DE2928022C2 - Process for the preparation of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [2- (N-benzyl-N-methylamino) -ethyl] -ester- 5-ethyl ester - Google Patents
Process for the preparation of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [2- (N-benzyl-N-methylamino) -ethyl] -ester- 5-ethyl esterInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Description
a) äquimolare Mengen von 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-dicarbonsäuredimethylester (VII) und N-(Hydroxyethyl)-N-methyI-benzylamin (VIII) in wasserfreiem Toluol, in Gegenwart von 1 bis 10 Mol-%, bezogen auf eingesetzten Dimethylester (VII), sublimiertem Aluminiumisopropoxid als Katalysator auf Rückflußtemperatur erhitzt und das während der Reaktion freiwerdende Methanol als Azeotrop mit Toluol kontinuierlich abdestilliert, unda) Equimolar amounts of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-dicarboxylic acid dimethyl ester (VII) and N- (hydroxyethyl) -N-methyI-benzylamine (VIII) in anhydrous toluene, in the presence from 1 to 10 mol%, based on the dimethyl ester (VII) used, of sublimed aluminum isopropoxide heated to reflux temperature as a catalyst and the methanol liberated during the reaction continuously distilled off as an azeotrope with toluene, and
b) die Auftrennung des Reaktionsgemisches in der Weise durchführt, daß man das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure behandelt, die organische Phase, welche nicht-umgesetzte Ausgangsverbindung enthält, und die wäßrige Phase, die das gewünschte Produkt (I), das Nebenprodukt 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-bis-3-[2-N-benzyl-N-methylamino)-ethylj-ester (IX) und geringe Mengen des Ausgangsproduktes enthält, voneinander abtrennt, die wäßrige Phase neutralisiert und diese auf eine Säule aufgibt, welche mit einem Ionenaustauscherharz in der H+-Form aus vernetzten!, Sulfonsäuregruppen enthaltendem Polystyrol gefüllt ist, und nacheinander das Ausgangsprodukt mit entionisiertem Wasser, sodann das gewünschte Produkt (I) mit 0,1 N-Salzsäure oder mit 0,1 N-Acetatpuffer mit pH 4,0 und schließlich das Nebenprodukt mit 1N-Salzsäure vollständig eluiert.b) the reaction mixture is separated in such a way that the reaction mixture is treated with an aqueous solution of a mineral acid, the organic phase, which contains unreacted starting compound, and the aqueous phase, which contains the desired product (I), the by-product 2 , 6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-bis-3- [2-N-benzyl-N-methylamino) -ethylj-ester (IX) and small amounts of the starting product, separating it from one another, neutralizing the aqueous phase and applying it to a column which is filled with an ion exchange resin in the H + form made from crosslinked polystyrene containing sulfonic acid groups, and successively the starting product with deionized water, then the desired product (I) with 0.1 N hydrochloric acid or with 0.1 N acetate buffer with pH 4.0 and finally the by-product is completely eluted with 1N hydrochloric acid.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethyl]-ester-5-ethylester in Form des Chlorhydrats isoliert.2. The method according to claim 1, characterized in that one den2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3- [2- (N-benzyl-N- methylamino) ethyl] ester-5-ethyl ester isolated in the form of the chlorohydrate.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyI)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethyl]-ester-5-ethylester der Formel I:The invention relates to a process for the preparation of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyI) -1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3- [2- (N-benzyl-N-methylamino) -ethyl ] -ester-5-ethyl ester of formula I:
CH3 CH 3
Ii W S IiIi W S Ii
C-OCH2-CH2-NC-OCH 2 -CH 2 -N
H3C H CH3 H 3 CH CH 3
