DE2928022A1 - METHOD FOR PRODUCING THE 2-(N-BENZYL-N-METHYLAMINO)-AETHYL ESTER OF 2,6-DIMETHYL-4-(3-NITROPHENYL)-3-METHOXYCARBONYL-1,4-DIHYDROPYRIDINE-5-CARBONIC ACID - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING THE 2-(N-BENZYL-N-METHYLAMINO)-AETHYL ESTER OF 2,6-DIMETHYL-4-(3-NITROPHENYL)-3-METHOXYCARBONYL-1,4-DIHYDROPYRIDINE-5-CARBONIC ACIDInfo
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Description
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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylesters der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure der folgenden Formel (I):The invention relates to a new method of manufacture of the 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -3-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid of the following formula (I):
CH OCO.CH OCO.
und ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.and their salts with pharmaceutically acceptable acids.
Die Verbindung I ist in der Literatur unter der Bezeichnung "YC-9311 bekannt und sie ist besonders im Hinblick auf ihre pharmakologischen Eigenschaften interessant. Von T. Takenaka et coil. (Kiso to Rinsho, 8, 1 (1974); Arzneimitt.Forsch., 26. 2172 (1976)) ist gezeigt worden, daß die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung den Zerebral- und Koronar-Fluß erheblich beeinflußt. Es ist festgestellt worden, daß die Verabreichung der Verbindung I an den Menschen eine Erhöhung des Blutflusses hervorruft. Der erhaltene Effekt hängt von der Dosis ab und er ist ungefähr 100- bis 300-mal höher als derjenige von bekannten Vasodilator en, wie z.B. von Papaverin, Cinnarizin und anderen Verbindungen. Diese Eigenschaften machen die Verbindung I zu einem wirksamen Vasodilator, der gut vertragen wird.Compound I is known in the literature as "YC-93 11 and it is particularly nt in terms of their pharmacological properties interess a from T. Takenaka et coil (Kiso to Rinsho, 8, 1 (1974);.. Medicines; .Forsch., 26, 2172 (1976)) it has been shown that the compound which can be prepared according to the invention has a considerable effect on cerebral and coronary flow, and it has been found that administration of compound I to humans causes an increase in blood flow. The effect obtained depends on the dose and it is approximately 100 to 300 times higher than that of known vasodilators such as papaverine, cinnarizine and other compounds.These properties make compound I an effective vasodilator that is well tolerated will.
ÖO988S/Ö74tÖO988S / Ö74t
Zur Herstellung der Verbindung I sind zwei Methoden bekannt, die zueinander im wesentlichen komplementär sind:Two methods are known for the preparation of the compound I which are essentially complementary to one another:
Die erste dieser Methoden wird beispielsweise in der BE-PS 811 324 beschrieben. Hierbei setzt man 3-Nitrobenzaldehyd II mit 3-Aminocrotonsäuremethylester III und dem 2-(N-Benzyl-N-methylamlno)-äthylester der Acetessigsäure IV nach folgender Reaktionsgleichung:The first of these methods is described in BE-PS 811 324, for example. Here you use 3-nitrobenzaldehyde II with 3-aminocrotonic acid methyl ester III and the 2- (N-benzyl-N-methylamlno) ethyl ester of acetoacetic acid IV according to the following reaction equation:
(II)(II)
CHOCHO
(III)(III)
OH-OOO-OHOH-OOO-OH
CO-CHCO-CH
miteinander um.with each other.
Die zweite Methode, die ebenfalls in dieser Patentschrift beschrieben wird, ist dazu analog und sie besteht darin, daß man den 3-Nitrobenzaldehyd II mit dem Methylester von Acetoessigsäure V und dem 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylester der 3-Aminocrotonsäure umsetzt.The second method, which is also described in this patent specification, is analogous to this and it consists in that the 3-nitrobenzaldehyde II with the methyl ester of acetoacetic acid V and the 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester the 3-aminocrotonic acid converts.
(II)(II)
CH3OOO-CH2 CH 3 OOO-CH 2 CH3-COCH 3 -CO
(ν)(ν)
CHOCHO
I2N' CH3 I 2 N 'CH 3
Θ09885/07Α?Θ09885 / 07Α?
