PL188477B1 - Sposób syntezy pośrednich związków chloropuryny - Google Patents
Sposób syntezy pośrednich związków chloropurynyInfo
- Publication number
- PL188477B1 PL188477B1 PL98339904A PL33990498A PL188477B1 PL 188477 B1 PL188477 B1 PL 188477B1 PL 98339904 A PL98339904 A PL 98339904A PL 33990498 A PL33990498 A PL 33990498A PL 188477 B1 PL188477 B1 PL 188477B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- ims
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purine Chemical class ClC1=NC=C2NC=NC2=N1 JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N iso-pentane Natural products CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- -1 carbocyclic purine nucleoside analogue Chemical class 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(NC=O)C(Cl)=N1 XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000005019 2-aminopurines Chemical class 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical class C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Sposób syntezy posrednich zwiazków chloropuryny, sposób wytwarzania zwiazku o wzorze (I), ewentualnie w postaci jego soli lub kompleksu, znamienny tym, ze zwiazek o wzo- rze (IV), w którym P oznacza grupe ochronna, poddaje sie hydrolizie w obecnosci kwasu, utworzony zwiazek o wzorze (V), poddaje sie w warunkach in situ reakcji kondensacji w obecnosci zasady ze zwiaz- kiem o wzorze (VI), PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania analogu nukleozydu karbocyklicznej puryny o wzorze (I), jego soli oraz jego farmaceutycznie akceptowalnych pochodnych.
Czysty pod względem enancjomerów związek o wzorze (I), ci ''ch2oh (I) opisany jest w zgłoszeniu patentowym GB-A-2217320 i może być użyty jako produkt pośredni do wytwarzania abakaviru, tj. analogu nukleozydu 2-aminopuryny o wzorze (II),
Opis patentowy EP 0434450 ujawnia jego potencjalną aktywność przeciw ludzkiemu wirusowi braku odporności (HIV), oraz wirusowemu zapaleniu wątroby (HBV).
188 477
Istnieje zapotrzebowanie na syntezę dużych ilości abakaviru dla potrzeb prowadzenia doświadczeń klinicznych, równocześnie abakavir jest aprobowany przez narodowe ośrodki medyczne, duze ilości abakaviru są także potrzebne do celów handlowych, jak na przykład do wytwarzania leków do leczenia zakażeń wirusem HIV.
Metoda wytwarzania abakaviru za pomocą czystych enancjomerycznie związków o wzorze (III) poprzez produkt pośredni w postaci 2-aminopuryny o wzorze (I), przedstawiony jest w sposób ogólny w publikacjach PCT No. W091/15490, W095/21161, EP 0434450 oraz w publikacji Tetrahedron; Asymmetry tom 4, str. 1117, (1993). Jednakże przedstawione metody dostarczają niesatysfakcjonujący sposób otrzymywania pochodnej 2-aminopuryny o wzorze (I), wymagają wyodrębniania i oczyszczenia pewnej ilości wytworzonych produktów pośrednich, co relatywnie powoduje wysokie koszty produkcji i mniejszą wydajność.
Opracowano więc sposób wytwarzania związku o wzorze (I) z N-zabezpieczonych 4-amino-cyklopentenów o wzorze (IV),
HO
NHP (IV) w którym P oznacza grupę ochronną, który zapewnia dużą wydajność i mniejsze koszty produkcji.
Jednym z aspektów wynalazku jest łatwość w przeprowadzeniu syntezy, która obejmuje przekształcenie w warunkach in situ cyklopentenów o wzorze (IV) w pochodne 2-aminopuryny o wzorze (I), bez potrzeby wyodrębniania jakichkolwiek produktów pośrednich. Według wynalazku, po usunięciu grup ochronnych w związku wyjściowym o wzorze (IV) w warunkach in situ otrzymujemy żądany aminoalkohol bez zbędnej dodatkowej pracy i ponieważ kolejne reakcje sprzęgania i cyklizacji również nie wymagają dodatkowej pracy, a także wyodrębniania produktów pośrednich, całkowita wydajność syntezy jest większa od znanych metod.
