CH624655A5

CH624655A5 - Process for the preparation of triphenylalkene derivatives

Info

Publication number: CH624655A5
Application number: CH136077A
Authority: CH
Inventors: Tibor Dr Horvath; Gizella Abraham; Geza Dr Schneider; Lajos Dr Toldy; Oedon Dr Feher; Ilona H Szente; Endre Dr Csanyi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1976-02-05
Filing date: 1977-02-04
Publication date: 1981-08-14
Also published as: SE431324B; SU856376A3; YU30977A; YU39669B; HU171269B; DE2704690C2; ATA59577A; AT345804B; CA1087212A; DE2704690A1; NL7701025A; SE7701213L; JPS52122352A; PL105534B1; JPS6149294B2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triphenylalkenderivaten der allgemeinen Formel I

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Die mit dem erfindungsmässigen Verfahren hergestellten Verbindungen verfügen über eine wertvolle biologische Aktivität, ferner sind sie auch bei der Herstellung des bekannten Arzneimittels Tamoxyphen (Z)-l,2-Diphenyl-l-{p-[2-(di-5 methylamino)-äthoxy]-phenyl}-l-buten gegen Brustkrebs bzw. von verwandten Verbindungen (vgl. die britischen Patentschriften No. 1 013 907 und 1 064 629) verwendbar.

Das l,2-Diphenyl-l-(p-chlorphenyl)-l-propen wurde von G. E. Mousa und Mitarbeitern beschrieben (J. Appi. Chem. 1970, 156), seine biologische Aktivität wurde jedoch nicht untersucht. Ausserdem wurden noch einige mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I strukturell verwandte Athy-lenderivate beschrieben (Ng. Ph. Buu-Hoi, J. Chem. Soc. 1948, 1080; W. Tadros, J. Chem. Soc. 1949, 439; Ng. Ph. 15 Buu-Hoi, J. Org. Chem. 22,1057 [1957]; A. Boris und Mitarbeiter, Arch. int. Pharmacodyn. 151,475 [1964]; H. N. Fox und Mitarbeiter, J. Med. Chem. 8,250 [1965]), die mit einer zur Synthese der Alkenderivate allgemein verwendeten Methode, durch Entfernung von Wasser aus dem entsprechenden

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und von ihren geometrischen Isomeren, wobei R eine Cj_4-Alkylgruppe und X ein Halogenatom bezeichnen, jedoch mit der Beschränkung, dass, falls R eine Methylgruppe bezeichnet, dann X nur eine andere Bedeutung als Chlor besitzt.

tertiären Alkanolderivat, hergestellt wurden.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triphenylalkenderivaten der allgemeinen Formel I und von ihren geometrischen Isomeren - wobei R eine Cw-25 Alkylgruppe und X ein Halogenatom bezeichnen, jedoch mit der Beschränkung, dass, falls R eine Methylgruppe bezeichnet, dann X nur eine andere Bedeutung als Chlor besitzen kann, -das daraus besteht, dass man ein Triphenylalkanolderivat der allgemeinen Formel II

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wobei R und X die oben angegebene Bedeutung haben, während Rj und R2 eine voneinander abweichende Bedeutung besitzen und entweder ein H-Atom oder eine OH-Gruppe bezeichnen - dehydriert. Die geometrischen Isomere können aus dem erhaltenen Gemisch durch fraktionierte Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch oder durch Chromatographie voneinander abgetrennt werden.

Die Dehydrierung kann in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. in wässerigem Alkohol, durchgeführt werden.

Die mit dem erfindungsmässigen Verfahren hergestellten 55 Triphenylalkenderivate hemmen in beträchtlichem Masse das Wachstum des durch DMBA induzierten hormonabhängigen Tumors in Versuchstieren.

Die mit dem erfindungsmässigen Verfahren hergestellten 60 Verbindungen können zur Herstellung von therapeutischen Präparaten derart verwendet werden, dass man wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit nichttoxischen, therapeutisch verträglichen, neutralen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen zu einem therapeutischen Präparat 65 verarbeitet. Das Präparat kann oral oder parenteral verabreicht werden.