CH2 (VI)CH 2 (VI)
Die zwei beschriebenen Methoden können als äquivalent angesehen werden, wenn man die Tatsache in Erwägung zieht, daß die Neigung von Enaminen, Umaminierungsreaktionen einzugehen, bekannt ist. In der Praxis ist es von relativ geringer Bedeutung, welcher der zwei Bestandteile, nämlich die Enaminform oder die Carbonylform, verwendet wird.The two methods described can be considered equivalent, taking into account the fact that the The tendency of enamines to undergo transamination reactions is known. In practice it is of relatively little importance which of the two ingredients, namely the enamine form or the carbonyl form, is used.
In der Literatur werden Ausbeuten zwischen 19 und kk% beschrieben. Yields between 19 and kk% are described in the literature.
Die Nachteile der beschriebenen Synthesewege sind evident. Wie bei allen Reaktionen, bei denen zwei analoge Verbindungen miteinander umgesetzt werden, führen sie zu einem Gemisch von Produkten: Tatsächlich ist es bei den genannten Verfahren möglich, daß der 3-Nitrobenzaldehyd sich ähnlich umsetzt und sich weiterhin im gewünschten Sinne mit 2 Hol der genannten Verbindung umsetzt. In diesem Falle werden als Nebenprodukte die symmetrischen Ester der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure erhalten. Versuche der Anmelderin haben gezeigt, daß die genannten Nebenprodukte immer in einer Menge vorhanden sind, die bis zu 20 MoI-Jo des Bruttoreaktionsprodukts betragen können.The disadvantages of the synthetic routes described are evident. As with all reactions in which two analogous compounds are reacted with each other, they lead to a mixture of products: In fact, it is with the named ones Process possible that the 3-nitrobenzaldehyde reacts similarly and continues to react in the desired sense with 2 Hol of the compound mentioned. In this case, as by-products the symmetrical esters of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid obtain. Experiments by the applicant have shown that the by-products mentioned are always available in an amount that can amount to up to 20 MoI-Jo of the gross reaction product.
Wenn man dessen Menge und die pharmazeutische Verwendung des Endprodukts in Betracht zieht, dann sind diese Verunreinigungen absolut untragbar und sie müssen durch komplizierte IMcristallisationsverfahren oder durch säulenchromatographische Reinigungsmethoden entfernt werden. Im ersteren Falle entstehen unvermeidbar große Materialverluste, während im zweiten Falle das Verfahren sich als kompliziert und aufwendig wegen der Notwendigkeit einer mehrmaligen rechromatographischen Behandlung des Produkts gestaltet.Considering its quantity and the pharmaceutical use of the Taking into account the final product, then these contaminants are absolutely intolerable and they have to be complicated through IMcristallization process or by column chromatography Cleaning methods are removed. In the former case, large material losses are inevitable, while in the second case the procedure turns out to be complicated and time-consuming because of the need for repeated rechromatography Treatment of the product designed.
909885/0747909885/0747
" ö " 2S28022" ö " 2S28022
Es 1st bekannt und steht mit den oben beschriebenen Ausführungen im Einklang, daß die symmetrischen Ester der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure leicht und mit hohen Ausbeuten erhalten werden können. So wird z.B. in der US-PS 3 485 847 die Herstellung des Dimethylesters der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure VII beschrieben.It is known and complies with the above-described statements consistent that the symmetrical ester of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid can be obtained easily and in high yields. For example, U.S. Patent 3,485,847 describes the preparation of the dimethyl ester 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid VII described.
Es ist daher ein Verfahren anzustreben, um einen einzigen der Methoxylreste des Esters VII durch den 2-(N-Benzyl-N-methyl)-aminoäthoxylrest zu ersetzen, um die erfindungsgemäß in Betracht gezogene Verbindung I zu erhalten.It is therefore a process to strive for a single the methoxyl radicals of the ester VII through the 2- (N-benzyl-N-methyl) aminoethoxyl radical to replace in order to obtain the compound I contemplated according to the invention.