Kolejnym aspektem wynalazku jest dostarczenie nowego sposobu wytwarzania związku o wzorze (I),
ewentualnie w postaci jego soli lub kompleksu, który obejmuje hydrolizę w obecności kwasu określonego wyżej związku o wzorze (IV), kondensację w warunkach in situ utworzonego związku o wzorze (V),
HO
NH2 (V) w obecności zasady ze związkiem o wzorze (VI), cl
IHR h2n
Ν'
Cl (VI)
188 477 w którym R oznacza grupę CHO lub atom wodoru, zamknięcie pierścienia w warunkach in situ w otrzymanym związku pośrednim o wzorze (VII), ci
NUR
H2N 'N' NH
CH2OH (VII) w którym R oznacza grupę CHO lub atom wodoru, i otrzymanie związku o wzorze (I), który można ewentualnie poddać reakcji z kwasem lub środkiem kompleksującym do wytworzenia jego soli lub kompleksu.
Jak opisano wyżej, korzystnymi grupami ochronnymi są acyl i podstawione grupy oksykarbonylowe. Korzystnie, grupy acylowe obejmują formyl lub nizszy alkanoil (zawierający od 1 do 4 atomów węgla w części alkilowej), zwłaszcza grupę acetylową. Korzystnymi grupami oksykarbonylowymi będą grupy o wzorze R'0C(0)-, gdzie R' oznacza alkil lub aryloalkil. Korzystnie alkilem jest tert-butyl, korzystną grupa aralkilowąjest benzyl.
Etap hydrolizy korzystnie stanowi hydroliza katalizowana słabym kwasem, prowadzona w obecności rozpuszczalnika organicznego, takiego jak alkanol, cykliczny eter lub chlorowany węglowodór. Korzystnie stosuje się kwas mineralny lub organiczny, taki jak kwas trójfluorooctowy lub chlorowodorowy, a jako alkanol korzystnie stosuje się przemysłowy metylowany spirytus (IMS - industrial methylated spirit), ewentualnie w obecności wody.
Etap kondensacji prowadzi się bez konieczności wyodrębniania produktu reakcji hydrolizy tzn. związku o wzorze (V). Reakcję kondensacji prowadzi się w warunkach refluksu w polarnym rozpuszczalniku takim jak alkohol np. etanol lub butatanol, albo woda, albo acetonitryl, albo ich mieszaniny, w obecności zasady w ilości co najmniej wystarczającej do zobojętnienia zarówno kwasu użytego do hydrolizy jak i powstałego podczas reakcji kondensacji. Na ogół, stanowią to co najmniej 2 równoważniki w przeliczeniu na ilość związku o wzorze (IV). Korzystną zasadąjest trójalkiloamina albo węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego, np. węglan sodu lub potasu albo bardzej korzystnie wodorowęglan sodu. Korzystne połączenie stanowi trójetyloamina lub wodorowęglan sodu w IMS. Podstawnik R w związku o wzorze (VI) korzystnie oznacza grupę CHO.
Reakcję zamknięcia pierścienia prowadzi się również bez potrzeby wyodrębniania produktu pośredniego w postaci związku o wzorze (VII). Reakcje prowadzi się konwencjonalnie za pomocą ortomrówczanu trójalkilowego w obecności stężonego lub bezwodnego kwasu mineralnego, ewentualnie w obecności jednego lub więcej rozpuszczalników typu niewodnego, przykładowo tetrahydrofuranu, octanu etylu lub IMS. Niewyodrębniony produkt w postaci związku o wzorze (VII) dodaje się do mieszaniny kwasu i ortomrówczanu trójalkilowego. Korzystnie, stosuje się kombinację od 1,5 do 3, korzystnie 2 molowych równoważników kwasu chlorowodorowego w ortomrówczanie trój alkilowym, który powoduje wytrącenie osadu w postaci soli chlorowodorku 9-podstawionej-2-aminopuryny o wzorze (I). W celu otrzymania związku w postaci wolnej zasady, wytworzoną sól należy potraktować zasadą.