Die Verbindung I ist in der Literatur unter der Bezeichnung »YC-93« bekannt, und sie ist besonders im Hinblick auf ihre pharmakologischen Eigenschaften interessant. Von T. Takenaka et coil. (Kiso to Rinsho, 8,1 (1974), Arzneimitt.Forsch., 26,2172 (1976)) ist gezeigt worden, daß die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung den Zerebral- und Koronar-FIuß erheblich beeinflußt. Es ist festgestellt worden, daß die Verabreichung der Verbindung I an den Menschen eine Erhöhung des Blutflusses hervorruft. Der erhaltene Effekt hängt von der Dosis ab, und er ist ungefähr 100- bis 300mal höher als derjenige von bekannten Vasodilatoren, wie z. B. von Papaverin, Cinnarizin und anderen Verbindungen. Diese Eigenschaften machen die Verbindung I zu einem wirksamen Vasodilator, der gut vertragen wird.Compound I is known in the literature under the designation "YC-93" and it is particularly useful in this regard interesting for their pharmacological properties. By T. Takenaka et coil. (Kiso to Rinsho, 8.1 (1974), Arzneimittel.Forsch., 26, 2172 (1976)) it has been shown that the compound which can be prepared according to the invention is the Cerebral and coronary flow significantly affected. It has been found that the administration of the compound I causes an increase in blood flow in humans. The effect obtained depends on the dose, and it is about 100 to 300 times higher than that of known vasodilators such as e.g. B. of papaverine, Cinnarizine and other compounds. These properties make the compound I an effective one Vasodilator that is well tolerated.
Zur Herstellung der Verbindung I sind zwei Methoden bekannt, die zueinander im wesentlichen komplementär sind:For the preparation of the compound I, two methods are known which are essentially complementary to one another are:
Die erste dieser Methoden wird beisoielsweise in der GB 14 55 502 beschrieben. Hierbei setzt man 3-Nitro-The first of these methods is described in GB 1455502, for example. Here one uses 3-nitro-
henzuldchyd II mit 3-Aminocrotonsäuremethylester III und dem 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylester der Acetessigsäure IV nach folgender Reaktionsgleichung:henzuldchyd II with 3-aminocrotonic acid methyl ester III and the 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester of Acetoacetic acid IV according to the following reaction equation:
CH2-COOCH2CH1NCH 2 -COOCH 2 CH 1 N
CH3 CH1OCO-CHCH 3 CH 1 OCO-CH
CH3-C I \ x-^CH 3 -CI \ x- ^
\ CO-CH3 CH2^^ > —* (I)\ CO-CH 3 CH 2 ^^> - * (I)
NH.
(IU)NH.
(IU)
miteinander um.with each other.
Die zweite Methode, die ebenfalls in dieser Patentschrift beschrieben wird, ist dazu analog und sie besteht darin, daß man den 3-Nitrobenzaldehyd II mit dem Methylester von Acetessigsäure V und dem 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylester der 3-Aminocrotonsäure umsetzt.The second method, which is also described in this patent specification, is analogous to this and it exists in that the 3-nitrobenzaldehyde II with the methyl ester of acetoacetic acid V and the 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester the 3-aminocrotonic acid converts.
CHOCHO
CH,CH,
/ CH3OCO-CH2 + CH-COOCH2CH2N/ CH 3 OCO-CH 2 + CH-COOCH 2 CH 2 N
H2N CH3 H 2 N CH 3
(V) (VI) 4Ü (V) (VI) 4C
Die zwei beschriebenen Methoden können als äquivalent angesehen werden, wenn man die Tatsache in Erwägung zieht, daß die Neigung von Enaminen, Umaminierungsreaktionen einzugehen, bekannt ist. In der Praxis ist es von relativ geringer Bedeutung, welcher der zwei Bestandteile, nämlich die Enaminform oder die Carbonylform, verwendet wird.The two methods described can be considered equivalent, given the fact draws that the tendency of enamines to undergo transamination reactions is known. In practice it is of relatively little importance which of the two components, namely the enamine form or the carbonyl form, is used.
In der Literatur werden Ausbeuten zwischen 19 und 44% beschrieben.Yields between 19 and 44% are described in the literature.