Es wurde nun gefunden, daß man bei der Umsetzung des Dirnethylesters der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl^"!^-dihydropyridine, 5-dicarbonsäure VII mit N-(2-Hydroxyäthyl)-N-methylbenzylamin VIII das gewünschte Produkt, nämlich den 2-(N-Benzyl-N-methylamino )-äthylester der 2,6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl )-3-methoxycarbonyl-i, 4-dihydropyridin-5-carbonsäure I nach folgender Reaktionsgleichung:It has now been found that the implementation of the dirnethyl ester of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl ^ "! ^ - dihydropyridine, 5-dicarboxylic acid VII with N- (2-hydroxyethyl) -N-methylbenzylamine VIII the desired product, namely 2- (N-benzyl-N-methylamino ) ethyl ester of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl ) -3-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid I. according to the following reaction equation:
/«3/ «3
VIIIVIII
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erhält.receives.
Han führt die Reaktion in der Weise durch, daß man eine Suspension oder eine Lösung des Ausgangsprodukts VII in einem geeigneten Losungsmittel mit dem Aminoalkohol VIII und dem Katalysator versetzt und daß man das Gemisch erhitzt, während das Methanol, das bei der Reaktion freigesetzt wird, nach und nach abdestilliert.Han carries out the reaction in such a way that one gets a suspension or a solution of the starting product VII in a suitable solvent with the amino alcohol VIII and the Catalyst is added and the mixture is heated while the methanol that is released in the reaction gradually distilled off.
Geeignete Lösungsmittel für die beschriebene Reaktion sind alle Lösungsmittel, die bei den angewendeten Bedingungen inert sind, wie z.B. aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe, Äther und Ketone.Suitable solvents for the reaction described are all solvents that are present under the conditions used are inert, such as aliphatic and aromatic hydrocarbons, chlorinated aromatic hydrocarbons, ethers and ketones.
Es wird bevorzugt, aromatische Kohlenwasserstoffe in dem Reaktionsgemisch zu verwenden, wo sie ein Azeotrop mit Methanol bilden. Insbesondere wird Toluol bevorzugt.It is preferred to use aromatic hydrocarbons in the reaction mixture where they azeotrope with methanol form. In particular, toluene is preferred.
Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Im Hinblick auf die Notwendigkeit, das freigesetzte Methanol zu entfernen, sollte die Reaktionstemperatur nicht unter 700C liegen. Andererseits ist es nicht vorteilhaft, Temperaturen, die über 180 bis 200°C hinausgehen, zu verwenden.The reaction is carried out at an elevated temperature. In view of the need to remove the released methanol, the reaction temperature should not be below 70 ° C. On the other hand, it is not advantageous to use temperatures in excess of 180 to 200 ° C.
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Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt 100 bis 1300C, wobei die Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels besonders vorteilhaft ist.The preferred temperature range is 100 to 130 0 C, with the reflux temperature of the solvent used is particularly advantageous.
Wie bereits zum Ausdruck gebracht wurde, soll die Reaktion in Gegenwart eines Umesterungskatalysators vorgenommen werden. Hierzu sind besonders gut die Alkoxide von Erdmetallen geeignet, insbesondere die Aluminiumalkoxide der allgemeinen Formel Al(OR),, worin R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht. Insbesondere wird Aluminiumisopropoxid (R *= i-C^H™) bevorzugt.As already stated, the reaction should be carried out in the presence of a transesterification catalyst. The alkoxides of earth metals are particularly suitable for this purpose, in particular the aluminum alkoxides of the general formula Al (OR) ,, where R is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms. In particular aluminum isopropoxide (R * = i-C ^ H ™) is preferred.
Der Umesterungskatalysator wird in einer Menge von 1 bis 10 MoI-Ji, bezogen auf den Dimethylester VII, zugesetzt.The transesterification catalyst is used in an amount of 1 to 10 MoI-Ji, based on the dimethyl ester VII, added.
