DK149750B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alkenylmoranolin-derivater eller farmaceutiske acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

i 149750

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-alkenylmora-nolinderivater med den i patentkravets indledning viste almene formel I, hvor R har den sammesteds angivne betydning, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del anførte.

Opfinderen af den foreliggende fremgangsmåde har tidligere isoleret et naturligt forekommende stof som har den almene formel II

OH

"“"ly” ^ Jr\CHo0H 11

L

fra en kinesisk droge, Cortex Mori, og har rapporteret dette stof under navnet moranolin (M. Yagi et al., Nippon Nogeika-gaku Kaishi 5j), 571 (1976)).

Senere omfattende undersøgelser over de farmakologiske virkninger af moranolin har vist at dette stof har en meget nyttig lægemiddelvirkning, nemlig den virkning af inhibere stigning af blodsukkeret hos sukkerbelastede dyr, og der er indgivet en japansk patentansøgning (Japan Kokai Sho-52-83951).

Yderligere undersøgelser over forskellige nye derivater af moranolin har vist at visse hidtil ukendte N-alkenyl-derivater af moranolin med den almene formel I er stoffer hvis virkning i den angivne henseende langt overstiger virkningen af moranolin. Opfindelsens formål er derfor at tilvejebringe en teknisk fremgangsmåde til fremstilling af N-alken-ylmoranolinderivater der på N-atomet er substitueret med en gruppe -(CH-CH=C-CH~) -H, hvor n er et helt tal 1 til 3, eller δ j δ n CH3 en fytylgruppe, dvs. en gruppe ?H3 ' ?H3 CH3 CH3 (CH3CH(CH2)3CH(ch2)3CH(ch2)3c=chch2-).

149750 2

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser blev indgivet oralt til rotter i doser på 10 mg/kg sammen med 2 g/kg sakkarose, og en time senere måltes den procentuelle inhibering af blodsukkerniveauet; det viste sig som det fremgår af nedenstående tabel 1 at de forbindelser, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har væsentlig kraftigere inhiberende virkning end moranolin.

Tabel 1

Forbindelse % Inhibering n=l__104%_

Ax n=2__76%_ n=3 108%_

Moranolin 28% xr=-(CH0CH=C-CH0) -H 2 i 2 n ch3

Som nævnt har de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser langt kraftigere inhiberende virkning på blodsukkerstigningen end moranolin, og de er meget nyttige som profylaktiske midler og lægemidler ved forskellige sygdomme der fremkaldes ved hyperglykæmiske symptomer samt hvperglykæmi.

Forbindelser med den almene formel I, men hvor n har en værdi på 4 eller derover, dvs. som er N-substitueret med en højere alkenylgruppe er også hidtil ukendte forbindelser, og deres fysiologiske virkning er af lignende art som virkningen af de forbindelser hvor n er 1, 2 eller 3. De fleste af disse forbindelser, med undtagelse af forbindelsen hvor R er en fytyl-gruppe, er imidlertid af ringe praktisk betydning som lægemidler på grund af den store vanskelighed ved syntese og rensning deraf og på grund af deres ustabilitet.

149750 3

Alkenyleringen af moranolin sker ved omsætning med et alkenylhalogenid eller alkenylsulfonat, fortrinsvis i et polært opløsningsmiddel såsom vand, en alkohol, dimetylsulfoxyd, dimetylformamid eller blandinger deraf, eller i et suspensionsmedium bestående af et sådant polært opløsningsmiddel og et ikke-polært opløsningsmiddel såsom benzen eller hexan, ved stuetemperatur eller under opvarmning og i nærværelse af et syrebindende middel såsom et alkalimetalhydroxyd, alkalimetal-karbonat eller alkalimetalbikarbonat. Når reaktionen udføres i et suspensionsmedium forbedres udbyttet undertiden ved tilsætning af en faseoverføringskatalysator såsom et kationisk overfladeaktivt middel.

Såfremt en eller flere af hydroxylgrupperne i morano-lin under reaktionen er beskyttet med beskyttelsesgrupper, fjerner man beskyttelsesgruppen efter alkenyleringen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved-nogle eksempler.

Eksempel 1

Syntese af den forbindelse hvor n=l 5,0 g Tetra-O-benzylmoranolin (hydrokloridet, smp. 185-189°C, [a]^= 27,5° (ætanol)) opløses i 20 ml DMF (dimetylformamid) og derefter tilsættes 5,4 g vandfrit kaliumkarbonat og 5,4 g isoprenylbromid, hvorpå blandingen omrøres ved 60-70°C i 4 timer. Efter afkøling, foretages der fortynding med vand og ekstraktion med benzen og ekstrakten underkastes søjlekromatografi på silikagel med en blanding af lige dele benzen og ætylacetat til rensning. Der vindes 5,4 g af en lysegul olieagtig substans. Den opvarmes sammen med 50 ml 47% HBr ved 80-85°C under omrøring i 2 timer. Efter fuldførelse af reaktionen inddampes reaktionsblandingen til tørhed under nedsat tryk, remanensen opløses i metanol og opløsningen vaskes med hexan. Metanollaget inddampes til tørhed under nedsat tryk, (S) remanensen opløses i vand og føres ned gennem en "Dowex" w 1x2 (OH) ionbytterkolonne og eluatet føres yderligere gennem en "Dowex" 50W x 4 (H) ionbytterkolonne. Efter vask af kolonnen med vand elueres den adsorberede substans med l%s ammoniakvand. Inddampning til tørhed af eluatet under nedsat tryk giver et 4

14975O

Qlieajtlyt produkt. Dette renses yed søjlekromatografi på silikagel med en opløsning af kloroform/metanol 3:1.

Det på denne måde vundne krystallinske stof omkrystalliseres fra acetone. Smp. 140-142°C, [α]^4= -28,7° (metanol), udbytte 0,84 g.

Eksempel .2

Syntese af den forbindelse hvor n=l 1.0 g Moranolin opløses i 10 ml DMSO og der tilsættes 4,0 g vandfri kaliumkarbonat og 4,0 g isoprenylbromid, hvorpå blandingen opvarmes til 60-65°C under omrøring i 6 timer.

Efter fuldførelse af reaktionen føres blandingen ned gennem en "Dowex" 50W x 4 ionbytterkolonne. Efter vask af kolonnen med vand og derefter med metanol elueres det adsorberede stof med l%s ammoniakvand, eluatet inddampes til tørhed under nedsat tryk, det tilbageværende stof behandles med varm acetone til fjernelse af uopløseligt stof og det fra acetoneopløsningen vundne krystallinske stof omkrystalliseres fra acetone. Smp. 140-142°C, Ca]^4=: -28,7° (metanol), udbytte 0,26 g.

Eksempel 3

Syntese af den forbindelse hvor n=2 5.0 g Moranolin opløses i 30 ml 50Ss vandig metanol og derefter tilsættes 17 g kaliumkarbonat og 15 g geranylklorid, hvorpå opvarmning gennemføres ved 55-60°C under omrøring i 6 timer. Efter fuldførelse af reaktionen sker der fortynding med vand og syrning med tilsætning af saltsyre efterfulgt af vask med hexan og alkalinisering med ammoniak, hvorpå det basiske stof ekstraheres med butanol. Det resulterende lysegule olie-agtige reaktionsprodukt (5,4 g) sættes til 2,9 g p-toluensulfon-syre til omdannelse af stoffet til salt, der omkrystalliseres fra ætanol. Smp. 133-135°C, [a]^4= -0,5° (metanol), udbytte 4,3 g.

Eksempel 4

Syntese af den forbindelse hvor n=3 149750 5 I 50 ml DMF opløses der 3,26 g moranolin og derefter tilsættes der 5,6 g vandfrit kaliumkarbonat og 10,5 g farnesy1- bromid; derpå opvarmes til 55-65°C under omrøring i 6 timer«

Efter fuldførelse af reaktionen fortyndes med vand og der syrnes ved tilsætning af saltsyre, og derefter vaskes med hexan, gøres alkalisk med ammoniak og ekstraheres med butanol.

Til rensning af det resulterende reaktionprodukt underkastes det søjlekromatografi på silikagel ved hjælp af en blanding af kloroform/metanol 3:1. Udbytte 0,87 g. Krystallisation er vanskelig. Der vindes en farveløs, viskos, olieagtig substans.

Den er letopløselig i metanol og ætanol, tungtopløselig i æter, kloroform og vand og uopløselig i benzen og hexan. R^=0,5 (silikagel/kloroform-metanol 3:1). p-Toluensulfonsyresaltet 24 o er et farveløst pulver. Krystallisation vanskelig. [a)D =-3,0 (metanol).

Eksempel 5

Syntese af den forbindelse hvor R er en fytylgruppe På lignende måde som i eksempel 4, meh med anvendelse af fytylbromid i stedet for farnesylbromid som i eksempel 4, vindes der tilsvarende N-fytylderivat. Dette fremkom som et farveløst viskost stof og var uopløseligt i vand og opløseligt i ætanol. Rj=0,57 (silikagel/kloroform-metanol 3:1).

Beregnet for C26H5lN04 (molekylvægt 441,70): C 70,70 H 11,64 N 3,17

Fundet: C 70,34 H 11,87 N 2,98%.