Die Nachteile der beschriebenen Synthesewege sind evident. Wie bei allen Reaktionen, bei denen zwei analoge Verbindungen miteinander umgesetzt werden, führen sie zu einem Gemisch von Produkten: Tatsächlich ist es bei den genannten Verfahren möglich, daß der 3-Nitrobenzaldehyd sich ähnlich umsetzt und sich weiterhin im gewünschten Sinne mit 2 Mol der genannten Verbindung umsetzt. In diesem Falle werden als Nebenprodukte die symmetrischen Ester der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure erhallen. Versuche der Anmelderin haben gezeigt, daß die genannten Nebenprodukte immer in einer Menge vorhanden sind, die bis zu 20 Mol-% des Bruttoreaktionsprodukts betragen können.The disadvantages of the synthetic routes described are evident. As with all reactions where two are analogous Compounds are reacted with each other, they lead to a mixture of products: Indeed is it is possible with the processes mentioned that the 3-nitrobenzaldehyde reacts similarly and continues to do so Reacts in the desired sense with 2 mol of the compound mentioned. In this case, as by-products the symmetrical esters of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid. Experiments by the applicant have shown that the abovementioned by-products are always present in an amount are, which can be up to 20 mol% of the gross reaction product.
Wenn man dessen Menge und die pharmazeutische Verwendung des Endprodukts in Betracht zieht, dann sind diese Verunreinigungen absolut untragbar, und sie müssen durch komplizierte Umkristallisationsverfahren oder durch säulenchromatographische Reinigungsmethoden entfernt werden. Im ersteren Falle entstehen unvermeidbar große Materialverluste, während im zweiten Falle das Verfahren sich als kompliziert und aufwendig wegen der Notwendigkeit einer mehrmaligen rechromatographischen Behandlung des Produkts gestaltet.If one takes into account its amount and the pharmaceutical use of the final product, then are these impurities are absolutely intolerable and they have to go through complicated recrystallization processes or can be removed by column chromatographic purification methods. In the former case, inevitably arise large material losses, while in the second case the process turns out to be complicated and time-consuming designed because of the need for repeated rechromatographic treatment of the product.
Es ist bekannt und steht mit den oben beschriebenen Ausführungen im Einklang, daß die symmetrischen üstcr der 2,o-öimethyi-4-(3-niirophenyi)-i,4-dihydiupynuni-3,5-uicaruon5äürc ieiCut unu mit uOncn /-iUSuCi;-tcn erhalten werden können. So wird z. B. in der US 34 85 847 die Herstellung des Dimethylesters der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure VII beschrieben.It is known and is consistent with the embodiments described above that the symmetrical üstcr der 2, o-öimethyi-4- (3-niirophenyi) -i, 4-dihydiupynuni-3,5-uicaruon5äürc ieiCut unu with uOncn / -iUSuCi; -tcn can be obtained. So z. B. in US 34 85 847 the production of the dimethyl ester of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid VII described.
Hs ist daher ein Verfahren anzustreben, um einen einzigen der Methoxylreste des Esters VII durach den 2-(N-Bcnzyl-N-methyl)-aminoäthoxylrest zu ersetzen, um die erfindungsgemäß in Betracht gezogene Verbindung I /u erhalten.A process should therefore be sought to remove a single one of the methoxyl radicals of the ester VII through the 2- (N-benzyl-N-methyl) aminoethoxyl radical to replace in order to obtain the compound I / u considered according to the invention.
