution of the Grignard reagent formed and the mixture is boiled for one hour. 600 ml of 1.0N hydrochloric acid are added to the cooled reaction mixture and the organic phase is separated off. The aqueous phase is extracted several times with ether, then the combined ethereal portions are shaken with a 10% solution of ammonium chloride and with water and then dried. After the solvent has been distilled off, the crystalline crude product is recrystallized from 90% ethanol, giving 152.0 g (79.6%) 1,2-diphenyl-1- (p-bromophenyl) -1-butanol, mp. 138 —140 ° C.

Beispiel 2 Example 2

Eine Lösung von 320,0 g (1,0 Mol) l,2-Diphenyl-2-(p-fluorphenyl)- 1-butanol in 3800 ml Äthanol wird mit 850 ml 36%iger Salzsäure eine Stunde lang gekocht. Nach Absaugen der aus der abgekühlten Lösung ausgeschiedenen Kristalle werden sie mit mehreren Anteilen Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Beim Einengen der Mutterlauge auf das halbe Volumen erhält man einen weiteren Teil des Produkts. Nach Umkristallisieren des Rohprodukts (290 g) aus 90%igem A solution of 320.0 g (1.0 mol) of 1,2-diphenyl-2- (p-fluorophenyl) -1-butanol in 3800 ml of ethanol is boiled for one hour with 850 ml of 36% hydrochloric acid. After the crystals which have precipitated from the cooled solution have been suctioned off, they are washed with several portions of water until neutral. When the mother liquor is concentrated to half the volume, another part of the product is obtained. After recrystallization of the crude product (290 g) from 90%

624 655 624 655

Äthanol ergibt sich ein Isomergemisch des 1,2-Diphenyl-l-(p-fluor-phenyl)-l-butens in einer Ausbeute von 257,0 g (84,9%) mit einem Schmp. von 65-70 °C, wobei das Verhältnis des (Z)-Isomers zum (E)-Isomer 1:1 beträgt. Das Gemisch der Isomere wird auf einer mit Silbernitrat imprägnierten Silikagel-Säule von 0,063-0,20 mm Korngrösse durch Eluieren mit einem apolaren Lösungsmittel (z.B. Petroläther, Cyclohexan) abgetrennt. Aus 5 g des Gemisches erhält man 2,46 g (49,3%) des (Z)-Isomers vom Schmp. 77—80 °C und 1,21 g (24,2%) des (E)-Isomers vom Schmp. 78-81 °C. Ethanol gives an isomer mixture of 1,2-diphenyl-l- (p-fluorophenyl) -l-butene in a yield of 257.0 g (84.9%) with a melting point of 65-70 ° C. the ratio of the (Z) isomer to the (E) isomer being 1: 1. The mixture of isomers is separated on a silica gel column impregnated with silver nitrate with a particle size of 0.063-0.20 mm by elution with an apolar solvent (e.g. petroleum ether, cyclohexane). From 5 g of the mixture, 2.46 g (49.3%) of the (Z) isomer of mp. 77-80 ° C. and 1.21 g (24.2%) of the (E) isomer of mp 78-81 ° C.

Das als Ausgangssubstanz dienende l,2-Diphenyl-2-(p-fluorphenyl)-1-butanol wird auf folgende Weise erhalten: The 1,2-diphenyl-2- (p-fluorophenyl) -1-butanol serving as the starting substance is obtained in the following way:

Eine Lösung von 29,2 g (1,20 Mol) Magnesium wird in 150 ml wasserfreiem Äther mit einer Lösung von 210,0 g (1,20 Mol) l-Brom-4-fluorbenzol in 420 ml wasserfreiem Äther unter Rühren behandelt, sodann wird der Lösung nach ihrer Abkühlung eine Lösung von 224,3 g (1,0 Mol) a-Äthyl-desoxybenzoin (T.E. Zalleskaja und O.A. Netsetskaja, Sh. Org. Khim. 5, 1076 [1969]) in 1000 ml Äther zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang gekocht, dann abgekühlt, mit 1000 ml einer 10%igen Ammoniumchloridlösung versetzt, die ätherische Phase abgetrennt, dann die wässerige Phase mit weiteren Anteilen von Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden zur Trockne eingeengt. Die auf solche Weise erhaltenen 314,0 g (98%) des kristallinischen l,2-Diphenyl-l-(p-fluorphenyl)-l-butanols vom Schmp. 80-88 °C sind ohne weitere Reinigung in das entsprechende Butenderivat umsetzbar. Nach Umristallisieren aus 90%igem Äthanol schmilzt das Produkt bei 94—96 °C. A solution of 29.2 g (1.20 mol) of magnesium in 150 ml of anhydrous ether is treated with a solution of 210.0 g (1.20 mol) of l-bromo-4-fluorobenzene in 420 ml of anhydrous ether with stirring, then, after cooling, a solution of 224.3 g (1.0 mol) of a-ethyl-deoxybenzoin (TE Zalleskaja and OA Netsetskaja, Sh. Org. Khim. 5, 1076 [1969]) in 1000 ml of ether is added to the solution . The reaction mixture is boiled for 4 hours, then cooled, 1000 ml of a 10% ammonium chloride solution are added, the ethereal phase is separated off, then the aqueous phase is extracted with further portions of ether. The combined ethereal phases are evaporated to dryness. The 314.0 g (98%) of the crystalline l, 2-diphenyl-l- (p-fluorophenyl) -l-butanol obtained in this way and having a melting point of 80-88 ° C. can be converted into the corresponding butene derivative without further purification. After recrystallization from 90% ethanol, the product melts at 94-96 ° C.

