PL105534B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych trojfenyloalkenow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia' nowych pochodnych trójfenyloalkenów, wyka¬ zujacych korzystna aktywnosc biologiczna i znaj¬ dujacych zastosowanie do otrzymywania preparatu o nazwie tamoxiien, czyli [(Z)-l,2-dwufenylo-l-{p- -I2-/dwuimetylOiamiino/-etbksy]-fenylo}-butenu-l, ¦znanego srodka przeciw rakowi sutka i pokrew¬ nych mu zwiazków opisanych w brytyjskich opi¬ sach patentowych nr nr 1013907 i 1064629. 1,2-Dwufenylo -1-/p-chlOrofenylo/-propen-1 zo¬ stal opisany przez G. E. Nousa i in. (J. Appl.

Chem. 1970, 256). Poza tym opisano równiez pew¬ ne pochodne etylenu o budowie podobnej do- zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku [Ng. Ph. Buu-Hoi, J. Chem. Soc., 1948, 1080: W. Tadros. J. Chem. Soc. 1949, 439; Ng. Ph.

Buu-Hoi, J. Org. Chem. 22, 1057 (1957); A. Bo¬ ris 1 in., Arch. int. Pharmacodyn 151, 475 (1964); H. N. Fox. i in., J. Med. Chem. 8, 250 (1965)].

Jednak nigdzie w literaturze mie ma wzmianki na temat wlasciwosci biologicznych tych zwiazków, a zwlaszcza nie stwierdzono' wlasciwosci hamo¬ wania wzrostu nowotworów przez te zwiazki, Wy¬ mienione poprzednio znane zwiazki otrzymywane metoda stosowana zwyikle do syntezy pochodnych alkenów, polegajaca na usunieciu wody z odpo¬ wiednich, trzeciorzedowych alkoholi.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych trójfenyloalkenów o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a X oznacza atom chlorowca, z tym, ze jezeli R oznacza grupe metylowa, to X moze oznaczac tylko inny chlorowiec niz atom chloru, i ich izomerów geometrycznych polega na odwod¬ nieniu nowej pochodnej trójfenyloalkanolu o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, a rózniace sie miedzy soba pod¬ stawniki Rj i R2 oznaczaja atom wodoru lub grupe hydroksylowa. Oznacza to, ze jezeli Rj ozna¬ cza atom wodoru, to R2 oznacza grupe hydroksy¬ lowa i na odwrót. Odwodnienie, czyli usuniecie czasteczki wody przeprowadza sie w obecnosci kwasu nieorganicznego, na przyklad kwasu chlo¬ rowodorowego, bromówodorówego lub fosforowego albo kwasu organicznego, na przyklad kwasu trój- fluorooctowego lub mrówkowego-, w rozcienczal¬ niku lub w rozpuszczalniku, taikim jak wodny roztwór etanolu. Izomery geometryczne rozdziela sie chromatograficznie lub na drodze frakcjono¬ wanej krystalizacji.

Pochodne trójfenyloalkenów otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku hamuja w znacznym stop¬ niu wzrost doswiadczalnych nowotworów, zalez¬ nych od systemu hormonalnego, wywolanych u zwierzat przy uzyciu DMBA.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stanowia skladnik preparatów farmaceutycznych, które przygotowuje sie przez wlaczenie w sklad kompozycji co najmniej jednego zwiazku o ogól¬ nym wzorze 1 wraz z nietoksycznymi, dopuszczal- 105 534105 534 3 nymi terapeutycznie rozpuszczalnikami i/lub nos¬ nikami. Preparaty te mozna stosowac doustnie lub pozajelitowo.

Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady 5 Prjyklad I. Roztwór 135,0 g (0,355 mola) 1,2- ^dwufenylo-l-/p-bromofenylo/-ibutainolu-l w 1400 ml etanolu gotuje sie w ciagu 5 godzin z 300 ml 36% roztworu- kwasu solnego. Etanol oddestylo- wuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostaly 10 roztwór wodny poddaje sie . ekstrakcji kilkoma porcjami dwuchlorku metylenu o lacznej objetosci 1500 ml. Roztwór organiczny przemywa sie woda do czasu zobojetnienia, a potem suszy. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika surowy produkt kry- 15 staliczny przekrystalizowuje sie z etanolu otrzy¬ mujac '120,0 g (93%) l,2-dwufenylo-l-/p-bromofe- nylo/-butenu-l o temperaturze topnienia 64— • —•82°C. Stosunek izomerów Z do E jest równy 1:1.