Wie es bei allen Umesterungsreaktionen gut bekannt ist, ist auch die erfindungsgemäße Reaktion eine Gleichgewichtsreaktion. Das Endreaktionsprodukt enthält daher Immer drei Produkte: die Ausgangsverbindung III und das erfindungsgemäße Produkt VIII und im Bruttoreaktionsgemisch findet sich auch eine bestimmte Menge des Bis-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylesters] der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, ^dihydropyridine, 5-dicarbonsäure IX, der sich offenbar als Zwischenprodukt einer doppelten Ifasetzung der Umesterung bildet.As is well known in all transesterification reactions the reaction according to the invention is also an equilibrium reaction. The final reaction product therefore always contains three products: the starting compound III and the product VIII according to the invention and are also found in the gross reaction mixture a certain amount of bis [2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester] the 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, ^ dihydropyridines, 5-dicarboxylic acid IX, which apparently forms as an intermediate product of a double Ifa decomposition of the transesterification.
Trotzdem kann man bei geeigneter Auswahl der Reaktionsbedingungen die Menge des Nebenprodukts IX innerhalb annehmbarer Grenzen halten.Nevertheless, with the appropriate selection of the reaction conditions, the amount of the by-product IX can be varied within acceptable limits Keep boundaries.
Die Auftrennung des Reaktionsgemisches kann ohne Schwierigkeiten erfolgen. Die Ausgangsverbindung besitzt saure Eigenschaften, während die zwei Produkte basisch sind. Es ist daher ausreichend, wenn man das rohe Reaktionsprodukt mit einerThe separation of the reaction mixture can be carried out without difficulty take place. The starting compound has acidic properties while the two products are basic. It is therefore sufficient if the crude reaction product is treated with a
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wäßrigen Lösung einer Mineralsäure, z.B. mit Salz- oder Schwefelsäure, behandelt und die wäßrige Phase, die die Produkte enthält, abtrennt. Die organische Phase enthält die Ausgangsverbindung VII, die in praktisch quantitativer Menge in die lÄnesterungsreaktion zurückgeführt werden kann.aqueous solution of a mineral acid, e.g. with hydrochloric or sulfuric acid, treated and the aqueous phase containing the products, separated. The organic phase contains the starting compound VII, which can be returned to the esterification reaction in a practically quantitative amount.
Zur Abtrennung der Verbindung I von dem Nebenprodukt IX ist besonders gut eine Fraktionierung auf einem Ionenaustauscherharz in der H+-Form geeignet. Dieses Harz hält nur die basischen Verbindungen zurück. Fractionation on an ion exchange resin in the H + form is particularly suitable for separating the compound I from the by-product IX. This resin only holds back the basic compounds.
Durch Elution mit Wasser ist es möglich, die letzten Spuren der Verbindung VII, die noch in dem Produkt vorliegen, vollständig zu entfernen. Durch aufeinanderfolgende fraktionierte Elution trennt man mit hoher Reinheit das erfindungsgemäß vorgesehene Produkt I und das Nebenprodukt IX voneinander ab.By eluting with water it is possible to completely remove the last traces of compound VII which are still present in the product to remove. The invention is separated with high purity by successive fractionated elution intended product I and the by-product IX from each other.
Die fraktionierte Elution kann in der Weise durchgeführt werden, daß man eine Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, in zwei verschiedenen Konzentrationen zur Elution einer ersten Fraktion, die die Verbindung I enthält, und einer zweiten Fraktion, die die Verbindung IX enthält, verwendet. Bei Verwendung von O,1N-Salzsäure zur Elution der Verbindung I und bei Verwendung von 1N-Salzsäure zur Elution der Verbindung IX sind gute Ergebnisse erhalten worden. Zufriedenstellende Ergebnisse werden auch erhalten, wenn man zur Elution der ersten Fraktion, die die Verbindung I enthält, eine Pufferlösung mit einem pH-Wert zwischen 3f5 und 4,5 verwendet. Optimale Ergebnisse werden mit einem 0,1 N-Acetatpuff er mit einem pH-Wert von 4,0 erhalten.The fractional elution can be carried out by using a mineral acid such as hydrochloric acid in two different concentrations to elute a first fraction containing compound I and a second fraction containing compound IX. When using 0.1N hydrochloric acid to elute compound I and when using 1N hydrochloric acid to elute compound IX, good results have been obtained. Satisfactory results are also obtained if a buffer solution with a pH between 3 f 5 and 4.5 is used for the elution of the first fraction, which contains the compound I. Optimal results are obtained with a 0.1 N acetate buffer with a pH of 4.0.