Das erfindungsmässige Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 135,0 g (0,355 Mol) 1,2-Diphenyl-l-(p-bromphenyl)- 1-butanol in 1400 ml Äthanol wird mit 300 ml 36%iger Salzsäure 5 Stunden lang gekocht. Nach Ab-destillieren des Alkohols in Vakuum wird der wässerige Rückstand mit 1500 ml Methylendichlorid in mehreren Anteilen extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, sodann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das kristallinische Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 120,0 g (93%) 1,2-Diphenyl-l-(p-bromphenyl)-l-buten mit einem Schmp. von 64-82 °C erhält, worin das Verhältnis der (Z)- und (E)-Isomere 1:1 beträgt. Nach dreimaliger Umkristallisierung des Produkts aus Isopropanol erhält man das (Z)-Isomer mit einem Schmp. von 112-115 °C.

Nach Einengen der Mutterlauge zur Trockne und zweimaliger Umkristallisierung des Rückstandes aus Methanol erhält man das (E)-Isomer vom Schmp. 89-92 °C.

Das als Ausgangssubstanz dienende 1,2-Diphenyl-l-(p-bromphenyl)-l-butanol wird auf folgende Weise erhalten:

Eine Lösung von 20,6 g (0,90 Mol) Natrium in 600 ml wasserfreiem Alkohol wird mit 165,0 g (0,60 Mol) 4-Brom-desoxybenzoin (I.L. Kotlyarevskii and N.I. Popova, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1967, 208) behandelt. Die abgekühlte Lösung wird mit 140,0 g (0,90 Mol) Äthyljodid vereinigt und sodann 5 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, das als Öl ausgeschiedene, dann in einigen Stunden fest gewordene Produkt abfiltriert und getrocknet. Das erhaltene 4-Brom-a-äthyldesoxybenzoin wird durch Destillieren gereinigt. Ausbeute: 155,5 g (85,5%); Schmp.: 50-53 °C; Sdp.: 173-180 °C bei 0,7 Torr.

14,6 g (0,60) Magnesium in 600 ml wasserfreiem Äther werden mit einer Lösung von 94,2 g (0,60 Mol) Brombenzol in 100 ml wasserfreiem Äther unter Rühren behandelt. Zur abgekühlten Lösung des entstandenen Grignard-Reagens wird eine Lösung von 151,5 g (0,50 Mol) 4-Brom-a-äthyldesoxybenzoin in 300 ml wasserfreiem Äther zugefügt und das Gemisch eine Stunde lang gekocht. Zum abgekühlten Reaktionsgemisch werden 600 ml l,0n Salzsäure zugegeben, und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässerige Phase wird mehrmals mit Äther extrahiert, sodann werden die vereinigten ätherischen Anteile mit einer 10%igen Lösung von Ammoniumchlorid und mit Wasser geschüttelt und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das kristallinische Rohprodukt aus 90%igem Äthanol umkristallisiert, wobei sich 152,0 g (79,6%) l,2-Diphenyl-l-(p-brom-phenyl)-1-butanol vom Schmp. 138—140 °C ergeben.

Beispiel 2

Eine Lösung von 320,0 g (1,0 Mol) l,2-Diphenyl-2-(p-fluorphenyl)- 1-butanol in 3800 ml Äthanol wird mit 850 ml 36%iger Salzsäure eine Stunde lang gekocht. Nach Absaugen der aus der abgekühlten Lösung ausgeschiedenen Kristalle werden sie mit mehreren Anteilen Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Beim Einengen der Mutterlauge auf das halbe Volumen erhält man einen weiteren Teil des Produkts. Nach Umkristallisieren des Rohprodukts (290 g) aus 90%igem

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Äthanol ergibt sich ein Isomergemisch des 1,2-Diphenyl-l-(p-fluor-phenyl)-l-butens in einer Ausbeute von 257,0 g (84,9%) mit einem Schmp. von 65-70 °C, wobei das Verhältnis des (Z)-Isomers zum (E)-Isomer 1:1 beträgt. Das Gemisch der Isomere wird auf einer mit Silbernitrat imprägnierten Silikagel-Säule von 0,063-0,20 mm Korngrösse durch Eluieren mit einem apolaren Lösungsmittel (z.B. Petroläther, Cyclohexan) abgetrennt. Aus 5 g des Gemisches erhält man 2,46 g (49,3%) des (Z)-Isomers vom Schmp. 77—80 °C und 1,21 g (24,2%) des (E)-Isomers vom Schmp. 78-81 °C.