'Po" trzykrotnej krystalizacji produktu z izopro- 20 pamolu otrzymuje sie izomer Z o temperaturze topnienia 112—115°C. Roztwór macierzysty odpa¬ rowuje sie do sucha, a pozostalosc krystalizuje sie dwukrotnie z meitanolu, otrzymuje izomer E o temperaturze topnienia 89—92°C. M Zwiazek wyjsciowy, l,2-dwufenylo-l-/p-bromofe- nylo/-butanol otrzymuje sie w nastepujacy sposób.

Roztwór 20,6 g (0,90 mola) sodu w 600 ml bezwodnego etanolu laczy sie z 165,0 g (0,60 mola) 44}romodezoksybenzoiny (I. L. Kotlyarevskii i 30 N. I. Popova. Izy. Akad, Nauk SSSR, Ser. Khim. 1967, 208). Ochlodzony roztwór laczy sie z 140,0 g (0,90 mola) jodku etylu i gotuje w ciagu 5 godzin.

Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody z io- dem i- otrzymuje sie oleisty produkt, który zestala 35 sie w ciagu kilku godzin. Produkt odsacza sie i suszy, a nastepnie oczyszcza sie przez destylacje.

Otrzymuje sie 155,5 g (85,5%) 4-bromo-a-etylo- dezoksybenzoiny o temperaturze topnienia 50— —53°C i temperaturze wrzenia 173—180°C pod 40 cisnieniem 0,7 tora. 14,6 g (0,60 mola) tlenku magnezu w 600 ml bezwodnego eteru poddaje sie reakcji, mieszajac ^ z roztworem 94,2 g (0,60 • mola) bromobenzenu w 100 ml bezwodnego eteru. Do ochlodzonego roztwo- 45 ru otrzymanego w ten sposób reagentu Grignarda dodaje sie roztwór 151,5 g" (0,50 mola) 4-bromo-oc- -efylodezoksyibenzoiny w 300 ml bezwodnego eteru 'i mieszanine te gotuje sie w ciagu godziny. Do ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 50 600 ml 1,0 n kwasu solnego i oddziela sie war¬ stwe organiczna. Warstwe wodna poddaje sie kilkakrotnie ekstrakcji eterem, a nastepnie polaczo¬ ne ekstrakty eterowe wytrzasa' sie z 10% roz¬ tworem chlorku amonu i z woda. Po wysuszeniu 55 rozpuszczalnik usuwa sie przez destylacje, a su¬ rowy, krystaliczny prodiukt przeferystailizowuje sie z 90% roztworu etanolu otrzymujac 152,0 g (79,6%) l,2-dwufenyJo-l-/p-bromofenylo/-butano- lu-1 o temperaturze topnienia 138—140°C. w Przyklad II. Do roztworu 320,0 g (1,0 mola) l,2-dwuienylo-l-/p-fluoix>fenylo/-ibutanolu-l w 3800 ml etanolu dodaje sie 860 nil 36% roztworu kwasu .solnego i mieszanine te gotuje sie w ciagu 1 godziny. Krysztaly, wytracone z ochlodzonego w roztworu odsacza sie i przemywa sie '* kilkoma porcjami wody do chwili zobojetnienia. Roztwór macierzysty odparowuje sie do polowy obojetosei poczatkowej i otrzymuje sie dalsza porcje pro¬ duktu. Po krystalizacji surowego produktu (290 g) z 90% roztworu etanolu otrzymuje sie mieszanine izomerów l,2^dwufenylo-l-/p-fluorofenylo/-bute- nu-1 w ilosci 257,0 g (84,9%) o temperaturze top¬ nienia 65—70°C. Stosunek izomerów Z do E jest równy 1:1. Mieszanine izomerów rozdziela sie na kolumnie chromatograficznej z zelem krzemion¬ kowym o rozmiarach ziarn w zakresie 0,063— —0,20 mm nasyconym azotanem srebra, stosujac jako eluent rozpuszczalnik niepolarny, taki jak eter naftowy lub cykloheksan. Z 5 g mieszaniny otrzymuje sie 2,46 g (49,3%) izomeru Z q tem¬ peraturze topnienia 77—80°C i 1,21 g (24,2%) izo¬ meru E o temperaturze topnienia 78—81°C.