Sposobem według wynalazku, można otrzymać związek o wzorze (I), stosując jako produkt wyjściowy związek o wzorze (IV), z wydajnością ponad 80%. Jest to korzystny wynik w porówaniu z wydajnościami syntez otrzymywania związku o wzorze (I) według wcześniejszych metod, w których wyodrębniano produkty pośrednie, przykładowo, kiedy jako produkt wyjściowy stosowano związek o wzorze (III) wydajność procesu wynosiła około 56%, albo kiedy jako produkt wyjściowy stosowano związek o wzorze (V) według metody przedstawionej w publikacji PCT nr W095/21161, wydajność procesu wynosiła około 75%)
188 477
Związki o wzorze (VI) można wytworzyć za pomocą syntezy opisanej w W095/21161. Związek można wytworzyć z łatwo dostępnego związku 2,5-dwuamino-4,6-dwuhydroksypirymidyny, poprzez jego reakcję z odczynnikiem Vilsmeier'a o wzorze (VIII), r/
N = CHC1 ,©
Cl (VIII) do utworzenia związku o wzorze (IX),
w których to wzorach (VIII) i (IX), Rj oraz R2 mają znaczenia podane w cytowanej publikacji W095/21161, tzn. Rj oraz R2 mogą być takie same lub różne i oznaczać prostołańcuchowy C^alkU, o rozgałęzionym łańcuchu C^ałkU, C3.8 cykloalkil, oraz aryl (taki jak fenyl lub naftyl), który może być ewentualnie podstawiony na przykład C]-8alkilem lub fluorowcem (np. chlorem). W korzystnym wykonaniu R1 oraz R2 oznaczają grupy metylowe, które są następnie hydrolizowane.
Związki o wzorze (VIII) można wytwarzać z różnych formamidów drugorzędowych amin poprzez reakcję z różnymi halogenkami kwasowymi takimi jak tlenochlorek fosforu, pięciochlorek fosforu, szczegółowo przedstawionych przykładowo przez C.M. Marson, w czasopiśmie Tetrahedon 1992, 48:3660 - 3720 oraz w odnośnikach.
Związek o wzorze (VI), w którym R oznacza atom wodoru można wytworzyć ze związku o wzorze (IX) poprzez hydrolizę w zakwaszonym roztworze, np. przy pH 3±5, i dodając mieszalnego z wodą współrozpuszczalnika, takiego jak etanol. Związek o wzorze (VI), w którym R oznacza CHO można także wytworzyć poprzez hydrolizę związku o wzorze (IX) w minimalnej ilości wody; kontrolując pH jak wyżej. W tych warunkach związek o wzorze (VI), w którym R oznacza grupę CHO, wytrąca się w postaci osadu i można go odsączyć.
Związek o wzorze (IV) można wytworzyć metodami analogicznymi do tych opisanych w Tetrahedron; Asymmetry, tom 4, strona 1117 (1993).
Poniższe przykłady stanowią tylko ilustrację wykonania wynalazku i nie jest ich zamiarem ograniczenie zakresu ochrony określonego w zastrzeżeniach.
Przykład A
Chlorowodorek (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chloro-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu.
Zawiesinę 1,1-dwumetyloetylowego estru kwasu (1R,4S)-cIs-[4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten-1-ylo]karbamidowego (100 g) w metylowanym spirytusie przemysłowym (IMS)(600 ml) potraktowano stężonym kwasem chlorowodorowym (48 ml, 1,2 równoważników molowych), otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia przez około 0,5 godziny. Ogrzewanie w warunkach refluksu prowadzono przez okres 2,5 godziny. Następnie roztwór ochłodzono do temperatury 20°C-25°C i rozcieńczono IMS (600 ml). Dodano trójetyloaminę (170 ml), a potem formamid N-(2-amino-4,6-dwuchloro-5-pirymidynylu) (W095/21161) (97g). Zawiesinę ogrzewano w warunkach refluksu przez około 17 godzin do otrzymania przeźroczystego roztworu, który ochłodzono do temperatury 25°C-30°C i dodawano partiami węglan potasu (169 g). Zawiesinę mieszano w tym zakresie temperatury przez około 0,5 godziny po czym odsączono stałą substancję, którą przemywano (3 x 180 ml oraz 1 x 140 ml) IMS Połączony przesącz oraz roztwory przemywające zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania czerwonej substancji o konsystencji żywicy'. Produkt rozpuszczono w IMS (1000 ml), roztwór
188 477 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania substancji o konsystencji żywicy. Otrzymany produkt rozcieńczono i ponownie zatężono, przeprowadzając ten zabieg dwukrotnie, końcowy produkt o konsystencji żywicy rozpuszczono w IMS (350 ml).