Hs wurde nun gefunden, daß man bei der Umsetzung des Dimethylesters der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure VII mit N-(2-Hydroxyäthyl)-N-methylbenzylamin VIII das gewünschteIt has now been found that the reaction of the dimethyl ester of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid VII with N- (2-hydroxyethyl) -N-methylbenzylamine VIII the desired
Produkt, nämlich den 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylester der2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-methoxycarbonyl-M-dihydropyridin-S-carbonsäure I nach folgender Reaktionsgleichung:Product, namely the 2- (N-benzyl-N-methylamino) -ethyl ester of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -3-methoxycarbonyl-M-dihydropyridine-S-carboxylic acid I according to the following reaction equation:
CH3OCOCH 3 OCO
NO,NO,
COOCH3 + HOCH2CH2NCOOCH 3 + HOCH 2 CH 2 N
Kat.Cat.
d)d)
CH3 I CH3 HCH 3 I CH 3 H
(VU)(VU)
(vm)(vm)
NO2 NO 2
COCH2CH2NCOCH 2 CH 2 N
CH3 CH 3
CH2 CH 2
H3CH 3 C
CH,CH,
erhält.receives.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethyl]-ester-5-ethylester der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß manThe invention therefore relates to a process for the preparation of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3- [2- (N-benzyl-N-methylamino) -ethyl] -ester-5-ethylester of formula I, which is characterized in that one
a) äquimolare Mengen von 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-dicarbonsäuredimethylester (VlI) und N-(Hydroxyethyl)-N-methyl-benzylamin (VIII) in wasserfreiem Toluol, in Gegenwart von 1 bis 10 Mo!-%, bezogen auf eingesetzten Dimethylester (VII), sublimiertem Aluminiumisopropoxid als Xatalysator auf Rückflußtemperatur erhitzt und das während der Reaktion freiwerdende Methanol als Azeotrop mit Toluol kontinuierlich abdestilliert, unda) Equimolar amounts of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-dicarboxylic acid dimethyl ester (VlI) and N- (hydroxyethyl) -N-methyl-benzylamine (VIII) in anhydrous toluene, in the presence of 1 to 10 Mo!%, Based on the dimethyl ester (VII) used, of sublimed aluminum isopropoxide as the catalyst heated to reflux temperature and the methanol liberated during the reaction as an azeotrope continuously distilled off with toluene, and
b) die Auftrennung des Reaktionsgemisches in der Weise durchführt, daß man das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure behandelt, die organische Phase, welche nicht-umgesetzte Ausgangsverbindung enthält, und die wäßrige Phase, die das gewünschte Produkt (I), das Nebenprodukt 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-bis-3-[2-N-benzyl-N-methylamino)-ethyl]-ester (IX) und geringe Mengen des Ausgangsproduktes enthält, voneinander abtrennt, die wäßrige Phase neutralisiert und diese auf eine Säule aufgibt, welche mit einem Ionenaustauscherharz in der H+-FoHTi aus vernetztem, Sulfonsäuregruppen enthaltendem Polystyrol gefüllt ist, und nacheinander das Ausgangsprodukt mit entionisiertem Wasser, sodann das gewünschte Produkt (I) mit 0,1 N-Salzsäurc oder mit 0,1 N-Acetatpuffer mit pH 4,0 und schließlich das Nebenprodukt mit 1N-Salzsäure vollständig eluiert.b) the reaction mixture is separated in such a way that the reaction mixture is treated with an aqueous solution of a mineral acid, the organic phase, which contains unreacted starting compound, and the aqueous phase, which contains the desired product (I), the by-product 2 , 6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-bis-3- [2-N-benzyl-N-methylamino) -ethyl] -ester (IX) and minor Contains quantities of the starting product, separating it from one another, neutralizing the aqueous phase and applying it to a column which is filled with an ion exchange resin in the H + -FoHTi made of crosslinked polystyrene containing sulfonic acid groups, and successively the starting product with deionized water, then the desired product (I) with 0.1 N hydrochloric acid or with 0.1 N acetate buffer with pH 4.0 and finally the by-product is completely eluted with 1N hydrochloric acid.