Zwiazek wyjsciowy l,2-dwufenylo-l-/p-fluoro- fenylo/-butanol-l otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 29,2 g (1,20 mola) tlenku magnezu W 150 ml bezwodnego eteru poddaje sie reakcji mieszajac z roztworem 210,0 g (1,20 mola) l-brómo-4-fluoro- benzenu w 420 ml bezwodnego- eteru, a nastepnie' roztwór ten chlodzi sie i dodaje sie do niego roztwór 224,3 g (1,0 mola) a-etylodezolksybenzoiny (T. E. Zalleskaya i O. A. Netsetskaya Zn. Org.

Khim. 5, 1076 (1969)) w 1000 ml eteru. Mieszanine reakcyjna gotuje sie 4 godziny, chlodzi i rozklada 1000 ml 10% Toztworu chlorku amonu. Po oddzie¬ leniu warstwy eterowej warstwe wodna poddaje sie ekstrakcji dalszymi porcjami eteru. Polaczone ekstrakty eterowe odparowuje sie'do sucha. W ten sposób otrzymuje sie 314,0 g (98%) 1,2-dwufenylo- -l-/p-fluorofenylo/-butanolu-l o temperaturze top¬ nienia 80—88°C w postaci krystalicznej, który mozna przeksztalcic w odpowiednia pochodna bu¬ tenu bez dalszego oczyszczania. Po rekrystalizacji z 90% roztworu etanolu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 94—96°C.

- Przyklad III. Roztwór 33,7 g (0,10 mola) 1,2- -dwuLfenylo-l-/p-chlorofenylo/-butanolu-l w 400 ml etanolu gotuje sie w ciagu 2 godzin z 85 ml 36% roztworu kwasu solnego1. Roztwór chlodzi sie i odsacza otrzymane-krysztaly, które przemywa sie woda, a nastepnie krystalizuje z 90% roztworu etanolu, otrzymujac 28,3 g (88,8%) mieszaniny izo¬ merów l,2-dwufenylo-l-/pK:hlorofenylo/-butenu-l o temperaturze topnienia . 67—80°C. Stosunek izo¬ merów Z doxE jest równy 1:1.

Zwiazek wyjsciowy, l,2-dwufenylo-l-/p-chloro- fenylo/4>utamol-l otrzymuje sie w nastepujacy sposób. 4,38 g (0,18 mola) tlenku magnezu w 25 ml bezwodnego eteru poddaje sie reakcji mieszajac z roztworem 34,4 g (0;18 mola) l-bromo-4-chloro- benzenu w 70 ml bezwodnego eteru, a nastepnie roztwór ten chlodzi sie, dodaje sie do niego roz¬ twór 33,6 g (0,15 mola) a-etylodezoksybenzoiny w 140 ml bezwodnego eteru i mieszanine te gotuje sie w ciagu 4 godzin. Ochlodzona mieszanine roz¬ klada sie roztworem chlorku amonu i warstwe wodna wytrzasa sie z dalszymi porcjami eteru.

Surowy krystaliczny produkt, otrzymany po usu-105 534 nieciu rozpuszczalnika na drodze destylacji, re- krystalizuje sie z etanolu uzyskujac 44,0 g (87,1%) l,2-dwufenylo-l-/p-chlorofenylo/-butanolu-l o tem¬ peraturze topnienia 109—111°C.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych trój- fenyloalkenów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a X oznacza atom chlorowca z tym, ze jezeli R oznacza grupe motylowa, to X oznacza inny chlorowiec niz atom chloru oraz ich izomerów ge¬ ometrycznych, znamienny tym, ze pochodna trój- fenyloalkanolu o ogólnym wzorze 2, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, a rózniace 15 sie miedzy soba podstawniki Rx i R2 oznaczaja atom wodoru lub grupe hydroksylowa/ odwad¬ nia sie w obecnosci kwasu, w obojetnym rozcien¬ czalniku lub rozpuszczalniku, a izomery Z i E pochodnych trójfenyloalkenów o ogólnym wzorze 1 rozdziela sie chromatograficznie lub przez pod¬ danie frakcjonowanej krystalizacji mieszaniny danie frakcjonowanej krystalizacji mieszaniny tych, izomerów w rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas stosiuje sie kiwas chlorowodorowy, bro- mowodorowy, fosforowy, trójfluorooctowy lub mrówkowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozcienczalnik: lub rozpuszczalnik stosuje sie alkohol lub wodny roztwór alkoholu. -@-f-^@ Wzflr 1 *-®4£® i R Wzar 2