W między czasie sporządzono mieszaninę ortomrówczanu trójetylowego (900 ml) oraz tetrahydrofuranu (400 ml) i oziębiono do temperatury O do 5°C. Dodano stężony kwas chlorowodorowy (80 ml) utrzymując temperaturę w zakresie O do 10°C, następnie dodano dalszą porcję tetrahydrofuranu (100 ml). Do otrzymanej mieszaniny dodano wyżej sporządzony koncentrat w IMS, który przemyto IMS (100 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 20-25°C, zaszczepiono czystym chemicznie chlorowodorkiem (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chloro-9Hpuryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu i kontynuowano proces mieszania przez około 20 godzin. Zawiesinę przefiltrowano, substancję stałą przemyto mieszaniną eteru tert-butylo metylowego i IMS (9/1, 3 x 300 ml) i wysuszono pod próżnią w temperaturze w zakresie 40-45°C, otrzymano związek tytułowy w postaci stałej substancji koloru brunatnego (117 g, 82%).
‘H NMR (DMSO-d6) δ: 8.38(s, 1, puryna CH), 7.50(szeroko m, ca 5, Nh3\ OH, HOD), 6.20(m, 1, =CH), 5.94(m, 1, =CH), 5.49(m, 1, NCH), 3.46(m, 2, OCH2), 2.91(szeroko m, 1, CH), 2.70-2.60(m, 1, CH), 1.75-1.66(m, 1, CH).
Przykład B
Chlorowodorek (1S ,4 R)< is-4--2--amino-6-c hloro-9H-p uryn-ylo] ]2-cyklooenteno- -1
-metanolu
Zawiesinę 1,1 -dwumetyloetklowego estru kwasu (1R,4S)-cis-[4-(hkdroksymetklo)-2-cyklopenten-1-klo]karbaminowego (100 g) w metylowanym spirytusie przemysłowym (IMS) (600 ml) potraktowano stężonym kwasem chlorowodorowym (48 ml, 1,2 równoważników molowych), otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia przez około 0,5 godziny. Ogrzewanie w warunkach refluksu prowadzono przez około 3 godziny. Następnie roztwór ochłodzono do temperatury 20-25°C i dodano wodorowęglan sodu (103,4 g), a następnie formamid N-(2-amino-4,6-dwuchloro-5-pirkmidynylu) (W095/21161) (97g) i IMS (600 ml). Zawiesinę ogrzewano w warunkach refluksu przez około 4 godziny, potem oziębiono do temperatury około -5°C. Zawiesinę mieszano w tym zakresie temperatury przez około 1 godzinę, po czym odsączono stalą substancję, którą przemywano IMS (2 x 100 ml). Połączony przesącz oraz roztwory przemywające zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania objętości około 400 ml. Produkt rozpuszczono w IMS (1000 ml), roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania substancji o konsystencji żywicy. Otrzymany produkt rozcieńczono i ponownie zatężono, przeprowadzając ten zabieg dwukrotnie, końcowy produkt o konsystencji żywicy rozpuszczono w IMS (350 ml).
W między czasie ortomrówczan erójetklowy (900 ml) oziębiono do temperatury 0 do 5°C. Dodano stężony kwas chlorowodorowy (80 ml) utrzymywując temperaturę w zakresie 0 do 10°C. Do otrzymanej mieszaniny dodano wyżej sporządzony koncentrat w IMS, który przemyto IMS (600 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 20-25°C, zaszczepiono czystym chemicznie chlorowodorkiem (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chloro-9H-purkn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu i kontynuowano proces mieszania przez około 7 godzin. Zawiesinę przesączono, substancje stalą przemyto IMS (2 x 150 ml) i wysuszono pod próżnią w temperaturze w zakresie 40-45°C, otrzymano związek tytułowy w postaci stałej substancji koloru brunatnego (114 g, 81%), identyczny spektroskopowe do produktu otrzymanego w przykładzie A.
Przykład C
Chlorowodorek (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chloro-9H-puryn-9-yio]-2-eyklopenteno-1-metanolu.
Zawiesinę 1,1-dwumetyloetylowego estru kwasu (1R,4S)-cis-[4-(hydroksymeeylo)-2-cykloeenten-1-klo]karbaminowego (72,5 kg) w metylowanym spirytusie przemysłowym (IMS) (435 L) i wodzie (200 L) potraktowano stężonym kwasem chlorowodorowym (36,5 L), 1,2 równoważników molowych), otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia przez około 0,5 godziny. Ogrzewanie w warunkach refluksu prowadzono przez około 2 godziny. Następnie roztwór ochłodzono do temperatury 20°C-25°C, dodano wodorowęglan sodu (75 kg), a następnie formamid N-(2-amino-4,6-dwuchlrro-5-pirymidknklu) (W095/21161) (70 kg) i IMS (435 L). Zawiesinę ogrzewano w warunkach refluksu przez około 4 godziny, potem oziębiono do tem8
188 477 peratury około -5°C. Zawiesinę mieszano w tym zakresie temperatury przez około 1 godzinę, po czym odsączono substancję stałą, którą przemywano IMS (2 x 144 L). Połączony przesącz oraz roztwory przemywające zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania objętości około 290 L. Produkt rozcieńczono IMS (około 300 L), roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania objętości około 290 L. Otrzymany produkt rozcieńczono i ponownie zatężono, przeprowadzając ten zabieg dwukrotnie, końcowy produkt rozcieńczono IMS (610 L) i ogrzano do temperatury około 35-40°C. Otrzymaną mieszaninę przesączono, substancję stalą przemywano IMS (2 x 144 L). Połączony przesącz oraz roztwory przemywające zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania objętości około 290 L. Produkt rozcieńczono IMS (około 217 L).
W między czasie przygotowano mieszaninę ortomrówczanu trójetylowego (660 L), stężonego kwasu chlorowodorowego (58 L) i IMS (72 L) w temperaturze w zakresie 0 do 8°C. Do otrzymanej mieszaniny dodano wyżej sporządzony koncentrat w IMS, który przemyto IMS (2 x 72 L). Mieszaninę ogrzano do temperatury 20-25°C, zaszczepiono czystym chemicznie chlorowodorkiem (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chloro-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu i kontynuowano proces mieszania przez około 7 godzin. Zawiesinę po ochłodzeniu do temperatury 18-21°C przesączono, substancję stałą przemyto IMS (72 L oraz 217 L) i wysuszono pod próżnią w temperaturze w zakresie 40-45°C, otrzymano związek tytułowy w postaci stałej substancji koloru brunatnego (81,7 kg, 79,5%), identyczny spektroskopowo do produktu otrzymanego w przykładzie A.
Przykład D
Chlorowodorek (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chloro-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu.
Zawiesinę 1,1-dwumetyloetylowego estru kwasu (1R,4S)-cis-[4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten-1-ylo]karbaminowego (10 g) w metylowanym przemysłowym spirytusie (IMS) (60 ml) potraktowano stężonym kwasem chlorowodorowym (5 ml, 1,2 równoważników molowych), otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia przez około 0,5 godziny. Ogrzewanie w warunkach refluksu prowadzono przez okres 3 godzin. Następnie roztwór ochłodzono do temperatury 20°C-25°C i zważono (45,7 g). Część otrzymanego produktu (14 g) rozcieńczono IMS (14 ml). Dodano wodorowęglan sodu (3,1 g), a potem formamid N-(2-amino-4,6-dwuchloro-5-pirymidvnylu) (W095/21161) (2,0 g). Zawiesinę ogrzewano w warunkach refluksu przez około 7 godzin, następnie oziębiono do temperatury około -5°C. Substancję stałą odsączono, połączone przesączę oraz roztwory z przemywania zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymany produkt o konsystencji żywicy rozpuszczono w IMS (17 ml).