Beispiel 3 Example 3

Eine Lösung von 33,70 g (0,10 Mol) 1,2-Diphenyl-l-(p-chlorphenyl)-1-butanol in 400 ml Äthanol wird mit 85 ml 36%iger Salzsäure 2 Stunden lang gekocht. Die Lösung wird abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, sodann aus 90%igem Äthanol umkristallisiert. Es ergibt sich ein Isomergemisch von 1,2-Di-phenyl-l-(p-chlorphenyl)-l-buten in einer Ausbeute von 28,3 g (88,8%); Schmp.: 67-80 °C; das Verhältnis des (Z)-Isomers zum (E)-Isomer beträgt 1:1. A solution of 33.70 g (0.10 mol) of 1,2-diphenyl-l- (p-chlorophenyl) -1-butanol in 400 ml of ethanol is boiled with 85 ml of 36% hydrochloric acid for 2 hours. The solution is cooled, the crystals which separate out are filtered off, washed with water and then recrystallized from 90% ethanol. An isomer mixture of 1,2-di-phenyl-l- (p-chlorophenyl) -l-butene results in a yield of 28.3 g (88.8%); Mp: 67-80 ° C; the ratio of the (Z) isomer to the (E) isomer is 1: 1.

Das als Ausgangssubstanz dienende l,2-Diphenyl-l-(p-chlorphenyl)- 1-butanol wird auf die nachstehende Weise hergestellt: The 1,2-diphenyl-l- (p-chlorophenyl) -1-butanol serving as the starting substance is prepared in the following manner:

4,38 g (0,18 Mol) Magnesium werden in 25 ml wasserfreiem Äther mit einer Lösung von 34,4 g (0,18 Mol) 1-Brom-4-chlorbenzol in 70 ml wasserfreiem Äther unter Rühren behandelt, sodann wird der abgekühlten Lösung eine Lösung von 33,6 g (0,15 Mol) von a-Äthyldesoxybenzoin in 140 ml wasserfreiem Äther zugefügt und das Gemisch 4 Stunden lang gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird dann mit einer Ammoniumchloridlösung versetzt, und die wässerige Phase mit weiteren Anteilen von Äther ausgeschüttelt. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene kristallinische Rohprodukt wird aus Alkohol umkristallisiert, wobei 44,0 g (87,1%) l,2-Diphenyl-l-(p-chlorphenyl)-1-butanol vom Schmp. 109-111 °C erhalten werden. 4.38 g (0.18 mol) of magnesium are treated in 25 ml of anhydrous ether with a solution of 34.4 g (0.18 mol) of 1-bromo-4-chlorobenzene in 70 ml of anhydrous ether with stirring, then the cooled solution, a solution of 33.6 g (0.15 mol) of a-ethyl deoxybenzoin in 140 ml of anhydrous ether was added and the mixture was boiled for 4 hours. The cooled mixture is then mixed with an ammonium chloride solution and the aqueous phase is shaken out with further portions of ether. The crystalline crude product obtained after distilling off the solvent is recrystallized from alcohol, 44.0 g (87.1%) l, 2-diphenyl-l- (p-chlorophenyl) -1-butanol, mp. 109-111 ° C. be preserved.

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

S S

Claims

624 655

1 I

- 0

(H)

R

wherein R and X have the meaning given above, while Rj and R2 have a different meaning and denote an H atom or an OH group.

2. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the dehydrogenation in the presence of an acid, preferably hydrochloric acid, hydrogen bromide, phosphoric acid, trifluoroacetic acid or formic acid.

^ 2

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new triphenylalkene derivatives of the general formula I

H

X - (l)

wherein R denotes a C 1-4 alkyl group and X denotes a halogen atom, but with the restriction that if R denotes a methyl group, then X has only a meaning other than chlorine - and of their geometric isomers, characterized in that a triphenylalkanol derivative of the general formula II

X

0-

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the resulting mixture of the (Z) - and (E) isomers is split by fractional crystallization from an organic solvent or solvent mixture or by chromatography.

4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that one carries out the reaction in an inert diluent or solvent, preferably alcohols or aqueous alcohols.

5. The method according to claim 1, characterized in that the mixture of isomers obtained is split into the geometric isomers.