Das als Ausgangssubstanz dienende l,2-Diphenyl-2-(p-fluorphenyl)-1-butanol wird auf folgende Weise erhalten:

Eine Lösung von 29,2 g (1,20 Mol) Magnesium wird in 150 ml wasserfreiem Äther mit einer Lösung von 210,0 g (1,20 Mol) l-Brom-4-fluorbenzol in 420 ml wasserfreiem Äther unter Rühren behandelt, sodann wird der Lösung nach ihrer Abkühlung eine Lösung von 224,3 g (1,0 Mol) a-Äthyl-desoxybenzoin (T.E. Zalleskaja und O.A. Netsetskaja, Sh. Org. Khim. 5, 1076 [1969]) in 1000 ml Äther zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang gekocht, dann abgekühlt, mit 1000 ml einer 10%igen Ammoniumchloridlösung versetzt, die ätherische Phase abgetrennt, dann die wässerige Phase mit weiteren Anteilen von Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden zur Trockne eingeengt. Die auf solche Weise erhaltenen 314,0 g (98%) des kristallinischen l,2-Diphenyl-l-(p-fluorphenyl)-l-butanols vom Schmp. 80-88 °C sind ohne weitere Reinigung in das entsprechende Butenderivat umsetzbar. Nach Umristallisieren aus 90%igem Äthanol schmilzt das Produkt bei 94—96 °C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 33,70 g (0,10 Mol) 1,2-Diphenyl-l-(p-chlorphenyl)-1-butanol in 400 ml Äthanol wird mit 85 ml 36%iger Salzsäure 2 Stunden lang gekocht. Die Lösung wird abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, sodann aus 90%igem Äthanol umkristallisiert. Es ergibt sich ein Isomergemisch von 1,2-Di-phenyl-l-(p-chlorphenyl)-l-buten in einer Ausbeute von 28,3 g (88,8%); Schmp.: 67-80 °C; das Verhältnis des (Z)-Isomers zum (E)-Isomer beträgt 1:1.

Das als Ausgangssubstanz dienende l,2-Diphenyl-l-(p-chlorphenyl)- 1-butanol wird auf die nachstehende Weise hergestellt:

4,38 g (0,18 Mol) Magnesium werden in 25 ml wasserfreiem Äther mit einer Lösung von 34,4 g (0,18 Mol) 1-Brom-4-chlorbenzol in 70 ml wasserfreiem Äther unter Rühren behandelt, sodann wird der abgekühlten Lösung eine Lösung von 33,6 g (0,15 Mol) von a-Äthyldesoxybenzoin in 140 ml wasserfreiem Äther zugefügt und das Gemisch 4 Stunden lang gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird dann mit einer Ammoniumchloridlösung versetzt, und die wässerige Phase mit weiteren Anteilen von Äther ausgeschüttelt. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene kristallinische Rohprodukt wird aus Alkohol umkristallisiert, wobei 44,0 g (87,1%) l,2-Diphenyl-l-(p-chlorphenyl)-1-butanol vom Schmp. 109-111 °C erhalten werden.

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worin R und X die oben angegebene Bedeutung haben, während Rj und R2 eine voneinander abweichende Bedeutung besitzen und ein H-Atom oder eine OH—Gruppe bezeichnen.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise Salzsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, vornimmt.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Triphenylalken-derivaten der allgemeinen Formel I

H

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worin R eine C^-Alkylgruppe und X ein Halogenatom bezeichnen, jedoch mit der Beschränkung, dass, falls R eine Methylgruppe bezeichnet, dann X nur eine andere Bedeutung als Chlor besitzt -, und von ihren geometrischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Triphenylalkanolderivat der allgemeinen Formel II

X

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3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Gemisch der (Z)- und (E)-Isomere durch fraktionierte Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Chromatographie aufspaltet.

4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten Verdiinnungs- oder Lösungsmittel, vorzugsweise Alkoholen oder wässerigen Alkoholen, durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Isomerengemisch auf die geometrischen Isomere aufgespalten wird.