Wie es bei allen Umesterungsreaktionen gut bekannt ist, ist auch die erfindungsgemäße Reaktion eine Gleichgewichtsreaktion. Das Endreaktionsprodukt enthält daher immer drei Produkte: Die Ausgangsverbindung VII und das erfindungsgemäße Produkt I und im Bruttoreaktionsgemisch findet sich auch eine bestimmte Menge des Bis-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethylesters] der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure IX, der sich offenbar als Zwischenprodukt einer doppelten Umsetzung der Umesterung bildet.As is well known in all transesterification reactions, the reaction of the invention is also an equilibrium reaction. The end reaction product therefore always contains three products: The starting compound VII and the product I according to the invention and a certain amount is also found in the gross reaction mixture of bis [2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester] of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid IX, which apparently forms as an intermediate product of a double conversion of the transesterification.
Trotzdem kann man bei geeigneter Auswahl der Reaktionsbedingungen die Menge des Nebenprodukts IX innerhalb annehmbarer Grenzen halten.Nevertheless, with a suitable selection of the reaction conditions, the amount of by-product IX keep within acceptable limits.
Die Auftrennung des Reaktionsgemisches erfolgt ohne Schwierigkeiten in der oben unter b) angegebenen Weise.The reaction mixture is separated without difficulty in the manner indicated above under b) Way.
Umesterungsverfahren zur Herstellung weiterer Carbonsäureester sind zwar beispielsweise aus der GB 14 55 502 und der GB 14 30 981 dem Fachmann bekannt, doch handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren um eine Umesterung eines symmetrischen Diesters, bei der ein nicht-symmetrischer Diester erhalten wird. Ein solches Umesterungsergebnis ist nicht häufig uui die Bildung des nicht-symmetrischen Diesters ist daher als überraschend anzusehen.Transesterification processes for the preparation of further carboxylic acid esters are known to the person skilled in the art, for example from GB 14 55 502 and GB 14 30 981, but the process according to the invention is a transesterification of a symmetrical diester in which a non-symmetrical diester is obtained. Such a transesterification result is not often and the formation of the non-symmetrical diester is therefore to be regarded as surprising.
DasUmesterungsverfahren der GB 14 55 502 läuft unter Verwendung der N-Alkoxyderivate ab, benötigt aber zwei weitere Stufen, die die Wirtschaftlichkeit des bekannten Verfahrens so belasten, daß sich dieses Verfahren selbst bei den dort erhaltenen hohen Ausbeuten dem Fachmann nicht anbietet. Vielmehr wird der FachmannThe transesterification process of GB 14 55 502 proceeds using the N-alkoxy derivatives, but is required two further stages that burden the economy of the known process so that this process even with the high yields obtained there, does not offer a person skilled in the art. Rather, the skilled person will be
aufgrund der Notwendigkeit der zwei zusätzlichen Verfahrensstufen sogar eher davon abgehalten, diesen Weg einzuschlagen. Im übrigen haben Untersuchungen ergeben, daß das erfindungsgemäße Verfahren gegenüber diesem bekannten Verfahren mit erheblich besseren Ausbeuten arbeitet. Erfindungsgemäß ist nämlich eine ]due to the necessity of the two additional procedural steps even rather discouraged from taking this route to strike. In addition, studies have shown that the method according to the invention compared to this known process works with considerably better yields. According to the invention is namely a]
A usbeute realisierbar, die doppelt so hoch ist wie diejenige der Verfahrensweise der GB 14 55 502. Dies ist um so relevanter, als das bekannte Verfahren drei bzw. vier Stufen benötigt, während das erfindungsgemäße Verfahren 5 , mit lediglich zwei Stufen auskommt.A usbut achievable which is twice as high as that of the procedure of GB 14 55 502. This is all the more so more relevant than the known method requires three or four stages, while the inventive method 5, only needs two stages.
Die GB 14 30 981 beschäftigt sich nur mit einem Teilaspekt der vorliegenden Erfindung und ist daher nicht da/.u geeignet, dem Fachmann das erfindungsgemäße Umesterungsverfahren nahezulegen.GB 14 30 981 is only concerned with a partial aspect of the present invention and is therefore not because / .u suitable to suggest the transesterification process according to the invention to the person skilled in the art.