Als Ionenaustauscherharze sind alle Harzsäuren, bestehend aus vernetzten Polystyrolpolymeren, die Sulfongruppen enthalten, geeignet.All resin acids are present as ion exchange resins made of crosslinked polystyrene polymers containing sulfonic groups, suitable.
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Handelsprodukte hiervon sind Amberlite CG-50 (H+) und Dowex 1x3 (H+) und sie haben sich als besonders gut geeignet erwiesen. Commercial products of these are Amberlite CG-50 (H + ) and Dowex 1x3 (H + ) and they have proven to be particularly suitable.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem Stand der Technik liegen auf der Hand.The advantages of the method according to the invention over the prior art are obvious.
Die erfindungsgemäße Verfahrensweise gestattet es, das angestrebte Produkt mit erhöhter Ausbeute und in relativ einfacher Weise zu erhalten, ohne daß es notwendig ist, von teuren Verbindungen, wie IV oder VI, auszugehen.The procedure according to the invention allows the desired Product with increased yield and in a relatively simple manner to obtain, without the need for expensive Connections like IV or VI to go out.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1 The invention is illustrated in the examples. example 1
(a) 346 g (1 Mol) Dimethylester der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure VII, hergestellt nach Literaturangaben (z.B. US-PS 3 485 847), werden in 2 1 wasserfreiem Toluol in einem 5-1-Kolben in Suspension gebracht. Der Kolben ist mit einem mechanischen Rührer und einer Einrichtung zur kontinuierlichen Abdestillation des Methanols versehen.(a) 346 g (1 mol) of dimethyl ester of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid VII, prepared according to the literature (e.g. US Pat. No. 3,485,847) in 2 l of anhydrous toluene in a 5 l flask in suspension brought. The flask is equipped with a mechanical stirrer and a device for continuous distillation of the methanol provided.
Zu der Suspension werden 150 g N-(Hydroxyäthyl)-N-methylbenzylamin VIII und 15 g sublimiertes Aluminiumisopropoxid gegeben. 150 g of N- (hydroxyethyl) -N-methylbenzylamine are added to the suspension VIII and 15 g of sublimed aluminum isopropoxide added.
Es wird 12 h lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt, wobei am Kolonnenkopf das Azeotrop von Toluol/Methanol abgenommen wird.It is refluxed for 12 hours with stirring, the azeotrope of toluene / methanol being removed at the top of the column will.
Nach dem Abkühlen werden 5 1 5ftLge HCl zugesetzt und es wird 30 min lang gerührt. Danach werden die Phasen getrennt.After cooling, 5 1 5ftLge HCl are added and it becomes Stirred for 30 minutes. Then the phases are separated.
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Die organische Phase enthält nicht-umgesetztes Ausgangsprodukt (VII, 150 g), das gewonnen, gereinigt und zurückgeführt wird.The organic phase contains unreacted starting material (VII, 150 g) that is recovered, purified and recycled will.
Die saure Phase, die das Produkt I und das Nebenprodukt IX enthält, wird zur Trennung auf das nachstehend unter (b) beschriebene Harz aufgegeben.The acidic phase, which contains the product I and the by-product IX, is used for separation on that described below under (b) Harz abandoned.
(b) Die saure Losung wird mit 1.0 1 Methanol verdünnt und mit 20#igem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Es wird filtriert und das FiItrat wird in eine Säule mit einem Durchmesser von 20 cm gegeben, die zuvor bis zu einer Höhe von 400 cm mit Amberlite CG-50 (H+) gefüllt worden war. Der Ionenaustauscher liegt in saurer Form vor und er ist durch ein Sieb mit einer lichten Haschenweite von 150 bis 75 jam hindurchgeleitet worden.(b) The acidic solution is diluted with 1.0 l of methanol and adjusted to a pH of 6.5 with 20 # strength sodium hydroxide. It is filtered and the filtrate is placed in a column with a diameter of 20 cm which had previously been filled with Amberlite CG-50 (H +) to a height of 400 cm. The ion exchanger is in acidic form and has been passed through a sieve with a mesh size of 150 to 75 μm.