W między czasie ortomrówczan trójetylowy (21,4 ml) oziębiono do temperatury 0 do 5°C, dodano stężony kwas chlorowodorowy (1,9 ml) utrzymywując temperaturę w zakresie 0 do 10°C. Do otrzymanej mieszaniny dodano wyżej sporządzony koncentrat w IMS, który przemyto IMS (2 x 2,5 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 20-25°C, zaszczepiono czystym chemicznie chlorowodorkiem (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chloro-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1 -metanolu i kontynuowano proces mieszania przez około 19 godzin. Zawiesinę przesączono, substancję stalą przemyto mieszaniną IMS (2 x 4,5 ml) i wysuszono pod próżnią w temperaturze w zakresie 40-45°C, otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej koloru żółtego (2,06 g, 61%), identyczny spektroskopowo do produktu otrzymanego w przykładzie A.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 2,00 zł
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób syntezy pośrednich związków chloropuryny, sposób wytwarzani a związku o wzorze (I), „ h2n nr ą (I) ewentualnie w postaci jego soli lub kompleksu, znamienny tym, ze związek o wzorze (IV),HO :NHPF=J (IV) w którym P oznacza grupę ochronną, poddaje się hydrolizie w obecności kwasu, utworzony związek o wzorze (V),HO nh2 (V) poddaje się w warunkach in situ reakcji kondensacji w obecności zasady ze związkiem o wzorze (VI), w którym R oznacza grupę CHO lub atom wodoru, w otrzymanym związku pośrednim o wzorze (VII), w którym R oznacza grupę CHO lub atom wodoru, zamyka się pierścień w warunkach in situ otrzymując związek o wzorze (I), który można ewentualnie poddać reakcji z kwasem lub środkiem kompleksującym do wytworzenia jego soli lub kompleksu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza grupę CHO.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze P oznacza acyl lub podstawioną grupę oksykarbonylową.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, ze P oznacza formyl, grupę Cualkanoilową lub grupę oksykarbonylową o wzorze R'0C(0) gdzie R' oznacza alkil lub aryloalkil.188 477
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że P oznacza acetyl lub R' oznacza tert-butyl lub benzyl.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap hydrolizy prowadzi się w środowisku alkanolu, cyklicznego eteru albo chlorowęglowodoru, w obecności kwasu organicznego lub mineralnego.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, ze etap hydrolizy prowadzi się w środowisku IMS oraz w obecności kwasu, którym jest kwas trójfluorooctowy lub kwas chlorowodorowy.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap reakcji kondensacji prowadzi się w warunkach refluksu w polarnym rozpuszczalniku w obecności zasady.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik stosuje się alkohol, wodę lub acetonitryl, oraz jako zasadę stosuje się trój alkiloaminę albo węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się węglan sodu lub potasu albo wodorowęglan sodu.
- 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze etap reakcji zamykania pierścienia w związku o wzorze (VII) prowadzi się przy pomocy ortomrówczanu trój alkilowego w obecności kwasu mineralnego i ewentualnie jednego lub więcej rozpuszczalników typu niewodnego.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, ze etap reakcji zamykania pierścienia prowadzi się przy pomocy ortomrówczanu trójetylowego w obecności kwasu chlorowodorowego.
- 13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik typu niewodnego stosuje się tetrahydrofuran, octan etylu lub IMS.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9721780.6A GB9721780D0 (en) | 1997-10-14 | 1997-10-14 | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
| PCT/GB1998/003080 WO1999019327A1 (en) | 1997-10-14 | 1998-10-14 | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339904A1 PL339904A1 (en) | 2001-01-15 |
| PL188477B1 true PL188477B1 (pl) | 2005-02-28 |
Family
ID=10820547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98339904A PL188477B1 (pl) | 1997-10-14 | 1998-10-14 | Sposób syntezy pośrednich związków chloropuryny |
Country Status (44)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK284596B6 (sk) | 1997-11-27 | 2005-07-01 | Lonza Ag | Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purin-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu alebo jeho solí |
| FR2849030A1 (fr) * | 2002-12-20 | 2004-06-25 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides |
| GB0320738D0 (en) | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| CN100465174C (zh) * | 2006-06-13 | 2009-03-04 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备光学纯阿巴卡韦的方法 |
| KR101109476B1 (ko) * | 2009-06-26 | 2012-01-31 | 현대제철 주식회사 | 실린더 교체용 지그장치 |
| ES2670811T3 (es) | 2010-01-27 | 2018-06-01 | Viiv Healthcare Company | Terapia antivírica |
| CN104672239A (zh) * | 2013-11-26 | 2015-06-03 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种采用一锅法制备阿巴卡韦式v中间体的工艺 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4268672A (en) * | 1977-02-09 | 1981-05-19 | The Regents Of The University Of Minnesota | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation |
| JPS6175A (ja) * | 1984-03-06 | 1986-01-06 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体 |
| NZ227663A (en) | 1988-01-20 | 1990-09-26 | Univ Minnesota | Purine nucleoside analogues, pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5631370A (en) * | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| NZ229453A (en) * | 1988-06-10 | 1991-08-27 | Univ Minnesota & Southern Rese | A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| US5126452A (en) * | 1990-04-06 | 1992-06-30 | Glaxo Inc. | Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives |
| US5329008A (en) * | 1993-04-07 | 1994-07-12 | Glaxo Inc. | Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| SK285228B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén |
-
1997
- 1997-10-14 GB GBGB9721780.6A patent/GB9721780D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-10-12 PE PE1998000960A patent/PE121899A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 MA MA25292A patent/MA24676A1/fr unknown
- 1998-10-13 CO CO98059323A patent/CO4980899A1/es unknown
- 1998-10-13 ZA ZA9809338A patent/ZA989338B/xx unknown
- 1998-10-13 MY MYPI98004673A patent/MY127470A/en unknown
- 1998-10-13 EG EG124098A patent/EG21730A/xx active
- 1998-10-13 IN IN1821CA1998 patent/IN184590B/en unknown
- 1998-10-13 AR ARP980105097A patent/AR014921A1/es active IP Right Grant
- 1998-10-14 AU AU95476/98A patent/AU738462B2/en not_active Expired
- 1998-10-14 EP EP98949093A patent/EP1023292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 RS YUP-202/00A patent/RS49710B/sr unknown
- 1998-10-14 ES ES98949093T patent/ES2205553T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 ID IDW20000707A patent/ID24927A/id unknown
- 1998-10-14 AT AT98949093T patent/ATE249461T1/de active
- 1998-10-14 GE GEAP19985300A patent/GEP20022679B/en unknown
- 1998-10-14 DK DK98949093T patent/DK1023292T3/da active
- 1998-10-14 SK SK536-2000A patent/SK285331B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 BR BRPI9813048-0A patent/BR9813048B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 IL IL13532398A patent/IL135323A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 DE DE69818084T patent/DE69818084T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 JP JP2000515898A patent/JP4531250B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 PL PL98339904A patent/PL188477B1/pl unknown
- 1998-10-14 US US09/529,385 patent/US6646125B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 NZ NZ503679A patent/NZ503679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 CZ CZ20001367A patent/CZ294482B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 EA EA200000318A patent/EA003183B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 WO PCT/GB1998/003080 patent/WO1999019327A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-14 PT PT98949093T patent/PT1023292E/pt unknown
- 1998-10-14 TR TR2000/00976T patent/TR200000976T2/xx unknown
- 1998-10-14 CA CA002306958A patent/CA2306958C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 KR KR1020007003921A patent/KR100543845B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 TW TW087117057A patent/TW436488B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 CN CNB988121522A patent/CN1160354C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 UA UA2000031789A patent/UA54550C2/uk unknown
- 1998-10-14 AP APAP/P/2000/001790A patent/AP1182A/en active
- 1998-10-14 EE EEP200000162A patent/EE04059B1/xx unknown
- 1998-10-14 HU HU0003984A patent/HUP0003984A3/hu unknown
-
2000
- 2000-03-28 IS IS5423A patent/IS2195B/is unknown
- 2000-04-07 OA OA1200000101A patent/OA11370A/en unknown
- 2000-04-12 NO NO20001896A patent/NO325030B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-14 HR HR980147A patent/HRP20000216B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 BG BG104352A patent/BG64597B1/bg unknown
- 2000-11-02 HK HK00106983A patent/HK1027807A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3670012B2 (ja) | クロロピリミジン中間体 | |
| JP7365349B2 (ja) | 一酸化窒素を供与するプロスタグランジン類似体の製造方法 | |
| PL188477B1 (pl) | Sposób syntezy pośrednich związków chloropuryny | |
| WO2006070379A1 (en) | A process for preparation of 4-amino-1-isobutyl-1h-imidazo[4,5-c]-quinoline (imiquimod) | |
| KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 | |
| JP5079809B2 (ja) | （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 | |
| MXPA00003379A (en) | Process for the synthesis of chloropurine intermediates | |
| CA2182105C (en) | Chloropyrimide intermediates | |
| JP3127505B2 (ja) | ピラゾロピリジン誘導体の製造法 | |
| WO2005058926A1 (en) | New process for preparing diisopropyl ((1-((2-amino-6-chloro-9h-purin-9-yl)methyl)cyclopropyl)oxy)methylphosphonate | |
| JPS5821661A (ja) | スルホネート誘導体 | |
| JPH1053586A (ja) | ９−ヒドロキシエリプチシンの製法 |