Die erfindungsgemäße Verfahrensweise gestattet es, das angestrebte Produkt mit erhöhter Ausbeute und in relativ einfacher Weise zu erhalten, ohne daß es notwendig ist, von teuren Verbindungen, wie IV oder VI, auszugchen. The procedure according to the invention makes it possible to obtain the desired product with increased yield and in relatively easy to obtain without the need to pay for expensive compounds such as IV or VI.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.The invention is illustrated in the examples.
(a) 346 g (1 Mol) Dimethylester der 2,6-DimethyI-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure r:(a) 346 g (1 mol) of dimethyl ester of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid r :
VII, hergestellt nach Literaturangaben (z. B. US 34 85 847), werden in 2 1 wasserfreiem Toluol in einem 5-1-Kolben in Suspension gebracht. Der Kolben ist mit einem mechaniscnen Rührer und einer Einrichtung zur kontinuierlichen Abdestillation des Methanols versehen.VII, prepared according to the literature (e.g. US 34 85 847), are mixed in 2 liters of anhydrous toluene in a 5-1 flask brought into suspension. The flask is equipped with a mechanical stirrer and a device for continuous Provide distillation of the methanol.
Zu der Suspension werden 150 g N-(Hydroxyethyl)-N-methylbenzylamin VIII und 15 g sublimiertes Aluminiumisopropoxid gegeben.150 g of N- (hydroxyethyl) -N-methylbenzylamine VIII and 15 g of sublimed aluminum isopropoxide are added to the suspension given.
Es wird 12h lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt, wobei am Kolonnenkopf das Azeotrop von Toluol/Methanol abgenommen wird.It is refluxed for 12 hours with stirring, the azeotrope of toluene / methanol at the top of the column is removed.
Nach dem Abkühlen werden 5 1 5%ige HCl zugesetzt, und es wird 30 min lang gerührt. Danach werden die Phasen getrennt.After cooling, 5 liters of 5% HCl are added and the mixture is stirred for 30 minutes. After that, the Phases separated.
Die organische Phase enthält nicht-umgesetztes Ausgangsprodukt (VII, 150 g), das gewonnen, gereinigt und zurückgeführt wird.The organic phase contains unreacted starting material (VII, 150 g), which is obtained, purified and is returned.
Die saure Phase, die das Produkt I und das Nebenprodukt IX enthält, wird zur Trennung auf das nachstehend unter (b) beschriebene Harz aufgegeben.The acidic phase containing the product I and the by-product IX is used for separation on the following abandoned resin described under (b).
(b) Die saure Lösung wird mit 101 Methanol verdünnt und mit 20%igem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert 30 f von 6,5 eingestellt. Es wird filtriert, und das Filtrat wird in eine Säule mit einem Durchmesser von 20 cm gegeben, die zuvor bis zu einer Höhe von 400 ecm mit einem Ionenaustauscherharz, bestehend aus einem Sulfongruppen enthaltenden Polystyrolpolymeren, gefüllt worden war. Der Ionenaustauscher liegt in saurer Form vor, und er ist durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 150 bis 75 um hindurchgeleitet worden.(b) The acidic solution is diluted with 101 methanol and treated with 20% sodium hydroxide to a pH value of 30 f 6.5. It is filtered and the filtrate is placed in a column with a diameter of 20 cm which has previously been filled to a height of 400 ecm with an ion exchange resin consisting of a polystyrene polymer containing sulfonic groups. The ion exchanger is in acid form and has been passed through a sieve with a mesh size of 150 to 75 μm.
Die basischen Produkte 1 und IX werden auf der Säule fixiert, wobei die geringen Mengen der Ausgangsverbindung VlI, die noch in dem Rohprodukt vorhanden sind, nicht zurückgehalter, werden.The basic products 1 and IX are fixed on the column, using the small amounts of the starting compound VII that are still present in the crude product are not retained.
Die Säule wird mit entionisiertem Wasser bis zum Verschwinden der Absorption bei 360 m* gewaschen.The column is washed with deionized water until the absorption at 360 m * disappears.
Hierauf wird die Säule mit einer 0,1 N-Salzsäurelösung eluiert, bis das Eluat bei 360 ma keine Absorption mehr zeigt.The column is then eluted with a 0.1 N hydrochloric acid solution until the eluate has no absorption at 360 ma shows more.
Die Lösung wird mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, und es wird mit Chloroform extrahiert.The solution is made alkaline with sodium hydroxide and extracted with chloroform.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.The chloroform layer is separated and dried with anhydrous sodium sulfate.
Das Chloroform wird abgedampft, und der Rückstand wird in Ethanol, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, aufgelöst.The chloroform is evaporated and the residue is dissolved in ethanol with gaseous hydrogen chloride is saturated, dissolved.
Der Alkohol wird abgedampft, und der Rückstand wird in 50 ml Aceton aufgelöst. Hierzu werden unter langsamem Rühren 250 ml Petrolether gegeben. Es wird ein weißes kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 140°C, bestehend aus dem Hydrochlorid des 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-S-ß-iN-benzyl-N-methylamino^ethylJ-ester-S-ethylesters, erhalten.The alcohol is evaporated and the residue is dissolved in 50 ml of acetone. Do this under slow Stir 250 ml of petroleum ether. It becomes a white crystalline powder with a melting point of 136 to 140 ° C, consisting of the hydrochloride of 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-S-ß-iN-benzyl-N-methylamino ^ ethylJ -ester-S-ethylesters, obtain.
Die Ausbeute an angestrebtem Produkt beträgt 140 g (theoretische Ausbeute 27,2%. bezogen auf die Ausgangssubstanz, 48%, bezogen auf die umgewandelte Verbindung VII).The yield of the desired product is 140 g (theoretical yield 27.2%. Based on the starting substance, 48%, based on the converted compound VII).
Durch eine letzte Elution mit 1N-Salzsäure wird eine zweite Fraktion abgetrennt, die das Nebenprodukt IX enthält.A final elution with 1N hydrochloric acid separates off a second fraction which contains the by-product IX contains.
(a) Es wird wie im Beispiel 1 verfahren.(a) The procedure is as in Example 1.
(b) Die saure Lösung wird mit 101 Methanol verdünnt und auf einen pH-Wert von 6,5 mit 20%iger Natriumhydroxidlösung eingestellt. Wie im Beispiel 1 (b) beschrieben, wird filtriert und das Filtrat in die gleiche Säule überführt. Nach der Fixierung der Produkte auf der Säule wird mit enticnisiertem Wasser bis zum Verschwinden der Absorption bei 360 τημ (Spuren der Ausgangsverbindung X) gewaschen.(b) The acidic solution is diluted with 101% of methanol and adjusted to a pH of 6.5 with 20% sodium hydroxide solution. As described in Example 1 (b), it is filtered and the filtrate is transferred to the same column. After the products have been fixed on the column, they are washed with de-iced water until the absorption disappears at 360 τημ (traces of the starting compound X).
Es wird mit einer Ο,ΙΝ-Acetatpufferlösung mit einem pH-Wert von 4,0 bis zum Verschwinden der Absorption bei 360 rrijz gewaschen. Auf diese Weise wird die gewünschte Verbindung abgetrennt. Sie wird, wie im Beispiel l(b) beschrieben, isoliert und gereinigt.It is treated with a Ο, ΙΝ-acetate buffer solution with a pH value of 4.0 until the absorption disappears washed at 360 rrijz. In this way the desired connection is severed. It will, as in the example l (b) described, isolated and purified.
Auf diese Weise werden 136 g (26,4%, bezogen auf die Ausgangssubstanz, 46,6%, bezogen auf die umgewandelte Ausgangsverbindung VII) des Chlorhydrats des Produkts I erhalten.In this way, 136 g (26.4%, based on the starting substance, 46.6%, based on the converted Starting compound VII) of the hydrochloride of product I obtained.
Durch Elution mit 1N-Salzsäure wird eine zweite Fraktion, die das Produkt IX enthält, erhalten.A second fraction containing the product IX is obtained by elution with 1N hydrochloric acid.
(a) Es wird genau, wie im Beispiel l(a) beschrieben, verfahren.(a) The procedure is exactly as described in Example 1 (a).
(b) Es wird, wie im Beispiel 2(b) beschrieben, verfahren, jedoch mit der Ausnahme, daß die Säule mil einer 5 äquivalenten Menge eines Gemisches aus gleichen Teilen eines ersten Sulfongruppen enthaltenden Polystyrolpolymeren (durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 150 bis 75 μίτι hindurchgehend) und eines zweiten Sulfongruppen enthaltenden Polystyrolpolymeren (durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 150 bis 75 um hindurchgehend) beschickt wird. Es wird das Hydrochlorid des Produkts I mit einer Ausbeute von 141 g (27,4%, bezogen auf die Ausgangssubstanz, und 48,3%, bezogen auf die umgesetzte Verbindung VIl) erhalten.(b) The procedure described in Example 2 (b), except that the column is with a 5 equivalent amount of a mixture of equal parts of a first sulfonic group-containing polystyrene polymer (passing through a sieve with a mesh size of 150 to 75 μίτι) and a second Polystyrene polymers containing sulfonic groups (through a sieve with a mesh size of 150 up to 75 to continuously). It becomes the hydrochloride of product I with a yield of 141 g (27.4%, based on the starting substance, and 48.3%, based on the converted compound VIl).
(a) Es wird im wesentlichen, wie im Beispiel l(a) beschrieben, verfahren, jedoch mit der Ausnahme, daß die Rückflußzeit des Reaktionsgemisches auf 9 h verhindert wird.(a) The procedure is essentially as described in Example 1 (a), with the exception that the Prevents reflux time of the reaction mixture to 9 h.
15 Nach der im Beispiel l(a) beschriebenen Behandlung werden 165 g Verbindung VII, die zurückgeführt werden, und eine saure Lösung, die der Trennung auf der Säule unterworfen wird, erhalten.15 After the treatment described in Example 1 (a), 165 g of compound VII, which are recycled, and an acidic solution subjected to on-column separation.
(b) Die Abtrennung des Produkts I erfolgt wie in l(b). Es werden 127 g des Hydrochlorids der Verbindung I erhalten.(b) The product I is separated off as in l (b). There are 127 g of the hydrochloride of the compound I obtain.
Ausbeute: 24,65%, bezogen auf die Ausgangsverbindung, 47,5%, bezogen auf die umgewandelte VerbindungYield: 24.65% based on the starting compound, 47.5% based on the converted compound
20 VII.20 VII.
(a) Es wird im wesentlichen, wie im Beispiel l(a) beschrieben, verfahren, jedoch mit der Ausnahme, daß die 25 Rückflußzeit des Reaktionsgemisches auf 15 h verlängert wird.(a) The procedure is essentially as described in Example 1 (a), with the exception that the 25 reflux time of the reaction mixture is extended to 15 h.
Nach der im Beispiel l(a) beschriebenen Behandlung werden 139 g Verbindung VII, die zurückgeführt werden, und eine saure Lösung, die der Trennung auf der Säule unterworfen wird, erhalten.After the treatment described in Example l (a), 139 g of compound VII, which are recycled, and an acidic solution subjected to on-column separation.
(b) Die Abtrennung des Produkts I erfolgt, wie oben unter l(b) beschrieben. Es werden 152 g des Hydrochlorids der Verbindung I erhalten.(b) The product I is separated off as described above under l (b). There are 152 g of the hydrochloride of compound I.
30 Ausbeute: 29,5%, bezogen auf die Ausgangsverbindung, 49,3%, bezogen auf die umgewandelte Verbindung VII.Yield: 29.5% based on the starting compound, 49.3% based on the converted compound VII.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |