JP2000504738A - Ｎ▲上ｇ▼―モノメチル―ｌ―アルギニン塩酸塩の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩（式中、Ｌは離脱基である）をＬ−オルニチンまたはその酸付加塩と反応させることからなる、Ｎ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩の製造法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩の製造法 本発明は、Ｎ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩（Ｌ−ＮＭＭＡ塩酸塩） の製造法に関する。 Ｎ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニンおよび関係する化合物を製造する方法は ＷＯ９４／２６７０１号明細書に記載されている。大規模製造では、この方法は Ｌ−ＮＭＭＡをクロマトグラフィーにより単離しなくてはならないという問題が あった。 また、Ｌ−ＮＭＭＡ塩酸塩の製造はＷＯ９４／０２４５３号明細書に記載され ている。しかしながら、この刊行物に記載されている方法は商業的方法として不 適当であると思われる。 Ｎ^G−アリル−（Ｌ）−アルギニンの改良された合成は、Benatowicz et al, Synthetic Communications、23(5),657-661(1993)に記載されている。この方法は フラビアン酸およびイオン交換クロマトグラフィーを使用して生成物を単離した 。 我々は、今般、クロマトグラフィーを必要としないで、生成物を反応混合物か ら直接単離することができる、Ｌ−ＮＭＭＡ塩酸塩を製造する新規な方法を見い 出した。また、この新規な方法により生成物がより高い収率で得られ、不純物の 問題が改善された。 したがって、本発明は、 （ｉ）式（Ｉ）： の化合物またはその酸付加塩、好ましくはその塩酸塩（式中、Ｌは離脱基である ）を、Ｌ−オルニチンまたはその酸付加塩、好ましくはその塩酸塩と、適当な極 性溶媒、例えば、水中で、場合によっては塩基の存在下において、反応させ、次 いで （ｉｉ）塩酸でｐＨ４〜５に酸性化し、次いで （ｉｉｉ）アルコール溶媒、例えば、エタノールまたは工業用メタノール変性 アルコールを添加し、次いで （ｉｖ）Ｎ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩を単離する、 ことを含む、Ｎ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩の製造法を提供する。 式（Ｉ）の化合物において、Ｌは当業者が理解するような離脱基である。最も 適当には、Ｌは下記基を表す。 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³が独立して水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルコキシ、およびアリールから選択され、アリールは縮合アリール（すなわち、 Ｒ¹およびＲ²またはＲ²およびＲ³はそれらが結合する炭素原子と一緒になってピ ラゾールに縮合したアリール基を形成する）を包含する） しかしながら、ＬはＣ_1-6アルコキシまたはＣ_4-6シクロアルコキシであること もできる。最も好ましい面において、Ｌは非置換ピラゾールである。 Ｌの定義において、用語「アリール」は、必要に応じて窒素、硫黄、および酸 素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の一環式または二環 式芳香族系を意味し、ここで芳香族系はハロ、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アル コキシから選択される１〜５個の基により置換されていてもよい。好ましくは、 このようなアリール置換基はフェニルおよびナフチルを包含する。 Ｌの定義において、用語「ハロ」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味す る。 工程（ｉ）において使用する塩基は、式（Ｉ）の化合物および／またはＬ−オ ルニチンの遊離形態を遊離させかつ、塩酸の存在において、反応の工程（ｉｉｉ ）において生成した溶媒混合物中に可溶性である副生物を形成する、無機または 有機の塩基であることができる。経済的におよび好都合には、最も好ましい塩基 は水酸化リチウムである。しかしながら、アルキルアミンまたは芳香族アミン、 例えば、インダゾールもまた適当である。式（Ｉ）の化合物およびＬ−オルニチ ンの双方の遊離形態を使用する場合、更なる塩基を添加しないで反応を実施する ことができ、そうでなければ塩基が必要であることは当業者に理解されるであろ う。 好ましい面によれば、本発明は、 （ｉ）ピラゾールカルボキシアミジン塩酸塩： を、Ｌ−オルニチン塩酸塩： と適当な極性溶媒中、例えば、水中で、水酸化リチウムの存在下において、反応 させ、次いで （ｉｉ）塩酸でｐＨ４〜５に酸性化し、次いで （ｉｉｉ）アルコール溶媒、例えば、エタノールまたは工業用メタノール変性 アルコールを添加し、次いで （ｉｖ）Ｎ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩を単離する、 こと含む、Ｎ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩の製造法を提供する。 工程（ｉ）の間において、反応を高いｐＨ、例えば、ｐＨ９〜１２において進 行させることができる。しかしながら、酸、例えば、濃塩酸の添加により、ｐＨ １０〜１１の範囲に、例えば、ｐＨ１０〜１０．５に維持することが好ましい。 この反応は適当には極端ではない温度、例えば、０℃〜７０℃、例えば、０℃〜 ５０℃、最も好ましくは１０〜３０℃、最も好都合には周囲温度において実施さ れる。 工程（ｉｉ）の間において、塩酸を好ましくは添加してｐＨを４．５付近にし 、このようにしてモノ塩酸塩を最適な収率で得る。 工程（ｉｉｉ）において、アルコール溶媒の目的は反応の副生物の溶媒として 作用させかつ生成したＮ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩の非溶媒として 作用させることである。したがって、本発明はその範囲内に、工程（ｉｉｉ）の 任意の変法、例えば、この目的を満足するアルコール溶媒の置換を包含する。 工程（ｉｖ）において、生成物Ｌ−ＮＭＭＡ塩酸塩を反応混合物から結晶化に より、例えば、Ｌ−ＮＭＭＡ塩酸塩の種結晶を添加し、極端でない温度、例えば 、 −５℃〜３０℃、最も好都合には周囲温度において反応混合物を撹拌することに よって、直接単離することができる。得られる生成物を必要に応じて、例えば、 適当な溶媒または溶媒混合物から再結晶化させることによって、さらに精製する ことができる。 本発明の方法において使用する式（Ｉ）の化合物の代わりにメチルシアナミド を使用することができ、そしてこの変法は本発明の他の態様を形成することは当 業者に明らかであろう。 他の態様において、本発明は式（Ｉ）の新規な中間体、例えば、ピラゾールカ ルボキシアミジンおよびその塩、特にピラゾールカルボキシアミジン塩酸塩を提 供する。式（Ｉ）の中間体は商業的に入手可能であるか、あるいは商業的に入手 可能な出発物質から化学の標準的方法により、例えば、適当なピラゾールをメチ ルシアナミドと反応させることによって、製造することができる。 合成実施例 （ａ） メチルシアナミドの製造 臭化シアン（２１．２ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍｌ）中 に炭酸ナトリウム（４２．４ｇ）の存在において溶解させた。全体を撹拌し、− １０〜２０℃に冷却し、この温度範囲にわたって、メチルアミン（ＴＨＦ中の２ Ｍ溶液、１００ｍｌ）を１０分かけて添加した。次いで撹拌した反応混合物を− １５〜２０℃において２時間反応させ、次いで１０℃に放温した後、固体状ナト リウム塩を濾過して、ＴＨＦ中のメチルシアナミドの透明溶液を得た。 （ｂ） １Ｈ−ピラゾール−１−Ｎ−メチルカルボキシアミジン塩酸塩の製造 ピラゾール（１３．６２ｇ）を（ａ）に記載するように製造したメチルシアナ ミド溶液（２５０ｍｌ）に添加し、次いで塩化水素溶液（ジオキサン中の４Ｍ、 ５３ｍｌ）を添加した。塩化水素を添加すると、淡い白色の沈澱が瞬間的に出現 し、次いで溶解した。有意な発熱は認められなかった。全体を撹拌しながら２時 間加熱還流させ、黄色液体層が形成した。 次いで反応混合物を撹拌しながら放冷し、予め固化させた生成物の数個の結晶 を添加した。生成物のケークが生じ、これを破壊し、撹拌すると、灰色の固体状 ／液状混合物が得られた。これにジエチルエーテル（５０ｍｌ）を撹拌しながら 添加し、次いで全体を濾過して、灰色ワックス状固体が得られた。この固体を５ ０℃において真空乾燥すると、２２．６ｇのクリーム色固体状生成物が得られた 、融点１５３−１５４℃。ＮＭＲ分析はそれが約５％のピラゾールを含有するこ とを示した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δｐｐｍ：３．５５（ｓ，３）；６．７８（ ｓ，１）；８．０９（ｓ，１）；８．９（ｓ，１）。 （ｃ） Ｎ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩の製造 （ｂ）に記載するように製造した１Ｈ−ピラゾール−１−Ｎ−メチルカルボキ シアミジン塩酸塩（１２．８５ｇ）およびＬ−オルニチン塩酸塩（８．４３ｇ） を水中でｐＨ２〜３において混合した。水酸化リチウム一水和物（５．４５ｇ） を添加してｐＨ１０．１とした。クリーム色懸濁液が形成し、これは１〜２時間 後に黄色溶液に変化し、ｐＨ約１１となった。濃塩酸でｐＨを低下させ、１０〜 １０．５に維持した。室温およびこのｐＨ範囲において３〜４日間撹拌した後、 ｔ．ｌ．ｃ．シリカ（０．８８ＮＨ₃／ＭｅＯＨ １５：３５）によりオルニチ ンは検出されなかった。 反応混合物を濃塩酸（約５ｍｌ）でｐＨ４．５にし、次いでエタノール（２０ ０ｍｌ）を添加した。Ｎ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩の数個の種結晶 を添加し、全体を室温において３日間撹拌すると、白色結晶質沈澱が得られた。 これを濾過すると、６ｇの標題生成物が得られた、融点２１９−２２１℃（ガス の発生を伴う）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）、δｐｐｍ：１．６（ｍ，２）；１．８２（ｑ，２）； ２．７４（ｓ，３）；３．１５（ｔ，２）；３．７（ｔ，１）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （ｉ）式（Ｉ）： の化合物またはその酸付加塩（式中、Ｌは離脱基である）を、Ｌ-オルニチンま たはその酸付加塩と、適当な極性溶媒中、場合によっては塩基の存在下において 、反応させ、次いで （ｉｉ）塩酸でｐＨ４〜５に酸性化し、次いで （ｉｉｉ）アルコール溶媒を添加し、そして （ｉｖ）Ｎ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩を単離する、 ことを含む、Ｎ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩の製造法。 ２． 式（Ｉ）の化合物が下記式の化合物 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³が独立して水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルコキシ、およびアリール（縮合アリールを包含する）から選択される）または その酸付加塩である、請求項１に記載の方法。 ３． 式（Ｉ）の化合物が下記式の化合物 またはその酸付加塩である、請求項１または２に記載の方法。 ４． 式（Ｉ）の化合物が塩酸塩の形態であり、かつ塩基を工程（ｉ）におい て使用する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。 ５． 式（Ｉ）の化合物をＬ−オルニチン塩酸塩と反応させ、かつ塩基を工程 （ｉ）において使用する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 ６． 工程（ｉ）において塩基として水酸化リチウムを使用する、請求項１〜 ５のいずれか一項に記載の方法。 ７． （ｉ）ピラゾールカルボキシアミジン塩酸塩： をＬ−オルニチン塩酸塩： と、適当な極性溶媒中、水酸化リチウムの存在下において、反応させ、次いで （ｉｉ）塩酸でｐＨ４〜５に酸性化し、次いで （ｉｉｉ）アルコール溶媒を添加し、次いで （ｉｖ）Ｎ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩を単離する、 ことを含む、Ｎ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩の製造法。 ８． 得られたＮ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン塩酸塩をさらに精製する、 請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。