Die basischen Produkte I und IX werden auf der Säule fixiert, wobei die geringen Mengen der Ausgangsverbindung VII, die noch in dem Rohprodukt vorhanden sind, nicht zurückgehalten werden.The basic products I and IX are fixed on the column, the small amounts of the starting compound VII, the still present in the crude product cannot be retained.
Die Säule wird mit entionisiertem Wasser bis zum Verschwinden der Absorption bei 360 m u gewaschen.The column is washed with deionized water until the absorption disappears at 360 m u.
Hierauf wird die Säule mit einer O,1N-Salzsäurelösung eluiert, bis das Eluat bei 360 mn keine Absorption mehr zeigt.The column is then eluted with a 0.1N hydrochloric acid solution, until the eluate no longer shows any absorption at 360 mn.
Die Lösung wird mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und es wird mit Chloroform extrahiert.The solution is made alkaline with sodium hydroxide and it is extracted with chloroform.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.The chloroform layer is separated and dried with anhydrous sodium sulfate.
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Das Chloroform wird abgedampft und der Rückstand wird in Äthanol, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, aufgelöst.The chloroform is evaporated and the residue is in Ethanol, which is saturated with gaseous hydrogen chloride, dissolved.
Der Alkohol wird abgedampft und der Rückstand wird in 50 ml Aceton aufgelöst. Hierzu werden unter langsamem Rühren 250 ml Petroläther gegeben. Es wird ein weißes kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 1400C, bestehend aus dem Chlorhydrat des 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylesters der 2,6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl )-3-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure, erhalten.The alcohol is evaporated and the residue is dissolved in 50 ml of acetone. 250 ml petroleum ether are added to this with slow stirring. It becomes a white crystalline powder with a melting point of 136 to 140 0 C, consisting of the hydrochloride of 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -3 methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid.
Die Ausbeute an angestrebtem Produkt beträgt 140 g (theoretische Ausbeute 27,296, bezogen auf die Ausgangssubstanz, 48%, bezogen auf die umgewandelte Verbindung VXI).The yield of the desired product is 140 g (theoretical yield 27.296, based on the starting substance, 48%, based on the converted connection VXI).
Durch eine letzte Elution mit 1N-Salzsäure wird eine zweite Fraktion abgetrennt, die das Nebenprodukt IX enthält.A second fraction, which contains the by-product IX, is separated off by a final elution with 1N hydrochloric acid.
(a) Es wird wie im Beispiel 1 verfahren.(a) The procedure is as in Example 1.
(b) Die saure Lösung wird mit 10 1 Methanol verdünnt und auf einen pH-Wert von 6,5 mit 20#iger Natriumhydroxidlösung eingestellt. ¥ie im Beispiel 1 (b) beschrieben, wird filtriert und das Filtrat in die gleiche Säule überführt. Nach der Fixierung der Produkte auf der Säule wird mit entionisiertem Wasser bis zum Verschwinden der Absorption bei 360 in (Spuren der Ausgangsverbindung X) gewaschen.(b) The acidic solution is diluted with 10 l of methanol and adjusted to pH 6.5 with 20 # strength sodium hydroxide solution set. ¥ ie described in Example 1 (b) is filtered and the filtrate is transferred to the same column. To the fixation of the products on the column is carried out with deionized water until the absorption disappears Washed 360 in (traces of the starting compound X).
Es wird mit einer Ο,ΙΝ-Acetatpufferlösung mit einem pH-Wert von 4,0 bis zum Verschwinden der Absorption bei 360 mtiIt is made with a Ο, ΙΝ-acetate buffer solution with a pH value from 4.0 to the disappearance of the absorption at 360 mti
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gewaschen. Auf diese Weise wird die gewünschte Verbindung abgetrennt. Sie wird, wie im Beispiel 1(b) beschrieben, isoliert und gereinigt. washed. In this way, the desired connection is severed. It is isolated and purified as described in Example 1 (b).
Auf diese Weise werden 136 g (26,4%, bezogen auf die Ausgangs substanz, 46,696, bezogen auf die umgewandelte Ausgangsverbindung VII) des Chlorhydrats des Produkts I erhalten. In this way, 136 g (26.4%, based on the starting substance, 46,696, based on the converted starting compound VII) of the hydrochloride of product I obtained.
Durch Elution mit 1N-Salzsäure wird eine zweite Fraktion, die das Produkt IX enthält, erhalten.By eluting with 1N hydrochloric acid, a second fraction, the contains the product IX.
(a) Es wird genau, wie im Beispiel 1(a) beschrieben, verfahren. (a) The procedure is exactly as described in Example 1 (a).
(b) Es wird, wie im Beispiel 2 (b) beschrieben, verfahren, jedoch mit der Ausnahme, daß die Säule mit einer äquivalenten Menge eines Gemisches aus gleichen Teilen Amberlite CG-50 (R+) (durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 150 bis 75 Jim hindurchgehend) und Dowex 1x8 (durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 150 bis 75 Jim hindurchgehend) beschickt wird. Es wird das Chlorhydrat des Produkts I mit einer Ausbeute von 141 g (27,4%, bezogen auf die Ausgangssubstanz, und 48,3%, bezogen auf die umgesetzte Verbindung VII) erhalten.(b) The procedure is as described in Example 2 (b), with the exception that the column with an equivalent amount of a mixture of equal parts Amberlite CG-50 (R + ) (through a sieve with a clear mesh size 150 to 75 Jim through) and Dowex 1x8 (through a sieve with a mesh size of 150 to 75 Jim through). The hydrochloride of product I is obtained in a yield of 141 g (27.4%, based on the starting substance, and 48.3%, based on the reacted compound VII).
(a) Es wird im wesentlichen, wie im Beispiel 1 (a) beschrieben, verfahren, jedoch mit der Ausnahme, daß die Rückflußzeit des Reaktionsgemisches auf 9 h vermindert wird. (a) It is essentially as described in Example 1 (a), proceed, but with the exception that the reflux time of the reaction mixture is reduced to 9 hours.
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Nach der im Beispiel 1 (a) beschriebenen Behandlung werden 165 g Verbindung VII, die zurückgeführt werden, und eine saure Lösung, die der Trennung auf der Säule unterworfen wird, erhalten.After the treatment described in Example 1 (a) 165 g of compound VII, which are recycled, and one acidic solution, which is subjected to on-column separation, is obtained.
(b) Die Abtrennung des Produkts I erfolgt wie in 1 (b). Es werden 127 g des Chlorhydrats der Verbindung I erhalten.(b) The product I is separated off as in 1 (b). 127 g of the hydrochloride of compound I are obtained.
Ausbeute: 24,65#, bezogen auf die Ausgangsverbindung; 47,596, bezogen auf die umgewandelte Verbindung VII.Yield: 24.65 # based on the starting compound; 47,596, based on the converted compound VII.
(a) Es wird im wesentlichen, wie im Beispiel 1 (a) beschrieben, verfahren, jedoch mit der Ausnahme, daß die Rückflußzeit des Keaktionsgemisches auf 15 h verlängert wird.(a) It is described essentially as in Example 1 (a), procedure, except that the reflux time of K is extended eaktionsgemisches h at 15 °.
Nach der im Beispiel 1 (a) beschriebenen Behandlung werden 139 g Verbindung VII, die zurückgeführt werden, und eine saure Lösung, die der Trennung auf der Säule unterworfen wird, erhalten.After the treatment described in Example 1 (a), 139 g of compound VII, which are recycled, and one acidic Solution which is subjected to separation on the column is obtained.
(b) Die Abtrennung des Produkts I erfolgt, wie oben unter 1 (b) beschrieben. Es werden 152 g des Chlorhydrats der Verbindung I erhalten.(b) The product I is separated off as described above under 1 (b). There are 152 g of the hydrochloride of the compound I received.
Ausbeute: 29 »5#, bezogen auf die Ausgangsverbindung; 49,396, bezogen auf die umgewandelte Verbindung VII.Yield: 29 »5 #, based on the starting compound; 49,396, based on the converted compound VII.
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |